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J. ESTELLA
Hospital Universitario Materno-Infantil “Sant Joan de Deu”. Servicio de Hemato-Oncología Pediatrica. Esplugues de Llobregat. Barcelona
J. ESTELLA
Por el contrario, con múltiples vías de acción del hierro, nalización de la proteína transportadora de las células de la
un único mecanismo de exportación del hierro depende membrana y su subsiguiente degradación, resultando en la
sobre la membrana proteica y es utilizada por todas las célu- inhibición del flujo del hierro de los tejidos ricos en proteí-
las que exportan hierro al plasma. La proteína transporta- na transportadora al plasma. Cuando disminuye el aporte
dora está expresada en los enterocitos del duodeno que del hierro al plasma pero continua la utilización del hierro
absorben hierro, macrófagos que reciclan hierro y hepato- (para la eritropoyesis), la concentración del hierro plasmá-
citos que lo guardan, estando también expresada en la pla- tico es llevado a la normalidad. Por el contrario, en la defi-
centa, donde participa en la transferencia del hierro de la ciencia de hierro, la producción de hepcidina disminuye,
madre al feto. resultando en una mayor concentración de moléculas de
La hepcidina, es la pieza fundamental de la regulación proteína transportadora sobre la membrana de las células y
homeostática del hierro sistémico. Es producida en el híga- aumenta la exportación del hierro plasmático al interior de
do, circulando en el plasma y excretada en la orina. Es sin- las células.
tetizada como prohepcidina, siendo la forma bioactiva un
péptido de 25 aminoácidos estabilizado por cuatro puentes Regulación de la hepcidina por el hierro y patogenia de
disulfuros. la hemocromatosis hereditaria
Los estudios sobre modelos de ratón y humanos indi- La hepcidina es producida rápidamente en respuesta al
can que la hepcidina es el regulador negativo de la absor- hierro de la dieta: la ingestión de unos 65 mg de hierro
ción de hierro reciclando y liberando desde las reservas. Los aumenta la excreción de la hepcidina en las varias horas
ratones con déficit de hepcidina desarrollan sobrecarga de como se ha demostrado en voluntarios humanos. La inges-
hierro similar a la que ocurre en la hemocromatosis heredi- tión crónica o parenteral de hierro también induce el mRNA
taria humana. A la inversa, la sobre expresión de hepcidina de la hepcidina en ratones. El mecanismo de regulación
en ratones transgénicos tiene como resultado anemia ferro- de la hepcidina por el hierro todavía es desconocido. En los
pénica severa. En humanos, la alteración homocigota del hepatocitos aislados falla la regulación de la hepcidina en
gen de la hepcidina causa la forma más severa de hemo- respuesta al hierro, sugiriendo que el sensor del hierro puede
cromatosis. estar distante del hígado o que el complejo receptor /emi-
sor está alterado por el aislamiento del hepatocito.
Mecanismo de acción de la hepcidina
La hepcidina actúa bloqueando el flujo del hierro celu- Regulación de la hepcidina por la anemia
lar al plasma del hierro reciclado de los macrófagos, de los La regulación de la hepcidina está suprimida por la
depósitos del hígado y de la absorción de los enterocitos. anemia e hipoxia. Los mecanismos moleculares son des-
La utilización del hierro por los precursores eritrocitarios conocidos, la anemia puede regular la hepcidina a tra-
se limita al pool del hierro plasmático causando rápida- vés de la hipoxia tisular o indirectamente por el descen-
mente disminución de la sideremia. A nivel molecular, el so de la saturación de la transferrina a través de la esti-
flujo del hierro celular es inhibido por la unión de la hep- mulación de la eritropoyesis y el aumento de la demanda
cidina a la proteína transportadora del hierro, causando la de hierro. Es posible que el grado de anemia sea transmi-
internalización de esta proteína siendo degradada en los tido a la producción de la hepcidina en los hepatocitos a
lisosomas. través de factores circulantes procedentes de la médula
La interacción hepcidina-proteína transportadora man- ósea.
tiene dentro de la normalidad la concentración del hierro Pacientes con anemia crónica y diseritropoyesis como la
extracelular y por el contrario la producción de hepcidina talasemia, anemias diseritropoyéticas congénitas y anemias
es homeostáticamente aumentada por la sobrecarga de hie- sideroblásticas también padecen sobrecarga de hierro y su
rro y disminuida por la anemia e hipoxia. Cuando la con- toxicidad asociada. La determinación de hepcidina urina-
centración de la hepcidina aumenta en plasma como resul- ria en estos pacientes indica que los niveles de hepcidina
tado del hierro de la dieta, la hepcidina aumenta la inter- estaban intensamente disminuidos, a pesar de la sobrecar-
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ga de hierro sistémica demostrada por el aumento de la ferri- nóstico diferencial de la anemia inflamatoria y anemia ferro-
tina. Aun en pacientes talasémicos hipertransfundidos, cuya pénica o en el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria.
hepcidina estaba aumentada en comparación a los pacien- En la actualidad, no está disponible en la mayoría de los
tes no transfundidos, los niveles estaban todavía bajos a laboratorios la determinación de la hepcidina en plasma y
pesar de la sobrecarga de hierro de los pacientes. Estos orina teniendo que ser además validada esta técnica para
hallazgos sugieren que la anemia, especialmente asociada su utilización clínica. Los futuros desarrollos farmacológi-
a eritropoyesis ineficaz, tiene un efecto fuerte y dominan- cos de la hepcidina podrán ser útiles en la práctica clínica.
te sobre el hierro en la producción de la hepcidina. Conse- Los agonistas de la hepcidina pueden ser útiles en el mane-
cuentemente los niveles bajos de hepcidina en anemias here- jo de la hemocromatosis hereditaria o anemias hereditarias
ditarias pueden ser responsables de la hiperabsorción de cuya hiperabsorción de hierro contribuye a la hemocro-
hierro, contribuyendo a la sobrecarga del mismo y el daño matosis secundaria. Los antagonistas de la hepcidina pue-
tisular asociado. den ser beneficiosos en el tratamiento de la anemia infla-
matoria cuando la enfermedad primaria sea resistente al tra-
Regulación de la hepcidina por la inflamación tamiento.
El secuestro del hierro durante la infección es una impor-
tante estrategia de defensa del huésped para limitar el desa-
rrollo e invasión de los gérmenes. Sin embargo, esta res- ANEMIAS HEMOLÍTICAS
puesta puede también limitar la disponibilidad del hierro
para la producción de la eritropoyesis en la médula ósea. El Púrpura trombótica trombocitopénica
desequilibrio resultante de la disminución de la síntesis Se caracteriza por anemia hemolítica de tipo microan-
de hemoglobina y el “turnover” continuado de los hema- giopático y trombocitopenia, acompañado por trombosis
tíes eventualmente puede conducir a la anemia. La ane- microvascular que causa varios grados de isquemia tisu-
mia crónica también ocurre en alteraciones generalizadas lar e infartos. La coagulación intravascular no es un hallaz-
no infecciosas incluyendo enfermedades reumatológicas, go frecuente en esta alteración.
enfermedades inflamatorias intestinales y enfermedades La fisiopatología de la PTT se basa en la ausencia de la
neoplásicas. La anemia inflamatoria se caracteriza por el acción del ADAMTS13 que tiene por misión fragmentar los
descenso de la sideremia, pero también por la presencia multímeros de la molécula del factor de von Willebrand que
de hierro en los macrófagos de la médula ósea y aumento es segregada por las células endoteliales. Cuando está ausen-
de la ferritina. te sea por causa congénita o adquirida, en general por anti-
Las bases moleculares de las alteraciones inducidas por cuerpos, los multímeros del factor de von Willebrand no se
la inflamación en la regulación del hierro fueron reciente- fragmentan atrayendo las plaquetas y formando trombos
mente explicadas y centrada sobre la inducción de la hep- plaquetares que obstruyen la microcirculación de los diver-
cidina. A diferencia de la regulación de la hepcidina por el sos órganos ocasionando las lesiones sobre todo a nivel renal
hierro e hipoxia, las vías moleculares de regulación de la y cerebral. Este fenómeno tiene lugar también en pacien-
hepcidina por la inflamación están mejor entendidas e invo- tes transplantados pero no se ha demostrado el déficit del
lucradas primariamente por la citoquina inflamatoria inter- ADAMTS13, no estando clara la patogenia de este fenóme-
leuquina(IL)-6. no en estos pacientes.
trastornos de hipoxia, infartos óseos, infartos cerebrales, teinuria puede persiste a pesar del tratamiento con la vita-
infecciones generales y pulmonares. Esta enfermedad ha mina B12. En el diagnóstico de esta enfermedad, es impor-
tenido una gran repercusión en nuestro medio debido a la tante saber que el déficit de cobalamina afecta la función
inmigración y en el momento actual es la anemia hemolí- de los enterocitos; todos los test sugieren malabsorción
tica hemoglobinopática más frecuente. teniendo que ser repetidas las pruebas después de solu-
Desde el punto de vista diagnóstico, es evidente que cionar esta patología.
se tiene que demostrar la presencia de Hb S, pero desde el Las mutaciones bialélicas de los genes de la cubilina y
punto de vista clínico tiene que tenerse en cuenta una serie del amniosles produce el síndrome de Imerslund-Gräsbeck
de características como son dolores óseos, infiltrados pul- (SIG). En una serie de familias diagnosticadas clínicamen-
monares, dactilitis, priapismo, infartos cerebrales “silentes”, te como SIG, seis al menos no demostraron evidencia de
etc. mutaciones para dichos genes. La investigación extensa del
genoma seguido de análisis mutacional de los genes se rea-
lizó en cinco de las familias. Una región en el cromosoma
ANEMIA MEGALOBLASTICA 11 demostró evidencia de relación en cuatro familias. El gen
del factor intrínseco gástrico localizado en esta región pre-
El síndrome de Imerslund-Gräsbeck o malabsorción senta mutaciones homocigotas en las cuatro familias y en
selectiva de la vitamina B12 con proteinuria es una rara tres familias adicionales. La enfermedad en estos casos debe
enfermedad autosómica recesiva caracterizada por défi- ser clasificada como hereditaria de déficit de factor intrín-
cit de vitamina B12 resultando frecuentemente en una ane- seco.
mia megaloblástica, que responde al tratamiento de vita- Clínicamente, los pacientes parecen los de SIG típicos;
mina B12 administrada por vía parenteral y se presenta el test de absorción de radiocobalamina no ha sido conclu-
en la infancia. Otras manifestaciones incluyen falta de cre- yente en la etiología del gen. En el diagnóstico del déficit de
cimiento, infecciones y daños neurológicos. Proteinuria cobalamina juvenil, los análisis mutacionales de cubilina,
discreta (con o sin lesión renal) estando presente en la amniosles y genes del factor intrínseco gástrico (FIG) tiene
mitad de los pacientes. Malformaciones urinarias fueron que estudiarse la alteración molecular del defecto subya-
observadas en algunos pacientes noruegos. El test de Schi- cente y debe ser el método diagnóstico de elección para con-
lling demuestra una absorción intestinal disminuida, no seguir un diagnóstico correcto.
corregida por la administración de factor intrínseco. Los La deficiencia congénita del factor intrínseco es una alte-
síntomas aparecen desde los 4 meses ( no inmediatamen- ración caracterizada por anemia megaloblástica debido a la
te después del nacimiento como un déficit de transcoba- ausencia de FIG y anticuerpos antifactor intrínseco, con pro-
laminas) hasta varios años después del nacimiento. El sín- bable herencia autosómica recesiva. La mayoría de los
drome fue descrito en Finlandia y Noruega donde la pre- pacientes publicados son casos aislados sin estudios gené-
valencia es aproximadamente de 1:200.000. La causa es un ticos de los padres o hermanos. La secuencia completa de
defecto en el receptor del complejo B12-factor intrínseco los exones se determinaron por PCR a partir del producto
del enterocito del ileon. En muchos casos, la base mole- del genoma de ADN de 5 pacientes. La mayoría de los
cular de esta malabsorción selectiva y proteinuria esta pacientes tienen una misma variante (g.68A4G) en la segun-
implicada en la mutación de uno o dos genes, cubilina en da posición del quinto codón en la secuencia del gen que
el cromosoma 10 o amnionles sobre el cromosoma 14. introduce la encima de restricción y predice un cambio en
Ambas proteínas son componentes del receptor intestinal las proteínas, la glutamina (CAG) por la Arginina (CGG),
para el complejo B12-factor intrínseco y el receptor que presentando formas homocigotos y heterocigotas para esta
actúa en la reabsorción tubular de proteínas a nivel de mutación. La mayoría de los progenitores fueron heteroci-
excreción urinaria. El manejo de este síndrome incluye gotos para esta mutación, confirmando el tipo de herencia
inyecciones de B12 durante toda la vida y con este régi- autosómica recesiva para el déficit congénito de Factor intrín-
men el paciente se mantiene sano. Sin embargo, la pro- seco.
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