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Mettons-nous un instant dans la peau d’un virus


tel que celui du SARS-CoV-2. Pour lui, ce que le
Vaccins ARN: innovation virale
PAR LISE BARNÉOUD
monde entier célèbre aujourd’hui comme une prouesse
ARTICLE PUBLIÉ LE MARDI 22 DÉCEMBRE 2020 technologique n’est en réalité qu’une… primitive
routine, une vilaine manie qui dure depuis l’aube de la
Après le Royaume-Uni, le Canada et les États-
vie, et qui consiste à entrer incognito à l’intérieur d’une
Unis, la Commission européenne vient d’autoriser,
cellule pour en détourner à son profit les précieuses
lundi 21 décembre, la distribution d'un premier
usines à fabriquer des protéines, les ribosomes. Pour
vaccin contre le Covid-19, celui de BioNTech/Pfizer.
les virus, c’est une question de vie ou de mort, car
Il s’agit d’un vaccin d’un nouveau genre dont
sans ce « hacking cellulaire », ils sont incapables
la technologie, inspirée des virus, consiste à faire
de fabriquer eux-mêmes leurs protéines, absolument
travailler gratuitement nos cellules. Visite guidée de
essentielles pour survivre.
son fonctionnement. Sans éluder les inconnues qui
subsistent.

Mode d’action du virus dans nos cellules. © Infographie: Julien Tredan-Turini

À bien y regarder, les parallèles sont étonnants entre


Mode d’action des vaccins ARN. © Infographie: Julien Tredan-Turini
ce nouveau virus et ces premiers vaccins. Le premier
Connaître son ennemi, quitte à lui emprunter ses comme les seconds sont constitués d’ARN, l’acide
ruses pour mieux le vaincre : telle pourrait être la ribonucléique. Cette molécule, que l’on retrouve
devise des nouveaux vaccins dits à ARN messager, également dans nos cellules, a longtemps été éclipsée
les premiers à obtenir des autorisations d’utilisation par son frère, l’ADN, l’acide désoxyribonucléique.
dans le cadre de la pandémie de Covid-19. Aux États- Et pour cause : la fameuse « partition du vivant »,
Unis, deux d’entre eux sont déjà autorisés : le vaccin ultra-protégée dans le noyau des cellules, c’est l’ADN.
de BioNTech/Pfizer et celui de Moderna. En Europe, À côté, l’ARN était imaginé comme un vulgaire
celui de BioNTech/Pfizer vient de recevoir, lundi 21 petit copiste éphémère qui permettait de jouer les
décembre, l’approbation de l’Agence européenne du intermédiaires entre l’ADN et les protéines qui nous
médicament, puis celle de la Commission européenne. constituent. On réduisait son boulot à la traduction
Quant au vaccin de Moderna, on annonce son de l’ADN dans une langue accessible aux usines à
autorisation d’ici début janvier. Ainsi, les campagnes protéines afin que ces dernières puissent fabriquer les
de vaccination débuteront avec ces vaccins inédits. Et divers composants dont nos cellules ont besoin.
il y a fort à parier que leur mode de fonctionnement
«L’ARN a longtemps été le parent pauvre de la
devienne la nouvelle coqueluche de la médecine.
biologie », confirme Franck Martin, chercheur dans
Autant de raisons pour vous embarquer dans les
l’unité Architecture et réactivité de l’ARN de l’Institut
coulisses de ces piqûres pas comme les autres.
de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg.
Pas seulement parce que l’ADN lui faisait de l’ombre,
d’ailleurs. Aussi parce que l’ARN est particulièrement

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délicat à manipuler. «Si on fait mal son boulot, en deux (lire aussi Covid-19 : et si la cible du virus n’était
jours il n’y a plus aucun ARN dans nos tubes à essais», pas les poumons ?). Le virus peut enfin vider son sac,
précise ce spécialiste de l’ARN des virus. libérant l’ARN à l’intérieur de la cellule. Son intrusion
Ce désintérêt, les virus en ont également fait l’amère ne passe pas inaperçue : les cellules ont appris à
expérience, eux qui ont vécu dans l’ombre de leurs se méfier des ARN en provenance de l’extérieur,
cousines, les bactéries, beaucoup plus faciles à synonymes de virus. Une armée d’enzymes s’est ainsi
démasquer grâce à leur plus grande taille. Encore fait une spécialité de les découper en morceaux. Mais
aujourd’hui, bon nombre de scientifiques considèrent les virus ont trouvé toutes sortes de parades, en
d’ailleurs les virus non pas comme des organismes protégeant notamment leur ARN à l’intérieur d’un
vivants mais comme des « entités biologiques » issues manchon de protéines, appelé nucléocapside.
du monde inerte. Une vision qui commence toutefois
à être contestée par certains chercheurs.
Bref, on a méprisé les virus comme on a méprisé
l’ARN. Et voilà qu’aujourd’hui, le monde est à l’arrêt
à cause d’un virus à ARN ! Plus ironique encore :
désormais, les plus sérieux adversaires du SARS-
CoV-2, les vaccins BioNTech/Pfizer et Moderna,
consistent en une copie d’un bout d’ARN du virus
emprisonné dans une enveloppe. Comme une sorte de
pâle copie du virus lui-même.
Non, ce n’est pas un bébé serpent dans son œuf mais une coupe
Autant dire qu’il s’agit d’une sacrée victoire du virus Sars-CoV-2. Son ARN (filament rouge) est protégé à
l’intérieur d’un manchon de protéines appelé nucléocapside. © DR
pour l’ARN. En réalité, pour les biologistes qui
s’intéressent à cette molécule, « cela fait plus de 20 ans C’est là, à l’intérieur des cellules, que le génie de
que l’on a compris que l’ARN joue un rôle central», l’ARN va s’exprimer. « Ces molécules ont inventé
dit Franck Martin. Un rôle tellement central qu’il toutes sortes de stratégies pour attirer vers elles
pourrait même être à l’origine de la vie : «On pense les ribosomes, les usines qui traduisent l’ARN en
que les ARN jouaient un rôle beaucoup plus important protéines », poursuit Franck Martin. Dans le cas
aux premières étapes de la vie sur Terre, avant du SARS-CoV-2, l’extrémité de la molécule d’ARN
l’apparition de l’ADN », indique Patrick Forterre, virale est accessible aux ribosomes et permet de
microbiologiste reconnu pour ses travaux sur les virus produire une première protéine. Son rôle est de
et leur évolution. Selon lui, l’ADN serait d’ailleurs une former une sorte de bouchon qui va immédiatement
« invention » des premiers virus à ARN, qui auraient bloquer le ribosome. Impossible dans ces conditions
modifié au hasard certains éléments de cette molécule, de poursuivre la traduction des ARN de la cellule en
lui ôtant un atome d’oxygène par-ci par-là et troquant protéines. L’ingéniosité de la manœuvre, c’est que
l’une de ses quatre bases (l’uracile) par une autre les ARN du virus peuvent quant à eux contourner ce
(la thymine). Deux petites modifications qui rendent bouchon, grâce à une petite structure « en épingle à
l’ADN beaucoup plus stable. C’est précisément pour cheveux », véritable clé moléculaire qui permet de
cette raison que l’évolution l’a sélectionné comme déverrouiller le ribosome. « Un peu comme si un
support de l’information génétique. voleur mettait un cadenas sur votre vélo : vous ne
pouvez plus l’utiliser, mais le voleur peut s’en servir
Pour avoir un aperçu des incroyables prouesses de
car il a la clé », illustre Franck Martin, coauteur d’une
l’ARN, observons celui du SARS-CoV-2. Sa destinée
récente publication sur cette astuce.
commence lorsque le virus parvient à se fixer, grâce à
ses crochets appelés Spike, à la surface de nos cellules

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Le piratage moléculaire peut donc commencer : au lieu de microbes finissent par être trop discrets pour notre
de fabriquer les protéines de la cellule, les milliers de organisme, qui fort heureusement ne s’inquiète pas
ribosomes se mettent à produire en masse les différents de si peu (autrement, nous serions toujours en alerte).
constituants du virus, qui sont ensuite assemblés pour D’où la nécessité d’ajouter des adjuvants, notamment
donner naissance, en quelques heures, à des millions les fameux sels d’aluminium, pour attirer un peu plus
de nouvelles particules virales. Celles-ci s’échappent l’attention de notre système de surveillance.
ensuite de la cellule à la recherche d’autres portes Rien de tout cela avec ces nouveaux vaccins à
d’entrée. Une course contre la montre s’engage alors ARN. Pas besoin d’embryons de poulet ni d’aucun
avec notre système de surveillance : s’il n’est pas assez autre recours à l’animal. « Ce sont des vaccins
rapide et efficace, ces particules virales déroulent leur véganes», souligne Steve Pascolo, chercheur à
œuvre funeste, détruisant en masse nos cellules. l’hôpital universitaire de Zurich, qui travaille depuis
L’objectif des vaccins, quels qu’ils soient, est 20 ans sur les vaccins ARN. Pas besoin non plus
d’imiter le pathogène afin d’éduquer notre système d’aluminium ou autres adjuvants. Mieux : il n’est
immunitaire pour lui permettre d’intercepter au plus même plus nécessaire de s’échiner à fabriquer et
tôt le vrai microbe, s’il se présente un jour. La purifier des protéines. Toute l’astuce consiste ici à
complexité étant d’imiter au mieux ce pathogène, laisser nos cellules faire le job.
sans pour autant entraîner ses dégâts habituels. Au Ces vaccins ne peuvent pas faire de nous
temps de Pasteur, les premiers vaccins consistaient en des OGM
des microbes très proches de ceux qui nous posaient
Comment ? En adressant aux cellules le plan
problème. « La technique était très empirique : on
de construction des protéines identifiées comme
isolait les microbes, on les inactivait ou les atténuait,
nécessaires à l’immunisation. En l’occurrence, pour
puis on les réinjectait chez l’homme », raconte Jean-
les deux premiers vaccins ARN contre le Covid
Daniel Lelièvre, directeur du service d’immunologie
(BioNTech/Pfizer et Moderna), il s’agit uniquement
clinique et maladies infectieuses de l’hôpital Henri-
de la protéine Spike, ce petit crochet qui permet
Mondor.
au virus de s’agripper à nos cellules. Le plan de
Pour les inactiver ou les atténuer, plusieurs « tortures » construction de cette protéine clé consiste en un
sont disponibles, comme la chaleur, les rayonnements, « dossier » de quelques dizaines de microgrammes
les produits chimiques. On peut aussi faire passer ces d’ARN, empaquetés dans des bulles de lipides.
microbes des centaines de fois sur des tranches de
pomme de terre trempées dans la bile (c’est le cas
d’un vaccin contre la tuberculose) ou à l’intérieur
de cellules d’embryon de poulet (vaccin contre la
rougeole). Le résultat est le même : les microbes
subissent alors des mutations qui les fragilisent et leur
font perdre leur virulence d’antan.
« À partir des années 1980, avec levirus de l’hépatite
B, on a compris qu’il n’était pas nécessaire d’utiliser
l’organisme infectieux en entier : certaines protéines
présentes à sa surface suffisaient pour enclencher une Mode d’action des vaccins ARN dans nos cellules. © Infographie: Julien Tredan-Turini

réponse immunitaire », poursuit Jean-Daniel Lelièvre. Mais encore fallait-il que ces « dossiers » parviennent
C’est l’époque des vaccins dits protéiques : on injecte jusqu’à nos cellules et qu’ils y soient lus… Première
cette fois uniquement des bouts de microbes. Mais astuce : leur empaquetage. «Il fallait un paquet
c’est fastidieux à produire. En outre, ces mini-bouts suffisamment solide pour ne pas être détruit avant

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d’arriver à bon port mais qui puisse tout de même Aujourd’hui, l’évanescence de l’ARN est présentée
s’ouvrir sans outil particulier une fois dans la cellule», comme un gage de sécurité : contrairement à l’ADN,
raconte Steve Pascolo. C’est le rôle de ces bulles de qui peut pénétrer à l’intérieur du noyau de nos cellules
lipides, de la même taille que le virus, une centaine de et s’intégrer durablement à notre propre génome,
nanomètres seulement. Des nanoparticules de lipides l’ARN ne survit que quelques instants dans la cellule,
biodégradables dont l’exacte composition n’est à sans pouvoir franchir la barrière du noyau. Ces vaccins
ce jour pas communiquée. « C’est sûrement ici que ne peuvent donc pas faire de nous des OGM, comme
les différences entre les vaccins à ARN messager se on l’entend parfois.
cachent, mais sur ce point, il y a vraiment peu de En réalité, il suffit de quelques brins d’ARN miraculés
détails », regrette Derek Lowe, un chimiste américain dans la cellule pour qu’ils attirent vers eux les
qui a travaillé dans l’industrie pharmaceutique et ribosomes, qui vont alors lire le plan de construction
tient aujourd’hui un blog sur les découvertes de et fabriquer la protéine Spike. Exactement comme ils
médicaments publié par la revue Science. l’auraient fait si le plan était porté par un virus. Sauf
Deuxième astuce mise au point par les scientifiques que cette fois, ces machines n’ont pas été cadenassées
pour que nos cellules ouvrent leur colis sans par le virus : elles continueront à lire l’ARN de la
déclencher une alerte intrusion : modifier légèrement cellule, qui ne risque donc pas de s’éteindre.
la composition de l’ARN. « Nous avons sur ce
point imité les virus qui ont déjà exploré toutes
les possibilités pour échapper à la surveillance
de nos cellules », commente Franck Martin. Dès
2005, Katalin Kariko (désormais vice-présidente de
BioNTech) et Drew Weissman, alors chercheurs
à l’université de Pennsylvanie, démontrent qu’en
modifiant l’une des quatre bases de l’ARN (l’uridine),
la cellule accepte sans trop s’affoler les colis ARN
venus de l’extérieur. D’autres modifications pour
optimiser la survie de ces ARN suivront. Virus et vaccins ARN : des modes d’action très
similaires. © Infographie: Julien Tredan-Turini
Une fois le colis accepté par les cellules, encore
La suite de l’histoire ? Les protéines Spike
faut-il qu’il reste suffisamment d’ARN pour atteindre
s’échappent ensuite de la cellule. Là, elles
les ribosomes. Une sacrée épreuve, car l’ARN est
rencontrent inévitablement les cellules immunitaires
rapidement dégradé par les enzymes présentes dans
qui patrouillent dans notre organisme. Et de ce contact
la cellule. « C’est d’ailleurs la raison pour laquelle
naîtront au bout de quelques jours à peine les anticorps
personne ne croyait à cette approche jusque dans les
circulants qui permettront de bloquer à l’avenir le vrai
années 2010 », retrace Steve Pascolo, cofondateur
microbe. C’est l’immunité dite humorale.
de CureVac en 2000 et chef scientifique de la
compagnie jusqu’à 2006, qui s’est lui-même injecté Mais ce n’est pas tout : quelques protéines Spike
un ARN messager codant pour… la luciférase, la restent dans la cellule, où elles sont prises en charge
même enzyme qu’utilisent les lucioles pour être par un mécanisme bien rodé qui consiste à étaler au
bioluminescentes. « Je voulais vérifier que cet ARN niveau de l’enveloppe extérieure un échantillon de
serait pris en charge par mes cellules de la peau, toutes les protéines produites à l’intérieur. Un peu
et uniquement au niveau du site d’injection, pas au- comme une vitrine d’un magasin dont l’objectif est
delà », précise le chercheur français. d’attirer le chaland en exposant un échantillon de
ce qui se trouve en rayon. Ces vitrines, ce sont les
molécules du complexe majeur d’histocompatibilité

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(CMH). Une cellule humaine en contient environ Reste qu’il subsiste encore de nombreuses questions.
100 000 à sa surface, ce qui permet d’exposer un bon À commencer par la durabilité de l’immunité conférée,
paquet de protéines. l’efficacité chez les plus de 75 ans ou encore l’impact
Parmi les chalands attirés par ces milliers de petites du vaccin chez les personnes ayant déjà eu le
vitrines se trouvent des cellules immunitaires appelées Covid. Difficile également de savoir si ces vaccins
lymphocytes T ou cellules tueuses (lire aussi : Covid empêcheront la transmission du virus : les personnes
et immunité : des pistes négligées ?). Contrairement vaccinées pourraient être protégées contre la maladie
aux anticorps circulants, ces lymphocytes peuvent mais être tout de même porteuses du virus et le
s’attaquer aux virus planqués à l’intérieur de transmettre.
nos cellules. L’équivalent de snipers qui vérifient Autres inconnues : les effets secondaires rares ou à
qu’aucun ennemi ne se cache à l’intérieur des long terme. Pour l’heure, les essais cliniques sont
bâtiments. C’est ce qu’on appelle l’immunité plutôt rassurants sur les effets immédiats, même si ces
cellulaire. vaccins entraînent des réactions telles que des maux de
En activant ces deux formes d’immunité, l’immunité tête, une fatigue ou des courbatures importantes chez
humorale et cellulaire, ces vaccins pourraient s’avérer 5 à 10 % des vaccinés. Deux jours après le lancement
in fine plus efficaces et plus durables que les vaccins de la vaccination avec le produit de BioNTech/
qui ne déclenchent que la production d’anticorps Pfizer, les Anglais ont également rapporté deux cas
circulant, comme les vaccins inactivés ou ceux qui ne de réaction d’hypersensibilité immédiatement après
contiennent que des bouts de protéines du virus. l’injection, chez des soignants ayant des antécédents
d’allergie. Ces personnes particulièrement sensibles
Autre avantage des vaccins ARN : leur production
étaient exclues des essais cliniques : ces vaccins sont
est rapide et aisée. Elle requiert les éléments
contre-indiqués pour elles. Ces réactions, signalées
chimiques de base de l’ARN, les nucléotides, et des
dans plusieurs articles, pourraient être liées à la
enzymes qui proviennent généralement de virus. Elle
composition des nanoparticules de lipides plus qu’à
requiert également des lipides pour la fabrication
leur contenu en ARN.
des nanoparticules protectrices. Mais aucune culture
cellulaire n’est nécessaire. « Les vaccins ARN sont Parmi les effets indésirables graves observés durant
bien plus simples à produire que les précédents les trois mois des essais cliniques de BioNTech/
vaccins », confirme Steve Pascolo, qui travaille quant Pfizer et de Moderna, on note des inflammations
à lui sur des vaccins ARN personnalisés contre le sévères mais transitoires des ganglions chez environ
cancer. Il modifie ainsi constamment la séquence 0,3 % des vaccinés (les experts de la FDA – Food
ARN qu’il insère dans ses vaccins pour les faire and Drug Administration – penchent pour un effet
correspondre exactement aux tumeurs identifiées chez indésirable de la vaccination) et sept cas de paralysie
les patients. « C’est l’avantage de cette technique : temporaire du nerf facial (quatre chez BioNTech et
on peut facilement la réorienter en utilisant une autre trois chez Moderna, sur un total de 34 000 vaccinés),
séquence ARN. » Imaginons que le SARS-CoV-2 qui pourraient correspondre à la fréquence habituelle
se mette à modifier subtilement son crochet Spike, de cette affection, font savoir les experts. Impossible,
comme annoncé récemment au Royaume-Uni, on en revanche, de capturer des effets secondaires d’une
pourrait rapidement réagir et introduire la nouvelle fréquence inférieure à 1 pour 10 000. Impossible
séquence pour produire des vaccins adaptés. Un atout également de se prononcer sur d’éventuels effets
idéal pour lutter contre les maladies émergentes et les toxiques au-delà de trois mois. Seule l’utilisation à
virus mutants. large échelle de ces vaccins pourra nous renseigner sur
ces deux aspects.

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Mais deux obstacles importants demeurent pour une cher que les autres vaccins. Alors même qu’on les dit
réelle démocratisation de ces vaccins. Tout d’abord, plus faciles et plus rapides à produire, et qu’ils ont
leur conservation. Le vaccin de BioNTech nécessite bénéficié d’aides publiques considérables pour leur
une congélation à - 70 °C. Cette contrainte pourrait développement.
toutefois évoluer à mesure que des essais de stabilité « On paye le prix de la nouveauté », regrette Stéphane
seront effectués avec des températures moins froides. Korsia-Meffre, ex-vétérinaire qui suit de près les
La preuve : Moderna a annoncé en novembre que son innovations médicales pour diverses associations
vaccin pouvait pour sa part se conserver durant 30 de patients et maisons d’édition médicale. Dans
jours entre 2 °C et 8 °C, donc dans un frigo classique. un avis publié en novembre, le Comité national
Ce problème de stabilité semble moins lié à l’ARN, d’éthique épinglait ces prix des traitements dits
très stable dès lors qu’aucune enzyme n’est présente innovants, déconnectés des coûts de fabrication, «fruit
dans son environnement, qu’à la nanoparticule de de négociations opaques et déséquilibrées entre les
lipide, beaucoup plus fragile. pouvoirs publics et les entreprises du secteur ».
Second obstacle, et non des moindres : leur prix. S’ils sont inspirés des virus, ces nouveaux vaccins ne
Longtemps tenu secret, la secrétaire d’État au budget s’avèrent pas aussi généreux qu’eux : seuls les pays
belge a révélé vendredi 18 décembre, dans un tweet riches s’offriront le luxe de payer deux doses à leurs
rapidement supprimé, le prix de chaque vaccin ressortissants. Une sacrée innovation, certes, mais qui
préacheté par la Commission européenne : 12 euros risque d’être incapable d’enrayer la pandémie dans ces
la dose pour BioNTech et 14,70 pour Moderna. Soit conditions.
une vaccination en deux doses à 24 euros pour le
premier et 29,40 euros pour le second (ces montants Boite noire
ne comprennent pas les acomptes versés par la Les infographies ont été produites par le graphiste
Commission pour sécuriser ces préachats, le prix réel indépendant Julien Tredan-Turini, qui collabore pour
est donc plus élevé). C’est entre deux et huit fois plus la première fois avec Mediapart. Son travail est visible
ici.

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