Présenté par : Dr SOUDANI.

W
Maitre assistante en Chimie thérapeutique

Février 2017
INTRODUCTION
Type I
 L'allergie est aujourd'hui un phénomène médical largement
répandu.

 La première description de l'allergie date de 1902; depuis,

la médecine en a distingué quatre catégories:
 celles de types II, III, IV concernant les allergies à effets
retardés qui impliquent différents médiateurs humoraux ou
cellulaires
 l'allergie de type I, dont les effets sont les plus immédiats et les
plus spectaculaires.

 La principale substance responsable de type I de réaction

allergique a été isolée puis synthétisée vers 1907 et nommée:
histamine
HISTAMINE
1.1 Structure chimique
 L'histamine une amine biogène, découverte par Dale en 1910

Histamine=b-imidazoléthylamine
1.2. Libération de l'histamine

Les différentes phases de la réaction allergique

 LES ANTIHISTAMINIQUES

 Des médicaments capables de s’opposer aux effets de l’histamine

ANTIHISTAMINIQUES H1

ANTIHISTAMINIQUES H2
I. LES ANTIHISTAMINIQUES H1
Découverte et développement des recherches
 En 1936, constatations de Bovet et ses collaborateurs
O
N

pyperoxanne
1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)
piperidine

 En 1937 la série des antispasmodiques de FOURNEAU

 R R1

O R N R1 R3
Ar N Ar N R2 N

R' R2 R4
Aminoéthanol Ethylènediamine Propylamine
Série B Série A Série C
 Les phénothiazines sont très actifs

C6H5

N CH3 N CH3 inactif

H5C6 N N
CH3 CH3
actif

S O

N N N

N N N
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
10-propyl-10H-phénothiazine 10-propyl-10H-phénoxazine 9-propyl-9H-carbazole
-Actif- -inactif- -inactif-
 R R1

O R N R1 R3
Ar N Ar N R2 N

R' R2 R4
Aminoéthanol Ethylènediamine Propylamine
Série B Série A Série C

Pipérazine
X

O
R N N CH3
Y

Benzhydrol

Dérivés pipéridiniques
MODE D’ACTION THERAPEUTIQUE DES ANTIHISTAMINIQUES H1

- Les Antihistaminiques sont des antagonistes compétitifs des récepteurs

Histaminergiques.
- inhibent de manière compétitive les effets bronchiques et vasculaires de
l’histamine.
- ne s’opposent pas aux Réactions Anticorps-Antigène, ni à la libération de
l’histamine.
Classes chimiques des antihistaminiques H1
 1. l’Ethylènediamine (Amines IIIaires)
H H
R R
Structure chimique N N
Ar R
H H
CH3
O

Neo-Antergan (N.D)
(1972)
CH3 CH3
mépyramine (D.C.I)
N N
N CH3 N CH3

N-(4-methoxybenzyl)-N',N'-dimethyl-N-pyridin-2-ylethane-1,2-diamine (D.S)
Antergan (N.D)

effets secondaires: mieux toléré

brulures d'estomac
nausées
vertiges
*Synthèse chimique
2-chloro-N,N-dimethylethanamine
CH3 N,N-dimethyl-N'-pyridin-2-yl
ethane-1,2-diamine
N
Cl CH3 CH3

- - N
N NH2 N N CH3

pyridin-2-amine H
2-aminepyridine
2-aminepyridine

+
Cl
H3C
O
1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene

CH3
N
N N CH3

Mépyramine (D.C.I)
H3C Néo-Antergan (ND)
O
2. cyclizines ou dérivés pipéraziniques
X

N N R

DCI ND X R
Cyclizine Marzine H CH3
Chlorcyclizine Cl CH3

Buclizine Aphilan Cl -CH2-C6H5-C(CH3)3

Clocinizine Dénoral Cl -CH2-CH=CH-C6H5

Cétirizine Zyrtec, Cl -CH2-CH2-O-CH2-COOH

Virlix
Hydroxyzine Atarax Cl -CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH
* Synthèse chimique
O
ethyl piperazine-1-carboxylate
O
O
_ Cl CH3
H N N H H N
_ N
O
piperazine éthylchlorocarbonate
CH3
Cl

Cl
Cl 1-chloro-4-[chloro(phenyl)methyl]benzene
Cl
- +
KOH C2H5-O-COO K
O +
N N
O N N H

CH3
R-Cl

Cl

N N R

+ HCl

dérivés pipéraziniques
usage thérapeutique

-Cyclizine: antihistaminique H1, utilisé comme antiémétique, dans le mal

de transport et comme antimigraineux ( avec la caféine)

-Buclizine: antihistaminique H1, utilisé comme antiallergique et

antiémétique
3. Ethanolamines : ethers ou benzhydrol

A/ ETHERS DÉRIVÉS DU BENZHYDROL

O
R

DCI R

Diphénhydramine -CH2-CH2-N(CH3)2
Chlorhydrate=BENYLIN®
Diacéphyllinate=NAUTAMINE®
* Synthèse chimique

Cl CH3
_
OH
_ + N NaNH2
O
CH3
N CH3
2-chloro-N,N-diméthyléthanamine H3C
benzhydrol
Diphenydramine (D.C.I)
B/ DÉRIVÉS DU PHÉNYL(2-PYRIDYL)-MÉTHANOL

Cl H

N N CH3
H3C

Carbinoxamine (D.C.I) : Allergofan (N.D)

en association ds HUMEX (D.C.I)
C/ Dérivés pipéridiniques

N
,HCl
CH3
OH CH3
HO COOH

Chlorhydrate de fexofénadine (D.C.I)

Telfast (N.D)
4.dérivés du phénylpropylamine
Ce sont les plus puissants des antagonistes Antihistaminiques H1.
Br Cl
3-(4-chlorophenyl)-N,N-
H
dimethyl-3-pyridin-2-yl
H propan-1-amine (D.S)

CH3 CH3
N N
N CH3 N CH3

Bromphéniramine(maléate) (D.C.I) Dexchlorphéniramine (D.C.I)

Dimegan (ND)
Polaramine (N;D),Celestamine(N.D)

3-(4-bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-
pyridin--2-ylpropan-1-amine (D.S)
Synthèse chimique de la phéniramine
X Manish pyridin-2-yllithium
HCHO X
CH3
CH3 CH3 N
+
HN CH3 N Li
O CH3 O
4-halogénométhylphénone

X OH X H2
CH3 -H 2O CH3

N N
CH3 CH3
carbinol
N N

X
CH3
N
CH3
X: Cl ou Br
N

halogénophéniramine
usage thérapeutique

-Dexchlorphéniramine: Antihistaminique anti-H1, anticholinergique

utilisé en association dans des médicaments antitussifs et
anti-inflammatoires.

-Bromphéniramine: Antihistaminique anti-H1, anticholinergique utilisé

en association comme antitussif et antiallergique
5. Phénothiazines antihistaminiques
A/ chaine diméthylaminoéthyle:
CH3
CH3
N
CH
9
N
1 3
prométhazine (DCI)
8 2
10 Phenergan (ND)
7 3
S
6 5 4

N,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine (D.S)
B/ chaine diméthylaminopropyle
CH3
N
CH3

CH3
Oxomémazine (D.C.I)
9 1 Doxergan(N.D)
N
8 10 2

7 3
S
6 5 4
O O
10-(3-dimétylamino-2-méthylpropyl) phénothiazine-5,5-dioxyde. (D.S)
Usage thérapeutique

Prométhazine
Usage thérapeutique: Antihistaminique H1, antisérotoninergique,
hypnotique, sédatif, antalgique
Indiqué dans le cas des allergies, prurit, mal de transport, traitement
de l’insomnie occasionnelle et transitoire.

Oxomémazine
Usage thérapeutique : antihistaminique H1, anticholinergique ayant des
propriétés anesthésiques locales, sédatives sur les douleurs du
tractus digestif, sur la toux et sur les insomnies,
Indiqué comme antitussif (Toplexil®) dans le traitement de toux.
7. Autres Antihistaminiques Tétracycliques
A/ 1ère génération
H
N Usage thérapeutique:
C’est un antihistaminique H1,
antisérotonine spasmolytique, indiqué
dan dans la toux asthmatiforme
S
Piméthixène (D.C.I)
Calmixene (N.D)

CH3

Usage thérapeutique:
Antihistaminique H1, antisérotonine
indiqué dans les migraines et céphalées
S

Pizotifène (D.C.I)
Sanmigran (N.D)
 CH3

N
Usage thérapeutique :
Antihistaminique H1, anti-
anaphylactique, prophylaxie de
l’asthme bronchique allergique
S

O
Kétotifène(fumarate) (D.C.I)
Zaditen (N.D)
CH3

Usage thérapeutique :
Antihistaminique H1,
antisérotoninergique,
indiqué dans Allergies aigues ou
chroniques, oréxigène
Cyproheptadine (D.C.I)
Periactine (N.D)
B/ 2èmegénération
CH3

Usage thérapeutique
N
:
Usage thérapeutique :
N Antihistaminique H1, Anti-allergique.

Azatadine (D.C.I)
Idulian (N.D)
O
O
CH3

N Usage thérapeutique :
Cl Antihistaminique H1, Anti-allergique.
Loratadine (D.C.I)
Clarityne (N.D)
 Relation
Structure chimique-Activité
thérapeutique
L’analogie structurale de la plupart des antihistaminiques avec l’histamine,
permet d’expliquer le blocage des récepteurs histaminiques H1 par ces
antihistaminiques

HN NH2
N
Hisatmine
CH3
N Ph
H3C Ph
CH3 N
N N CH3
Ph NH2
N Ph

ethylène diamine cyclizine

S

prométhazine
La plupart des Antihistaminiques H1 présentent dans leur structure chimique
le squelette de base comportant une chaine B-aminoéthyle liée par un
groupement X ( C, N, C-O- ) à deux groupements aromatiques aryles Ar.
Parfois les 2 groupements aromatiques Ar sont reliés comme dans le cas des
phénothiazines et les dérivés tétracycliques.
CH3

Ar1 R R1 R H3C
N
CH3

X N N

Ar2 R2 R3 R S

Ar =groupe aryle, X=C , N ou -C-O- prométhazine

Les Dérivés de la seconde génération présentent plus de spécifité et
d’affinité pour les récepteurs histaminiques H1, mieux tolérés et ne
donnant pas lieu aux effets sédatifs centraux: Loratadine :Clarityne®,
Desloratadine:Aerius®, Azatadine:Idulian®.

l’absence d’effet centraux de certains produits revient à l’hydrophilie

relative, qui l’empêche de traverser la Barrière Hémato-
Encéphalique : Exp. Cétirizine, Féxofénadine, Loratadine.
Propriétés pharmacologiques
 Effets pharmacologiques liées à leur action antihistaminique H1

- Les antihistminiques H1 (Anti-H1) Ont plutôt une action préventive

que curative dans l’urticaire, prurit, conjonctivite, rhinite
allergique.
- Ils sont inefficaces lors d’une libération importante d’histamine
- C’est au niveau du réseau vasculaire et la musculature lisse des
bronches et de l’intestin que les anti-H1 manifestent la plus forte
activité antagoniste. leur action est modérée sur l’hypotension
systémique engendrée par l’histamine.
- Ils sont peu actifs (pas de résultats satisfaisants) dans l’asthme,
compte tenu de la mise en jeu d’autres médiateurs leucotriènes
 Autres propriétés des antihistaminiques H1

- les anti-H1 classiques (1ère génération) entrainent une dépression

centrale qui est due à l’effet anti-H1 plus une éventuelle action
anticholinergique.
- certains anti-H1 exercent aux doses thérapeutiques des propriétés
anticholinergiques (spasmolytiques): Prométhazine et
Diphénydramine
- De nombreux anti-H1 ont des propriétés antitussives utilisées en
association avec les antitussifs centraux ( le Bromphéniramine
dans DENORAL®)
- Certains anti-H1 sont aussi des antiémétiques en inhibant la
C.T.Z (Chemoreceptine Trigger Zone) : Exp. cyclizines.
Usage thérapeutique
 Activité antihistaminique (Anti-H1) : allergie, urticaire, dermatose
et rhinites allergiques, eczéma, œdème de Quincke, piqures d’insectes.
 Autres activités particulières:
- Antiémétique, antinaupathique (contre le mal de transport):
Diphénydramine (Benylin®), Cyclizine (Marzine®)
- Antiallergique: Loratadine (Clarityne®), Azatadine (Idulian®),
Kétotifène: (Zaditen®), Cyproheptadine (Periactine®).
- Antitussive: Bromphéniramine (dans Dénoral®), Dexchlorpheniramine
(dans Polaramine Pectoral®), Hydroxyzine (Atarax®).
- Antimaigrineux: Pizotifène (Sanmigran®), Dimétotiazine
(Migristène®).
- Orexigène: Cyproheptadine (Periactine®), Doxylamine(Mereprine®).
- Antivertigineux: thiéthylpérazine (Torecan®)
- Antiparkinsonien: Orphénadrine.
 Classification des
antihistaminiques H1 selon
leurs effets secondaires
A/ Antihistaminiques H1 à effets anticholinergiques
Comportant sécheresse buccale, tachycardie, constipation,
rétention urinaire, risque de glaucome par fermeture de l’angle,
troubles de l’accomodation

 Sédatifs:+ baisse de la vigilance, somnolence

- Prométhazine: PHENERGAN®
- Alimémazine: THERALENE®
1ère Génération
- Dimétotiazine: MIGRISTENE®
- Cyproheptadine: PERIACTINE®
- Dexchlorphéniramine: POLARAMINE Pectoral®
B/ Anti-H1 sans effets anticholinergiques

 Non-sédatifs:
Loratadine: CLARITYNE® 2ème Génération
Cétirizine: VIRLIX*, ZYRTEC® Mieux tolérés
Féxofénadine: TELFAST®
II. Les Antihistaminiques H2
 Développement des recherches
La fixation d’un groupe « guanidine » à l’histamine a constitué le point de
départ des antagonistes H2
gpe basique
H fort
H + guanidine
N N HN

NH2 N NH NH2
N
histamine

L’allongement de la chaine augmente l’activité tout en laissant persister

quelques effets agonistes
H H
N HN N HN

N NH NH2 NH NH2
N
homo-guanyl histamine
 Le remplacement de groupe basique guanidine par un reste thiourée
neutre conduit au « Burinamide », composé très actif mais
inutilisable par voie orale
H H
N HN S
N
CH3
NH NH2 NH
N N NH
homo-guanyl histamine burinamide (1972)

 L’addition du groupe 5-méthyl augmente la perméabilité

membranaire permettant l’absorption orale avec une excellente
activité
H H CH3
N S N S
CH3 CH3
NH NH NH NH
N N S

burinamide
métiamide
Cependant, le « métiamide » possède un groupe thioamide, responsable
de la toxicité rénale et hématologique.
Le remplacement par un reste cyanoguanide attracteur d’électrons
conduit à la « cimétidine »: 1er représentant des anti-H2 employé en
thérapeutique
N

H CH3 H CH3
N S N N
CH3 CH3
S NH NH NH NH
N N S

cimétidine
gpe
métiamide
cyanoguanidine

Des travaux ultérieurs ont montré que le noyau imidazole n’est pas
indisponsable à l’activité:

cas de Ranitidine ( noyau furane) et de Famotidine ou Nizatidine

(noyau thiazole)
 PRINCIPAUX REPRESENTANTS

Cimétidine Tagamet®, Edalene®

Structure chimique (Liste II)

N

H CH3
N N
CH3
S NH NH
N
Cimétidine (D.C.I)
2-cyano-1-methyl-3-({[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)
methyl]thio}methyl)guanidine (D.S)

Activité: antihistaminique H2
Usage thérapeutique: Antihistaminique H2 indiqué dans le reflux
Gastro-Oesophagien, ulcère gastrique ou duodénal évolutif.
 Ranitidine Azantac®, Raniplex® (liste II)

Structure chimique
H3C
N CH3

CH3
HN
O
NO 2
S NH
Ranitidine (D.C.I)
(E)-N-{[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]methyl}-N'-
methyl-2-nitroethylene-1,1-diamine (D.S)
Synthèse chimique
O O
Br O
O
N N
SH S
O
O 2-{2-[(2-furylmethyl)thio]ethyl}-1H-isoindole-
2-furylmethanethiol
2-(2-bromoethyl)-1H-isoindole 1,3(2H)-dione
-1,3(2H)-dione

H2N NH2
Mannich
H3C CH3
N
CH 2O/NH(CH 3) 2 O

N
O O
S

H3C CH3 H3C S NH CH3

N

+ NO 2
NH2
O (1Z)-N-methyl-3-(methylthio)-1-nitroprop-
1-en-2-amine
S
2-({[5-(3-methylbutyl)-2-furyl]methyl}thio)ethanamine

H3C
N CH3

CH3
HN
O
NO 2
S NH

ranitidine
Activité: antihistaminique H2

Usage thérapeutique: antihistaminique H2 indiqué dans le traitement

de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif, œsophagite par RGO,
syndrome de Zollinger-Ellison
 Famotidine Pepdine®

Structure chimique:
NH2 NH2
S N
SO2
S
H2N
N
N NH2

Famotidine (D.C.I)

Activité: Antihistaminique anti-H2

Usage thérapeutique: Antihistaminique H2 indiqué pour les mêmes
indications que les précédents.
 Nizatidine Nizaxid®

Structure chimique:
NO 2

CH3
S
NH
N S NH
H3C
CH3
N

Nizatidine (D.C.I)

Usage thérapeutique : Antihistaminique H2 indiqué pour les mêmes

indications que la cimétidine.
 Relation structure -Activité
*Histamine et ses formes cationiques:

+ +
HN NH3 N NH3

N N
H

H H
N N N N

5.1nm H N 4.4nm
N H N
N
H H H
H + H + H
H H3N H H H3N H
H H
+ H H + H H
NH3 NH3

(IIA) (IIB)
(IA) Etendue (IB) compacte

Récepteurs H1
Récepteurs H2
La forme étendue (IA) est nécessaire pour la fixation de l’histamine sur
les Récepteurs H1,alors que la forme compacte de l’histamine IIB est
indispensable pour la fixation sur les récepteurs histaminiques H2.

Le blocage des récepteurs H2 par les Antihistaminiques H2 est basée sur

l’analogie structurale de l’histamine sous sa forme compacte avec les
Antihistaminiques H2.
 MODE D’ACTION DES ANTIHISTAMINIUES ANTI-H2

Les antihistaminiques H2 s’opposent aux effets stimulant de l’histamine sous

sa forme compacte (IIB) sur :
- la sécrétion chlorhydrique du suc gastrique,
- le rythme et la fréquence cardiaque
- Le relâchement de l’utérus
 EFFETS INDESIRABLES

- douleurs musculaires
- états confusionnels (sujets âgés, insuffisants rénaux)
- Gynécomasties, galactorrhées.
- Rare cas de bradycardie sinusale et hépatite