36-355-A-20

Pharmacologie des antagonistes

des curares
J.-P. Haberer

L’objectif de l’administration d’un antagoniste des curares en fin d’intervention est de supprimer la

curarisation résiduelle, source potentielle de complications postopératoires. La néostigmine est le seul
anticholinestérasique couramment utilisé. En raison de ses effets muscariniques, l’administration conjointe
d’atropine est conseillée. Le sugammadex est une ␥-cyclodextrine qui se lie spécifiquement au rocuronium.
L’antagonisation est rapide et elle est indépendante de la profondeur de la curarisation.
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Mots-clés : Curarisation résiduelle ; Anticholinestérasiques ; Néostigmine ; Sugammadex

Plan
■ Introduction
■ Anticholinestérasiques
Mécanisme d’action des anticholinestérasiques
Pharmacocinétique des anticholinestérasiques
Pharmacodynamie des anticholinestérasiques
Effet du terrain sur l’action des anticholinestérasiques
Effets secondaires
■ Sugammadex
Relation structure–activité et mécanisme d’action
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
Utilisation du sugammadex dans diverses situations cliniques
Effets secondaires et interactions médicamenteuses
■ Curares de la famille des fumarates et antagonisme
par la cystéine
 Introduction
L’utilisation des curares reste indispensable pour de nombreuses
procédures réalisées sous anesthésie générale. Le profil pharmaco-
dynamique des curares non dépolarisants fait que la fin de l’acte
opératoire ne coïncide pas strictement avec la dissipation de leur
action et un certain degré de curarisation résiduelle est fréquent.
Toutes les études démontrent que le monitorage de la curarisation
et l’administration d’un antagoniste diminuent la fréquence de la
curarisation résiduelle [1–6] .
Pendant plusieurs décennies, les seuls antagonistes disponibles
étaient les anticholinestérasiques.
Commercialisé depuis 2016, le sugammadex, antagoniste du
rocuronium et du vécuronium, inaugure un nouveau concept
dans l’antagonisation des curares [7] .
La pratique de la décurarisation varie en fonction des pays,
presque systématique au Royaume-Uni, elle est moins fréquente
en France [6, 8] . Depuis deux décennies, toutes les études cliniques
ont montré que les pratiques étaient souvent en discordance avec
1 les recommandations édictées par les sociétés scientifiques [9, 10] .
Trois mécanismes principaux permettent d’antagoniser l’action
1
des curares au niveau de la jonction neuromusculaire :
1
• l’augmentation de la libération présynaptique d’acétylcholine
2
(ACh) ;
2
• l’inhibition du métabolisme de l’ACh par la cholinestérase au
4
niveau de la fente synaptique ;
4
• la diminution de la concentration du curare dans le site effet,
5 libérant ainsi les récepteurs.
5 Les anticholinestérasiques agissent par le deuxième mécanisme
5 et le troisième mécanisme est le mode d’action du sugammadex.
5
6
7
 Anticholinestérasiques
7 Les anticholinestérasiques, en inhibant l’acétylcholinestérase,
augmentent la concentration de l’ACh dans la fente synaptique.
Dans ce cas, la compétition entre le curare et l’ACh pour le
récepteur postsynaptique (nAChR) est en faveur de l’ACh et la
transmission neuromusculaire est facilitée.
Trois anticholinestérasiques sont utilisés en médecine, la néo-
stigmine, l’édrophonium et la prostigmine (Fig. 1) [3, 5] . Pour
l’antagonisation des curares, pratiquement seule la néostigmine
est d’un usage courant.
Mécanisme d’action
des anticholinestérasiques
Près de la moitié de l’ACh libérée dans la fente synaptique est
dégradée par l’acétylcholinestérase avant d’atteindre les nAChR.
L’action de l’acétylcholinestérase est rapide et les molécules
d’ACh sont hydrolysées en 80 à 100 ␮s. Chaque molécule
d’acétylcholinestérase possède une surface active qui comporte
deux sites de fixation, un site anionique et un site estérasique
(Fig. 2) [5, 11] . La charge négative du site anionique assure la liaison

EMC - Anesthésie-Réanimation 1
Volume 15 > n◦ 1 > janvier 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0289(17)77964-9
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36-355-A-20  Pharmacologie des antagonistes des curares

de l’anticholinestérasique. La durée de l’antagonisme de la néo-

CH3 stigmine et de la pyridostigmine est plus longue que celle de
H3C N C O l’édrophonium.
Les anticholinestérasiques ont d’autres effets sur la plaque
H O N N motrice dont une action agoniste faible, un effet de désensibi-
lisation des nAChR et une modification de la conductance des
CH3 CH3 canaux ioniques [3] . Ils ont aussi une action présynaptique en aug-
mentant la quantité d’ACh libérée en réponse à une stimulation
A du motoneurone. Ces effets préjonctionnels pourraient expliquer
les contractions musculaires observées lorsque les anticholinesté-
H3C CH3
rasiques sont administrés en l’absence de curare.
H3C N+ O C N La concentration maximale de l’ACh dans la fente synaptique
est le résultat d’un équilibre entre les différents processus que sont
CH3 O CH3 l’hydrolyse, la diffusion en dehors de la fente synaptique et le
recaptage par la terminaison nerveuse. L’action des anticholines-
B térasiques sur la concentration d’ACh dans la fente synaptique est
soumise à un effet plafond. Lorsque l’acétylcholinestérase subit
H3C une inhibition maximale et que la concentration pic d’ACh est
atteinte, toute administration supplémentaire d’un anticholines-
H3C N+ OH térasique n’entraîne plus d’augmentation supplémentaire d’ACh
et n’accélère pas la décurarisation. Cet effet plafond explique
CH3 pourquoi la décurarisation ne peut pas être obtenue rapidement
C après l’administration d’une dose importante de curare.
H3C
N C O Pharmacocinétique
N+ CH3
H3C
O
des anticholinestérasiques
Les anticholinestérasiques ont des propriétés physicochimiques
proches de celles des curares non dépolarisants. Ce sont des
D molécules peu fixées aux protéines, peu liposolubles et forte-
Figure 1. Structure chimique des anticholinestérasiques. La physostig- ment ionisées. Le poids moléculaire de la néostigmine est de
mine est une amine ternaire qui traverse la barrière hématoencéphalique. 223 g mol−1 . Les anticholinestérasiques antagonistes des curares
A. Physostigmine. ne traversent pas ou très faiblement la barrière hématoencé-
B. Néostigmine. phalique, et n’ont donc pas d’effet sur le système nerveux
C. Édrophonium. central. Certains anticholinestérasiques traversent la barrière
D. Pyridostigmine. hématoencéphalique, par exemple la physostigmine et certains
anticholinestérasiques tels que le donépézil sont utilisés dans le
traitement de la maladie d’Alzheimer.
Les paramètres pharmacocinétiques de la néostigmine, de
1 2
O la pyridostigmine et de l’édrophonium sont résumés dans le
C Tableau 1[12–18] . La plupart des études ont utilisé un modèle à deux
compartiments [12] . Après l’administration d’un bolus, le pic de la
O glu-s concentration plasmatique est atteint rapidement et la concentra-
– ér-
s al
hi tion diminue dès la cinquième à la dixième minute. À une dose
a

H3C CH3
N HO
+ HN
N CH2
C
H2C
H3 C O
CH3
O La néostigmine et la pyridostigmine sont métabolisées par
Figure 2. Sites de liaison de l’acétylcholinestérase. Le groupe ammo-
nium de l’acétylcholine (ACh) chargé positivement se lie par des forces
électrostatiques au site anionique de l’enzyme. Le groupe carbamate de
l’ACh situé à l’autre extrémité de la molécule forme des ponts cova-
lents avec le site estérasique. Ce site assure le métabolisme de l ’ACh.
La néostigmine, comme l’ACh, se lie au site anionique par son ammo-
nium quaternaire et au site estérasique par le groupement carbamate
(d’après [11] ). 1. Site anionique ; 2. site estérasique.
électrostatique de l’ammonium quaternaire chargé positivement
de l’ACh. Le site estérasique forme des liaisons covalentes avec le
groupe carbamate de la molécule d’ACh. Ce site est responsable
de l’hydrolyse de l’ACh.
Les anticholinestérasiques interfèrent avec les deux sites anio-
nique et estérasique de l’acétylcholinestérase. L’édrophonium est
un inhibiteur dit prosthétique qui se lie rapidement au site anio-
nique via des forces électrostatiques et au site estérasique par des
ponts hydrogène. La liaison rapide explique le délai d’action court
de l’édrophonium. La néostigmine et la pyridostigmine sont des
inhibiteurs dits oxydiaphorétiques car ils transfèrent un groupe-
ment carbamate (radical acide) à l’acétylcholinestérase, créant un
pont covalent au niveau du site estérasique. Cette réaction abou-
tit à l’inactivation de l’enzyme et secondairement à l’hydrolyse
inférieure à 0,5 mg kg−1 , l’édrophonium a une durée de vie brève,
et son profil est moins adapté à l’antagonisation des curares. La
pyridostigmine a la demi-vie d’élimination la plus longue, mais
son effet s’installe plus lentement.
l’acétylcholinestérase et par le foie. L’édrophonium n’est pas
métabolisé par l’acétylcholinestérase. Le métabolite principal est
pour la néostigmine le 3-hydroxy-phényltriméthylammonium et
pour la pyridostigmine le 3-hydroxy-N-méthylpyridinium. Ces
métabolites n’ont pas d’action pharmacologique.
La pharmacocinétique des anticholinestérasiques est influen-
cée par la fonction rénale, l’âge et la température corporelle. Le
rein assure environ 50 % de l’élimination de la néostigmine, et
70 à 75 % de celle de la pyridostigmine et de l’édrophonium.
L’insuffisance rénale diminue la clairance plasmatique des anti-
cholinestérasiques. Elle allonge de façon sensiblement identique
la durée d’action des curares non dépolarisants et des anticholi-
nestérasiques [15] .
L’hypothermie modérée à 34,5 ◦ C diminue le volume de distri-
bution central de la néostigmine et son délai d’action est allongé.
Mais l’effet maximal, la clairance plasmatique et la durée d’action
ne sont pas modifiés [17] .
Pharmacodynamie des anticholinestérasiques
L’antagonisation des curares par les anticholinestérasiques
dépend de plusieurs facteurs dont les plus importants sont :
• la profondeur du bloc neuromusculaire au moment de
l’antagonisation ;

2 EMC - Anesthésie-Réanimation

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Tableau 1.
Pharmacocinétique de la néostigmine, de la pyridostigmine et de l’édrophonium chez des patients normaux et atteints d’insuffisance rénale (valeurs moyennes
de plusieurs études).
Fonction rénale normale Insuffisance rénale

Néostigmine Pyridostigmine Édrophonium Néostigmine Pyridostigmine Édrophonium

−1
Volume du compartiment central (l kg ) 0,2 0,3 0,3 0,3 0,4 0,3
Demi-vie de distribution (min) 3,4 6,7 7,2 2,5 3,9 7,0
Clairance plasmatique totale (ml kg−1 min−1 ) 9,1 8,6 9,5 4,8 3,1 3,9
Demi-vie d’élimination (min) 77 113 110 181 379 304

Tableau 2.
Antagonisme pharmacologique en fonction de la profondeur du bloc neuromusculaire (d’après [6] ).
Profondeur du bloc Néostigmine (mg kg−1 ) Sugammadex (mg kg−1 ) a
Compte post-tétanique < 2 Attendre pour l’antagonisation 4–16
Compte post-tétanique > 2 Attendre pour l’antagonisation 2–4
TOF 0-1 réponse
TOF 2-4 réponses 0,05–0,07 1,0–2,0
TOF avec épuisement (visuel ou tactile)
TOF < 0,40 b
TOF 4 réponses, pas d’épuisement (visuel ou tactile) 0,02–0,03 0,25–0,5
TOF = 0,40–0,90 b
TOF ≥ 0,90 b Pas d’antagonisation Pas d’antagonisation
a
Les doses de sugammadex sont pour le rocuronium ; pour le vécuronium les doses les plus élevées de la fourchette sont à utiliser.
b
TOF (rapport T4/T1) mesuré par une méthode quantitative.

• le type et la dose de l’anticholinestérasique ; nistration de rocuronium et sous sévoflurane, la néostigmine à

• le type de curare dont dépend sa clairance plasmatique sponta-
née ;
• le type d’anesthésie (anesthésie intraveineuse ou avec des halo-
génés) et sa profondeur.
Profondeur du bloc musculaire au moment
de l’administration de l’anticholinestérasique
En fonction du type de monitorage et de ses résultats, le
moment d’administration et la dose de néostigmine sont résu-
més dans le Tableau 2. Il est conseillé de n’administrer les
anticholinestérasiques que si des signes objectifs d’un début de
décurarisation sont notés, c’est-à-dire si au moins une réponse
musculaire est observée au train de quatre (TOF [rapport T4/T1]).
Si l’administration de néostigmine est précoce, c’est-à-dire en cas
de bloc neuromusculaire profond, le délai de décurarisation est
allongé [19–24] . Dans une étude, l’atracurium administré en per-
fusion intraveineuse continue est antagonisé par 60 ␮g kg−1 de
néostigmine pour une profondeur variable du bloc. Lorsqu’il n’y
a qu’une ou deux réponses au compte post-tétanique (postteta-
nic count [PTC]), il faut en moyenne 31 minutes pour atteindre
un TOF à 0,70 et seulement 13 minutes s’il y a plus de 13
réponses au PTC et un T1 inférieur à 10 % [19] . Sous anesthé-
sie à l’isoflurane, l’administration de vécuronium à 0,1 mg kg−1
est suivie 15 minutes après, alors qu’il n’y a pas de réponse au
TOF, de l’injection de néostigmine 70 ␮g kg−1 ou d’un pla-
cebo. Le délai pour que le T1 soit à 90 % est de 75 minutes
(extrêmes de 41 à 112 minutes) pour 104 minutes (extrêmes
52–148 minutes) pour le placebo [20] . En présence d’un bloc
profond, la néostigmine n’accélère que modérément la décura-
risation. Ainsi, avec la néostigmine l’antagonisation d’un bloc
musculaire profond ne peut pas être atteinte en moins de
15 minutes.
Plus le rapport T1/T4 est élevé au moment de l’administration
de l’anticholinestérasique plus court est le temps de décurarisa-
tion [25–27] . Dans une étude, le cisatracurium est antagonisé par
70 ␮g kg−1 de néostigmine selon la présence d’une, deux, trois ou
quatre réponses au TOF (évaluation tactile). Le temps pour que
le TOF atteigne 0,90 est de 22,2 (13,9 à 44,0) minutes (valeurs
médianes et extrêmes) s’il y a une réponse au TOF et de 16,5 (6,5
à 143,3) minutes s’il y a quatre réponses au TOF [25] . Après admi-
70 ␮g kg−1 est administrée plus ou moins précocement. Le temps
pour que le TOF atteigne 0,90 est de 28,6 (8,8 à 75,8) minutes
(valeurs médianes et extrêmes) s’il y a une réponse au TOF et de
9,7 (5,1 à 26,4) minutes s’il y a quatre réponses au TOF [26] . On
observe une grande variabilité interindividuelle et chez certains
patients le délai d’obtention d’un TOF supérieur ou égal à 0,90 est
très long, parfois plus de deux heures.
Après une perfusion de rocuronium ou de cisatracurium d’une
durée moyenne de 2,7 heures, les curares sont antagonisés dès la
première réponse au TOF. Dix minutes après l’administration de
50 ␮g kg−1 de néostigmine, le TOF moyen n’est que de 0,55. À la
vingtième minute, cinq des 40 patients ont encore un TOF infé-
rieur à 0,70 [27] . Après atracurium (0,5 mg kg−1 et réinjections de
bolus de 0,1 mg kg−1 ) et anesthésie intraveineuse, si le TOF est à
0,60 la néostigmine à 30 ␮g kg−1 permet la récupération du TOF
à 1,0 en moyenne en 5 minutes (extrêmes 3 à 7 minutes) et à 0,90
en 4 minutes (2 à 6 minutes) [22] .
“ Point fort
• L’antagonisation d’un bloc neuromusculaire profond
n’est pas toujours complète avec la dose maximale de néo-
stigmine de 70 ␮g kg−1 et le délai peut être supérieur à
20–30 minutes.
• Si le bloc est modéré (TOF ≥ 0,40), des doses faibles de
néostigmine (20 à 30 ␮g kg−1 ) antagonisent efficacement
le bloc résiduel en dix minutes ou moins.
• Dans tous les cas, l’administration de la néostigmine doit
précéder d’au moins 15 minutes l’extubation.
Type de curare non dépolarisant utilisé pendant
l’anesthésie
La dissipation de la curarisation est le résultat à la fois de
l’action des anticholinestérasiques, mais aussi de l’élimination des

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100
Édrophonium (0,5 mg kg
Néostigmine (0,043 mg kg-1)
80 Pyridostigmine (0,21 mg kg-1)
Antagonisme (%)
60
40
20
0 est augmenté et sa durée d’action allongée [18] . Dans une étude
20 40 60 80 100
Temps (min)
Figure 3. Délai d’action et durée de l’antagonisation par des doses
équipotentes de néostigmine, d’édrophonium et de pyridostigmine. Les
anticholinestérasiques sont administrés à la fin d’une perfusion de d-
tubocurarine lorsque le T1 est à 10 %. L’action de l’édrophonium s’installe
le plus rapidement et la pyridostigmine a la durée d’action la plus longue
(d’après [31] ).
curares dont la concentration au site d’action diminue en fonc-
tion du temps [28] . Cette décroissance dépend du type du curare.
L’influence du type de curare est démontrée par une étude de 1986
au cours de laquelle une perfusion de pancuronium, d’atracurium
ou de vécuronium a maintenu le T1 à 10 % de la valeur témoin. À
la fin de la perfusion et 20 minutes après administration de 50
␮g kg−1 de néostigmine, le TOF est en moyenne de 0,95 avec
l’atracurium, de 0,89 pour le vécuronium et de 0,68 pour le pan-
curonium [29] . Les études plus récentes ont montré qu’en salle de
surveillance post-interventionnelle, la curarisation résiduelle est
moins fréquente avec les curares d’action intermédiaire qui sont
les seuls actuellement en usage [30] .
Type et doses des anticholinestérasiques
La puissance des anticholinestérasiques est évaluée par
la construction des courbes dose–réponse. Ainsi, la néostig-
mine est plus puissante que la pyridostigmine, qui est plus
puissante que l’édrophonium. Le rapport de puissance néostig-
mine/pyridostigmine est de 4,4 à 6,7 [16, 31, 32] .
Le délai d’action de l’édrophonium est le plus rapide et celui de
la pyridostigmine est le plus lent [31] . À doses équipotentes lors de
l’antagonisation de la d-tubocurarine, le pic d’action est atteint
en 0,80 à 2 minutes avec l’édrophonium, en 7 à 11 minutes avec
la néostigmine et en 12 à 16 minutes avec la pyridostigmine [31] .
À doses équipotentes, les durées d’action de la néostigmine et de
l’édrophonium sont comparables, mais plus brèves que celle de la
pyridostigmine (Fig. 3).
La dose standard de néostigmine est de 40 ␮g kg−1 (2,5 à 3 mg
pour un adulte de poids idéal) [3, 33, 34] . La dose maximale à ne
pas dépasser est en moyenne de 60 à 80 ␮g kg−1 . L’administration
d’une deuxième dose de néostigmine n’est pas conseillée si le bloc
musculaire est profond.
Type d’anesthésie générale
L’efficacité des anticholinestérasiques est réduite en pré-
sence d’anesthésiques halogénés et le délai de décurarisation
est allongé [21, 26, 35, 36] . L’arrêt de l’anesthésique volatil en
fin d’intervention accélère la décurarisation [36, 37] . Chez des
volontaires curarisés avec du cisatracurium, l’administration de
néostigmine à 70 ␮g kg−1 dès que le T1 du TOF est égal à 10 % est
associée à l’arrêt de l’anesthésique intraveineux ou du desflurane.
Dans ce cas, le TOF est à 0,90 dans des délais sensiblement iden-
tiques, 17 ± 7 min (anesthésie intraveineuse) contre 21 ± 13 min
(desflurane) [38] .
Les médicaments qui potentialisent les curares (magnésium,
aminosides, calcium) limitent aussi l’efficacité des anticholines-
térasiques.
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Effet du terrain sur l’action
-1) des anticholinestérasiques
Pédiatrie
Chez les nourrissons et les enfants, le volume et la demi-
vie de distribution de la néostigmine sont identiques à ceux
de l’adulte. La demi-vie d’élimination est plus brève en raison
d’une clairance plasmatique augmentée [1, 5, 39] . Dans une étude
ancienne, les doses de néostigmine nécessaires pour antagoniser la
d-tubocurarine sont légèrement plus basses que chez l’adulte [39] .
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, le volume de distribution de la néostigmine
120 140 ancienne utilisant la métocurine, la durée d’action de la néostig-
mine est de 32 ± 10 minutes versus 11 ± 2 minutes chez le sujet
plus jeune. Cet allongement de la durée d’action est favorable
puisque l’élimination des curares est aussi légèrement ralentie
chez le sujet âgé.
Obésité
Une seule étude chez des patients ayant une obésité modérée
n’a pas noté de différence dans le profil clinique de la néostigmine
administrée selon le poids réel à la dose de 70 ␮g kg−1 [40] .
Insuffisance rénale
Le rein intervient pour 50 à 75 % dans l’élimination des anti-
cholinestérasiques. Les modifications pharmacocinétiques des
anticholinestérasiques et des curares sont sensiblement iden-
tiques, ce qui met à l’abri de la recurarisation chez l’insuffisant
rénal (Tableau 1) [15, 41] .
Équilibre acide–base
Chez le chat, l’acidose respiratoire et l’alcalose métabolique
réduisent l’efficacité de la néostigmine [42] . Les doses de néostig-
mine nécessaires à l’antagonisation de la d-tubocurarine et du
pancuronium sont presque doublées. Néanmoins, les variations
extrêmes du pH induites chez l’animal sont exceptionnellement
observées en clinique.
Effets secondaires
Faiblesse musculaire après administration
d’anticholinestérasiques
L’administration de néostigmine lorsque la décurarisation est
complète (TOF ≥ 0,90) entraîne un effet paradoxal avec diminu-
tion du TOF, du tétanos et un épuisement post-tétanique [43, 44] .
Chez des volontaires sains, la décurarisation spontanée d’un bloc
induit par le rocuronium (TOF = 1) est suivie de l’administration
de néostigmine. Celle-ci entraîne un collapsus des voies aériennes
supérieures par altération du muscle génioglosse [45] .
Nausées et vomissements
Les anticholinestérasiques par leurs effets muscariniques sur le
tube digestif peuvent favoriser les nausées et les vomissements
postopératoires [46] . L’association à un vagolytique (atropine, gly-
copyrrolate) atténue les effets muscariniques. Dans une revue
systématique, la néostigmine augmente légèrement la fréquence
des nausées et vomissements postopératoires pour les doses supé-
rieures ou égales à 2,5 mg, mais pas pour les doses de 1,5 mg [47] .
Effets cardiovasculaires
Par leur action sur les récepteurs muscariniques cardiaques,
les anticholinestérasiques entraînent une bradycardie sinusale.
La chronologie des effets sur le rythme cardiaque est parallèle
au profil pharmacodynamique des anticholinestérasiques, avec
l’action la plus rapide pour l’édrophonium et l’action la plus
lente pour la pyridostigmine. L’administration concomitante d’un
vagolytique, atropine ou glycopyrrolate, a pour but de contre-
carrer cet effet bradycardisant. La dose moyenne d’atropine est
 Pharmacologie des antagonistes des curares  36-355-A-20

de 15 à 20 ␮g kg−1 . L’action de l’atropine est rapide (environ 1

minute) et un peu plus lente pour le glycopyrrolate (2 à 3 minutes). S
Les deux agents ont une durée d’action sensiblement identique, CO2Na 1
CO2Na
de 30 à 60 minutes [31, 48] . Les variations de la fréquence car-
diaque dépendent du type d’association anticholinestérasique et O S
vagolytique, et de la séquence d’administration. L’administration S O O
simultanée de l’atropine et de la néostigmine entraîne habituelle- O
ment une tachycardie initiale qui peut être suivie, 15 à 20 minutes O
plus tard, par une bradycardie [1] . La bradycardie de la néostigmine OH OH CO2Na
CO2Na OH HO
est favorisée par les bêtabloquants [49] .
O HO O
Les anticholinestérasiques peuvent aussi déclencher divers OH
troubles du rythme cardiaque, tels que bradyarythmies, rythme OH
O HO S
jonctionnel, extrasystoles, bloc auriculoventriculaire complet
et asystole. Les associations de néostigmine, d’édrophonium, S OH HO O
d’atropine et de glycopyrrolate allongent l’espace QT [50] . Cet
allongement est en moyenne de 20 à 40 ms et ne dure OH HO
O O
que quelques minutes. Son rôle dans le déclenchement de OH HO CO2Na
NaO2C OH OH
troubles du rythme cardiaque chez des sujets à cœur sain est
peu probable. En revanche, l’administration de l’association O
anticholinestérasique–vagolytique est contre-indiquée chez les O
O O S
patients ayant un syndrome du QT long [51] .
Plusieurs cas d’arrêt cardiaque après administration de néostig- S O
mine chez des transplantés cardiaques ont été décrits [52] . NaO2C
NaO2C 2
Bronchoconstriction S
La néostigmine en stimulant les récepteurs muscariniques Figure 4. Structure chimique du sugammadex. Il est formé par huit
des muscles lisses bronchiques peut déclencher un bronchos- molécules de glucopyranoside unies par des liaisons ␣ 1-4. Un groupe
pasme [5, 53] . Cet effet sur la bronchomotricité est inhibé par hydroxyle de chaque glucopyranoside est substitué par un thioéther lié
l’atropine. En pratique, le risque de bronchospasme est faible si les à un groupe carboxyle. La partie centrale forme une cavité qui fixe le
anticholinestérasiques sont associés à un vagolytique, et l’asthme rocuronium.1. Liaison ␣ 1→ 4 ; 2. unité glucopyranoside.
et la bronchopneumopathie chronique obstructive ne sont que
des contre-indications relatives.
rapport au rocuronium. La liaison rapide du rocuronium au
sugammadex fait que les molécules circulantes de rocuronium
Effets sur le tube digestif sont rapidement éliminées du plasma. Ceci crée un gradient
Les anticholinestérasiques augmentent le péristaltisme intesti- favorable à la diffusion du rocuronium des sites de fixation,
nal, d’où leur utilisation dans certaines parésies intestinales [54] . notamment dans la jonction neuromusculaire, vers le plasma. Le
L’augmentation de l’activité iléale induite par la néostigmine sugammadex entraîne ainsi une augmentation de la concentra-
n’est pas inhibée par l’atropine. L’augmentation du péristaltisme tion plasmatique du rocuronium (libre et lié au sugammadex),
intestinal expose au risque théorique de désunion des sutures mais la majorité du rocuronium circulant est inactivé [60] .
digestives. Ce risque n’a pas été réévalué récemment, mais des Le sugammadex n’a aucune action pharmacologique sur
travaux anciens l’ont écarté [55, 56] . les structures de la jonction neuromusculaire (cholinestérase,
L’association atropine et néostigmine diminue pendant récepteurs nicotiniques et muscariniques) et l’adjonction d’un
quelques minutes la pression du sphincter du bas œsophage [57] . vagolytique n’est pas nécessaire [7] .

 Sugammadex
Le sugammadex (Org 25969) est le premier représentant d’une
nouvelle classe d’antagonistes dont le mécanisme d’inactivation
du curare est basé sur le principe de l’encapsulation [58] . C’est une
␥-cyclodextrine modifiée qui se lie sélectivement au rocuronium
et au vécuronium. Le nom « sugammadex » est la juxtaposition
de « su » pour sucre, « gamma » pour ␥ et « dex » pour dextrine.
Relation structure–activité et mécanisme
d’action
Les cyclodextrines sont une famille d’oligosaccharides cycliques
composés d’unités d’␣-D-glucopyranosides liées par des liaisons
␣ 1-4 et qui forment un arrangement circulaire. La cyclodex-
trine naturelle non modifiée ␥ comporte huit oligosaccharides
cycliques et son poids moléculaire est de 1267 Da (Fig. 4) [2, 59] .
La structure tridimensionnelle de la molécule a l’aspect d’un cône
tronqué ou d’un beignet américain (doughnut).
La molécule comporte une cavité hydrophobe et une périphé-
rie hydrophile en raison de la présence de groupes hydroxyles
polaires. Les interactions hydrophobes piègent les molécules lipo-
philes dans la cavité cyclodextrine, aboutissant à la formation
d’un complexe hydrosoluble. Le sugammadex forme avec le rocu-
ronium un complexe rigide dans la proportion de 1 à 1 et
la dissociation spontanée du complexe est faible. L’affinité du
sugammadex pour le vécuronium est 2,5 fois plus faible par
Pharmacocinétique
La solution de sugammadex a un pH d’environ 7,5 et une osmo-
lalité de 300–500 mOsm kg−1 . Le sugammadex ne se fixe pas aux
protéines plasmatiques ni aux érythrocytes. Le passage transpla-
centaire et de la barrière hématoencéphalique est faible. Il subit
un métabolisme limité et il est éliminé par le rein.
Chez des volontaires sains non curarisés, le sugammadex à la
dose de 0,1 à 8 mg kg−1 a un volume de distribution moyen de
18 l, une demi-vie d’élimination de 100 à 130 minutes et une
clairance plasmatique de 120 ml min−1 . Plus de 80 % de la dose
sont éliminés en 24 heures. L’élimination par les urines est de 75
à 90 % [61–63] . L’encapsulation du rocuronium modifie ses voies
d’élimination. En l’absence de sugammadex, le rocuronium est
éliminé principalement par la bile (> 75 %) et à un moindre
degré par voie rénale (10 à 25 %). En présence de sugamma-
dex, la clairance plasmatique du rocuronium est diminuée de
moitié. Après l’administration de sugammadex à la dose de 4 à
8 mg kg−1 , près de 65–97 % du rocuronium sont éliminés par voie
rénale.
En cas d’insuffisance rénale sévère, le sugammadex et les
complexes sugammadex–rocuronium peuvent être éliminés par
hémodialyse rénale [64] .
Pharmacodynamie
De très nombreuses études cliniques ont montré que le sugam-
madex à des doses variables antagonisait l’action du rocuronium

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36-355-A-20  Pharmacologie des antagonistes des curares
en une à quelques minutes. La vitesse de décurarisation dépend
de la dose de rocuronium, de la dose de sugammadex, et du délai
entre l’administration du curare et celle de l’antagoniste. Un bloc
modéré et un bloc profond sont efficacement antagonisés par des
doses de sugammadex respectivement de 2 et 4 mg kg−1 [65–68] .
À la dose de 4 mg kg−1 , le sugammadex rétablit le TOF à 0,90
en respectivement 1,1 et 1,5 minutes après rocuronium et vécu-
ronium. À la dose de 8 mg kg−1 administrée trois minutes après
0,6 mg kg−1 de rocuronium, le TOF atteint 0,90 en deux minutes,
alors qu’il faut 52 minutes en moyenne pour la décurarisation
spontanée.
Le sugammadex n’ayant pas d’effet musculaire, il peut être
administré pour antagoniser un bloc profond (absence de réponse
au TOF). Pour une dose de rocuronium de 1,2 mg kg−1 suivie trois
minutes après par 16 mg kg−1 de sugammadex, le TOF est à 0,90
en moyenne en 2,2 minutes [69] .
Les anesthésiques halogénés n’influencent pas le délai
d’antagonisme du sugammadex [68] . Au cours d’une anesthésie
avec sévoflurane, plus de 97 % des patients ayant un bloc pro-
fond (une ou deux réponses au PTC) récupèrent un TOF de 0,90
dans un délai moyen de 2,9 minutes. Dans des conditions iden-
tiques, la néostigmine à la dose de 70 ␮g kg−1 nécessite un délai de
30 à 60 minutes (moyenne 50,4 minutes) pour un TOF supérieur
à 0,90 [24] . Chez des volontaires curarisés avec du rocuronium,
l’antagonisation du curare est réalisée par le sugammadex ou
la néostigmine. L’activité du diaphragme et des muscles inter-
costaux mesurée par la pression transdiaphragmatique ou par
électromyographie récupère mieux avec le sugammadex qu’avec
la néostigmine [70] .
Une étude a évalué le délai nécessaire pour le rétablissement de
la ventilation spontanée après une induction à séquence rapide
réalisée soit avec 1,0 mg kg−1 de rocuronium suivi de 16 mg kg−1 de
sugammadex, soit 1 mg kg−1 de succinylcholine. Le temps médian
entre le moment de l’intubation trachéale et la reprise de la ven-
tilation spontanée est de 406 secondes avec la succinylcholine et
de 216 secondes avec l’association rocuronium–sugammadex [71] .
L’antagonisation des curares en modifiant l’activité musculaire,
notamment sur les muscles du front, peut en principe agir sur
les afférences cérébrales et modifier les indices tels que l’index
bispectral de l’électroencéphalogramme (BIS) qui mesurent la pro-
fondeur de l’anesthésie. Des doses de sugammadex de 2, 4 et
16 mg kg−1 n’ont pas modifié la valeur du BIS [72] .
Pour des doses faibles de sugammadex (≤ 1 mg kg−1 ), la
décurarisation peut être incomplète, surtout si le curare est le
vécuronium [73] . À la dose de 0,5 mg kg−1 , une recurarisation a
été décrite.
En résumé, la dose minimale de sugammadex est de 2 mg kg−1 ,
mais dans l’urgence et dans les minutes qui suivent l’injection du
rocuronium il faut des doses plus importantes, de l’ordre de 8,
voire 12 mg kg−1 .
Comme pour les anticholinestérasiques, la décurarisation varie
selon le groupe musculaire. Après une anesthésie générale et cura-
risation par rocuronium, la décurarisation est étudiée dans le
muscle sourcillier (corrugator supercilii) et l’adducteur du pouce [74] .
Le sugammadex à la dose de 2 ou 4 mg kg−1 est administré lorsque
le T1 est à 10 % dans le muscle sourcillier. Quand le T1 est à
10 % dans le muscle sourcillier, le bloc de l’adducteur du pouce
est profond (≤ 5 réponses au PTC). Le sugammadex à la dose de
4 mg kg−1 antagonise complètement le bloc dans les deux muscles
dans les cinq minutes. À la dose de 2 mg kg−1 , l’antagonisation est
complète pour le sourcillier, mais non pour l’adducteur du pouce
et l’obtention d’un TOF à 1 nécessite une dose supplémentaire de
sugammadex.
Le sugammadex a été utilisé au cours du monitorage élec-
trophysiologique des nerfs laryngés dans la chirurgie de la
thyroïde [75] et de la moelle épinière au cours de la chirurgie du
rachis.
Après administration de sugammadex, si une nouvelle anes-
thésie générale avec curarisation est nécessaire, il est conseillé
d’utiliser une benzylisoquinoline durant les premières 24 heures.
Cependant, une étude chez des volontaires [76] et plusieurs obser-
vations cliniques ont montré qu’il est possible d’obtenir une
curarisation chirurgicale très rapidement après l’administration
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de sugammadex avec le rocuronium, à condition d’utiliser une
dose de 1,2 mg kg−1 .
Utilisation du sugammadex dans diverses
situations cliniques
Intubation difficile
L’association rocuronium–sugammadex a été préconisée dans
les situations d’intubation difficile. Elle permettrait de mieux
résoudre le scénario intubation impossible, ventilation impos-
sible, la décurarisation étant plus rapide qu’avec la succinylcho-
line [5, 7, 58] .
Pédiatrie
Le sugammadex a été utilisé chez les nourrissons, les enfants et
les adolescents [77, 78] . L’expérience chez les enfants de moins de 2
ans est limitée. Chez des enfants de 2 à 10 ans, l’administration
de 4 mg kg−1 de sugammadex permet la récupération du TOF à
0,90 en 2,5 minutes.
Le sugammadex a été utilisé sans incident chez des enfants et
des adultes atteints de diverses maladies neuromusculaires (myas-
thénie, maladie de Duchenne, dystrophies myotoniques, atrophie
spinale, maladie de Guillain-Barré) [67] .
Sujet âgé
Chez le sujet âgé, le sugammadex ne nécessite pas d’ajustement
de dose. On note un léger allongement du temps nécessaire à la
récupération d’un TOF de 0,90 [79] .
Obstétrique
Pour la césarienne en urgence sous anesthésie générale,
le rocuronium peut remplacer la succinylcholine [80] . En fin
d’intervention, le bloc musculaire du rocuronium peut être
rapidement antagonisé par le sugammadex. Le passage transpla-
centaire du sugammadex est faible. Il n’a pas d’effet sur la grossesse
ni sur le développement postnatal du nouveau-né. Le passage dans
le lait maternel est probablement très faible et il ne contre-indique
pas l’allaitement maternel [81] .
Le sugammadex pourrait interférer avec les contraceptifs oraux.
Avec l’étonogestrel, le sugammadex à 4 mg kg−1 diminue la
concentration du contraceptif d’environ 34 %, ce qui correspond
à la non-prise d’une journée [5] .
Antécédents cardiaques
Les antécédents de cardiopathie ischémique ou d’insuffisance
cardiaque ne modifient pas le profil clinique du sugamma-
dex. Celui-ci n’a pas d’effets cardiovasculaires, notamment il
n’entraîne pas d’allongement de l’espace QT [82] . Il a été utilisé sans
incident chez un patient ayant un syndrome du QT long et chez
une patiente enceinte ayant un syndrome de Wolff-Parkinson-
White.
Un cas de bloc auriculoventriculaire du deuxième degré et un
cas de bloc auriculoventriculaire complet qui ont duré quelques
minutes ont été décrits après l’administration de 200 mg de
sugammadex. Dans ces deux cas, la responsabilité du sugamma-
dex n’est pas évidente. Le sugammadex a été utilisé sans incident
chez des transplantés cardiaques [83] .
Antécédents respiratoires
Le sugammadex à la dose de 2 ou 4 mg kg−1 a été adminis-
tré à 86 patients ayant des antécédents respiratoires [84] . Deux
patients asthmatiques ont présenté un bronchospasme modéré
sans que le sugammadex puisse être incriminé avec certitude. Le
sugammadex a été utilisé sans incident chez un patient ayant une
mucoviscidose avec insuffisance respiratoire sévère.
Insuffisance rénale
Le sugammadex a une efficacité conservée chez les patients
ayant une insuffisance rénale. Les complexes sugammadex–
rocuronium sont éliminés par le rein, et l’insuffisance rénale

diminue de façon importante la clairance du rocuronium et du
sugammadex. La clairance du sugammadex est en moyenne de
5,5 ml min−1 en cas d’insuffisance rénale versus 95,2 ml min−1
chez les patients à fonction rénale normale [61] . Dans l’état
actuel des connaissances, le sugammadex n’est pas conseillé
en cas d’altération sévère de la fonction rénale. Les complexes
sugammadex–rocuronium peuvent être éliminés par hémodia-
lyse [64] .
Maladies hépatobiliaires
Dans une simulation pharmacocinétique-pharmacodynam-
qiue, l’atteinte hépatique ralentit l’action du sugammadex [41] .
Le sugammadex à la dose de 2 mg kg−1 a été utilisé chez trois
patients ayant une atteinte hépatique (syndrome de Budd-Chiari
et cirrhose post-hépatite C). Chez un des patients, la récupération
d’un TOF à 0,90 a nécessité deux réinjections de sugammadex.
Obésité
Chez le patient obèse, le problème principal est celui du calcul
de la dose de sugammadex. Le volume de distribution du sugam-
madex étant de 0,16 l kg−1 , soit environ le volume intravasculaire,
les premières études ont utilisé une dose calculée sur le poids idéal
ou le poids de la masse maigre. Néanmoins, si la dose est calculée
sur le poids idéal le risque de décurarisation incomplète est impor-
tant. Il est conseillé de calculer la dose de sugammadex selon un
poids corrigé, la dose à administrer étant calculée selon le poids
idéal plus 40 % de cette dose [85] .
Sismothérapie
L’association rocuronium–sugammadex a été utilisée pour la sis-
mothérapie [86] . En cas de pseudocholinestérases atypiques, cette
association permet d’éviter la succinylcholine.
Effets secondaires et interactions
médicamenteuses
Le sugammadex entraîne moins de nausées et de vomissements
postopératoires que les anticholinestérasiques.
In vitro, une interférence avec la coagulation a été décrite dont
témoigne un allongement du temps de céphaline activée [87] . Cette
action sur la coagulation est un effet uniquement observé in vitro
et elle est sans incidence clinique. Le sugammadex n’interfère pas
avec les antiagrégants plaquettaires et les héparines de bas poids
moléculaire.
Une étude exhaustive a analysé les capacités du sugammadex à
encapsuler d’autres molécules que les curares stéroïdiens [88] . Ceci
a un intérêt pratique puisque si un autre médicament se fixe sur le
sugammadex il peut déplacer le rocuronium et entraîner une recu-
rarisation. Le sugammadex peut effectivement encapsuler d’autres
molécules (atropine, cortisone, vérapamil, acide fusidique, flu-
cloxacilline), mais ceci n’a pas d’incidence clinique car l’affinité
pour ces molécules est 120 à 700 fois moindre que pour le rocu-
ronium.
L’administration de sulfate de magnésium au moment de
l’induction anesthésique ne modifie pas l’action du sugammadex
utilisé pour antagoniser un bloc musculaire profond dû au rocu-
ronium. En revanche, après antagonisation du rocuronium par
le sugammadex, l’administration en postopératoire immédiat de
sulfate de magnésium peut entraîner une recurarisation [5] .
Allergie
La structure chimique du sugammadex explique la possibilité
de réactions anaphylactiques [89, 90] . Au Japon sur 3 ans 78 cas
d’anaphylaxie au sugammadex ont été rapportés [90] . Dans plu-
sieurs cas, le diagnostic d’allergie au sugammadex a été établi
sur la positivité des prick-tests et des tests intradermiques [91] . En
principe, la positivité des tests cutanés implique un mécanisme
de type médié par les immunoglobulines E (IgE). Ceci implique
une sensibilisation préalable, probablement par des substances de
type dextrines qui sont très utilisées dans l’industrie alimentaire
et pharmaceutique. L’utilisation des intradermo-réactions pour le
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Pharmacologie des antagonistes des curares  36-355-A-20
diagnostic d’allergie au sugammadex est critiquée par plusieurs
auteurs car ce sont des tests très sensibles qui exposent à de faux
positifs [92] .
Plusieurs observations cliniques ont montré une amélioration
parfois rapide des signes cliniques du choc anaphylactique lié
au rocuronium avec des doses importantes de sugammadex (12
à 18 mg kg−1 ) [93] . Pour que le sugammadex soit efficace, il faut
que l’encapsulation du rocuronium soustrait l’épitope du curare
à l’accès au paratope de l’IgE [92] . De plus, le sugammadex ne peut
pas contrecarrer les effets cliniques des médiateurs déjà libérés. Le
choc anaphylactique peut s’améliorer spontanément et certains
auteurs mettent en doute l’effet bénéfique du sugammadex.
Dans trois cas de réactions dites anaphylactiques non aller-
giques (anciennement anaphylactoïdes) au rocuronium améliorés
par le sugammadex, les auteurs émettent l’hypothèse que le
sugammadex agirait par un mécanisme différent des IgE. Il inhi-
berait la dégranulation des mastocytes induite par le rocuronium
et médiée par le récepteur MRGPRX2 présent sur les mastocytes
(Mas-related-G-protein-coupled receptor member X2) [94] .
En cas d’allergie à la succinylcholine et en l’absence d’allergie
croisée, l’association rocuronium–sugammadex est indiquée pour
les situations nécessitant une curarisation d’installation rapide et
de brève durée.
 Curares de la famille
des fumarates et antagonisme
par la cystéine
Les fumarates sont une nouvelle classe de curares non
dépolarisants qui comporte plusieurs molécules en cours de déve-
loppement dont le gantacurium (GW280430A), le CW002 et
le CW011 [5] . La cystéine antagonise le bloc neuromusculaire
des fumarates. La L-cystéine est un acide aminé non essentiel
“ Points essentiels
• La curarisation résiduelle postopératoire est fréquente.
Elle peut être la cause de complications postopératoires,
surtout respiratoires.
• La meilleure technique de détection de la curarisation
résiduelle est la quantification de la réponse musculaire
à la stimulation du nerf moteur correspondant. Un TOF
supérieur ou égal à 0,90 est le témoin d’une fonction
musculaire proche de la normale.
• Il existe plusieurs types d’antagonistes des curares. Les
plus anciens sont les anticholinestérasiques qui inhibent la
dégradation de l’acétylcholine dans la plaque motrice.
• Des trois anticholinestérasiques, pyridostigmine, néo-
stigmine et édrophonium, seule la néostigmine est
d’utilisation courante.
• Il est conseillé de ne pas administrer la néostigmine
en présence d’un bloc neuromusculaire profond, mais
d’attendre un début de décurarisation (une ou deux
réponses au train de quatre).
• La dose de néostigmine est de 30 à 70 ␮g kg−1 . En raison
de ses effets parasympathomimétiques, l’administration
concomitante d’atropine est conseillée.
• Le sugammadex est une ␥-dextrine modifiée qui a une
affinité élevée pour le rocuronium et à un degré moindre
pour le vécuronium. Il encapsule le rocuronium et le rend
inactif. L’antagonisation se fait en 1 à 2 minutes.
• La dose de sugammadex varie de 2 à 4 mg kg−1 selon la
profondeur du bloc résiduel. Dans les situations d’urgence
des doses de 12 à 16 mg kg−1 sont nécessaires.
7
36-355-A-20  Pharmacologie des antagonistes des curares
qui dérive de la sérine et de la méthionine. La durée d’action
courte du gantacurium est liée à son inactivation rapide par
la cystéine plasmatique. La fixation de la cystéine se fait sur
la double liaison centrale du fumarate [5] . L’adjonction de la
cystéine modifie la stéréochimie du gantacurium qui ne peut
plus se fixer sur les récepteurs cholinergiques de la jonction
neuromusculaire.
L’inactivation de CW002 et CW011 par la cystéine est plus
lente, ce qui fait que ces deux curares ont un profil d’action inter-
médiaire.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de déclaration de
liens d’intérêts en relation avec cet article.
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J.-P. Haberer, Professeur honoraire d’anesthésie-réanimation, médecin attaché (jeanpierre.haberer@gmail.com).

Université René Descartes Paris V, Faculté de médecine, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Hôpital Simone Veil, Groupement hospitalier Eaubonne-Montmorency, 14, rue de Saint-Prix, 95600 Eaubonne, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Haberer JP. Pharmacologie des antagonistes des curares. EMC - Anesthésie-Réanimation 2018;15(1):1-10
[Article 36-355-A-20].

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