Вы находитесь на странице: 1из 124

М.В.

СУПОТНИЦКИЙ

СЛЕПЫЕ ПЯТНА
ВАКЦИНОЛОГИИ

ЩГ ' . :' ' ■ щ , ,


-

I
М. В. СУПОТНИЦКИЙ

СЛЕПЫЕ ПЯТНА
ВАКЦИНОЛОГИИ

М осква
РУ С С К А Я П А Н О РА М А
2016
УДК 576,577,578
ББК 28.3-4
С 89

Издание осуществлено при финансовой поддержке СОДЕРЖАНИЕ


Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям
в рамках Федеральной целевой программы «Культура России»
(2012-2018 годы)

Рецензент:
И. В. Богадельников, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный Богадельников И.В. Вместо предисловия.................................................................5
деятель науки и техники Украины, лауреат Государственной премии Авто­
номной республики Крым (АРК; с 21 марта 2014 г. - Крымский федераль­ Введение......................................................................................................................................13
ный округ Российской Федерации), лауреат премии Совета министров Список сокращений.................................................................................................... 19
АРК, заведующий курсом детских инфекционных болезней Крымского
1. Противоречия типовых представлений об иммунитете.......................................... 23
государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского
Типовые представления об иммунитете, декларируемые для врачей (23). Иммуно­
глобулины и антитела (24). Механизмы, используемые микроорганизмами для укло­
нения от иммунной системы (29). Иммунные ответы на возбудители инфекций (35)
Супотницкий М. В.
С89 Слепые пятна вакцинологии. Монография. - М.: НП ИД «Русская 2. Феномен антигенного импринтинга............................................................................. 39
панорама», 2016. - 240 с.: ил., библ. Установление природы феномена антигенного импринтинга (40). Антигенный им-
принтинг в пандемию «свиного гриппа» в 2009 г. (46). Антигенный импринтинг при
ISBN 978-5-93165-368-6
ВИЧ-инфекции (49). Антигенный импринтинг при малярии (51). Антигенный им­
Монография восполняет пробелы в сведениях по иммунологии эпидеми­ принтинг при лихорадке Д енге (51). Суть феномена антигенного импринтинга (55).
ческих, инфекционных и поствакцинальных процессов, характерные для оте­ Обнаружение феномена антигенного импринтинга (56). Устранение антигенного
чественных учебников для медицинских ВУЗов. Впервые рассматриваются импринтинга при вакцинации (58)
феномены антигенного импринтинга, антителозависимого усиления инфекции
и генетические особенности человека, обычно не учитываемые при массовых 3. Феномен антителозависимого усиления инфекции .................................................61
вакцинациях населения. О собое внимание уделяется их роли в снижении эф­ Природа феномена антителозависимого усиления инфекции (62). Стадии ант и­
фективности вакцинации и развитии тяжелых поствакцинальных осложнений. телозависимого усиления инфекции (66). Классификация феноменов антителоза­
Также впервые рассмотрены история создания, типы, способы конструирования висимого усиления инфекции (75). Феномен антителозависимого усиления инфек­
контрацептивных вакцин и признаки их скрытого применения для массовой сте­ ции, развивающ ийся на фоне «сенсибилизации», вызванной предшествующим ин­
рилизации населения. Акцентируется внимание на особенностях ВИЧ-инфек­ фекционным процессам (76). Феномен антителозависимого усиления инфекции,
ции, исключающих возможность создания и применения ВИЧ-вакцин. Книга развивающийся без предварительной «сенсибилизации» иммунной системы (79).
продолжает обсуждение проблем биологической безопасности России, начатое Феномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ийся в ходе перси-
стирующего инфекционного процесса (81). Феномен антителозависимого усиления
в монографии «Биологическая война. Введение в эпидемиологию искусствен­
инфекции, развивающ ийся на фоне «сенсибилизации», вызванной вакцинацией (84).
ных эпидемических процессов и биологических поражений» (2013).
Схема выявления феномена антителозависимого усиления инфекции (87). Устра­
Монография рассчитана на широкий круг читателей. Особенно полезной она
нение феномена антителозависимого усиления инфекции при вакцинации (87)
будет студентам старших курсов биологических и медицинских факультетов
ВУЗов, врачам-инфекционисгам, эпидемиологам и организаторам здравоохра­ 4. Генетические ограничения эффективности и безопасности массовых вак­
нения, желающим расширить свой кругозор за пределы учебников. цинаций населения......................................................................................................92
На переплете: ЗО-модель Human Immunodeficiency Virus. Устойчивость и восприимчивость к возбудителям инфекционных болезней (92).
Разработка студии научной графики, анимации и м оделиро­ Главный комплекс гистосовместимости (96). Полиморфизмы генов иитокинов и их
вания «Visual Science» под руководством И.Константинова рецепт оров (105). Клеточные рецепторы, не относящиеся к цитокиновым (109).
Врож денная недостаточность функции фагоцитоза (111). Маннозо-связывающий
ISBN 978-5-93165-368-6 © Супотницкий М.В., 2016 лект ин (112). Возможная ассоциация аллелей генов, участ вую щ их в регулирова­
© НП ИД «Русская панорама», 2016 нии иммунного ответа с осложнениями, возникающими после вакцинации (112)
5. Контрацептивные вакцины............................................................................................117
История создания контрацептивных вакцин (И 7). Основные отличия контрацеп­
тивных вакцин от вакцин, используемых для специфической профилактики инфек­
ционных болезней (120). Гормональная регуляция фертильности человека (120).
Вакцины, блокирующие образование гамет (122). Вакцины, нарушающие функции
гамет (130). Вакцины, блокирующие подвиж ность и ж изнеспособность сперма­ Вместо предисловия
тозоидов (136). Вакцины, нарушающие формирование зародыша и его импланта­
цию в мат ку (140). Признаки скрытого применения вакцин контрацепции (149)

6. Почему мы не победим ВИЧ/СПИД-пандемию вакцинацией.............................153 К нига М. В .С употницкого вскры вает настолько больш ой пласт ум олча­
Открытие роли ВИ Ч в пандемии СПИДа (153). Ретровирусы (154). Транспози- ний и искажений в иммунологии и эпидемиологии, что после ее выхода их
руемые элементы генома человека и вирус иммунодефицита человека (156). Роль
игнорировать будет уже невозможно. В связи с этим возникает необходимость
транспозируемых ретроэлементов в эволюции и патологических процессах челове­
ка (165). Ретровирусы в эволюционной истории системы иммуноглобулинов чело­ краткого исторического пояснения затронуты х им проблем. О материальном
века (170). Иммунные ответы на вирус иммунодефицита человека (171). Компле­ «заразном яде», как о причине возникновения эпидемий, врачи заговорили в
мент (174). «Антиретровирусные системы» человека (175). Сравнение инфекци­ эпоху В озрож дения (А лессандро Бенедетти, 1445-1512). Его даж е назы вали
онных и эпидемических процессов, вызванных вирусом натуральной оспы и вирусом
«вирусом»1, подразумевая то т же яд (П етрус Ф орестус, 1521-1597), или «н е­
иммунодефицита человека (176). Применимость опыта борьбы с натуральной
оспой для борьбы с пандемией ВИЧ/СПИДа (179). Отдаленные последствия при­
видимы ми семенами, приносящ ими болезнь» (П арацельс, 1493-1541).
менения антиретровирусных препаратов у ВИЧ-позитивных беременных ж енщин Так на смену м иазм атическим представлениям о природе эпидемий, моно­
для профилактики ВИЧ-инфекции у детей (182). Ретровирусная эволюция (183). польно продержавш ихся со времен Гиппократа (IV в. до н.э.) до пандемии
Политический фактор (185). Итоги политизации проблемы ВИЧ/СПИДа (187) чумы «черной смерти» в 1346-1351 гг., приш ло учение о контагии, т. е. о за­
ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................................................................189 разном начале, способном передаваться между лю дьми при контакте больно­
го человека со здоровым. К онтагионистическое учение о природе эпидемий
Приложение 1. Словарь общих терминов...................................................................... 191
окончательно утвердилось в сознании врачей благодаря работе Д ж ироломо
Приложение2. Банк нежелательных эффектов, возникающих в ходе конструи­ Ф ракасторо (1458-1553) «О контагии, контагиозны х болезнях и лечении»
рования вакцин.......................................................................................................... 197 (1546), поддержанной Папой Павлом III. Зараза, по Ф ракасторо, есть мате­
Перечень иллюстраций, приведенных вкниге, с указанием на источники 204 риальное начало болезни (т.е. «контагий телесен»).
Однако м иазм атики не сдавались. В XIX в. их представляло локалистиче-
Список литературы..............................................................................................................207
ское учение о происхождении эпидемий. Они настаивали, что эпидемии вспы­
|Об авторе]...............................................................................................................................239 хиваю т только на определенны х местностях. С ами того не подозревая, они от­
стаивали представления о природной очаговости возбудителей инфекционы х
болезней, но не могли их подтвердить инструм ентальны м и методами. Окон­
чательно точка в споре о причинах инфекционны х болезней бы ла поставлена
после откры тия во второй половине XIX в. микроорганизмов - возбудителей
инфекционны х болезней (Р. Кох (1843-1910), J1.П астер (1822-1895) и др.), т.е.
того самого материального начала болезни, о котором писал Дж. Ф ракасторо.
После откры тия роли м икроорганизмов в развитии инф екционны х болезней,
обновленное контагионистическое учение стало общ епризнанны м.
П опы тки некоторы х учены х, в том числе известного немецкого гигиени­
ста М. П еттенкофера (1818-1901), настоять на более сложном механизме появ­
ления и распространения инф екционны х болезней, отвергались медицинским
сообщ еством. О ткры ваем ы е возбудители инфекционны х болезней (чумы, хо­
леры, натуральной оспы и др.) убедительно подтверж дали средневековое у ч е­
ние о контагии.

1 Virus (англ.) - заразное начало, зараза, отрава.


И. А. Богадельников Вместо предисловия 7

Удивительно, но факт, контагионистическое учение о распространении ческой медицины того времени стала «записанная» целиком на счет вакци­
>екционных болезней, мимикрируя, благополучно дож ило и до наш их нации ликвидация натуральной оспы. П роблема инф екционны х заболеваний
й. Причина его ж ивучести заклю чается не только в простоте его восприя- представлялась врачам как реш енная, не требую щ ая проведения дальнейш их
врачами, учены м и и руководителями здравоохранения («появился новый ф ундам ентальны х научны х изысканий в инфектологии и иммунологии. ВОЗ
•ус, и началась эпидемия»), не только во всем понятной прямолинейности ставила амбициозны е задачи о полной ликвидации ряда д ругих инфекцион­
гекающих из нее мероприятий: противоэпидем ических (карантины , изо- ных болезней. И мало кто обращ ал внимание на статистику X V III—XIX вв.,
шя больны х и т. п.), санитарно-гигиенических и др.; но и в дости гнуты х свидетельствую щ ую о том, что оспа со второй половины XVIII в., т.е. до на­
ультатах борьбы с эпидем иям и и, прежде всего, в эффективном влиянии чала массовых вакцинаций, «уходила» сама. Да и опы т ее ликвидации в XX в.
проникновении возбудителей инф екционны х болезней в популяции людей показал, что не все так просто обстоит в борьбе с инфекционны м и заболе­
тем разры ва эпидем ических цепочек. К тому же учение о контагии прим е­ ваниями. Начатая ВОЗ в 1962 г. глобальная кампания по массовой противо-
ли только к циклическим эпидемиям, прекращ аю щ имся самостоятельно по оспенной вакцинации не привела к 1967 г. к реш аю щ ему сниж ению заболева­
иродным причинам, независящ им от усилий людей. емости натуральной оспой населения эндем ичны х стран. Поэтому с октября
О дновременно с м икробиологическими и эпидемиологическим и иссле- 1967 г. эпиднадзор, а не вакцинация, стал основным компонентом второго эта­
ваниями в XIX в. начали интенсивно и всесторонне изучаться защ итны е па П рограммы во всех ее ф азах [ 1—З]2. Но снять «розовые очки» «могущ ества
:ханизмы организма человека, и в том числе те, в которы х участвует его человеческого разум а» оказалось сложнее, чем «добить» оспу на угасании од­
ш у н н ая система. Эти исследования привели к ряду откры тий, многие из ко- ного из ее пандемических циклов.
>рых были отмечены Нобелевской премией по медицине, но и они в учебны х С ложивш иеся тогда представления о лечении и проф илактике инфекци­
гсобиях слож ились в п ростую схему, д оступ ную для восприятия студентов, онны х болезней, казавш иеся обоснованны ми эпидемической практикой и
утеряв множество оттенков знаний, о чем подробно описано в первой главе единственно верными, были прописаны во всех учебниках и руководствах,
1нной монографии. закреплены соответствую щ им и директивам и и меж дународны ми рекоменда­
На основании работ Э. Д женнера (1749-1821) и JI. П астера, а такж е ряда дру- циями и, принципиально не изменяясь, десятилетиям и благополучно пере­
лх откры тий в иммунологии были сф орм ированы типовы е представления об кочевывали из одного научного издания в другое, становясь, по сути, догмой
ммунитете, согласно которым и м м ун и тет —это невосприимчивость. Гумо- для медицинских работников. Д ействую т они и по сей день, являясь тормозом
альны е и клеточны е реакции, развиваю щ иеся в ответ на развитие инфекци- для осмысления опасности современной эпидемической ситуации.
нного процесса или введение вакцины , имею т только защ итны й характер. С середины XX в. и далее, по мнению М. В. С употницкого, учены е и врачи
Последовавш ие за откры тием в 1930-х гг. пенициллина А .Ф лем ингом начал и сталкиваться не только с появлением трудно объясним ы х клинических
1881-1955) разработка и синтез новых классов антибиотиков, эф ф ективны х случаев заболеваний, но и с появлением новых возбудителей инфекционных
t отнош ении больш инства откры ты х к том у времени возбудителей инфекци- болезней [4], не соблю даю щ их «правил игры», прописанны х им в учебниках
>нных болезней, как бы подтвердили правоту контагионистического учения и и руководствах [5]. И нф екционны е процессы, вы зы ваем ы е этими м икроор­
/казали путь реш ения проблемы лечения инф екционны х б о л ь н ы х -а н т и б и о - ганизмами, имею т иные закономерности развития (нециклическое течение,
гикотерапия против контагия. отсутствие стерильного им м ун и тета и др.), чем вызы ваемые возбудителями
В практику борьбы с циклическим и инфекциями были внедрены принци­ инфекций, считаю щ им ися «побеж денны ми» или «контролируемы ми» вакци­
пы асептики и антисептики, разработаны эф ф ективны е противоэпидем иче­ нацией (чума, натуральная оспа, корь и др.). К оличество таких случаев не­
ские мероприятия, такие как обсервация, карантинны е м ероприятия, ш иро­ умолимо увеличивалось, и сегодня некоторые инфекционные патологии уже
кое применение наш ли медикаментозны е методы лечения и проф илактики, охватили весь мир. дости гнув уровня эпидемий и пандемий (герпесвирусная
вклю чаю щ ие применение ан тибактериальны х и противовирусны х лекар­ и ВИЧ-инфекции, сы вороточны е гепатиты В и С, Т-клеточны й лейкоз и др.).
ственны х препаратов, анатоксинов, гамма-глобулинов и вакцин. У многих ис­ О дновременно вы яснилась и несостоятельность используемых для борь­
следователей появилась иллю зия, что человечеством одерж ана полная победа бы с ними ряда лечебны х средств и профилактических мероприятий, которые
над инф екционными болезнями.
К середине XX в. врачебное сообщ ество уже могло гордиться своими успе­ 2 Числа в квадратных скобках указывают на номер публикации в списке, по­
хами в борьбе с опасны ми инфекциями. О бразцом успеш ности проф илакти­ мещенном в конце вводной статьи профессора И.В.Богадельникова.
И. А .Богадельн иков Вместо предисловия 9

эаньше. при д р у ги х многочисленны х патологиях, бы ли достаточно эф ф ектив­ вились специфические антитела, значит, появился иммунитет». Как пример,
ными, например, применение антибиотиков, специфических иммуноглобули­ куда заводят медицину профанация и сокры тие научны х знаний, М. В. С упот­
нов и вакцин [6]. ницкий приводит катастроф ическое распространение В И Ч/С П И Д -пандемии.
Д ругой особенностью современной эпидемической ситуации оказалось которую до последнего времени нам обещ али победить с помощью вакцина­
отсутствие селективного давления возбудителей контагизны х инфекций на ции и соблю дения прав человека (см. главу 6).
человеческие популяции. До середины XX в. возбудители высококонтагиоз­ Н емаловаж ную роль в провалах п ротивоэпидем ических м ероприятий,
ны х инфекций (например, натуральной оспы, кори, диф терии, чумы, грип­ по мнению М. В. С употницкого, и гр ает не у читы ваем ое эпидемиологической
па) да и, по-видимому, такие банальны е на сегодня возбудители, как стреп­ наукой изменение эпидемиологической обстановки в целом. С овременны е
тококки и стафилококки, оказы вали селективное давление на человеческие представления об эпидем ических процессах и методах борьбы с ними сф ор­
популяции. О ни «вы бивали» из популяций в первую очередь индивидуум ы , м ировались в условиях циклических монопандемий, когда эпидемический
имеющие генетические дефекты иммунной системы [6, 7]. процесс вызывался каким-нибудь одним возбудителем , проникш им в чело­
В настоящ ее время, благодаря успехам медицины , дети и взрослы е с д е­ веческие популяции из какого-то активизировавш егося природного очага.
фектами генов иммунной системы не умираю т, даю т потомство, что приво­ И нф екционны й процесс имел циклический характер. В ы здоровление паци­
дит к накоплению в разли чн ы х человеческих популяциях индивидуум ов, у ента сопровож далось эрадикацией возбудителя болезни из его организма.
которых контакт с инфекцией или другим и антигенны м и раздраж ителям и, У реконвалесцента ф ормировался стерильны й им м унитет, очаг угасал, и
не только случайны й, но и осознанный, в виде проф илактических прививок, эпидемия прекращ алась. С егодня же, о чем уж е давно настаивает М. В .С у­
дает непредсказуемый, и все чаще плачевный, результат. потницкий [5], мы имеем дело с м ногокомпонентны ми нециклическим и
Другим важным обстоятельством, обуславливаю щ им появление «непра­ процессами, когда взаимодействие возбудителей инф екционны х болезней
вильно протекаю щ их» инфекционных болезней и не поддающихся ранее эф­ разны х таксонов и клеток иммунной системы носит специф ический харак­
фективной профилактике и терапии, по мнению М. В.С употницкого, являются тер на надклеточном , клеточном и генетическом уровнях. Н ециклический
недостаточно изученны е и уж точно не учиты ваем ы е сегодня иммунологиче­ инфекционны й процесс заверш ается только со см ертью инф ицированного
ские феномены: феномен иммунологического импринтинга, который впервые пациента; а нециклическая пандемия - с гибелью инф ицированного вида.
был описан F. М. Davenport, А. V. Hennessy, Т. Fransis в 1953 г., и феномен ан ти ­ К возбудителям таких инф екционны х болезней он отн оси т ВИЧ, возбудите­
телозависимого усиления инфекции, описанны й R. A. Hawkes в 1964 г. [7, 8]. лей Т-клеточного лейкоза, гепатитов В и С, герпесвирусы . П рименительно
Правда, ещ е в советское время были попытки изучить феномен имм уноло­ к ВИЧ-инфекции следует учиты вать еще два десятка В И Ч-ассоциированны х
гического им принтинга при гриппе [9], но в учебники, по которым готовят инфекций, вклю чая туберкулез [5-7].
врачей, его так и не вклю чили, хотя и знали о нем. Следую щ ей особенностью современной эпидемической ситуации, по м не­
У дручает ещ е и нежелание отечественны х учен ы х не только изучать дав­ нию автора книги, является растянутость во времени петель обратной свя­
но откры ты е им мунологические феномены, представленны е в данной моно­ зи осложнений при экспонировании иммунной системы организма человека
графии, но и обсуж дать их. Так, мои попы тки обсудить их в виде вопросов, за­ с некоторыми медицинскими препаратами. Примером является выдаваемое
данны х авторитетны м докладчикам , занимаю щ ихся проблемами вакцинации за крупный успех медицинской науки применение В А А РТ у ВИЧ-инфици­
детей, на 13-м К онгрессе детских инфекционистов России (М осква. 11-13 д е­ рованны х берем енны х женщ ин. Дети, рож денные матерями путем кесарева
кабря 2014 г.), остались без ответа. По мнению автора данной книги, ситуация сечения, получавш ими во время беременности вы сокоактивную ан ти ретро­
в отечественной иммунологии сегодня даж е хуже, чем в конце X IX в., когда вирусную терапию (В А А РТ), считаю тся неВИ Ч-инфицированными (т.е. здо­
иммунология только формировалась как наука. Но тогда ученые искали исти­ ровыми), если при двухкратном исследовании методом ДН К -полимеразной
ну. Ш ла борьба между представителям и гуморального и клеточного направ­ цепной реакции (Д Н К -П Ц Р) не удалось обнаруж ить провирусную ДНК-ВИЧ
лений, в 1903 г. объединенны х А. Е. Райтом (A. W right, 1861-1947) в «теорию в лим ф оцитах периферической крови. Но ситуация с таким и детьм и обстоит
опсонинов». С егодня никакой борьбы между научны ми ш колами нет, у нас гораздо сложнее. Установлено, что см ертность у этих якобы здоровых детей в
сф орм ировалась, как назы вает ее М. В. С употницкий, «политкорретная имму­ нео- и постнеонатальном периодах в 5,83 раза выше, чем у здоровы х детей. Та­
нология», истина особенно никому и не интересна, всех устраивает простой, кие дети реагирую т на вакцинацию как дети на ранней стадии ВИЧ-инфекции.
но зато коммерчески всегда реализуемы й вакцинаторский постулат — «поя­ У них отмечены сниж ение антропом етрических показателей, задерж ка нерв­
10 И. А .Богадел ъников Вместо предисловия II

но-психического развития, хроническая белково-энергетическая недостаточ­ работал в ФГБУ «Н Ц Э С М П » М инздрава России, где осущ ествляется экспер­
ность, анемия и угнетение иммунной системы [11—14]. тиза качества м едицинских им м унобиологических препаратов и экспертиза
О тдельного разговора заслуж ивает проблема вакцинации, являю щ аяся отнош ения ож идаемой пользы к возможному риску их применения. Поэтому
самой массовой медицинской м анипуляцией, проводимой в основном при­ его никак нельзя представить сторонним человеком в проблеме безопасности
менительно к здоровым детям. А втор данной монографии не принадлеж ит к вакцин. Также он никогда не был связан с организациям и, имевш ими ком мер­
модному сегодня антивакцинаторском у движ ению , а если проанализировать ческие интересы в какой-либо сф ере медицинского сервиса. Все изложенные
сделанны й им разбор контрацептивны х вакцин (см. главу 5) и вклю ченное в монографии сведения могут быть легко проверены читателям и по цитируе­
им в монографию приложение 2, нетрудно понять, что он знаком со многими мой литературе, на чем М. В. С употницкий всегда настаивает в своих работах.
тонкостями конструирования вакцин. Но М. В .С употницкий обращ ает вни­ Кстати, и библиография, как обычно, готовится им полно и безупречно. Все
мание на то, что изменивш аяся эпидемическая обстановка, накопление в по­ выш еизложенное д ает основание рассматривать монографию М. В. С употниц-
пуляциях индивидуум ов с мутантны м и аллелям и генов иммунной системы, кого «Слепые пятна вакцинологии» как научны й труд, имею щий огромное
а такж е игнорируемые разработчикам и вакцин иммунологические феномены, научное и практическое значение для общ ественного здравоохранения, и ре­
убираю т из-под вакцинации научную основу и огран и чи ваю т возможности комендовать ее медицинским работникам лю бого профиля, студентам и пре­
разработчиков новых поколений отечественны х вакцин [7, 8]. подавателям высш их учебны х медицинских заведений, работникам научны х
Т упиковой эту ситуацию делаю т устаревш ие знания по иммунологии и медицинских учреж дений и организаторам здравоохранения.
эпидемиологии, которые получаю т вы пускники медицинских ВУЗов; и связь И. В. Богаделън иков,
представителей медицинской элиты с фарм ацевтическим бизнесом, обою д­ Симферополь,
но заи нтересованны х в том, чтобы знания основной массы врачей в эти х об ­ октябрь 2015 г.
ластях медицинской науки бы ли управляем ы и не превы ш али уровня, необ­
ходимого для работы в прививочном кабинете. Ф арм ацевтическому бизнесу Литература:
важно, чтобы врач был просто бесплатны м дилером их продукции.
Д етальное рассмотрение затронуты х выше проблем читатель найдет в мо­ [1] Глобальная ликвидация оспы. Заклю чительны й доклад Глобальной ко­
нографии М .В .С уп отн иц кого «Слепые пятна вакцинологии» и его же ранее миссии по удостоверению ликвидации оспы. Ж енева, декабрь 1979 г. ВОЗ,
изданной монографии «Эволю ционная патология» (2009). Как в России, так Ж енева, 1980.
и на У краине по этим проблемам им опубликовано более 30 научны х статей [2] Хендерсон Д А . Победа всего человечества // «Здоровье мира», 1980, май.
и обзоров, две монографии. Это огромны й и пока ещ е неоцененный научным С. 3-5.
сообщ еством труд! [3] Маренникова С.С.. Щ елкунов С.Н. П атогенны е для человека ортопоксвиру­
И хотя автор пишет, что цель его работы всего лиш ь дополнение знаний сы. - М., 1998.
по иммунологии эпидем ических, инф екционны х и поствакцинальны х про­ [4] Андрейчин М.А. Новые этиологические формы инфекционны х болезней //
цессов, по своей сути она представляет новую и глубоко обоснованную систе­ «Гнфекцшш хвороби», 2005, № 1. С. 59-68.
му взглядов на эти процессы. [5] Супотницкий М.В. М икроорганизмы , токсины и эпидемии. - М., 2000.
[6] Супотницкий М.В. Э волю ционная патология. - М., 2009.
И в заклю чение, но не в последнюю очередь, хочу обратить внимание чи­ [7] Супотницкий М.В. Неисследованные туп ики вакцинации // «Крымский
тателей еще на одно, чрезвы чайно важное в наш век всеобщей ком мерциали­ ж урнал экспериментальной и клинической медицины», 2011, № 1 (3-4).
зации и заказны х публикаций, обстоятельство. С. 118-127.
А втор монографии «Слепые пятна вакцинологии», известный российский [8] Супотницкий М.В. «Забы тая» иммунология эпидем ических, инфекцион­
учены й М. В .С употницкий, более 30 лет проработал в военны х НИИ биоло­ ных и поствакцинальны х процессов // «Новости медицины и фармации»,
гического профиля. Он бывш ий кадровый военны й, полковник медицинской 2014, № 9-10. С. 19-23; № 11-12. С. 16-20.
службы запаса. Им разработано четы ре изобретения по средствам специфи­ [9] Горбунова А.С. Грипп // Ж данов В.М. (ред.) Руководство по м икробиоло­
ческой проф илактики поражений, вы зы ваем ы х возбудителям и сибирской гии, клинике и эпидемиологии инфекционны х болезней. - М.: «М едици­
язвы, сапа и мелиоидоза. В течение последних пяти лет М. В .С употницкий на», 1966. Т. VIII; С. 13-60.
И. А. Богадельников
12

[10] Ш абаию ва Н.В. И м м уни тет и «скры ты е инфекции» // «Русский медицин­ Введение
ский ж урнал», 2004, № 12 (5). С. 362-363.
[11] Котова Н.В. С остояние здоровья детей, рож денны х В И Ч-инфицирован­
ными ж енщ инам и, и протокол их медицинского наблюдения: дис. на со- «Дело не в том, что они не способ­
иск. ... д-ра мед. наук. - Одесса, 2008. ны увидеть решение. Дело в том, что
[12] Lam bert С, Genin С. CD3 bright lym phocyte population reveal gam m adelta они не могут увидеть проблему».
T-cells // «Cytom etry. Part B, C linical cytom etry», 2004, Vol. 61 (1). P. 45-53. Гилберт Кит Честертон
[13] Кузьмина M.H.. Ченрасова E.B., Свиридов В.В.. Николаева А.М.. Петров­
ских В.П., Афанасьева Т.М., Селезнева Т.С., Мац А.Н. П опытка им м унокор­ Эту книгу не следует поспешно относить к «антивакцинаторской», на что
рекции Аффинолейкином наруш ений ревакцинаторного ответа на АКДС легко может навести ее название. Н еобходимость ее написания вызвана от­
у В И Ч-негативны х детей, рож дённы х ВИ Ч-инфицированными матерями ставанием представлений об иммунологии эпидемических, инф екционны х и
после антиретровирусной хим иопроф илактики // «Биопрепараты», 2010, поствакцинальны х процессов, обычно излагаем ы х в отечественны х учебны х
№ 4. С. 22-30. пособиях для врачей, от тех, что уже накоплены в зарубежной научной ли ­
[14] Мац А.Н.. Кузьмина М.Н., Ченрасова Е.В. Им му н изабел ьность ВИЧ- тературе и использую тся западны м и исследователями для разработки новых
контактны х детей и ее коррекция. - Saarbriicken: «LA P Lam bert Academ ic поколений вакцин. В нашей учебной литературе п оданн ы м направлениям ме­
Publishing», 2013. дицинской науки врачам предлагается упрощ енное объяснение механизмов
[15] Ясинский A.A., Михеева ИВ. Безопасность иммунизации // В акцины и вак­ работы иммунной системы, основанное на описании взаимодействия «идеаль­
цинация. Н ациональное руководство / Ред. Зверев В.В., Семенов Б.Ф., Хаи­ ного антигена» с идеальной иммунной системой, что никогда не встречается
тов P.M ..- М . , 2011. С. 137-161. при инф екционны х и поствакцинальны х процессах. В такой системе знаний
специфическим антителам отводится роль основного фактора им м ун и тета че­
ловека. Его легко демонстрировать в опы тах на ж ивотны х или добровольцах
(волонтерах), проведя знак равенства между высоким титром специф ических
антител у вакцинированного человека и проф илактическим действием некой
субстанции, которая может называться «вакциной».
П араллельно с упрощ енчеством в описании работы иммунной системы
человека и понимания того, что есть эф ф ективность и безопасность вакцин,
идут ещ е д ва процесса:
1) новые знания по иммунологии инф екционны х болезней не только не по­
падаю т в руководства и учебники, предназначенны е для российских врачей,
но из них убираю т знания, ставш ие «ненуж ными». Например, если в середине
60-х гг. прош лого века в отечественны х руководствах ещ е можно было про­
читать об антигенном импринтинге, развиваю щ емся в ответ на гриппозную
инфекцию 1, то сегодня спросите об этом феномене лю бого врача, и он только
пожмет плечами;
2) одновременно упрощ аю тся знания по эпидемиологии инфекционны х
болезней, для борьбы с которыми либо разработаны вакцины (грипп, менин-
гококковая инфекция и др.), либо продолжается им итация их создания (ВИЧ-
инфекция, гепатит С и др.).

1 Тогда его называли «анамнестический иммунный ответ» (см. Горбунова


А.С., 1966).
М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятна вакцинологии В в ед ен и е
14 15

Сотни лет врачами считалось, что развитие эпидемий происходит в ре­ 2) им м унизация населения, не учиты ваю щ ая развитие феномена ан ти ­
зультате сочетания слож ны х природны х и социальны х факторов. О казы ­ генного и м принтинга (гриппозны е вакцины), феноменов антителозависимого
вается, и ту т все не так! Э пидемии возникаю т из-за появления «контагия», усиления инфекции (вакцины против клещ евого энцеф алита и др.), генетиче­
т.е. «нового вируса»2. А этот «вирус» появился либо как-то сам по себе (по­ ских особенностей вакцинируемой популяции (все вакцины), неизбежно сни­
тому что «новый»), либо его подбросили ам ериканцы как «биологическое ж ает эф ф ективность вакцинации и приводит к тяж елы м поствакцинальны м
оружие»3. К ак и почему активизировался природны й очаг возбудителя инфек­ ослож нениям 6. В то ж е время врачи не обладаю т необходимы ми знаниями,
ционной болезни, каковы границы природного очага, что п редставляю т собой позволяю щ ими им понимать природу этих ослож нений и причины неудач
цепочки передачи возбудителя болезни в восприимчивы е популяции лю дей, проведенной вакцинации вне представлений о наруш ении «Холодовой цепи»
российскому врачу знать теперь не нужно. Главное для него, вакцинировать при хранении и транспортировке вакцин и ош ибок медицинского персонала,
как можно больш е населения на своем участке вакциной, которую ему дадут проводивш его вакцинацию ;
«сверху», а успехом вакцинации считается появление специфических антител 3) пренебреж ительное отнош ение со стороны истеблиш м ента медицин­
к возбудителю болезни у вакцинированны х пациентов. Вот и весь объем зна­ ского сообщ ества России к лю бой критике обоснованности тех или иных
ний, который ем у положен! О ба процесса далеко не безобидны и уж е вызвали массовых вакцинаций со стороны своих же коллег7, их откровенное и бро­
ряд общ ероссийских проблем: сающееся в глаза на научны х конф еренциях лоббирование интересов фарма­
1) распространение В И Ч/С П И Д а в России в ож идании, что учены е созда­ цевтических корпораций, постоянное расш ирение показаний к вакцинации на
д ут многократно обещ анную вакцину, «которой покончим с ВИЧ/СПИДом группы населения, которые в советское время не вакцинировали8, привело к
как с натуральной оспой»4, приобрело необратимы й характер. В России в появлению так назы ваемого антипрививочного движ ения, отрицаю щ его не­
январе 2016 г. зарегистрирован миллион В И Ч-инф ицированны х граж дан, от обходимость вакцинации вообще. По своей сути «прививочники» и «анти-
С П И Д а погибло не менее 200 тыс. россиян5; прививочники» образую т две стороны медали профанации вакцинологии,
как медицинской науки9;
2 Кстати, такие эпидемии после выделения из бюджета денег на «вакцину»
заканчиваются так, что их как бы и не было вообще. В декабре 2009 г. после полу­ заявила, что опытный образец российской вакцины против ВИЧ будет разработан
годичной шумной кампании в российских СМИ, что «свиной грипп» перейдет в к концу 2014 г. Т.е. на самом высоком уровне российского медицинского сообще­
«испанку», выделение 4,2 млрд рублей на «вакцину» без тендера разом сняло эту ства нет никаких идей как бороться с ВИЧ/СПИД-пандемией, кроме массовой вак­
проблему с экранов телевизоров. Интересы производителей вакцин понятны, а цинации гипотетической вакциной и на основе ложных представлений о том, что
вот тот факт, что в этой кампании по обману населения принимало участие еще оспу победили якобы вакцинацией (см. главу 6). В ноябре 2015 г. тон министра по­
и многочисленное научное сообщество, говорит за то, что у нас в России очень менялся. По ее словам, данных об эффективности разрабатываемых в России ВИЧ-
плохо с таким нематериальным активом как «научная репутация». вакцин пока нет. «Под большим вопросом вообще факт возможности разработки
3 Биологическое оружие - еще один феномен современной профанации на­ подобной вакцины, поскольку эта инфекция сопряжена оченьтесно с проявлениями
учных знаний в России. Чем больше проходит времени с момента подписания ве­ собственного иммунитета человека. И разработка этой вакцины может сопровож­
дущими государствами в 1972 г. «Конвенции о запрещении разработки, производ­ даться непредсказуемыми нежелательными эффектами с учетом возможности иска­
ства и накопления запасов бактериологического (биологического) и токсинного жения иммунитета», - отметила министр (см. h ttp ://w w w .km .rU /zdorove/2015/l 1/20/
оружия и об их уничтожении», тем больше плодится специалистов по этому ору­ p ro filak tik a-i-lech en ie-v ich /7 6 7 0 7 1 -v -ro ssii-p o y av y atsy a-so b stv en n y e-p red p riy atiy ). Об
жию. В основном все их представления о биологическом оружии ограничиваются «искажениях иммунитета» при ВИЧ-инфекции только в 2015 г. стало известно?'
тем, что это «вирус» и его можно получить в школьной лаборатории или в гара­ 6 См. главы 2 - 4 .
же. В сочетании с контагионистическими представлениями о распространении 7 Например, полностью игнорируются многочисленные факты недостаточ­
эпидемий такая мистификация биологического оружия позволяет эффектно объ­ ной изученности безопасности химических веществ, входящих в состав вакцин,
яснять появление в России любых инфекционных болезней, секретить вспышки приведенные в работе Г. П. Червонской (2008).
инфекций и снимать с себя ответственность за неудачи в борьбе с ними. 8 На начало 2016 г. средняя цена вакцинации по гриппу в Москве (вак-
4 Выражение академика РАМН А. А. Воробьева (см. Воробьев А.А., 2003). цина+услуга по вакцинации) составляла 1000 рублей.
5 М инистр здравоохранения РФ В.И.Скворцова 12.05.2014 г. в ходе 4-й Кон­ 9 Вакцинология - наука о вакцинах и других иммунобиологических препара­
ференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Африке тах, обеспечивающих развитие иммунитета при их введении с целью профилак­
16 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и В в ед ен и е
17

4) подготовка специалистов, имею щ их неполное представление о работе В первой главе монографии рассмотрены противоречия между деклариру­
иммунной системы, особенно в такой сфере, как борьба с инфекционными емыми для врачей представлениями по иммунологии эпидемических, инфек­
болезнями, торм озит развитие отечественной эпидемиологии и иммунологии, ционных и поствакцинальны х процессов и соврем енны ми научны ми дан ны ­
и отдает приоритет новых откры тий за рубеж; ми по механизмам уклонения патогенны х микроорганизмов от «бдительного
5) сф орм ированная на основе усеченны х знаний законодательная б аза в ока» иммунной системы.
области обращ ения лекарственны х средств исклю чает полный государствен­ Во второй и третьей главах показаны природа антигенного им принтинга
ный контроль над всеми компонентами, входящ ими в состав иммунобиологи­ и антителозависим ого усиления инфекции и роль обоих феноменов в эпиде­
ческих препаратов, в том числе и компоненты, которые могут вызвать стери­ мических, инф екционны х и поствакцинальны х процессах.
лизацию населения10. Четвертая глава монографии посвящ ена генетическим ограничениям эф ­
6) дозирование «сверху» знаний в области иммунологии создало условия фективности и безопасности массовых вакцинаций населения.
для наруш ения добросовестны м и разработчикам и вакцин п. 1. ст. 5 Ф еде­ В пятой главе рассмотрены история создания, типы , способы конструи­
рального закона № 157-ФЗ от 17.09.1998 г. «Об им м унопроф илактике инфекци­ рования контрацептивны х вакцин и признаки их скры того применения. Глава
онны х болезней»11, в соответствии с которым граж дане «при осущ ествлении предназначалась для монографии «Биологическая война» (2013), но не была
иммунопроф илактики имею т право на получение от медицинских работни­ подготовлена к сроку, установленному для меня издательством из-за огром­
ков полной и объективной информации о необходимости проф илактических ного количества материалов, которые надо было изучить.
прививок, последствиях отказа от них, возмож ны х поствакцинальны х ослож­ Шестая глава на примере неудач борьбы с В И Ч/С П И Д -пандемией иллю ­
нениях», и сделало их уязвимы ми для судебного преследования; стрирует, каким образом сокрытие, искажение и политизация научны х д ан ­
7) лю ди, принявш ие участи е в клинических исследованиях вакцин или со ­ ных приводит к эпидемической катастрофе. Приведены особенности ВИЧ,
гласившиеся на прививку вакциной, изученной разработчиком без учета всех требую щ ие пересмотра представлений о вызванном им пандемическом про­
возможных последствий ее применения (например, развития феноменов анти­ цессе, и причины , по которым не удается создать ВИЧ-вакцину.
генного им принтинга или антителозависим ого усиления инфекции у вакци­ В качестве приложений в монографию вклю чены «Словарь общ их терм и­
нированного), при инфицировании возбудителем инфекции, от которого они нов», «Банк нежелательны х эффектов, возникаю щ их в ходе конструирования
якобы теперь защ ищ ены , подвергаю тся риску более тяж елого течения болез­ вакцин» (составлен путем анализа патентных описаний), «П еречень иллю ­
ни или развития д р у ги х ослож нений, чем невакцинированны е. страций, приведенных в книге», вклю чаю щ ий указания на источники, и об­
П оэтому цель настоящ ей работы - дополнение знаний по иммунологии ш ирный список литературы по теме.
эпидемических, инфекционны х и поствакцинальны х процессов.
Н азвание книге дано по аналогии, проведенной J. Н. Kim et al. (2009) меж­ Я признателен доктору медицинских наук и рецензенту данной кни­
ду слепым пятном нашего глаза12 и феноменом антигенного им принтинга, яв­ ги профессору И. В. Богадельникову (Симферополь); доктору технических
ляю щ егося по их определению «слепым пятном» («blind spot») иммунной си­ наук С. В. Петрову (М осква); доктору медицинских наук, профессору, член-
стемы. К нига продолж ает обсуж дение проблем биологической безопасности корреспонденту А кадемии м едицинских наук Украины М. А .А н дрейчи ну
России, начатое мной в монографии «Биологическая война» (2013). (Тернополь) за поддержку, оказанную на разны х этапах этой работы.
Я признателен проф ессору математики университета Тулузы (Ф ранция)
тики, диагностики и лечения болезней. Подробно о вакцинологии как о научной
и замечательному русскому писателю С. В .С оловьеву за помощь, оказанную
дисциплине см. в кн. Я В. Медуницына (2010).
мне в поиске источников в западны х научны х изданиях, без которы х написа­
10 См. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-
ние некоторых глав этой монографии бы ло бы невозможно.
ФЗ «Об обращении лекарственных средств» // «Российская газета», 2010, № 5157,
Я признателен доктору географ ических наук, профессору Д. В. Н иколаен­
14 апреля.
11 Федеральный закон от 17.09.1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике ко (Киев) за сообщ ение мне своих наблю дений, сделанны х в очагах ВИЧ/
инфекционных болезней» (официальный интернет-портал правовой информации. С П И Д а в Ю жной А фрике (ЮАР, Намибия, Ботсвана), где инф ицированность
URL: www.pravo.gov.ru, 23.12.2013). населения ВИЧ в отдельны х регионах достигает 90-100% . К сож алению , его
12 Нечувствительная к свету область сетчатки глаза, где выходит зритель­ прогнозы, высказанны е в л ичн ы х беседах 10 лет назад по поводу необратимо­
ный нерв. го развития этой пандемии в России и на Украине, уж е сбылись.
18
М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и

Также я признателен донецким и луган ски м коллегам, кандидату меди­


цинских наук Т. Я. Брандис, главному редактору ж урн ала «Новости медицины Список сокращений
и ф армации в Украине»; доктору м едицинских наук, профессору И. Б. Ерш о­
вой, главному редактору ж урнала «А ктуальная инфектология»; и кандидату РУ С С К И Е
м едицинских наук А. А. М очаловой, ответственном у секретарю этого же ж у р ­ АТФ - аденозинтрифосфат
нала, за предоставленную мне возмож ность публиковаться на страни ц ах этих ВА А РТ - высокоактивная антиретровирусная терапия
изданий. Я восхищ ен стойкостью этих ж енщ ин, сум евш их в столь трудное ВИЧ - вирус иммунодеф ицита человека
для них время продолж ить выпуск медицинских научны х журналов. ВНО - вирус натуральной оспы
Я благодарен исполнительном у директору издательства «Русская панора­ ВОЗ - В семирная организация здравоохранения
ма» И. А .Н астенко, наш едш его в непростой экономической ситуации возмож­ ГЗТ - гиперчувствительность зам едленного типа
ность для издания этой книги. ГН Т - ги перчувствительность немедленного типа
К нига п редставляет только точку зрения ее автора. К деятельности каких- Да -д а л ь т о н
то организаций и ведомств она отнош ения не имеет. У меня нет «конф ликта ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
интересов» с другим и учены м и, я никогда не работал в организациях, имею ­ ЖКТ - ж елудочно-киш ечны й тракт
щ их ком мерческие интересы в какой-либо сф ере м едицинского сервиса. ИЛИ - им м унобиологические лекарственны е препараты
М онография рассчитана на ш ирокий круг читателей. О собенно полезной кД а - килодальтон
она будет студентам старш их курсов биологических и м едицинских ф акуль­ ЛПС - липополисахарид
тетов ВУЗов, врачам-инфекционистам, эпидемиологам и организаторам здра­ М ИБП - медицинский им м унобиологический препарат
воохранения. Замечания и пожелания можно направлять по электронной по­ ММ - молекулярная масса
чте непосредственно автору (supotnitskij.m .v@ gm ail.com ) или в издательство нм - нанометр
«Русская панорама» (in@ rus-pan.ru). ОРВИ - о с т р а я респираторная вирусная инфекция
РАМН - Российская академия медицинских наук
РНК - рибонуклеиновая кислота
РСК - реакция связы вания комплемента
СМ И - с р е д с т в а массовой информации
СПИД - синдром приобретенного им м унного деф ицита
т. п. о. - т ы с я ч а пар оснований
ФГБУ «Н Ц Э С М П » М инздрава России - Ф едеральное государственное
бю дж етное учреж дение «Н аучны й центр экспертизы средств ме­
дицинского применения» М инистерства здравоохранения Россий­
ской Ф едерации
цАМ Ф - циклический аденозинмонофосфат

АН Г Л И Й С К И Е И Л А Т И Н С К И Е
ADV (Aleutian disease virus) - вирус алеутской болезни норок
АРС (adenom atous polyposis coli) - адематозный полипоз киш ечника
APSV (Aventis Pasteur sm allpox vaccine) - ж ивая оспенная вакцина фирмы
Aventis Pasteur
AVA (A nthrax Vaccine Adsorbed) - ам ериканская химическая сибиреязвен­
ная вакцина
BCG (bacillus C alm ette-G urin) - б ац илла К альмета-Герена
20 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакци но л огии Список сокращений 21

CP (core protein) - кбровый белок LH (luteinizing hormone) - лю теинизирую щ ий гормон


DEN V (D engue fever virus) - возбудитель лихорадки Денге LINE (long-term inal interspersed elem ents) - длинны е терм инальны е вста­
DHF (hem orrhagic fever) - геморрагическая лихорадка Денге вочные повторы
dsRNA (double stranded R N A ) - двухцепочечная РНК LT (lym photoxin) - лимф отоксин
eADE (extrinsic ADE) - внеш нее антителозависим ое усиление инфекции LTR (long term inal repeats) - длинны е концевые повторы
EEV (extracellular enveloped virus) - внеклеточны й оболочечный вирус MBL (m annose-binding lectin) - м аннозо-связы ваю щ ий лектин
EIAV (equine infectious anem ia virus) - вирус инфекционной анемии лош а­ MDA (m elanom a differentiation-associated gene) - ген диф ф еренцировки ме­
дей ланомы
ER (endoplasmic reticulum ) - эндоплазматический ретикулум или эндо- МНС (major histocom patibility complex) - главный комплекс гистосовмес­
плазматическая сеть тим ости
Fc (fragm ent crystallizable) region - кристаллизую щ ийся фрагм ент им м у­ M M R-vaccine (m easles-m um ps-rubella vaccine) - вакцина против кори, эпиде­
ноглобулина (Fc-ф рагм ент Ig) мического паротита и краснухи
FcR (Fc-receptors) - Fc-рецептор M THFR (m ethylenetetгаhydrofolate reductase) - м етилентетрагидроф олатре-
F1PV (feline infectious peritonitis virus) - вирус кош ачьего инфекционного дуктаза
перитонита M VEV (M urray valley encephalitis) - вирус энцеф алита долины М юррей
F1V (Feline im m unodeficiency virus) - вирус иммунодефицита кошек N (neuram inidase) - нейрам инидаза вируса гриппа
FSH (follicle-stim ulating hormone) - ф олликулостим улирую щ ий гормон NCI (N ational C ancer Institute) - Национальны й институт рака
G nR H (gonadotropin-releasing hormone) - гонадотропин рилизинг-гормон, NRAMP1 (natural resistance-associated m acrophage protein gene 1; другое на­
гонадотропин высвобождаю щ ий гормон звание SLC11A 1) - ген макроф агального белка, ассоциированного с
Н (hem agglutinin) - гем агглю тинин вируса гриппа естественной резистентностью
hCG, HCG (hum an chorionic gonadotropin) - человеческий хорионический го­ OAS (phenom enon o f original antigenic sin) - феномен первичного антиген­
надотропин ного греха
F1CR (highly cross-reacting) antibodies - антитела с высокой перекрестной OW M s (Old World monkeys) - приматы С тарого света
активностью РА (protective antigen) - протективны й антиген сибиреязвенного токсина
FlERVs (hum an endogenous retroviruses) - эндогенны е ретровирусы человека prM (precursor m em brane protein) - прекурсорны й мембранный белок
F1LA (hum an leucocyte antigen) - человеческий лейкоцитарны й антиген PZP (porcine zona pellucida) - гликопротеины Z P свиньи
HPV (Fluman papillom avirus) - вирус папилломы человека QFS (post-Q -fever fatigue patients) - слабость после Ку-лихорадки
HSD (heterospecies dimer) - гетероспецифический дим ер RAR (retinoic acid receptor) - рецептор витамина A
HSP (heat shock protein) - белок теплового шока RAR A (retinoic acid receptor alpha) - альф а-рецептор ретиноевой кислоты
F1TLVI (hum an T-lym photropic virus) - Т-лимфотропный вирус человека RARB (retinoic acid receptor beta) - бета-рецептор ретиноевой кислоты
iADE (intrinsic A D E) - внутреннее (внутриклеточное) антителозависимое RARG (retinoic acid receptor gam m a) - гамм а-рецептор ретиноевой кислоты
усиление инфекции RIGI (retinoic-acid inducible gene 1) - индуцибельны й ген 1 ретиноевой
1FN (interferon) - интерферон кислоты
1L (interleukin) - интерлейкин RRV (Ross River virus) - вирус Росс Ривер
lM Vs (intracellular m ature virions) - внутриклеточные созревающие вирионы RSV (respiratory syncytial virus) - респираторны й синтициальны й вирус
1RF (interferon regulatory factors) - факторы регуляции интерферонов RXRA (nuclear retinoid X receptor alpha) - ретиноидны й альфа-Х-рецептор
1RF-1 (interferon regulatory factor 1) - интерф ерон-регулирую щ ий фактор 1 ядра клетки
JDV (Jem brana disease virus) - вирус болезни Д ж ембрана SDS-PA GE (sodium dodecyl sulphate-polyacrylam ide gel electrophoresis) — по­
LCM V (lym phocytic choriom eningitis virus) - вирус лим ф оцитарного хорио- лиакрилам идны й гель-электрофорез, проводимы й в присутствии до-
менингита децилсульф ата натрия
22 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

SEB (Staphylococcal enterotoxin В) - стафилококковы й токсин В


SLAM (signaling lym phocyte activation molecule) - молекула сигнальной ак­
1. Противоречия типовых представлений
тивации лим ф оцита об иммунитете
SNP (single nucleotide polym orphism ) - однонуклеотидны й полиморфизм
(произносится как снип) Типовые представления об иммунитете, декларируемые для вра­
SPLPS (sodium pthalate derivative o f lipopolysaccharide) - натрий ф толат про­ чей (23). Иммуноглобулины и антитела (24). Механизмы, используемые
изводное липополисахарида микроорганизмами для уклонения от иммунной системы (29). Иммун­
T1V (trivalent inactivated influenza vaccine) - тривалентная инактивиро­ ные ответы на возбудители инфекций (35)
ванная гриппозная вакцина
T LR s (toll-like receptors)-то л л -п о д о б н ы е рецепторы
T N F (tum or necrosis factor) - фактор некроза опухоли С ложивш иеся в конце XIX в. представления о специфическом им м уни­
TSST-1 (toxic shock syndrom e toxin) - токсин синдром а токсического шока тете отраж аю т взгляды Э .Д ж еннера и J1. П астера, априори предполагавш их,
V DR (vitam in D receptor) - рецептор витам ина Д что первый контакт с возбудителем инфекционной болезни создаёт у человека
VLPs (virus-like particles) - вирус-подобные частицы невосприим чивость (иммунитет) к повторному заражению .
W N V (W est N ile virus) - вирус Западного Нила
ZP (zona pellucida) - ранее назы валась zona striata, в русском языке соот­ Типовы е представления об им м унитете, декларируем ы е для врачей.
ветствует терм ину «блестящ ая оболочка яйцеклетки» Теория опсонинов, разработанная А. Е. Райтом и С .Д угласом в 1903 г. (Райт
А.Е., 1908), прим ирила враж дую щ ие между собой ф агоцитарную (И. И. М еч­
ников) и гум оральную (Р. Кох, П. Эрлих) теории им м ун и тета и дала толчок к
дальнейш ему развитию иммунологии на основе представлений о кооперации
клеточно-гум оральны х имм унологических реакций. В последую щ ие годы
были описаны и апробированы иммунологические реакции и тесты с ф аго­
цитирую щ ими клетками и специфическими антителам и, уточнялся механизм
их взаимодействия с антигенами. В 1948 г. А .Ф агреус доказала, что антитела
синтезирую тся плазмоцитами. И мм унологическая роль Т- и В-лимфоцитов
установлена в 1960-х гг., когда было показано превращ ение В -клеток в плаз-
моциты под влиянием антигенов и образование из недиф ф еренцированны х
Т-клеток несколько субпопуляций, синтезирую щ их специфические к ан ти ге­
ну антитела. В 1966 г. откры ты цитокины Т-лимфоцитов, уп равляю щ ие коопе­
рацией (взаимодействием) им м уноком петентны х клеток. С ф ормулированная
в 1964 г. Н .И ерне и Ф. Бернетом клонально-селекционная теория им м ун и тета
дала учены м понимание того, каким образом специфические антитела могут
накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эф фективно бло­
кировать инф екционны й процесс. Подобный же механизм установлен и при
формировании клоноспециф ических Т-клеток (Павлович С.А., 1997).
В настоящ ее время типовая схема им м унного ответа на возбудитель ин­
фекционной болезни, обычно с разной детализацией вклю чаемая в руковод­
ства по иммунологии, вы глядит следую щ им образом. М акрофаг поглощ ает
(фагоцитирует) патогенный микроорганизм (бактерия, вирус), инактивирует
его и презентирует антигены м икроорганизма Т- и В-лимфоцитам. Ввиду раз­
личий рецепторного аппарата В-клетки реагирую т с одними д етерм ин ан та­
24 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол оги и Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е 25

ми, Т-клетки - с другим и. П олучив информ ацию об антигене от антигенпре- двухслойное молекулярное образование, построенное по принципу несколь­
зентирую щ их клеток (макрофаги, несущ ие на внешней мембране антигены), ких ан типараллельны х бета-структур, стабилизированны х связями - S - S - .
Т-хелперы с помощ ью иммуноцитокинов передаю т сигнал, усиливаю щ ий Конформационная структура данного типа свойственна только белкам суп ер­
пролиферацию Т- и В-лимфоцитов определенны х клонов1. В -лимфоциты семейства иммуноглобулинов. В англоязычной литературе она получила обо­
диф ф еренцирую тся до плазмоцитов, а Т-хелперы превращ аю тся в Т-киллеры значение lg-fold (иммуноглобулиновая складчатость) (рис. 1).
(Т-эффекторы). П лазмоциты синтезирую т специфические антитела, участву­
ющие в иммунном ответе в трех формах: нейтрализации, опсонизации и ак­
тивации системы комплемента (гуморальны й им м унны й ответ); Т-киллеры
разруш аю т клетки-миш ени при непосредственном контакте (цитотоксиче-
ский или клеточны й им м унны й ответ). После первичного контакта с анти­
геном остаю тся клоны Т- и В -клеток памяти, сохраняю щ ие информацию о
нем много лет. При вторичном попадании этого антигена в организм чело­
века они рекрутирую т специфические лим ф оциты , происходит стим уляция
этих клонов, и клетки памяти начинаю т интенсивно разм нож аться2. В-клетки
переходят в плазмоциты , продуцирую щ ие ан ти тела нужной специфичности.
Т-клетки обеспечиваю т клеточную форму защ иты (субпопуляции цитоток-
сических Т-клеток и Т-клеток воспаления) и уч аствую т в ф ормировании гу­
морального и м м ун и тета - хелперные Т-клетки (Воробьев А.А. с соавт., 1992; Рис. 1. С труктурная организация V-домена.
Павлович С.А., 1997; Галактионов В.Г.. 2005). А - диаграмма кристаллографического анализа V-домена тяжелой цепи
В соответствие с такой схемой гуморальны е и клеточные реакции, раз­ миеломного белка New человека, демонстрирующая характер двухслой­
виваю щ иеся в ответ на введение вакцины или развитие инфекционного про­ ной складчатости типа lg-fold данного домена. Б —схема связи между бета-
цесса, могут иметь исклю чительно защ итны й характер. П оэтому лю бой пре­ структурными слоями и альфа-спиральными положениям lg-fold. Черные
парат, полученный на основе антигенов какого-то возбудителя инфекционной линии - гипервариабельные участки
болезни и вы зы ваю щ ий образование специф ических к этим антигенам анти­ Такая конформационная структура сф орм ировалась ещ е в эпоху прото-
тел, можно назвать вакциной, а лю бую массовую вакцинацию легко предста­ клеточны х образований, когда каж дый домен гистонового белка образовы ­
вить всечеловеческим благом. вался в результате ретротранспозиционной активности первых ретроэлем ен­
тов генома. С формировавш иеся на основе структур типа Ig-foid гидрофобные
И мм уноглобулины и антитела. А н ти тела в научной литературе часто белки оказались востребованны ми эволю цией как строительны й материал
назы ваю т им муноглобулинами (например, IgA и др.), но эти терм ины обла­ многоклеточности. П осредством д упликаций и перестановок генов, кодирую ­
даю т разны м объемом понятия, т.е. они охваты ваю т разную совокупность щ их lg-fold, сф орм ировалось суперсемейство иммуноглобулинов (Галактио-
предметов. И ммуноглобулины (Ig-SF) - суперсемейство белков адгезии, под­ нов В.Г., 2005; Espinoza С., Feeney А., 2005) (рис. 2)3.
держ иваю щ их целостность организма. Основными критериям и вклю чения К иммуноглобулинам относятся молекулы Т-клеточного антигенраспоз-
белков в суперсем ейство являю тся: пространственная организация молекул наю щ его комплекса, молекулы I и II классов М НС, корецепторы Т-клеток CD4
и статистически достоверная гомология с известны м и иммуноглобулинами. и CD8, однодоменные белки - Thy-1, Ь2-м, РО, различны е адгезины и рецеп­
К аж ды й домен, входящ ий в состав иммуноглобулина, представляет собой торные молекулы, способствую щ ие контактном у взаимодействию иммуно-
ком петентны х клеток или адсорбции различны х классов иммуноглобулинов
1 Т-хелперы 1 (Thl) - преимущественно способствуют развитию клеточ­ на клеточной поверхности. На лим ф оидны х клетках одна треть поверхност­
ного иммунного ответа, активируя Т-киллеры; Т-хелперы 2 (ТИ2) - активируют ных молекул —представители суперсемейства иммуноглобулинов.
В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа.
2 Этот феномен еще называют правилом Бернета (Burnet’s rule) (Галактио­ 3 Об эволюции иммуноглобулинов см. в параграфе «Ретровирусы в эволюци­
нов В.Г., 2005). онной истории системы иммуноглобулинов человека» в главе 6.
26 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е 27

В процессе эволю ции иммуноглобулинов антитела сф орм ировались по­ Эф ф ективное лечебное и проф илактическое действие оказы ваю т ан ти те­
следними. В -лимфоциты появились у первых позвоночны х - круглороты х ла, специфические к ботулиническим токсинам, столбнячном у и диф тери йн о­
рыб, однако их антигензависим ая диф ф еренцировка до синтезирую щ их ан ти ­ му токсинам. Однако роль антител в инфекционном процессе не столь одно­
тела плазмоцитов обнаруж ена только у хрящ евы х рыб, появивш ихся значи­ значна по следую щ им причинам:
тельно позже4. С воего максимального развития она достигла у млекопитаю ­ 1) специф ические антитела синтезирую тся плазмоцитами в ответ на эпи­
щих (Гялактионов В.Г., 2005). топы белков бактерий и вирусов, и граю щ их разли чн ую роль в инфекционном
процессе. П оэтому одни специф ические ан ти тела могут обладать протектив-
ным эффектом, другие - нет. Например, в ответах на острую инфекцию , вы­
званную вирусом натуральной оспы (ВНО) протективную роль играю т по­
а-спираль (i-складчатый слой
ликлональны е ан ти тела к м ем бранно-ассоциированны м белкам созревш его
вириона вируса (m ature virion, M V ) А17, А27, А28, D8, НЗ и LI (Moss В., 2011).
Ключевым в развитии им м ун и тета к ВНО считается белок L1. Он играет о с­
новную роль в «созревании» вирионов ортопоксвирусов. На заклю чительной
стадии морфогенеза вируса образую тся так назы ваемы е внутриклеточны е
M hc-складка Иммуноглобулиновая складчатость
созреваю щ ие вирионы (intracellular m ature virions, IMVs), которые имею т л и ­
пидны е мембраны и представляю т собой уж е способные к инфекции м орф о­
логические формы вируса. Больш инство IM V высвобождаю тся из ф агоцити­
рующей клетки после ее лизиса. Некоторые из них могут транспортироваться
через клеточную мембрану хозяина до лизиса клетки. После чего они остаю т­
ся присоединенны м и к ее наружной поверхности или отделяю тся от нее уж е
как внеклеточны й оболочечный вирус (EEV). Главную роль в передаче вируса
(i-цепь Т-клеточного Легкая цепь иммуноглобулина от одного хозяина к другому играет его IM V-форма. LI представляет собой
Протокласс 1а-цепи
• рецептора Ж X /fa миристиолированны й оболочечный белок (m yristoylated envelope protein), со ­
стоящ ий из 250 ам инокислотны х остатков. Он экспрессируется на поверхно­
сти IM V-формы вируса. Его С -гидроф обны й сегмент погружен в вирусную
мембрану, но консервативная часть L1, вклю чаю щ ая 185 ам инокислотны х
остатков, локализуется в цитоплазм е клетки-хозяина. В области N -конца бел­
ка формируется гидрофобная «каверна», необходимая для сборки вириона.
Р2-микроглобулин После лизиса клетки этот эктодомен экспонируется Т- и В -клеткам иммунной
системы и вызы вает сильны й ответ с их стороны . Следовательно, клю чевая
Молекула главного комплекса Т-клеточная Молекула
гистосовместимости I класса рецепторная молекула иммуноглобулина G
роль белка L1 в морфогенезе вируса предопределяет его консервативность как
антигена, вызывая цитотоксические реакции со стороны клеток-киллеров и
Рис. 2. Схема эволюции иммуноглобулинов. др. (Su R. el al., 2005; K aever T. et al., 2014). С пециф ические ан ти тела к так
Молекулы ГКГС, рецепторов Т- и В-клеток формируются в результате про­
назы ваемому раннему антигену (ES) ВНО реагирую т с ним в РСК, но не ней­
цессов, за которыми всегда стоят ретроэлементы - дупликации и рекомби­
трали зую т ВНО (Маренникова С.С., Щ елкунов С.Н., 1999), так как после лизи ­
нации общих (анцестральных) генов. В данном случае это были гены, ко­
са клетки ES не экспонирую тся клеткам иммунной системы и не становятся
дирующие бета-структурные слои и альфа-спиральные положения lg-fold
миш енью для специф ических антител;
4 Круглоротые рыбы появились в ордовике (485-443 млн лет назад); хряще­ 2) сы воротки пациентов с развивш имся инфекционны м процессом и ре-
вые рыбы - в среднем девоне (385-397 млн лет назад) (Друщиц В.В., Обручева О.П.. кон валес центов содерж ат смесь разны х специф ических антител. Репертуар
1971), т.е. потребовалось почти 100 млн лет эволюционного развития позвоночных таких антител варьирует в зависимости от биологии возбудителя инфекцион­
для приобретения В-лимфоцитами способности к дифференцировке в плазмоциты. ной болезни, состояния иммунной системы человека, стадии инф екционно­
28 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й о б и м м у н и т е т е 29

го процесса и других факторов. Но когда исследователи разделяю т антитела М еханизмы , используемы е микроорганизм ами для уклонения от им­
на классы по физико-химическим свойствам (IgA -IgM ), то объяснение роли мунной системы
антител в инфекционном процессе невозможно вывести за пределы количе­ Л окальное взаимодействие патогенны х микроорганизмов с тканям и , как
ственны х показателей. Отсю да возникает механистическое заблуж дение, что правило, вызывает большое количество системных реакций, посредством кото­
более сильны й антительны й ответ на возбудитель инфекционной болезни со ­ рых организм хозяина пытается контролировать течение инфекции. Иммунная
ответствует более выраженному антиинф екционном у иммунитету. A. Takada система человека способна по отдельности узнавать многие компоненты бакте­
и Y. K awaoka (2003) разделили специфические антитела по их ф ункции, и тог­ рий и вирусов, особенно токсины, ЛПС, пептидогликан (бактерии) и оболочеч-
да их роль в инфекционном процессе стала более понятной: ные белки (вирусы). Однако результат взаимодействия патогенного микроор­
нейтрализую щ ие возбудитель инфекционной болезни в присутствии ком­ ганизма с иммунной системой может сильно отличаться от выш еприведенных
племента (типовое представление о роли антител); канонических представлений о взаимодействии антигена с иммунной систе­
нейтрализую щ ие возбудитель инфекционной болезни без комплемента мой - выработки антител, блокирую щ их инф екционны й процесс по вы ш ео­
(типовое представление о роли антител); писанной схеме7, может не произойти уже даж е по причине того, что «канони­
усиливаю щ ие инфекционный процесс посредством увеличения адгезии ческих антигенов» у возбудителя инфекционной болезни может не оказаться.
возбудителя инфекционной болезни к фагоцитирую щ им клеткам через Fc-
Суперантигены. Это антигены , на которые реакция иммунной системы
рецепторы 5 (см. главу 3) - для клеток, содерж ащ их Fc-рецепторы;
чрезмерна и в основном выражается в массовой неспецифической акти ва­
усиливаю щ ие инф екционный процесс FcR-независимы м образом, однако,
ции Т-лимфоцитов. С уперантиген может вызывать активацию 2 -2 0 % всех
зависимы м от комплемента (см. главу 3) - для клеток, содерж ащ их рецепторы
Т-клеток. Больш ую часть этих клеток обычно составл яю тС 0 4 -п о ло ж и тел ьн ы е
комплемента;
Т-хелперы, которые после активации начинаю т выделять больш ие количества
супрессирую щ ие антивирусны е ответы клетки на транскрипционном
цитокинов. Их избы ток приводит к системной токсичности и подавлению
уровне (см. параграф «Феномен антителозависимого усиления инфекции, раз­
адаптивного им м унного ответа, что делает организм практически обезору­
виваю щ ийся на фоне сенсибилизации, вызванной предш ествую щ им инфек­
ж енным против патогенного микроорганизма. С уперантигенны м и свойства­
ционным процессом» в главе 3);
ми обладаю т отдельны е антигены возбудителя псевдотуберкулеза и уропато-
усиливаю щ ие активацию вирусных белков путем изменения их конфор­
генны х киш ечны х палочек, оболочечные гликопротеины вирусов и некото­
мации (см. параграф «И м м унны е ответы на вирус им м унодеф ицита челове­
рые токсины (Finlay В., Falkow S., 1989).
ка» в главе 6);
Токсины -суперантигены связы ваю т антигенраспознаю щ ие рецепторы
оказы ваю щ ие токсическое воздействие на клетку (например, антитела к
Т-лимфоцитов не в участках их активны х центров, а в других участках ре­
неструктурном у гликопротеину NS1 вируса Д енге способны связываться с
цепторов. С тафилококковы й токсин В (SEB) и токсин синдром а токсического
клетками эндотелия и вызывать их апоптоз6 ).
шока (TSST-1) связы ваю тся с боковыми участкам и альфа-цепи Т-клеточного
Разделение антител по ф ункции, конечно, не уклады вается в типовые
рецептора (TCR) Т-лимфоцитов и одновременно с V-областью МНС класса II.
представления об иммунитете, декларируем ы е для врачей авторами учебни­
В результате они блокирую т возможное связы вание с TCR представляем ы х
ков, но природные явления сущ ествую т вне наш его желания знать о них хоть
макрофагом специфических антигенов и вызы ваю т активацию больш их попу-
что-то.

5 Fc-рецепторы (Fc-receptors, FcR) - представляют собой семейство моле­ 7 Нужно понимать о каких антителах идет речь. Когда используют термин
кул, каждый член которого распознает иммуноглобулин одного или нескольких «протективные антитела» - это означает, что они обладают профилактическим
родственных изотипов. Рецепторы этого типа входят в состав суперсемейства им­ или терапевтическим действием в условиях in vivo. Когда используют термин
муноглобулинов. Fc-рецепторы для иммуноглобулинов присутствуют на поверх­ «нейтрализующие антитела», то обычно речь идет об антителах, способных ней­
ности мононуклеарных лейкоцитов, нейтрофилов, нормальных клеток-киллеров, трализовать возбудитель инфекционной болезни в условиях in vitro. Совсем не
эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Взаимодействуя с Fc-областью иммуно­ обязательно, что «нейтрализующие антитела» будут обладать протективным
глобулинов разных изотипов, эти рецепторы стимулируют, например, фагоцитоз, действием. «Специфические антитела» - более широкое понятие. Оно означает,
противоопухолевую цитотоксическую активность и дегрануляцию тучных клеток. что антитело узнает определенный антиген. Но оно может не быть «нейтрализу­
6 См. работы С. F. Lin el al. (2002) и I. J. Liu et al. (2011). ющим» или «протективным».
30 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е 31

ляций Т-хелперных клеток при одновременном обходе обычного процессинга присутствую щ их в геноме некоторых людей. О болочечные белки ретровиру­
и представления антигена. Вместо специф ических антител ими индуцируется са обладаю т суперантигенны м и свойствами8, но так как экспрессии кодирую ­
выброс нефизиологического количества п ровоспалительны х цитокинов, та­ щих их генов обычно не происходит, то нет и суперантигенного эффекта. EBV
ких как IL-1, IL-2, IL-6, IFN -гамма, LT, TN F-альф а, вы зы ваю щ их интенсив­ трансактивирует гены оболочечны х белков HERV-K18, те, в свою очередь,
ную воспалительную реакцию в месте апп ликац ии токсина, гипотензию и вы зы ваю т активац и ю Т-лимфоцитов, иммунная ситем а теряет контроль над
и нтерстициальны й отек легки х (Ulrich R.G. et al., 1997) (рис. 3). размнож ением EBV. Его жизненны й цикл меняется, и размнож ение EBV ве­
дет к патологии, ранее не считавш ейся инфекционной. Так как Т-лимфоциты-
хелперы необходимы для длительно ж ивущ их EBV-инф ицированны х
В -лимфоцитов памяти (в отличие от д ругих вирусов герпеса он не вы зы вает
гибели В -клеток, а активирует их пролиферацию ), то именно экспрессия ге­
нов суперантигенов HERV-K18 предопределяет необратимое персистирова-
ние EBV в организме иммуноком петентного человека. И нфекционны й про­
цесс из циклического трансф орм ируется в нециклический, элим инации EBV
не происходит. Вызванная HERV-K18 стим уляция Т-лимфоцитов является
причиной В -лимфомагенеза (злокачественны е лимфомы - болезнь Х оджкина,
лим фосаркомы и др.) (Nelson P.N. et a l, 2004). С уперантигенны й эффект так­
же возможен и в результате транскрипции генов HERV-K, индуцированной
ICP0 - ранним белком вируса герпеса первого ти п а (Kwun H.J. et al., 2002).
Рис. 3. Механизм действия суперантигенов.
А. Суперантиген - бифункциональная молекула, связывающаяся одновре­ Э кранирование поверхност и бакт ерии и вирусов. М еханизмы экрани­
менно с рецепторным участком МНС класса II и с рецептором Т-клетки. рования структур бактерий (пептидогликан, поверхностны е белки клеточной
Б. Схематическое изображение SEB, связанного с вариабельным бета-до- стенки и др.), распознаваемы х иммунной системой хозяина, могут иметь как
меном Т-клеточного рецептора
специфический, так и неспецифический характер. Из неспецифических «экра­
С уперантигенны е эффекты обнаружены при развитии инфекционны х нов» у бактерий наиболее изучены капсулы и капсулоподобные образования.
процессов, вы зы ваем ы х вирусами, представителям и семейств H erpesviridae, Они покры ваю т основные компоненты клеточной стенки и препятствую т
Rhabdoviridae, Filoviridae и R etroviridae (Lafon M. et al., 1991; Sutkowski N. etal., активации ком плем ента сы воротки, помогаю т бактериям уйти от узнавания
1996; M uller S., Kiihler H., 1997; Leroy E. et al., 2011). клетками иммунной системы, придаю т устойчивость к фагоцитозу.
Развиваю тся они более сложно, чем при бактериальны х инфекциях. О т­ Вирусы такж е способны маскировать антигенны е структуры , узнавание
дельны е вирусы, как и бактерии, содерж ат в своей оболочке белки-суперан- которых иммунной системой человека может оборвать инф екционный про­
тигены , например, вирус, вызы ваю щ ий лихорадку Эбола или ВИ Ч-инфекцию цесс. Исследования поверхностного гликопротеина gp l2 0 ВИЧ показали на­
(Muller S., Kohler Н , 1997; Leroy Е. et a l, 2011). Но оболочка вируса Эпш тейна- личие карбон гид ратного щ ита, защ ищ аю щ его значительную часть внешней
Барра (EB V ) таких белков не содержит. У больш инства людей EBV вы зы ва­ поверхности капсида вируса от взаимодействия с антителам и. Такая струк­
ет ти пи чную циклическую инфекцию, назы ваем ую инфекционным монону- тура на поверхности g p l20 бы ла названа «безмолвной поверхностью » (silent
клеозом. Болезнь начинается остро, проявляется рем итирую щ ей лихорадкой, face), что означает ее невосприятие системой Т- и В -им м унитета (Wyatt R. et
воспалением лим ф атических узлов, поражением зева, гепато- и спленомега- a l, 1998; Scanlan С. N. et al., 2002).
лией. П остепенно иммунная система блокирует инф екционный процесс и К специфическим механизмам уклонения от узнавания иммунной систе­
освобож дает организм человека от EBV. У переболевш их лю дей развивается мой можно отнести антигенную вариабельность и антигенную мимикрию
стойкий и м м ун и тет к вирусу.
Однако инф екционный мононуклеоз благополучно заканчивается не всег­ 8 Как и g p l20 ВИЧ (Muller S., Kohler Н„ 1997), и в этом нет ничего удивитель­
да. N. Sutkowski et al. (1996) обнаруж или связь между EBV-инфекцией и супе- ного, ВИЧ и HERV-K по организации генома практически неотличимы друг от
рантигенной активностью эндогенны х ретровирусов К-семейства (HERV-K), друга (см. главу 5).
32 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е 33

клеточной стенки бактерий и поверхностны х белков оболочки вирусов4. ми генов, кодирую щ их эти факторы вирулентности, а в результате этих про­
М ногие поверхностны е структуры бактерий, способные вызывать выработ­ цессов мы наблюдаем антигенны й дрейф у возбудителя инфекции (Finlay В.,
ку специфических антител, одновременно способны к антигенном у варьи­ Falkow S., 1989).
рованию (ж гутики, пили, ЛПС, капсулы, S-слой, секретируем ы е ферменты Вирусы проявляю т не меньшее антигенное разнообразие, чем бактерии.
и отдельны е белки клеточной стенки). Наиболее хорошо механизм антиген­ Например, по связы ванию со специфическими сы вороткам и, аденовирусы
ной вариации изучен у N eisseria (N. gonorrhoeae, N. meningitidis). Основная разделены на 51 серотип. На основе их способности агглю тинировать эри­
варьирую щ ая антигенная структура у представителей семейства - пили. Го­ троциты у лю дей, кроликов и мышей; и по онкогенности для грызунов их
нококки располагаю т потенциально больш им набором генов серологически подразделяю т ещ е на 6 подтипов или субгрупп (от А до F) (Segerman A. et al.,
различны х пилей, экспрессируется же только один ф ункционально активны й 2003). Аденовирусы разны х подгрупп поражаю т различны е органы и ткани
пилиновый локус (p it Е). Но по хромосоме бактерии разбросаны ещ е более человека. Вирусы подгрупп В1, С и Е главным образом вызы ваю т респира­
чем 50 усеченны х нетранскрибируемы х генов пилей. В случае генетической торны е болезни; вирусы подгрупп В, D и Е способны поражать ткани глаза;
перестановки, происходящ ей по принципу «русской рулетки» (и посредством субгруппа вирусов F вызы вает гастроэнтериты ; В2-вирус инфицирует почки
белка Rec А - основного белка системы репарации двухцепочечной Д Н К ), экс­ и уринарны й тракт (Sakural F., 2008; Russell W.C., 2009). В табл. I обобщены
прессируемый ген в p it Е заменяется одним из молчащ их, с другим и сероло­ сведения по тропизм у аденовирусов различны х субгрупп.
гическими свойствами - антигенная структура гонококка меняется, уж е цир­
Таблица 1
кулирую щ ие антитела становятся неспецифичными (Seifert H.S. et al., 1992).
Тропизм аденовирусов различны х субгрупп*
Д ругой варьирую щ ей структурой семейства N eisseria являю тся их поверх­
ностные белки О ра (от слова opaque - «м утны й»)10. У бактерии имеется до
С уб­ Серотип Преобладающий Известные рецепто­
12 генов, кодирую щ их О ра-белки; при этом одновременно экспрессируется от
группа тропизм ры узнавания
нуля до трех и более генов. Экспрессия гена каждого такого белка независима
А 12, 18,31 Ж КТ CAR
от других и реализуется через «двухпозиционны й переклю чатель». Каждый
Ора-ген в регионе, кодирую щем гидроф обную сигнальную последователь­ В1 3, 7, 16, 21, 50 Респираторная сис­ CD46, CD80/86, ре­
ность, имеет серию повторов последовательности СТСТТ. К оличество СТСТТ тема цептор X, HSPG
определено рамкой трансляции гена и в итоге один из двух полны х белков В2 11, 14, 34, 35 Почка CD46, CD80/86, ре­
О ра экспрессируется. Рекомбинация между СТСТТ-последовательностями цептор X, HSPG
меняет количество СТСТТ-повторов и ан ти ген ную специфичность белка Ора С 1,2, 5 ,6 Респираторная сис­ CAR. HSPG, MHC-I,
(Stern A., M eyer T.F., 1987). тема VCAM-I, интегрины
М ногие компоненты бактериальной поверхности варьирую т от ш тамма к D 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, Ткани глаза CAR. сиаловые кис­
штамму. Вот только несколько примеров: ЛПС сальмонелл - более 60 типов; 20, 22-30. 31, 33, 36-39, лоты, CD46
капсула S. pneumoniae - более 80 типов; IgA-протеаза И. influenzae - более 42-49, 51
30 вариантов; М -белок стрептококков - более 80 серотипов. Больш инство ва­
Е 4 Респираторная сис­ CAR
риаций вызвано маленькими нуклеотидны м и заменами, вставками и делеция-
тема, ткани глаза
F 40,41 Ж КТ CAR
9 Под антигенной мимикрией понимается наличие сходных структур у хозя­
ина и паразита, представленных молекулами разного генетического происхожде­ * По F. Sakural (2008) и A.Sharma et al. (2009)
ния (см. главу 4).
10 Присутствие белков Ора (PII) в клеточной стенке гонококков делает коло­ Еще больш ее видовое разнообразие обнаружено среди папилломавирусов
нии непрозрачными, поэтому у белков такое название. Подобно фимбриям, Ора- человека (FIPV - Human papillom avirus). Их известно более 100 видов. Из них
белки принимают участие в адгезии гонококков к человеческим клеткам. Некото­ более 40 видов могут вызвать поражение аногенитального тракта (половые
рые Ора-белки участвуют в адгезии гонококков к нейтрофилам и последующем органы и анальное отверстие) муж чин и женщ ин и появление остроконечны х
фагоцитозе, другие - в склеивании гонококков между собой. кондилом (Исаков В.А. с соавт., 2007).
34 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й о б и м м у н и т е т е 35

Образование форм бактерий с отсутствием (дефектом) клеточной 0 [б ] в Хемокин (CCL3, CCL5)


стенки. Невозможность «зам аскировать» пептидогликан бактериальной |l А Белок,
Хемокин ! ™ связывающий
клетки от «всевидящ его ока» иммунной системы приводит к тому, что бак­ ♦ вирусный хемокин
терия либо частично, либо полностью теряет его вместе с клеточной стенкой. Вирусный
„Хемокин
В результате бактерия для иммунной системы становится «неузнаваемой» и Белок, семафорин
ее персистирование в новой среде обитания продолжается (Domingue G.J., связывающий
вирусный хемокин
Плексин С]
Woody Н В., 1997).

Секреция факторов, инактивирующих защиту хозяина. У бактерий


ъ й Хемокин Несозревшие дендритные клетки (DC)
I Хемокиновый рецептор
наиболее изучено образование трипсиноподобны х ферментов, расщ епляю ­ (Vy) 1 переключается на
активацию
щих иммуноглобулины класса A (IgA). Такая стратегия защ иты характерна с Хемокин (CCL19,
мембрана
для бактерий, инф ицирую щ их слизисты е оболочки, и для ДНК-вирусов. CXCL12)
У бактерий (P. aeruginosa и S. marcescens) протеазы данного типа дей­
ствую т неспецифично и расщ епляю т другие гуморальны е защ итны е проте­ Цитоплазма
ины хозяина - лизоцим , фибронектин и даж е компоненты тканей, вклю чая V_________
озревшие дендритные
фибробласты. Бактерии такж е продуциру ют ферменты, деградирую щ ие ком­ клетки (DC)
племент, лизоцим , бактерицидны й компонент лейкоцитарного интерферона,
Рис. 4. М одуляция хемокиновой системы ДНК-вирусами.
гистоны, дефенсины и др. (Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., 1996). Благодаря спо­
А - экспрессия вирусных гомологов хемокинов, рецепторов хемокинов и
собности протеаз к полиф ункциональному действию , патоген может добиться
хемокинсвязывающих белков; В - частный случай антихемокиновой стра­
«успехов» в новом для себя хозяине, не наруш ая «принципа экономии генов». тегии - ингибирование миграции созревающих дендритных клеток (DC).
Больш инство ДНК-вирусов, вы зы ваю щ их циклический инфекционный ВирусныехемокинсвязывающиебелкиинтерферируютсхемокинамиССБЗ
процесс, использую т стратегию , вклю чаю щ ую синтез инф ицированны м и ф а­ и CCL5. Несозревшие DC экспрессируют воспалительные хемокиновые ре­
гоцитирую щ им и клетками вирусных гомологов хемокинов или хемокиновы х цепторы (CCR1, CXCR1) и мигрируют в инфицированные ткани в ответ на
рецепторов и д р у ги х белков, связы ваю щ их хемокины , синтезируемы е ф аго­ такие хемокины, как CCL3 и CCL5. Созревшие DC экспрессируют CCR7 и
цитирую щ ими клеткам и. Тем самы м наруш ается передача информации от CXCR4 и мигрируют во вторичные лимфоидные органы в ответ на CCLI9 и
Т-хелперов к Т- и В -лимфоцитам об антигене нуж н ы х клонов. Усиления их CXCL12, где они представляют антиген «наивным» Т-клеткам. Цифровые
пролиферации не происходит, в результате специфические антитела в количе­ обозначения: 1 - вирусный хемокин (антагонист); 2 - вирусный хемокин
ствах, необходимы х для подавления инфекционного процесса, не образую тся. (агонист); 3 - хемокиновый рецептор; 4 -р ец еп то р вирусногохемокина; 5 -
Но поскольку ф ункции хемокиновы х рецепторов, посредством которы х вирус сигнальная трансдукция и биологический эффект; 6 - клеточная миграция
взаимодействует с клеткой, различаю тся, то воздействие на них вирусными
вакцинация, не всегда может бы ть реализован на практике. Теперь проверим
белками на уровне м акроорганизма приводит к разным и даж е противопо­
истинность данного утверж дения на конкретны х примерах.
лож ны м эффектам. Работа иммунной системы хаотизируется. Происходит ис­
тощ ение локальной хемокиновой активности. О дновременно индуцирую тся
И м м унны е ответы на возбудители инфекций
меж клеточны е сигналы , усиливаю щ ие вирусную репликацию (рис. 4)".
И м м унны е ответы на ВНО и другие ортопоксвирусы представляю т собой
П риведенны е примеры не охваты ваю т всего многообразия взаимодей­
очень благодарны й для иммунолога объект исследования. У позвоночны х ор­
ствия возбудителей опасны х инфекций с иммунной системой человека. Они
ганизмов они всегда уклады ваю тся в канонические представления об им м у­
лиш ь иллю стрирую т то, что не лю бое их взаимодействие приводит к образо­
нитете и инфекции, сложивш иеся ещ е в начале XX века. В таких исследова­
ванию специф ических антител, обладаю щ их протективны м действием. Да и
ниях им мунологу откры вается обш ирное поле деятельности по детализации
сам подход к проф илактике инфекционной болезни, в основе которой леж ит
прописны х истин из стары х учебников. Однако им м унны е ответы на многие
11 Более подробно см. в работах Stern A., Meyer T.F. (1989); Маренниковой другие возбудители опасны х инфекционны х болезней лом аю т привы чную
С.С., Щелкунова С.Н. (1999); Smith S.A., Kotwal G.J. (2002); Alcami А. (2007). схему представлений об им м ун и тете и инфекции, что предпочитает не заме-
36 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и Глава 1. П р о т и в о р е ч и я т и п о в ы х п р е д с т а в л е н и й об и м м у н и т е т е 37

чать новое поколение разработчиков вакцин, у которы х «...больш инство вак­ Сап. М ногочисленные попытки воспроизвести пассивный им м унитет
цин против бактерий и вирусов сти м ули рую т вы работку антител, которые введением специфических сы вороток, полученны х от лош адей, коров, собак,
борю тся с инфекцией», так проще радеть за бизнес массовы х вакцинаций. не дали полож ительны х результатов. Введение специфического антигена обо­
стряет инфекционный процесс, сопровож даю щ ийся инфекционной аллергией,
Возбудитель сибирской язвы (Bacillus anthracis) - в нашем анализе это са­ и ж ивотны е погибаю т от развивш ейся инфекции, несмотря на высокие титры
мый простой случай. В. anthracis синтезирует трехсоставной токсин типа А1- антител в их сыворотке, специфических к возбудителю сапа - Burkholderia
В-А2. Он состоит из В -субъединицы , называемой протективны м антигеном mallei. Эффективной вакцины нет (Кравченко А.Т., Руднев Г.П.. 1966).
(protective antigen, РА), и двух ферм ентативны х субъединиц (А-субъединиц),
одна из которых - отечны й фактор (кальм одулинзависимая аденилатцикла- Мелиоидоз. Гуморальное звено им м унитета вклю чается в иммуногенез с
за); другая - летальны й фактор, является м еталлопротеазой. РА разработчики самого начала инфекционного процесса. В организме человека и ж ивотны х
вакцин использую т в качестве антигенного компонента хим ических сибире­ начинаю т вырабатываться антитела, уровень которы х зависит от интенсив­
язвенны х вакцин типа американской адсорбированной вакцины AVA (A nthrax ности течения инфекции. А нтитела у переболевш их мелиоидозом лю дей и
Vaccine Adsorbed). К РА антитела образую тся, но действие адсорбированной ж ивотны х не обладаю т протективны м действием и не защ ищ аю т от повтор­
вакцины направлено лиш ь на предотвращ ение заклю чительного этапа инфек­ ного зараж ения Burkholderia pseudom allei. К тому же они не обладаю т высо­
ционного процесса - поражения организма человека сибиреязвенны м токси­ кой специфичностью и даю т перекрестны е реакции с возбудителями сапа и
ном. С оздание антитоксического им м унитета не исклю чает развития началь­ легионеллеза. О бнаружение специф ических антител в сы воротке крови че­
ных стадий инфекционного процесса - колонизации В. anthracis в области ловека или ж ивотного, позволяет сделать вывод только о наличии у них ме­
входных ворот и инвазии во внутренню ю среду организма. Эффективная вак­ лиоидоза в прош лом, а при росте титра антител за кроткий период времени
цина создана на основе ж ивого ослабленного ш тамма В. anthracis, что гово­ (2-3 недели) - об активно развиваю щ ейся мелиоидозной инфекции, но про­
рит за преобладание клеточного звена им м унитета в протективном эффекте гностического значения они не имеют. Эффективной вакцины нет (Тихонов
(Садовой Н.В. с соавт., 1992)12. Н.Г. с соавт., 1995).

Ку-лихорадка. В настоящ ее время установлена роль клеточного звена


Возбудитель чумы. П рофилактическая и лечебная эф ф ективность проти­
иммунной системы в предотвращ ении и контроле над инфекцией, вызван­
вочум ны х сы вороток исследовалась с конца XIX в., пока в 1960-х гг. не стало
ной Coxiella burnetii. Роль же гуморального звена в контроле над инфекцией
окончательно ясно, что в им м унитете к чуме основная роль принадлеж ит кле­
остается недоказанной. А нтитела к антигенам II фазы можно обнаруж ить в
точны м факторам. А нтитела к Yersinia p estis у заболевш его чумой человека
крови человека через несколько дней после его инфицирования. Сначала по­
появляю тся на 7-е сутки от начала болезни, но они не более чем показатель
являю тся иммуноглобулины М (IgM ), затем IgA и IgG. Уже на стадии выздо­
недавнего контакта с этим микроорганизмом. Эффективная вакцина создана
ровления в крови у пациента появляю тся IgM к антигенам I фазы. В низких
только на основе ж ивого ослабленного ш тамма У. pestis (Домарадский И.В.,
концентрациях их можно обнаруж ить через 2 года после заверш ения острой
1998; Супотницкий М. В., Супотницкая Н.С., 2006).
формы болезни. Ни для одного типа специфических антител не установлен
Туляремия. Протективная роль антител против Francisella tularensis, об ­ защ итны й ти тр (Reimer L.G., 1993; Shannon J . Heinzen R., 2009).
наруж иваем ы х в сы воротке реконвалесцента, незначительна. Введение специ­ Специфические антитела играю т важ ную роль в поглощении С. burnetii
фических антител экспериментальным ж ивотны м показало, что они могут макрофагами и полиморф оядерными лейкоцитами, но это не означает, что
препятствовать развитию тулярем ии, но только если ж ивотное зараж ается они там будут «переварены». В условиях in vitro показано, что м икроорга­
м аловирулентны ми ш таммами тулярем ийного микроба. Эффективная вакци­ низмы 1 фазы разруш аю тся макрофагами значительно хуже, чем микроорга­
на создана на основе ж ивого ослабленного ш тамма возбудителя тулярем ии, низмы II фазы. При добавлении антител к культурам клеток, коксиеллы мо­
что такж е показы вает преобладание клеточного звена им м унитета над гум о­ гут размнож аться в макрофагах, причем антитела к м икроорганизму I фазы
стим улирую т их размнож ение более эффективно, чем антитела к м икроор­
ральны м в протективном эффекте (Elkins K.L. etal., 1996; K rocaM . e t a i , 2000).
ганизму II фазы (Reimer L.G., 1993; Shannon J„ Heinzen R.. 2009). Эти данны е
12 Об истории создания сибиреязвенных вакцин см. работу М. В. Супотниц- показываю т, что антитела к С. burnetii играю т важ ную роль в развитии ин­
кого с соавт. (2015). ф екционного процесса. И здесь наблю дается феномен антителозависимого
38 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а в а к ц и н о л о г и и

усиления инфекции (см. главу 3), а не протективны й эффект. Эффективной


вакцины нет.
2. Феномен антигенного импринтинга
Возбудители вирусных геморрагических лихорадок (ВГЛ). При ф ило­ Установление природы феномена антигенного импринтинга (40). Ан­
вирусных, ф лавивирусны х и буньявирусны х инф екциях ответы со стороны тигенный импринтинг в пандемию «свиного гриппа» в 2009 г. (46). Ан­
иммунной системы человека на возбудитель инфекции мало похожи н ате, что тигенный импринтинг при ВИЧ-инфекции (49). Антигенный имприн­
описаны в учебни ках по иммунологии для студентов. О сновную роль в них тинг при малярии (51). Антигенный импринтинг при лихорадке Д ен­
играю т описанны е ниже феномены антителозависимого усиления инфекции ге (51). Суть феномена антигенного импринтинга (55). Обнаруж ение
и антигенного им принтинга. Эффективной вакцины нет (см. главы 2 и 3). феономена антигенного импринтинга (56). Устранение антигенного
импринтинга при вакцинации (58)
Арбовирусные энцефалиты. Д аж е высокие титры нейтрализую щ их по­
ликлональны х и моноклональны х антител не предотвращ аю т заражение, если
оно происходит интраназально или и н ф л я ц и о н н о (ReedD.S., 2004; Yun N.E. et
В начале 50-х гг. прош лого столетия F. М. Davenport et al. (1953) неож иданно
a l, 2009). Лечение с помощью вируснейтрализую щ их антисы вороток не спо­
для себя обнаруж или, что в сы воротке крови лю дей старш е 28 лет, переболев­
собно остановить развитие болезни. Эффективной вакцины за 90 лет их ис­
ш их гриппом до 1950-х гг., т.е. до массовы х вакцинаций населения по гриппу,
следования не создано (Army FM 8-284, 2000).
содержатся низкие титры антител к вирусу сероподтипа А ( Н 1N 1)2 , исполь­
Лихорадка Денге. Высокие титры антител, нейтрализую щ ие различны е
серотипы вируса в условиях in vitro, не коррелирую т с эф ф ективностью вак­ 1 В западной научной литературе популярен термин «феномен первичного
цинации в условиях in vivo (см. главы 2 и 3). антигенного греха» («phenomenon of original antigenic sin», OAS). Для его образо­
вания Thomas Francis, Jr. (1900-1969) (Francis Т., 1953) использовал библейское вы­
* * * ражение «original sin», означающее «первородный (прародительский, первичный)
грех» Адама, отразившийся на всех его потомках. Из-за произвольных и часто
Д екларируем ы е для врачей представления по иммунологии эпидем иче­ несерьезных толкований термина, связанных с его библейским происхождением,
ских, инф екционны х и поствакцинальны х процессов, как исклю чительно в данной работе он не используется. В советской научной литературе 1960-х гг.
защ итны х реакциях, находятся в вопию щ ем противоречии с соврем енны ми для описания данного феномена использовался термин «анамнестический от­
научны ми данны м и по механизмам взаимодействия с иммунной системой че­ вет» («anamnestic response»), см., например, работу И. С. Горбуновой (1966). В более
ловека возбудителей инф екционны х болезней и их ан ти ген ны х структурах, поздней работе J. Ма et al. (2011) используется более релевантный термин - «анти­
используемых для конструирования вакцин. Они такж е не соответствую т генный импринтинг» («antigenic imprinting»), т.е. «антигенный отпечаток».
сложности задач, которые неоходимо реш ать при разработке новых поколений 2 Н (гемагглютинин) - поверхностный белок вируса гриппа, обеспечиваю­
вакцин, подтверж дения их безопасности, качества, получения сведений о не­ щий способность вируса присоединяться к клетке-хозяину. Основные иммуно-
ж елательны х реакц иях организма человека в доклинических и клинических генные детерминанты располагаются на поверхности вириона в структуре гемаг-
исследованиях и последую щ ей оценке профилактической и противоэпиде­ глютинина, индуцируют в организме образование нейтрализующих антител и ко­
дируются 4-м сегментом вирионной РНК вируса гриппа. Гемагглютинин вируса
мической эфф ективности. По сути, эти представления - идеологизированная
гриппа представляет собой тример, построенный из двух различных по структуре
прививочностью схема, некая идеологическая ф икция, которую наш а система
участков: трехнитчатой закрученной в спираль конструкции из альфа-спиралей,
медицинского обазования принуж дает врача «растянуть» на все м ногообра­
отстоящей на 7,6 нм от мембраны, и глобулярного участка антипараллельной бе­
зие им м унны х реакций у пациентов, встречаю щ ихся ему в клинике.
та-поверхности, которая содержит сайт связывания рецептора. Антитела к гемаг-
глютинину обеспечивают основной иммунитет против вируса. У вируса гриппа
обнаружено 16 серотипов гемагглютинина (Gatherer D., 2009).
N (нейраминидаза) - фермент, относящийся к гликозил-гидролазам. Один из
антигенов вируса гриппа. Активность нейраминидазы помогает вирусным части­
цам проникать через секреты слизистых оболочек, богатых сиаловой кислотой,
для достижения вирионами клеток-мишеней эпителия дыхательных путей. Об-
40 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 41

зованному при приготовлении вакцины , но повыш енное содерж ание антител вакцин оказалась типоспецифической. А нтитела к вирусу гриппа A-prime,
к вирусу гриппа, эпидемически циркулировавш ему ранее. Наибольш ее коли­ полученные в результате вакцинации детей по гриппу А или свиному гриппу,
чество людей с таким распределением титров специфических антител прихо­ не вступали в перекрестны е реакции с вирусами гриппа А или свиного
дится на возрастную группу 35-38 лет, переж ивш ую пандемию гриппа «ис­ гриппа. Такие же результаты получены в группах рекрутов (антитела к вирусу
панка» в 1918 г. А налогичны е результаты позже были получены в отнош ении гриппа А) и лю дей, старш е 30 лет (антитела к вирусу свиного гриппа). Этим
вируса гриппа серотипа В и его антигенны х вариантов (Francis Т., 1955). Д ля изящ ны м экспериментом F. М. D avenport и A. V.Hennessy (1956) подтвердили
объяснения иммунологического феномена F. М. D avenport et al. (1953) предпо­ ранее полученные ими данны е, говорящ ие в пользу того, что иммунная
лож или, что во время первого инфицирования вирусом гриппа еще в детском система человека при сходстве антигенов может реагировать на тот, с которым
возрасте имм унная система ориентируется на некий дом инантны й антиген она «столкнулась» впервые.
среди циркулирую щ их ш таммов вируса. Последующ ее экспонирование к ви­ К концу 1950-х гг. предположение F .М .Davenport и A .V .H ennessy под­
русам гриппа, антигенно связанны м с преды дущ им , вызы вает подъем уровня тверж дено эпидемиологическим и исследованиями. Было окончательно у ста­
антител не на их антигены , а на антигены ш тамма вируса, вызвавш его первую новлено, что антитела к различны м серотипам вируса гриппа в низких ти ­
инфекцию. Это наблюдение было кратко резю мировано Т. Francis (1955) в виде трах ц иркулирую т в крови человека в течение всей его ж изни, однако после
«доктрины первичного антигенного греха» («the doctrine o f original antigenic эпидем ических вспыш ек болезни ти тр антител бы вает наивысш им к тому
sin»). На самом деле феномен оказался гораздо сложнее, интереснее и даже типу вируса, который обусловил первое заболевание гриппом в раннем д ет­
опаснее для канонических им м унологических представлений. стве (Горбунова А.С., 1966). Т. Francis (1959) обнаруж ил следую щ ую законо­
мерность распределения антител к сероподтипам вируса гриппа типа А среди
Установление природы феномена антигенного импринтинга возрастны х групп населения СШ А (табл. 2).
F. М. D avenport и A. V.Hennessy (1956) для определения границ феномена
Таблица 2
провели вакцинацию моновалентны ми вакцинами, содерж ащ ими инактиви­
Распределение антител к сероподтипам вируса гриппа ти па А в сы воротке
рованные ш таммы различны х антигенны х вариантов (сероподтипов) вируса
людей из разны х возрастны х групп населения США*
гриппа А (представитель семейства ортомиксвирусов), циркулировавш их ср е­
ди людей за последние 30 лет. Среди них вирус свиного rp H n n a (H sw lN l; swine Разновидность вируса (год появления в СШ А) В озраст пациента, лет
influenza) - циркулировал во время пандемии испанки 1918 г. и некоторое вре­ А2 (1957) Начиная с 7 0 -8 0 и старш е
мя позже; вирус гриппа A (H0N1)3 - вызывал вспыш ки гриппа у людей с на­
Свиной (1931) 3 5 -4 0
чала 1930-х гг. до 1943 г.; и вирус гриппа А-prim e (H1N1; influenza A-prim e) -
доминировал в циркуляции среди людей с 1946 г. до начала 1950-х гг. А (1934) 15-35
В акцинация таким и вакцинами проведена в группе детей, вовлеченных в А1 (1947) 1-10
вспыш ки гриппа, вы званны х вирусом гриппа сероподтипа A-prime; в группах
* Цит. по А. С. Горбуновой (1966).
взрослы х (рекруты ), детьми переж ивш их вспыш ки гриппа А; и взрослы х л ю ­
дей старш е 30 лет. У детей высокие титры антител отмечены на вакцину на В конце 1950-х гг. эпидемическая ситуация по гриппу изменилась. Вирусы
основе вируса гриппа A-prim e (H1N1); у рекрутов - на вакцину против вируса сероподтипов H sw lN l, H0N1 и H1N1 сменил вирус сероподтипа H2N2 (панде­
гриппа A (HON 1); у людей старш е 30 лет - на вакцину на основе вируса свиного мия Азиатского гриппа, 1957 г. и 1959 г.), затем среди лю дей появился вирус
гриппа (H sw lN l). У некоторы х волонтеров двух последних групп были сероподтипа H3N2 (пандемия Гонконгского гриппа, 1968-1970 гг.) (рис. 5).
обнаружены антитела к вирусам гриппа A-prim e (Н IN 1), свидетельствую щ ие о
ранее перенесенной инфекции. Реакция человека на введение моновалентны х Феномен антигенного им принтинга в 1960-е гг. не только не вызывал со ­
мнения у эпидемиологов и иммунологов, но и использовался ими для разра­
легчает высвобождение вновь образованных вирусных частиц с поверхности за­ ботки методологии археологической серологии. М етодология основывалась
раженных клеток. Известно 9 серотипов нейроминидазы (Gatherer D.. 2009). на определении возрастного распределения антител к различны м антигенны м
3 Два варианта гемагглютинина, которые ранее считались подтипами НО и вариантам вирусов А и В. Различия в распределении антител среди возраст­
Hswl, сейчас признают вариантами подтипа Н1. ных групп населения связывали с возникновением анам нестических реакций
42 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 43

что вызвали первый инф екционный процесс. При зараж ении вирусом гриппа
через трехнедельны е интервалы , антител, специф ичны х к ш тамму вируса,
H3N2 H3N2 вызвавш ему первый случай инфекции, не появлялось. Когда интервал между
► зараж ениями увели чи вали до 4 -5 мес., наблю дался феномен антигенного им­
_H2N2 H2N2 принтинга, а HCR-антитела не обнаруж ивали. Следовательно, образование
HCR-антител и антигенны й импринтинг, это разны е им м унологические ф е­
H1N1 H1N1 номены (M asurel N.. D rescher J., 1976).
► При полном совпадении ан ти ген ны х свойств вирусов гриппа, вызвавш их
вспыш ки болезни в разное время в одной популяции лю дей, антигенны й им­
■ I I I I I I I I I 1-------- 1-------- 1—
1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 принтинг является фактором, см ягчаю щ им последствия эпидемии в опреде­
ленны х возрастны х группах. В 1979 г. статистическим анализом заболеваемо­
Puc. 5. Пандемические циклы вируса гриппа типа А человека
сти населения обнаружено, что лю ди, родивш иеся до 1956 г., легко перенес­
на вирусы с близким и по структуре антигенам и, ранее вызвавш ими у челове­ ли пандемию Русского гриппа (1977-1978 гг.). П реимущ ественно заболевали
ка заболевание гриппом. Благодаря такому подходу установлено, что вирусы лю ди в возрасте до 20 лет, т.е. та часть населения, которая не имела контакта
гриппа, сходные с A2N2 и В, циркулировавш ие среди людей в начале 1960- с вирусами гриппа серотипа H1N1, выш едш ими из циркуляции среди населе­
х гг., вызы вали эпидемии гриппа в 1880—1890-х гг. Д ля распознания по серо­ ния более 20 лет тому назад. Н апротив, лица старш е 30 лет составили только
логическим показателям истинного сероварианта возбудителя гриппа обычно 20% больны х, хотя их доля в общей численности населения превы ш ала 50% .
использовали обследование контингентов с однородным возрастны м соста­ Следовательно, лю ди зрелого и пожилого возраста, имевш ие в прошлом кон­
вом (пионерские лагеря, общ еж ития, воинские части) (Горбунова А.С., 1966). такт с вирусами гриппа H1N1, болели значительно меньше, чем лю ди более
П оявившиеся в циркуляции среди лю дей вирусы гриппа сероподтипов молодых возрастны х групп (Карпухин Г.И. с соавт., 1979). Д анны й феномен
H2N2 и H3N2 давали собственны е анам нестические ответы . W. М. M arine и наблюдался во всех странах, где велся уч ет заболевш им гриппом, и был объ­
J.E. Thomas (1979), вакцинируя различны е возрастны е группы населения яснен тогда антигенны м им принтингом (или, как тогда его назы вали, ан ам не­
м оновалентны ми инактивированны м и вакцинам и на основе вирусов гриппа стическим ответом) на антигенно индентичны й ш тамм вируса гриппа.
серотипа А различны х ан ти ген ны х вариантов (H1N1 и H0N1, H2N2, H3N2), W. М. Marine и Е. Thomas (1979) подтвердили роль феномена антигенного
установили, что антигенны й и м принтинг наблю дается в пределах одного им принтинга в им м унны х ответах на гриппозную инфекцию в масштабном
антигенного варианта вируса. Лю ди, перенесш ие первую гриппозную ин­ исследовании, выполненном на 687 добровольцах разны х возрастов, перенес­
фекцию , вы званную вирусами сероподтипов H1N1, H0N1, давали ан ам не­ ш их грипп во время различны х пандемий. Добровольцев вакцинировали ж и ­
стическую реакцию (высокие титры антител) на и м м унизацию вакцинами, выми моновакцинами разны х серотипов и изучали анам нестические ответы
полученны м и на основе ш таммов вирусов этих сероподтипов, но не H2N2 и иммунной системы. В этом же году было обнаружено (Couch R.B. et al., 1979),
H3N2, и наоборот. В экспериментах, вы полненны х на крысах, установлено от­ что после вакцинации инактивированной гриппозной вакциной, полученной на
сутствие анам нестического ответа иммунной системы на вирус сероподтипа основе ш тамма вируса A/Scotland/74, в сыворотке 82% вакцинированны х людей
H1N1 при последую щ ем инф ицировании этих же ж и вотны х вирусом гриппа обнаруживались антитела к вирусу A/HongKong/68, с которым они «сталкива­
д ругих сероподтипов (H2N2, H3N2) (Angelova L„ Shvarlsman Y„ 1982). лись» во время преды дущ их вспышек гриппа. Только в сыворотке 4 6 % из них
Эффект антигенного им принтинга проявлялся тем интенсивней, чем боль­ были обнаружены низкие уровни антител к вакцинному штамму A/Scotland/74.
ше времени проходило от момента первого контакта иммунной системы с воз­ Феномен антигенного им принтинга в практике вакцинаций подтверж дал­
будителем гриппа. В опы тах на хорьках, последовательно инф ицированны х ся не всегда, что говорит о его слож ности4. Границы изменчивости вируса
с интервалам и в три недели разны ми ш таммам и вируса гриппа серотипа А гриппа в пределах сероподтипов, при которых феномен возможен, пы тались в
(H1N1, H sw lN l, H0N1, H2N2, H3N2), установлено, что вторичное инф ициро­ 1999 г. см оделировать D. J. Smith et al. (1999). По их данны м , чем больш е ан ти ­
вание может приводить к появлению антител с высокой перекрестной актив­ генное сходство между ш таммами вируса гриппа, использованными для при­
ностью (HCR-антител; antibodies highly cross-reacting, HCR antibodies) по от­
нош ению к ш таммам , антигенно тесно связанны м по гем агглю тинину с теми. 4 См., например, работу W.A. Keitel et al. (1979).
44 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 45

готовления вакцины ; и вируса, вызвавш его вспы ш ку гриппа: или антигенов рую щ их среди детей серотипов бокавируса (Human bocaviruses, HBoVs)s до
вируса, использованного для повторной вакцинации, тем больш е вероятность тех пор, пока не стали одновременно использовать методы молекулярного
развития феномена антигенного им принтинга и тяж елого течения болезни у тестирования. Путем сопоставления иммунологических данны х и данны х
инф ицированного пациента. При полной антигенной идентичности вирусов молекулярного тестирования они обнаруж или, что если иммунная система
антигенны й и м принтинг невозможен. Но конкретны х величин антенного ребенка впервые среагировала на HBoV l, то при последую щем заражении
различия вирусов гриппа, при котором может он возникнуть или быть ис­ HBoV2, антитела будут вырабатываться на HBoV l, и наоборот. H B o V l-4 име­
клю ченны м, они не привели. В конце 1990-х гг. такж е было обнаружено, что ют 10-20% сходство ам инокислотны х последовательностей основного струк­
явление антигенного им принтинга наблюдается не только при гуморальном, турного компонента капсида, вирусного белка VP2 (viral protein 2). Исследова­
но и при клеточном иммунном ответе на возбудители инф екционны х болез­ тели обнаруж или не менее 6 случаев инфекции, когда серологические данны е
ней. При повторном реагировании на мутировавш ие антигены вируса л и м ­ не соответствовали данны м молекулярного тестирования серотипа вируса,
ф оцитарного хориоменингита (lym phocytic choriom eningitis virus, LCMV; се­ циркулирую щ его в крови ребенка.
мейство аренавирусов), узнаваемые цитотоксическими Т-клетками, цитоток- А нтигенны й им принтинг наиболее опасен для здоровья пациента при
сический ответ происходил преим ущ ественно в отнош ении того антигенного развитии повторной инфекции, когда образую тся низкоавидные перекрестно
варианта вируса, с которым имм унная система человека взаимодействовала реагирую щ ие антитела на доминирую щ ие антигенны е эпипитопы , как, на­
первично (Klenerman P., Zinkernagel R.M., 1998). В 2010 г. аналогичная роль пример, это происходит в отнош ении эпитопов оболочечного белка Е вируса
Т -клеточны х ответов иммунной системы человека описана при лихорадке Д енге (Crill W.D. et al., 2012). Такие антитела, образую щ иеся на ранней стадии
Д енге (Duangchindaa Т. et al., 2010). повторной инфекции, являю тся причиной развития другого м алоизученно­
А нтигенны й им принтинг может развиваться и без явного вовлечения в го иммунологического феномена - антителозависимого усиления инфекции
имм унны й ответ В -клеток памяти. Y. С. Peng et al. (2015) столкнулись с таким (M idgley С. М. et a l, 2011)ь.
проявлением антигенного им принтинга при клиническом исследовании на Приведенные данны е позволяю т классифицировать феномен антигенного
добровольцах безопасности вакцины на основе слабореплицирую щ егося ви­ им принтинга по механизму развития (рис. 6).
руса серотипа H5N1 (вирус «птичьего гриппа»). Они обнаруж или, что после
Антигенный импринтинг
введения первой и через 50 суток второй дозы вакцины у вакцинированны х
____— — — 1---- ----------------- —
добровольцев обнаружены повыш енние Н А -специф ических Т-клеточны х от­ --------------------- **— ~~г - -------------- ~~~~-------- ------------------------
ИНФЕКЦИОННЫЙ ВАКЦИННЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ
ветов на Н1 и НЗ сезонны х вирусов гриппа и низкая перекрестная реактив­
ность к НА вакцинного ш тамма H5N1. При этом репликации вируса, исполь­ вызывается повторным (многократным) вызывается повтор­ вызывается сочетанием пов­
инфицированием возбудителем болезни ными вакцинациями торного (многократного) ин­
зованного для вакцинации, и роста ти тров специфических к нему антител об ­ близкого антигенного подтипа (вирус вакцинами близких фицирования возбудителями
наруж ить не удалось. Чем большей афинностью к доминирую щ ем у антигену гриппа. HBoVs, LCMV. P. falciparum, антигенных подти­ близких антигенных подти­
вируса обладаю т антитела, синтезированны е плазмоцитами после первого с DENV и др.) или формируется в ходе пов (гриппозные вак­ пов с вакцинациями вакцина­
инфекционного процесса, вызванного цины, прототипные ми, полученными на основе
ним контакта, тем выраженней феномен антигенного и м принтинга при по­ ВИЧ-вакцины и др.) таких возбудителей (грипп +
микроорганизмом, образующим новые
следую щ их зараж ениях другим и сероподтипами этого вируса. Y. Tan et al. антигенные варианты (ВИЧ) гриппозные вакцины)
(2014) методом Д Н К -ш трихкодирования (DNA barcoding m ethod) на примере
Рис. 6. Классификация феномена антигенного импринтинга
ответов на подтипы вируса гриппа серотипа H3N2 показали, что вакцинация
индуцирует ответы со стороны В-клеток памяти, продуцировавш их высоко­ 5 Бокавирусы - ДНК-вирусы, входят в семейство Parvoviridae. Впервые иден­
афф инные ан ти тела в отнош ении подтипов вирусов преды дущ их сезонны х тифицированы в респираторных образцах у детей с ОРВИ неясной этиологии в
вспыш ек болезни. Они считаю т, что для уклонения от антигенного им прин­ Швеции в 2005 г. Впоследствии вирусы этого семейства были обнаружены у лю ­
тинга необходимо проводить вакцинацию с учетом иммунологической исто­ дей всех возрастов на всех континентах Земли. В настоящее время многие иссле­
рии и ндивидуум а (im m une history o f individuals). дователи определяют HBoV в качестве одного из лидирующих вирусных патоге­
А нтигенны й им принтинг способен запутать серологию эпидемической нов в структуре заболеваемости нижних дыхательных путей в детском возрасте.
вспыш ки. K .K antola et al. (2015), по их собственному признанию, используя Известно четыре серотипа HBoV (Исаева Е.И с соавт., 2014).
иммунологические тесты , не смогли разобраться в «ассортименте» циркули­ 6 См. главу 3.
46 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 47

А нтигенны й им принтинг в пандем ию «свиного гриппа» в 2009 г. результат, что и подобные анализы заболеваемости, проведенные в начале
«Забы ты й» им м унологический феномен приш лось вспомнить исследова­ 1950-х гг. и после пандемии Русского гриппа в конце 1970-х гг. У лю дей, ро­
телям , не связанны м с вакцинны м бизнесом, когда стали изучать последствия дивш иеся до 1957 г., антигенны й им принтинг стал причиной высоких титров
массовых вакцинаций, навязанны х населению ВОЗ и фарм ацевтическими вируснейтрализую щ их антител, вырабатываю щ ихся как в ответ на вакцина­
корпорациями под предлогом предотвращ ения перехода пандемии свиного цию, так и на гриппозную инфекцию . В других же возрастны х группах анти­
гриппа в «испанку»7. В 2009 г. J. Н. Kim et al. (2012) подтвердили возможность генный им принтинг повышал см ертность заболевш их (Zhang X. et al., 2008:
развития феномена антигенного и м принтинга в экспериментах на мышах, Chowell G. et al., 2009: AdaljaA.A., Henderson D.A., 2010: Reichert T. et al., 2010:
используя ш таммы A /PR/8/34 (PR8) и A/FM /1/47 (FM1) вируса сероподтипа Zhang X e t al., 2011) (рис. 7).
H1N1. А м инокислотная последовательность НА обоих ш таммов бы ла иден­
тична на 92% .
Также они показали, если проводить последовательную вакцинацию мы ­
шей инактивированны м и вакцинами, полученны м и на основе разны х ш там­
мов вируса гриппа (PR8 и FM1), то при последую щ ем зараж ении ад ап ти ро­
ванным ш таммом FM1 мыши оказы ваю тся менее защ ищ енны ми от вируса,
чем после им м унизации одним инактивированны м FM1. Титр вируса гриппа
в легких мышей, вакцинированны х сначала PR8, а затем FM1, был в 46 раз
выше, чем у мыш ей, вакцинированны х только инактивированны м FM1.
М ыши, вакцинированны е сначала инактивированной вакциной, затем ж и ­
вой, дем онстрировали выраж енный антигенны й импринтинг. Последующ ее
инфицирование ж ивотны х вирулентны м ш таммом вируса вызы вало у них
слабый ответ нейтрализую щ их антител на этот вирус. И ндукция феномена
антигенного им принтинга не зависела от введенной дозы вирусов (0,01 или
0,1 LDJ0) и л и последовательности, в которой они были введены эксперимен­
тальному животному. f t f t f t /.
Y.A.Choi et al. (2011) обнаруж или, что 18-20-летние студенты , ранее мно­ S" Ч' V f t f t f t ft Ф & A40 A?
гократно вакцинированны е препаратами, предназначенны ми для сезонной Возраст
вакцинации по гриппу, реагировали на гриппозную вакцину, разработанную
Рис. 7. Распределение смертности от пневмонии по разным возрастным
для противодействия распространению пандемического вируса сероподтипа
группам в 2009 г. в М ехико на фоне пандемии гриппа.
pH lN l (pandem ic H1N1 2009; pH lN l), значительно слабее, чем ранее невакци- Приводится сравнение с аналогичными показателями во время сезонных
нированные. Однако выяснить, какая вакцинация стала причиной антигенного вспышек гриппа в период 2006-2008 гг.
импринтинга, исследователям не удалось, так как за последние 15 лет в состав
вакцин для сезонной вакцинации вклю чалось шесть различны х ш таммов (!) Четы ре эпидем и ологических исследования распростран ен ия вируса пан­
вируса гриппа сероподтипа H1N1. Было установлено только то, что это неком­ дем ического гриппа p H lN l, вы полненны е в Британской К олумбии (К анада)
бинированная вакцина, включающ ая вирус A /B risbane/59/2007(H lN l), исполь­ в 2009 г., позволили обнаруж и ть повы ш ение риска развития гриппа у лиц,
зованная три месяца назад для вакцинации населения. Но она не создавала пе­ ранее вакц и н и р о ван н ы х три вален тной и нактивированной гриппозной вак­
рекрестного защ итного эффекта по отнош ению к вирусу сероподтипа pH 1N 1. циной (trivalent inactivated influenza vaccine, T1V), прим еняем ой для сезон­
А нализ заболеваемости в разны х возрастны х группах населения во вре­ ной проф илакти ки гриппа. А вторы связы ваю т его с феноменами ан ти ген н о ­
мя глобальной активизации вируса сероподтипа p H lN l в 2009 г. дал тот же го и м п рин ти нга, анти телозави си м ого усиления инф екции и с д р угим и, ещ е
неизвестны м и, ф акторам и, на необходимость изучения которы х они об ра­
7 Более подробно о предшествующей аналогичной научной профанации под щ аю т вним ание д р у ги х исследователей (Skowronski D.M. el al., 2010: Janjua
названием «птичий грипп» см. в работе М. В. Супотницкого (2006). N.Z. et al., 2010).
48 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 49

Благодаря антигенном у импринтингу, многократны е вакцинации и пере­ Конечно, ответы на эти вопросы дать значительно сложнее, чем призывать
несенные заболевания гриппом приводят к тому, что в сы воротке крови че­ к ежегодным массовым вакцинациям от «сезонного гриппа» или обещ ать оче­
ловека циркулирую т специфические низкоавидные антитела, перекрестно- редную «испанку», предвкуш ая улучш ение материального благополучия. То,
реагирую щ ие с вирусами гриппа, но не обладаю щ ие протективны м действи­ что «испанка» может повториться, в этом нет никаких сомнений, для гриппа
ем. Например, по данны м А. С. Monsalvo et al. (201J), у умерш их пациентов характерно повторение тяж елы х пандемий9. Но на основе неполны х и лож­
среднего возраста и тех, у кого грипп имел тяж елое течение, специфические ных представлений об эпидемиологии вируса гриппа невозможно спрогнози­
низкоавидные антитела (IgG) ф ормировали им м унны е комплексы с вирусом, ровать время и место ее появления.
оседавш ие в легочной ткани и вызывавш ие отек легких, перибронхиолярную
мононуклеарную клеточную инфильтрацию и как результат - гипоксемию. А нтигенны й им принтинг при ВИ Ч-инфекции
Чем выше был ти тр таких антигриппозны х антител, тем тяж елее протекала Феномен обнаружен как при исследовании защ итного действия анти-ВИЧ-
болезнь. У пациентов не обнаруж ивали антител, нейтрализую щ их pH 1N 1. и вакцин, так и при инфекционном процессе, вызванном ВИЧ (Nara P.L. et a l.
находили вирус гриппа в легочной ткани в высоких титрах. 1991; Parsons M.S. et al., 2013).
Т. Reichert et al. (2010) откры ли один из механизмов, благодаря работе Первыми на антигенны й им принтинг при разработке В ИЧ-вакцин «на­
которого антигенная структура НА вируса гриппа может незначительно ме­ толкнулись» P. L. Nara et al. (1991). О сущ ествовании данного феномена они
няться, приводя к феномену антигенного им принтинга при повторном взаи­ не подозревали. Их целью было расш ирение им м унного ответа на антигены
модействии вируса с иммунной системой человека. По их данны м , НА вируса ВИЧ в отнош ении вирусов близких серотипов различного географического
сероподтипа p H lN l тесно связан с НА вируса, вызвавш его пандемию гриппа происхождения. Введя ш импанзе гликопротеид g p l20, полученный из ш там­
«испанки» в 1918 г., и НА вирусов, циркулировавш их в период с 1930-х по ма В И Ч-1 111В, и проведя через 175 суток повторную вакцинацию g p l20, вы­
1943 гг. Эволю ция вирусов сероподтипа H1N1, циркулировавш их в популя­ деленным из ш тамма ВИЧ-1 RF, имеющего другое географическое происхож­
циях людей в 1940-1950-е гг. и после его возвращ ения в 1977 г., происходила дение, исследователи неож иданно для себя обнаруж или ростти тр о в антител к
через гликозилирование НА (т.е. присоединение остатков сахаров к НА). gpl 20 ш тамма 111В и отсутствие защ итного эф ф екта при заражении ж ивотны х
Гликозилирование НА сформ ировало то антигенное разнообразие среди ВИЧ-1 RF. П роведенный ими ретроспективны й анализ научной литературы
вирусов гриппа, вызы ваю щ их сезонны е вспыш ки болезни, которое дало о показал, что феномен антигенного им принтинга уж е был описан для других
себе знать антигенны м импринтингом в отдельны х возрастны х группах по­ ретровирусны х инфекций, в частности, вызы ваемых вирусом висны у овец
сле появления в циркуляции вируса p H lN l. (Narayan О. et al., 1978) и вирусом инфекционной анемии у лош адей (Копо Y.
С пецифичность антигенного им принтинга, проявивш аяся защ итны м эф ­ eta l., 1971) (рис. 8).
фектом в старш их возрастны х группах населения, и сравнительны е данны е При клиническом изучении протективного эф фекта В И Ч-вакцины , вклю ­
по гликозилированию НА вирусов гриппа свидетельствую т в пользу того, что чающей в качестве антигенного компонента g p l20.16, выделенный из ВИЧ-1
вирус сероподтипа p H lN l идентичен вирусу, преобладавш ему в циркуляции SF2, получены сходные результаты. Лю ди, вакцинированны е таким препара­
среди людей в первой трети XX в. том и имею щ ие высокие титры антител к g p l20.16, оказались восприимчивы
Тогда возникаю т следую щ ие вопросы к эпидемиологам: к вариантам ВИЧ-1, циркулирую щ им в их популяции. При развитии у вак­
1) где и как вирус сероподтипа p H lN l поддерж ивался в природе почти цинированны х В ИЧ-инфекции в сы воротке их крови преобладали антитела
80 лет без гликозилирования НА?8 к g p l20.16 ВИЧ-1 SF2, а не к таком у же оболочечному гликопротеину вируса,
2) каковы механизмы его глобального вовлечения в эпидемические про­ вызвавш ему инф екцию (Locher С .P. et al., 1999).
цессы? N.Larke et al. (2007) в опытах на мы ш ах обнаруж или, что вклю чение в
3) почему в этот раз он не вызвал смертельно опасную пандемию гриппа - экспериментальные ВИ Ч-вакцины антигенны х белков ВИЧ различны х клад
«испанку»? (clade) «глуш ит» индукцию Т-клеточны х ответов на другие эпитопны е вари­
анты антигенов вируса.
8 Ранее мной было высказано предположение, что пандемические вирусы
гриппа поддерживаются в неизученных природных очагах, где их первичным ре­ 9 О повторении тяжелых пандемий гриппа есть информация в работе
зервуаром являются простейшие (Супотницкий М. В., 2006. 2009). Н.А. Протасова (1891), которая была написана еще до появления «испанки».
50 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол оги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 51

Ф еномен антигенного импринга обнаружен и при изучении иммунного


CD8* ответа у В И Ч -инф ицированны х пациентов. В ы работка антител на ВИЧ у них
имеет олигоклональны й характер.
О дновременно происходит наруш ение соотнош ения к/Х типов легких це­
пей антител, поддерж иваю щ ееся в течение многих лет независимо от скоро­
сти прогрессирования заболевания. О граниченны е (restricted) и при этом ста­
бильно поддерж иваю щ иеся антительны е ответы на антигены ВИЧ у таких
I 2 j v4 9 10 11 пациентов представляю т собой одну из причин невозможности выработки
Острая Асимптоматическая СП ИД плам оцитам и антител к ВИЧ-1, которые бы эфф ективно связы вали серовари-
инфекция инфекция (годы) (годы)
(недели) анты вируса, образовавш иеся в ходе персистирую щ его инфекционного про­
цесса (Muller S. et al., 1993).

А нтигенны й им принтинг при малярии


Благодаря работам R. J. Pleass et al. (2003) удалось показать возможность
создания противом алярийной вакцины на основе 19-кДа ф рагм ента белка
MSP1|9, находящ егося на поверхности мерозоитов Plasmodium falciparum -
Нейтрализующие ,t бесполы х форм плазмодия. При разры ве эритроцитов мерозоиты попадаю т
Первичная ,V1 Вторичная иммуногенная стимуляция
иммуногенная в кровь, что приводит к периодическим приступам лихорадки. С вязы вание
стимуляция
,1 специф ических антител с белком M SP119 блокирует проникновение возбуди­
Нейтрали­ теля м алярии в эритроциты и активирует его уничтож ение фагоцитами.
зующие V l-клотеп Нейтрализующие
У2-клоны J. Wipasa et al. (2009) в опы тах на мы ш ах смоделировали ситуацию гетеро­
j /Ф~~'
ig° • < генного ответа на вакцинацию белком M S P l|g в популяции лю дей, длительно
^ Клетки памяти!
(Яти!
ж ивущ их в эндемичном по малярии регионе. Ими показано, что зараж ение
| мыш ей Р.y o e lii Y M 10 вы зы вает образование антител к нативному MSP1)9, ти тр
Ф: которы х после перенесенной мы ш ами экспериментальной м алярии они повы­
Клетки памяти
сили бустерной вакцинацией рекомбинантны м белком MSP1|9. Однако дей­
Нейтрализующие
V2-клоны ствие, выполненное в обратном порядке, т.е. сначала однократная инъекция
(субоптимальная вакцинация) рекомбинантного белка MSP1)9, а затем инфи­
цирование P. yoelii YM , привело к образованию антител к MSP1)9, не облада­
ю щ их протективны м действием, и к сниж ению естественного им м унитета к
Нейтрализующие
У2-клоны зараж ению возбудителем малярии.

Рис. 8. Модель феномена антигенного импринтинга при ВИЧ-инфекции у лю ­ А нтигенны й им принтинг при лихорадке Д енге
дей, вызванного презентацией иммунной системе g p l20. Л и хорад ка Д енге - тран см исси вн ая болезнь, встречаю щ аяся в странах
Заштрихованная область, обозначенная как VI, соответствует вирусной нагрузке, Ю жной и Ю го-В осточной А зии, А ф рики, О кеании и К арибского бассейна.
образовавшейся в результате первичной клональной экспансии ВИЧ. Тесно свя­ О тдельны е вспы ш ки болезни о хваты ваю т сотни ты сяч человек. Ежегодно
занные с ним варианты, неузнаваемые нейтрализующими антителами, обозначе­ в мире не менее 50 млн человек заболеваю т лихорадкой Денге. В озбуди­
ны как V2. Индукция последующих антительных ответов показана на нижних тел ь лихорадки Д енге (D engue fever viru s, D EN Y ) - оболочечны й (+)ssPHK-
двух панелях. Антитела появляются вследствие индукции УЗ-специфических
клонов В-клеток, которые продолжают экспансию из-за перекрестной реактива­ 10 P. yoelii yoelii - возбудитель малярии грызунов. Используется для модели­
ции близкими вариантами вируса, т.е. V2 рования малярии в экспериментах на мышах.
52 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 53

вирус", четы ре серотипа которого (D E N V I-D E N V 4) относятся к арбовиру- С им м уногенны м и свойствами белка ргМ разобраться сложнее. Установ­
сам семейства F laviviridae рода Flavivirus (арбовирусы антигенной группы лена полож ительная корреляция между уровнем циркулирую щ их в крови
В). Геном DENV имеет протяж енность 11 кб. Вирусная РНК транслируется prM -антител и тяж естью болезни (Rai С. et al. 2008). При вторичной инфек­
в отдельны й сложны й белок (polyprotein), который рассекается в ц итоплаз­ ции у пациентов уровень антител к ргМ в сы воротке крови значительно выше,
ме клетки клеточны м и и вирусными протеазам и на три структурны х белка: чем при первичном инф ицировании DENV (Lai C Y et al. 2008). Это позволило
капсидный (capsid, С); премембранны й (prem em brane, ргМ), оболочечный Y. Wang et al. (2015) предположить, что именно prM -специфические антитела
(envelope. Е proteins) и на 7 неструктурны х белков (NS1, NS2A, NS2B. NS3, играю т критическую роль в им м унны х ответах на DENV-инфекцию в обоих
NS4A, NS4B и NS5) (Yu I. М. et al., 2008). случаях - при первичном и вторичном заражении.
Передача возбудителя инфекции среди людей осущ ествляется комарами В созревш ем вирионе белок Е и ргМ ф орм ирую т 90 гомодимеров (hom o-
Aedes aegypti, среди обезьян - A. albopictus. О бы чно болезнь им еет мягкое dim ers)12 на поверхности вирусной частицы. К ристаллографический анализ
течение и может проходить бессимптомно. В 1-5% случаев она приобретает белка Е показал наличие в его структуре трех отличаю щ ихся д руг от друга
характер геморрагической лихорадки (hem orrhagic fever, DHF). У заболевш его доменов: домен I (domain I, EDI), домен II (domain 11, ED II) и домен III (do­
человека развиваю тся геморрагический диатез и шоковое состояние (шоко­ main III, EDI 11). EDI связы вает EDII с EDI 11, организован как 8-цепочечная
вый синдром Денге), которые могут привести его к смерти (Flipse J. et al., (eight-stranded) центральная бета-цилиндрическая (P-barrel) структура, вовле­
2013). П ричины такого ослож нения длительное время не были ясны, и их вы­ ченная в конформационные изменения. ED1I - вы тянуты й дим еризованны й
яснение имеет свою историю. домен, содерж ащ ий петлю слияния на верхуш ке. EDI 11 представляет собой
В 1983 г. S. В. H alstead et al. (1983) обнаруж или, что у тайских детей, до- иммуноглобулинподобны й регион, который является связы ваю щ им сайтом
ставлены х в клинику в шоковом состоянии после повторного развития у них клеточного рецептора клетки-миш ени. М оноклональные АТ к EDI 11 наиболее
лихорадки Денге, в сы воротке крови обнаруж иваю тся в основном антитела, серотип-специфичны и блокирую т развитие инфекции (Tang С.-Т. et al., 2015).
специф ичны е к вирусам серотипов, вы звавш их лихорадку Д енге несколько Схема жизненного цикла DENV представлена на рис. 9.
месяцев назад. С екретируем ы й неструктурны й гликопротеин NS1 играет опосредован­
К серотипам вирусов, обнаруж енным у маленьких пациентов вирусологи­ ную роль в патогенезе DENV. А нтитела к NS1 способны связываться с клет­
ческими методами исследования, антитела образовы вались медленно и при­ ками эндотелия и вызывать их апоптоз (Lin C.F., e t a l , 2002; Liul.J. et a l, 2011).
сутствовали в сы воротке пациентов в низких титрах. Исследователи объясни­ Главную роль в антигеном им принтинге играю т эпитопы третьего домена
ли данны й феномен стим уляцией В -клеток памяти, оставш ихся после первого белка Е (ED III). В отнош ении их происходит выработка антител с широкой
инф ицирования, т.е. антигенны м импринтингом . перекрестной активностью к белку Е вирусов Д енге других серотипов, о б ­
Основными антигенам и вируса Денге, в отнош ении которы х плазмоцита- ладаю щ их низкой авидностью (M idgley С.М. et al., 2011; Xu М.Н. et al., 2012)'3.
ми синтезирую тся нейтрализую щ ие антитела, являю тся оболочечный белок А нтигенны й им принтинг оказался только частью патогенетического меха­
Е и премембранны й белок ргМ. Белок Е необходим для прикрепления вирус­ низма развития DHF, в котором участвует иммунная система. О бразую щ ие­
ной частицы к рецептору на поверхности клетки, ее слияния с мембраной эн­ ся в ответ на повторное инфицирование вирусом другого серотипа антитела
досомы и проникновения в клетку. Белок ргМ состоит из 166 аминокислот. к вирусам серотипа, вызвавш его первый инф екционный процесс, обладаю т
Он выполняет роль ш аперонов в фолдинге и сборке белка Е и предотвращ ает перекрестной специфичностью к ш тамму вируса, вызвавш его повторное ин­
преждевременное слияние вируса с мембраной внутри клетки. Белок ргМ мо­ фицирование пациента, но они не н ейтрализую т его, а способствую т разм но­
жет быть рассечен в С-конце эндопептидазой фурином, образуя так назы вае­ ж ению в организме человека, связы вая вирусные частицы с Fc-рецепторами
мую М -часть (М portion), ассоциированную с вирусной частицей. N -концевая (FcR) на поверхности макрофагов/моноцитов. Феномен называется анти тело­
часть ргМ вклю чает 91 ам инокислоту и вы полняет ф ункцию прекурсорного зависимы м усилением инфекции и подробно описан в главе 3.
пептида (pr peptide). Белок Е рассматривается как основная миш ень для ней­
трализую щ их DENV антител (TangC.-T. et a l. 2015). 12 Т. е. состоит из двух идентичных полипептидных цепей.
13 Авидность, авидитет (лат. aviditas - алчность, страсть) - степень сродства
11 (+)ssPHK означает, что вирус содержит одноцепочечную (single-stranded, антител к антигену, определяющая скорость и полноту протекания иммунных ре­
ss) плюс-цепь РНК, которая используется им в качестве мРНК и генома. акций, а также прочность полученного комплекса «антиген-антитело».
54 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 55

DENV
С уть феномена антигенного им принтинга
>7'' Приведенные выше данны е позволяю т кратко излож ить суть феномена
'7 '
4^ Секреция и диссоциация антигенного им принтинга. При повторном контакте иммунной системы с
' a \ Связывающий Рг"^елка
Ф актор проникновения
t\ . ------- 1 ^ фактор патогенным микроорганизмом и/или антигенам и вакцины различия между
старым вариантом эпитопа антигена и его новым вариантом могут быть «не­
зам еченны ми» иммунной системой примерно так, как в оптический прибор
не различаю тся детали, выходящ ие за пределы его разреш аю щ ей способно­
сти. И тогда в процессе антигенной стим уляции первыми активизирую тся
В -клетки памяти, «запомнивш ие» преды дущ ий антиген.
Клатрин-опосредованный Д алее они диф ф еренцирую тся в плазмоциты , продуцирую щ ие антитела
эндоцитоз
Ранняя эндосома Транспорт через
в отнош ении этого антигена, хотя имм унная система с ним не контактирует.
сеть Гольджи О бразую щ иеся ан ти тела не способны эф ф ективно нейтрализовать возбуди­
v-АТФазный тель инфекционной болезни, вы работка же специф ических к нему антител
протоновый насос
тормозится из-за подавления «наивны х» В -клеток, активизировавш имися
В -клетками памяти.

Как зам етили J. Н. Kim eta l. (2009), в данном случае В -клетки памяти ф ор­
м ирую т «слепое пятно» («blind spot») иммунной системы. M .S.P arsons et al.
Созревание
эндосомы (2013) такой о твет В -клеток памяти назвали «зам орож енны м репертуаром»
V (repertoire freeze). Закон Д ж еннера-П астера и правило Бернета соблю даю тся,
Д иссоциация калсида но при антигенной дистанции между ш таммам и (серотипами, серовариан-
тами) возбудителя инфекционной болезни, превыш аю щ ей размеры «слепого
Рис. 9. Ж изненный цикл DENVW. пятна» иммунной системы.
Вирус проникает в клетку по механизму рецептор-опосредованного эндоцитоза. Д ля возбудителей инф екционны х болезней, вы зы ваю щ их феномен анти­
Клеточная мембрана впячивается внутрь клетки, формируя окаймленные ямки. генного и м принтинга, характерны следую щ ие особенности презентации их
Внутриклеточная сторона окаймленной ямки в основном включает белок клатрин
антигенов иммунной системе инф ицированного ж ивотного или человека:
(clathrin). В зависимости от серотипа вируса или типа клетки вирус при pH 6,0 слива­
ется со стенкой ранней эндосомы и покидает ее либо это происходит при pH 5,0-6,0 - наличие эпитопов, экранированны х сахарам и, и/или с ограниченной им­
уже в поздней эндосоме. В эндоплазматическом ретикулуме (endoplasmic reticulum, м унодоминантностью ;
ER) (+)РНК транслируется на рибосомах с образованием отдельного полипротеина,
- наличие ан ти ген ны х детерм инант, перекрестнореагирую щ их с возбуди­
который в последующем процессируется на 7 неструктурных белков и три структур­
телям и инф екционны х болезней, принадлеж ащ их к семействам таксоном иче­
ных белка: С, ргМ и Е-белок. Неструктурные белки инициируют репликацию РНК
вируса, ргМ и Е-белки формируют гетеродимеры, которые ориентированы в просвет ски малосвязанны х патогенов;
эндоплазматического ретикулума, где происходит частичная сборка вирионов. РНК - выраженная и олигомерная презентация эпитопов иммунной системе;
вируса ассоциируется с С-белком и формирует нуклеокапсид, который «одевается»
- незначительны е различия в ам инокислотны х последовательностях или в
липидной мембраной, содержащей гетеродимеры ргМ- и Е-белков. Из цитоплазмы
форме ан ти ген ны х детерм ин ан т возбудителя инфекционной болезни и гомо­
клетки вирионы выводятся через сеть Гольджи, где происходит их созревание - ргМ
расщепляется сериновой протеазой фурином с образованием растворимых рг- и логичны х белков хозяина;
М-белков. pr-белок остается ассоциированным с Е-белком в процессе экзоцитоза, -с п о с о б н о сть формировать пул длительно ж ивущ их В- и Т-клеток памяти;
предотвращая преждевременное слияние вирионов с участками сети Гольджи, име­
ющими кислые значения pH. Попав в нейтральную среду межклеточного простран­ - способность формировать олигоклональны й сы вороточны й профиль по­
ства, pr-белок диссоциирует, и вирусная частица становится способной вызывать сле перенесенной инф екции или вакцинации (т.е. происходит ответ только на
инфекционный процесс, т.е. созревшей дом инантны е эпитопы).
56 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н о л о г и и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 57

О бнаруж ение феномена антигенного им принтинга Обнаружение феномена антигенного импринтинга при доклиническом исследовании вакцины
Исследуется соответствие специфичности антительного ответа экспе­
риментального ж ивотного введенному антигену вакцины или антигенном у .............................................. )ч ......... .....
В условиях «после перенесенной В условиях «после предыдущей вакцинации»
комплексу возбудителя инфекционной болезни. Планируя такие исследова­ инфекционной болезни»
ния, необходимо учиты вать, что при инфекционном процессе и вакцинации Ввести группе животных в количестве
Вакцинировать животных
иммунная система пациента может реагировать на разны е эпитопы одних и не менее чем 10 шт. возбудитель
по схеме разработчика вакцины
(LDio—LDso), определить титры
тех же антигенов. П оэтому выявление феномена антигенного импринтинтин-
и специфичность антител в сыворотке
га при доклиническом исследовании вакцин целесообразно вести п о тр ем на­ у реконвалесцентов(для каждого
правлениям: серотипа вирусов данного вида,
циркулирующих в популяциях людей) Заразить группы животных (в количестве
1) в условиях «после перенесенной инфекционной болезни»; не менее чем 10 шт в группе) вирусами
серотипов, циркулирующих
2) в условиях «после предыдущ ей вакцинации»; в популяциях людей (LDio-LDso)
3) сочетанием повторного (многократного) инфицирования возбудителя­
ми близких ан тигенны х подтипов с вакцинациям и препаратами, полученны ­ Вакцинировать каждую группу
животных-реконвалесцентов
ми на основе таких возбудителей. исследуемой вакциной по схеме
Блок-схема алгоритм а исследования феномена антигенного им принтинга разработчика вакцины Исследовать клиническое течение
в доклиническом исследовании вакцины приведена на рис. 10. болезни и иммунологический статус
реконвалесцентов по группам
Первое направление исследований предполагает зараж ение ж ивотны х воз­
Исследовать титры и специфичность
будителями серотипов вирусов, преимущ ественно циркулирую щ их в популя­ антител у вакцинированных животных
циях лю дей в настоящ ее время и циркулировавш их в прошлом. Такие данны е
получаю т сероэпидемиологическими исследованиями. Второе направление
предполагает зараж ение ж ивотны х ш таммами возбудителей инфекционны х
болезней, распространивш ихся среди людей уж е после вакцинации исследуе­
мыми вакцинами. Третье - моделирование эпидемий и проведенны х вакцина­
ций за определенный промеж уток времени.
Общ ими требованиям и при доклиническом изучении риска развития ан ­
тигенного им принтинга у ранее вакцинированны х людей долж но бы ть при­
ведение разработчиком вакцины в регистрационном досье результатов экс­
периментов, в которых исследованы: Определить эпитопы антигена, ответст Определить границы антигенного
венные за антигенный импринтинг
1) границы феномена, т.е. очерчен «круг» близкородственны х видов мик­ импринтинга (выявить серотипы
вирусов, для которых при вакцинации
роорганизмов (их серотипов или изолятов), при инфицировании которыми данной вакциной наблюдается
вакцинированны х людей возможно усиление инфекционного процесса; Определить эпитопы антигена, антигенный импринтинг)
2) эпитопы антигенов, ответственны е за феномен антигенного им прин­ позволяющие достичь протективный
эффект при вакцинации
тинга, и эпитопы , ответственны е за протективны й эффект вакцинации.
3) методические подходы к устранению антигенного им принтинга при
вакцинации. Вакцину допустить к клиническим исследованиям

Внести изменения в подходы к конструированию вакцины

Рис. 10 (справа). Блок-схема алгоритма исследования фе­


Провссти доклинические исследования новой вакцины
номена антигенного импринтинга при доклиническом из­
учении вакцин. OAS - phenomenon o f original antigenic sin. Участие в исследованиях ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
Здесь мы используем его синоним - антигенный импринтинг Исследования, проводимые заявителем (разработчиком вакцины)
58 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и Глава 2. Ф е н о м е н а н т и г е н н о г о и м п р и н т и н г а 59

Устранение антигенного им принтинга при вакцинации «л а


а Я
О сущ ествляется либо путем удаления из антигенного компонента вакци­ Я •о * Z
S X С4
ны определенны х эпитопов (например, вы зы ваю щ их синтез перекрестно-ре- о
н S 15
IJ •С 2
агирую щ их антител), либо специальны ми приемами вакцинации. В табл. 3 й S О <D CQ 00 СМ

обобщ ены подходы к устранению антигенного и м принтинга при вакцинации. А J3


го Я СО О■яг & х Я
Судя по самому ф акту появления таких работ и по датам поступления в
СО ^
а . з
£ 1 § X
а> Q-S О х я 05 я1 О
5 О Cl с;
и ЗЯ
х-4. О я Я я * о ' и* яя юо > s
редакции научны х ж урналов рукописей статей, необходимость разработки 1 i Я 1) JI <d = г- р - СО СО CQ I (я: я О СЛ гм
1 2 А я X я 1и Q -
я ^
= со ^ «
подходов к преодолению антигенного и м принтинга при массовых вакцина­ . о г
х О. У Х У
X
а. /-s аз
2
^ я
S
3 ь^ i s wя азсо ^я Q.
<D
о ^ У < — сз X <D
циях населения, уж е осознана за рубежом, и такие работы ведутся там не ме­ х 5 ю £ •£ н 00у О)
0/0 Я Н я Я со 2 ё со ' S o У
3 5 CL Н 05 CQ х ^
О
3
* 2 оР ч X г*| w О а. ^ Я о Тг аО со аз я
2
нее 5-10 лет. 2 х X - 1 CL .2 s 2 о я <D я: о я я <D
х 3 2 н 2 s 1:0 о . 5 ч ё у СО н о Н
о1 S а го р-
* * * X s у а_ g.
5 ^ 5t: иCL о 2 S > осо СО. яС - S 00

Устранение антигенного импринтинга при вакцинации


X х >>
и гп I.S
Си 1 сб* а. х у
X -X СО 0 0
§у ОX *ч о
Я S
у — а. а> ш s 5 геЗ О . О . < эс S U CQ
Роль антигенного им принтинга в эпидем ических, инф екционны х и по­ 35 | 2 U
У ЗЯ
S £A V СО
о се «■ и а. = 3 ? о XН 5 ^ и 1 в-
ствакцинальны х процессах заклю чается в следующем: ЭЯ
и
о. а. ixC Р 0 < ^1) СО wЛ C
со
L 3 “ ё | >т >< 1 о <
3 х > с* с — •; S Я O ' о_> а> X у
О. X со аз 3 > >
1) антигенны й импринтинг, развивш ийся в ответ на инфекционны й или X Я Си яs 5S S ~
-О ч с I s D е( £ 8 ^
X CD х о
аз ^ 2 у а
у 3
<
U
и & Ч 5 Z 6 g *£ СсО О
вакцинальны й процесс (или их сочетание), сопровож дает человека всю его Я 2 Э о s^ £I ю § Я С <D CL S
§ У <
н 3 5 го
Я А
со
ж изнь и предопределяет реакцию его иммунной системы в инфекционны х X
5 £ х У 2 Я СО X ё 2 -5 X g Я т1г У
СО ее
0 ? се
X е: С 2- оВ i £
ю S
1s
X S
процессах и структуру заболеваемости населения во время эпидемий (панде­ 05
о § 2 1 S ' Я
н Р с 2СО ГО
Л сех 03 А ^ ^ 4) М я эя 3 —
мий), вы званны х тем же возбудителем инфекционной болезни; <d
Р- 2 о 03 (L) О
X
>» у
05 СО
О CD
Ч у ю1 х 5 с о п 52 ^-g ■ ; w io Я -г
5 м ° со
<D Й te у со 35
§ ш S ся
х О я
2) при полном антигенном совпадении с возбудителем болезни, сф орм и­ СО
а. X * 4 Я JS 5
о со
н се У о
о о05 2 £ в Я 4)
ч CLя я
Н
ровавш им В -клетки памяти в прош лом, этими клетками вырабатываю тся о
>> с
с
н Л Зс:
со
3 gCL Я СCОl Яа О СО е ; Ю у я
X СО со g* Я (N
специфические антитела, обладаю щ ие протективны м действием, развития >< ^ •5о“О. S' w со = СО Н СО Я о о со о Я 1Г)
Я О аз со а> >> н
я ю
3 X
<и х со я 0) CL CL О
СО —
Я CL
инфекционного процесса может не произойти. Ретроспективны м эпидем ио­ У i- X X я 3 §-Q О
lT
. я 5 ЗЯ 35 ^
н >> Я н аз Сф Ю ш н С ш
Л 2 3 S X ' О. 'Г ч
у S У
У я и
<и с X о Q. Я № 5 я я >
логическим анализом будут обнаружены возрастны е группы населения, ока­ X с;
о о
Й * ё" °
ск я 2 о.
завш иеся мало вовлеченными в эпидемию (пандемию);
о
со
го
О
2
Я
£
CQ [_ я
со <и

я
о У ё 1i а.
я
05 Н У §>
Я CL с
а .<
S о —I со
Н — аз
S
== * 4 S 2 ^5
о § 3 § ^ i=; s 3 § ^ я о
3) если между возбудителями инфекционной болезни, вызвавш ими первый 4 * 5А 5 ° А у 2
я
<D Я Л ^ А
О ^ со - О CQ я ЗЯ 1 2 CQ гм ч
и последую щ ий (второй) инфекционные процессы, нет антигенного совпаде­ X 2 X я 3 со г - ■ Я CD CD
а. я
СО У
А O .S 2 оЯ CU 2£ 1я со I— 1* аз ю О- я
>» - Ш СО я Ю >- — го
ния, но антигенная дистанция между ними настолько мала, что иммунная си­ S. £ [_ .о
D си оо аS Я CD §0 ) > < СО О ^ я
А Я СО — C 05 со Я ОЙ=Х з a ч
>> 2S ч* ч с-
я о р 3 s 5 Я * 8 а , 04 s яу Ш ч
стема не может «отличить» ш тамм (сероподтип) возбудителя инфекционной у о О. СП Н
н со CL) О tЯ 5СО CL)
I
О я 8 § ^ 03 и ш 3 •D
болезни отто го , что сформировал В-клетки памяти во время первого инфекци­ •< о . о го ко 5 С СО О го I2 - s Я со с 2 СО Я е < 2 у CQ Я
онного процесса, то плазмоциты синтезирую т антитела, специфичные к ш там­ А ,
%
2^ Х° я
му (сероподтипу) возбудителя инфекционной болезни, распространявш егося в CL
я я-
ту пандемию , когда сформ ировались В-клетки памяти. В результате иммунная ч
^ о О
ию /О
система «отрабаты вает лож ную цель», защ итны й эф ф ект отсутствует. При ре­ ^го *в-зя CL
О
СО X § s со
СО с
троспективном эпидемиологическом анализе будут обнаружены возрастны е
аз о со СО с/э
группы населения, понесшие наибольш ие потери в данную пандемию; ^о- со 2-О я4
X о >>
4) при проявлении антигеного им принтинга в ответ на возбудитель инфек­ §. * F °Н CL гг
Я Я
со
1
н оЯ
ционной болезни или вакцинацию кроме антител, специф ичны х к антигену, оУ яу СО 2
CD ±
я 0= X ® £ о '- о
* s U. Q.IO о 1
§■" CL
и о X I- У
распознанному иммунной системой человека первым, будут образовываться ^ О I СО
-Оs н Ч5
Я н Я н СО О ^
антитела, реагирую щ ие перекрестно с возбудителям и близких по антигенной А X о. ао 5О.
н Q
^
в А^
Ч
Ч СО
СО 03 О н я и
структуре ш таммов, но обладаю щ ие по отнош ению к ним низкой авидностью ,
60 М. В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

и способные усиливать инфекционный процесс (эффект антителозависимого


усиления инфекции, см. главу 3);
3. Феномен антителозависимого усиления
5) если антигенная дистанция между ш таммом (сероподтипом) возбуди­ инфекции
теля инфекционной болезни, вызвавшим инфекционны й процесс в прошлом
и вызвавшем новый инф екционный процесс, настолько велика, что иммунная (antibody-dependent enhancement, A D E )
система его распознает, то иммунны й ответ может бы ть направлен на проти­
водействие этому ш тамму (сероподтипу). О дновременно сформ ирую тся но­
П рирода феномена антителозависимого усиления инфекции (62). Ст а­
вые В -клетки памяти, которые при последую щ их вспы ш ках этой же инфек­
дии антителозависимого усиления инфекции (66). Классификация ф е­
ционной болезни будут реагировать с возбудителем болезни так, как описано
номенов антителозависимого усиления инфекции (75). Феномен анти­
выше (пп. 1-4);
телозависимого усиления инфекции, развивающ ийся на фоне «сенси­
6) при многократном заражении человека сероподтипами возбудителя ин­
билизации», вызванной предшествующим инфекционным процессом
фекции, способного индуцировать развитие феномена антигенного им прин­
(76). Феномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ий­
тинга, серология болезни искаж ается, установление подтипа возбудителя б о­
ся без предварительной «сенсибилизации» иммунной системы (79).
лезни возможно м олекулярно-генетическим методами;
Феномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ийся в
7) при развитии феномена антигенного и м принтинга многократная вакци­
ходе персистирующего инфекционного процесса (81). Феномен анти­
нация и перенесенны е инфекционные болезни делаю т мало предсказуемы ми
телозависимого усиления инфекции, развивающ ийся на фоне «сенси­
ответы иммунной системы на повторное зараж ение этими же возбудителями
билизации», вызванной вакцинацией (84). Схема выявления феномена
инфекционной болезни: от им м унитета, предотвращ аю щ его развитие инфек­
антителозависимого усиления инфекции (87). Устранение феномена
ционной болезни, до ее утяж еления с летальны м и исходами у заболевш их.
антителозависимого усиления инфекции при вакцинации (87)
П оствакцинальны е ослож нения, связанны е с антигенны м им принтингом ,
могут проявляться через десятилетия после ее проведения. В акцинация од­
ной и той же вакциной может дать противополож ны е результаты в группах
В западны х источниках принято считать, что феномен антителозависи­
населения, имею щ их разную эпидемическую историю и ранее многократно
мого усиления инфекции впервые описан R.A. Hawkes (1964), обнаруживш им
вакцинированны х этой же вакциной;
повыш ение продукции различны х флавивирусов (японского энцефалита, эн­
8) развитие антигенного им принтинга возможно у лиц, ранее вакц и ни ро­
цефалита долины М ю ррей и др.) в клетках куриного эмбриона, впервые экспо­
ванных в отнош ении возбудителей инфекционны х болезней человека, пред­
нированны х к вирусам, находящ имся в среде с низким содержанием специфи­
ставителей семейств O rthom yxoviridae, A renaviridae, Retroviridae, Flaviviridae,
ческих антител. Он привел экспериментальны е доказательства связи увели ­
Parvoviridae и Plasm odiidae. Поэтому для разработчиков вакцин, предназна­
чения «выхода» вируса с образованием комплекса «вирус-ан ти тело» (Hawkes
ченных для проф илактики инфекционны х болезней, вызы ваемых м икроор­
R.A., Lafferty K.J., 1967)'. Эти данны е настолько расходились с общ еприня­
ганизмами, представителям и данны х семейств, обязательны м долж но быть
ты ми представлениями о защ итной роли антител в инфекционном процессе,
получение на стадии доклинического исследования доказательств отсутствия
риска развития у лю дей данного феномена.
1 Первое клиническое описание антителозависимого усиления инфекции
оставил Д. К.Заболотный, наблюдавший в 1899 г. в Вэньчане (Монголия) появле­
ние пустулезной формы чумы у больного с бубонной чумой на пятые сутки после
введения противочумной сыворотки. Он объяснил это явление примерно так. как
его объясняют сегодня - антитела к возбудителю чумы распространили его по
фагоцитирующим клеткам и усилили инфекционный процесс (ЗаболотныйД.К..
1899). Можно предположить, что из-за низкого качества противочумной сыворот­
ки и ненадлежащих условий ее хранения во время экспедиции к очагам чумы в
Монголии, антитела к возбудителю чумы утратили нейтрализующее действие, но
сохранили способность взаимодействовать с FcR.
62 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 63

что их посчитали артеф актами. В начале 1970-х гг. другие западны е исследо­ фаги человека, так как на поверхности этих клеток нет узнаваем ы х им рецеп­
ватели обнаруж или аналогичное явление уж е при развитии эпидемического торов3. А нтитела к ш ипу оболочки коронаровируса, вырабатываемы е им м ун­
процесса. Н аличие антител в сы воротке крови реконвалесцента, оставш ихся ной системой человека в ответ на инфекцию , способствую т проникновению
после легко перенесенны х случаев лихорадки Денге, при повторном зараж е­ SARS-CoV в моноциты (CD68+)4 и макрофаги через FcyRII А-рецептор и у тя­
нии DEN V другого серотипа приводит к тяж елому течению болезни (H alstead ж еляю т течение болезни (Yip M.S. et al. 2014).
S.B. et al.. 1973; 2010). За рубежом феномен антителозависим ого усиления ин­ Парвовирус В19 (parvovirus В19, B19V) в условиях in vitro показы вает
фекции систематически изучается с конца 1980-х гг. (Thomas H.I. et a l, 1996). строгую тропность к эритроидны м клеткам -предш ественникам и вы зы вает
Но его описание в российских руководствах для врачей не приводится. их гибель. К линические проявления парвовирусной инфекции обы чно со­
гласую тся с этим и представлениями о специфичности вируса. У здоровых
Природа феном ена антителозависим ого усиления инфекции детей инфекция часто проявляется только в виде неопасной инфекционной
Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции заклю чается в усилении эритемы. У взрослы х пациентов поражения кожи менее распространены , но
инфекционного процесса специфическими к возбудителю инфекционной встречаю тся случаи острой и хронической кардиомиопатии с высоким со ­
болезни антителам и. Такие антитела образую т комплексы с возбудителем держанием Д Н К парвовируса B19V в эндотелиальны х клетках миокарда,
инф екцион н ой болезн и или еготокси ном и п осредством Р с-ф рагм ентаан титела2 что находится в противоречии с результатами опытов, вы полненны х в усло­
взаимодействую т либо со специфическим к Fc-ф рагм енту рецептором (Fc- виях in vitro, показавш их невозможность такой инфекции. K .K ietzell et al.
receptor, FcR), либо с рецептором комплемента (complement receptor, CR) на (2014) установили, что в основе поглощ ения эндотелиальны м и клетками
поверхности ф агоцитирую щ их клеток. Усиление инфекционного процесса B19V леж и т механизм, использую щ ий антителозависим ое усиление инфек­
происходит в результате размнож ения микроорганизма в ф агоцитирую щ их ции. С пецифические к B19V антитела, образуя комплекс с вирусом и взаи­
клетках. модействуя с поверхностны м гликопротеином эндотелия CD93 - рецептором
Ф еномен проявляется в основном в ответ на образование антител изотипа тем пературочувствительного ф актора комплемента C lq, увели чи ваю т его
IgG l, специф ических к возбудителю инфекционной болезни. Fla поверхности поглощ ение эндотелиальны м и клеткам и миокарда почти в 4000 раз. Этот
моноцитов/макрофагов имею тся три ти п а рецепторов Fc, связы ваю щ ие Fc- механизм они счи таю т основным в развитии поражения миокарда при пар­
ф рагм ент IgG: это сиалогликопротеины FcyRI, FcyRII и FcyRIII (CD16). FcyRI вовирусной инфекции.
наиболее представлен на м оноцитах/м акроф агах человека и взаимодейству­ А нтителозависим ое усиление инф екции ут яж еляет течение инфек­
ет с IgG с наибольш ей авидностью . П оэтому ему принадлеж ит «лидерство» ционной болезни, вызванной близкородственным микроорганизмом (или
среди других рецепторов моноцитов/макрофагов в реализации феномена микроорганизмом того ж е серокомплекса), если в крови больного присут­
(Henchal Е.А. et al., 1985). ствуют перекрестно реагирую щ ие антитела. С такой проблемой столкнулись
Взаимодействие комплекса «антитело - возбудитель инфекционной б о­ японские эпидемиологи, обнаруж ивш ие тяж елое течение лихорадки Д енге
лезни» с Fc-рецепторами и рецепторами комплемента моноцитов/макрофагов у первично инф ицированны х DENV-2 ж ителей ю ж ны х районов Японии,
способствует изменению тропности возбудителя болезни в ходе инфекцион­ эндем ичны х по японскому энцеф алиту (Japanese encephalitis, J Е), соверш ивш их
ного процесса. Н апример, коронаровирус, вызы ваю щ ий остры й респиратор­
ный синдром (severe acute respiratory syndrom e coronavirus, SARS-CoV), на 3 Основной среди них рецептор ангитензинконвертирующего фермента 2 (re­
начальной стадии инф екционного процесса не инф ицирует моноциты /макро- ceptor angiotensin-converting enzyme 2, АСЕ2), взаимодействуя с которым SARS-
CoV проникает в клетки респираторного тракта (Yip M.S. et al. 2014).
2 Fc-фрагмент lg (кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина, fragment 4 CD68 (кластер дифференцировки 68, макросиалин) - гликопротеин из
crystallizable region, Fc region) - концевая часть молекулы иммуноглобулина, ко­ семейства лизосомальных мембранных белков (lisosomal-associated membrane
торая взаимодействует с Fc-рецептором на поверхности клетки и с некоторыми protein, LAMP). Экспрессирован на поверхности моноцитов и макрофагов и ис­
белками системы комплемента. Другая часть антитела называется Fab (от англ. пользуется в качестве маркёра макрофагов. Белок экспрессирован на моноцитах
fragment antigen binding) и состоит из двух вариабельных участков, определяю­ крови и тканевых макрофагах. Кроме этого присутствует на лимфоцитах, фибро-
щих специфичность мишени, которую связывает антитело. Fc-фрагменты антител бластах и эндотелиальных клетках. Белок широко используется как маркёр ма­
одного класса консервативны. крофагов и опухолевых клеток макрофагального происхождения.
64 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 65

поездки в районы Ю го-Восточной Азии, эндем ичны е по лихорадке Денге. туберкулезной инфекции и Ку-лихорадки. При аэрозольном инфицировании
До 2 % таких ж ителей на протяжении жизни переболеваю т японским энце­ М. tuberculosis мышей 57BL/6, деф ицитны х по рецептору FcyllB, патологи­
фалитом и имею т нейтрализую щ ие антитела к его возбудителю - вирусу ческие изменения у них развиваю тся через 30 суток, у интактны х мышей
японского энцефалита. Их количество среди людей моложе 50 лет постоянно через 20 суток (Maglione P.J. et a l, 2008). В условиях in vitro показано, что
увеличивается из-за осущ ествления различны х программ по вакцинации антитела к С. burnetii I фазы стим улирую т ее размнож ение в макрофагах
населения против японского энцеф алита, тем самы м увеличивается риск более эффективно, чем антитела к этому же м икроорганизму II фазы (Reimer
геморрагического течения лихорадки Д енге при первичном зараж ении DENV L.G. 1993; Shannon J., Heinzen R., 2009).
(Sato R. et al., 2015). Антителозависимое усиление инфекции мож ет способствовать р а з ­
О братны й пример описан в СШ А. У пациента, умерш его от геморрагиче­ витию болезней, обычно считающихся соматическими. Сахарны й диабет
ской формы лихорадки Западного Нила, ретроспективно были обнаружены первого типа связы ваю т с деструкцией синтезирую щ их инсулин бета-клеток
антитела к DENV-2. Вирус Западного Н ила (West Nile virus, WNV) эндемичен поджелудочной железы. В основе развития такой патологии рассматриваю тся
для некоторых регионов СШ А. Как и DEN V, WN V относится к семейству Fla- наследственны е факторы. В последние годы проясняю тся и другие причины
viviridae и имеет с DEN V общ ие эпитопы (Stiasny К. et al., 2006; Paddock C.D. гибели бета-клеток. Эпидемиологические исследования популяций людей со
et al., 2006). сходным генетическим профилем позволили установить тесную связь между
Феномен антителозависимого усиления инфекции наиболее характерен генетическими факторами и факторами внешней среды в патогенезе диабета
для инф екционны х процессов, вызы ваемых вирусами, имею щ ими следую ­ первого типа (Kondrashova A. et al., 2005).
щие особенности5:
а) обы чно они реплицирую тся в макрофагах;
б) индуц ирую т продукцию больш ого количества антител с перекрестной Антитела к VP4

специфичностью и низкой способностью к нейтрализации гомологичны х ви­ FcyR

русов; Вирусная
РНК
в) способны к персистентной инфекции, характеризую щ ейся продолж и­
тельной виремией (Tirado S.M., Yoon K.J., 2003). Синтез
А нтителозависимое усиление инфекции может бы ть следствием антиген­ IF N -a

ного им принтинга, если при развитии у человека повторной инфекции об­


разую тся низкоавидные ан титела, перекрестно реагирую щ ие с дом и ни рую ­
щими антигенны м и эпитопами, как, например, это происходит в отнош ении
эпитопов оболочечного белка Е разны х серотипов вируса Д енге (M idgley С.М.
et al„ 2011; C rill W.D. et a l, 2012).
Феномен антителозависимого усиления инфекции обнаружен при ин­
ф екционны х процессах, вы зы ваем ы х бактериальны м и патогенами, но изу­
чен фрагментарно. Например, порообразую щ ий токсин золотистого ста­
филококка - лейкоцидин, усиливает свое токсическое действие, если в крови
человека содержатся специфические к нему антитела (Yoong Р., 2010). Такой Рис. 11. Антителозависимое усиление инфекции, вызванной вирусом Коксаки В.
же эф фект вы зы ваю т моноклональны е антитела к токсину А патогенных Антитела к VP4 связывают CV-В, образовавшийся комплекс «антитело-CV-B»,
клостридий (Не X. et al.. 2009). Имеются косвенные доказательства при­ взаимодействует на поверхности моноцитов с рецепторами CV-В и аденовирусов
частности антителозависим ого усиления инфекции к прогрессированию (Coxsackievirus and adenovirus receptor, CAR) и Fc-рецепторами (FcyRII и FcyRI 11).
Комплекс «антитело-CV-B» проникает в клетку, вирусная РНК высвобождается
5 Феномен антителозависимого усиления инфекции, показанный в условиях в цитоплазму и стимулирует синтез lFN-альфа. Одновременно в клетке проис­
in vitro, не обязательно воспроизводится в условиях in vivo (Kreil T.R., Eibl М.М., ходит размножение CV-В, вирусные частицы поступают в кровь, усиливая ин­
1997). фекционный процесс
66 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 67

В качестве главного кандидата на такой внеш ний фактор, по данны м эпи­


демиологических и эксперим ентальны х исследований, рассматривается ви­
рус Коксаки типа В (C oxsackievirus-B . CV-В), энтеровирус семейства Picorna-
viridae (Ja'idane Н.. Hober D., 2008)6. И мм унная система человека легко узнает Моноцит
этот вирус по его дом инирую щ ем у антигену - структурном у белку VP4 (viral ---------------------
protein, VP). VP4 расположен на поверхности вириона, и вы ступает с неё в CVB РНК
виде шипа. Он связы вается с рецепторами на поверхности клеток-миш еней и IF N -a в крови
пациента
и уп равляет внедрением вируса в клетку. Но антитела к VP4 не блокирую т
инфекцию , а запускаю т механизм ее антителозависим ого усиления (рис. 11).
Повторное инф ицирование CV-В в сочетании с феноменом антителоза­
висимого усиления инфекции сти м ули рую т нефизиологический синтез 1FN-
Повторная инфекция
альфа, способствую щ его развитию аутои м м унн ы х реакций в отнош ении и продукция lFN-cc
(3-клеток поджелудочной железы у пациентов, генетически предрасположен­
Распространение
ным к развитию сахарного диабета первого типа (Stewart Т. A. et al., 1993). Од­ CVB по (3-клеткам Антивирусные CTL
новременно моноциты играю т роль «троянского коня», распространяя CV-B
по (3-клеткам поджелудочной железы (рис. 12). (3-клетки

С тадии антителозависим ого усиления инфекции


А нтителозависим ое усиление инфекции развивается в две стадии:
внешнее антителозависимое усиление инфекции (extrinsic ADE, eA DE) -
Воспалёние
вирусспециф ическое антитело, образовавш ее комплекс с вирусом посредством
взаимодействия его Fc-ф рагм ента с рецептором Fc (FcR) и/или с рецепторами
Аутореактивные CTL
комплемента (com plement receptor, CR) на поверхности ф агоцитирую щ их кле­ (3-клетки ,
ток, усиливает распространение вируса по ф агоцитирую щ им клеткам;
Аутоиммунный ответ
внутреннее (внутриклеточное) антителозависимое усиление инфекции
(intrinsic ADE, iADE) - комплексы «вирус - специфическое антитело»7, взаимо­
Персистенция
действую щ ие с фагоцитирую щ ей клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы ком­ CVB
племента, запускаю т сигнальны е механизмы, блокирую щ ие ее антивирусную
защ иту и тем самы м способствую т внутриклеточном у разм нож ению вируса. Рис. 12. Роль антителозависимого усиления инфекции в патогенезе диа­
бета первого типа.
Внеш нее ант ит елозависим ое уси л ен и е инфекции. Феномен наблю да­ Антитела к CV-В повышают инфицированность моноцитов CV-В, что при­
водит к увеличению количества РНК CV-В и IFN-альфа в сыворотке крови
ется в двух вариантах: а) комплем ент-опосредованное антителозависимое
больных сахарным диабетом первоготипа(1). ADE усиливает инфицирован­
ность макрофагов при повторном инфицирование CV-В; одновременно уве­
6 Их 6 сероподтипов. личивается синтез IFN-альфа (2). Благодаря ADE, размножившийся CV-B
7 Этот процесс отличается от образования иммунных комплексов, приводя­ повышает вирусную нагрузку в бета-клетках и усиливает их разрушение
щих к развитию так называемых иммунокомплексных болезней (ревматоидный (3). Инфицирование бета-клеток CV-В приводит к развитию местного вос­
артрит, сывороточная болезнь, системная красная волчанка и др.), тем, что ком­ палительного процесса и формированию антивирусных цитотоксических
плексы «вирус - специфическое антитело» не вызывают прямого повреждения Т-лимфоцитов (cytotoxic Т lymphocytes, CTL), разрушающих вирусинфи-
тканей и органов. Их патологическое действие проявляется через усиление инфек­ цированные бета-клетки (4). Происходит активация аутореактивных CTL,
ционного процесса. Более подробно с патогенезом иммунокомплексных болезней направленных на бета-клетки (5). CV-В размножается в других органах и
можно ознакомиться по монографии Н.А. Константиновой (1996). тканях, вызывая развитие перикардита, миокардита, гепатита, плеврита (6)
68 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 69

усиление инф екции (complement-mediated ADE; С -ADE) и б) независящ ее от 0 Нейтрализация вируса


комплемента и связанное с Fc-рецептором антителозависим ое усиление ин­ антителами Взаим одействие вируса и клетки без
добавления антител
фекции (Fc-receptor-m ediated ADE; FcR-ADE) (Tirado S.М., Yoon K.J. 2003:
Takada A. et al. 2003). На рис. 13 показана общ ая схема развития феномена Л А
Поверхностный белок вируса
антителозависимого усиления инфекции, на рис. 14. показана зависимость ф е­
номена нейтрализации вирусов и усиления инфекции от концентрации спец­
иф ических антител.
Рецептор-
Т
А Антитело
л 1Л 1 ё
Нейтрализация вируса антителами
1 * I Л I Ш

связывающий
К
Активация
комплемента
сайт
I
Вирус-специфический Ь
/уф А * 4

по классическому рецептор/корецептор 1 .1 . 1 . 1 . I . I . 1 ,
пути клетки FcR C lq

Ш Повышение инфекционности
С 1s вируса антителами
Клетка Cls С4 С2 Повышение инфекционности вируса
при высоких концентрациях антител

/ / / / / / / / / / / 7 7 / / / / / / ,
4'’ * V. А>£ / / A t
На CR- или
На клетках, C lqR -несущих
несущих FcR клетках
Повышение инфекционности вируса при
Конформационные Вирусный рецептор субнейтрализующих концентрациях антател
изменения

'W ' . Супрессия


Вирусный Вирусный Вирусная р е п л и к а ц и я » # экспрессии
рецептор корецептор по ADE-пути антивирусных
генов Рис. 14. Зависимость феномена нейтрализации вирусов и усиления инфекции
Рис. 13. Общая схема развития феномена антителозависимого усиления инфек­ от концентрации специфических антител.
ции при вирусных инфекциях. А. Нейтрализация вируса специфическими антителами. Если большинство функ­
А. Взаимодействие между антителом и FcR на поверхности макрофага. Б. Фраг­ циональных сайтов вирусных белков блокировано антителами (левая панель), то
мент СЗ комплемента (компонент комплемента, после присоединения которого при высоких концентрациях антител проникновение вируса в клетку ингибирует­
весь этот комплекс приобретает способность прилипать к различным частицам ся независимо от типа антител (нижняя правая панель).
и клеткам) и рецептор комплемента (complement receptor; CR) способствуют при­ Б. Повышение инфекционности вируса специфическими антителами. Когда Fc-
соединению вируса к клетке. В. Белки комплемента Clq и ClqR способствуют фрагмент нейтрализующего антитела оказывается способным связываться с FcR
присоединению вируса к клетке (в составе молекулы Clq имеется рецептор для или C lq (левая панель), антитела могут усиливать инфективность вируса (virus
связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела). Г. Антитела взаимодействуют infectivity) в субнейтрализующих концентрациях, при которых свободные вирус­
с рецептор-связывающим сайтом вирусного белка и индуцируют его конформа­ ные белки могут инициировать проникновение вируса в клетку (нижняя правая
ционные изменения, облегчающие слияние вируса с мембраной. Д. Вирусы, по­ панель). При высоких концентрациях нейтрализующих антител связывание виру­
лучившие возможность реплицироваться в данной клетке посредством внешнего са с клетками происходит посредством Fc-фрагмента нейтрализующего антитела.
антителозависимого усиления инфекции, супрессируют антивирусные ответы со Clq - субъединица белка комплемента С1. В составе молекулы Clq имеется рецеп­
стороны антивирусных генов клетки тор для связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела
70 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н о л о г и и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 71

В табл. 4 обобщ ены сведения по вирусным и бактериальны м инфекциям, 1 2 3 4 5


сопровож даю щ имся феноменом антителозависим ого усиления инфекции. Желтая ли­ Viscerophilus ADE рассматривается как основ­
FcR- Barrett А.,
хорадка tropicus ная причина нейровирулентно­
ADE Gould А. 1986;
Таблица 4. (Flaviviridae) сти вируса и тяжелого течения Goulld Е.А.,
болезни. Показана связь ADE с Buckley А.,
И нф екционны е болезни, сопровож даю щ иеся феноменом
антителами к гликопротеину Е 1989
антителозависим ого усиления инфекции* вируса
Возбудитель
Энцефалит West Nile virus, C-ADE ADE вызывают субклассы IgG, с Mehlhop Е. et
Инфекцион­ Тип Западного WNV (Flavi­ высокой аффинностью к факто­ al., 2007
болезни Примечание Источник
ная болезнь ADE Нила viridae) ру комплемента Clq. Антитела
(семейство)
к DENV вызывают усиление ин­
1 2 3 4 5 фекции, вызванной WNV
Вирусные инфекции Энцефалит Murray Val­ Нет Антитела к вирусу японского эн­ Wallace M.J. et
ВИЧ/ Human immu­ F с R - На ранней стадии инфекции Thomas H.I., долины ley encephalitis дан­ цефалита в субнейтрализующих al., 2003
СПИД nodeficiency vi­ A D E . феномен реализуется через V3- 1996; Homsy Мюррей virus, MVEV ных концентрациях увеличивают ви-
(Flaviviridae) русемию и смертность среди мы­
rus, HIV, ВИЧ C-ADE петлю gpl20 (по типу FcR-ADE). J. et al., 1989:
шей, зараженных MVEV. Авторы
(Retroviridae) По типу С-ADE феномен начина­ Robinson W.E.
статьи выражают опасение, что
ет проявляться перед клиниче­ et al.. 1988;
программы по вакцинации населе­
ским прогрессированием ВИЧ- R adkow sk i ния к вирусу японского энцефали­
инфекции M.T. et al., 1993 та в тех районах, где одновременно
И нф екцион - Equine infec­ F c R - Показано обострение болезни Issel C.J. et al. с ним циркулирует и MVEV, могут
ная анемия tious anemia vi­ ADE у вакцинированных лошадей и 1992; Wang способствовать развитию эпиде­
лошадей rus, E1AV (Ret­ пони как следствие присутствия S .Z .etal.. 1994 мии энцефалита долины Мюррей
roviridae) антител, индуцированных введе­ Клещевой Tick-borne en­ Нет Феномен показан в условиях in Broker М.,
нием инактивированной цельно- энцефалит cephalitis virus, дан­ vitro. Высказано предположение Kollaritsch H.,
вирионной вакцины или реком­ TBEV (Flavivi­ ных о возможности развития ADE 2008
бинантной вакцины, полученной ridae) у людей на фоне низких титров
на основе поверхностного глико­ специфических к вирусу антител
протеина EIAV Лихорадка Dengue virus, FcR- Геморрагическая лихорадка раз­ Balsitis S.J. et
И м м у н од е - Feline immu­ F c R - Вакцинирование оболочечным Денге DENV, DV ADE вивается при перекрестном инфи­ al., 2010
Hosie M. J. et
фицит кошек n o d e fic ie n c y ADE (Flaviviridae) цировании любым из серотипов
рекомбинантным белком вируса al.. 1992
virus. FIV (Ret­ вируса
усиливает виремию. Усиление
roviridae) клинических признаков болезни Японский эн­ Japanese ence­ Нет IgG-антитела против JEV явля­ Sato R. et al..
цефалит phalitis virus. дан­ ются фактором риска для япон­ 2015
у кошек при росте титров антител
JEV (Flaviviri­ ных цев. выезжающих в страны, где
к коровому белку (core protein)
dae) распространена лихорадка Денге.
FIV
Такие антитела обладают пере­
Л и х о р а д к а Вирус Эбола F c R - Сыворотка, взятая от мышей, им­ Takada A. et крестной активностью к возбу­
Эбола (Filoviridae) A D E , мунизированных ДНК вакциной al., 2001 дителю лихорадки Денге и бла­
C-ADE с геном поверхностного глико­ годаря феномену ADE облегчают
протеина вируса Zaire, вызывает заражение японцев этим виру сом
ADE Бешенство Вирус бешен­ Нет Антитела к вирусу усиливают Blancou J. et
Л и х о р а д к а Вирус Марбург C-ADE ADE наиболее выражен при ин­ Nakayama E. ства (Rhabdo- дан­ инфицирование макрофагов в ус­ al.. 1980: King
Марбург (Filoviridae) фекции. вызванной вирулентным et al.. 2011 viridae) ных ловиях in vitro через образование A.A. et al.,
изолятом Angola иммунных комплексов. Предпо­ 1984; Prabha-
Гепатит С Вирус ге­ F c R - ADE рассматривается как основ­ лагается связь этого феномена с kar B.S., Na-
Meyer K. et al..
патита С ADE «ранней смертью» от бешенства thanson N.,
ная причина, мешающая созда­ 2008
у вакцинированных животных 1981
(Flaviviridae) нию эффективных вакцин
72 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 73

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
А л е у т с к а я Aleutian disea­ F c R - Комплекс «ADV-антитело» осаж­ Porter A. D. et Бактериальные инфекции
болезнь но­ se virus, ADV ADE дается на ренальных гломеруляр­ al.. 1972 Стафилокок­ Л е й к о ц и д и н Нет дан­ Антитела к PVL, присутству­ Yoong Р..
рок (Parvoviridae) ных мембранах или стенках ка­ ковая инфек­ П а н т о н - В а - ных ющие в крови большинства 2010
пиллярных сосудов почек, вызы­ ция лентина (Рап- людей, усиливают действие
вая летальный гломерулонефрит to n - V a le n tin e PVL, повышая патогенность
П арвовирус- Human parvo­ C-ADE Феномен ADE увеличивает троп- Kietzell К et 1е и к о с i d i n , PVL-продуцирующих S.
ная инфек­ virus B19. B19V ность вируса к другим тканям, в al., 2014 PVL) - nopo- aureus
ция (Parvoviridae) частности к эндотелию сосудов формиру Ю Щ И Й
миокарда, что приводит к разви­ цитотоксин
тию миокардита золотистого
стаф илокок­
Корь Measles virus FcR- Авторы связывают с ADE слу чаи lankov 1. D. et ка (Micrococ-
(Paramyxoviri- ADE так называемой атипичной кори, al., 2006 caceae)
dae) когда болезнь развивается у ранее
вакцинированных людей и про­ Стрепто­ Streptococcus Нет дан­ Получены доказательства, что Karmarkar М.
текает в тяжелой форме кокковая pyogenes ных антитела к одному из факторов et al.. 2015
инфекция (group A strep­ вирулентности стрептокок­
К о к саки -эн - C o x s a c k i e v i ­ FcR- У мышей, инфицированных Hober D. et al., (фарингиты, tococcus; GAS) ков - стрептококковому инги­
т е р о в и р у с - ruses B. CV-B ADE CV-B3, феномен ADE вызывает 2011 пиодермии битору комплемента (strepto­
ная инфек­ (Picornaviridae) развитие воспалительных про­ и др.) coccal inhibitor o f complement.
ция цессов в различных органах и SIC) или к его ортологам, дис­
тканях, наиболее заметным из танционно связанным с S1C
которых является миокардит. У (distantly related to SIC, DRS),
людей ADE приводит к инфици­ благодаря ADE вызывают раз­
рованию моноцитов, интенсив­ витие постстрептококкового
ной выработке а-интерферона. и гломерулонефрита
формированию агрегатов вируса
Клостридиоз Токсин A. toxin FcR-ADE Моноклональные антитела к Не X. et al.,
в островках Лангерганса в под­
TcdA Clostri­ токсину А усиливают его ток­ 2009
желудочной железе. Предполага­
ется связь инфекции CV-В и ADE
dium difficile сическое действие на клетки-
(Clostridiaceae) мишени
с диабетом 1 типа
Туберкулез M. tuberculosis FcR-ADE У мышей 57BL/6. дефицитных Maglione P.J.
Энтероин­ Human entero­ FcR- Корреляция между ADE и тяже­ Han J-F. et al., (M ycobacte­ (предпо­ по рецептору FcyllB. при аэро­ et al,.2008
фекции и virus 71, EV71 ADE лым течением болезни 2011 зольном инфицировании М.
rium tuberculo­ ложитель­
патология (Picornaviridae)
sis complex) но) tuberculosis патологические из­
ЦНС
менения развиваются медлен­
И н ф ек ц и о н ­ Feline infec­ F c R - Феномен ADE проявляется при Takano T. et нее. чем у интактных мышей
ный перито­ tious peritoni­ ADE инфицировании вирусом того же al.. 2008
нит кошек tis virus. FIPV, Лихорадка Coxiella bur­ Нет дан­ Антитела к С. burnetii I фазы Reimer L.
серотипа. в отношении которого
(Coronaviridae) был иммунный ответ
Ку netii (Ricket­ ных стимулируют ее размножение G„ 1993;
tsiae) в макрофагах Shannon J.
Острый рес­ Severe acute FcR- ADE вызывают антитела к шипу Jaume M et al., Heinzen R.,
п и р ато рн ы й r e s p i r a t o r y ADE на поверхности оболочки вируса 2011; Yip M .S. 2009
синдром , syndrome (anti-Spike immune serum). Инфи­ et al. 2014
вы званны й coronavirus, цирование моноцитов и макрофа­ * О том , ч то и ссл ед о ван и й д а н н о го ф ен о м ен а в Р оссии при всем н еж ел ан и и
коронарови- S A R S -C o V гов SARS-CoV происходит через
русом п р о и зво д и тел ей вакц и н н ел ьзя и зб еж ать, го во р и т р о ст к о л и ч ес тв а и н ф е к ц и о н н ы х
(Coronaviridae) FcyRI 1-рецептор. Благодаря ADE
меняется тропизм вируса, так как б о л езн ей , д л я ко то р ы х он у стан о вл ен за р убеж ом . Е сли в н аш ей р аб о те за 2012 г.
ни на моноцитах, ни на макрофа­ п р и веден ы о п и са н и я 15 и н ф е к ц и о н н ы х п р о ц ессо в , со п р о в о ж д аю щ и х ся A D E (Су­
гах нет рецепторов, узнаваемых потницкий М.В., 2012), т о в этой раб о те, п о д го то в л ен н о й ч ер ез 4 года, в та б л и ц у
SARS-CoV
вк л ю чен о у ж е 25 и н ф екц и й .
74 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 75

Безоболочечным вирусам (non-enveloped viruses), образовавш им комплекс 3) зам етному увеличению синтеза интерлейкина-10 (interleukin-10, 1L-10).
с антителом, способным взаимодействовать с Fc-рецептором, специфические Однако лигирование FcyR с комплексом антитело-зим озан в присутствии
рецепторы на поверхности клетки-миш ени не требую тся (TakadaA. etal., 2003). RRV не вызы вало выш еописанного эффекта (Lidbury В.A., Mahalingam S.,
Компонент комплемента С18, связы вая Fc-ф рагм ент антитела, инициирует 2000; Linn M.L. et al.. 1996).
классический путь активации комплемента, в результате чего активируется Тогда исследователям стало понятно, что увели чен и е продукции вируса
компонент комплемента СЗ, ковалентно (!) связы ваю щ ийся или с антителом, клеткам и при проявлении ф еномена ан ти телозави си м ого усиления инфек­
или с поверхностью вирусной частицы. О бразовавш ийся комплекс спосо­ ции вы звано не только увеличением возмож ностей для взаим одействия ви­
бен взаимодействовать с рецепторами комплемента на поверхности клетки руса с поверхностью м акроф агов/м оноцитов, но и подавлением их со б ствен ­
посредством СЗ, усиливая взаимодействие вируса с клеткой. А льтернативно ной систем ы защ иты от вирусов (innate cellular im m unity) (C haturvedi U.C.
C lq -субъединица непосредственно может перекрестно связы вать вирусный eta l., 1999).
белок и C lq -рецепторы (C lqR ) на поверхности ф агоцитирую щ их клеток. Все
перечисленны е эффекты находятся в зависимости от концентрации специфи­ К лассификация феноменов антителозависим ого усиления инфекции
ческих антител. Изучен более детально, чем феномен антигенного им принтинга. И мею ­
щиеся данны е позволяю т нам предлож ить классиф икацию по двум принци­
В нут реннее ант ит елозависим ое уси л ен и е инфекции. Толчком к вы яв­
пам деления: по ти пу рецептора, с которым вирус взаимодействует на поверх­
лению природы какого-то ранее неизвестного блокирую щ его антивирусную
ности моноцитов/макрофагов (С-ADE и FcR-ADE) и по механизмам развития
защ иту клетки ф актора послуж или данны е, полученны е при изучении при­
антителозависимого усиления инфекции (рис. 15).
чин развития хронических артритов у реконвалесцентов, перенесш их острую
форму болезни, вы званную вирусом Росс Ривер (Ross River virus, RRV). Такие
артриты могут длиться до года, делая пациента на весь этот период неработо­
способным. В синовиальной ж идкости пациентов с хроническими артритам и
обнаружены антигены RRV и у-интерферон (IFN-y), что свидетельствует о
хронической RRV-инфекции. Иследователи предполож или участие анти тело­
зависимого усиления инфекции в развитии данной патологии. При попытке
воспроизвести феномен на ли н и ях мы ш ины х макрофагов и первичны х че­
ловеческих моноцитов/макрофагов4 (prim ary hum an m onocytes/m acrophages)
установлено, что инкубирование RRV с разбавленной специфической сы во­
роткой приводит:
1) к супрессии синтазы оксида азота 2 (nitric oxide synthase 2, NOS2) и,
соответственно, к сниж ению продукции активн ы х радикалов азота (reactive
nitrogen radical); Рис. 15. К лассификация феноменов антителозависимого
2) прекращ ению экспрессии генов интерф ерон-регулирую щ его ф актора 1 усиления инфекции
(interferon regulatory factor-1,1RF-1) и фактора ядра каппа-би (nuclear factor-кВ)
Первая классиф икация удобна для изучения феномена в условиях in vi­
и, соответственно, к подавлению синтеза фактора некроза опухолей альф а (tu­
tro, например, для установления границ феномена среди близкородственны х
mor necrosis factor alpha, TNF-alpha) и IFN-y;
видов вирусов на клетках культур тканей, содерж ащ их, либо наоборот, не со ­
8 Cl — компонент комплемента. Его субъединица C lq имеет рецептор для держ ащ их Fc- и C lq-рецепторы; либо при их блокировании специфическими
связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела. мАТ. Границы феномена устанавливаю тся с помощ ью специфических сы во­
Моноциты образуются в костном мозге из гемопоэтических стволовых кле- роток к вирусам близкородственны х видов. Вторая классиф икация —для вос­
ток-предшественников. Они циркулируют в кровяном русле 1-3 суток, затем со­ произведения антителозависим ого усиления инфекции в условиях in vivo при
зревают в резидентные макрофаги и дендритные клетки. Моноциты - наиболее разработке вакцин и других иммунобиологических препаратов медицинского
активные фагоцитирующие клетки периферической крови. и ветеринарного назначения.
76 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 77

Ф еномен антителозависимого усиления инфекции, развивающ ийся 1) блокирование взаимодействия вируса с клеточны м рецептором;
на фоне «сенсибилизации», вы званной предш ествую щ им инфекционны м 2) блокирование слияния вируса с клеточной мембраной вследствие свя­
процессом зы вания антителам и петли слияния белка Е. А нтитела к ргМ «несозревш е­
Этот вопрос наиболее изучен среди других проявлений антителозависи­ го» вируса обладаю т перекрестной активностью к DENV всех серотипов. но
мого усиления инфекции, поэтому мы рассмотрим его более подробно, чем их нейтрализую щ ая активность незначительна (D ejnirattisai W. et al., 2010;
остальные. Опереж аю щ им объектом при изучении данного феномена являет­ Mathew A. et al., 2011).
ся геморрагическая лихорадка Денге. После проникновения DENV в эндосо­ Репликация DENV, как и лю бого другого РНК-вируса, сопровождается
мы, клетка запускает механизмы антивирусной защ иты (Tsai Y.T. et al.. 2009), больш им количеством ошибок. Вызвано это тем, что все молекулы вирусной
в частности, экспрессию интерферонов (IFN). О ба типа интерферонов - тип I РНК реплицирую т через ассим етричную транскрипцию с одной цепи, исклю ­
(альфа, бета) и тип II (гамма) способны блокировать репликацию DENV, если чаю щ ую больш инство корректирую щ их механизмов, характерны х для ре­
происходит его распознавание эндосомальны ми рецепторами: toil-подобный пликации ДНК. Поэтому первичный инф екционный процесс при лихорадке
рецептор 3 (toll-like receptor, TLR-3)10- распознает двухцепочечную РНК (dsR- Д енге сопровож дается полиморфизацией DENV и образованием квазиспеци-
NA) вируса; TLR8 - распознает G -богаты е олигонуклеотиды и TLR7 - рас­ ф ичны х производны х в пределах его серотипа. И мм унная система реагирует
познает ssPHK. на них выработкой специф ических антител (Kurosu Т., 2011).
В цитоплазм е вирусную РНК «узнаю т» цитоплазм атические РНК- При вторичном инф ицировании человека DENV им м унны е ответы на ви­
геликазы (cytoplasm ic RNA helicases)", RIGI (retinoic-acid inducible gene 1) и рус совсем не похожи на те, что описаны в классической схеме иммунного
MDA5 (m elanoma differentiation-associated gene 5). А ктивация TLR и ндуци­ ответа, приведенной в главе 1. Во-первых, DENV гетерологичного серотипа
рует экспрессию провоспалительны х цитокинов: IL-8, 1L-12, IFN -альф а и стим улирую тся клоны В -клеток памяти, сохраняю щ ие информацию о DENV,
IF N -гамма. Положительная регуляция экспрессии IL8 осущ ествляется через инфицировавш ем человека первично. Они диф ф еренцирую тся в плазмоциты,
ядерны й фактор каппа-би (N F -кВ). Экспрессия 1FN активирует STAT1 и уси­ продуцирую щ ие антитела к вирусу (его квазипроизводным), который они за­
ливает экспрессию IRF1 (IFN regulatory factor 1), что приводит к усиленной помнили, а не к тому, который вызвал инфекцию . Этот иммунологический
продукции активны х радикалов азота (N 0). Комбинированное действие ин­ феномен назы вается феноменом первичного антигенного греха или антиген­
терферонов и N 0 вы зы вает антивирусное состояние у соседних клеток (anti­ ным и м принтингом 12. Во-вторых, продуцируемы е плазмоцидами антитела
viral state) и ограничивает размнож ение DENV в инф ицированны х клетках благодаря перекрестной специфичности «узнаю т» DENV, вызвавш ий инфек­
соответственно (U bolS . eta l., 2008). ционный процесс, но из-за низкой авидности не достигаю т тех концентраций,
При первичном инф ицировании человека DENV им м унны е ответы на при которых возможна нейтрализация вируса. Они ф ормирую т с вирусом
вирус мало отличаю тся от тех, что описаны в классической схеме и м м ун ­ комплекс и связы ваю т его с Fc-рецептором на поверхности макрофагов (фе­
ного ответа, приведенной в главе 1. С пециф ичны е в отнош ении DENV В- и номен FcR-ADE), тем самым усиливая инфекционный процесс (см. рис. 13).
Т-клетки форм ирую тся приблизительно через 6 суток после инф ицирования О дновременно происходит гомогенизация популяции DEN V, так как на этапе
и полностью контролирую т развитие инфекции. Вирион DENV распознает­ внеш него антителозависимого усиления инфекции преимущ ества в инфици­
ся антителам и, специф ичны м и к белкам Е и ргМ. С труктурная организация ровании макрофагов/моноцитов получаю т лиш ь те квазипроизводны е DENV,
этих белков у «созревш его» и «несозревш его» вируса различается. С ледова­ в отнош ении которы х плазмоцидами вырабатываю тся антитела, способные
тельно, различаю тся и их специф ические эпитопы . Д ом инирую щ ую роль в связать их с Fc-рецепторами (Kurosu Т., 2011; Flipse J. et al., 2013)'- (рис. 16).
нейтрализации вируса играю т ан ти тела к белку ргМ «созревш его» вируса.
Н ейтрализую щ ая активность специфических к DENV антител проявляется
12 С м . главу 2.
на двух уровнях: 13 О д н ако в сл ю н н ы х ж ел езах о сн о в н ы х п ер ен о сч и ко в DENV - ком аров, ге-
т е р о ге н и за ц и я ви р у са во зо б н о вл яется (Kurosu Т., 2011). М ы о б ъ ясн яем это тем , что
10 Toll-подобный рецептор - р ец е п то р си стем ы и м м у н и т е т а , п одоб н ы й р е­ у ч л е н и сто н о ги х х о р о ш о р азв и та « п и та тел ь н ая ср ед а» д л я ви р у са - ф аго ц и тар н ая
ц еп то р н о м у б е л к у Toll плодовой м у ш к и (D rosophila). си стем а, о д н ак о д л я г у м о р а л ь н ы х ф акто р о в их и м м у н н о й си стем ы х ар а к тер н о о т ­
" Гзликазы - ф е р м е н ты , р ас п л ета ю щ и е д в у х ц е п о ч е ч н ы е Д Н К или РН К у ви­ с у т ств и е вы сокой сп е ц и ф и ч н о с ти , п р и су щ ей а н т и тел а м п о зво н о ч н ы х - см . в р а­
русов, б а к тер и й и эукариот.. б о т е Э. Купера (1980).
78 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 79

По сигнальны м путям, инициируем ы м через рецептор Fc, запускается


экспрессия гена IL-10, макрофаг начинает продуцировать больш ие количества
IL-10, ингибирую щ его синтез п ротивовоспалительны х цитокинов (IFN-y, IL-
2, 3, 12 и др.) и усиливаю щ его синтез TN F и IL-6, вы зы ваю щ их повы ш енную
проницаем ость сосудов (Zellweger R.М. et al., 2010). IL-10 такж е наруш ает д и ф ­
ференциацию Т-хелперов на субпопуляции Thl и T h2, что ведет к наруш ению
взаимодействия меж ду клеточны м и и гум оральны м и звеньями иммунной
системы, необходимого для блокирования разм нож ения DENV. Л ихорадка
Д енге развивается в тяж елой клинической форме (Chaturvedi U.C. et al., 1999).
Исследования, проведенные с целью выяснить, какие ам инокислотны е
замены структурны х и неструктурны х белков различны х серотипов DENV
(м утации в их генах) ассоциирую тся с тяж елы м течением болезни, не дали ре­
Рис. 16. М еханизм внешнего антителозависимого усиления инфекции зультатов. Повыш енная виремия и высокие количества IL-10 в сы воротке кро­
при геморрагической лихорадке Денге. ви всегда сопровож даю т тяж елое состояние больного (U bol S., H alstead S.В.,
А. Вторичное инфицирование пациента DENV. На различных стадиях ин­ 2010; Kurosu Т., 2011).
фекции происходит дивергенция DENV. Уже существующие специфические
антитела могут блокировать инфекционный процесс, если они встретились Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции, развивающ ийся
с тем его серотипом, который вызвал первичную инфекцию, или, наоборот, без предварительной «сенсибилизации» иммунной системы
усиливать его через механизм антителозависимого усиление инфекции, если A. Takada et al. (2001, 2003, 2007) показали, что антителозависим ое усиле­
возбудитель болезни представлен вирусом другого серотипа.
ние инфекции при инфекционном процессе, вызванном вирусом Эбола (суб­
Б. Гипотетический механизм гомогенизации популяции DENV на этапе
тип Zaire), развивается в результате взаимодействия образую щ ихся вирусспе-
внешнего антителозависимого усиления инфекции
цифических антител с вирусом и F cl-рецептором или компонентом компле­
Изм енения в клетке, связан ны е с внутренн и м ан ти тел озави си м ы м уси- мента C lq и его рецептором (Cl ADE) у макрофагов. Используя моноклональ­
1ением инф екции, н ачинаю тся раньш е, чем DENV п оки нет эндосому. Точ- ные антитела, исследователи локализовали такие эпитопы у GP вируса субти­
зый м еханизм разви тия вн утрен н его ан ти тел озави си м ого уси лен и я инф ек­ па Zaire и сконструировали химерны е эпитопы, и ндуцирую щ ие продукцию
ции не установлен. И мею щ иеся знания позволили оп исать его следую щ им антител у мышей со сниженной способностью вызы вать антителозависимое
образом. усиление инфекции, но обладаю щ их нейтрализую щ ей активностью в отнош е­
Комплекс «DENV—специфическое антитело» через рецептор Fc запус- нии вируса субтипа Zaire. Феномен менее выражен для неопасного для чело­
сает негативные регуляторы экспрессии TLR3, TLR4, TLR7 и TLR-сиг- века субтипа Reston, чем д ля вирусов субтипов Zaire и Sudan. А вторы данны х
т л ь н ы х молекул. В результате слабой экспрессии этих рецепторов вирус, работ предположили, что феномен антителозависим ого усиления инфекции
ф он икш и й в эндосому, не узнается клеткой, эффективной экспрессии генов, играет важ ную роль в патогенезе лихорадки Эбола (рис. 17).
юдирую щ их интерф ероны и синтез п ротивовоспалительны х цитокинов Для лихорадки М арбург феномен антителозависимого усиления инфекции
L-8, IL-12 не происходит. О дновременно блокируется экспрессия IRF1, что описан в 2011 г. Так же как для субтипов вируса Эбола, показана связь между
ормозит продукцию активн ы х радикалов азо та14. Подавление системы про- антителозависимым усилением инфекции и вирулентностью изолятов вируса
ивовирусной защ иты клетки приводит к длительном у разм нож ению в них Марбург. Исследователями делается вывод, что антителозависимое усиление
)EN V и кувел и чен и ю вы х од азрел ы х вирусны х частиц (Kurosu Т., 2011). Однако инфекции леж ит в основе патогенеза не только лихорадок М арбург и Эбола, но
нутреннее антителозависим ое усиление инфекции только персистированием и других филовирусных геморрагических лихорадок (Nakayama Е. etal., 201 I)'5.
)ENV в макроф агах при лихорадке Д енге не ограничивается.
15 В этой связи, прозвучавшие в 2014-2015 гг. заверения ряда исследователь­
14 Подробное описание iADE при лихорадке Денге можно найти в работах ских коллективов о возможности быстрого создания ими вакцины против лихо­
Ubol S., Halstead S.В., 2010; Flipse J. et al., 2013). радки Эбола, уж очень самонадеянны.
80 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 81

\ы ш Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции, развиваю щ ийся в


С1 ходе персистирую щ его инфекционного процесса
Феномен определяет патогенез многих персистирую щ их инфекций. На­
C lq пример, клинически выраженный кошачий инфекционный перитонит, вызы­
ваемый F1PV (семейство Coronaviridae), развивается у кошек, уже имею щ их
1 2'ШЙ % антитела после ранее перенесенной бессим птом но инфекции либо на фоне
nnnnnnn персистирую щ ей инфекции в случае мутации вируса, приведш ей к появле­
нию его нового антигенного варианта. О тличить же вирулентны е ш таммы
FIPV от невирулентны х в прям ы х опы тах на ж ивотны х не удается (Vennema
Н. eta l., 1990; Vennema Н. et al., 1998).
С1 и C ls c C lq Алеутская болезнь норок вызывается парвовирусом (Aleutian disease virus,
Са-зависимым
Ш
ujf Л ин*
т тЛип.** т 0 ADV) из семейства Parvoviridae. ADV патогенен для норок цветны х вариан­
образом тов. Основной источник вируса - переболевш ие норки-вирусоносители, вы­
nnnnnnn
деляю щ ие вирус с мочой, калом и слю ной. Репликация ADV в макрофагах
C lq сопровож дается секрецией плазматическим и клетками больш ого количества
Глобулярный антител, не обладаю щ их способностью нейтрализовать вирус. Эти антитела
дом ен.
образую т им м унны е комплексы с ADV, увеличиваю щ ие инфицированность
макрофагов и вызы ваю щ ие образование не нейтрализую щ их антител. «П о­
3? s o s s s g ^
% рочный круг» зам ы кается осаждением комплекса «ADV-антитело» на реналь-
п гч гч гч r i о r-> ных гломерулярны х мембранах или стенках капиллярны х сосудов почек, что
приводит к летальном у гломерулонефриту (Porter A.D. et al., 1972).

Y , Рецептор,
В аж ную роль антителозависимое усиление инфекции играет в патогенезе
ВИЧ-инфекции. У В И Ч-инфицированны х людей соблю дается определенная
Антитело узнаваемый
Лиганд-связы- вирусом очередность проявления вариантов развития eADE. На ранней стадии инфек­
вающий участок C lq C lr C ls 0 Эбола ции феномен реализуется через У З-петлю gpl 20 (по типу FcR-ADE); по типу
C lq -лиганд С-ADE феномен начинает проявляться перед клиническим прогрессировани­
ем ВИЧ-инфекции (Thomas H.I. et al., 1996). К линическое значение феномена
Рис. 17. Модель C-ADE (Clq-ADE) при лихорадке Эбола.
антителозависимого усиления инфекции для ВИЧ - это прогрессирование ин­
А. Схематическое изображение белков комплемента С1 и Clq. Молекула
фекции и облегчение переноса вируса от матери к плоду (Fust G., 1997). Вне
Clq включает глобулярный и лигандсвязывающий домены. Глобулярный
контекста представлений о роли ретровирусов в эволю ции клеточны х форм
домен состоит из шести глобулярных набалдашников (globular heads), ко­
жизни и роли антителозависимого усиления инфекции в эволю ции ВИЧ п ро­
торые связываются с Fcl-участком антитела. Лигандсвязывающий домен
Clq взаимодействует с лигандом на поверхности фагоцитирующей клет­ цесс накопления разны х вариантов ВИЧ в популяциях людей вы глядит слу­
ки. Аффинитет C lq к лиганду снижается при ассоциации с C lr и C ls (се- чайны м, как проявление некой способности ВИЧ «постоянно меняться». Но
риновые протеазы). Б. Механизм антителозависимого усиления инфекции случайностей в этом процессе нет.
при лихорадке Эбола. Вирус Эбола инициирует инфекционный процесс По данны м A. Takeda et al. (1988), в условиях in vitro добавление к клеткам
путем связывания со специфическими рецепторами на поверхности фа­ моноцитов сы воротки В И Ч-инф ицированны х лю дей в субнейтрализую щ их
гоцитирующей клетки (1). C lq связывает комплекс «вирус-антитело» с концентрациях значительно усиливает репликацию вируса, т.е. на ранних
C lq l-лигандами, расположенными на поверхности клеток, вызывая взаи­ этапах выработки антител к новому серотипу вируса основную роль в усиле­
модействие между вирусом и рецептором (2). Диссоциация C lr и C ls от нии инфекционного процесса играет феномен антителозависимого усиления
Clq увеличивает связывающий аффинитет молекулы Clq с лигандами на инфекции. Высокие концентрации такой сы воротки в условиях in vitro пока­
поверхности фагоцитирующей клетки (3) зы ваю т вируснейтрализую щ ую активность. Следовательно, ВИЧ не удается
82 М.ИХ 'употниикнй. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и Гнааа 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а н и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 8»

«у в и л ь н у т ь » о т с п е ц и ф и ч е с к и х а н т и т е л , о л н а к о б л о к и р о в а н и я н и ф е к п и о и и о -
го п р о ц е с с а с п е ц и ф и ч е с к и м и а н т и т е л а м и в у с л о в и я х in vivo не п р о и с х о д и т .
В ы с о к а я с к о р о с т ь м у г а н и й при о б р а т н о й т р а н с к р и п ц и и и в ы с о к а я с к о р о с т ь
реп ли кац и и ВИЧ генерирую т больш ое количество серовариантов ВИЧ. О со ­
б е н н о ж п п р о ц е с с л а с т о с е б е т а т ь п о с л е с е р о к о п в е р с и и и п е р е х о д а б о л ел и и
в аси м п то м ати ч еск у ю стадию .
К а к ч о л ь к о у р о в е н ь а н т и т е л , н ей 'трал илу ю щ и х д а н н ы й с е р о т и п В И Ч . д о ­
с т и га е т о п р ед ел е н н о го п орога, с е л ек ц и о н и р у етс я в ар и ан т вируса, и зб е га ю ­
щ и й и х н е й т р а л и з у ю щ е г о д е й с т в и я (Burton D.R. cl а!.. 200.5/. В ы р а б о т к а а н т и ­
те л к нему н а ч и н а е т с я з а н о в о 1". И в н о в ь н у л ем в о в л е ч е н и я в и н ф е к ц и о н н ы й
п р о ц е с с ф е н о м е н а а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и н о во м у с е р о т и п }
в и р у с а о б е с п е ч и в а е т с я р а с п р о с т р а н е н и е но к л е т к а м . с о д е р ж а щ и м н а св о ей
п о в е р х н о с т и [-с -р е ц е п т о р ( р а н н я я с т а д и я и н ф е к ц и и ) и р е ц е п т о р к о м п л е м е н ­
т а (п е р е д к л и н и ч е с к и м п р о г р е с с и р о в а н и е м В И Ч -и н ф е к ц и и ). С к а ж д ы м н о ­
вы м с с р о в а р и а н г о м в и р у с а ц и к л п о в т о р я е т с я . С к о р о с т ь п о я в л е н и я к ак В И Ч -
н ей тр ал и зу ю щ и х a m ш е я . та к и и зб егаю щ и х их ви русов варьирую т у разн ы х
л и ц . о д н а к о сам ц и к л м н о г о к р а т н о п о в т о р я е т с я н а п р о т я ж е н и и ж и з н и В И Ч -
и н ф и ц и р о в а н н о г о ч е л о в е к а и б о л ь н о г о С'П И Д о м (Frost S. d a / . . 2005/, п р и в о д я
к р о с т у г е н е т и ч е с к о г о р а з н о о б р а з и я В И Ч . Т олько по м ер е и с т о щ е н и я и м м у н ­
ной с и с т е м ы и, с о о т в е т с т в е н н о , т о р м о ж е н и я м а х о в и к а а н т и т е л о з а в и с и м о г о
у с и л е н и я и н ф е к ц и и г е т е р о г е н и з а ц и я В И Ч п р е к р а щ а е т с я . Чту за к о и о м е р н о с т ь
х о р о ш о и л л ю с т риру ют д а н н ы е R. Shonkappa d al. (1999).
У В И Ч -и н ф и ц и р о в а н н ы х п а ц и е н т о в , гак н а з ы в а е м ы х у м е р е н н ы х п р е ­
г р е с с о р о в (m o d e ra te p ro g rc sso rs). в п р е д е л а х а с и м п т о м а т и ч е с к о й с т а д и и В И Ч -
и н ф е к ц и и R.Shankarappa et al. (1999) в ы д е л я ю т т р и ф а з ы Оикергета/и и тр и
ф а зы р о с т а р а /нооора и/я В И Ч . I !од д и в е р г е н ц и е й (d iv e rg e n c e ) тт и а в т о р ы п о ­
н и м аю т р азл и ч и я м еж ду н у к л ео ти д н о й п о сл едо вател ьн о стью исходного ви­
р у са и п о с л е д о в а т е л ь н о с т ь ю в и р у с а , п о л у ч е н н о г о о т В И Ч -и н ф и ц и р о в а н н о г о Вне. IS. С х е м а т и ч е с к о е и зо б р а ж е н и е р а з в и т и я В И Ч -и н ф е к ц и и у у м е р е н н ы х
ч е л о в е к а ч е р е з к а к о е -т о в р е м я п о с л е и н ф и ц и р о в а н и я . П од р а з н о о б р а з и е м проф ессоров.
(d iv e rsity ) - р а з л и ч и я в ну к л е о т и д н ы х п о с л е д о в а т е л ь н о с т я х В И Ч в д а н н о й Д и а м е ф ы кругов п р и б л и зи тел ьн о со о тв ет ст в у ю т р азн о о б р ази ю (diversity) ви р у с­
в р е м е н н о й т о ч к е (р и с . 18). ной п оп уляц и и от сер о ко п вер си и (первы й круг). В ер ти к ал ь н о е см еш ен и е кругов
п о к азы в ает степ ен ь д и в ер ген ц и и вирусной п о п у л яц и и (divergence) o i п р ед к о в о /о
П р и в е д е н н ы е R .Shankarappa d al. (1999) д а н н ы е п о к а з ы в а ю т , ч т о в ран­
ш там м а (founder strain). 'Затенения соответсгву ют п ро п о р ц и и вирусной н о н у л яш ш .
нюю ф а /у ипфекини р а з в и в а ю т с я о б а п р о ц е с с а : промеж уточная ф а /а х а р а к ­
п р ед ставл ен н о й X 4 - I енот тш ом . В ер ти к ал ь н ы е л и н и и (пал иная с левой сторон ы сх е­
т е р и з у е т с я н е п р е р ы в н ы м у в е л и ч е н и е м д и в е р г е н ц и и В И Ч . но с т а б и л и з а ц и е й
мы) со о т в е т е л в у ю т: о к о н чан и ю стад и и о стр о й и н ф екц и и : пику ви р у с н о ю р азн ос-
и д и д а ж е с н и ж е н и е м е г о р а з н о о б р а з и я : ио/Оняя ф а /а п р о я в л я е м с я с н и ж е н и е м бра ш я: с таб н д и заш ш д и в ер ген ц и и от п релко во го ш гамма: р азв и ти ю (Л 1И Д а. В на­
тем п а или даж е стаб и л и зац и ей процессов ди в ер ген ц и и и ф о р м и р о ван и я р аз­ чале поздней ф азы д и в ер ген ц и и (росла р а ш о о б р а ш я ) к о ли ч ество Х 4-нариантов
н о о б р а зи я вирус;!. Р е зу л ь т а т о м р а б о т ы т а к о г о м е х а н и з м а я в л я к м е я : ВИ Ч н ач и н ает сн и ж аться. Ч та фа sa п р о явл яется н аруш ен и ем го м ео стаза 1-клеток.
К о л и ч еетво C D 4 I -кл ето к сн и ж ается до у ровня - 200 кле ток м м п о я в .т я к и с я си м ­
Речь идет о ф ен ом ен е « и н ф е к ц и о н н о -тв о я ю ц п о и н ы х качелей». Ьолее под­ п том ы вы р аж ен н о го п ораж ения клеточной систем!,! и м м у н и те та , б о л е л и , п ер ех о ­
робно о нем п р и м ен и те л ьн о к В И Ч -и н ф е к ш ш см. в моей м он ограф и и (Сгпошннц- дит в стад и ю С 11ИДа. Теперь р азн о о бр ази е вари ан тов вируса идет на у бы ль, так как
kiiii М. И.. 2 0 0 9 /. и м м у н н ая си стем а и сто щ ен а и у ж е не способна р ас к р у ч и в а ть м ахови к сч о тво лю ш ш
82 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н о л о г и и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 83

«увильнуть» от специфических антител, однако блокирования инф екционно­


го процесса специф ическими антителам и в условиях in vivo не происходит.
Высокая скорость мутаций при обратной транскрипции и высокая скорость
репликации ВИЧ генерирую т больш ое количество серовариантов ВИЧ. О со­
бенно этот процесс д ает о себе знать после сероконверсии и перехода болезни
в асим птом атическую стадию .
Как только уровень антител, нейтрализую щ их данны й серотип ВИЧ, д о­
стигает определенного порога, селекционируется вариант вируса, избегаю ­
щий их нейтрализую щ его действия (Burton D.R. et al., 2005). В ы работка анти­
тел к нему начинается заново16. И вновь путем вовлечения в инфекционный
процесс феномена антителозависимого усиления инфекции новому серотипу
вируса обеспечивается распространение по клеткам, содерж ащ им на своей
поверхности Fc-рецептор (ранняя стадия инфекции) и рецептор комплемен­
та (перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции). С каждым но­
вым серовариантом вируса цикл повторяется. С корость появления как ВИЧ-
нейтрализую щ их антител, так и избегаю щ их их вирусов варьирую т у разны х
лиц, однако сам цикл многократно повторяется на протяж ении жизни ВИЧ-
инф ицированного человека и больного СПИДом (FrostS. etal.. 2005), приводя
к росту генетического разнообразия ВИЧ. Только по мере истощения им м ун­
ной системы и, соответственно, тормож ения маховика антителозависимого
усиления инфекции гетерогенизация ВИЧ прекращ ается. Эту закономерность
хорошо иллю стрирую т данны е R. Shankappa et al. (1999).
У В И Ч -инф ицированны х пациентов, так назы ваем ы х ум ерен ны х про-
грессоров (m oderate progressors), в пределах асим птом атической стадии ВИЧ-
инфекции R.Shankarappa et al. (1999) вы деляю т три фазы дивергенции и три
фазы роста разнообразия ВИЧ. Под дивергенцией (divergence) эти авторы по­
ним аю т различия между нуклеотидной последовательностью исходного ви­
руса и последовательностью вируса, полученного от В И Ч-инфицированного Рис. 18. Схематическое изображение развития ВИЧ-инфекции у умеренны х
человека через какое-то время после инфицирования. Под разнообразием прогрессоров.
(diversity) - различия в н уклеотидны х последовательностях ВИЧ в данной Диаметры кругов приблизительно соответствуют разнообразию (diversity) вирус­
временной точке (рис. 18). ной популяции от сероконверсии (первый круг). Вертикальное смещение кругов
Приведенные R.Shankarappa et al. (1999) данны е показы ваю т, что в р ан ­ показывает степень дивергенции вирусной популяции (divergence) от предкового
нюю ф азу инфекции развиваю тся оба процесса; промеж уточная ф аза харак­ штамма (founder strain). Затенения соответствуют пропорции вирусной популяции,
теризуется непреры вны м увеличением дивергенции ВИЧ, но стабилизацией представленной Х4-генотипом. Вертикальные линии (начиная с левой стороны схе­
мы) соответствуют: окончанию стадии острой инфекции; пику вирусного разноо­
или даж е снижением его разнообразия; поздняя ф аза проявляется снижением
бразия; стабилизации дивергенции от предкового штамма; развитию СПИДа. В на­
тем па или даж е стабилизацией процессов дивергенции и ф ормирования раз­
чале поздней фазы дивергенции (роста разнообразия) количество Х4-вариантов
нообразия вируса. Результатом работы такого механизма являю тся; ВИЧ начинает снижаться. Эта фаза проявляется нарушением гомеостаза Т-клеток.
Количество CD44 Т-клеток снижается до уровня <200 клеток/мм3, появляются сим­
16 Речь идет о феномене «инфекционно-эволюционных качелей». Более под­ птомы выраженного поражения клеточной системы иммунитета, болезнь перехо­
робно о нем применительно к ВИЧ-инфекции см. в моей монографии (Супотниц­ дит в стадию СПИДа. Теперь разнообразие вариантов вируса идет на убыль, так как
кий М.В., 2009). иммунная система истощена и уже не способна раскручивать маховик его эволюции
84 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 85

1) массивное распространение ВИЧ по фагоцитирую щ им клеткам; Феномен антителозависимого усиления инфекции у ранее вакцинирован­
2) повышение его вирулентности за счет отбора вариантов, тропны х к ре­ ного человека может бы ть связан:
цептору CXCR4. 1)с неполноценной иммунизацией;
По данны м Н. Zhang et al. (2005), увеличение генетического разнообразия 2) с особенностям и взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с
вируса субтипа С у детей зависит от антител с ш ироким нейтрализую щ им иммунной системой человека;
действием. Чем выше ти тр таких антител, тем больш е на данны й момент 3) с особенностям и эпидемического очага, в котором проводится вакци­
времени вирусы различаю тся между собой. То, что ВИЧ меняется не сам, а нация.
его в ходе инфекционного процесса меняет иммунная система посредством
антителозависимого усиления инфекции и специфических антител, вы глядит Неполноценная иммунизация. П ричинно-следственная связь антителоза­
странно только в контексте медицинского подхода к пониманию ВИЧ/СПИД- висимого усиления инфекции с неполноценной иммунизацией подробно из­
пандемии. Но это проблема гораздо шире. По своей сути этот процесс пред­ учена на прим ерах инактивированной коревой вакцины и инактивированной
ставляет один из механизмов эволю ции видов (см. главу 6). вакцины против респираторного синтициального вируса (respiratory syncytial
virus, RSV) (Fulginiti F.A., 1967; Kim H.W. et al., 1969). Обе вакцины получаю т
Ф еномен антителозависим ого усиления инфекции, развиваю щ ийся на путем инактивации вирусов формальдегидом.
фоне «сенсибилизации», вызванной вакцинацией С начала 1960-х гг., т.е. после начала массовых им мунизаций населения
О слож нения после вакцинации, возникаю щ ие как следствие антителоза­ против кори вакцинам и инактивированны м и форм алином 17, среди вакцини­
висимого усиления инфекции, до настоящ его времени не стали объектом си­ рованны х людей отмечаю тся случаи так называемой атипичной кори (кори,
стем ны х исследований, поэтому сведения о них носят разрозненны й характер протекаю щ ей в тяж елой форме). I. D. Iankov eta l. (2006) показали, что в основе
(табл. 5). ее развития леж и т феномен FcR-ADE, вызы ваем ы й антителам и к гемагглю ти-
нину вируса (поверхностный белок Н).
Таблица 5
Установлено, что антитела к антигенны м белкам вирусов кори и RSV,
Феномен антителозависимого усиления инфекции, развиваю щ ийся
инактивированны х ф ормальдегидом, обладаю т сниженной протективной
как ответ на вакцинацию *
способностью по сравнению с антителам и, полученны м и в отнош ении этих
Вирус (семейство) Доказан в ус­ Доказан в ус­
же антигенов ж ивы х вакцин. Это вызвано тем, что подвергнуты е обработ­
ловиях in vitro ловиях in vivo
РНК-вирусы ке ф ормалином антигенны е белки имею т увеличенное количество активны х
Вирус гриппа A (Orthomyxoviridae) + + карбонильны х групп, что ведет к наруш ению третичной структуры эпитопов
Респираторный синцитиальный вирус (Рагашухо- + + (Delgado M.F. et al., 2009; Moghaddam A. et al., 2006).
viridae)
Вирус кори (Paramyxoviridae) + + Антителозависимое усиление инфекции как феномен, характерный для
Вирус бешенства (Rhabdoviridae) + + взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой
Вирус кошачьего инфекционного перитонита + + человека. Если антителозависимое усиление инфекции развивается в ходе ин­
(Coronaviridae) фекционного процесса, то есть основание считать, что феномен будет иметь
Вирус свиного репродуктивного и респираторного + + место у вакцинированны х лю дей и ж ивотны х, если они будут инф ицированы
синдрома (Coronaviridae) вирусом, против которого их вакцинировали.
Вирус обезьяньей геморрагической лихорадки + + П оказательны результаты экспериментов с вакцинами, разрабаты ваем ы ­
(Coronaviridae)
ми для специфической проф илактики ретровирусны х инфекций у ж и вот­
ВИЧ (Retroviridae) + ?
ны х - инфекционной анемии лош адей и им унодеф ицита кошек. Также они
Вирус лошадиной инфекционной анемии (Retroviridae) + +
имели цель моделирование стратегий вакцинации против ВИЧ. Хотя эти экс­
Вирус артрита коз (Retroviridae) + +
перименты выполнены ещ е в 1990-х гг., они до сих пор не вызвали интереса у
ДНК-вирусы
Вирус алеутской болезни норок (Parvoviridae) + разработчиков ВИЧ-вакцин.
+
* По S. В. Halstead (2010). 17 В России такая вакцина не зарегистрирована.
86 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 87

И нфекционная анемия лош адей вызывается вирусом инфекционной ан е­ Особенности эпидемического очага, в котором проводится вакцинация.
мии лош адей (Equine infectious anemia virus, EIAV) из семейства Retroviridae. В опы тах на мы ш ах (М. J. Wallace et al., 2003) установили, что антитела к виру­
Болезнь носит нециклический характер, проявляется синдром ами лихорад­ су японского энцеф алита в субнейтрализую щ их концентрациях увеличиваю т
ки, анорексии, анемии, вы здоровления не наступает. П оказано серьезное обо­ вирусемию и см ертность среди мыш ей, зараж енны х вирусом энцеф алита д о ­
стрение болезни при зараж ении E1AV вакцинированны х лош адей и пони, лины М ю ррей (M V EV ). На основании этих дан ны х они предположили, что
если в их сы воротке присутствовали антитела, индуцированны е введением феномен антителозависим ого усиления инфекции может способствовать за­
вакцины . C .J .Issel a t a l (1992) использовали виремию как критерий тяж ести мене одного эпидемического процесса другим . Исследователи считаю т, что
болезни и продемонстрировали, что вакцинация инактивированной цельно- программы по вакцинации населения к вирусу японского энцеф алита, в тех
вирионной вакциной не может предотвратить развитие виремии и кли ни че­ районах, где одновременно с ним циркулирует и MVEV, м огут способство­
ских симптомов болезни у ж ивотного, которому введен вирулентны й штамм вать развитию эпидемии энцеф алита Долины М юррей. В более поздних рабо­
вируса. В экспериментах по зараж ению гетерологичны м ш таммом вируса тах обсуж далась связь с преды дущ ей вакцинацией против японского энцеф а­
ж ивотны х, вакцинированны х высокоочищ енным оболочечным гликопротеи­ ли та тяж елого течения лихорадки Д енге у ж ителей Я понии18.
ном вируса, такж е не удавалось ни предотвратить виремию , ни развитие кли­
нических симптомов болезни. В последующ ем были проведены масш табны е Схема вы явления феномена антителозависим ого усиления инфекции
эксперименты на пони и лош адях (S.Z. Wang et a l, 1974) по оценке защ итной О сновы вается на обнаруж ении усиления инфекционного процесса в усло­
эффективности рекомбинантной вакцины , полученной на основе поверхност­ виях in vivo или in vitro в присутствии субнейтрализую щ их количеств спец­
ного гликопротеина EIAV. Результаты экспериментов показали усиление ин­ ифических антител. О бщ ими требованиям и при доклиническом изучении
фекции у всех предварительно вакцинированны х ж ивотны х. риска развития антителозависим ого усиления инфекции у ранее вакциниро­
Ретровирус, возбудитель им м унодеф ицита кошек (Feline immunodeficiency ванны х лю дей долж но быть приведение разработчиком вакцины в регистра­
virus, FIV), после инф ицирования кошек, вакцинированны х оболочечным ре­ ционном досье результатов экспериментов, в которы х показаны:
комбинантны м белком этого вируса, обнаруж ивался в их крови даж е раньше, 1) границы феномена, т.е. очертить «круг» близкородственны х видов ви­
чем у не вакцинированны х ж и вотны х (Radkowski М.Т. et al., 1993). В ан ало­ русов (их серотипов или изолятов), при инфицировании которыми вакцини­
гичны х исследованиях, вы полненны х с различны м и рекомбинантны м и FIV- рованны х людей возможно усиление инфекционного процесса;
вакцинами, было установлено, что в крови ж ивотны х в ответ на вакцинацию 2) тип антителозависим ого усиления инфекции;
обнаруж иваю тся антитела к оболочечному белку (env) FIV, плохо нейтрали­ 3) эпитопы антигенов, ответственны е за феномен антителозависим о­
зую щ ие вирус в условиях in vitro. У вакцинированны х ж и вотны х вирусная го усиления инфекции, и эпитопы , ответственны е за протективны й эффект
нагрузка бы ла значительно больш ей, чем у невакцинированны х. При росте (рис. 19).
титров антител к коровому белку (core protein) FIV у кошек имело место уси­
ление клинических признаков болезни (Hosie M.J. et al., 1992; Huisman W. et Устранение феномена антителозависимого усиления инфекции при
al., 1992; Baldinotti F.D. et al., 1994). С ходные результаты получены в экспери­ вакцинации
ментах на лю дях по изучению протективного эффекта В И Ч-вакцины , прове­ О сущ ествляется либо путем вклю чения в состав вакцины антигенного
денны х в Ю жной Африке фирмой Merck (см. главу 6). компонента без эпитопов, вы зы ваю щ их синтез антител с перекрестной спец­
Косвенные доказательства развития антителозависим ого усиления ин­ ифичностью , неспособны х блокировать развитие инфекции, но взаимодей­
фекции в ходе т уберкулезного процесса (Maglione P.J. et al,.2008) хорош о со ­ ствую щ их с Fc- или С-рецепторами на поверхности моноцитов/макроф агов
гласуются с наблю дениями Б. В. Норейко (2003), показавш его, что у лю дей, (Crill W.D. et a l, 2012; Wang Y. et a l, 2015); либо путем запуска в тканях вакци­
вацинированны х вакциной BCG (Bacillus Calm ette—Guriri), вторичны е формы нированного человека синтеза специфических к возбудителю инфекционной
туберкулеза склонны к прогрессированию с развитием таких осложнений, болезни антител, обладаю щ их протективны м действием, но без полноценного
как деструкция легочной ткани с бактериовы делением и бронхогенной дис- Fc-участка антитела. Д ля этого использую тся Д Н К -вакцины или другие век­
семинацией. Однако с этой точки зрения диссем инация туберкулезного про­ торны е конструкции (F/ingai S. et a l, 2015).
цесса им не рассматривалась, так как феномен антителозависим ого усиления
инфекции не известен клиницистам. 18 Обзор таких работ см. у Sato R. et al., 2015.
88 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 89

Оба направления методически основываю тся на технологиях сом атиче­


ской генной терапии и выходят за пределы традиционны х подходов к кон­
струированию вакцин, использую щ их в составе иммуногенной композиции
и нтактны е антигены с комбинацией природны х эпитопов.
Первое направление иллю стрирую т следую щ ие примеры. W .D .C rill et al.
(2012) создали Д Н К -вакцину (pV D l-CR R ), экспрессирую щ ую в мышечной
ткани мышей нереплицирую щ иеся вирусоподобные частицы DENV1 с двумя
заменами в белке Е, устраняю щ им и В -клеточны е эпитопы, ответственны е за
образование антител с перекрестной специфичностью , не обладаю щ их спо­
собностью нейтрализовать вирус. П олученная ими экспериментальная вакци­
на показала в доклинических исследованиях протективны й эфф ект в отнош е­
нии вируса DENV-2 без развития антителозависимого усиления инф екции19.
В более поздней работе (Y. Wang et al., 2015) доказы вается, что антителозави­
симое усиление инфекции при лихорадке Д енге вы зы ваю т антитела к пре-
мембранному белку ргМ20 вируса. В основном они взаимодействую т с той его
частью, которая назы вается pr-белком, обладаю т перекрестной специф ичнос­
тью, но неспособны блокировать развитие DENV-инфекции. Исследователи
сконструировали рекомбинантны й вирус JEV pr/D E N V 2, в котором ген рг-
белка DENV2 они зам енили аналогичны м геном из генома вируса японского
энцеф алита (JEVpr)21. Х имерны й вирус в доклинических исследованиях пока­
зал низкую вирулентность и высокую иммуногенность. И нактивированны й
JEV pr/DENV2 они использовали в эмульсии с неполным адъю вантом Ф рейн­
да для иммунизации мышей BALB/c и получения сы воротки. А ктивная им­
м унизация инактивированны м JEV pr/DENV2 и пассивная им м унизация сы ­
вороткой к этому вирусу защ ищ али мышей от зараж ения DENV всех четы рех
серотипов.
Второе направление начало развиваться в 2015 г. S. Flingai et al. (2015), ос­
новываясь на данны х об эффективности использования мАТ для блокирова­
ния развития DENV-инфекции (Beltramello М, et al., 2010), реш или сразу две
задачи: снизили стоимость специф ических к DENV антител и устранили ф е­
номен антителозависимого усиления инфекции при их терапевтическом при­
менении. Они сконструировали Д Н К -вакцину на основе плазмиды pDVSF-3
LALA, экспрессирую щ ей специфическое к Е-белку DEN V модифицированное

19 DENV2 - серотип, при повторном инфицировании наиболее часто ассо­


Участие в исследованиях ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
циируемый с тяжелым течением лихорадки Денге, см. Leitmeyer КС. et al. (1999).
Исследования, проводимые заявителем (разработчиком вакцины) 20 Выполняет роль шаперонов в фолдинге и сборке белка Е и предотвраща­
ет преждевременное слияние вируса с мембранами внутри клетки (см. параграф
Рис. 19. Блок-схема алгоритма исследования феномена антителозависимого уси­ «Антигенный импринтинг при лихорадке Денге» в главе 2).
ления инфекции в доклиническом изучении иммунологической безопасности 21 О структуре DENV см. параграф «Антигенный импринтинг при лихорад­
вакцин, специфических сывороток и иммуноглобулинов ке Денге» в главе 2.
90 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и Глава 3. Ф е н о м е н а н т и т е л о з а в и с и м о г о у с и л е н и я и н ф е к ц и и 91

человеческое анти тело (lg G l) с двум я заменами лейцина на аланин (leucine- 5) в случае одновременной циркуляции в популяции лю дей нескольких
to-alanine, LA LA) в С Н 2-регионе тяжелой цепи. А нтитело обладает способно­ возбудителей инфекционны х болезней, когда антитела к одному из вирусов
стью блокировать инфекцию , вы зы ваем ую всеми серотипам и DENV, но при способны в субнейтрализую щ их концентрациях увели чи вать размнож ение
этом оно не взаимодействует с Fc-рецепторами на поверхности макрофагов/ другого, при наличии механизма передачи возбудителя болезни от его при­
моноцитов. П лазм ида вводилась в мы ш ечную ткань мышей электропорацией. родного резервуара в человеческую популяцию , антителозависим ое усиление
С помощ ью ELISA антитела в сы воротке крови обнаруж ивали на пяты е сутки инфекции может способствовать замене одного эпидемического процесса
после им м унизации, их пиковый уровень -1 0 0 0 нг/мл достигался в течение другим ;
двух недель, продолж ительность экспрессии IgG не менее 19 недель, защ ит­ 6) антителозависим ое усиление инфекции утяж еляет течение инфекцион­
ный эф фект от инф ицирования DENV наблю дался уж е через 2 недели. ной болезни, вызванной близкородственны м микроорганизмом (или м икро­
До настоящ его времени оба направления конструирования вакцин прим е­ организмом того же серокомплекса), если в крови больного присутствую т
няю тся для специфической проф илактики лихорадки Денге, что можно объ­ перекрестно реагирую щ ие антитела;
яснить только огромной потребностью в таких вакцинах в странах, где эта 7) наиболее вероятно развитие антителозависим ого усиления инфекции
лихорадка эндемична; и хорошей изученностью данного феномена при ин­ у лиц, ранее вакцинированны х от возбудителей инф екционны х болезней,
фекционном и вакцинальном процессах Денге. Но их можно рассматривать представителей семейств вирусов O rthom yxoviridae, Param yxoviridae, Rhab-
как опереж аю щ ие в конструировании нового поколения вакцин, позволяю ­ doviridae, C oronaviridae, R etroviridae, Parvoviridae, Filoviridae, Flaviviridae, To-
щих избежать антителозависим ого усиления инфекции в поствакцинальном gaviridae, Picornaviridae; а такж е бактерий - возбудителей стрептококкозов.
периоде. стафилококкозов, туберкулеза и риккетсиозов (Rickettsiae). Поэтому для раз­
* * * работчиков вакцин, сы вороток и иммуноглобулинов, предназначенны х для
проф илактики и специфического лечения инф екционны х болезней, вы зы вае­
Роль феномена антителозависим ого усиления инфекции в эпидемических, мы х представителям и дан ны х семейств, обязательны м долж но бы ть полу­
инфекционны х и поствакцинальны х процессах заклю чается в следующем: чение на стадии их доклинического исследования доказательств отсутствия
1) если антителозависим ое усиление инфекции развивается на фоне «сен­ риска развития у лю дей данного феномена.
сибилизации», вызванной предш ествую щ им инфекционны м процессом, то в
эпидемических процессах феномен проявится усилением тяж ести инфекци­
онного процесса у отдельны х пациентов, ранее переболевш их или вакцини­
рованны х, и больш им количеством ослож нений и летальн ы х исходов при по­
вторении эпидемической вспыш ки;
2) если феномен антителозависим ого усиления инфекции развивается без
предварительной «сенсибилизации» иммунной системы , то он будет играть
основную роль в патогенезе инфекционной болезни;
3) при развитии феномена антителозависим ого усиления инфекции в ходе
персистирую щ его инфекционного процесса его роль будет заклю чаться в уси­
лении тяж ести инфекционного процесса, селекции наиболее опасны х ш там­
мов возбудителя инфекционной болезни с последую щ им вовлечением их в
новые эпидем ические цепочки;
4) феномен антителозависим ого усиления инфекции у людей, вакц и ни ро­
ванных неполноценными вакцинами (т.е. тем и, эпитопы антигенов которых
были изменены в процессе получения вакцины настолько, что вы рабаты вае­
мые на них плазмоцитами антитела малоспецифичны ), мож ет проявиться
тяж елы м течением болезни при инфицировании возбудителем, в отнош ении
которого проводилась вакцинация;
Глава 4. Генетические ограничения эффективности... вакцинаций.. 93

4. Генетические ограничения эффективности и (аллелей генов) в инфицированной популяции лю дей варьирует. Поэтому на­
блю дается множество переходных вариантов патологии меж ду ти пичны м и
безопасности массовых вакцинаций населения формами проявления инфекционной болезни1 (рис. 20).
Краевые варианты формы
Устойчивость и восприимчивость к возбудителям инфекционных бо­
Субклинические
лезней (92). Главный комплекс гистосовместимости (96). Полимор­ формы
физмы генов цитокинов и их рецепт оров (105). Клеточные рецепторы, Типичные формы
не относящиеся к цитокиновым (109). Врожденная недостаточность болезни
функции фагоцитоза (111). Маннозо-связывающий лектин (112). Воз­
можная ассоциация аллелей генов, участвующих в регулировании им­
мунного ответа с осложнениями, возникающими после вакцинации (112)
Пороговое
значение

В руководствах по имм унопроф илактике инф екционны х болезней низкая


эффективность вакцинации и поствакцинальны е осложнения обычно объ­
ясняю тся наруш ениями «Холодовой цепи» при транспортировке и хранении
вакцин или небрежностью , допущ енной медицинским персоналом уж е при Благоприятные Промежуточные Злокачественные
формы формы формы
проведении вакцинации (Ясинский А.А., Михеева И.В., 2011). Однако далеко не
всегда эти наруш ения удается доказать. Кроме того, у разны х людей ответы Рис. 20. К линические признаки инфекционной болезни при полигенной
иммунной системы на вакцинацию одной и той же вакциной различаю тся по устойчивости и восприимчивости к патогенному микроорганизму.
максимальному уровню специфических антител в сы воротке крови, авидно- А. Разнообразие стертых и субклинических вариантов инфекционной бо­
сти антител, продолж ительности их циркуляции в кровеносном русле, про­ лезни, которые образуют непрерывный переход от нормы до выраженных
долж ительности иммунологической памяти, цитокиновым ответам и другим форм ее типичного проявления. Б. Множество переходных вариантов па­
параметрам (Blackwell J.M. et al., 2009). Следовательно, проблемы эф ф ектив­ тологии между типичными формами проявления инфекционной болезни
ности и безопасности вакцинации населения выходят за пределы контроля
За более чем 200 лет, прош едш их с начала массовых вакцинаций против
показателей качества вакцин, утверж денны х соответствую щ им и норматив­
натуральной оспы по способу, предложенному Эдвардом Д ж еннером (Edw ard
ными докум ентам и, и правильности проведения самой вакцинации. О ни не­
Anthony Jenner, 1749-1823), популяционны й состав населения изменился. На­
избежно упираю тся в особенности генетической организации иммунной си­
туральная оспа, доминировавш ая среди эпидемических болезней на протяж е­
стемы и других ф изиологических систем организма человека, участвую щ их в
нии столетий, исчезла, и ее селективное давление на популяции лю дей пре­
патогенезе болезни, и в различны х популяциях лю дей проявляю тся с разной
кратилось. В отличие от чумы, вспыхивавш ей опустош ительны ми эпидеми­
частотой..
ями с временными промеж утками в несколько десятилетий и даже столетий,
натуральная оспа присутствовала среди людей постоянно. Годовые колебания
Устойчивость и восприимчивость к возбудителям инфекционны х
смертности различались в разы, но не на порядки. С 1667 г. по 1800 г. число
болезней. Относятся к полигенным пороговым наследственны м признакам.
умерш их от натуральной оспы в Лондоне на 1000 умерш их от других причин
Люди, наследственно восприимчивы е к возбудителю инфекционной болезни,
составляло в среднем 65 человек в год. Но это бы ла иная оспа по «охваты вае­
не заболеваю т, если не было их экспонирования к этому возбудителю. Люди,
мому» ею контингенту, по сравнению с тем, что врачи наблю дали в XX в. До
устойчивы е к этому же возбудителю , заболеваю т при превыш ении определен­
практики массовых вакцинаций натуральная оспа представляла собой исклю ­
ного порога дозы заражения. Вне эпидемического процесса такие признаки
чительно детскую болезнь, которой болели все дети до года. Европейские
могут рассматриваться как нейтральные. С елективны м и они становятся при
контакте с возбудителем инфекционной болезни, и их носители подпадаю т 1 A. Hill (2012) называет это явление генетической архитектурой чувстви­
под действие естественного отбора. Ч астота встречаемости отдельны х генов тельности к инфекционной болезни.
94 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й . 95

врачи ещ е в начале X V III в. придерж ивались точки зрения авторов раннего G. A. Poland et al. (2008а) относят к генетическим дефектам иммунной си­
средневековья Рази и А виценны , что оспа является врожденной болезнью. Она стемы полиморфизмы генов главного комплекса гистосовместимости (М НС);
развивается у ребенка в результате брожения менструальной крови матери, цитокинов; рецепторов цитокинов; м ембранны х рецепторов, узнаваем ы х ви­
которой тот питался, находясь в ее утробе. Такое понимание причин возникно­ русами (m em brane-based viral receptors); толл-подобны х рецепторов; рецепто­
вения натуральной оспы держ алось несколько ты сяч лет (Губерт В.О., 1896). ров витаминов А и D; сигнальны х молекул и др. Полиморфизмы генов, про­
В.Губерт (1896) привел данны е ш ведских и британских статистических дукты которы х вовлечены в ответы иммунной системы, находятся в сложной
исследований X V II—XVIII вв., свидетельствую щ ие о том, что летальность ассоциации с полиморф измами генов, обуславливаю щ им и популяционны е
среди детей, заболевш их натуральной оспой, бы ла постоянной на протяжении особенности населения на территории, где происходит распространение ин­
нескольких столетий и не превы ш ала 6 -1 0 % от количества заболевш их. Толь­ фекционной болезни. Примеры таких ассоциаций приведены в табл. 6.
ко в начале XVIII в., когда натуральная оспа по неизвестным причинам стала Таблица 6
менее распространенной болезнью и появилось больш ое количество людей,
Примеры популяционной ассоциации клинических форм микобактериаль-
не перенесш их ее в детстве, врачи приш ли к выводу о ее заразности.
ных инфекций с полиморфизмами генов, участвую щ их в им м унны х ответах*
С овременные данны е о механизмах им м унного ответа у человека на ВНО
говорят о том, что в первую очередь от натуральной оспы погибаю т индиви­ И нфекционная А ссоциация клинических форм П опуляция
дуум ы , иммунная система которы х не способна эф ф ективно отвечать на ин­ болезнь болезни с отдельны ми аллеля­
вазию вируса выработкой нейтрализую щ их антител. У таких пациентов оспа ми генов людей
развивается в геморрагической форме, вирус в высоких ти трах обнаруж ивает­ Лепра MHCI1-DR (лепроматозная и ту- И ндийцы , бразильцы
беркулоидная)
ся в ф арингеальном тракте, увеличивая риск передачи болезни «по цепочке»
T N F a (лепроматозная) И ндийцы
(Downie A.W., 1958)2. То есть натуральная оспа на протяж ении столетий изы­
N RAM P1 (лепра per se) Вьетнам цы
мала из популяций индивидуум ы , имею щ ие генетические дефекты иммунной
V D R (лепроматозная и туберку- И ндийцы
системы. Свой «вклад» в селекцию генотипов вносили другие контагиозные лоидная)
болезни - грипп, корь и др. (рис. 21). М Н С II-DR2 (легочный ту б ер ­ И ндийцы
Туберкулез
кулез)
МНС II-DRB1 (легочный ту б ер ­ И ндийцы
кулез)
М НС II-DQB1 (быстрое п ро­ Камбодж ийцы
грессирование туберкулеза)
М НС 1I-DQB1 (легочный ту б ер ­ И ндийцы
кулез)
N RA M P1 (легочный туберку­ Гамбийцы, канадские индейцы
лез)
VDR (легочный туберкулез) Гамбийцы
M BL (легочный туберкулез, ту­ И ндийцы , цветны е
беркулезны й менингит)
IL -lR a /IL -lp (туберкулоидная Гуджаратцы
форм а болезни)
А типичны е ми- IFNyRl М альтийцы , тунисцы , итальян ­
Чувствительные Резистентны е М озаичные гибриды — к о б а к те р и а л ь н ы е цы, немцы, португальцы
индивидуумы индивидуумы относительно резистентные
индивидуумы инфекции IFNyR2 А нгличане
Рис. 21. Ф ормирование возбудителями контагиозных инфекций популя­ IL-12RB1 М арокканцы
ционной резистентности к инфекционным болезням IL-12p40 П акистанцы

С м . н и ж е « Г л авн ы й к ом п л ек с ги сто с о в м ес ти м о сти » . * П о S. Marquet, Е. Schurr (2001).


96 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... вакц ин ац ий ... 97

О ш ибочно считать, что устойчивость человека к зараж ению возбудите­ 20 млрд. С иквиенс-анализ генов 8 различны х гомозиготных М НС-гаплотипов
лем инфекционной болезни и способность его организма противодействовать позволил выявить у них до 44 тыс. однонуклеотидны х полиморфизмов (single
развиваю щ имся патологическим процессам зависят только от ответов его nucleotide polym orphism , SNP; произносится как снип) и вставок/делеций, а так­
иммунной системы. A. L. Rasmussen et al. (2014) показали связь вы раж енно­ же подтвердить наличие более чем 300 локусов, вклю чаю щ их более 160 бе-
сти экспрессии генов рецепторов эндотелиальной тирозинкиназы (endothelial лок-кодирую щ их генов (protein-coding genes). И те и другие в кодирую щ их
receptor tyrosine kinase) Tiel и Тек (Tie2) с клиническим течением лихорадки или регуляторны х регионах генов МНС приводят к изменениям в структуре и
Эбола. В экспериментах на генетически модифицированны х мы ш ах они обна­ ф ункции экспрессируемы х белков. Средняя плотность сн и п о вд л я генов МНС
руж или, что коагулопатия при лихорадке Эбола наиболее выражена у тех л и ­ варьирует от 1 до более чем 60 на т.п.о. Д Н К4. Наиболее полиморф ными явля­
ний ж ивотны х, у которых экспрессия Tiel и Тек подавлена. Экспрессия этих ются гены, относящ иеся к молекулам I и 11 классов МНС (рис. 22).
генов активирует коагулирую щ ие факторы системы крови, такие как тромбин
(F2), тканевой фактор (tissue factor, F3) и рецепторы, активируемы е протеаза- Центромера
Короткое плечо Длинное плечо
ми (protease activated receptors 1, 3 и 4; PAR1/F2R, PAR3/F2RL2, PAR4/F2RL3), Хромосома 6
что сниж ает риск развития тромбогеморрагического синдрома. По их мне­
нию, полиморфизмы генов Tiel и Тек могут определять клиническое течение и
s ' ' 6р21
летальность при лихорадке Эбола у людей в природны х очагах этой болезни.
Однако влияние генетических деф ектны х ф изиологических систем организма
человека на патогенез инфекционной болезни изучено гораздо хуже, чем роль
генетических дефектов иммунной системы.
и. 0 < и в < « < ц, вз in оа и O' — о.
Главный комплекс гистосовм естим ости (major histocom patibility com ­ и « 5 Q О о
£
о- 0-
plex; М Н С, ГК ГС)3. Это группа антигенов клеточной поверхности, играю ­ СЛ СЛ
XX
щих важ ную роль в клеточном узнавании и в ответах иммунной системы, на­
Класс I Класс III Класс II
правленны х на подавление инфекционного процесса. Молекулы 1 класса МНС
связы ваю т и презентирую т пептиды микроорганизма С 08'Т -лим ф оцитам ; Рис. 22. Схематическое расположение на хромосоме 6р21 генов, коди­
молекулы II класса МНС связы ваю т и презентирую т пептиды м икроорганиз­ рующих белки МНС классов 1 и II.
ма CD4 Г-лимфоцитам, что обеспечивает координацию действий различны х В пределах генов МНС также находятся гены факторов комплемента С2 и
звеньев иммунной системы в подавлении инфекционного процесса. Щель, С4В; фактора некроза опухолей (ген TNF); лимфотоксина-альфа (ген LTA);
связываю щ ая пептиды микроорганизма (peptide-binding clefts), образованная белка теплового шока А (ген HSPA), высоковариабельных цепей МНС
молекулами МНС, содерж ит высокополиморфные кластеры аминокислот, спо­ класса I (гены MICA и М1СВ) - их условно относят к генам МНС класса III
собные ограничивать спектр пептидов, презентируемы х Т-лимфоцитам. В тех (другое название —поп-HLA genes). Более подробно см. http://www.nature.
случаях, когда белки МНС не в состоянии связать пептидны й ф рагм ент чуж о­ com/nrg/journal/v5/nl2/poster/MHCmap/poster.pdf.
го антигена, Т-хелперы остаю тся ареактивны ми, и их помощь В -клеткам не
Молекулы I класса МНС (HLA-A, -В, -С, -Е, -F, и -G ) экспрессирую тся
реализуется.
на поверхности всех ядросодерж ащ их клеток, ф ормирую щ их ткани, и
Белки МНС кодируются больш им семейством генов со сложной интрон-эк-
представляю т собой гетеродимеры, вклю чаю щ ие тяж елую альф а-цепь и
зонной организацией. Наследуются кодоминантно. У человека гены МНС на­
однодоменный бета2-микроглобулин, нековалентно связанны й с основным
ходятся в хромосоме 6 (6р21). Общее число фенотипов МНС составляет около
полипептидом. С вязы вание антигенного пептида молекулой 1 класса проис­
ходит в антигенсвязы ваю щ ей щели, образованной альф а-спиральны м и
1 Гистосовместимость - совместимость органов и тканей, например, при участкам и альф а- и альфа2-доменов. А нтигены 1 класса определяю т инди-
трансплантации совместимая ткань не отторгается организмом реципиента. Опре­
деляется специфическими антигенными комплексами МНС. Историческое назва­ 4 В геноме человека обнаружено 1,42 млн снипов, примерно 60 тыс. из них
ние М НС-«человеческий лейкоцитарный антиген» (human leucocyte antigen, HLA). локализованы в кодирующих областях генов (Sachidanandam R. et al., 2001).
98 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й . 99

видуальную ан ти ген ную специфичность. При вирусной инфекции они вы­ чаемости отдельны х антигенов МНС среди этнических групп и населения,
зы ваю т гибель инф ицированны х вирусом ф агоцитирую щ их клеток (Галак­ прож иваю щ его на различны х территориях, не только отличаю тся, но и ме­
тионов В.Г., 1998). няю тся со временем, рассмотрение этих процессов не входит в задачу д ан ­
Молекулы II класса МНС (HLA-DR. -DQ, -DM . и -DP) — гетеродимеры, ной работы 6. В табл. 8 показана частота встречаемости антигенов МНС среди
состоящ ие из двух нековалентносвязанны х цепей: а и Р, каж дая из которых 600 здоровы х доноров крови Москвы.
вклю чает два домена (альфа1альфа2 и бета1бета2 соответственно). МНС клас­
са II обеспечиваю т взаимодействие между макроф агами и В-лимфоцитами. Таблица 8
Они уч аствую т в формировании всех видов им м унного ответа: противо- Ч астота встречаемости антигенов МНС среди 600 здоровы х доноров
микробного, трансплантационного, противоопухолевого и др. Связь между крови М осквы*
свойствами МНС и классам и генов представлена в табл. 7.
Н аим енование Ч астота встречаем о­ Н аим енование Ч астота встречаем о­
Таблица 7 ан ти ген а сти а н т и ге н о в (%) ан тигена сти а н т и ге н о в (%)
С вязь между свойствами МНС и классам и генов* МНС-А2 50,8 M HC-Cwl 10,0
M H C-Cw 4 27,0 M H C-Cw 6 10,0
С войства Гены класса I Гены класса II МНС-А1 26,1 М НС-А26 9,3
И нтенсивное отторж ение + ++ + + МНС-В7 25,0 МНС-В13 8,8
тран сп лантанта
МНС-АЗ 24,1 МНС-В18 8,5
О бразование антител ++++ ++++
М НС-А9 23,3 МНС-В14 8,3
С тим уляция бласттрансф орм а- + ++ + +
M HC-Cw3 19,0 МНС-В17 7,8
ции
Реакция «трансплантант про­ + МНС-35 18,0 МНС-27 7,0
++++
тив хозяина» МНС-В8 16,0 MHC-BI6 5,7
Клеточная реакция аллогенно- ++++ M HC-Cw2 16,0 М НС-А28 5,1
го лим ф олиза
МНС-В5 14,0 МНС-АЗО 4,5
Контроль силы им м унного от­ + ++ + +
вета МНС-В12 13,3 МНС-А32 4,5
Уровень рестрикции МНС-В15 13,0 МНС-В21 4,5
Л изис клеток-миш еней А нтигенпредставляю ­
щая клетка М Н С-40 13,0 МНС-А31 3,0
Распределение антигенов по П овсеместно П реим ущ ественно ма­ 12,3 МНС-22 3,0
МНС-А25
тканям кроф аги и В-лимф оциты
MHC-CW5 11,0 МНС-А29 1,6

* По А. И. Коротяеву и С. А. Бабичеву (1998). МНС-11 10,3

К аждый вариант МНС представлен с различной частотой в разны х этн и че­ * По Р. М.Кутьиной и с соавт. (1984) (взято с с а й т а h ttp ://2 1 4 6 7 7 7 .ru /articles.
ских группах и на разны х географ ических территориях. Среди европейского php?id=31).
населения наиболее часто отмечены гаплотипы , вклю чаю щ ие антигены
МНС-АЗ и МНС-В7; М НС-А2 и МНС-В7; М НС-A l и МНС-В8; М НС-А2 и Ассоциация полиморфизмов генов МНС с тяж естью течения ин­
M HC-BI5; М НС-А2 и МНС-В35 и другие. Среди лиц м онголоидны х популя­ фекционного процесса. С полиморфизмом генов МНС связано такое явление,
ций отмечены частоты антигенов МНСА-А9 и II за счет снижения МНС-А1. как неэф ф ективны й контроль им м унного ответа (см. табл. 7). И ммунная
Среди африканцев отмечен подъем концентрации антигена МНС-АЗО за счет система лю дей с таким генетическим дефектом не реагирует на некоторые
снижения частоты встречаемости антигенов M HC-AI, 2 и П 5. Частоты встре-
6 Обстоятельно данная проблема рассмотрена в работе И. Ю. Коротковой
5 В зято с с а й т а http://2146777.ru/articles.php?id=31. (2007) на примере населения Западной Сибири.
100 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я эф ф е к т и в н о с т и ... ва кц и н а ц и й .. 101

критические эпитопы патогенов, и инфекционная болезнь у них развивается Таблица 9


значительно легче, ее клиническое течение проходит тяж елее, чем у тех лиц,
Связь между полиморфизмами МНС и некоторыми инфекционными болезнями*
у которых Т-хелперы активирую тся. Поэтому при анализе распределения
аллелей МНС в популяции, лю ди с аллелью , неспособной к связы ванию
Болезнь Связь с МНС
данного антигена, обнаруж иваю тся среди больны х в статистически значимых
Б актериальны е
ассоциациях.
А нкилозирую щ ий спондилоартрит В27
Д ругая причина ассоциации полиморфизмов МНС с отдельны ми инфек­
Болезнь Рейтера В27
ционными болезнями заклю чается в том, что антигенны е структуры возбу­
О стрый передний увеит В7
дителя инфекции им итирую т или моделирую т молекулы МНС. Развивает­
М икобактериальны е
ся аутоим м унитет в отнош ении молекул МНС и дисф ункция и истощение DR2
Т уберкулез и лепра
Т-клеток. И мм унная система утрачивает способность противодействовать (м ультибациллярны е формы) (DRB1M501, 1502)
возбудителю инфекционной болезни (рис. 23). Л епроматозная форма лепры DR2 и DQ1
Аминокислотные цепи паразитического Туберкулоидная форма лепры DR3
микроорганизма Kl. pneumoniae Вирусные
Л ихорадка Денге DR15
LYS ALA GLN THR ASP ARG GLU ASP
С П И Д (ВИЧ 1) DR13, DRB1 * 1301, 1302, 1303), DR2.
LEU ( D R В1 * 1501). DRBH03011
Гепатит В DR13
Гепатит С А 2. DR5
Вирус Э п ш тей н а-Б ар р а В35.01
A ll
В7
П аразитарные
М алярия В53
Чесотка АП
Диффузны й кожный лейш м аниоз А П . В5, В7
Puc. 23. Схема антигенной мимикрии между Klebsiella pneum o­ Л окализованны й кожный лейш м аниоз А28, Bw22, DQw8, Bw22, DR 11, Qw7,
niae и МНС человека. Bw22, Dqw3
Гомологичный участок К1. pneumoniae и антигены гистосовмести­ Ш истосомоз B5. DR3
мости человека (МНС В-27) имеют 6 из 9 пар сходных аминокислот Висцеральный лейш маниоз A26
У читывая то, что МНС играет универсальную роль в реакциях распоз­
* По N. Singh et al., 1997
навания и взаимодействия на клеточном уровне, можно предполож ить су­
щ ествование намного больш его количества генетически опосредованны х Ку-лихорадка (Q-fever). К линическая картина при Ку-лихорадке отлича­
механизмов влияния комплекса на сопротивляем ость организма к инфекци­ ется разнообразием. У пациентов, носителей аллели DR В 1*11, перенесш их
онным болезням. В табл. 9 перечислены ассоциации, установленны е между Ку-лихорадку, наблю дается ослож нение, названное «слабостью после Ку-ли-
различны м и полиморфизмами МНС и некоторыми инфекционны м и болез­ хорадки» (post-Q -fever fatigue patients, QFS). У м акрофагов лю дей, носителей
нями. Указаны лиш ь антигены , обнаруж иваемы е в статистически значимой данной аллели, обнаруж ена пониж енная секреция интерф ерона-гам а и IL-2
ассоциации.
в ответ на сти м уляц и ю лигандам и в короткож ивущ их культурах (Helbig К.
С одними и теми же полиморфизмами МНС в отдельны х этнических груп­
et al., 2005).
пах ассоциирую т сразу несколько инфекционны х болезней, например, ВИЧ,
возбудители гепатита В, проказы и туберкулеза среди представителей этно­ Малярия. У становлена связь между аллелью В53 и защ итой от тяж елы х
сов негроидной расы в Африке. форм малярии - церебральной и сопровождаю щ ейся развитием выраженной
102 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а в а к ц и н о л о г и и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й . 103

анемии (Hill A. et al., 1992). А ллель DRB1 ассоциирована с резистентностью к к легочном у туберкулезу и резистентность к антитуберкулезны м препаратам
развитию анемии во время болезни (Hill А., 1999). (Singh N. et al., 1997; Fitness J. et al., 2002).

Хант авирус Puumala. И ндивидуум ы , экспрессирую щ ие гены аллели В8, Клещевой энцефалит. Среди больны х клещ евым энцеф алитом в Х аба­
переносят болезнь более тяжело. У них хантавирусная инфекция проявляется ровском крае обнаружено статистически достоверное увеличение частоты
пониженны м артериальны м давлением, повыш енным содерж анием креати- встречаемости ан ти ген а МНС АЗ (р<0,001). Реже, чем в популяции, встреча­
нина в крови. О дновременно наблю дается больш ее количество вируса в моче лись такие антигены , как МНС A ll, А19, А28, В35 (р<0,01) и Cw3 (р<0,001).
и крови. У лиц с аллелью В27 болезнь протекает в мягкой форме. Почти все Установлено учащ ение встречаемости в популяции антигена АЗ (р<0,001) при
больные с гаплотипом A1-B8-DR3, у которы х прогрессивно развивался шок, стертой форме болезни; АЗ, В15, В16, В27 (р<0,001) —при менингеальной ф ор­
одновременно экспрессировали аллель TN F2. А ллель связана с повышенной ме болезни; АЗ, А10, В16, Cw7 (р<0,001) - при очаговы х формах клещ евого
продукцией ф актора некроза опухолей макроф агами в ответ на инфекцию энцеф алита (Захарычева Т.А. с соавт., 2001).
(Wilson A. et al., 1997). Ниже рассмотрим проявления полиморфизмов генов МНС в ответе на им­
мунизацию различны м и вакцинами.
Болезнь Лайма. П оказана связь аллели DRB1*0401 с развитием хрониче­
Иммунопрофилактика кори, свинки (паротита) и краснухи1. С пециф иче­
ских артритов после перенесения болезни Л айм а и отсутствием со стороны
ские аллели генов белков классов 1 и И М НС ассоциированы с вариациями
организма человека реакции на антибиотикотерапию . Эта аллель связана так­
уровня антител в сы воротке после однократной вакцинации M M R-вакциной
же с повы ш енны м риском развития тяж елы х ревматоидны х артритов. При ис­
(m easles-m um ps-rubella vaccine) (Poland G.A. et al., 2001: Jacobson R.M. et al.,
следовании ан ти тельны х ответов у пациентов, перенесш их болезнь Л айма, ре­
2003; Ovsyannikova I.G. et al., 2004). В частности, аллели генов, относящ ихся
акции иммуноглобулина G (IgG) на поверхностны й наруж ны й белок A (OspA)
к классу II DRBH 03, DQA1*0201 и классу 1 В8, В13 и В44, ассоциированы с
и OspB спирохеты часто обнаруж ивались в самом начале длительно текущ и х
низким уровнем противокоревы х антител у вакцинированны х здоровы х ам е­
артритов. После проведения курса лечения антибиотикам и у пациентов с ал­
риканских школьников. В случае М Н С -гомозиготности вакцинированны х
лелью DR4 и антительны м и ответам и на OspA и OspB артриты продолжались
пациентов показано значительное сниж ение уровня специф ических антител
значительно дольше, чем в тех случаях, когда ответы на данны е белки отсут­
после однократной вакцинации либо даж е их отсутствие. Повторная вакци­
ствовали (Kalish R. eta l., 1993).
нация коревой вакциной, увеличение ее дозы при однократной вакцинации
Лепра. В разны х этнических группах предрасполож енность к лепре и кли­ позволяли преодолеть генетическую рестрикцию им м унного ответа (Ov­
ническое течение болезни проявляю тся по-разному благодаря полим орф из­ syannikova I.G. et al.. 2007a). Также установлено, что гаплотипы DRB1*07-
му МНС. Н аличие аллели DR2 определяет предрасполож енность человека к DQB1*02-DPB1*02 и DRB1*07-DQB1*03-DPB1*04 находятся в строгой ассо­
обеим формам проказы (туберкулоидной и лепроматозной). Среди некоторы х циации с низким уровнем антител в ответ на вакцинацию коревой вакциной.
народов И ндии и Бразилии аллель ассоциирована с лепроматозной формой Д ля гаплотипа A*26-Cw*12-B*38 показана строгая ассоциация с высоким
проказы. Среди египтян — с туберкулоидной формой. D Q -аллели, особенно уровнем антител и выраженной пролиферацией лим ф оцитов в ответ на вак­
D Q w l, ассоциированы с туберкулоидной лепрой среди населения И ндии, Ко­ цинацию против вируса эпидемического паротита (Ovsyannikova I.G. et al.,
реи, Таиланда и Японии и с лепроматозной формой болезни среди отдельны х 2006). С упертипы (supertype) B44 и B58 строго ассоциированы с низким у ров­
групп населения И ндии и Японии. DQ-аллели встречаю тся вместе с аллелью нем противокоревы х антител. Наиболее часто встречаю щ ийся супертип В
DR2. А ллель DR3 ассоциирована с туберкулоидной формой проказы среди ассоциирован с высоким уровнем специф ических антител.
населения М ехико, С уринам а и Венесуэлы. Д ля отдельны х аллелей МНС При оценке результатов вакцинации против эпидемического паротита
класса I такж е установлена связь с развитием разны х клинических форм л е­ (свинка) установлена ассоциация аллели MHC-DQB1 *0303 с низким титром
пры, но пока наблю дения одних исследователей не находят подтверж дения в
7 Вакцина MMR - л и о ф и л и зи р о в а н н ы й п репарат, со д ер ж ащ и й о сл аб л ен н ы е
работах других (Fitness J. et al., 2002).
вирусы кори, п ар о т и та и к р асн у х и . В ирусы , вход ящ и е в со став вакц и н ы , и ден ти ч н ы
Туберкулез. В ы явлена связь между легочной формой туберкулеза и поли­ ви русам , и сп ользуем ы м д л я п р о и зво д ства A T T E N U V A X (ж и вая коревая вакц и н а,
морфизмами МНС. А ллели DR2 и DR3 ассоциирую тся с легочны м туберкуле­ M SD), M U M P S V A X (ж и вая ва к ц и н а п р о ти в п ар о ти та, M SD) и M E R U VAX II (ж и вая
зом и туберкулоидной проказой. DR2 определяет восприим чивость больного в а к ц и н а п р о ти в к р ас н у х и , M SD). Три ви р у са см еш и в аю т п ер ед л и о ф и л и зац и е й .
104 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н ол оги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й . 105

специфических антител к вирусу (Ovsyannikova I.G. et al.. 2008). Аллели П олиморфизмы генов цитокинов и их рецепторов
MHC-A {*2402 и *6801) ассоциированы с низким содержанием в сы воротке Эф фективность иммунного ответа на антигены вакцин и способность им­
крови IFN -гамма (показатель выраженности клеточного иммунитета), кото­ мунной системы формировать длительную им м унную память находятся в за­
рый должен вырабатываться в ответ на вакцинацию живой вакциной против висимости от эфф ективности обмена сигналами между клетками иммунной
краснухи (Ovsyannikova I.G. et al., 20076). Таким образом, ответы на введение системы, осущ ествляемого с помощью низкомолекулярны х белков - цитоки­
M M R-вакцины со стороны обоих звеньев им м унитета, клеточного (лимфо- нов. Их продуцентам и являю тся лим ф оциты , макрофаги, гранулоциты , рети­
пролиферация и секреция цитокинов) и гуморального (антитела), зависят от кулярны е фибробласты, эндотелиальны е клетки и другие типы клеток.
полиморфизмов М НС-генов (PolandG .A. e t a l , 2009). ТИРальфа (tum or necrosis factor, фактор некроза опухоли) - цитокин, ак­
тивирую щ ий макроф аги и способствую щ ий презентации антигенов посред­
Иммунопрофилактика гриппа. Основной ответ со стороны иммунной
ством МНС класса II. Я вляется важным модулятором продукции хемокинов,
системы человека направлен на трансмембранные гликопротеины вируса
необходимых для эффективной миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Низ­
гриппа: гемагглю тинин (hemagglutinin, Н) и нейраминидазу (neuraminidase,
кая продукция T N Ральф а недостаточна для активизации макрофагов до того
N). Производные этих же гликопротеинов составляю т основу коммерческих
уровня, когда они способны затормозить инфекционный процесс. Избыточная
гриппозных вакцин8. Показана ассоциация МНС А*1101 (р=0,0001) и А*6801
продукция T N Ральфа вызы вает расстройства гемодинамики (сниж ает сокра­
(р=0,09) аллелей с высокими титрами антител к Н1- и Н З-гемагглю тинини-
тим ость миокарда, м инутны й объем крови, диффузно увеличивает проницае­
нам у здоровых субъектов, вакцинированны х тривалентной гриппозной вак­
мость капилляров), цитотоксический эф ф ект на клетки организма.
циной, содержащей вирусные антигены штаммов вируса гриппа A/H1N1
Н аибольш ее значение в эпидемиологии проявления тяж елого клиническо­
New Caledonia/20/99, A/H3N2 California/7/2004 и B/Shanghai/361 /2002 (Poland
го течения инфекционной болезни имеет аллель TNF*2, ассоциированная с
G.A. et a l, 2008a; 20086). Однако у индивидуумов с аллелью МНС DQB1*0603-
повыш енным синтезом макроф агами ф актора некроза опухолей. TNF*2 от­
9/14 антител в ответ на вакцинацию не образовывалось (GelderC.M . etal., 2002).
личается от распространенной аллели TNF1 более сильны м транскрипцион­
Иммунопрофилактика натуральной оспы. При однократной вакцинации ным активатором , способствую щ им увеличению экспрессии T N Ральфа. По­
живой оспенной вакциной Dryvax™ высокие уровни противооспенны х анти­ выш енная продукция T N F aaujja усиливает прогрессирование инфекционной
тел ассоциировались с аллелям и класса 11 DQB1*0302 (р=0,003) и D Q BH 0604 болезни через локальны е повреждения тканей и повыш ает вирулентность
(р=0,03)9. Еще более четкая корреляция с выраж енными иммунны м и ответа­ патогенов. Установлено, что повыш енное в сравнении с нормой количество
ми на вакцинацию бы ла установлена для аллелей генов, кодирую щ их белки T N Ральфа в альвеолярны х макроф агах людей усиливает рост М. tuberculo­
МНС класса 1: МНС-В*1501 (р=0,006), В*3508 (р=0,02), В*4901 (р=0,04), В*5701 sis (Engele М. et al., 2002). Чрезмерная продукция ТЫ Ральфа ассоциируется
(р=0,04), В*5802 (р=0,05), С*0303 (р=0,01) и С*0704 (р=0,02). С низкими уров­ такж е со слизисто-кож ны м лейш маниазом (C abrera М. et al., 1995), рубцовой
нями в сы воротке крови IFN -гамма ассоциировались гены, кодирую щ ие бел­ трахомой (Conway D.J. e t a l , 1997), церебральной малярией (McGuire W eta l.,
ки МНС класса I: В*3701 (р=0,03), В*4001 (р=0,03), В*5301 (р=0,04), В*5601 1994) и ф атальны ми исходами при менингококковы х заболеваниях (Nadal D.
(р=0,03), С*0102 (р=0,03), С*0702 (р=0,04) и С*0801 (р=0,01) (Ovsyannikova I.G. et al., 1989). Эта же аллель способствует более тяж елом у течению инфекции,
et a l, 2007). вызываемой хантавирусом Puum ala (Wilson A. et al„ 1997).
Лимфотоксин альф а (lym photoxin alpha, LTA; ранее назывался TNFbeta).
Иммунопрофилактика гепатита В. В акцинация оказы валась неудачной
Ген LTA локализован на хромосоме 6р21 близко к гену Т ^ а л ь ф а и кодирует
у индивидуум ов с аллелям и DRBI*03, DRB1*07 и DQB1*03. А нтитела либо
лим ф отоксин - хемокин, секретируем ы й лим ф оцитам и и натуральными
не образовы вались, либо их обнаруж ивали в сы воротке крови в низком титре
киллерны м и клетками. Растворимый альф а-лимф отоксин представляет со ­
(Willems A., Leroux-Roels G., 1998; Poland G.A. e t a l , 2001; Wang С. eta l., 2004).
бой гомотримеры (hom otrim ers), способные связы ваться теми же рецеп­
M. Thursz (2004) считает, что эти данны е такж е свидетельствую т о возмож­
торами, что и Т ^ а л ь ф а . В то же время гетеротрим еры (heterotrim ers) ф ор­
ности больш ей чувствительности этих пациентов к инф ицированию вирусом
м ирую т связанны й с мембраной бета-лимф отоксин, взаимодействую щ ий
гепатита В и длительном поддержании инфекции в персистентном состоянии.
с рецепторами бета-лимф отоксина. Через эти рецепторы лимфотоксины
8 См. главу 2. вызы ваю т плейотропны е (pleiotropic) им м уном одуляторны е эффекты.
9 В России эта вакцина не зарегистрирована. Локус МНС класса II, вклю чаю щ ий LTA, был связан с чувствительностью
106 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ягн а вакц и н ол о ги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... вакц инаци й... 107

бразильцев к лепре. Также с повышенной восприим чивостью к лепре у бра­ симость клинического течения болезни от типа мутации. Однако у родителей
зильцев ассоциирован гаплотип TNF*1/LTA*2, но не TNF*1/LTA*1. Эти дан ­ этих детей м утаций в гене lL-12R6em al обнаружено не было. А вторы объяс­
ные предполагаю т причастность варианта гена лим ф отоксина а - LTA*2 к няю т накопление таких мутаций среди ж ителей Т униса распространением в
развитию эпидемий проказы в отдельны х популяциях населения Бразилии этой стране близкородственны х браков.
(Shaw М. A. et a l. 2001). Тяжелое клиническое течение генерализация вакцины BCG приобретает
С нипы - самая распространенная причина полиморфизма генов цитоки­ у новорож денны х детей с мутацией в гене рецептора IL-2 (IL-2Кгамма), что
нов и их рецепт оров и, соответственно, различий в уровне цитокиновой се­ связано с ключевой ролью IL-2 в индукции пролиф ерации В-лимфоцитов и
креции клетками иммунной системы в ответ на антигенны й раздраж итель. цитотоксических Т-лимфоцитов и синтезе и секреции других лимфокинов:
Обнаружена ассоциация между наличием снипов в структурны х и регулятор­ IL-4, IL-6, гамм а-интерферона, колоний-стим улирую щ их факторов (CSFs),
ных участках генов Т ^ а л ь ф а , IL6 (ген интерлейкина 6) и IL1R (ген ан тагон и ­ факторов некроза опухолей (TN Fs) (Li-Hsin Huang et al., 2005).
ста рецептора к интерлейкину 1В) и слабы ми гум оральны м иммунны м отве­ Дефекты генов, приводящ ие к неэфф ективным ответам иммунной систе­
том на однократное введение коревой вакцины (Dhiman N. et al., 2008а). Эти же мы на возбудители инф екционны х болезней, усугубляю т течение инфекцион­
исследователи по результатам двукратной вакцинации паротитной вакциной ных процессов, если вызвавший их возбудитель сам способен вызывать па­
установили строгую ассоциацию снипов в генах IL12RB2 и IL12RB1 с дозоза­ тологические им м унны е реакции. Н апример, в работе Т. M cNeely et al. (2014)
висимым снижением титров антител и клеточны м и ответам и, соответственно описаны катастроф ические последствия для вакцинированны х пациентов со ­
(Ovsyannikova I.G. et a l, 2008). Ими показано, что наличие снипов в генах IL10 четания слабой экспрессии генов IL-2 и IL17a и антигенного и м п рин ти нга10.
(интерлейкин 10) и IL12RB2 (рецептор интерлейкина 12) ассоциировано со Все 12 пациентов, вакцинированны х перед операцией на сердце вакциной
слабыми гуморальны м и и клеточны м и ответам и на введение коревой вакци­ Merck V710 (антистафилококковая вакцина), и у которых в сы воротке крови
ны. В то же время наличие снипов в гене IL2 (интерлейкин 2) ассоциировано не был обнаружен 1L-2, в послеоперационном периоде погибли от инфекции,
с выраж енными гуморальны м и и клеточны м и ответам и на коревую вакцину вызванной Staphylococcus aureus. Из 13 пациентов, не имевш их в сы воротке
(D him an N. et al., 2007а). f крови 1L-2, получивш их плацебо, от стафилококковой инфекции в послеопе­
О тдельны е полиморфизмы цитокиновы х генов м огут проявляться по- рационном периоде погиб только один пациент. Г ибель пациентов не остано­
ствакцинальны м и ослож нениями. S .L .S tan ley et al. (2007). исследуя причи­ вила экспериментаторов из M erck Research Laboratories (СШ А)". В дальней­
ны развития лихорадки (t>37,7°C) у пациентов, вакцинированны х оспенной шем 9 из 10 пациентов, вакцинированны х этой же вакциной и не имевш их
вакциной Dryvax™ , обнаруж или, что лихорадочная реакция на введение вак­ в предоперационны й период в сы воротке крови IL 17а. в количествах, позво­
цины находится в достоверной ассоциации со специф ическими гаплотипам и ляю щ их его обнаруж ить приняты м и в клинике методами, такж е погибли в
Л ,/-генн ого комплекса на хромосоме 2 и гаплотипом в пределах гена IL18 на послеоперационном периоде от инфекции, вызванной S. aureus. А нтигенны й
хромосоме И. О бнаруж ена связь миоперикардита, возникаю щ его у человека импринтинг, индуцированны й вакцинацией антистаф илококковой вакциной,
после вакцинации D ryvax1м, с отдельны ми гаплотипам и IL1, IL18 и др. По­ стал причиной специфического заражения оперированны х пациентов именно
лиморфизмы генов IL1, IL4 или IL18 являю тся причиной таких же поствакци­ тем возбудителем, от которого их вакцинировали.
нальны х осложнений у пациентов после им м унизации MMR-вакциной и др.
Интерфероны. Под интерферонами понимаю т группу сходны х по
(Usonis V eta l., 1999; Vestergaard М. et al., 2004).
свойствам белков-цитокинов, подавляю щ их внутриклеточное размнож ение
Недостаточная экспрессия IL-12 и его клеточного рецептора (IL-12R|)1)
вирусов. И нтерф ерон-альф а и интерф ерон-бета продуцирую тся лейкоцитами
приводят к сниж ению секреции IFN -aavtw aN K - и Т-клетками и, соответствен­
и ф ибробластами; гам м а-интерф ерон — продукт С D4 Г-клеток воспаления.
но, к недостаточности клеточно-опосредованного им м унного ответа. Круп­
CD8 Т-клеток. н атуральны х киллеров. Врожденная недостаточность сис­
ная делеция в гене IL-12, наследуемая по аутосом ально-рецессивном у типу,
темы интерф ерона сниж ает способность ф агоцитирую щ их клеток про­
ассоциирована с диссем инацией туберкулезной вакцины на основе ш тамма
тиводействовать разм нож ению бактериальны х возбудителей инфекцион­
BCG у детей (Altare F. et al., 1998). А налогичны е наблю дения сделаны Н. Ellou-
ны х болезней. В спыш ки болезней, вы званны е малопатогенны ми м ико­
mi-Zghal et al. (2002) при исследовании детей с генерализацией вакцины BCG
(лихорадка, аденопатия разной локализации, гепатоспленомегалия и др.). Ими 10 См. главу 2.
показана гетерогенность м утаций в гене рецептора IL-12 (IL-12R6eTal) и зави­ 11 Из статьи не понятно, в какой стране проводились эти эксперименты.
108 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я эф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й . 109

бактериями M ycobacterium fortuitum , М. chelonei, М. avium , М. sm egm atis,


бациллы К альмета-Герена (Л/. bovis) и др., являю тся следствием присутствия
- т О
т°
ИтО
в человеческих популяциях какого-то порогового количества людей с му­
' 1 ^ е
тациям и в следую щ их четы рех генах: IFN-ea.\t.\iaRl (рецептор гамма-
интерф ерона I), IFN-raMMaR2 (рецептор гамм а-интерф ерона 2), IL-l2R6eTal ш “
1 9
1
d1
(рецептор бета1 интерлейкина-12) и 1L-I2p40 (Marquet S., Schurr E., 2001; 1
Hill A., 1999).
Ген IFN-pommoRI расположен в регионе хромосомы 6q22q23. Различные -
мутации гена приводят к разным последствиям. Например, если ген IFN- 1 2 3
eaMMuRl полностью утрати т способность к экспрессии белков, ф орм ирую ­ Рис. 24. Процесс накопления в популяции людей с мутациями гена IFN-
щих рецептор, то на поверхности клетки такого рецептора не будет. Известны zommoRI на примере родословных трех японских семей.
такж е мутации, приводящ ие к экспрессии на клеточной поверхности м утант­ Поколения обозначены римскими цифрами, индивидуумы - арабскими
ных белков, способны х связы вать IFN-raMMaRl, однако не трансдуцирую щ их цифрами. Пациенты с доминирующей частичной недостаточностью IFN-
сигнал по сигнальны м путям клетки (Jouanguy Е. eta l., 1999). raMMaRl, страдающие тяжелым BCG-остеомиелитом или подверженно­
М утантны й ген IFN-pommoRI обычно обнаруж иваю т у родственников в стью к микобактериальным инфекциям, показаны черными квадратами,
семьях больны х туберкулезом (Newport М. et al., 1996ЭП). В зависимости от е (examined) - проведено генетическое исследование на наличие мутации
типа наследования (рецессивного и доминантного) и этнической принадлеж ­ в гене IFN-raMMaRl. Только у одного родственника обнаружено аутосомно-
доминантное наследование мутации, у остальных они возникали спонтанно
ности человека, носителя м утации, меняется кли ни ка ослож нения и ум еньш а­
ются шансы на возможность эффективной терапии. У представителей фран­ (m ethylenetetrahydrofolate reductase gene)13 и двух снипов в гене ф актора регу­
цузского этноса м утация гена IFN-zommoRI приводит к диссем инации BCG и ляции интерферона (IFN regulatory factor-1 gene)14, с тяж елы м и ослож нениями
летальном у лептом енингиту (Jouanguy Е. et al., 1997)', у японцев - к т я ж е д ^ (лихорадка, лим фоаденопатия или генерализованная сыпь), развиваю щ имися
формам BCG-остеом иелита (Sasaki Y. et al., 2002), что, возможно, связано с после вакцинации живой оспенной вакциной APSV (Aventis Pasteur sm allpox
относительной генетической однородностью японского этноса, изолирован­ vaccine) (ReifD . M. et al., 2008).
но прож иваю щ его на островах уж е более ты сячи лет. Полная инактивация
К леточны е рецепторы , не относящ иеся к цитокиновы м
гена IFN-raMMaRl приводит к развитию летальной лепроматоидной BCG-
Такое деление рецепторов, участвую щ их в им м унны х ответах на патоген­
инфекции (Jouanguy Е. et al., 1997). На рис. 24 на примере трех семей показан
ные микроорганизм ы , условно. В данной работе оно проведено для отделения
процесс накопления в популяции лю дей с м утациям и гена IFN-pommoRI.
им м унны х реакций, управление которыми осущ ествляется низкомолекуляр­
Внешне процесс накопления в популяции лю дей с мутациям и гена IFN-
ными белками - цитокинам и, от тех которые вызываю тся непосредственным
pommoRI будет проявляться учащ ением случаев ослож нений, возникаю щ их у
взаимодействием патогенного м икроорганизма с рецепторами клеток.
детей после вакцинации BCG, что ош ибочно можно принять за результат пло­
хого контроля качества вакцины производителями. Процесс накопления му­ Толл-подобные рецепторы - класс клеточны х рецепторов с одним тран с­
таций в гене 1FN-гам м аR1 далеко не случаен, так ген располагается в участке мембранны м фрагментом, которые распознаю т консервативные структу­
хромосомы, участвую щ ем в ее репликации, где высока вероятность возникно­ ры микроорганизмов и активирую т клеточный иммунны й ответ. Известно
вения спонтанны х м утаций вследствие ош ибок в спаривании нуклеотидов12 13 толл-подобных рецепторов млекопитаю щ их, обозначаемы х аббревиатура­
(Jouanguy Е. et al., 1999).
13 Метилентетрагидрофолатредуктаза (methylenetetrahydrofolate reductase,
В двух независимы х клинических исследованиях обнаружена ассоциа­ MTHFR) - внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболиз­
ция двух несинонимичны х снипов в гене метилентерахлоридф олатредуктазы ме фолата и метионина. Необратимо преобразует 5,10-метилентетрагидрофолат в
5-метилтетрагидрофолат.
12 Такие процессы называются транзициями - это мутация замены основа­ 14 Факторы регуляции интерферонов (interferon regulatory factors, I RF) —бел­
ний, когда одно пуриновое основание замещается на другое пуриновое основание ки, регулирующие транскрипцию интерферонов. IRF1 -транскрипционны й акти-
(аденин на гуанин или наоборот). вагоо гена бета-интерферона.
110 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й .. 111

ми от TLRI до TLR13. У человека обнаружено 10 толл-подобных рецепторов кислоты (retinoic acid receptor gam m a, RARG). Благодаря наличию снипов в
(от T L R I до TLR10). О ни играю т роль «моста» между врожденны м и адап ти в­ промоторны х и интронны х областях, гены рецепторов витаминов А и D гете-
ным им м унитетом (Dhiman N. et al., 20086). рогенны (Ovsyannikova I.G. et al.. 2012).
Благодаря снипам TLR обладаю т выраженной полиморфностью . N. Dhi­ Рецептор витамина D образует гетеродимер (hetero-dim er) с ретиноидным
man et al. (2008) при генотипировании 190 пациентов в возрасте от 12 до альфа-Х -рецептором клеточного ядра (nuclear retinoid X receptor alpha, RXRA).
18 лет, обнаруж или 6 вариантов снипов в генах TLR. Их роль в им м унны х о т­ Посредством рецептора VDR//LY&4 модулирую тся цитокиновы е ответы
ветах на вакцинацию изучена у пациентов, вакцинированны х живой коревой Т-клеток. М утация в гене, кодирую щем мембранны й белок, формирую щ ий
вакциной. Установлено, что гетерозиготны е варианты rs3775291 (Phe412Leu) рецептор, приводит к врожденной низкой усвояемости витамина D. О дновре­
и rs5743305 (-9 2 6 п.о. в промоторном регионе гена) TLR3 ассоциированы со менно этот генотип ассоциируется с повыш енным риском развития остеопо-
слабы ми антительны м и и лим ф опролиф еративны м и ответам и (р<0,02) на розов. Полиморфизмы гена рецептора витам ина D связаны с повышенной вос­
дву к р атн у ю вакцинацию . Г етерозиготны е варианты rs4986790 (Gly299Asp) приим чивостью человека к ВИЧ-1, вирусу гепатита В (HBV), человеческому
и rs4986791 (lle399T hr) в гене TLR4 д ем он стри рую т вы сокий уровен ь се­ Т-лимфотропному вирусу первого типа(Н ТЬУ -1) и микобактериям, вы зы ваю ­
креции IL-4 (р<0,02). Гетерозиготны е варианты снипов в TLR5 (rs5744174) щим туберкулез (McNicholl J., 1998; Bellamy R. et al., 1999).
и TLR6 (rs57438l8) ассоциированы с вы сокими уровням и секреции IF N - У становлено статистически достоверное сниж ение выраженности гум о­
гамма (р<0,02). ральны х (титры специф ических антител в сы воротке крови) и клеточны х им­
м унны х ответов (содержание IL-2, IL-6, IL-10, IFN -альфа, IFN -гамма и TNF-
Рецепторы SLAM (signaling lymphocyte activation molecule) и CD46 (mem­
альф а в сы воротке крови) на коревую вакцину у здоровы х детей белой расы
brane cofactor protein). Рецепторы SLA M расположены на мембране лим ф оци­
с повреж денны ми снипами генами рецепторов витаминов А и D (Ovsyanniko­
тов и сти м ули рует Г- и В-лимфоциты , рецептор CD46 экспрессируется всеми
va I. G. et al., 2012).
клетками тканей человека, кроме эритроцитов, и вы полняет ф ункцию кофак­
тора фактора комплемента I, сериновой протеазы , которая защ ищ ает аутоло­
Врож денная недостаточность функции ф агоцитоза
гические клетки против атаки системой комплемента с помощью п р о т е о ^ з а
В хромосоме 2q35 человека идентифицирован ген NRAMP1 (natural
факторов СЗЬ и С4Ь, прикрепляю щ ихся к ткани. С обоими рецепторами взаи­
resistance-associated m acrophage protein gene 1, другое название SLC11A1), го ­
модействует вирус кори. G. A. Poland et al. (2009) показали, что минорные ал­
мологичны й м ы ш иному Bcg-гену, который придает мышам резистентность к
лели rs3796504 и rsl64288 SLA М-гена ассоциированы с дозозависимы м четы ­
бациллам К альм ета-Г ерен а и к возбудителю лепры. Биохимическая функция
рехкратным снижением IgG-антител в сы воротке крови детей, вакцинирован­
белка полностью не ясна, но есть основания считать, что он способствует функ­
ных живой коревой вакциной. Снип (rs2724384). расположенный в интронном
ции ф агоцитоза у макрофагов и «представлению » ими антигенов Г-хелперам.
участке гена CD46, ассоциирован с двухкратны м дозозависимы м снижением
Первые прямые доказательства причастности м утантны х аллелей этого гена
IgG-антител в сы воротке крови после вакцинации живой коревой вакциной.
к развитию проказы получены при изучении эпидемиологии болезни среди
Рецепторы витаминов A (retinoic a cid receptor, RAR) и D (vitamin D recep­ населения Ю жного В ьетнама (Abel L. et al., 1995). О тдельны е аллели гена с
tor, VDR). Витамин А (ретинол), витамин D (холекальциферол) и их рецепто­ высокой частотой преобладаю т в восточно-африканской популяции, но ред­
ры — важны е регуляторы им м унны х ответов на возбудители инфекционны х ко встречаю тся в европейских. Это наблю дение может частично объяснить
болезней. М етаболиты витаминов А и D, такие как ретиноевая кислота (reti­ более высокую, в сравнении с другим и этническим и группами, чувствитель­
noic acid) и 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25-dihydroxyvitam in D3) соответ­ ность восточны х африканцев к туберкулезу (McNicholl J. 1997). Н етранслиру-
ственно, обладаю т сам остоятельны м имм унорегуляторны м действием (Ov- емый ген NRAMP1 у ж ителей Гамбии ассоциируется с откры ты м и формами
syannikovaI.G. e t a l , 2012). легочного туберкулеза и, следовательно, с передачей М. tuberculosis по эпиде­
Известен один тип рецептора для витамина D —рецептор мембраны ядра мической цепочке - от одного заболевш его к другом у (Hill А., 1999). Установ­
клетки V D R /R X R A ; и три типа рецепторов ретиноевой кислоты, принадле­ лена ассоциация М ?2С-аллели NRAMP1 у детей различны х этнических групп,
ж ащ ие к семейству ядерны х рецепторов для гормонов: альф а-рецептор рети­ ж ивущ их в Большом Хью стоне (СШ А), со злокачественны м течением ту б ер ­
ноевой кислоты (retinoic acid receptor alpha, RAR А), бета-рецептор ретиное­ кулеза (Malik S. et al., 2005). Выявлена ассоциация м утантны х аллелей этого
вой кислоты (retinoic acid receptor beta, RARB) и гамм а-рецептор ретиноевой гена с диссем инацией у детей вакцины BCG (Aim J.S. et al., 2002).
Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й . 113
112 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а ва кц и н о л о ги и

М аннозо-связы ваю щ ий лектин (m annose-binding lectin 2, M BL2) 2 3 4


1
Кальций-зависимы й м аннозо-связы ваю щ ий лектин сы воротки крови свя­ MHCI А1- Зовышенная продук- ’азвитие шока при инфи- 1’азвитие шоковых состояний
зывается с терм инальны м и маннозными группами на поверхности различ­ щя TNF макрофага- шровании хантавирусом ответ на введение инакти-
B8-DR3
пи в ответ на инфек- Juumala зированных и химических
ных бактерий и вирусов. Тем самым он инициирует активацию комплемента
1закцин, развитие вакцино-
(классический путь) и механизм опосонофагоцитоза (opsonophagocytosis), не­ зию
зссоциированных инфекций
зависящ его от антител и Clq (одна из трех субъединиц белка С1 комплемен­ после иммунизации живыми
та, в ее составе имеется рецептор для связы вания с Fc-фрагментом антитела). вакцинами
М утация в экзоне 1 MBL2 сниж ает концентрацию MBL в сыворотке, вероят­
МНСИ DR2 Нарушение клеточ­ Ассоциируются с легоч­ Генерализация BCG
но, вследствие интерференции с олигом еризованны м белком. Низкие уровни и DR ного Т-клеточного от­ ным туберкулезом и ту­
MBL могут быть связаны с рекуррентны ми инфекциями у детей. М утация вета на микобактерии беркулоидной проказой
в экзоне 1 у отдельны х этнических групп ассоциируется с менингеальны м МНСИ Недостаточность си­ Низкий титр специфиче-1Слабые ответы со стороны
туберкулезом (Hoal-Van Н. et al., 1999). L. Poyhonen et al (2013) получили дан­ DRB1*03, стемы гуморального ских антител после одно­ системы гуморального им­
DQA1*0201, иммунитета кратной вакцинации жи­ мунитета на введение вакцин
ные, позволяю щ ие им предположить, что низкое содерж ание MBL в сы ворот­ вой коревой вакциной i любого типа
DRB1*07-
ке крови детей ассоциировано с риском развития у них BCG-остеитов.
DQBI*02-
DPB!*02,
Возможная ассоциация аллелей генов, участвую щ их в регулировании DRB1*07-
им мунного ответа с ослож нениям и, возникаю щ им и после вакцинации DQB1*03-
Приведенные данны е показы ваю т ф рагм ентарную изученность роли от­ DPBI*04 и
MHCI B8,
дельны х аллелей генов человека в ответах иммунной системы на возбудители
B13 и B44.
инфекционной болезни или вакцинацию . В то же время участие отдельны х ге­ B58
нов в им м унны х ответах может носить универсальны й характер (гены TNF^!, То же Низкий титр специфиче­ То же
MHC1I
NRAMP1 и др.). Полиморфизмы генов IL-1, IL-4 или 1L-18 являю тся причи­ DQB 1*0303 ских антител после одно­
ной сходных поствакцинальны х осложнений у пациентов после им м ун и за­ кратной вакцинации жи­
вой паротитной вакциной
ции M M R-вакциной, живой оспенной вакциной и др. (Usonis V. et al., 1999;
Слабые ответы со стороны
Vestergaard M. et al., 2004; Stanley S.L. et a l, 2007). Поэтому в табл. 10 нами MHCI Недостаточность си­ Ассоциированы с низким
системы клеточного имму­
указана помимо известной, еще и их возможная ассоциация с ослож нениями, A(*2402 и стемы клеточного содержанием в сыворотке
иммунитета крови IFN-гамма, кото­ нитета на введение вакцин
развиваю щ имися после вакцинации. *6801)
рый должен вырабаты­ любого типа
Таблица 10 ваться в ответ на вакци­
нацию живой вакциной
Аллели генов, участвую щ их в регулировании иммунного ответа против краснухи
у человека и возможная их ассоциация с осложнениями, Слабые ответы со стороны
MHCI1 Недостаточность си­ Антител в ответ на вакци­
возникающими после вакцинации системы гуморального им­
DQB1*0603- стемы гуморального нацию субъединичными мунитета на введение вакцин
иммунитета гриппозными вакцинами
А ллель Наруш ение У становленные ослож ­ Возможные ослож нения 9/14
не образовывалось любого типа
им м унного ответа нения при инф екцион­ после вакцинации Слабые ответы со стороны
ном или поствакци- MHCI: Недостаточность си Низкие уровни в сыво
системы клеточного имму­
нальном процессах* B*3701 стемы клеточногс ротке крови 1FN-гамма
ответ на вакцинацию жи нитета на введение вакцин
1 2 B*4001, иммунитета
3 4 любого типа
вой оспенной вакцино!
МНС II Пониженная секре­ Переход острой стадии Развитие эндокардитов после B*5301,
B*5601, Dryvax™
DR В1* 11 ция интерферона-га­ Ку-лихорадки в хрониче­ вакцинации живыми вакци­
ма и IL-2 макрофага­ скую. развитие эндокар­ нами C*0102,
ми в ответ на анти­ дитов C*0702и
генную стимуляцию C*0801
114 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н о л о г и и Глава 4. Г е н е т и ч е с к и е о г р а н и ч е н и я э ф ф е к т и в н о с т и ... в а к ц и н а ц и й . 115

1 2 3 4 1 2 3 4
МНСИ Недостаточность си­ Антитела в ответ на вве­ Слабые ответы со стороны TLR3 (гете­ Снипы, подавляющие Слабые гуморальные и Слабые ответы со стороны
DRBl‘ 03, стемы гуморального дение вакцины против системы гуморального им­ розиготные экспрессию генов клеточные ответы на вве­ систем гуморального и кле­
DRBB07 и иммунитета гепатита В не образу ются мунитета на введение вакцин варианты дение живой коревой вак­ точного иммунитета на вве­
DQBP03 любого типа, хронизация ин­ rs3775291 и цины дение вакцин любого типа
фекционных процессов rs5743305)
TNF*2 Более сильный транс­ Развитие церебральных Развитие шоковых состояний SLAM и Тоже Слабые гуморальные от­ Слабые ответы со стороны
крипционный акти­ форм малярии, развитие в ответ на введение инакти­ CD46 веты на введение живой системы гуморального им­
ватор, способствую­ шока в ответ на инфек­ вированных и химических коревой вакцины мунитета на введение вакцин
щий увеличению экс­ цию, вызванную ханта- вакцин, развитие вакцино­ любого типа
прессии Ю Тальфа вирусом, быстрое про­ ассоциированных инфекций
MBL2 (му­ Снижение концен­ Повышенная чувстви­ Развитие вакцино-ассоции-
грессирование проказы и после иммунизации живыми тация в эк­ трации MBL в сыво­ тельность к возбудителям рованных инфекций после
легочной формы туберку­ вакцинами рекуррентных инфекций
зоне 1) ротке иммунизации живыми вак­
леза, фатальные исходы
у детей. У отдельных эт­ цинами, генерализация BCG
менингококковых инфек­
нических групп ассоци­
ций
ируется с туберкулезом
TNFa, IL1R. Снипы, подавляющие Слабые гуморальные и Слабые ответы со стороны менингеальных оболочек.
IL6.IL10, экспрессию генов клеточные ответы на вве­ систем гуморального и кле­ Повышенный риск разви­
ILI2RB2, дение живых коревой и точного иммунитета на вве­ тия BCG-остеитов
ILI2RB2 и паротитной вакцин дение вакцин любого типа
ILI2RB1 * По материалам настоящей главы.
IL-2, IL-2Ry, Тоже Генерализация вакцины Развитие вакцино-ассоции-
IL-12. BCG рованных инфекций после Д ин ам ика эпидемического процесса, наиболее характерная для него кли­
IL12RBI иммунизации живыми j } k- ническая картина болезни, эф ф ективность и безопасность вакцинации, ча­
цинами, стота п оствакцинальны х ослож нений, среди прочих ф акторов15 находятся в
IL1.IL4, Снипы, усиливаю­ Развитие лихорадки Осложнения в виде лихора­ тесной зависимости от относительного количества в популяции лиц с дефек­
1L18 щие экспрессию ге­ (t>37,7°C) и миокардита дочных реакций на введение там и (полиморфизмами) генов иммунной системы и систем, участвую щ их в
нов у пациентов, вакциниро­ живых вакцин
патогенезе болезни. Полиморфизация таких генов происходит спонтанно, в
ванных оспенной вакци­
ной Dryvax™ результате образования снипов и делеций, распределяю щ ихся в следую щ их
NRAMPI Врожденная недо­ Высокая чувствительность
поколениях в соответствии с законами М енделя. С нятие селективного д ав ­
Развитие вакцино-ассоции-
статочность функции к туберкулезу, развитие от­ рованных инфекций после ления на популяции людей со стороны возбудителей контагиозных цикличе­
фагоцитоза крытых форм легочного ту­ иммунизации живыми вак­ ских инфекций устранило механизмы, ограничиваю щ ие этот процесс. Темпы
беркулеза, злокачественное цинами, генерализация BCG накопления полиморфизмов возрастаю т в относительно генетически одно­
течение туберкулеза родны х популяциях (ж ители островны х государств) и в популяциях, практи­
IFN-y R1 Врожденная недо­ Диссеминация малопа­ Развитие вакцино-ассоции- кую щ их браки между родственниками.
статочность системы тогенных микобактерий, рованных инфекций после Имм унизация живой коревой вакциной малоэффективна у индивидуумов
интерферона развитие фатального леп- иммунизации живыми вак­
томенингита после вак­ цинами, генерализация BCG
с МНС 1 В8, В13, В44, В58; МНС 11 DRB1*03, DQA1*0201 D R B 1*07-D Q B I*02-
цинации BCG, развитие DPB1*02 и DRB1*07-DQB1*03-DPB1*04; снипами в генах, кодирую щ их рецеп­
BCG -остеомиелитов торы TLR3 (rsl64288. rs3775291, rs3796504, rs5743305), SLAM (rs2724384) и CD46.
VDR Врожденная низкая Повышенная восприим­ Развитие вакцино-ассоции-
усвояемость витами­ чивость к ВИЧ-1, HBV, рованных инфекций после 15 Среди таких факторов наиболее существенны: вирулентность возбудителя
на D HTLV-1 и микобактериям. иммунизации живыми вак­ инфекционной болезни, наличие переносчиков возбудителя, наличие вакциниро­
Развитие легочной формы цинами, генерализация BCG ванной прослойки, параллельно протекающих эпидемических процессов, напри­
туберкулеза и остеопороза мер, ВИЧ/СПИДа, Т-клеточного лейкоза, герпеса 1 и 2 типов.
116 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и

И м м унизация ж ивой паротитной вакциной м алоэффективна у и ндивиду­


умов с МНС 11 DQBI*0303 и снипами в генах IL12RB2,1LI2RB1. ILI0 и 1L12RB2.
5. Контрацептивные вакцины
И м м унизация ж ивой вакциной против краснухи малоэффективна у инди­
История создания контрацептивных вакцин (117). Основные отличия
видуумов с МНС-А (*2402 и *6801).
контрацептивных вакцин от вакцин, используемых для специфической
И м м унизация вакциной против гепатита В малоэффективна у индивиду­
профилактики инфекционных болезней (120). Гормональная регуляция
умов с МНС 11 DRB1*03, DR В 1*07 и DQB1*03.
фертильности человека (120). Вакцины, блокирующие образование га ­
И м м унизация гриппозными вакцинами малоэффективна у индивидуум ов
мет (122). Вакцины, нарушающие функции гамет (130). Вакцины, бло­
с МНС DQB1 *0603—9/14.
кирующие подвиж ность и ж изнеспособность сперматозоидов (136).
Ослож нения после вакцинации живой оспенной вакциной возможны у ин­
Вакцины, нарушающие формирование зародыш а и его имплантацию в
д иви дуум ов с МНС класса I: В*3701, В*4001, В*5301, В*5601, С*0102, С*0702 и
м ат ку (140). Признаки скрыт ого применения вакцин контрацепции (149)
С *0801, и с отдельны ми гаплотипам и 1L1, IL18.
Д иссем инация туберкулезной вакцины на основе ш тамма BCG у ребенка
возможна при наличии снипов и делений в генах: NRAMP1. M BL (развитие В публи кац и ях учены х, разрабаты ваю щ их контрацептивны е вакцины,
BCG-остеита), витамина D, IL-2. IL-12, IFN-y и генов их рецепторов. обы чно подчеркивается, что необходимость в них вы звана ростом числен­
Расследование случаев поствакцинальны х ослож нений долж но прово­ ности населения планеты , особенно в странах Третьего м ира1. Ряд западных
диться с учетом причастности к ним генетического фактора, вклю чая помимо политиков, придерж иваю щ ихся неомальтузианских взглядов (neo-m althusian-
генов иммунной системы, выявление влияния на патогенез инфекционной б о­ isrn), вы сказались о необходимости сокращ ения численность населения через
лезни генетических деф ектны х физиологических систем организма человека. массовые вакцинации контрацептивны ми вакцинами (Engdahl F., 2007).

Истории создания контрацептивны х вакцин


Началась в 1899 г. когда австрийский иммунолог Карл Л андш тейнер (Karl
Landsteiner, 1868-1943) и русский ученый Илья М ечников (1845-1916), работав­
шие в И нституте П астера (Pasteur Institute, Париж), независимо д руг от друга
продемонстрировали, что инъекция гетероспецифической спермы может вы­
зывать антительны й ответ у экспериментального ж ивотного (Landsteiner К.,
1899; M etchnikoff Е., 1899). В 1929 г. M orris J. Baskin, клинический директор Ко­
митета гигиены матерей Денвера (Denver M aternal Hygiene C om m ittee, США),
использовал человеческую сперму для временной стерилизации женщин.
В 1937 г. им получен патент на неспецифическую сперматоксичную вакцину и
способ ее получения (рис. 25).

Patented Dec. 28, 1937 2,103,240

U N IT E D S T A T E S P A T E N T O FFIC E
2.103,240
N O N S P E C IF IC S PE R M A T O X IC VACCINE AND
P R O C E S S O F PR O D U C IN G SAME
MottUJ. Baskin, Denver, Colo.
No Drawing. Application July 6, 1935,
Serial No. 30,162
12 C laim s. (CL 167— 78)

Puc. 25. Титул патента M orris J. Baskin на неспецифическую сперматок­


сичную вакцину и способ ее получения
1 См., например, работы Stevens КС. (1978); Anil Suri (2004); Naz R.K. (2009).
118 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н о л о г и и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 119

А ктивны м сторонником иммуноконтрацепции был британский ученый, За последние 40 лет слож ились три основны х направления конструирова­
лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2010 г., Роберт Эд­ ния контрацептивны х вакцин:
вардс (R obert Edwards, 1925-2013) (Edwards R.G., 1964), основной разработчик 1) блокирую щ ие образование гамет;
технологии экстракорпорального оплодотворения (Naz R.K., 20116). С 1972 г. 2) наруш аю щ ие их функцию ;
контрацептивны е вакцины являю тся приоритетной программой Всемирной 3) наруш аю щ ие ф ормирование зароды ш а и его им плантацию в матку (на­
организации здравоохранения (W H O Special Program m e o f Research, Develop­ руш аю щ ие процесс оплодотворения) (рис. 26).
ment and Research Training in Human Reproduction). В осущ ествлении програм ­ В табл. 11 показан достигнуты й на начало текущ его десятилетия уровень
мы приним ает участие Ф онд Рокфеллера (Rockefeller Foundation) (Grimes S. et конструирования и возможные ограничения для массового применения кон­
al., 2005). До начала 1970-х гг. сперма являлась основным объектом исследо­ трацептивны х вакцин.
ваний по поиску ан ти ген ны х детерм ин ан т контрацептивны х вакцин, предна­ Таблица 11
значенны х для лю дей и ж ивотны х.
Д остигнуты й на начало текущ его десятилетия уровень конструирования кон­
Направления конструирования и типы вакцин
трацептивны х вакцин и их возможные ограничения для массового применения*
Мишени _ GnRH-вакцина
I ипоталамус Блокирование
А нтиген Пол О снов­ Ком м ер­ Ж ивотны е, у И спользование у людей
▼ гонадотропин-высвобождающего
гормона (GnRH) вак- ные чески которых у да­
Передняя доля цини- ограни­ доступ ­ лось о сущ е­ К онтра­ Возможное не­
гипофиза ^ руе- чения ные вак­ ствить кон­ цепция контрацептивное
Блокирование секреции фолликулостимулирующего мого цины трацепцию использование
а и лютеинизирующего гормонов (FSH/LH) 1 2 3 4 5 6 7
С
О Самцы и самки Не иссле­ Уменьшение про­
Семенник fS!
Гонадотропин- М у ж ­ Развитие Equity® ,
Яичник
рилизинг-гор- ской и импо­ 1m p ro - вида кошачьих довалась дукции мужских
мон (GnRH) ж е н ­ тенции vac®, Go- половых гормонов
ский naC on® , при гипертрофии
Sperm-вакцина Zona-вакцина Re p r o - и раке простаты и
Сперматозоиды чрезмерной гормо­
BLOC®
Ооцит нальной редукции
у женщин при фи­
Блокирование
антителами . Блокирование антителами броме матки, эн-
и
ьй сперматозоидов zona pellucida дометриозе, поли-
X
цистозе яичников,
е
преждевременном
Зигота наступлении поло­
вой зрелости
s * Неизвестно
I га
Й*
§О. ■
I hCG-вакцина Фолликулости­ То же
м ули рую щ и й
Развитие
олиго-
Нет Ч еловекооб­ С луч аи
разные прима­ 0 л и г 0 -
aj s« гормон (FSH) спермии ты спермин
5 H Лютеинизиру- То же Развитие Нет Лабораторные Исследо­ Неизвестно
I § Бластоцист Эмбриогенез ющий гормон импо­ животные и вания не
У (LH) тенции человекообраз­ проводи­
Is ные приматы лись
Is
О
в я
o>
Человеческий Ж е н ­ Трудно Нет Ч е л о в е к о о б ­ П оложи­ hCG-секретирую -
хорионический ский достичь разные прима­ тел ьн ы й щие опухоли
Рис. 26. Основные направления конструирования контрацептивных вакцин. гонадотропин высоко­ ты результат
На схеме показаны процесс оплодотворения и образования зародыша у человека, (hCG) го титра
антител
основные мишени контрацепции и типы контрацептивных вакцин
120 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 121

1 2 3 4 5 6 7 тез половых стероидны х гормонов, сперматогенез и созревание фолликулов,


Антигены То же Вызы­ Spay- Шесть видов Исследо­ Может быть най­ влияет на сексуальное поведение (Раи K.Y.. Spie H.G., 1997).
Zona pellucida вает Vac™ и диких живот­ вания не дено применение FSH стим улирует у ж енщ ин развитие интерстициальной ткани яичников
(ZP) необ­ IVT-PZP1 ных, собаки, проводи­ при лечении рака и овуляцию , что приводит к усиленной секреции ж енских половых гормонов -
ратимый человекообраз­ лись яичников эстрогенов. У муж чин FSH вызы вает развитие сем енны х канальцев, сти м ули ­
оофарит ные приматы
Антигены Муж­ Ограни­ Инфор­ Различные ла­ О ж и д а ­
рует сперматогенез и секрецию муж ских половых гормонов - андрогенов.
Может быть найде­
спермы ской и чения мация б о р а т о р н ы е ются по­ но применение при Действие FSH и LH взаимосвязано и синергично. Под влиянием FSH со­
жен­ неизве­ отсут­ животные и ложитель­ лечении рака яичек зреваю щ ие ф олликулы синтезирую т эстрогены , среди которы х наибольш ее
ский стны ствует человекообраз­ ные ре­ значение имеет эстрадиол. О дновременно FSH индуцирует в ф олликулах экс­
ные приматы зультаты прессию рецепторов к LH. В результате, к моменту созревания фолликула
* По R. К. Naz (20116) повышение уровня эстрадиола становится настолько высоким, что приводит
к активации гипоталам уса (т.е. G nR H ) по принципу положительной обрат­
О сновны е отличия контрацептивны х вакцин от вакцин, используе­ ной связи и интенсивному высвобож дению LH и FSH гипофизом. Повышение
мых для специфической проф илактики инфекционны х болезней уровня LH запускает овуляцию , при этом из яи ч ни ка не только высвобожда­
В 1978 г. V С. Stevens (1978) сф орм улировал д ва основны х отличия контра­ ется яйцеклетка, но и инициируется процесс лю теинизации - превращ ения
цептивных вакцин от традиционны х. остаточного ф олликула в ж ёлтое тело2, которое в свою очередь начинает вы­
Во-первых, антигены контрацептивны х вакцин могут бы ть выбраны толь­ рабаты вать прогестерон для подготовки эндометрия к возможной им планта­
ко из биологически активны х молекул, в норме не вызы ваю щ их иммунны й ции. LH необходим для поддержания сущ ествования жёлтого тела примерно
ответ. Т.е. основной задачей разработчиков таких вакцин является либо нару­ в течение 14 суток. В случае наступления беременности лю теиновая функ­
шение иммунологической толерантности к таким молекулам, либо придание ция будет поддерж иваться действием гормона троф областа - хорионического
им «перекрестной активности» к молекулам, участвую щ им в репродуктивной гонадотропина (HCG). LH стим улирует клетки в яичниках, продуцирую щ ие
функции человека. андрогены и предш ественники эстрадиола.
Во-вторых, контрацептивны е вакцины долж ны блокировать развитие б е­ HCG начинает образовываться плацентой плода с первых часов беремен­
ременности на прогнозируемый период времени. ^ ности. Его продукция возрастает в несколько тысяч раз к 7-11 неделе, затем
постепенно снижается. Благодаря секреции значительны х количеств HCG
Гормональная регуляция фертильности человека ж ёлтое тело, в норме сущ ествую щ ее около 2 недель в течение каждого мен­
В основе регуляции фертильности человека находится действие гонадо- струального цикла, у беременны х не подвергается рассасыванию и остается
тропин-рилизинг-горм она (гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-ри- функционально активным в течение всего срока беременности. Причём жёлтое
лизинг-ф актор, gonadotropin-releasing horm one, G nR H ; luteinizing-horm one-re- тело у берем енны х под влиянием HCG производит больш ие количества п ро­
leasing horm one, LH R H ) и индуцируем ы х им гонадотропны х гормонов перед­ гестерона, физиологически невозможные в норме в небеременном организме.
ней доли гипофиза: ф олликулостим улирую щ его гормона (фоллитропин, fol- Схема гормональной регуляции ф ертильности человека приведена на рис. 27.
liclestim ulating horm one, FSH) и лю теинизирую щ его гормона (лю теотропин, HCG обладает биологическими свойствами как LH, так и FSH, и связы ­
лю тропин, lutropin. lutrophin, luteinizing horm one, LH). вается с рецепторов к гонадотропинам обоих типов. Л ю тейнизирую щ ая ак­
G nR H образуется секреторны ми клетками гипоталам уса (отдел промеж у­ тивность у HCG значительно преобладает над ф олликулостимулирую щ ей. По
точного мозга). Гипоталамус ф орм ирует с гипофизом едины й ф ункциональ­ лю теинизирую щ ей активности он значительно превосходит «обы чны й» LH,
ный комплекс. G nR H непосредственно взаимодействует со специфическими производимый передней долей гипофиза.
рецепторами клеток-гонадотропов, располож енны х в передней доле гипофи­
за, и вы зы вает усиление секреции FSH и LH. В больш ей степени G nR H влияет 2 Желтое тело (corpus luteum) - временная железа внутренней секреции в
на секрецию лю теинизирую щ его, чем ф олликулостим улирую щ его гормона. женском организме, образующаяся после овуляции и вырабатывающая гормон
Благодаря действию FSH и LH на гонады, G nR H играет важ ную роль в регу­ прогестерон. Название жёлтое тело получило благодаря жёлтому цвету своего со­
ляции репродуктивной функции у человека и ж ивотны х. Он индуцирует син­ держимого.
122 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н о л о г и и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 123

задачи3 использовалось конъю гирование G nR H с им м уностим улирую щ им и


Гипоталамус Гонадотропин-рилизинг-гормон (G nRH )
носителями, в качестве которы х обычно использовали диф терийны й и столб­
I нячны й токсоиды , В -субъединицу экзотоксина А псевдомонад. Например, с
Гипофиз носителем, имеющим ММ до одного мДа, ковалентно сш ивали от двух до

Фолликулостимулируюший
лс ' \ JIюте и низирующи й
семи молекул G nR H (Shirubaasa D.D. et a l, 1987; Talwar G.P. et a l, 1990).
гормон (FSH ) ^ гормон (LH) В вакцинную композицию вклю чали масляные и поликатионны е адъю ванты
(Anthony М.В. et al„ 1991), FSH и LH (Roy B.M., 1988) и др.
Гонады В 1990-х гг. разработчики вакцин ф ертильности стали увели чи вать плот­
Семенники (мужчины) Яичники (женщины) ность ан ти ген ны х эпитопов путем получения методами генной (Roy В.М. et
/ \ al., 2000) или белковой инженерии м ультим ерны х (до 12 молекул G nR H ) или
Тестостерон+сперма Яйцеклетка+эстрогены, тандем ны х форм G nR H . Затем их конъю гировали с высокоиммуногенны ми
^ прогестерон носителями (Potter A.A., Manns J.G., 2000) либо см еш ивали с эффективны ми
Зачатие ребенка адъю вантам и, например, с полным адъю вантом Ф рейнда (Meloen R.H., Wens-
ing C.J., 1992)4. О ткры тие в 1997 г. второй формы G nR H , названной G nR H -ll
I (соответственно, первая его форма, в тех случаях, когда сравнивается их дей­
Формирование эмбриона ► Хорионическим
гонадотропин ствие, обозначается как G nR H -I), показало, что управление фертильностью со
Имплантация эмбриона стороны гипоталам уса является значительно более сложным процессом, чем
в эндометрий матки Формирование желтого тела считалось ранее. GnRH-1 и G nR H -ll синтезирую тся разны ми нейронны ми си­
стемами и отличаю тся д руг от друга по антигенны м свойствам (рис. 28).
Рис. 27. Гормональная регуляция фертильности человека П редполагается, что основная роль G nR H -I-нейронов в гаметообразова-
нии заклю чается в периодической стим уляции синтеза LH (созревание гамет
Овечьи и человеческие гонадоторопины (LH, FSH) структурно сходны меж­ и синтез половых стероидны х гормонов), в то время как основная роль G nR H -
ду собой. А нтитела к этим гормонам обладаю т перекрестной нейтрализую щ ей II-нейронов - преовуляторны е выбросы LH (Urbanski Н., 2012). О ткры тие
активностью (Moudgal N.R., Sheela Rani С .S., 1983; M oudgal N.R. et al., 198^1- двух форм G nR H привело к созданию вакцин, представляю щ их их компо­
зиции (G nRH -1/G nRH -Il). Такие вакцины разрабаты ваю тся для лечения рака
Вакцины , блокирую щ ие образование гамет. К ним относятся вакцины , простаты у лю дей и кастрации ж ивотны х (Hans M.R.. Berendina О.Н., 2004).
блокирую щ ие действие G nR H ; FSH и LH.
О днако вакцины , вклю чаю щ ие им м уностим улирую щ ие носители и адъю ­
Вакцины на основе гонадотропин-рилизинг-гормона. GnRH представляет ванты, имею т ряд серьезны х недостатков, проявляю щ ихся при массовом
собой декапептид с ММ 1182 Д, общ ий для больш инства млекопитаю щ их. применении. А дъю ванты вызываю т образование абсцессов и гранулем, им-
Установлена важная роль первых трех ам инокислотны х остатков в молекуле
G nR H для проявления им биологической активности и боковых цепей ам ин о­ 3 Термины «техническая задача» и «технический уровень» взяты из прак­
кислотны х остатков в полож ениях 2, 3 и 6 для связы вания с рецепторами кле- тики патентных исследований и патентования изобретений (ГОСТ Р15.011-96;
ток-гонадотропов. М одификация ам инокислот в этих полож ениях позволила Административный регламент исполнения Федеральной службой по интеллек­
получить высокоактивны е и длительно действую щ ие аналоги G nR H . туальной собственности, патентам и товарным знакам государственной фенкции
Из-за небольшой ММ и простоты строения молекулы антигенны е свой­ по организации приема заявок на изобретения и их рассмотрения, экспертизы и
выдачи в установленном порядке патентов Российской Федерации на изобретения
ства G nR H миним альны . В некоторых работах его рассматриваю т как гаптен
// «Российская газета», 2008, 25 июня).
(Saenziturriaga L., 2012). Н аименьш ая ММ вещ еств, против которы х удалось
4 Адъюванты Фрейнда: неполный адъювант представляет собой водно-жиро­
получить антитела без их присоединения к другим , более крупным молеку­
вую эмульсию, содержащую вазелиновое масло, ланолин и эмульгатор. Депониру­
лам, составляет примерно 1000 Да (вазопрессин, ангиотензин). Поэтому кон­ ет антиген и усиливает его захват фагоцитами. Полный адъювант включает в себя,
струирование вакцин ф ертильности на основе G nR H пошло по пути повы ш е­ кроме вышеперечисленных компонентов, BCG или мурамилдипептид. Это позво­
ния его ан ти ген ны х свойств. В конце 1980-х гг. для реш ения этой технической ляет ему дополнительно активировать макрофаги и костимулировать Т-клетки.
124 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 125

S GnRH-I Н аиболее типичной для современны х G nR H -вакцин является вакцина


pGlu — His — Trp — Ser — Туг — Gly — Leu — Arg — Pro — Gly — NH2 IMPROVAC®. В России она свободно продается для ветеринарны х нужд. По
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 техническому уровню соответствует разработкам второй половины 1980-х гг.
GnRH-iJ В етеринарны е вакцины GonaCon®, Repro-BLOC® отличаю тся от нее составом
pGlu — His— Trp — Ser — His — Gly — Trp — Tyr — Pro — Gly — NH 2 адъю вантной композиции и схемами применения.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Вакцина IMPROVAC®. Производится Pfizer Inc. (США). В основном успеш ­
но используется в свиноводческих хозяйствах для кастрации хряков и получе­
ния мяса «без запаха». Одна доза вакцины в качестве действую щ его вещества
содерж ит 0,4 мг аналога G nR H , конъю гированного с диф терийны м анатокси­
ном; 300 мг Д ЭАЭ-декстрана в качестве адъю ванта; 0,2 мг тиом ерсала5 в каче­
стве консерванта; мочевину и стерильную воду в качестве вспомогательных
веществ. В результате вакцинации IMPROVAC® в сы воротке крови ж ивотного
резко понижается уровень тестостерона, LH, FSH, сниж ается вес и ум еньш а­
ются размеры семенников, простаты. Клетки Л ейдига6 пикнотизирую тся, их
количество сокращ ается. Наруш ается сперматогенез (атипичная форма спер­
матозоидов, утраты сперматозоидом головки, дефекты акросомьг и др.). А на­
логичны е данны е получены М Hilbe et al. (2006). На рис. 29 показаны послед­
Puc. 28. М олекулярная структура GnRH-I и G nR H -ll. ствия им м унокастрации на примере половой системы хряка.
А. Сравнение аминокислотных последовательностей GnRH-I и GnRH-П. Вакцины на основе лютеинизирующего гормона. LH по строению похож
Сходство аминокислотных последовательностей 70%. Б. Слева - квадра­ на другие гормоны -гликопротеины : ти ротропны й гормон, HCG, FSFI. Его ММ
том обозначена гипоталамическая область мозга; справа - распределение 28,5 кДа. Гликопротеин представляет собой дим ерную структуру, состоящ ую
GnRH-I и GnRH-ll мРНК в гипоталамусе макаки-резус. SON - супраоп- из двух субъединиц альф а и бета, соединённы х двум я дисульф идны м и мо-
тическое ядро; PVN - паравентрикулярное ядро; SCN - супрахиазматиче-
ское ядро; МВН - медиальная часть базального гипоталамуса; ОС - зри­ 5 Тиомерсал (тимерозал, мертиолят) - металлоорганическое соединение рту­
тельный перекрест; Ot - зрительный тракт J ти ароматического ряда, используется как антисептик и как фунгицидное сред­
м уностим улирую щ ие носители - эффект дом инирования, когда основной ство. Его добавляют в мыло, офтальмологические продукты, назальные спреи,
иммунны й ответ приходится на них. Кроме того, сам процесс образования вакцины и т.п. Использование тиомерсала в качестве консервирующего средства
конъюгатов G nR H и носителей с использованием карбодиимидной реакции в вакцинах вызвало большую полемику, в результате которой он был запрещён в
трудно предсказуем по получаемым конечным продуктам. Поэтому в прош ­ качестве компонента для массовых детских прививок в США, Европейском Союзе
лом десятилетии сф орм ировались новые направления конструирования и некоторых других странах.
G nR H -вакцин: 6 Клетки Лейдига - гормонопродуцирующие клетки млекопитающих, рас­
положенные между семенными канальцами в семенниках, в них производится
- введение в антигенную композицию пептидов с эпитопами, распознава­
тестостерон и другие соединения андрогенного ряда, также в них образуется не­
емыми T h-хэлперами —белок F вируса кори, белок CSP возбудителей маля­
большое количество женских половых гормонов эстрогенов и прогестинов. Клет­
рии и др. 1 акие композиции ф ормировались путем слияния через спейсерную
ки Лейдига стимулируются LH.
группу пептидов, обладаю щ их выраженными антигенны м и свойствами, с
7 Акросома (апикальное тельце, перфораторий) - органоид сперматозоида,
G nR H (Grimes S. et al., 2005);
расположенный в передней части его головки. Представляет собой мембранный
- использование в качестве антигена белковых структур рецепторов, спе­ пузырек, содержащий ферменты, растворяющие оболочку яйцеклетки - zona
цифических для G nR H (Bowen R. L., 2007); pellucida. При оплодотворении в результате воздействия на сперматозоид сигналь­
- использование в качестве антигена слиты х с G nR H гликозилированны х ных веществ оболочки яйцеклетки и содержимого яйцевода происходит акросом-
белков (устранение эффекта дом инирования им м уностим улирую щ его носи­ ная реакция, в ходе которой акросома сливается с наружной мембраной яйцеклет­
теля в иммунном ответе на G nR H ) (Saenziturriaga L., 2012). ки и растворяет ее.
126 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а ва кц и н о л о ги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 127

Мочеточник Половая система хряка (норма) А нтитела, полученны е в результате вакцинации овечьим LH, оказались
Ductus deferens . Семенные пузырьки способными связы вать LH приматов (обезьян и лю дей) и кроликов. При этом
е-. // Бальбоуретральная Семенник
количество тестостерона в сы воротке крови через 8-16 недель после вакци­
нации сниж алось на 9 0 % , что приводило к азоосперм ии8 Через 15-18 недель
после вакцинации количество сперм атид9 в популяции (развиваю щ иеся муж ­
ские половые клетки в период спермиогенеза) уменьш алось более чем на 90% ;
сперм атоцитов10 (развиваю щ иеся из сперматогониев" муж ские половые клет­
ки, предш ественники сперматидам) - более чем на 50% (Suresh R. Et al., 1995;
Мочеточник Suresh R., M oudgal N.R.. 1995).
Половая система хряка после иммунокастрации
В качестве ан ти ген а использовали ам инокислотную последовательность
рецептора, специф ически взаим одействую щ его с LH на поверхности клет­
ки-миш ени. Результаты были получены п ротиворечивы е (Jeyakumar М. eta l.,
1995; Jeyakum ar М., M oudgal N.R, 1996). В последую щ ие годы оба направле­
ния конструирования контрацептивны х вакцин на основе LH не получили
развития.
Вакцины на основе фолликулостимулирующего гормона. FSH - гликопро­
теин с ММ около 30 тыс. Да. Его молекула состоит из двух разли чн ы х по
Рис. 29. Половая система хряка до и после иммунокастрации вакциной структуре субъединиц (альфа-FSH и бета-FSH), нековалентно связанны х друг
IMPROVAC® с другом. М олекулы FSH человека и разны х видов ж и вотны х обладаю т зна­
чительной гомологией. Бета-цепь специф ична для данного гормона, состоит
стикам и, к каждой из которы х присоединены углеводны е остатки. Альфа- из 118 ам инокислотны х остатков. Видовых различий в структуре альф а-субъ-
субъединицы LH, ти ротропного гормона, HCG, FSH идентичны и состоят единицы значительно больш е, чем в структуре бета-FSH. Углеводная часть
из 92 ам инокислотны х остатков. Бета-субъединицы гормонов различаю тся. FSH составляет около 15% его ММ и характеризуется гетерогенностью . Каж­
Бета-субъединица LH (121 аминокислота) определяет его биологическое дей­ дая из субъединиц FSH содерж ит по две олигосахаридны е цепи, соединен­
ствие, специфически взаимодействуя с мембранны м рецептором. Она содер­ ные с полипептидной цепью N -гликозидной связью, образуемой остатками
ж ит ту же последовательность аминокислот, что и HCG, и стим улирует тот N -ацетилглю козам ина и ам идной группой остатков аспарагина. О лигосаха­
же самы й рецептор. Однако HCG имеет 24 дополнительны х ам инокислоты , ридные цепи необходимы для соединения субъединиц и поддерж ания над­
и оба гормона сущ ественно отличаю тся д руг от друга своими углеводны ми лежащ ей конформации молекулы. Также они защ ищ аю т полипептидны е цепи
компонентами. Различная структура олигосахаридны х фрагментов влияет на субъединиц от расщ епления протеолитическим и ферментами. С пециф иче­
биологическую активность и скорость разруш ения гормонов. Период полу­ ские биологические свойства FSH обусловлены бета-субъединицей, приобре­
распада LH составляет 20 мин., что короче, чем у FSH (3 -4 ч.) и HCG (24 ч.). таю щ ей биологическую активность после соединения с альф а-субъединицей.
И звестно о двух направлениях конструирования вакцин на основе LH:
8 Азооспермия - патологическое состояние, при котором в эякуляте отсут­
1) в качестве антигенной детерминанты используется его бета-субъединица;
ствуют сперматозоиды.
2) в качестве антигенной детерм инанты используется наружная часть ре­
9 Сперматида - мужские половые клетки на 4-й стадии развития. Обладают
цептора клеток, специфически взаимодействую щ его с LH.
гаплоидным набором хромосом. Возникают в результате деления сперматоцитов
Прототипная вакцина создана в середине 1980-х гг. на основе бета-субъе­ второго порядка. В результате цикла структурных изменений превращаются в
диницы LH и полного адъю ванта Ф рейнда. В опы тах на нечеловекообразных сперматозоиды.
приматах было показано ее контрацептивное действие (Spieler J., 1987). При 10 Сперматоцит - мужской гаметоцит. В процессе сперматогенеза появляет­
вакцинации бычков вакциной на основе конъю гата LH с человеческим сы ­ ся из сперматогоний путём мейотического деления. Процесс происходит в семен­
вороточным альбум ином д ости гнуто сниж ение тестостерона в сы воротке и ных канальцах тестикул.
редукция яичек (Schanbacher B.D.. 1987; Jeyakum ar М., 1995). 11 Сперматагонии - диплоидные исходные мужские половые клетки.
128 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н ол оги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 129

Большая часть работ по изучению контрацептивной способности вакцин чество сперматоцитов. В результате у него развивается олигозоосперм ия12, но
на основе FSH выполнена с использованием гормона овечьего происхож де­ не азооспермия. Л иш ение тестикулрегуляторного воздействия гипоталамуса,
ния. А нтитела к овечьему FSH перекрестно реагирую т с FSH других видов, в осущ ествляемого посредством FSH. приводит к появлению в эякуляте незре­
том числе и приматов (обезьяны, человек), но не даю т перекрестны х реакций лы х сперматозоидов. А налогичны м образом меняется качество спермы после
с человеческими тиротропны м гормоном и LH, имеющим больш ое сходство вакцинации FSH (табл. 12).
по альф а-субъединица м. Таблица 12
Толчком к разработкам вакцин на основе FSH стали исследования, выпол­ К ачественны е показатели сперматозоидов обезьян, вакцинированны х кон­
ненные в 1978-1979 гг. У обезьян, вакцинированны х овечьим FSH, обнару­ трацептивной вакциной на основе ф олликулостим улирую щ его гормона*
ж или тестикулярн ую дисфункцию , хотя никаких изменений в концентрации
тестестерона в сы воротке крови не происходило (Sheela Rani С .S. et al., 1978; Показатель Эффект
M urty G.S.R.C. et al., 1979). К онструирование вакцин велось по двум направ­ Количество в эякуляте В 80% эякулята сокращено на 70%
лениям: Жизнеспособность Снижена на 50%
1) повыш ения иммуногенности FSH или его бета-субъединицы (участка Подвижность (gross motility) Снижена на 40-50%
бета-субъединицы , содерж ащ его эпитоп, вызываю щ ий образование антител Проницаемость через гель Снижена на 90% при 15 мм
к рецептору гормона), для чего гормон (бета-субъединицу или ее фрагмент) Активность по акрозину промытых Снижена на 74%
сорбировали на гидроокиси алю м иния либо сш ивали с диф терийны м анаток­ сперматозоидов
сином или натрий фтолат производны м липополисахарида (sodium pthalate Гиалуронидазная активность промы­ Снижена на 34%
derivative o f lipopolysaccharide, SPLPS); тых сперматозоидов
2) получение вакцин на основе аминокислотной последовательностей ре­ Активность циклического АМФ про­ Снижена на 42%
цептора (аминокислоты 1-134), специфически взаимодействую щ его с FSH на мытых сперматозоидов
поверхности клеток-миш еней. Активность АТФ промытых спермато­ Повышена до 500%
С равнительное исследование антигенны х свойств интактного FSH и его зоидов
бета-субъединицы показало, что антитела к FSH обладаю т на порядок более Связывание с гомологичными ооцита- Заметно ингибирована
сильны м афф инным сродством, чем антитела к бета-субъединице. Однако ми обезьян
N. R. M oudgal и М. Jeyakumar et al. (1997) рекомендовали р а зр а б о т ч и к а ^ к о н ­ Проникновение в zona-denuded яйце­ Блокировано
трацептивны х вакцин использовать бета-субъединицу с эффективным адъю ­ клетки хомяка
Деконденсация хроматина сперматозо­ Высокая чувствительность к дитиотре-
вантом, а не цельный FSH, так как в этом случае для иммунной системы вак­
идов итолу, индуцированная деконденсаци­
цинированного человека создается меньшая антигенная нагрузка, обуслов­
ей хроматина
ленная наличием неспецифических эпитопов у альф а-субъединицы гормона.
Содержание акросом у сперматозоидов Значительно снижено
С пецифические антитела, образовавш иеся в результате вакцинации, связы ­
ваю т FSH в сы воротке крови до количеств, не определяем ы х стандартны м и * По N. R. Moudgal (1997).
иммунологическим и методами.
В экспериментах по вакцинации добровольцев овечьим FSH было уста­
К онтрацепция, развиваю щ аяся в результате вакцинации FSH и белком его
новлено, что в сы воротке крови не меняется концентрация таких гормонов,
рецептора, является следствием ухудш ения качества спермы вакцинирован­
как LH, тиреотропны й гормон, тестостерон, тироксин, трийодтиронин. FSH
ного. В акцинация белком рецептора FSH, выполненная в опы тах на самцах
(в норме его содерж ание у муж чин 1-5 нг/мл) может не определяться стан­
обезьян, показала, что бесплодие может бы ть д ости гнуто без наступления
дартны м и им м унологическим и методами на пике концентрации специф иче­
азооспермии. Блокирование рецептора FSH сущ ественно влияет на про­
ских антител. Изменения спермы такие же, как у вакцинированны х FSH обе­
лиф ерацию сперматогоний и продукцию сперматоцитов, но мейоз, этап, на
зьян (см. табл. 12).
котором происходит образование сперматид, оно не затрагивает. Благодаря
значительному ум еньш ению количества сперматогоний, д оступ ны х для мей- 12 Олигозооспермия - снижение количества сперматозоидов в эякуляте мень­
отического разделения, у вакцинированного значительно уменьш ается коли­ ше, чем 20 млн/мл.
130 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я т н а вакц и н о л о г и и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 131

Ни первое, ни второе направление конструирования вакцин контрацепции


Zona pellucida
на основе FSH не позволили добиться длительного муж ского бесплодия.
В акцинация макак-резусов овечьим FSH п ривелау них ктяж елы м наруш ениям Кортикальная
реакция
сперматогенеза в течение 1-2 лет, однако в течение 4,5 лет, несмотря на пе­
риодическое повторение вакцинации и олигозооспермию , произош ло ка­ Перивителлиновое
чественное (но не количественное) восстановление сперм атогенеза и ф ер­ пространство
тильности (Srinath B.R. et a l, 1983; Nieschlag Е., 1985). П ричина, почему пов­
торны е прививки овечьего FSH не подавили необратимо сперматогенез, ос­
талась неустановленной (M oudgal N.R. eta l., 1988; M oudgal N.R. et al., 1997a;
M oudgal N.R., 1997). Рис. 30. Я йцеклетка в процессе оплодотворения.
При вакцинации рецепторным белком контрацепция оказалась непродол­ А. Сперматозоиды, связанные с ZP яйцеклетки. Масштабная линейка соответ­
жительной, не более 300 суток, и могла быть д ости гнута только после двух­ ствует 13 мкм. Б. Микрофотография ZP яйцеклетки, сделанная сканирующим
трех инъекций антигена с адъю вантом. При этом значительно сниж алось ко­ электронным микроскопом. Масштабная линейка соответствует 200 нм. В. Схема,
личество сперматозоидов и их подвижность. Изменения количества тестосте­ показывающая этапы оплодотворения. 1. Оплодотворение яйцеклетки начинает­
рона в сы воротке крови не наблю далось (Murthy G. S. R. С., Srilatha N.S., 1996; ся после связывания интактной акросомы сперматозоида с zona pellucida (ZP3).
M oudgal N.R. et al.. 1997a). О ба направления не получили серьезного развития 2. Связывание сперматозоида с родственным рецептором на ZP3 индуцирует
за последние годы. сигнальный трансдукционный каскад (signal transduction cascade), приводящий к
В более поздней работе R. К. Naz (2011а) высказано сом нение в перспектив­ акросомальной реакции. 3. Проникновение сперматозоида через матрикс zona pel­
ности для медицинской контрацепции всего направления создания контра­ lucida. 4. Яйцеклетка и плазматическая мембрана сперматозоида сливаются, на­
чинается развитие зиготы. Кортикальная реакция, развивающаяся после оплодот­
цептивны х вакцин, блокирую щ их образование гамет, в связи с их выражен­
ворения яйцеклетки, приводит к утрате zona pellucida связывающей активности в
ным влиянием на продукцию стероидны х гормонов. По его мнению , такие
отношении сперматозоидов и предотвращает полиспермию
вакцины ш ироко будут использоваться только в ветеринарной практике для
кастрации ж и вотны х и в терапевтических целях в клинических ситуациях, проводимом в присутствии додеци л сульфата натрия (sodium dodecyl su lp h ate-
требую щ их ингибирования секреции половых стероидов (миома матки, син­ polyacrylam ide gel electrophoresis, SDS-PAGE). В составе ZP человека обнару­
дром поликистозны х яичников, эндометриоз и преж деврем енное полевое со ­ жены четы ре гликопротеина: ZP1, ZP2, ZP3 и ZP4. К лассификация гликопро-
зревание - вакцины на основе G nR H и LH). теиновы х антигенов ZP формировалась прим енительно к разным объектам
исследования в разное время, и поэтому в литературе встречаю тся разные
В а к ц и н ы , н ар у ш а ю щ и е ф у н к ц и и гам ет. К ним относятся вакцины , на­ наименования одних и тех же антигенов. Н аиболее распространена «м ы ш и­
руш аю щ ие присоединение сперм атозоида к zona pellucida (ZP) ооцита и бло­ ная классиф икация», ее мы используем в данной работе. В табл. 13 приводятся
кирую щ ие подвиж ность и ж изнеспособность сперматозоидов. примеры классификаций гликопротеиновы х антигенов ZP.
Вакцины на основе антигенов zona pellucida. ZP (ранее назы валась zona Таблица 13
striata, в русском языке соответствует терм ин «блестящ ая оболочка», исполь­
К лассиф икации гликопротеиновы х антигенов zona pellucida*
зуемый редко) - прозрачная эластичная гликопротеиновая оболочка вокруг
плазматической мембраны яйцеклетки м лекопитаю щ их ж и вотны х и челове­ Различные млеко­ Мыши Кролики Свиньи Люди
ка. Ее толщ ина у человека составляет 5—10 мкм. Через нее свободно прони­ питающие**
кает вода и растворенны е в ней вещ ества, антитела, ферменты и небольш ие ZP2 ZP1, ZP2, ZP4 ZP2
ZPA гес75
вирусы. В индивидуальном развитии яйцеклетки ZP образую тся на стадии ZP1 гес55 ZP3a ZPB
ZPB
роста, когда она развивается в составе первичного ф олликула. Гликопротеи­ ZPC ZP3 ZPC ZP3b ZP3
ны ZP синтезирует яйцеклетка (рис. 30).
ZP преим ущ ественно ф орм ирую т три гликопротеина (Z P 1,Z P2 h Z P 3), по­ * По М. L. Martinez, J. D. Harris (2000).
казы ваю щ ие разную подвижность в полиакриламидном гель-электрофорезе, ** Крупный рогатый скот, кошки, собаки, макаки.
132 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол о ги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 133

Гликопротеины ZP, выделенные из яйцеклеток различны х видов млекопита­ 1 2 3 4


ющих, при сходстве структуры самих полипептидов, имеют различную подвиж­ ZP3 Мышь 424 67
ность в SDS-PAGE, что является следствием их различной посттрансляционной Кролик 415 69
модификации, включающей гликозилирование. Глипротеины ZP яйцеклетки Свинья 420 74
человека (hum an zona pellucid, hZP) имеют следую щ ую ММ: hZPl (-100 кДа), Индийская макака 424 93,9
hZP2 (-75 кДа), hZP3 (-55 кДа), HZP4 (-65 кДа) (Wassarman P.M., 2008). Человек 424 -
ZP играет основную роль в распознании и связы вании сперм атозоида с оо-
* По R. К. Naz et al. (2005).
цитом, индукции акросомального эндоцитоза в zona-bound сперматозоида и
препятствует проникновению более одного сперматозоида в яйцеклетку, т.е. Представленные в табл. 14 данные объясняю т гетероспецифичность анти­
блокирует полиспермию. ZP2 и ZP3 являю тся лигандам и для рецепторов на тел, образующихся к гликопротеинам ZP разных видов ж ивотны х и человека.
головке сперматозоидов, ответственны х за связы вание с zona pellucida и за­ Гликопротеины ZP свиньи (porcine zona pellucida, PZP) обычно используются
пуск акросомной реакции. ZP3 индуцирует поглощ ение сперм атозоида яйце­ как антигены выбора для изучения контрацептивного действия таких вакцин
клеткой (Wassarman P.M., 2008). у людей и приматов (Naz R.K. et a l, 2005). Сравнительные исследования кон­
После проникновения сперматозоида в яйцеклетке запускается каскад трацептивного действия гликопротеинов ZP человека, проведенные на макаках
биохим ических реакций, приводящ их к опорож нению кортикальны х вези­ (Масасаfasicularis) и бабуинах (,Papio cynocephalus), показали, что наиболее дли­
кул - мембранны х пузырьков, содерж ащ их литические ферменты. С одерж и­ тельную контрацепцию (от 9 до 35 мес.) удается достичь при использовании ZPI
мое кортикальны х везикул вы брасывается наружу (в перивителлиновое про­ в качестве антигенного компонента вакцины (Martinez M.L., Harris J.D., 2000).
странство) и модифицирует zona pellucida таким образом, что последую щ ие Д анное направление конструирования контрацептивны х вакцин активно
сперматозоиды уж е не способны проникнуть через нее. П роникновение од­ развивалось в 1980-х гг., повторяя те закономерности развития, через которые
ного сперматозоида в яйцеклетку - необходимое условие для развития эмбри­ прошли вакцины , блокирую щ ие образование гамет. В качестве адъю вантов
она1’. А м инокислотны е последовательности белков ZP человека и ж ивотны х использовался полный и неполный адъю ванты Ф рейнда, сквален, липосомы
имею т больш ое сходство между собой (табл. 14). и др.; в качестве им м уностим улирую щ его носителя - диф терийны й токсоид.
Таблица 14 Д ля получения вы сокоочищ енны х препаратов гликопротеинов, гены ZP кло­
Сходство ам инокислотны х последовательностей белков zona pellucida чело­ нировали в эукариотических и прокариотических организмах, и на их осно­
века и ж ивотны х* ве получали продуценты отдельны х гликопротеинов (Aitken R.J. et al., 1981;
Hsu С .T. et a l, 2000; G upta J.С. et a l, 2004; Naz R.K. eta l., 2005).
Семейство ZP Длина полипеп- % идентичности О дновременно накапливались сведения о поствакцинальны х ослож нени­
Вид
тидной цепи с человекам ях, развиваю щ ихся через несколько месяцев после вакцинации гликопроте­
1 2 3 4 инами ZP. Схема представлений о процессе оплодотворения яйцеклетки, в
ZPI Мышь 622 39 соответствии с которой антитела конкурирую т со сперматозоидами за специ­
Кролик 533 71 фические участки на поверхности ZP, и тем самы ми они блокирую т его про­
Свинья 533 68 никновение в яйцеклетку, не учиты вала многие другие варианты собы тий,
Индийская макака 539 » 92 вызванные активизацией внутриклеточны х сигнальны х путей (рис. 31).
Человек 565
В конце 1980-х гг. было установлено, что у макак, вакцинированны х ZP3
ZP2 Мышь 733 60 яйцеклетки свиньи (50 мкг) в полном адъю ванте Ф рейнда, достигался д ли ­
Кролик 672 72 тельны й контрацептивны й эф фект (не менее 540 суток - срок наблю дения) на
Свинья 716 64
фоне высоких титров антител к ZP3, но он сопровождался развитием дегене­
Индийская макака 745 94,2
Человек ративны х изменений в яичниках (рис. 32).
745
Гистологическое изучение яичников, извлеченных из ж ивотны х, вакци­
13 Эмбрион - стадия развития организма, начиная со стадии зиготы до рож­ нированны х ZP3 в полном адъю ванте Ф рейнда, показало зам етное снижение
дения или выхода из яйцевых оболочек. количества фолликул. Я ичники в основном содерж али первичные фоллику-
134 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п я тн а вакц и н о л о г и и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 135

PZP-антигены PZP-антитела

• • •
Иммунная система к к
Zona pellucida
Антитела к PZP
связывают сайты
Сайты,
сперматозоидов
связывающие
и блокируют
сперматозоиды
оплодотворение
яйцеклетки

Рис. 31. Схема фармацевтической компании-производителя, иллю стри­


рующая контрацептивное действие вакцины SpayVac™.
Действие антител к ZP объясняется покупателю вакцины с доступных для
понимания механических позиций. Однако при взаимодействии антитела
с рецептором происходит не только его экранирование от сперматозои­
дов, но и активизация внутриклеточных сигнальных путей, приводящая к
трудно прогнозируемым биологическим эффектам. В данном случае они
проявляются дегенеративными изменениями яичников
лы, расположенны е вдоль периферии кортекса. В торичные ф олликулы были
значительно меньш их размеров, чем в норме. Они выглядели как сотовые
агрегаты , связанны е через базальную пластинку. Эти остатки ф олликуляр­
ной ткани находились в процессе рассасы вания и были окруж ены фиброзной
соединительной тканью и гиалиновы м вещ еством 14. Л ейкоцитарной инфиль­
трации, характерной для хронического воспалительного процесса, не было
отмечено (U padhyay S.N. et al., 1989; G ovind С.К., Gupta S.К., 2000).
А налогичны е результаты в те годы были получены другим и исследова­
телям и, но у них оставалась надеж да на то, что ф олликулярны е ослож нения
вызваны либо действием адъю ванта, либо наличием п р и ^ с е й других белков,
попавш их в вакцину вместе с плохо очищ енны м первичным сы рьем, получа­ Рис. 32. Дегенеративные изменения яичников индийской макаки, вызван­
ные вакцинацией ZP3 в полном адъю ванте Фрейнда.
емым исследователями на бойне (Sacco A.G. et al., 1987; Jones G.R. et al., 1992).
1. Фолликулы яичников без ооцитов с участками плотного матриксподобно-
С целью получения гомогенны х препаратов гликопротеинов ZP использова­
го материала. Увеличение в 800 раз. 2. Фолликулярная атрофия. Атрофиро­
ли технологию рекомбинантной ДНК. Гены ZP клонировали и переносили в
ванные овариальные фолликулы расположены в виде компактных клеточных
специальны е клетки-продуценты , полученный продукт тщ ательно очищ али агрегатов, имеющих вид сот. Стрелкой показан фолликул, подвергшийся
14 Гиалин — полупрозрачное стекловидное белковое вещество плотной резорбции. Увеличение в 1200 раз. 3 и 4. Атрофированные фолликулы, под­
консистенции, стойкое к действию кислот и щелочей, окрашивающееся кислыми вергшиеся резорбции. Стрелками показана фиброзная соединительная ткань
красками. и гиалиновый материал вокруг фолликул. Увеличение в 1800 раз
136 М.В.Супотницкий. С л е п ы е п ятн а вакц и н ол оги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 137

от примесей д ругих белков и конъю гировали с диф терийны м токсоидом. Но 3) обнаруж ении антигенны х свойств у спермы. А нтитела к сперм атозо­
результаты оказались разочаровы вавш им и. К онкуренции со сперм атозоида­ идам находят у 70% вазэктом изированны х16 муж чин (Liskin L. et al., 1983) и
ми за специфические участки на поверхности ZP не получилось. Развитие 2 -3 0 % случаев семейного бесплодия, ассоциированого с присутствием анти­
стерильности у вакцинированны х собак сопровож далось дегенеративны м и тел к сперматозоидам у м уж чин и/или ж енщ ин (ОМ D., Naz R.K., 1995). Однако
изменениями яичников (K err P.J. et al., 1999; Srivastava N. et al., 2002). ож идания бы строго успеха в создании универсальной контрацептивной вак­
Бабуины (Papio anubis), которым была введена экспериментальная вакци­ цины оказались слиш ком оптим истичны . В конце 1980-х гг. был идентифици­
на на основе рекомбинантны х обезьяньих (М асаса radiata) ZP1 и ZP2, конъ­ рован только 1 % белков сперматозоидов, и ещ е меньше было известно о том,
ю гированны х с диф терийны м токсоидом, остались бесплодны ми уж е после какие из них доступны для действия антител (Spieler J., 1987).
того, как из сы воротки их крови исчезли антитела к этим гликопротеинам. По данны м Anil Suri (2004) и R. К. Naz (2009; 2009а; 2011а), наиболее иссле­
Гистологическое исследование яичников им м унизированны х обезьян позво­ дованны ми антигенами сперматозоидов, рассматриваемы х специалистами как
лило установить наличие фолликул, подвергш ийся обратному развитию или потенциальные антигены для вакцин фертильности, являю тся следующие:
не д ости гнувш и х зрелости (atretic follicles), и дегенеративны е ооциты , что SPAG9 (sperm associated antigen 9) - белок с ММ 79 кДа. Видимо находится
объясняло бесплодие ж ивотны х в отсутствие антител, специфических к ZP1 и в головке сперм атозоида, так как специфическая к нему сы воротка склеивает
ZP2 (Govind С.К.. G upta S.K., 2000). сперматозоиды «головка к головке». А нтитела к этому белку обнаружены у
Из ZP-вакцин наибольшее применение в ветеринарной практике нашли бесплодны х женщ ин с нормальны ми эндокринны м и профилями и не имею ­
SpayVac™ и IVT-PZP (ImmunoVaccine Technologies™, IVT; Галифакс, Новая щих суж ения маточны х труб. А нтитела к SPAG9 перекрестно реагирую т со
Ш отландия, Канада). Вакцины предназначены для снижения фертильности спермой многих видов ж ивотны х.
диких ж ивотны х кроме семейства кошачьих, содержат комплексы гликопро­ PH-20 (PH-20 antigen) - биф ункциональны й плазмамембранный белок
теинов ZP, полученных из яйцеклеток свиней путем водно-тепловой экстрак­ спермы, обладаю щ ий гиалуронидазной активностью , позволяет акросоме
ции. В качестве адъю ванта преимущ ественно используется полный адъю вант сперматозоида пройти через слой клеток вокруг ооцита и благодаря акросо-
Ф рейнда или другие масляные адъю ванты. Основное отличие вакцины Spay­ мальной реакции связаться с zona pellucida. В акцинация морских свинок обо­
Vac™ от IVT-PZP в том, что у нее антиген включен в липосомы (собственная их полов антигеном РН-20 приводила к бесплодию ж ивотны х. Впоследствии
запатентованная технология фирмы). Различаю тся способы приготовления было показано, что у самцов вместе с бесплодием развивался аутоимм унны й
антигенов, схемы вакцинации и состав адъю вантов при первичной и бустер- орхит, проявлявш ийся отсутствием сперматозоидов в придатке яичка17.
ной вакцинациях. Блокирую т фертильность животного на период от 22 мес. SP-10 - акросом альны й специфический белок, обнаруженный у сперм а­
до 7 лет (в зависимости от вида животного, используемого адъю ванта и схемы тозоидов лю дей, мышей, лис, обезьян (бабуинов и макак), крупного рогатого
вакцинации) (Miller L.A. et al., 2009). По техническому уровню соответствую т скота и свиней, входит в наружный акросомальны й комплекс белков. В экспе­
разработкам второй половины 1980-х гг. В более поздних патентах на контра­ рименте в условиях in vitro антитела к белку SP-10 блокирую т проникновение
цептивные вакцины в качестве антигена ImmunoVaccine Technologies™ защ и­ сперматозоидов в яйцеклетку хомяка.
щаются гликопротеины ZP, полученные по технологии рекомбинантной Д Н К 15. Специфическая лакт ат дегидрогеназа яичек LDH-C4 (testis specific lactate
dehydrogenase LDH-C4) - ферм ентативно активна тетрам ерная форма ф ер­
Вакцины , блокирую щ ие подвиж ность и ж изнеспособность спермато­
мента с ММ 140 кДа. LDH-C4 изучается уж е более двух десятилетий, и по­
зоидов. Это направление конструирования вакцин ферщ^льности появилось в
этому хорошо охарактеризована. С читается очень перспективным антигеном
конце 1920-х гг. и с тех пор считается исследователями самым перспективным
(Naz R.K., 2011а). Причина такого оптим изм а основана на: 16 Вазэктомия - хирургическая операция, при которой производится пере­
1) простоте самой идеи использования белков сперматозоидов в качестве вязка или удаление фрагмента семявыносящих протоков у мужчин. Эта опера­
антигенов для вакцинации как муж чин, так и женщ ин; ция приводит к стерильности при сохранении половых функций. У мужчины
2) результатах ранних экспериментов M.J. Baskin (1932, 1937), показавш его после вазэктомии сохраняется половое поведение: либидо, эрекция, эякуляция.
Но непроходимость семявыносящих протоков приводит к отсутствию в эякуляте
возможность достиж ения временного бесплодия у муж чин и женщ ин, вакци­
нированны х экстрактами спермы; сперматозоидов.
17 Придаток яичка (эпидидимис) - парный орган мужской половой системы,
15 Например, R. Brown et al. (2004). служащий для созревания, накопления и продвижения сперматозоидов.
138 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а ва кц и н о л о ги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 139

для вакцин ф ертильности данного типа. О днако в экспериментах на яванских 322 суток после появления в крови антител к декамеру. А нтитела к YLP12
макаках, когда использовался конъю гат LDH-C4 с участком молекулы столб­ обладали контрацептивны м действием. Они блокировали капацитацию 18,
нячного токсина, вклю чаю щ им эпитоп для Т-клеток, снизить ф ертильность акросом альную реакцию и способность сперматозоидов мышей и человека
вакцинированны х ж и вотны х не удалось (Tollner T.L. et a l, 2002). связы ваться с яйцеклеткой. П ептидны е последовательности эпитопов распо­
M D C -белок (m etalloprotease/disintegrin/cysteine-rich protein) - семейство лагались на мембранном белке с ММ 50 кДа, локализованном на акросоме и
и нтегральны х м ембранны х белков, вклю чаю щ их различны е по первичной «хвосте» сперм атозоида (рис. 33).
структуре м еталлопротеиназо-подобны е домены (m etal!oproteinase-like do­
main), такж е известны е как A DA M -семейство белков (ADAM fam ily protein).
В ф ертильности играю т роль белки семейства, синтезирую щ иеся в яи ч ­
ках: ф ертилин бета (fertilin beta, ADAM 2), циритестин (cyritestin, ADAM 3;
tM DC I), ADAM 5 (tM DC II), ADAM 6, ADAM 16 (xM DC 16), ADAM 18 (tM DC
III), ADAM 20, ADAM 21, ADAM 24 (testase 1), ADAM 25 (testase 2), ADAM 26
(testase 3), ADAM 29 и ADAM 30. П ять из белков семейства ADA M s (ферти­
лин бета, циритестин, ADAM 5, ADAM 16, ADAM 18) имею т отнош ение к
процессу оплодотворения яйцеклетки и/или созреванию сперматозоидов. Их
основная роль в процессе оплодотворения заклю чается во взаимодействии
между плазматическим и мембранами сперм атозоида и яйцеклетки.
Фертилин бет а ( fertilin beta) - один из первых хорош о охарактеризован­
ных «клеточны х дезинтегринов» («cellular disintegrins»), т. е. белков, специфи­
чески взаимодействую щ их с интегринам и и ингибирую щ их интегрин-зави-
сим ую клеточную адгезию . В ы зы вает слияние сперм атозоида и яйцеклетки.
Рис. 33. Взаимодействие УЬР12-антител со сперматозоидами человека.
Ф ертилин-бета является одной из субъединиц дим еризованного антигена
А. Изображение, полученное с помощью непрямой иммунофлюоресцен­
спермы (dim eric sperm antigen), который перекрестно реагирует с одним из
ции. Увеличение в 650 раз. Б. Изображение, полученное с помощью им­
антител, ингибирую щ их фертилизацию , известном как РН-30. Ф ертилин-бета
муносканирующей электронной микроскопии. Увеличение в 10 тыс. раз.
и циритестин имею т сходные ам инокислотны е последовательности.
Антитела взаимодействуют с акросомой (Б.1) и «хвостом» сперматозои­
Белок DE (protein DE; acidic epididym al glycoprotein, AEG) - гликопроте­ да (Б.2). Для контрастирования используются частицы золота (показаны
ин, М М 37 кДа. В течение эпидидим ального созревания (эпидидим альны й, стрелками)
т.е. относящ ийся к придатку яичка) находится в дорсальном регионе головки
Больш инство исследований по вакцинации антигенам и сперматозоидов
сперматозоида. А нтитела к белку DE/AEG ингибирую т его проникновение в
свободную зону яйца (zona free egg). выполнено на мыш ах. И ни одно из них не дало 100% блокирования ф ерти ль­
ности. М аксимальное сниж ение ф ертильности не превы ш ало 75 %. С ущ еству­
Пептидная последовательность YLP12 (peptide sequence YLPJ2) - обнару­
ет проблема сопоставимости результатов, полученны х на разны х эксперимен­
жена в сперме человека и участвует в связы вании сперматозоида с яйцеклет­
кой. В клю чает 12-аминокислотную последовательность (YLPVG GLRRIGG). тальн ы х моделях. Я ичники самок мышей за время одного цикла овуляции
производят приблизительно от 2 0 -5 0 ооцитов. У женщ ин, как правило, созре­
Д ля исследования контрацептивного эф ф екта в экспериментах на мыш ах
вает одна яйцеклетка на цикл. Следовательно, нет никакой уверенности в том,
использовался конъю гат декамера YLP12 с нетоксичной В -субъединицей
что дости гнутое в экспериментах на мы ш ах сниж ение ф ертильности удастся
холерного токсина в качестве им м уностим улирую щ его носителя. Конъюгат
воспроизвести у лю дей (Naz R.K., 2009).
вводили экспериментальны м ж ивотны м двум я способами: парентерально и
интранозально, другие адъю ванты не использовались. О ба способа вакцина­ 18 Капацитация - комплекс физиологических преобразований, в результате
ции оказались эфф ективны м и - в сы воротке крови и слизистой влагалищ а которых сперматозоид приобретает способность проникать в яйцеклетку; предпо­
обнаружены антитела, специфически связы ваю щ ие сперматозоиды. Ф ерти ль­ лагается, что в процессе капацитации происходит удаление с поверхности спер­
ность ж и вотны х оказалась полностью подавленной в течение не менее 3 0 5 - матозоидов факторов, блокирующих активность акросом.
140 М.В.Супотницкий. С л е п ы е пятн а вакц и н ол оги и Глава 5. К о н т р а ц е п т и в н ы е в а к ц и н ы 141

Д ля повыш ения эффективности вакцин, блокирую щ их подвижность и ток у одного из полюсов шара (внутренняя клеточная масса). Трофобласт
ж изнеспособность сперматозоидов, в последнее десятилетие сф орм ировались участвует в им плантации (прикрепление эмбриона к эпителию матки, инва­
два новых направления: зия внутрь эндометрия матки, им м уносупрессорное действие, разруш ение
1) повыш ение м ультиэпитопности вакцины , т.е. в качестве антигенов в кровеносны х сосудов), а такж е в ф ормировании эктодермы ворсинок хориона
вакцине использую т несколько антигенов сперматозоидов (Naz R.K., 2008). (эктодермальная часть плаценты). Эмбриобласт даёт начало телу плода, а так­
Появление данного направления свидетельствует об исчерпании возможно­ же мезодермальны м и эктодермальным структурам внезародыш евых органов
стей дальнейш его наращ ивания антигенности моновакцин данного типа пу­ (желточному мешку, аллантоису, амниону, мезодермальной части хориона).
тем введения в их состав сильны х адъю вантов или конъю гирования антигена В формировании зароды ш а и имплантации его в матку участвую т не ме­
с им м уностим улирую щ им носителем; нее 76 цитокинов, хемокинов, факторов роста, интегринов и других факторов.
2) перенесения направления поисков со специфических антигенов сперм а­ A. R. Lemons, R. К. Naz (2011) распределили их на пять групп, в зависимости от
тозоидов на их уникальны е поверхностны е структуры , участвую щ ие в био­ стадии беременности (рис. 34).
энергетических процессах (превращ ение АТФ в цАМФ, ф осф орилирование Иммунная толерантность Оплодотворение
белков и др.) и обеспечиваю щ их реализацию ф изиологических функций кле­ IL-10 IL-12
IL-15 11-18 Развитие эмбрио!
ток, в частности, на ионные каналы CatSper, избирательно проницаемые для IL-23 IL-27
ионов кальция (Engdahl F.. 2007; N azari М. et al.. 2012). TGF-33 TNF-a CSF-2 TGF-
TWEAK Гликодеин TGF-P2 GH
CRH hCG инсулин IGFBI
В акцины , наруш ающ ие форм ирование зароды ш а и его имплантацию 1SG-15 PIF PAF идруг]
фетопрогеин ндругие
в матку
Восприимчивость матки
В акцины ф ертильности выше описанны х типов (ориентированны е на бло­ 11-11 CSF-I
кирование образования гамет и наруш аю щ ие их функцию ) создаю т условия, CSF-3 Актив™А
М1С-1 PRL
препятствую щ ие оплодотворению яйцеклетки и превращ ению ее в зиготу19. CCL2 CCU Развитие бластоцисть
CCL4 CCL5 HB-EGF TGF-a
Однако уж е более 40 лет идет разработка вакцин с принципиально иным ме­ CCL7 CXCL1 FGF-2 IGF-1
ханизмом сниж ения ф ертильности людей - вызы ваю щ их преры вание уже CX3CL1 IL-8 1GF-II Лешин
CTGF VEGF IGFBP-1 Акрогранг
развивш ейся берем енности, т.е. аборт. М иш енью разработчиков таких вак­ а4|)1ингегрин аУрЗинтегрин PDGF-A DKK-1
НОХА10 H0XAU идругие
цин стали процессы формирования зароды ш а и им плантации его в матку. PGE2 Cochtin
В предим плантационном развитии зароды ш а зигота, сформировавш аяся hCG СОХ-2
LPA-3 сРЕАго
после оплодотворения яйцеклетки, выполняет серию делений и диф ф ерен­ L-селекгин TLRs
«другие Имплантация бластоцисты вматку
циаций клеточной структуры (образование морулы, бластулы), в результате
IL-la IL-P lL-IRa IL-6 UF M1C-1
чего образуется бластоциста20 - шар, состоящ ий из нескольких сотен клеток. CX3CL1 Амфирегулин EGF PROK-1 HB-EGF HGF
Размер бластоцисты у человека 0,1 мм. Бластоциста состоит из двух клеточ­ a4pi интегрин a5(jl интегрин a9pi интегрин av|Bинтегрин MUC-I SPP-1
Лептин hCG DKK-1 IRG-1 COX-2 PIF
ных популяций: троф областа (трофэктодермы) и эмбриобласта (внутренней Трофинин HSPG идругие
клеточной массы). Трофобласт формирует внешний слой эмбриона - полый Рис. 34. Схематическое изображение этапов формирования зародыша и им­
шар или пузырёк. Эмбриобласт формирует внутренний слой бластоцисты , плантации его в матку.
располагается внутри троф областатического пузырька в виде скопления кле­ Жирным шрифтом выделены факторы белковой природы, регулирующие разви­
тие беременности, рассматриваемые специалистами в качестве перспективных
19 Зигота - клетка, образующаяся в результате слияния яйцеклетки и спер­
антигенов для конструирования контрацептивных вакцин
матозоида.
Наибольш ие усилия разработчиков вакцин фертильности, вызы ваю щ их
20 Бластоциста - ранняя стадия развития зародыша млекопитающих (в том
числе человека). Стадия бластоцисты следует за стадией морулы и предшествует преры вание берем енности, были сосредоточены на вакцине, использую щей
стадии зародышевого диска. Стадия бластоцисты относится к преимплантацион- в качестве антигенного компонента человеческий хорионический гонадотро­
ному периоду развития, то есть самому раннему периоду эмбриогенеза млекопи­ пин (HCG). Д анное направление развивается с начала 1970-х гг. (M oudgal N.R.
тающих (до прикрепления зародыша к стенке матки). eta l., 1997а; Talwar G.P., 2007).
Таблица 15
Ц итокины , хемокины и другие факторы , регулирую щ ие развитие беременности

ММ Ген чело­
Белок Роль в развитии берем енности
(кДа) века
1 2 3 4 5
1Ь-1альфа 18 IL1А В ы зы вает изменения в адгезии и инвазии
IL -Ш ета 17,5 IL1B Тоже + сти м у л яц и я п р о д у к ц и и IL8
IL-1 рецептор ан тагонист (IL- 17,0 1L1RN П редотвращ ает адгезию
lRa)
IL-6 26 1L6 С ти м ули рует секрецию леп ти н а и металлопротеазную
акти вн ость
IL-10 18 IL10 С н и ж ает ц итотоксическую акти вац и ю uNK-клеток
IL-11 23 IL11 Запускает развитие децидуальной ткани (отпадающей

М.В.Супотницкий. Слепые пятна вакцинологии


оболочкой матки)
И нтерлейки­
IL-12 75 1 L 1 2 А / И м м уном одуляция
ны
IL12B
IL-15 18 IL15 Р егули рует экспрессию IL-8 и uNK-клеток
IL-18 18 IL18 У величивает экспрессию перф орина и цитолитический
потенциал uN K -клеток
IL-23 21 1 L 2 3 А / И мм уном одулятор, регули рует экспрессию IL-8
IL12B
1L-27 27 EB13/IL30 И м м уном одулятор
Ф актор ингибирования лейке­ 26 LIF Регулирует экспрессию генов, важ ны х для им плантации
мии (LIF) эм бриона (бластоцисты)
Г ранулоцитарны й колониести­ 19 CSF3 Р екрутирует м акроф аги в матку, чтобы подготовить ее
м улирую щ ий ф актор (G-CSF) для им п лан тац ии эмбриона
К олониести­ Г ранулоцитарн о-м акро