Вы находитесь на странице: 1из 13

291

12. ПРОЦЕССЫ АЦИЛИРОВАНИЯ В ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ


БАВ

Ацилирование, т.е. введение в молекулу органического соединения


ацильного остатка (-С=О), является одним из наиболее распространенных
процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов. Ацильная группа
может вводиться в молекулу органического вещества как с целью временной
защиты какой-либо химически лабильной группы (чаще всего –NH2), так и с
целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых
свойств. Ацильные группы содержатся в составе многих лекарственных
веществ. В этих случаях деацилирование происходит непосредственно в
живом организме. При этом, как правило, по мере прохождения
деацилирования образуется вещество с большей биологической активностью
(обычно и с большей токсичностью), которое не могло быть введено в
организм сразу в большой дозе из-за токсичности или по иным причинам.
По механизму и способам осуществления реакции ацилирования
родственны реакции алкилирования.

1. Ацилирование по атому углерода (С-ацилирование)

Так же как и алкилирование, ацилирование является реакцией


электрофильного замещения. Активным реагентом в этой реакции является
катион RCO, который значительно более стабилен, чем алкилкатион.
Органические кислоты в среде минеральных кислот превращаются в ионы
ацилия практически нацело:
O H OH
R C R C R C O + H2O
OH OH
Выделены и охарактеризованы соли ацилия (например, борфторид
ацетилия CH3COBF4).
При проведении ацилирования по Фриделю-Крафтсу роль кислот
Льюиса практически та же, что и в реакциях алкилирования:
O
R C Cl + AlCl3 R C O AlCl3 R C O + AlCl4
Cl

(RCO)2O + AlCl3 R C OAlCl3 + R C O и т.п.


O
Кинетические исследования показывают, что наиболее вероятным
реагентом является не свободный ацилий-катион, а биполярный комплекс.
Кроме того, следует иметь в виду, что образующийся при ацилировании
292

кетон образует комплексное соединение с кислотой Льюиса и таким образом


извлекается из сферы реакции:
O H5C6
C6H6 + R C + AlCl3 C O AlCl3
Cl R
Поэтому ацилирование по Фриделю-Крафтсу всегда проводят в
присутствии значительного количества (не менее 1 моль на моль) кислоты
Льюиса. В противном случае становится возможным образование вторичной
активной частицы, способной ацилировать субстрат, а следовательно и
образование побочных продуктов реакции:
H5C6 O
R C C6H5 + R C O C O C и т.д.
R R
O
В аналогичных условиях ацилируются циклоалканы и алкены.
В отличие от алкилирования при проведении реакций ацилирования
перегруппировок не наблюдается, однако, при разветвленном радикале
может отщепляться –С=О и проходит не ацилирование, а алкилирование
более простым карбокатионом:
C6H6
(H3C)3C C O (H3C)3C H5C6 C(CH3)3
- CO
При ацилировании алкенов наряду с продуктами ацилирования,
образуются и продукты присоединения:

R CH CH2 + RCO R CH CH2 C R'


O
R CH CH COR'
-H
X
X R CH CH2COR'
Во многих случаях продукт присоединения может быть основным:
H3C RCOCl, AlCl3 H3C
C CH2 C CH2COR
H3C H3C
Cl
CH3COCl, AlCl3
CH CH ClCH CHCOCH3
Формилхлорид (HCOCl) является нестабильным соединением. Однако
соответствующий ему ион образуется при пропускании в смесь
ароматического соединения, хлористого алюминия и полухлористой меди,
293

безводных окиси углерода и хлористого водорода (ацилирование по


Гаттерману-Коху):
AlCl3, Cu2Cl2
C6H6 + CO + HCl C6H5CHO + HCl
30-50°C
Выходы альдегидов обычно составляют около 50-60%. В реакцию
вступают конденсированные полициклические углеводороды,
полиалкилбензолы, галогенбензолы. Фенолы не реагируют. При проведении
реакции под давлением (3-9 МПа, 25-60°С) выходы альдегидов достигают
90%. В ароматическое ядро вступает лишь одна формильная группа, почти
исключительно в пара-положение к имеющемуся заместителю.
По современным представлениям реакция протекает через
промежуточное образование ацилиевого комплекса:
ArH O
CO + HCl + AlCl3 H C OAlCl4 Ar C
- HCl, - AlCl 3 H
Другим методом синтеза альдегидов является использование амидов
муравьиной кислоты (диметилформамида) в присутствии хлорокиси фосфора
(реакция Вильсмайера):
Cl O
(CH3)2N C O + POCl3 (CH3)2N C O P Cl
H H Cl
OH
O
+ (CH3)2N C O P Cl Cl
H Cl
OH
OH OH
H2O
+ HCl
OH OH
C N(CH3)2 CHO
H OPOCl2
ДМФА, POCl3
C6H5N(CH2CH2Cl)2 п OHC C6H4N(CH2CH2Cl)2
15-40°C, 2 ч, 71%
Формилированием по Вильсмайеру получают также альдегиды 5-
членных ацидофобных гетероциклов:
294

ДМФА, POCl3
O CH3 OHC CH3
O
96%
ДМФА, POCl3
N CHO
N 20°C
H H
83%
Ароматические о-гидроксиальдегиды получают взаимодействием
фенолов с хлороформом в щелочном растворе (реакция Раймера-Тимана).
Активным реагентом в этом процессе, по-видимому, является дихлоркарбен,
который образуется при взаимодействии хлороформа со щелочью.
OH CHCl3, KOH O
R H2O (C2H5OH, C5H5N) R + :CCl2
60-80°C, 50%

O OH
R R
CHCl2 CHO
R = H, Alk, OAlk, Hal
Аналогично реагируют соответствующие производные хинолина,
индола, тиазола и т.п.:
CHO

CHCl3, KOH
+
N N OHC N
OH OH OH
Большая реакционная способность ароматического кольца фенолятов
позволяет получать гидроксикислоты при взаимодействии безводных
фенолятов с двуокисью углерода (реакция Кольбе-Шмидта). Процесс
проводят в автоклаве, снабженном мощной лопастной мешалкой и
специальной рубашкой для обогрева паром высокого давления. Безводный
фенолят натрия нагревают до 180°С и под давлением вводят в автоклав
двуокись углерода. При этом образуется натриевая соль салициловой
кислоты:
295

ONa OH
+ CO2
COONa
В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию
образования -комплекса:
Na
O O OH
ONa C O COONa
O
+ C + H
O
В присутствии воды фенолят как сильное основание полностью
диссоциирует, а потому реакция не проходит.
Ацилирование фталевым ангидридом используется при синтезе
фенолфталеина, применяющегося не только как индикатор, но и в качестве
слабительного средства (пурген). Процесс проводят в присутствии хлорида
цинка при температуре 100-105°С:
HO OH
OH
CO ZnCl2
O +2 C O
100-105°C + H2O
CO C O

Хлорид цинка используют также в синтезе гептилрезорцина:


OH OH
CH3(CH2)5COOH, ZnCl2

OH OH
O C (CH2)5CH3

Кислоты и ангидриды кислот используют для С-ацилирования


субстратов с повышенной реакционной способностью, в том числе для
ацилирования пятичленных гетероароматических соединений с одним
гетероатомом:
CH3 CH3 CH3
(CH3CO)2O, H3PO4
+
O 20°C, 1 ч O COCH3 H3COC O
21% 11%
296

COCH3
(CH3CO)2O, SnCl4
H3C O CH3 150°C H3C O CH3
77%
(CH3CO)2O
+
N N COCH3 H3COC N COCH3
H H H
Наиболее распространенным вариантом С-ацилирования в синтезе
лекарственных веществ является использование хлорангидридов кислот с
хлористым алюминием:
C2H5COCl, AlCl3
C6H6 C6H5COC2H5
6-8°C
OH OH
ClCH2COCl COCH2Cl
D, CHCl3, 16 ч
HO HO

2. Ацилирование по атому азота (N-ацилирование)

Ацилирование может иметь целью получение нового соединения,


свойства которого во многом определяются наличием ацильного остатка. В
других случаях введение ацильного остатка применяется как временная мера
для защиты амино- или гидроксигруппы. В этом случае ацилирование играет
вспомогательную роль. Замена водорода в амино- или гидроксигруппе
ацильным остатком делает эту группу менее реакционноспособной и
позволяет осуществлять такие превращения ацилированного продукта,
которые при наличии свободной амино- или гидроксигруппы были бы
невозможны. После проведения этих превращений ациламиногруппу снова
превращают в аминогруппу.
В качестве ацилирующих агентов применяются сами кислоты, их
ангидриды, хлорангидриды, а в некоторых случаях – также эфиры и амиды
кислот.
Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в
значительной мере зависят от природы ацилирующего агента. Очевидно, что
чем больше положительный заряд на активном атоме углерода
ацилирующего агента, тем легче и быстрее пойдет реакция:
297

X O
RNH2 + C R RNH C + HX
O R
Если рассматривать ацилирующий агент
O
R C
X
где X = -OH, -Cl, -OАc и т.п., то чем больше электроотрицателен Х, тем
труднее могут быть смещены от него электроны по направлению к
ацильному радикалу и тем больший положительный заряд будет на
карбонильном углероде.
Таким образом, хлорангидриды должны обладать наибольшей
ацилирующей способностью, ангидриды кислот должны быть более слабыми
агентами, органические кислоты должны ацилировать еще слабее, а сложные
эфиры должны обладать наименьшей активностью. Эти теоретические
рассуждения хорошо согласуются с экспериментальными данными.
Реакция ацилирования аминов карбоновыми кислотами является
обратимой:
O O
RNH2 + R C RNHC + H2O
OH R
Обратимостью этой реакции пользуются для "снятия" ацильной группы
в тех случаях, когда ацилирование проводится для временной защиты
аминогруппы (например, при реакции нитрования).
Для сдвига равновесия вправо в случае ацилирования аминов кислотой
целесообразно применять избыток кислоты или выводить образующуюся
воду из сферы реакции (например, отгонять или связывать
водоотнимающими средствами).
Реакции ацилирования хлорангидридами и ангидридами кислот
необратимы. Поэтому реагенты можно брать в стехиометрических
соотношениях.
Формилирование аминов обычно проводят при нагревании амина с
избытком муравьиной кислоты. В качестве примера можно привести
формилирование анилина:
O
NH2 NH C
H
+ HCOOH + H2O

Реакцию проводят в избытке муравьиной кислоты при нагревании до


150°С. Образующаяся при реакции вода отгоняется вместе с избытком
муравьиной кислоты. Окончательную отгонку остатков муравьиной кислоты
проводят в вакууме.
298

Для формилирования можно применять не муравьиную кислоту, а ее


амид (формамид), который получают из окиси углерода и аммиака:
CO + NH3 HCONH2
RNH2 + HCONH2 RNHCOH + NH3
Ацетилирование анилина и его гомологов можно вести уксусной
кислотой с добавкой бензола. Образующаяся по мере прохождения реакции
вода отгоняется в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет
проводить реакцию с почти количественным выходом. Ацилирование
уксусной кислотой обычно ведут при температуре 110-115°С. В технике
часто используют не только "ледяную" (100%-ную), но и 80%-ную уксусную
кислоту, которую берут с 50%-ным избытком.
После ацетилирования уксусной кислотой остается 2-3%
непрореагировавшего амина, который доацетилируют уксусным ангидридом.
Для более полного прохождения реакции ацилирования кислотой последнюю
берут в избытке, либо отгоняют или связывают выделяющуюся воду, или же
в конце реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты.
Значительно ускоряет реакцию также добавление минеральной кислоты, в
качестве катализатора.

NH2 NHCOCH2Cl
H3C CH3
ClCH2COOH, (CH3CO)2O H3C CH3
+ CH3COOH

CH3 CH3
CH2COOH
N
CH2
, HCl
N
CH2 NH2
H
CH2 NH2 170-270°C
нафтизин (санорин)
При синтезе нафтизина -нафтилуксусную кислоту смешивают с
концентрированной HCl (36%-ой), нагревают до 113-114°С и начинают
отгонку воды с одновременным подъемом температуры. При 170-190°С
отгонка воды прекращается, затем температуру повышают до 270°С. Таким
образом проходит двойное ацилирование с замыканием цикла
299

NH2 HOOCCH2 , HCl N


CH2
NH2 N
H дибазол
При синтезе сульфаниламидных препаратов ацетилирование
используют для временной защиты аминогруппы:
NH2 NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCH3
CH3COOH HSO3Cl NH3

SO2Cl SO2NH2

CH3COOH HCl

NH2 NHCOCH3 NH2


H2O, NaOH

SO2NHCOCH3 SO2NHCOCH3 SO2NH2


п-аминобензолсульфацетамид п-аминобензолсульфамид
(сульфацил, альбуцид) (стрептоцид)
Энергичным ацилирующим агентом является уксусный ангидрид:
RNH2 + (CH3CO)2O RNHCOCH3 + CH3COOH
Уксусный ангидрид применяется для ацетилирования ароматических
аминов в тех случаях, когда ацилирование уксусной кислотой проходит
медленно или продукт образуется с малым выходом. Ацилирование
уксусным ангидридом обычно ведут при температуре 30-50°С.
Ацетилирование уксусным ангидридом ускоряется при добавлении к
реакционной массе небольших количеств серной, фосфорной или хлорной
кислот:
(CH3CO)2O
O2N CH CH2NH2
OH

O2N CH CH2NH
OH CO CH3
300

Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то


образуется О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:

O2N CH CH2NH2 O2N CH CH2NHCOCH3


OCOCH3 OCOCH3
Ацетилирование уксусным ангидридом используют также в синтезе
рентгеноконтрастного препарата триомбрин:
COOH COOH
I I (CH3CO)2O I I

H2N NH2 H3COCHN NHCOCH3


I I
и многих других.
В том случае, когда реакцию нужно ускорить, ее проводят в
присутствии серной кислоты
Большое значение в химико-фармацевтической промышленности в
качестве ацилирующего средства приобрел метиловый эфир хлоругольной
кислоты, получаемый из метилового спирта, фосгена и мела:
OCH3
2 CH3OH + 2 COCl2 + CaCO3 2 C O + CaCl 2 + CO2 + H2O
Cl
Метиловый эфир хлоругольной кислоты является сырьем для синтеза
важнейшего промежуточного продукта в синтезе сульфамидных препаратов
– фенилуретилана (карбметоксианилина):
O
NH2 NH C
OCH3
OCH3
+ C O + HCl
Cl
При обработке хлорсульфоновой кислотой фенилуретилан, в свою
очередь, дает важный ацилирующей агент – фенилуретилансульфохлорид
(хлорангидрид карбометоксисульфаниловой кислоты):
O O
NH C NH C
OCH3 OCH3
+ 2 HSO3Cl + H2SO4 + HCl

SO2Cl
301

на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты:


Хлорангидриды карбоновых кислот также являются хорошими
ацилирующими средствами и часто используются для введения ацильного
остатка при синтезе химико-фармацевтических препаратов. Для связывания
выделяющегося хлористого водорода часто используют щелочные агенты.
Интересным ацилирующим агентом является дихлорангидрид
угольной кислоты (фосген). В зависимости от соотношения реагентов и
условий проведения реакции, можно использовать как оба атома хлора,
входящие в его молекулу, так и один:
COCl
NH N
.6 H2O + 2 COCl2 + 2 HCl + 6 H2O
(-3)-(-5)°C, CH2Cl2
NH N
COCl

3. Ацилирование по атому кислорода (О-ацилирование)

Ацилирование гидроксигруппы проводится несколько реже, чем


ацилирование аминогруппы.
В качестве ацилирующих агентов применяются те же вещества, что и
при ацилировании аминогруппы. Поскольку реакция с
гидроксисоединениями идет менее энергично, для связывания выделяющейся
воды или хлористого водорода применяют соответствующие реагенты.
В ряде случаев при ацилировании кислотой для связывания
выделяющейся воды применяют треххлористый фосфор (PCl3) или хлорокись
фосфора (POCl3). Возможно, что в присутствии этих реагентов реакция
протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты. В качестве
примера можно привести получение салола:
OH OH
+ + PCl3
COOH
O
O C + H3PO3 + HCl
OH
салол
При ацилировании хлорангидридами кислот для связывания
выделяющегося хлористого водорода применяют вещества основного
характера или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда
выделяющийся хлористый водород легко удаляется из реакционной массы.
302

OH OCOC6H5
NaHCO3
+ C6H5COCl
45-110°C,

Другой важной группой ацилирующих агентов являются ангидриды
кислот. Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом
получают ацетилсалициловую кислоту:
O
OH O C CH3
+ (CH3CO)2O + CH3COOH
COOH COOH
аспирин
В ряде случаев ацилирование уксусным ангидридом ведут в смеси
уксусной и серной кислот (например, при получении изафенина):
C6H4OH
C6H4OCOCH3
C6H4OH
H2SO4 C6H4OCOCH3
N O + (CH3CO)2O
CH3COOH N O
H
H
Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах
проводят при температуре около 60°С, так как на холоду уксусный ангидрид
реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В
среде же уксусной кислоты или в неводных растворителях ацилирование
обычно ведут при температуре кипения реакционной массы. В качестве
примера можно привести два О-ацилирования из синтеза тропафена:
OH

+ (CH3CO)2O
CH3COOH, кип., 3 ч
CH2 CH COOH
OCOCH3

CH2 CH COOH
303

OCOCH3
CH2 CH CH2
+ HO CH NCH3
толуол, кип., 3 ч
CH2 CH CH2
CH2 CH COCl

O CH2 CH CH2
CH2 CH C O CH NCH3
CH2 CH CH2

OCOCH3
Ацилирование карбоновыми кислотами обычно ведут в присутствии
сильных минеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего
агента используют серную кислоту:
OH
H2SO4
+ (CH3)2CHCH2COOH
OH
H3C CH CH3
OH

O + H2O
CH3
O C CH2 CH
H3C CH CH3 CH3

H2SO4
C2H5OH + HCOOH HCOOC2H5 + H2O
кип., 40-50 мин.