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Implication du système rénine angiotensine aldostérone

dans les altérations de la circulation cérébrale au cours


de l’hypertension artérielle chronique
François Dupuis

To cite this version:


François Dupuis. Implication du système rénine angiotensine aldostérone dans les altérations de
la circulation cérébrale au cours de l’hypertension artérielle chronique. Sciences pharmaceutiques.
Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2005. Français. �NNT : 2005NAN12503�. �tel-01777264�

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UNIVERSITE HENRI POINCARE – NANCY 1
2005
ECOLE DOCTORALE “BIOLOGIE SANTE ENVIRONNEMENT”

THESE
Présentée et soutenue publiquement
Le 8 juillet 2005

pour obtenir le titre de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE
HENRI POINCARE – NANCY 1
Mention Sciences du Médicament

Par François DUPUIS

Né le 12 mai 1977

Titulaire du Diplôme d’Etudes Approfondies


Pharmacologie Cardiovasculaire

Sujet :

Implication du système rénine angiotensine aldostérone dans les altérations


de la circulation cérébrale au cours de l’hypertension artérielle chronique

Membres du Jury
Juges : Professeur Jeffrey ATKINSON, Nancy
Professeur Pierre LABRUDE, Nancy
Professeur Bernard LEVY, Paris
Docteur Jean-Marc CHILLON, Nancy

Rapporteurs : Professeur Gary BAUMBACH, Iowa City, USA


Professeur Michel PLOTKINE, Paris
A Gratiane,

Pour l’amour et le soutien dont elle a su faire preuve à mon égard, tout au long de
l’élaboration de ce travail. Puisse son aboutissement lui témoigner de mon amour.
A mes parents,

A mes grands-parents,

A Luc et Catherine, ainsi qu’à mon futur neveu,

A toute ma famille,

En témoignage de mon amour


Je tiens à exprimer toute ma reconnaissance à

Monsieur le Professeur J. ATKINSON,

Qui m’a accueilli dans son laboratoire et m’a permis de réaliser ce travail.

Je le remercie particulièrement pour sa disponibilité, sa grande rigueur et sa patience ainsi que


pour la richesse de son enseignement.

Qu’il trouve ici les marques de ma reconnaissance et de mon profond respect.


Monsieur le Docteur Jean-Marc CHILLON

Qui a encadré mes recherches.

Je le remercie pour ses conseils et sa patience, pour la rigueur et l’enthousiasme scientifiques


qu’il m’a transmis et pour l’honneur qu’il m’a fait en acceptant de diriger ce travail.

Sans son aide précieuse et son soutien dans les périodes difficiles, d’un point de vue
professionnel, mais surtout d’un point de vue personnel, ce travail n’aurait sans doute jamais
été mené à son terme.

Je tiens particulièrement à lui exprimer ici toute ma gratitude et mon amitié, mais également à
lui souhaiter toute la réussite possible pour la nouvelle aventure dans laquelle il se lance.
Monsieur le Professeur Gary BAUMBACH,

Qui m’a fait le grand honneur d’accepter de juger ce travail

Je le remercie vivement pour l’intérêt qu’il a témoigné envers mes recherches et lui exprime
ici les marques de mon estime et de mon profond respect.

Monsieur le Professeur Michel PLOTKINE,

Pour l’attention qu’il a porté à ce travail en acceptant de le juger.

Je lui exprime ici toute ma reconnaissance et mon profond respect.


Monsieur le Professeur Pierre LABRUDE,

Qui m’a fait le grand honneur d’accepter de juger ce travail

Je le remercie vivement pour son enseignement ainsi que pour l’intérêt qu’il a porté à mes
travaux depuis plusieurs années. Je lui exprime ici les marques de mon estime et de mon
profond respect.

Monsieur le Professeur Bernard LEVY,

Pour l’attention qu’il a porté à ce travail en acceptant de le juger.

Qu’il trouve ici toutes les marques de mon estime et de mon profond respect.
Je tiens également à exprimer ma reconnaissance et ma sympathie à

Madame C. Capdeville-Atkinson,

Madame I. Lartaud,

Madame C. Perrin-Sarrado,

Madame M. Grasset,

Monsieur P. Limiñana,

Monsieur P. Giummelly,

Aurore, Caroline, Virginie, Jean-Martin ainsi qu’à tous les étudiants ayant effectué un séjour
plus ou moins long au sein du laboratoire,

Pour l’ambiance et les moments de détente au sein du laboratoire, mais aussi pour l’aide et le
soutien qu’ils m’ont apportés tout au long de ce travail.

A tous mes amis, bons vivants, musiciens, sportifs ou cumulant plusieurs de ces qualités.

Merci d’avoir été présents à mes côtés durant ces quatre années. Je tiens à vous exprimer toute
mon amitié.
SOMMAIRE

Liste des Figures..................................................................... 5


Liste des Tableaux.................................................................. 9
Liste des abréviations........................................................... 11
PARTIE 1 : Introduction Bibliographique........................ 13
I. Le système rénine angiotensine aldostérone................................................................. 17
1. Physiologie du système rénine angiotensine aldostérone ............................................ 17
1.1. Production systémique et régulation de la pression artérielle......................................................... 18
1.2. Système rénine angiotensine aldostérone tissulaire ........................................................................ 20
1.2.1. Production tissulaire d’angiotensine II..................................................................................... 21
1.2.2. Production tissulaire d’aldostérone .......................................................................................... 22
2. Les principaux récepteurs du système rénine angiotensine aldostérone ...................... 23
2.1. Récepteurs de l’angiotensine II ....................................................................................................... 23
2.1.1. Récepteurs AT1 de l’angiotensine II ........................................................................................ 24
Généralités ...................................................................................................................... 24
Voies de transduction intracellulaire............................................................................... 25
2.1.2. Récepteurs AT2 de l’angiotensine II ........................................................................................ 41
Généralités ...................................................................................................................... 41
Signalisation intracellulaire............................................................................................. 42
Conclusion ...................................................................................................................... 44
2.2. Récepteur(s) de l’aldostérone .......................................................................................................... 45
2.2.1. Controverse sur l’existence de plusieurs types de récepteurs à l’aldostérone .......................... 45
2.2.2. Effets tardifs génomiques de l’aldostérone .............................................................................. 46
2.2.3. Effets non génomiques immédiats ou précoces........................................................................ 47
2.2.4. Conclusion ............................................................................................................................... 48
3. Système rénine angiotensine aldostérone et hypertension artérielle............................ 49
II. Circulation cérébrale et hypertension artérielle ........................................................ 51
1. Anatomie ...................................................................................................................... 51
1.1. Système artériel ............................................................................................................................... 52
1.2. Système capillaire ............................................................................................................................ 56
1.3. Système veineux ............................................................................................................................... 58
2. Autorégulation du débit sanguin cérébral .................................................................... 60
2.1. Définition de l’autorégulation du débit sanguin cérébral ............................................................... 60
2.2. Théorie segmentaire de l’autorégulation......................................................................................... 62
2.3. Mécanismes de l’autorégulation du débit sanguin cérébral............................................................ 66
2.3.1. Hypothèse myogénique............................................................................................................ 66
2.3.2. Rôle des cellules endothéliales................................................................................................. 69
2.3.3. Hypothèse métabolique............................................................................................................ 70
2.3.4. Hypothèse neurogénique.......................................................................................................... 72
2.3.5. Importance des canaux potassiques.......................................................................................... 74
2.3.6. Conclusion ............................................................................................................................... 75
3. Débit sanguin cérébral, hypertension et système rénine angiotensine aldostérone...... 77

1
III. Altérations structurales et mécaniques des artérioles cérébrales au cours de
l’hypertension ..................................................................................................................... 81
1. Définitions et importances relatives des remodelages hypertrophique et eutrophique 82
1.1. Définitions des termes...................................................................................................................... 82
1.2. Contribution relative des deux types de remodelage à la diminution de de diamètre interne ......... 84
1.2.1. Importance relative du remodelage hypertrophique................................................................. 84
1.2.2. Importance relative du remodelage eutrophique centripète ..................................................... 85
2. Remodelage hypertrophique centripète........................................................................ 87
2.1. Hypothèses mécanistiques ............................................................................................................... 87
2.2. Déterminants de l’hypertrophie pariétale des artérioles cérébrales ............................................... 89
2.2.1. Pression pulsée artériolaire ...................................................................................................... 90
2.2.2. Facteurs endothéliaux............................................................................................................... 94
2.2.3. Modulation des facteurs endothéliaux par la pression pulsée artériolaire ................................ 97
2.2.4. Système rénine angiotensine aldostérone................................................................................. 99
2.2.5. Autres facteurs potentiels ....................................................................................................... 102
2.2.6. Conclusion ............................................................................................................................. 103
3. Remodelage eutrophique centripète ........................................................................... 104
3.1. Hypothèses mécanistiques ............................................................................................................. 104
3.1.1. Implication de l’apoptose dans le remodelage eutrophique centripète................................... 105
3.1.2. Migration et réarrangement des cellules de la paroi vasculaire.............................................. 107
3.1.3. Modification de la matrice extracellulaire.............................................................................. 110
Rôle des intégrines ........................................................................................................ 112
3.1.4. Inflammation vasculaire......................................................................................................... 115
3.1.5. Conclusion ............................................................................................................................. 118
3.2. Déterminants du remodelage eutrophique centripète.................................................................... 118
3.2.1. Système rénine angiotensine aldostérone............................................................................... 119
Implication du système rénine angiotensine aldostérone dans le remodelage eutrophique
centripète....................................................................................................................... 119
Mécanismes potentiels du SRAA sur le remodelage eutrophique centripète................ 125
Conclusion .................................................................................................................... 132
3.2.2. Facteurs génétiques ................................................................................................................ 132
3.2.3. Système adrénergique ............................................................................................................ 134
4. Modification de la distensibilité pariétale .................................................................. 135
4.1. Définitions...................................................................................................................................... 135
4.2. Conséquences de l’hypertension sur la distensibilité des artères et artérioles cérébrales............ 136
4.3. Déterminant et importance relative des modifications de distensibilité ........................................ 138
5. Conclusion.................................................................................................................. 140

PARTIE 2 : Travaux Personnels ...................................... 141


I. Impact d’un traitement chronique par un iec et impact du vieillissement sur le
remodelage des artérioles cérébrales du rat shr............................................................ 143
1. Objectifs ..................................................................................................................... 143
2. Manuscrit.................................................................................................................... 145
3. Résumé des résultats .................................................................................................. 171
II. Rôle des récepteurs AT1 .............................................................................................. 173
1. Objectif....................................................................................................................... 173
2. Manuscrit.................................................................................................................... 173
3. Résumé des résultats .................................................................................................. 195

2
III. Rôle de l’aldostérone ................................................................................................. 197
1. Objectif....................................................................................................................... 197
2. Manuscrit.................................................................................................................... 198
3. Résumé des résultats .................................................................................................. 219

PARTIE 3 : Limitations et Perspectives .......................... 221


I. Récapitulatif des résultats ............................................................................................ 223
II. Limitations Méthodologiques..................................................................................... 227
1. Autorégulation du DSC.............................................................................................. 227
2. Paramètres structuraux ............................................................................................... 228
3. Interprétation des résultats ......................................................................................... 231
III. Perspectives ................................................................................................................ 233
1. Mécanismes biochimiques ......................................................................................... 233
2. Conséquences physiologiques.................................................................................... 235
IV. Conclusion .................................................................................................................. 237

Bibliographie ...................................................................... 239

3
4
LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Les différentes voies de synthèse et de dégradation de l’angiotensine II........ 20

Figure 2 : Les différents récepteurs de l’angiotensine II.................................................. 23

Figure 3 : Voies de transduction intracellulaire activées immédiatement lors de la


stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II. ..................................... 26

Figure 4 : Voies de transduction intracellulaire activées précocement lors de la


stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II. ..................................... 29

Figure 5 : Schéma de l’activation des protéines à activité tyrosine kinase suite à la


stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II. ..................................... 31

Figure 6 : Schéma de la cascade d’activation des MAPK suite à la stimulation des


récepteurs AT1 par l’angiotensine II................................................................ 33

Figure 7 : Schéma de l’activation de la phospholipase A2, de la phospholipase D et


des protéines de la famille Rho suite à la stimulation des récepteurs AT1
par l’angiotensine II......................................................................................... 35

Figure 8 : Schéma de la production des radicaux libres oxygénés et de leur


implication dans les effets tardifs consécutifs à la stimulation des
récepteurs AT1 par l’angiotensine II. .............................................................. 38

Figure 9 : Schéma récapitulatif des différentes voies de signalisation intracellulaire


activées par la stimulation des récepteurs AT1 et potentiellement
impliquées dans le remodelage vasculaire....................................................... 40

Figure 10 : Schéma des principales voies de signalisation intracellulaire consécutives


à la stimulation des récepteurs AT2 par l’angiotensine II................................ 44

Figure 11 : Schéma de l’activation du récepteur des minéralocorticoïdes par


l’aldostérone. ................................................................................................... 47

Figure 12 : Représentation schématique du polygone de Willis et des différentes


artères afférentes et efférentes à ce polygone (vue basale du cerveau). .......... 53

Figure 13 : Représentation des territoires du cerveau alimentés par l’artère cérébrale


antérieure, l’artère cérébrale moyenne et l’artère cérébrale postérieure.......... 55

Figure 14 : Représentation du mode de pénétration des artérioles dans le cortex


cérébral. ........................................................................................................... 56

Figure 15 : Représentation de la structure d’un capillaire cérébral (coupe


transversale)..................................................................................................... 57

Figure 16 : Représentation des principales veines et des principaux sinus veineux de


la circulation cérébrale..................................................................................... 59
5
Figure 17 : Représentation de la courbe d’autorégulation du débit sanguin cérébral,
et de l’évolution du diamètre des artères cérébrales chez un individu
jeune normotendu. ........................................................................................... 61

Figure 18 : Réponse des artères et artérioles cérébrales à l’hypotension. Les valeurs


de diamètre sont exprimées en pourcentage de la valeur de base.................... 65

Figure 19 : Relation entre la pression intravasculaire et le potentiel membranaire


dans des segments d’artères cérébrales isolés (Panneau A). Relation entre
la pression intravasculaire et la concentration calcique de la paroi
artérielle (Panneau B). Relation entre la pression intravasculaire et la
diamètre des artères cérébrales (Panneau C). .................................................. 67

Figure 20 : Schéma de l’hypothèse métabolique du mécanisme de l’autorégulation


du débit sanguin cérébral en réponse à l’hypotension ou à l’hypertension
impliquant l’ATP. ............................................................................................ 72

Figure 21 : Schéma des différents mécanismes potentiellement impliqués dans


l’autorégulation du débit sanguin cérébral. ..................................................... 76

Figure 22 : Evolution de la courbe d’autorégulation du débit sanguin cérébral au


cours de l’hypertension artérielle chronique.................................................... 78

Figure 23 : Schéma de coupes transversales d’artères représentant le remodelage


hypertrophique centripète et le remodelage eutrophique centripète au
cours de l’hypertension artérielle. ................................................................... 83

Figure 24 : Images de la paroi des artérioles cérébrales de rats normotendus WKY et


de rats hypertendus SHRSP obtenues par microscopie électronique. ............. 89

Figure 25 : Principaux déterminants du remodelage hypertrophique centripète des


artères de résistance (représentées en coupe transversale) au cours de
l’hypertension artérielle chronique. ................................................................. 90

Figure 26 : Schéma représentant les effets de la pose unilatérale d’un clip carotidien
sur la pression pulsée et sur la surface de coupe transversale des
artérioles cérébrales chez les rats SHRSP. ...................................................... 92

Figure 27 : Schéma d’une fistule artério-veineuse réalisée entre l’aorte et la veine


cave et ses effets sur la pression artériolaire cérébrale et la structure des
artérioles cérébrales chez les rats WKY. ......................................................... 93

Figure 28 : Schéma de la modulation des facteurs endothéliaux par la pression pulsée


artériolaire........................................................................................................ 98

Figure 29 : Schéma des différentes hypothèses mécanistiques du remodelage


eutrophique centripète. .................................................................................. 104

Figure 30 : Schéma de coupes transversales d’artères de résistance montrant les rôles


potentiels de l’apoptose et de la prolifération cellulaire dans le
développement du remodelage eutrophique centripète au cours de
l’hypertension artérielle chronique. ............................................................... 106

6
Figure 31 : Représentation sur une coupe transversale d’artère de l’augmentation de
la distance sur laquelle les cellules musculaires lisses s’enroulent autour
du vaisseau (« wrapping distance »).............................................................. 107

Figure 32 : Représentation de l’organisation et de l’orientation des cellules


musculaires lisses de l’artère basilaire chez des rats normotendus et
hypertendus.................................................................................................... 109

Figure 33 : Schéma du rôle potentiel de la matrice extracellulaire dans le


développement du remodelage eutrophique centripète consécutif à une
vasoconstriction chronique. ........................................................................... 111

Figure 34 : Schéma du rôle potentiel des intégrines dans le développement du


remodelage eutrophique centripète................................................................ 114

Figure 35 : Schéma du rôle potentiel du stress oxydant et de l’inflammation dans le


développement du remodelage eutrophique centripète. ................................ 117

Figure 36 : Principaux déterminants du remodelage eutrophique centripète des


artérioles cérébrales (représentées en coupe transversale) au cours de
l’hypertension artérielle chronique. ............................................................... 119

Figure 37 : Schéma des mécanismes par lesquels l’angiotensine II et l’aldostérone


peuvent modifier la composition de la matrice extracellulaire et leur
implication dans le développement du remodelage eutrophique
centripète. ...................................................................................................... 129

Figure 38 : Représentation des courbes des relations contrainte-déformation obtenues


au niveau des artérioles cérébrales désactivées de rats normotendus
(WKY) et hypertendus (SHRSP)................................................................... 137

Figure 39 : Schéma des conséquences du vieillissement sur les caractéristiques


structurales et mécaniques des artérioles cérébrales de rats normotendus. ... 145

Figure 40 : Schéma récapitulatif des différents éléments du système rénine


angiotensine aldostérone impliqués dans le développement du
remodelage eutrophique centripète des artérioles cérébrales chez le rats
SHR. .............................................................................................................. 226

7
8
LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Indices de remodelage eutrophique centripète d’artérioles issues de de


différents modèles d’hypertension artérielle présentant ou non une
activation du système rénine angiotensine aldostérone................................. 124

Tableau 2 : Récapitulatif des principaux effets des traitements chroniques utilisés sur
le remodelage hypertrophique centripète et le remodelage eutrophique
centripète des artérioles cérébrales et sur la limite basse de
l’autorégulation du débit sanguin cérébral. ................................................... 224

9
10
LISTE DES ABREVIATIONS

AMPc : adénosine 3’,5’-monophosphate cyclique

ATP : adénosine 5’-triphosphate

BKATP : canaux potassiques ATP-dépendant

BKCa : canaux potassiques calcium-dépendant

[Ca2+]i : concentration intracellulaire en calcium

CGRP : « calcitonin gene-related peptide »

DAG : diacylglycérol

DSC : débit sanguin cérébral

DOCA-salt (rats) : rats rendus hypertendus par un traitement à l’acétate de


déoxycorticostérone et un régime hypersalé

ECA : enzyme de conversion de l’angiotensine

EDTA : acide éthylène diamine tétra-acétique

EGF : « Epidermal Growth Factor »

eNOS : isoforme endothéliale de la NO synthase

FAK : « focal adhesion kinase » : kinase des complexes d’adhésion focale

GMPc : guanosine 3’,5’-monophosphate cyclique

GTP : guanosine 5’-triphosphate

ICAM-1 : « intercellular cell adhesion molecule-1 »

IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

IP3 : inositol-1,4,5-triphosphate

L-NAME : Nϖ-nitro-L-arginine methyl ester

MAPK : « Mitogen Activated Protein Kinase »

MCP-1 : « monocyte chemoattractant protein-1 »

[Mg2+]i : concentration intracellulaire en magnesium

MMP : « matrix metalloproteinase » : métalloprotéinase matricielle

11
MR : récepteur des minéralocorticoïdes

[Na+]i : concentration intracellulaire en sodium

NAD(P)H : nicotinamide adénine dinucléotide (phosphate) sous forme réduite

NF-κB : « nuclear transcription factor kappa B »

NHE : échangeur sodium/proton

NO : oxyde nitrique

NOS : NO synthase

PAI-1 : inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène

PDGF : « Platelet Derived Growth Factor » : facteur de croissance dérivé des plaquettes

PI3K : phosphatidylinositol 3 kinase

PKB : protéine kinase B

PKC : protéine kinase C

PLA2 : phospholipase A2

PLC : phospholipase C

PLD : phospholipase D

PTPase : protéine à activité tyrosine phosphatase

RLO : radicaux libres oxygénés

SCT : surface de coupe transversale de la paroi artériolaire

SHR : « spontaneously hypertensive rat » : rat spontanément hypertendu

SHRSP : « spontaneously hypertensive rat stroke prone »

SOD : superoxyde dismutase

STAT : « signal transducers and activators of transcription » : éléments de transduction du


signal et d’activation de la transcription

TGF-β : « transforming growth factor-β »

TK : enzymes à activité tyrosine kinase

TNF-α : « tumor necrosis factor-α »

tPA : activateur tissulaire du plasminogène

VCAM-1 : « vascular cell adhesion molecule-1 »

12
PARTIE 1 : INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE

13
14
Le système rénine angiotensine aldostérone est un sujet de recherches intensives
depuis plus de 100 ans. L’importance de ce système dans la régulation de la pression artérielle
est telle que, depuis vingt ans, une grande partie de la thérapeutique de l’hypertension
essentielle vise à moduler son activité.

L’apparition des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (les IEC)


dans le début des années 80, puis des antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (les
sartans) dans les années 90, ont permis d’améliorer très fortement la morbidité et la mortalité
liées à diverses pathologies cardiovasculaires comme l’hypertension ou l’insuffisance
cardiaque. De même, suite à des études cliniques récentes, les antagonistes de l’aldostérone
connaissent un renouveau important dans le traitement de ces mêmes pathologies. Non
seulement les IEC et les antagonistes des récepteurs AT1 sont susceptibles de diminuer
efficacement la pression artérielle, mais tous ces médicaments agissant sur le système rénine
angiotensine aldostérone sont également capables d’exercer des effets bénéfiques sur les
altérations structurales et/ou fonctionnelles de différents organes, comme le cœur ou la paroi
des vaisseaux sanguins.

Des études cliniques récentes ont permis de prouver l’efficacité des IEC pour prévenir
les accidents vasculaires cérébraux, bien qu’il soit possible que leurs effets bénéfiques
puissent n’être dus qu’à leur seule action sur la pression artérielle. Ces études permettent
néanmoins de supposer que le système rénine angiotensine aldostérone joue un rôle important
au niveau de la circulation cérébrale au cours de l’hypertension artérielle. Dans ce travail de
thèse, nous nous intéresserons donc à l’influence du système rénine angiotensine aldostérone
sur la circulation cérébrale, et plus particulièrement sur les altérations structurales des
artérioles cérébrales et sur les perturbations de l’autorégulation du débit sanguin cérébral
(DSC) observées au cours de l’hypertension artérielle chronique.

Dans un premier chapitre, nous ferons de brefs rappels sur la physiologie du système
rénine angiotensine aldostérone et ses principaux effecteurs. Ensuite, nous aborderons les
caractéristiques anatomiques et fonctionnelles de la circulation cérébrale, en étudiant
notamment l’autorégulation du DSC et ses perturbations liées à l’hypertension artérielle.
Ensuite, nous nous consacrerons à l’étude des altérations structurales des artérioles cérébrales
consécutives à l’hypertension et susceptibles de modifier les capacités d’autorégulation, en
mettant l’accent sur le rôle potentiel du système rénine angiotensine aldostérone dans la
survenue de ces altérations.

15
16
I. LE SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE

A côté de ses effets bien connus sur la régulation de la pression artérielle, le système
rénine angiotensine aldostérone est également impliqué dans de nombreux processus
physiologiques concernant divers organes, tels que le cerveau, le foie, le pancréas, la moëlle
osseuse ou les tissus adipeux (Lucius, et al., 1999 ; Leung, 2004). Si la régulation de la
pression artérielle est liée au système rénine angiotensine aldostérone plasmatique et plus
particulièrement à ses effets sur la physiologie du rein (Guyton, 1991), les nombreuses autres
fonctions exercées par ce système seraient essentiellement dues à une production locale ou
tissulaire d’angiotensine II et d’aldostérone. Cette production autocrine ou paracrine pourrait
par ailleurs être impliquée dans divers processus physiopathologiques, tels que l’hypertension
ou le remodelage cardiaque ou vasculaire (Weir et Dzau, 1999).

Dans ce chapitre, nous aborderons succinctement la physiologie du système rénine


angiotensine aldostérone, en rappelant son rôle dans la régulation de la pression artérielle puis
en étudiant les différentes voies de production des principaux effecteurs de ce système. Nous
décrirons ensuite les principaux récepteurs de ces effecteurs, puis nous focaliserons notre
attention sur le rôle du système tissulaire vasculaire dans l’hypertension artérielle chronique.

1. Physiologie du système rénine angiotensine aldostérone

Les deux principaux effecteurs du système rénine angiotensine aldostérone sont


l’angiotensine II et l’aldostérone. Ces deux hormones peuvent être produites soit de façon
systémique (sécrétion de ces hormones dans le plasma sanguin pour une action de type
endocrine), soit de façon locale (production et libération de ces hormones au niveau tissulaire
pour une action de type paracrine ou autocrine).

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1.1. Production systémique et régulation de la pression artérielle

Le système rénine angiotensine aldostérone, via l’angiotensine II et l’aldostérone,


constitue l’un des principaux mécanismes de régulation de la pression artérielle aussi bien à
court qu’à moyen et long terme. Physiologiquement, la stimulation de ce système rénine
angiotensine aldostérone est déclenché par une baisse de la pression artérielle systémique et
son activation entraîne une élévation de la pression artérielle.

Une diminution effective de la pression artérielle au niveau rénal va entraîner une


sécrétion accrue de rénine par la macula densa de l’appareil juxta-glomérulaire suite à une
stimulation du système sympathique. Cette hormone, une aspartyl-protéase, libérée dans la
circulation va catalyser la dégradation de l’angiotensinogène, une α2-globuline sécrétée par le
foie. Cette hydrolyse va donner naissance à l’angiotensine I, peptide de 10 acides aminés
(Figure 1) (Weir et Dzau, 1999). Lors de son passage dans la circulation pulmonaire, cette
angiotensine I plasmatique subit l’action de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine),
une carboxypeptidase localisée à la surface de l’endothélium vasculaire, et particulièrement
abondante au niveau des poumons (Skeggs, et al., 1967 ; Touyz et Schiffrin, 2000). Cette
enzyme de conversion va alors prendre en charge l’angiotensine I pour la transformer en
angiotensine II en lui ôtant deux acides aminés (Figure 1) (Weir et Dzau, 1999).

L’angiotensine II ainsi produite exerce plusieurs actions qui participent à la régulation


de la pression artérielle à court comme à long terme. Tout d’abord, l’angiotensine II exerce
une action directe et immédiate sur les cellules musculaires lisses de la paroi artérielle. Cette
hormone induit en effet une vasoconstriction directe des vaisseaux (l’angiotensine II est un
des plus puissants vasoconstricteurs connus). Cette vasoconstriction entraîne une
augmentation des résistances périphériques et donc une augmentation de la pression artérielle
(Guyton, 1991). Cet effet de l’angiotensine II sur la vasoconstriction contribue à la régulation
à court terme de la pression artérielle.

La deuxième voie par laquelle l’angiotensine II augmente la pression artérielle est son
action sur la physiologie rénale. L’angiotensine II entraîne une diminution de l’excrétion
d’eau et de sodium. Ce contrôle de la volémie par l’angiotensine II intervient dans la
régulation à long terme de la pression artérielle et s’avère plus puissante que l’action
vasoconstrictrice pour ramener la pression artérielle à des valeurs normales (Guyton, 1991).

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L’angiotensine II induit la rétention d’eau et de sodium au niveau rénal par deux
mécanismes : une action directe sur le rein et une augmentation de la sécrétion d’aldostérone.
Tout d’abord, l’angiotensine II induit des modifications hémodynamiques au niveau des
glomérules, notamment par la vasoconstriction qu’elle provoque au niveau des artérioles
efférentes post-glomérulaires. Cette vasoconstriction diminue le débit sanguin et donc la
filtration glomérulaire (Guyton, 1991). Par ailleurs, ce faible débit sanguin au niveau des
capillaires péritubulaires favorise la réabsorption osmotique de fluide depuis les tubules
(Guyton, 1991). De plus, l’angiotensine II induit directement au niveau des cellules tubulaires
une réabsorption de sodium et d’eau (Guyton, 1991). Toutes ces actions combinées diminuent
fortement la production d’urine et ont pour conséquence une augmentation de la volémie et
donc de la pression artérielle. Enfin, l’angiotensine II peut également augmenter la production
d’aldostérone, hormone minéralocorticoïde, par la zone glomérulée de la glande
corticosurrénale (Weir et Dzau, 1999 ; Touyz et Schiffrin, 2000). Cette libération
d’aldostérone participe à la régulation à long terme de la pression artérielle puisqu’elle induit
la réabsorption rénale du sodium et de l’eau au niveau du tubule distal (d’où, là encore, une
diminution de la diurèse et une augmentation de la pression artérielle).

A côté de ses effets directs ou indirects sur la physiologie rénale, l’angiotensine II peut
contribuer à l’augmentation de la pression artérielle en modifiant le profil de sécrétion
d’autres hormones. L’angiotensine II va par exemple stimuler la libération des catécholamines
par le système sympathique et par la glande médullosurrénale, ce qui aura pour conséquence
d’accroître la contractilité du myocarde et participera à l’augmentation de la pression
artérielle (Weir et Dzau, 1999).

L’angiotensine II est dégradée par diverses protéases en fragments actifs ou non


(Figure 1), tels que l’angiotensine III (angio-[2-8]) ou l’angiotensine IV (angio-[3-8])
produites par des aminopeptidases, ou encore l’angiotensine [1-7] (Weir et Dzau, 1999).

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Foie Angiotensinogène
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-…

Reins Rénine
tPA
Cathépsine G
Angiotensine I tonine
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Voie
CAGE tissulaire
Chymase
Poumons ECA Cathépsine G
carboxypeptidases

Angiotensine II
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Angiotensine III Angiotensine (1-7)


Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
Angiotensine IV
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Figure 1 : Les différentes voies de synthèse et de dégradation de l’angiotensine II. ECA :


enzyme de conversion de l’angiotensine ; tPA : activateur tissulaire du
plasminogène ; CAGE : « Chymostatin-sensitive Angiotensin II Generating
Enzyme » : enzyme de génération de l’angiotensine II sensible à la
chymostatine. D’après Touyz et Schiffrin, 2000.

1.2. Système rénine angiotensine aldostérone tissulaire

De nombreux tissus tels que les vaisseaux, le cerveau, le foie ou le pancréas présentent
un système rénine angiotensine aldostérone tissulaire (Leung, 2004). Ce système autocrine ou
paracrine contribuerait aux nombreuses fonctions physiologiques de l’angiotensine II et de
l’aldostérone, et serait impliqué dans diverses pathologies, notamment cardiovasculaires
(Weir et Dzau, 1999). Dans ce chapitre, nous nous intéresserons plus particulièrement aux
productions tissulaires d’angiotensine II et d’aldostérone au niveau de la paroi des vaisseaux.

20
1.2.1. Production tissulaire d’angiotensine II

De nombreux éléments du système rénine angiotensine aldostérone sont exprimés


localement au niveau de la paroi artérielle. Ainsi, l’ECA est retrouvée en forte concentration
au niveau de l’adventice ou dans des cellules musculaires lisses ou endothéliales en culture
(Dzau, 1989 ; Ekker, et al., 1989). De même, l’ARN codant pour l’angiotensinogène ainsi que
la protéine elle-même ont pu être mis en évidence dans les cellules musculaires lisses et
endothéliales (Naftilan, et al., 1991 ; Morgan, et al., 1996). La production de rénine par les
tissus constitutifs de la paroi artérielle est plus controversée. Une activité enzymatique
semblable à celle de la rénine a effectivement été démontrée au niveau de la paroi artérielle
mais l’origine de cette activité n’est pas clairement identifiée. Ainsi, une captation de la
rénine plasmatique par la paroi artérielle a pu être mise en évidence (Swales et Samani, 1989)
et certains auteurs pensent que la conversion locale de l’angiotensinogène en angiotensine I au
niveau de la paroi artérielle pourrait être dépendante de cette captation de la rénine
plasmatique (Touyz et Schiffrin, 2000). Cependant, la synthèse locale de quantités
biologiquement significatives de rénine ne peut pas être exclue (Swales et Samani, 1989). Il a
par exemple été démontré que la rénine est produite dans d’autres tissus que le rein,
notamment au niveau du cerveau, du foie, de la rate ou du thymus (Ekker, et al., 1989), et la
présence d’ARN codant pour la rénine a également pu être mise en évidence au niveau de la
paroi artérielle (Swales et Samani, 1989).

A côté de cette voie de production de l’angiotensine II dépendante de l’ECA, des voies


annexes dépendantes d’autres enzymes peuvent intervenir dans la synthèse de cette hormone
(Figure 1). Un système comparable à celui dépendant de la rénine (système « renin-like »)
permettrait la conversion directe de l’angiotensinogène en angiotensine II, par l’action
catalytique de diverses enzymes, telles que l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), la
cathépsine G ou la tonine (Weir et Dzau, 1999). D’autres enzymes peuvent assurer la
conversion de l’angiotensine I en angiotensine II : il s’agit notamment de l’enzyme de
génération de l’angiotensine II sensible à la chymostatine (CAGE, « Chymostatin-sensitive
Angiotensin II Generating Enzyme »), de la chymase (« Chymotrypsin-like serine protease »),
de la cathépsine G ou d’autres carboxypeptidases (Weir et Dzau, 1999 ; Touyz et Schiffrin,
2000).

21
1.2.2. Production tissulaire d’aldostérone

De même que pour l’angiotensine II, il existe, en dehors de sa synthèse par la glande
surrénale, une voie de production tissulaire pour l’aldostérone.

Les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses semblent capables de


produire de l’aldostérone. En effet, la présence de l’ARNm du gène CYP11B2 codant pour
l’aldostérone synthase a pu être mise en évidence dans des cellules musculaires lisses et
endothéliales issues d’artères pulmonaires humaines, suggérant que ces cellules sont capables
de synthétiser l’aldostérone (Hatakeyama, et al., 1994). De plus, l’expression de ce gène
CYP11B2 est augmentée dans les cellules musculaires lisses en présence d’angiotensine II
(Hatakeyama, et al., 1994). Ainsi, l’angiotensine II, qu’elle soit plasmatique ou générée
localement au niveau de la paroi artérielle, pourrait augmenter la production tissulaire
d’aldostérone. Ces résultats ont été confirmés au niveau des artères mésentériques de rats
(Takeda, et al., 1995a).

Cette production locale d’aldostérone a également été rapportée au niveau des artères
mésentériques (Takeda, et al., 1995b). Dans cette étude, des artères mésentériques ont été
perfusées ex vivo, et la présence d’aldostérone a pu être détectée dans le perfusat (Takeda, et
al., 1995a). Une ablation préalable des glandes surrénales ne modifie pas la quantité
d’aldostérone récupérée dans le perfusat, tandis qu’un prétraitement des rats par un IEC la
diminue (Takeda, et al., 1995a). Ceci confirme que l’aldostérone est bien produite au niveau
de la paroi artérielle et suggère que l’angiotensine II régule cette production. Par ailleurs, cette
production d’aldostérone est également associée à l’expression du gène CYP11B2 dans les
cellules musculaires lisses et endothéliales de ces artères (Takeda, et al., 1995a).

Ces voies de synthèse alternatives et tissulaires d’angiotensine II et d’aldostérone


pourraient revêtir une importance capitale dans les processus de remodelage vasculaire,
comme nous le verrons dans le chapitre correspondant (cf. PARTIE 1 : III.).

22
2. Les principaux récepteurs du système rénine angiotensine aldostérone

2.1. Récepteurs de l’angiotensine II

Plusieurs types de récepteurs membranaires de l’angiotensine II ont été identifiés


(Figure 2). Parmi ceux-ci, les deux principaux sont les récepteurs AT1 et AT2. Ces deux sous-
types de récepteurs à haute affinité ont été clonés et caractérisés pharmacologiquement
(Murphy, et al., 1991 ; Mukoyama, et al., 1993). Un autre récepteur, AT3, n’a été mis en
évidence qu’au niveau de certaines lignées cellulaires et a pour ligand principal l’angiotensine
II (Chaki et Inagami, 1992). Enfin, le récepteur AT4 a pour ligand l’angiotensine IV et a été
mis en évidence au niveau de différents organes comme le cœur, le rein, les poumons ou
encore le cerveau (Swanson, et al., 1992). Les fonctions et la caractérisation pharmacologique
de ces récepteurs AT3 et AT4 n’ont encore pas été totalement élucidées : en effet, les
antagonistes des récepteurs AT1 et/ou AT2 ne se fixent pas sur ces récepteurs (Touyz et
Schiffrin, 2000). Dans ce chapitre, nous nous intéresserons donc uniquement aux deux
principaux récepteurs de l’angiotensine II, les récepteurs AT1 et les récepteurs AT2.

Angiotensine II Angiotensine IV

Milieu
extracellulaire
N N
VI VII VI VII
I I
V V ?
II III IV II III IV

Milieu
intracellulaire C C
Récepteur Récepteur Récepteur Récepteur
AT1 AT2 AT3 AT4

Figure 2 : Les différents récepteurs de l’angiotensine II. D’après Vauquelin, et al.,


2002. ? : structure non définie.

23
2.1.1. Récepteurs AT1 de l’angiotensine II

Généralités

La plupart des activités physiologiques connues de l’angiotensine II sont attribuées à


sa fixation sur les récepteurs AT1 (vasoconstriction, réabsorption de sodium, libération
d’aldostérone,…) (Touyz et Schiffrin, 2000). De nombreuses études ont ainsi démontré
l’implication de ces récepteurs AT1 dans les phénomènes de régulation de la pression
artérielle. Chez l’homme, il existe un seul type de récepteur AT1, tandis que deux sous-types
ont été décrits chez les rongeurs : les AT1A et les AT1B (Iwai et Inagami, 1992). Ces deux
sous-types sont issus de gènes distincts, mais présentent une homologie de séquence de plus
de 90 %, les acides aminés différents se retrouvant essentiellement au niveau carboxy-
terminal (Iwai et Inagami, 1992). Les AT1A sont prédominants dans la plupart des tissus,
exceptions faites des glandes surrénales et de l’hypophyse antérieure, où les AT1B sont
majoritaires (Iwai et Inagami, 1992).

Le gène codant pour le récepteur AT1A a pu être inactivé chez la souris (Ito, et al.,
1995). On a pu alors observer chez ces animaux transgéniques l’absence de réponse
hypertensive à une injection d’angiotensine II, normalement constatée chez les souches
sauvages (Ito, et al., 1995). De plus, la pression artérielle systémique est nettement diminuée
chez les souris mutées homozygotes (Ito, et al., 1995). Ces résultats montrent que les
récepteurs AT1A sont responsables de la réponse hémodynamique à l’angiotensine II et sont
impliqués dans la régulation physiologique de la pression artérielle. D’autre part, de telles
souris mutantes excrètent plus de sodium que les souches sauvages en cas de régime
hyposodé, malgré une sécrétion accrue d’aldostérone (Oliverio, et al., 2000). Cette étude
démontre l’implication des récepteurs AT1A au niveau de la réabsorption rénale du sodium
(Oliverio, et al., 2000).

Une autre étude portant sur ces mêmes souris déficientes en récepteur AT1A a toutefois
permis de montrer que les récepteurs AT1B jouent également un rôle dans la régulation de la
pression artérielle (Oliverio, et al., 1997). Les souris invalidées pour le gène codant pour le
récepteur AT1A présentent une augmentation importante de l’expression de la rénine (Sugaya,
et al., 1995 ; Oliverio, et al., 1997). Un prétraitement par un IEC est donc nécessaire pour
pouvoir mettre en évidence les effets d’un apport exogène en angiotensine II chez ces souris
mutantes. Un tel prétraitement a permis de montrer que l’angiotensine II induit une

24
augmentation de la pression artérielle chez ces souris mutantes (Oliverio, et al., 1997). De
même, les récepteurs AT1B semblent exercer un rôle dans la régulation de la pression
artérielle, puisqu’un traitement par un antagoniste des récepteurs AT1 diminue la pression
artérielle de ces souris mutantes prétraitées par IEC (Oliverio, et al., 1997). Les récepteurs
AT1B sont également impliqués dans la vasoconstriction induite par l’angiotensine II,
notamment au niveau de l’aorte abdominale et de l’artère fémorale (Zhou, et al., 2003).

Globalement, il semble que d’un point de vue fonctionnel l’absence de l’un de ces
sous-types de récepteurs AT1 puisse être compensée par la présence de l’autre sous-type. En
effet, les souris mutantes invalidées pour le gène codant pour le récepteur AT1A ou pour le
gène codant pour le récepteur AT1B sont bien portantes et ne présentent pas d’anomalies
particulières, contrairement à d’autres souris mutantes déficientes en angiotensinogène ou en
enzyme de conversion (Oliverio, et al., 1998). En revanche, les souris invalidées pour ces
deux sous-types de récepteurs présentent une forte mortalité périnatale et des anomalies
importantes notamment au niveau rénal, comparables aux souris déficientes en
angiotensinogène ou en enzyme de conversion (Oliverio, et al., 1998).

Ainsi, malgré certaines singularités, aucune différence majeure dans leurs propriétés
n’a pu être mise en évidence à l’heure actuelle entre les récepteurs AT1A et les récepteurs
AT1B. Ces deux sous-types de récepteurs AT1 activent les mêmes voies de signalisation
intracellulaire, par ailleurs nombreuses et complexes. Comme nous allons le voir, cette
signalisation intracellulaire consécutive à la fixation de l’angiotensine II sur les récepteurs
AT1A ou AT1B modifie les activités de la cellule et peut conduire à l’hypertrophie, à la
prolifération, et à la migration cellulaire, phénomènes potentiellement impliqués dans les
modifications struturales des vaisseaux observées au cours de l’hypertension.

Voies de transduction intracellulaire

Les récepteurs AT1 (AT1A et AT1B) appartiennent à la super-famille des récepteurs


cellulaires couplés aux protéines G hétérotrimériques et présentent donc sept domaines
transmembranaires, la partie carboxy-terminale étant située dans le compartiment intra-
cellulaire (Figure 2) (Murphy, et al., 1991). Ces récepteurs AT1 sont couplés à des processus
de signalisation intracellulaire multiples et complexes pouvant conduire à des réponses
biologiques variées. Les voies de signalisation que nous allons décrire dans ce chapitre sont
communes aux deux sous-types de récepteurs AT1A et AT1B. La réponse cellulaire à une

25
stimulation des récepteurs AT1 peut être divisée chronologiquement en 3 types
d’évènements : les évènements immédiats (dans les secondes qui suivent la stimulation), les
évènements précoces (dans les minutes qui suivent la stimulation) et les évènements tardifs
(dans les heures qui suivent la stimulation) (Touyz et Schiffrin, 2000).

Evènements immédiats (de l’ordre de la seconde)

Lés évènements immédiats consécutifs à une stimulation des récepteurs AT1


impliquent 1) l’activation de la phospholipase C (PLC) 2) une augmentation de la
concentration intracellulaire en calcium ([Ca2+]i) 3) une activation de la protéine kinase C
(PKC) 4) une modification du pH intracellulaire (pHi) 5) une modification des concentrations
intracellulaires en sodium ([Na+]i) et magnesium ([Mg2+]i) 6) une activation des kinases de la
famille Src (Touyz et Schiffrin, 2000).

Angiotensine II

Echangeur
NHE
Na+/Mg2+
AT1 Src AT1
PLC
P
Protéine G P
P
?

DAG IP3 ?

↑ [Na+]i ↑ [Na+]i
PKC ↑ [Ca2+] i ↑ [Ca2+]i
↑ pHi ↓ [Mg2+]i

CONTRACTION

Figure 3 : Voies de transduction intracellulaire activées immédiatement lors de la


stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II. PLC : phospholipase C ;
DAG : diacylglycérol ; IP3 : inositol-1,4,5-triphosphate ; PKC: protéine kinase
C ; NHE : échangeur sodium/proton. D’après Touyz et Schiffrin, 2000.

26
L’angiotensine II induit la formation rapide d’IP3 (inositol-1,4,5-triphosphate) et de
DAG (diacylglycérol) à partir du phosphatidyl-inositol-4,5-diphosphate membranaire par un
mécanisme dépendant de la PLC (Alexander, et al., 1985 ; Griendling, et al., 1986) (Figure
3). Cette PLC est notamment activée par les sous-unités βγ des protéines G hétérotrimériques
libérées après la fixation de l’angiotensine II sur le récepteur AT1.

L’élévation transitoire de la concentration en IP3 induite par l’angiotensine II précède


une augmentation biphasique du calcium intracellulaire. Cette augmentation de [Ca2+]i
présente en effet une phase transitoire rapide suivie d’une phase prolongée (ou plateau).
L’élévation transitoire rapide de [Ca2+]i est générée par une mobilisation du calcium
intracellulaire induite par l’IP3 (Touyz et Schiffrin, 1997) et correspond, chronologiquement,
à l’initiation de la contraction des cellules musculaires lisses (par phosphorylation de la chaîne
légère de la myosine, activée par le complexe Ca2+/calmoduline) (Figure 3). La deuxième
phase de l’augmentation de [Ca2+]i semble contribuer à la vasoconstriction prolongée induite
par l’angiotensine II. Ce plateau semble dû, non plus à la mobilisation du calcium
intracellulaire, mais à un flux transmembranaire de calcium, provoquant une entrée massive
du calcium extracellulaire dans le cytoplasme (Ruan et Arendshorst, 1996). Les mécanismes
de cette entrée de calcium extracellulaire ne sont pas encore élucidés, mais pourraient faire
intervenir différents types de canaux calciques (voltage dépendants, échangeurs Na+/Ca2+,
etc…) (Touyz et Schiffrin, 2000).

Le DAG produit par la PLC, de même que le calcium, permettent l’activation de la


PKC (Figure 3). La PKC cytosolique, une fois activée, va assurer la phosphorylation de
protéines spécifiques impliquées notamment dans la contraction ou la croissance des cellules
musculaires lisses vasculaires (Rasmussen, et al., 1987). Ces effets de la PKC passent
notamment par une activation de la NHE (échangeur sodium/proton) (Figure 3) et par une
phosphorylation de diverses tyrosine kinases, notamment celles de la famille Src.

L’angiotensine II induit une modification biphasique du pH intracellulaire avec une


acidification rapide et transitoire, suivie d’une alcalinisation prolongée. L’alcalinisation de la
cellule est due à l’activation de la NHE qui provoque une sortie de protons et une entrée de
sodium (Berk, et al., 1987). Cette NHE peut être activée par la PKC, comme nous venons de
le voir (Figure 3), mais également par des voies indépendantes de la PKC (Berk, et al., 1987).
Parallèlement à ces augmentations de pHi et de [Na+]i résultant de l’activation de la NHE, la
[Mg2+]i diminue de façon dose-dépendante avec l’angiotensine II (Touyz et Schiffrin, 1999).

27
Les mécanismes de cette diminution de [Mg2+]i ne sont pas encore élucidés mais pourraient
faire intervenir un échangeur Na+/Mg2+ (Touyz et Schiffrin, 2000) (Figure 3). Les variations
des concentrations ioniques en H+, Na+ et Mg2+ sont un élément important de la réponse
contractile des cellules musculaires lisses à l’angiotensine II puisqu’elles augmentent la
sensibilité de l’appareil contractile au calcium (Carr, et al., 1995) ou peuvent moduler la
[Ca2+]i (Touyz et Schiffrin, 2000).

Enfin, la stimulation des récepteurs AT1 induit une phosphorylation de certaines


protéines de la famille Src, notamment la c-Src dans les 60 secondes suivant la stimulation
(Ishida, et al., 1995) (Figure 3). Les protéines de la famille Src sont classiquement activées
par les récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, mais peuvent également être
activées par des récepteurs couplés aux protéines G, tels que le récepteur AT1 (Touyz et
Schiffrin, 2000). L’activation des protéines Src va induire la phosphorylation, et donc
l’activation, de diverses protéines telles que la PLC-γ, ce qui va accroître la formation d’IP3,
et d’autres protéines impliquées dans les réponses précoces et/ou tardives (ERKs, Jak2,
STAT-1,…) (Touyz et Schiffrin, 2000). Il a par ailleurs été démontré que les modifications de
[Ca2+]i induites par l’angiotensine II résultent en partie d’un mécanisme dépendant de la Src
(Touyz et Schiffrin, 2000).

Evènements précoces (de l’ordre de la minute)

Les évènements précoces suivant la stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine
II se manifestent dans les minutes qui suivent la fixation du ligand sur son récepteur. Ces
évènements précoces sont à l’origine de différents processus de régulation à long terme de
l’activité des cellules musculaires lisses vasculaires comme la croissance, la migration, la
production de facteurs de croissance ou le dépôt de matrice extracellulaire (Touyz et Berry,
2002). Ces évènements précoces incluent 1) une phosphorylation d’enzymes à activité
tyrosine kinase (TK), 2) une activation des MAPK (« Mitogen Activated Protein Kinase »), 3)
une activation de la phospholipase A2 (PLA2) et du métabolisme de l’acide arachidonique, 4)
une activation de la phospholipase D (PLD) et 5) une activation des protéines de la famille
Rho (Figure 4) (Touyz et Schiffrin, 2000).

28
Angiotensine II

AT1 PLA2
AT1

PLD
TK MAPK Rho

AA DAG
RhoK

Transcription
Prolifération Contraction
Synthèse protéique

Figure 4 : Voies de transduction intracellulaire activées précocement lors de la


stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II. TK : enzymes à activité
tyrosine kinase ; MAPK : « mitogen activated protein kinase » ; Rho : petites
protéines G monomériques de la famille Rho ; RhoK : Rho kinase ; PLA2 :
phospholipase A2 ; AA : acide arachidonique ; PLD : phospholipase D ; DAG :
diacylglycérol. D’après Touyz et Berry, 2002.

Tout d’abord, la fixation de l’angiotensine II sur son récepteur AT1 stimule la


phosphorylation des résidus tyrosyls de nombreuses TK. Ainsi, le récepteur AT1 induit une
phosphorylation des kinases de la famille Janus, les JAK (notamment les protéines Jak2 et
Tyk2) dans les 5 minutes suivant sa stimulation par l’angiotensine II (Marrero, et al., 1995a ;
Marrero, et al., 1995b) (Figure 5). Ces protéines JAK vont elles-mêmes phosphoryler et
activer les protéines de la famille STAT (« signal transducers and activators of
transcription » : éléments de transduction du signal et d’activation de la transcription), qui
passent alors dans le noyau où elles activent la transcription de leurs gènes cibles (Marrero, et
al., 1995a ; Marrero, et al., 1995b) (Figure 5). Cette voie de signalisation JAK-STAT jouerait
un rôle dans la prolifération cellulaire et dans l’hypertrophie et le remodelage cardiovasculaire
29
(Touyz et Schiffrin, 2000). Le récepteur AT1 induit également la phosphorylation de protéines
de la famille FAK (« focal adhesion kinase » : kinase des complexes d’adhésion focale) par
un mécanisme encore non élucidé (Touyz et Berry, 2002) (Figure 5). Ces FAK font partie de
structures moléculaires complexes, les sites d’adhésion focale, et assurent notamment un lien
entre les intégrines et le cytosquelette. Cette activation des FAK par le récepteur AT1 pourrait
donc jouer un rôle dans la migration et dans les changements de forme et de volume des
cellules musculaires lisses (Touyz et Schiffrin, 2000). Le récepteur AT1 induit également la
phosphorylation de la protéine p130Cas, une autre protéine jouant un rôle important dans les
complexes d’adhésion focale (Touyz et Schiffrin, 2000) (Figure 5). Bien que l’importance
fonctionnelle de cette activation de la p130Cas par l’angiotensine II ne soit pas encore clarifiée,
elle pourrait jouer un rôle dans l’expression de l’α-actine, et dans les processus de
prolifération, d’adhésion et de migration (Touyz et Schiffrin, 2000). Enfin, le récepteur AT1
active les protéines de la famille des PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) (Figure 5), enzymes
qui assurent la phosphorylation des lipides contenant un cycle inositol. Là encore, le rôle
exact de cette activation des PI3K par l’angiotensine II n’est pas encore élucidé, mais elle
pourrait contrôler l’équilibre entre activité proliférative et activité apoptotique (Touyz et
Berry, 2002).

30
Angiotensine II Angiotensine II

α β

AT1 AT1
Protéines du
FAK
JAK Cytosquelette
p130Cas

STAT Complexe
PI3K d’adhésion focale

Transcription ?

ADN
Prolifération
Migration
Hypertrophie

Figure 5 : Schéma de l’activation des protéines à activité tyrosine kinase suite à la


stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II. JAK : protéines kinases de
la famille Janus ; STAT : éléments de transduction du signal et d’activation de
la transcription (« signal transducers and activators of transcription ») ; PI3K :
phosphatidylinositol 3 kinase ; αβ : intégrines ; FAK : kinases des complexes
d’adhésion focale (« focal adhesion kinases »).

Les évènements précoces liés à l’activation du récepteur AT1 impliquent également


une activation des MAPK. L’angiotensine II active notamment 3 des principales protéines de
cette famille des MAPK : les ERK1/2, les JNKs et la p38-MAPK (Touyz et Berry, 2002).
L’activation de ces MAPK par l’angiotensine II fait suite à une cascade enzymatique assez
complexe et détaillée dans de nombreuses publications (Figure 6) (Touyz et Schiffrin, 2000 ;
Touyz et Berry, 2002). L’activation de la protéine Src serait à l’origine de cette cascade. La
Src induirait la phosphorylation de la protéine Shc. Cette dernière reconnaît alors le domaine
SH2 de la protéine adaptatrice Grb2. Grb2 peut alors se complexer avec la protéine Sos et le
complexe Shc-Grb2-Sos est alors susceptible d’échanger la molécule de GDP liée à la petite
protéine G monomérique p21ras (ou Ras) contre une molécule de GTP (guanosine 5’-

31
triphosphate) (Figure 6). Cette protéine Ras ainsi activée va elle-même se lier et activer une
autre protéine, la protéine Raf. Cette protéine Raf est également appelée MAPKKK (MAPK
kinase kinase). S’en suit alors une cascade de phosphorylation : Raf induit la phosphorylation
des protéines MEK1 et MEK2 (également appelées MAPKK (MAPK kinase)) qui elles-
mêmes vont assurer la phosphorylation des MAPK (ERK1, ERK2, JNKs et p38-MAPK)
(Figure 6). L’activation des MAPK par l’angiotensine II présente un pic entre 3 et 5 minutes
après la stimulation des récepteurs AT1 et reste relativement élevée pendant plus de 60
minutes (Eguchi, et al., 1996). Les MAPK, une fois activées, vont phosphoryler de
nombreuses protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, comme des facteurs
de transcription ou des protéines du cytosquelette, mais sont également impliquées dans les
phénomènes de contraction musculaire (Touyz et Berry, 2002). L’activation des ERKs induit
notamment une augmentation de l’expression des gènes c-fos, c-jun et c-myc, une
augmentation de la synthèse d’ADN, une prolifération et une croissance cellulaire (Touyz et
Berry, 2002). L’activation des JNKs semblent avoir des effets opposés puisqu’inhibant le
cycle cellulaire (Touyz et Berry, 2002). L’activation de la p38-MAPK joue un rôle important
dans les réponses inflammatoires, l’apoptose et l’inhibition de la croissance cellulaire (Ushio-
Fukai, et al., 1998).

32
Angiotensine II

AT1
Ras GDP Ras GTP
MAPKKK
Raf P
P
Src
P Sos Grb2
P
Shc MEK1/2 MEK1/2 P MAPKK

Raf
MAPK MAPK P

Contraction Prolifération, Hypertrophie


Inflammation, Apoptose

Figure 6 : Schéma de la cascade d’activation des MAPK suite à la stimulation des


récepteurs AT1 par l’angiotensine II. P : groupement phosphate ; GDP :
guanosine diphosphate ; GTP : guanosine 5’-triphosphate ; MAPK : « Mitogen
Activated Protein Kinase » ; MAPKK : MAPK kinase ; MAPKKK : MAPKK
kinase. D’après Touyz et Schiffrin, 2000.

La stimulation des récepteurs AT1 induit également une stimulation de la PLA2. La


PLA2 est responsable de la libération de l’acide arachidonique à partir des phospholipides
membranaires (Figure 7). L’acide arachidonique est alors pris en charge par les
cyclooxygénases, les lipoxygénases ou les cytochrome-P450 oxygénases pour être transformé
en différents eicosanoïdes (Touyz et Schiffrin, 2000). Les eicosanoïdes ainsi formés
participent à la régulation de la contraction et de la croissance cellulaire, notamment en
activant la voie des MAPK et en induisant un stress oxydant (Touyz et Schiffrin, 2000). Ainsi,
les cyclooxygénases provoquent la formation de prostaglandines, telles que la prostacycline
(PGI2) ou la PGE2 qui favorisent la vasodilatation, mais également de thromboxanes (TXA)
qui induisent une vasoconstriction. Les eicosanoïdes dérivés des lipoxygénases modulent

33
également les effets de l’angiotensine II sur les cellules musculaires lisses, notamment en
influant sur la réponse calcique (Touyz et Schiffrin, 2000).

Les évènements précoces induits par l’angiotensine II correspondent également à


l’activation de la PLD. Cette activation de la PLD se fait notamment par mécanisme
dépendant de la Src impliquant les sous unités βγ et α12 des protéines G (Ushio-Fukai, et al.,
1999) (Figure 7). La PLD hydrolyse des phospholipides membranaires (essentiellement les
phosphatidylcholines) libérant de l’acide phosphatidique qui est à son tour hydrolysé en DAG
par une phosphohydrolase (Figure 7) (Touyz et Schiffrin, 2000). Contrairement à la PLC qui
est activée dans les secondes suivant la stimulation par l’angiotensine II, l’activation de la
PLD n’est détectable qu’après environ 2 minutes, et reste élevée pendant plus de 60 minutes
(Lassegue, et al., 1993). Le DAG ainsi produit permet donc l’activation prolongée de la PKC.
L’activation de la PLD induit notamment une augmentation de [Ca2+]i, et joue un rôle dans la
contraction et dans la prolifération (Touyz et Schiffrin, 2000).

34
Angiotensine II

Src AT1 PLA2


AT1
Rho
P
P
P AA

COX
PLD
MAPK RhoK

TX
PG
DAG ↑ [Ca2+]i

Transcription
PKC

Contraction Synthèse protéique Contraction


Prolifération
Inflammation

Figure 7 : Schéma de l’activation de la phospholipase A2, de la phospholipase D et des


protéines de la famille Rho suite à la stimulation des récepteurs AT1 par
l’angiotensine II. PLD : phospholipase D ; DAG : diacylglycérol ; PKC :
protéine kinase C ; PLA2 : phospholipase A2 ; AA : acide arachidonique ;
COX : cyclo-oxygénases ; TX : thromboxanes ; PG : prostanglandines ;
MAPK : « mitogen activated protein kinase » ; Rho : petites protéines G
monomériques de la famille Rho ; RhoK : Rho kinase.

Enfin, les récepteurs AT1 sont susceptibles d’induire une activation des petites
protéines G monomériques, notamment celles de la sous-famille Rho (RhoA, Rac1 et Cdc42)
(Figure 7) (Touyz et Berry, 2002). Lorsqu’elle est liée au GDP, la protéine RhoA est inactive
et principalement cytoplasmique ; elle est activée par échange du GDP par un GTP, et cette
activation nécessite une modification post-traductionnelle (greffe d’un groupement
géranylgéranyl qui permet son ancrage dans la membrane) (Laufs et Liao, 2000). La cible
privilégiée de la protéine RhoA activée est la Rho kinase (Figure 7). Cette dernière favorise la

35
contraction en phosphorylant la sous-unité de liaison à la myosine de la phosphatase de la
chaîne légère de la myosine, inhibant ainsi son activité phosphatase et augmentant la
sensibilité de l’appareil contractile au calcium (Somlyo et Somlyo, 2000). Par ailleurs, la voie
de transduction RhoA/Rho kinase semble jouer un rôle important dans la croissance cellulaire
induite par l’angiotensine II, puisqu’elle est susceptible d’augmenter l’expression de certains
gènes, comme c-fos ou le gène codant pour la MCP-1 (« monocyte chemoattractant protein-
1 ») (Touyz et Berry, 2002). Autre membre de la famille Rho, la protéine Rac1 est également
activée par l’angiotensine II, et participe à la transcription génétique, à la croissance
cellulaire, à l’inflammation et à la régulation de la NAD(P)H oxydase (Laufs et Liao, 2000).

Il est à noter que certains auteurs ont rapporté que la stimulation des récepteurs AT1
est associée à une augmentation de la formation des nucléotides cycliques AMPc et GMPc
(adénosine 3’,5’-monophosphate cyclique et guanosine 3’,5’-monophosphate cyclique),
molécules induisant une relaxation des cellules musculaires lisses (Boulanger, et al., 1995 ;
Caputo, et al., 1995). Cependant ces effets ont été décrits au niveau des cellules endothéliales
mais semblent plus généralement liés à une stimulation des récepteurs AT2 (Touyz et
Schiffrin, 2000).

Evènements tardifs (de l’ordre de l’heure)

La stimulation des récepteurs AT1 entraîne des conséquences sur le contrôle à long
terme de l’activité cellulaire. Ces évènements tardifs, se manifestant dans les heures qui
suivent la stimulation des récepteurs AT1, sont impliqués dans des phénomènes divers tels que
la croissance, l’adhésion et la migration des cellules, ou la synthèse et la régulation des
différents composants de la matrice extracellulaire (Touyz et Schiffrin, 2000). Ils pourrraient
donc être potentiellement impliqués dans des processus adaptatifs comme le remodelage
vasculaire au cours de l’hypertension artérielle chronique. Ces évènements tardifs
correspondent à 1) la génération de radicaux libres oxygénés (RLO) et 2) l’expression de
proto-oncogènes et de facteurs de croissance (Touyz et Schiffrin, 2000).

Les RLO comme l’anion superoxyde (·O2-) ou le peroxyde d’hydrogène (H202)


agissent comme des seconds messagers intracellulaires qui peuvent jouer un rôle
physiologique dans le tonus vasculaire ou la croissance cellulaire, ou un rôle
physiopathologique dans l’inflammation ou l’hypertension (Touyz et Berry, 2002).
Contrairement à de nombreux tissus extra-vasculaires où les RLO sont produits par la

36
xanthine oxydase, les oxydases mitonchondriales ou l’acide arachidonique, la principale
source de RLO dans les cellules vasculaires est une NAD(P)H oxydase non mitonchondriale
ancrée dans la membrane plasmique (Touyz et Berry, 2002). Cette NAD(P)H oxydase est
constituée d’au moins 6 sous-unités dont l’activation et l’assemblage sont assez complexes
(Touyz, et al., 2003). Les mécanismes de l’activation de cette enzyme par les récepteurs AT1
de l’angiotensine II ne sont pas encore totalement elucidés, mais la PLD, la PKC et la protéine
c-Src semblent fortement impliquées (Touyz, et al., 2003). L’activation de la NAD(P)H
oxydase par l’angiotensine II est détectable environ 60 minutes après la stimulation et reste
effective pendant plus de 24 heures (Griendling, et al., 1994). Les RLO ainsi générés vont
agir sur plusieurs cibles cellulaires (Figure 8). Tout d’abord, les RLO augmentent la [Ca2+]i et
participent ainsi à la contraction cellulaire (Touyz, et al., 2003). Ensuite, les RLO sont
capables d’inactiver les protéines à activité tyrosine phosphatase en oxydant un résidu
cystéine situé dans leur site catalytique (Touyz, et al., 2003). Cette inactivation des tyrosine
phosphatases conduit à une activation ou une transactivation des récepteurs à activité tyrosine
kinase comme les récepteurs du PDGF (« Platelet Derived Growth Factor » : facteur de
croissance dérivé des plaquettes) ou de l’EGF (« Epidermal Growth Factor ») (Touyz, et al.,
2003). Les RLO sont également susceptibles d’augmenter l’activité des MMP (« matrix
metalloproteinase » : métalloprotéinase matricielle), enzymes assurant la dégradation des
protéines de la matrice extracellulaire (Touyz, et al., 2003). De plus, certaines MAPK dont la
p38-MAPK, JNK, STAT sont également régulées par les RLO (Ushio-Fukai, et al., 1998 ;
Touyz, et al., 2003). Enfin, les RLO induisent l’activation de différents facteurs de
transcription comme le NF-κB (« nuclear transcription factor kappa B ») ou l’AP-1
(« activator protein 1 ») (Touyz, et al., 2003). Le NF-κB semble être activé aussi bien par les
récepteurs AT1 que par les récepteurs AT2, bien que la part principale de la transcription
induite par le NF-κB semble liée aux récepteurs AT1 (Ruiz-Ortega, et al., 2000). Or, le NF-κB
est impliqué dans l’expression de nombreux gènes codant notamment pour des cytokines, des
protéines d’adhésion cellulaire, la NOS (NO synthase), ou d’autres protéines impliquées dans
l’inflammation et la prolifération cellulaire (Barnes et Karin, 1997).

37
Angiotensine II

AT1
NAD(P)H
Oxydase

O2 NAD(P) + H+

NAD(P)H ·O2- H2O2

+ RLO
+
+ - +
Tyrosine Facteurs de transcription
MMP Tyrosine
Phospatases MAPK NF-κB
Kinases
AP-1

Dégradation des protéines Prolifération / Croissance Expression de gènes


de la matrice extracellulaire Apoptose pro-inflammatoires

Remodelage et inflammation vasculaires

Figure 8 : Schéma de la production des radicaux libres oxygénés et de leur implication


dans les effets tardifs consécutifs à la stimulation des récepteurs AT1 par
l’angiotensine II. RLO : radicaux libres oxygénés ; MMP : métalloprotéinases
matricielles ; MAPK : « mitogen activated protein kinases » ; NF-κB : facteur
de transcription nucléaire kappa B ; AP-1 : activator protein-1. D’après Touyz,
et al., 2003.

Enfin, l’expression de proto-oncogènes et la synthèse protéique induites par la


stimulation des récepteurs AT1 contribuent au contrôle à long terme de la croissance, de la
migration et de l’adhésion cellulaire, mais également à la fibrose et à la régulation de la
composition de la matrice extracellulaire (Touyz et Berry, 2002). L’angiotensine II induit
l’expression de différents proto-oncogènes tels que c-fos, c-jun, c-myc, erg-1, VL-30 et les
complexes AP-1/proto-oncogènes (Hsueh, et al., 1995 ; Touyz et Schiffrin, 2000 ; Touyz et
Berry, 2002). La stimulation de ces gènes est associée à une augmentation de l’expression et
de la production de différents facteurs de croissance (PDGF, EGF, TGF-β (« transforming
growth factor-β »), IGF (« insulin-like growth factor »),…), d’agents vasoconstricteurs
(endothéline-1), de molécules d’adhésion cellulaire (ICAM-1 (« intercellular cell adhesion

38
molecule-1 »), VCAM-1 (« vascular cell adhesion molecule-1 »)), d’intégrines (notamment
les intégrines αVβ3 et β5) ou encore de substances chimiotactiques (MCP-1, TNF-α (« tumor
necrosis factor-α »)) (Hsueh, et al., 1995 ; Touyz et Schiffrin, 2000 ; Touyz et Berry, 2002).
De même, l’angiotensine II augmente l’expression et la production de nombreuses substances
intervenant dans la composition de la matrice extracellulaire (fibronectine, collagène de type
1, glycosaminoglycannes, chondroïtine sulfates, dermatane sulfates et protéoglycannes).
L’angiotensine II accroît également l’activité des MMP, enzymes reponsables de la
dégradation de la matrice extracellulaire (Hsueh, et al., 1995 ; Touyz et Berry, 2002).

Conclusions

La stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II active de nombreuses voies de


transduction intracellulaire et induit des évènements immédiats (de l’ordre de la seconde),
précoces (de l’ordre de la minute) et tardif (de l’ordre de l’heure). Les effets immédiats de la
stimulation concourent à la contraction des cellules musculaires lisses et expliquent l’action
vasoconstrictrice de l’angiotensine II. Ces évènements immédiats vont également participer à
l’activation des différents effecteurs des réponses précoces et tardives.

Les évènements précoces et tardifs sont impliqués dans la régulation à long terme de
l’activité cellulaire, notamment en contrôlant l’expression des gènes et la synthèse protéique.
Un certain nombre de ces évènements précoces et tardifs déclenchés par l’angiotensine II
peuvent être impliqués dans des phénomènes adaptatifs de restructuration notamment au
niveau cardiovasculaire, comme le remodelage cardiaque ou vasculaire (Figure 9). Ainsi,
l’activation des MAPK, la génération de RLO par la NADP(H) oxydase et l’activation de
certaines tyrosine kinases (JAK-STAT) vont activer de nombreux facteurs de transcription .
La synthèse protéique qui en découle peut conduire à des phénomènes aussi divers que la
prolifération cellulaire, l’apoptose, la synthèse de protéines constitutives de la matrice extra-
cellulaire ou la production de facteurs de croissance (Figure 9). De plus, l’activation de
certaines tyrosine kinases (FAK, p130Cas) couplée à l’activation des MMP par les RLO
pourrait permettre la migration et le réarrangement des cellules constitutives de la paroi
vasculaire (Figure 9). Comme nous le verrons dans le chapitre correspondant (cf. PARTIE 1 :
III. 2.1. et PARTIE 1 : III. 3.1.), tous ces phénomènes peuvent potentiellement être à l’origine
du remodelage vasculaire des artérioles cérébrales observé au cours de l’hypertension
artérielle chronique.

39
Angiotensine II

AT1

RLO MAPK TK RLO

Facteurs de transcription CAF MMP

Dégradation
MEC

Synthèse protéique
Apoptose Facteurs de
Prolifération Synthèse MEC croissance Migration cellulaire

Remodelage vasculaire

Figure 9 : Schéma récapitulatif des différentes voies de signalisation intracellulaire


activées par la stimulation des récepteurs AT1 et potentiellement impliquées
dans le remodelage vasculaire. RLO : radicaux libres oxygénés ; MAPK :
« mitogen activated protein kinases » ; TK : enzymes à activité tyrosine
kinase ; CAF : complexes d’adhésion focales ; MMP : métalloprotéinases
matricielles ; MEC : matrice extracellulaire.

40
2.1.2. Récepteurs AT2 de l’angiotensine II

Généralités

Les récepteurs AT2 de l’angiotensine II possèdent, tout comme les AT1, sept domaines
transmembranaires, une extrémité amino-terminale extra-cellulaire et une extrémité carboxy-
terminale intra-cellulaire (Mukoyama, et al., 1993). Les récepteurs AT2 présentent donc une
structure caractéristique des récepteurs couplés à des protéines G, mais ces récepteurs
montrent toutefois quelques singularités aussi bien structurelles (Mukoyama, et al., 1993) que
fonctionnelles : les récepteurs AT2 ne sont pas internalisés après stimulation et cette
stimulation n’entraîne pas de liaison des analogues stables du GTP (de Gasparo, et al., 2000).
Or, ces propriétés sont pourtant caractéristiques des récepteurs couplés aux protéine G
hétérotrimériques. Les protéines G associées à ces récepteurs AT2 seraient les protéines Giα2
et Giα3 (Zhang et Pratt, 1996).

La distribution des récepteurs AT2 varie au cours du développement. Ils représentent


le sous-type exprimé majoritairement au cours de la vie fœtale mais leur expression diminue
fortement après la naissance, si bien que chez l’adulte, ils ne sont plus prépondérants qu’au
niveau de certains organes comme les glandes surrénales, certaines aires du cerveau, les
ovaires ou l’utérus (Horiuchi, et al., 1999 ; de Gasparo, et al., 2000). Cependant, les
récepteurs AT2 sont également exprimés à un taux faible mais fonctionnel, dans d’autres
tissus, notamment les reins, les vaisseaux et le cœur (Widdop, et al., 2003). Enfin,
l’expression des récepteurs AT2 peut augmenter dans certaines situations pathologiques telles
que l’inflammation, l’insuffisance cardiaque ou des lésions vaculaires (Horiuchi, et al., 1999).

Le rôle physiologique des récepteurs AT2 n’est pas encore complètement élucidé.
Cependant, il semble que ces récepteurs jouent un rôle important dans le développement de
l’appareil circulatoire, notamment en permettant au cours de la gestation la différentiation des
cellules précurseurs en cellules musculaires lisses (synthèse des différentes protéines de
l’appareil contractile), influençant par là la structure et la fonction des vaisseaux sanguins
(Horiuchi, et al., 1999). Après la naissance, il semble que la stimulation des récepteurs AT2
s’oppose aux actions induites par les récepteurs AT1. Ainsi, les récepteurs AT2 provoquent
une vasodilatation et exercent des actions anti-prolifératives et proapoptotiques (Horiuchi, et
al., 1999 ; de Gasparo, et al., 2000).

41
Signalisation intracellulaire

Les voies de signalisation intracellulaire activées par les récepteurs AT2 ne sont pas
encore complètement élucidées. Cependant, les récepteurs AT2 augmentent l’activité des
protéines à activité tyrosine phosphatase, semblent accroître la production de GMPc par
l’oxyde nitrique (NO), et font vraisemblablement intervenir la bradykinine et stimule la PLA2
(de Gasparo, et al., 2000 ; Widdop, et al., 2003).

Tout d’abord, les récepteurs AT2 provoquent l’activation de diverses protéines à


activité tyrosine phosphatase (PTPase) (Bottari, et al., 1992) (Figure 10). Ces PTPase
induisent la déphosphorylation des résidus tyrosyls de différentes protéines provoquant ainsi
leur inactivation (Widdop, et al., 2003). L’identification de ces différentes PTPases activées
par les récepteurs AT2 n’est sans doute pas encore complète, mais des progrès ont été réalisés
ces dernières années. Ainsi, les récepteurs AT2 stimulent l’activité de la MKP-1 (« mitogen
activated protein kinase phosphatase-1 ») qui inactive de manière spécifique les MAPK ERK1
et ERK2, puisqu’un prétraitement par un oligonucléotide antisens dirigé contre le gène de
cette enzyme annule les effets de l’angiotensine II sur les récepteurs AT2 (Yamada, et al.,
1996). Cette inactivation des ERKs par la MKP-1 pourrait contribuer aux effets
proapoptotiques des récepteurs AT2 puisqu’elle inhiberait la phosphorylation de la protéine
Bcl-2 (Figure 10), une protéine impliquée dans la cascade enzymatique conduisant à
l’apoptose (Horiuchi, et al., 1997). Une autre PTPase potentiellement impliquée dans la
signalisation intracellulaire des récepteurs AT2 et dans l’activation de l’apoptose est la SHP-1
tyrosine phosphatase (Cui, et al., 2001). Enfin, la sérine/thréonine phosphatase PP2A est
également susceptible d’être activée par les récepteurs AT2 et d’inactiver les ERKs (Widdop,
et al., 2003). Parallèlement à cette inactivation des ERKs, les récepteurs AT2 sont capables
d’induire la déphosphorylation d’autres protéines kinases, telles que celles de la famille Janus
ou STAT (de Gasparo, et al., 2000). Ainsi, une des principales voie de signalisation des
récepteurs AT2 consiste à inactiver les protéines kinases qui sont par ailleurs activées par les
récepteurs AT1.

Par ailleurs, plusieurs études ont montré que les récepteurs AT2 sont susceptibles
d’accroître la concentration intracellulaire en GMPc, du moins au niveau des cellules
endothéliales, par un mécanisme impliquant le NO (Wiemer, et al., 1993 ; Gohlke, et al.,
1998 ; Pueyo, et al., 1998). D’autres études ont pu montrer un lien entre l’activation des
récepteurs AT2 et la libération de bradykinine (Gohlke, et al., 1998 ; Widdop, et al., 2003).

42
Ainsi, l’augmentation du GMPc induit par l’angiotensine II peut être prévenue soit par
l’utilisation d’antagonistes des récepteurs AT2, soit par une inhibition de la NOS, soit par un
antagoniste des récepteurs B2 de la bradykinine (Widdop, et al., 2003). Cette augmentation du
GMPc participerait à la vasodilatation induite par les récepteurs AT2 (de Gasparo, et al.,
2000 ; Widdop, et al., 2003) (Figure 10). Au moins une autre étude a pu montrer que la
vasodilatation induite par stimulation des récepteurs AT2 peut également être liée à
l’activation des canaux potassiques calcium-dépendant (BKCa) dans les petits vaisseaux de
résistance (Dimitropoulou, et al., 2001) (Figure 10).

Enfin, des études réalisées sur des cardiomyocytes ont permis de montrer que les
récepteurs AT2 induisent la libération d’acide arachidonique et de PGI2, probablement par
activation de la PLA2 (de Gasparo, et al., 2000) (Figure 10).

43
Angiotensine II

BKCa
AT2 PLA2 AT2

AA Bradykinine
PTPases
↑ [K+]i

COX NO
P MAPK MAPK

P Bcl-2 Bcl-2 PGI2 GMPc Hyperpolarisation

Apoptose Vasodilatation

Figure 10 : Schéma des principales voies de signalisation intracellulaire consécutives à la


stimulation des récepteurs AT2 par l’angiotensine II. PTPases : protéines à
activité tyrosine phosphatase ; P : groupement phosphate ; MAPK : « Mitogen
Activated Protein Kinase » ; PLA2 : phospholipase A2 ; AA : acide
arachidonique ; COX : cyclo-oxygénases ; PGI2 : prostacycline ; NO : oxyde
nitrique ; GMPc : guanosine 3’,5’-monophosphate cyclique ; BKCa : canaux
potassiques calcium-dépendant ; [K+]i :concentration intracellulaire en
potassium.

Conclusion

Les voies de signalisation intracellulaire des récepteurs AT2 ne sont donc pas encore
complètement elucidées. Les données actuelles permettent toutefois d’observer que la
stimulation des récepteurs AT2 entraîne des effets opposés à ceux provoqués par l’activation
des récepteurs AT1 : une vasodilatation qui s’oppose à la vasoconstriction induite par les
récepteurs AT1, et un effet proapoptotique et antiprolifératif passant notamment par une
inactivation des protéines kinases stimulées par les récepteurs AT1.

44
2.2. Récepteur(s) de l’aldostérone

2.2.1. Controverse sur l’existence de plusieurs types de récepteurs à l’aldostérone

L’aldostérone est une hormone stéroïde faisant l’objet de recherches intensives depuis
plus de 50 ans. Le récepteur de cette hormone stéroïde, appelé récepteur des
minéralocorticoïdes (MR), a été cloné il y a un peu moins de 20 ans (Arriza, et al., 1987) et
appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires induisant une réponse génomique
(Funder, 2004). Cependant, depuis une dizaine d’années, la mise en évidence d’une action
non génomique rapide de l’aldostérone (de l’ordre de la seconde ou de la minute, donc des
effets immédiats ou précoces), non inhibée par les antagonistes du récepteur MR, a conduit
certains auteurs à émettre l’hypothèse de l’existence de récepteurs membranaires à
l’aldostérone (Wehling, et al., 1995 ; Boldyreff et Wehling, 2003).

Une controverse sévit encore à l’heure actuelle quant à l’existence de ces récepteurs
membranaires à l’aldostérone (Boldyreff et Wehling, 2003 ; Uhrenholt, et al., 2004). Ainsi,
des travaux ont montré que l’aldostérone est susceptible de s’opposer à la vasoconstriction
induite par différents agonistes, et que cet effet rapide et non génomique peut être bloqué par
la spironolactone, un antagoniste des récepteurs MR (Uhrenholt, et al., 2003 ; Liu, et al.,
2003). Par ailleurs, il a été montré que de nombreux autres récepteurs intracellulaires des
hormones stéroïdes (récepteurs des oestrogènes, des glucocorticoïdes, de la vitamine D ou de
la progestérone) pouvaient avoir une localisation membranaire et activer des voies de
signalisation immédiates ou précoces non génomiques (Buitrago, et al., 2000 ; Pedram, et al.,
2002 ; Boldyreff et Wehling, 2003). Ces résultats suggèrent que les effets rapides et non
génomiques de l’aldostérone pourraient être consécutifs à l’activation des récepteurs MR
(Uhrenholt, et al., 2004).

Cependant, des études pharmacologiques ont pu mettre en évidence des sites de


liaisons spécifiques de l’aldostérone au niveau de la membrane de différents tissus, qui
présentent des caractéristiques différentes des récepteurs MR classiques (affinité plus ou
moins forte pour l’aldostérone, spécificités différentes pour divers agonistes ou antagonistes
comme le cortisol, l’hydrocortisone ou la canrénone) (Boldyreff et Wehling, 2003). Ainsi, une
protéine membranaire de 50 kDa montre une affinité pour l’aldostérone 10 fois supérieure à
celle des MR (Eisen, et al., 1994). Enfin, l’aldostérone est capable d’induire une réponse

45
intracellulaire rapide sur des cellules de souris mutantes dans lesquelles le gène codant pour le
MR a été inactivé (Haseroth, et al., 1999). L’ensemble de ces résultats suggèrent donc
fortement que les effets immédiats et précoces, non génomiques, de l’aldostérone sont médiés
par un récepteur différent du récepteur classique MR.

L’existence d’un nouveau récepteur à l’aldostérone est toujours actuellement une


question ouverte et un sujet de recherche particulièrement actif.

2.2.2. Effets tardifs génomiques de l’aldostérone

L’aldostérone peut participer à la fibrose par une interaction directe avec les MR situés
dans le cytosol des cellules. Le récepteur MR, sous sa forme inactive est associée sous forme
de dimère à une protéine de choc thermique (« heat shock protein ») (Mangelsdorf, et al.,
1995) (Figure 11). La liaison de l’aldostérone sur son récepteur active celui-ci qui se sépare
alors de la protéine de choc thermique et induit une modification de la conformation du MR et
dégage des structures en doigt de zinc et un site de fixation à l’ADN (Mangelsdorf, et al.,
1995). Le MR va alors se dimériser et c’est sous cette forme active d’homodimère, que le MR
migre vers le noyau où il va se fixer sur l’ADN et induire l’expression de différents gènes
(Mangelsdorf, et al., 1995) (Figure 11). Ces gènes codent pour des facteurs protéiques qui
activent eux-mêmes une multitude d'autres gènes, dont celui codant pour le collagène de type
1 (Mangelsdorf, et al., 1995 ; Duprez, et al., 2000). Cette transcription induite par
l’interaction de l’aldostérone avec le MR est effective dans un délai variant de 20 minutes à
plusieurs heures et peut être prévenue par l’administration de spironolactone ou d’autres
antagonistes des MR (Duprez, et al., 2000).

46
Aldostérone
Milieu
Extracellulaire

Milieu
Intracellulaire
MR
MR

MR MR
MR MR

HSP HSP

MR MR

Synthèse protéique

Figure 11 : Schéma de l’activation du récepteur des minéralocorticoïdes par l’aldostérone.


MR : récepteurs des minéralocorticoïdes ; HSP : protéines de choc thermique.

Cette synthèse protéique, et notamment la synthèse de collagène et la fibrose qui en


résulte, pourrait participer aux altérations structurales des vaisseaux observés au cours de
l’hypertension artérielle.

2.2.3. Effets non génomiques immédiats ou précoces

Nous avons vu que, depuis une dizaine d’années, de nombreux travaux se sont
intéressés aux effets non génomiques rapides de l’aldostérone.

Ainsi, au niveau des cellules musculaires lisses, l’administration d’aldostérone induit


une élévation rapide et non génomique de la [Ca2+]i, associée à une stimulation de la PLC et
une libération de DAG et d’IP3 (Wehling, et al., 1995). D’autres résultats ont confirmé les
effets de l’aldostérone sur la PLC, le DAG et l’IP3 et ont en plus montré une activation de la
47
PKC (Boldyreff et Wehling, 2003 ; Losel, et al., 2004 ; Uhrenholt, et al., 2004). Il a de plus
été montré que l’aldostérone induit une vasoconstriction de l’artériole afférente rénale par un
mécanisme impliquant la PLC et la mobilisation du calcium (Arima, et al., 2003).

Cependant, comme nous l’avons déjà évoqué précédemment, d’autres auteurs ont
montré que l’aldostérone peut prévenir la vasoconstriction et qu’elle n’a pas d’effet sur la
[Ca2+]i (Liu, et al., 2003 ; Uhrenholt, et al., 2003). Ces auteurs ont en revanche pu montrer
que l’aldostérone induit une activation de la PI3K, qui elle-même active la protéine kinase B
(PKB) (Liu, et al., 2003 ; Uhrenholt, et al., 2003). Cette voie de signalisation PI3K/PKB est
impliquée dans de nombreux phénomènes de régulation, favorisant notamment la croissance
cellulaire et inhibant l’apoptose (Uhrenholt, et al., 2004). Une des cibles potentielles de la
PKB est la eNOS (isoforme endothéliale de la NOS) : la production accrue de NO permettrait
l’activation de la guanylate cyclase et donc la formation de GMPc, ce qui pourrait expliquer
l’inhibition de la vasoconstriction par l’aldostérone (Liu, et al., 2003 ; Uhrenholt, et al., 2003 ;
Uhrenholt, et al., 2004). De plus, il a également été décrit que l’aldostérone induit une
augmentation de la concentration intracellulaire en AMPc au niveau de cellules musculaires
lisses vasculaires (Christ, et al., 1999). Cette augmentation de l’AMPc pourrait également
contribuer à l’effet de l’aldostérone sur la vasoconstriction par le biais d’une activation de la
PKA (protéine kinase A) qui elle-même active la phosphatase de la chaîne légère de la
myosine (MLCP) qui favorise la relaxation.

Enfin, un autre effet rapide et non génomique de l’aldostérone correspond à


l’activation de l’échangeur Na+/H+, la NHE, qui pourrait participer à la rétention hydrosodée
induite par cette hormone. Cette activation de la NHE par l’aldostérone semble être
consécutive à une activation des MAPK ERK1/2 (Gekle, et al., 2001). L’activation de ces
MAPK serait, comme nous l’avons vu précédemment pour les récepteurs AT1, consécutive à
la phosphorylation des MAPKK (Boldyreff et Wehling, 2003). De même, des résultats
obtenus récemment montrent une activation de la protéine Src (Boldyreff et Wehling, 2003 ;
Braun, et al., 2004). Cette activation de la Src conduirait à une activation de la p38-MAPK et
de la NAD(P)H oxydase (Callera, et al., 2005).

2.2.4. Conclusion

La découverte relativement récente d’une action immédiate ou précoce et non


génomique de l’aldostérone soulève encore de nombreuses questions, dont beaucoup restent à

48
l’heure actuelle sans réponse, comme l’existence ou non de nouveaux récepteurs
membranaires ou la façon dont l’aldostérone déclenche l’activation de tous les seconds
messagers que nous venons d’évoquer. Cependant, il semble certain que l’action de
l’aldostérone induise, soit par une voie génomique classique, soit par cette voie non
génomique, la transcription de nombreux gènes qui pourraient participer au développement de
phénomènes adaptatifs au niveau de la paroi des vaisseaux, comme la fibrose ou le
remodelage consécutif à l’hypertension artérielle.

3. Système rénine angiotensine aldostérone et hypertension artérielle

De par son action sur la régulation de la pression artérielle et son effet global
entraînant une élévation de la pression artérielle, le système rénine angiotensine aldostérone
est une cible de choix pour le traitement de l’hypertension artérielle chronique, comme le
montre l’efficacité des IEC et l’avènement plus récent des antagonistes des récepteurs AT1
(les sartans).

S’il semble évident que des perturbations systémiques de la production d’angiotensine


II et d’aldostérone entraînent des pathologies se manifestant notamment par une élévation de
la pression artérielle (ce qui est le cas de l’hypertension rénovasculaire ou de
l’hyperaldostéronisme primaire) (Williams, 1995), la production locale tissulaire de ces deux
hormones pourrait également contribuer au développement d’une hypertension artérielle.

Ainsi, un modèle transgénique de rats hypertendus a été mis au point en insérant le


gène Ren2 de la rénine de souris dans le génome des rats (Mullins, et al., 1990). Dans ce
modèle, l’activité de la rénine plasmatique est plus basse que chez les rats contrôles
normotendus, ce qui en fait donc un modèle d’hypertension où le système rénine angiotensine
systémique est réprimé (Mullins, et al., 1990). Cependant, bien que son activité systémique
soit réduite, il semble tout de même que le système rénine angiotensine aldostérone soit à
l’origine de l’hypertension observée chez ces animaux transgéniques car un traitement par un
IEC ou un antagoniste des récepteurs AT1 permet de diminuer efficacement la pression
(Moriguchi, et al., 1994). De plus, la production tissulaire d’angiotensine I et d’angiotensine
II est augmentée dans ce modèle au niveau de différents organes tels que les glandes
surrénales ou le système nerveux central (Mullins, et al., 1990 ; Lee, et al., 1996). Hilgers et
coll. ont ainsi mis en évidence une augmentation de la synthèse et de la sécrétion

49
d’angiotensine I et d’angiotensine II dans un modèle de « train arrière » isolé perfusé de rats
transgéniques ayant subi une néphrectomie 24 heures avant l’expérimentation (Hilgers, et al.,
1992). Ce modèle expérimental permet de s’assurer que la rénine plasmatique ne peut pas
contribuer à la biosynthèse de l’angiotensine I. Dans cette même étude, les auteurs ont pu
observer la présence de l’ARN messager du transgène Ren2 au niveau de la paroi aortique et
de la paroi des artères de résistance mésentériques (Hilgers, et al., 1992). Ces rats
transgéniques hypertendus présentent donc une activité accrue du système rénine angiotensine
tissulaire, au niveau de la paroi des vaisseaux.

Un autre modèle d’hypertension chronique, le rats SHR (« spontaneously hypertensive


rat » : rat spontanément hypertendu), présente le même profil que les rats transgéniques
hypertendus. En effet, l’activité plasmatique du système rénine angiotensine est diminuée
chez ces animaux par rapport à leurs témoins normotendus (Shiono et Sokabe, 1976).
Cependant, comme chez les rats transgéniques Ren2, il semble que l’activité tissulaire du
système rénine angiotensine soit augmentée, notamment au niveau de la paroi des artères
(Asaad et Antonaccio, 1982).

La production vasculaire d’aldostérone pourrait également être impliquée dans les


mécanismes physiopathologiques de l’hypertension, puisqu’il a été démontré que celle-ci est
augmentée chez les rats SHRSP (« spontaneously hypertensive rat stroke prone ») âgés de
deux semaines. De même, l’expression des récepteurs de l’aldostérone chez les rats SHRSP
âgés de 2, 4 ou 9 semaines est augmentée par rapport à des rats WKY de même âge (Takeda,
et al., 1997).

Enfin, la production tissulaire d’angiotensine II et d’aldostérone de même que leurs


productions systémiques pourraient jouer un rôle capital dans les altérations structurales et
fonctionnelles de différents organes au cours de pathologies comme l’insuffisance cardiaque
ou l’hypertension. Nous aborderons plus tard dans ce travail de thèse les implications
potentielles de ce système dans les processus de remodelage des artérioles cérébrales au cours
de l’hypertension artérielle.

50
Comme nous l’avons déjà évoqué, des études cliniques ont montré qu’un blocage du
système rénine angiotensine aldostérone par un IEC permet de prévenir l’apparition
d’accidents vasculaires cérébraux (PROGRESS, 2001). Ces études suggèrent que le système
rénine angiotensine joue un rôle important dans la circulation cérébrale et dans ses altérations
liées à l’hypertension. Dans ce chapitre, nous étudierons donc les caractéristiques de la
circulation cérébrale, et plus particulièrement l’anatomie et l’autorégulation du DSC avant de
voir comment l’hypertension et le système rénine angiotensine aldostérone peuvent moduler
cette autorégulation.

II. CIRCULATION CEREBRALE ET HYPERTENSION ARTERIELLE

Bien qu’il ne représente que 2 % du poids corporel, le cerveau représente à lui seul
près de 20 % de la consommation totale d’oxygène de l’organisme. Or, les 10 milliards de
neurones qui constituent cet organe ne possèdent ni réserve énergétique (glucose ou
glycogène) ni réserve d’oxygène. Les besoins constants de ces cellules en oxygène et en
nutriments, les rendent donc particulièrement vulnérables à une diminution des apports
sanguins.

La circulation cérébrale revêt donc un caractère essentiel dans le bon fonctionnement


de cet organe. Toutes les caractéristiques de cette circulation permettent d’assurer la
protection du système nerveux central en assurant un apport sanguin constant. Parmi ces
caractéristiques, nous nous intéresserons plus particulièrement à l’anatomie de la circulation
sanguine cérébrale ainsi qu’à l’autorégulation du DSC.

1. Anatomie

L’étude anatomique de la circulation cérébrale révèle l’existence de dispositifs tout à


fait spécifiques au cerveau. Ces spécificités de la circulation cérébrale se manifestent aussi
bien au niveau artériel, qu’au niveau veineux ou capillaire et l’ensemble de ces particularités
va contribuer à la protection de cet organe particulièrement sensible à l’hypoxie.

51
1.1. Système artériel

La circulation cérébrale est dite tétrapodique. En effet, l’irrigation du cerveau est


assurée par deux paires d’artères : les artères carotides internes droite et gauche, et les artères
vertébrales droite et gauche.

La carotide primitive gauche est directement issue de l’aorte, tandis que l’artère
carotide droite prend naissance à partir du tronc brachio-céphalique (l’autre branche devenant
l’artère sous-clavière droite). Les carotides primitives montent et se divisent en deux branches
au niveau des « bulbes carotidiens » (renflements des bifurcations carotidiennes) : les
carotides externes et internes. Les carotides externes vont irriguer la face, les maxillaires et le
crâne, à l’exception d’une branche intra-crânienne, l’artère méningée moyenne. Les carotides
internes, ont, elles, une destinée uniquement intra-crânienne. Chacune pénètre dans le crâne
via le trou déchiré antérieur, s’infléchit vers le sphénoïde et forme un siphon carotidien dans
les sinus caverneux (Sokoloff, 1997 ; Edvinsson et MacKenzie, 2002).

Les artères vertébrales prennent naissance à partir des artères sous-clavières au niveau
des creux sus-claviculaires. Elles empruntent les canaux transversaires des vertèbres
cervicales (à partir de la sixième cervicale) et se retrouvent donc enchâssées dans un conduit
ostéo-fibreux capable de torsion jusqu’à leur pénétration dans le crâne via le trou occipital
(Sokoloff, 1997 ; Edvinsson et MacKenzie, 2002).

L’une des particularités anatomiques les plus remarquables de l’apport artériel au


niveau du cerveau est le polygone (ou cercle) de Willis (Figure 12). Les deux artères
vertébrales se rejoignent pour former l’artère basilaire. Celle-ci va alors s’anastomoser avec
les deux carotides internes par le biais des artères communicantes postérieures. Le polygone
de Willis est complété par l’artère communicante antérieure qui relie les deux carotides
internes (Figure 12).

52
Artère communicante antérieure
Face antérieure
Artère cérébrale antérieure

Artère cérébrale moyenne

Artère carotide interne

Artère communicante postérieure


Artère cérébrale postérieure

Artère basilaire

Droite Gauche

Artère vertébrale

Face postérieure

Figure 12 : Représentation schématique du polygone de Willis et des différentes artères


afférentes et efférentes à ce polygone (vue basale du cerveau). D’après
Sokoloff, 1997.

Quatre-vingts % de l’apport artériel au niveau du cercle de Willis est dû aux seules


carotides (40 % chacune). Cependant, dans des conditions physiologiques normales, la
pression artérielle étant identique dans les carotides et dans les artères vertébrales, le sang issu
des carotides ne se mélange quasiment pas au sang provenant de l’artère basilaire. Ainsi,
l’artère basilaire irrigue principalement la partie postérieure de cerveau tandis que les
carotides suppléent aux besoins des parties médianes et antérieures (Sokoloff, 1997). L’égalité
des pressions sanguines dans les quatre artères alimentant le cercle de Willis explique
également qu’il y ait peu de mélange de sang entre les côtés droit et gauche : la carotide droite
alimente majoritairement l’hémisphère droit et la gauche, l’hémisphère gauche (Sokoloff,
1997).

En revanche, ce système d’anastomose unique permet de maintenir une irrigation


complète du cerveau dans certaines conditions (Sokoloff, 1997 ; Edvinsson et MacKenzie,
2002). Ainsi, en cas d’occlusion ou d’obstruction d’une des quatre artères principales, la
pression artérielle régnant dans les trois autres se répartit dans le cercle de Willis, ce qui
permet une redistribution du sang dans toutes les artères issues de ce polygone. Le polygone

53
de Willis peut donc rééquilibrer les apports artériels et les répartir de façon homogène pour
tout le territoire cérébral. Il prévient ainsi les risques d’ischémie cérébrale sévère.

De ce cercle de Willis partent donc trois paires d’artères allant irriguer l’encéphale :
les artères cérébrales antérieures, moyennes et postérieures.

Les deux artères cérébrales antérieures vont se loger dans la fissure longitudinale,
entre les deux hémisphères cérébraux, puis s’incurver pour remonter autour du corps calleux
et se prolonger postérieurement (Sokoloff, 1997 ; Edvinsson et MacKenzie, 2002). Les
différentes branches issues de ces artères cérébrales antérieures (branches orbitales,
moyennes, et postérieures) vont assurer l’irrigation des pôles frontaux et des parties médianes
des lobes frontaux et pariétaux (Figure 13).

Les artères cérébrales moyennes (ou sylviennes) sont les plus importantes branches
issues des carotides internes. Elles empruntent le sillon de Rolando et donnent naissance à
différentes branches assurant la perfusion de la majeure partie des surfaces latérales des
hémisphères cérébraux (Figure 13).

Enfin, les artères cérébrales postérieures s’incurvent autour du pédoncule cérébral


avant de traverser la surface des lobes occipitaux. Elles permettent l’irrigation des parties
inférieures et médianes des lobes temporaux et occipitaux (Figure 13).

54
A B C

Artère cérébrale antérieure Artère cérébrale moyenne Artère cérébrale postérieure

Figure 13 : Représentation des territoires du cerveau alimentés par l’artère cérébrale


antérieure (gris), l’artère cérébrale moyenne (gris clair) et l’artère cérébrale
postérieure (gris foncé). A : vue latérale ; B : vue médiale ; C : vue basale.
D’après Edvinsson et MacKenzie, 2002.

Toutes ces artères ainsi que leurs branches principales parcourent la surface des
hémisphères cérébraux, et seules leurs ramifications vont pénétrer dans le cerveau. Le mode
de pénétration de ces artérioles dans la substance cérébrale est encore controversé. Cependant,
l’opinion la plus répandue est que des invaginations de la pie-mère vont entourées les
artérioles en créant un espace péri-vasculaire : l’espace de Virchow-Robin (Figure 14),
contigu à l’espace sous-arachnoïdien (Edvinsson et MacKenzie, 2002). La coalescence des
membranes basales de la pie-mère et de l’artériole engendre la disparition de cet espace de
Virchow-Robin lorsque l’artériole donne naissance à un capillaire.

55
Artère
Dure-mère

Arachnoïde
Espace sous-dural
Trabécule arachnoïdien
Pie-mère

Espace sous-arachnoïdien

Cortex cérébral
Espace de Virchow-Robin

Figure 14 : Représentation du mode de pénétration des artérioles dans le cortex cérébral.


D’après Edvinsson et MacKenzie, 2002.

1.2. Système capillaire

La microcirculation cérébrale présente plusieurs caractéristiques remarquables.

Tout d’abord, seules les ramifications les plus étroites des artérioles cérébrales
plongent dans le cortex en formant un angle droit avec la surface. Ceci va engendrer une
organisation verticale, dite « en colonne », de la microvascularisation. Ces ramifications
donnent naissance à des capillaires assurant ainsi l’irrigation de toutes les couches de
l’organisation de l’encéphale. Par ailleurs, la distribution des capillaires dans le système
nerveux central n’est pas homogène. En effet, la densité capillaire ne semble pas être corrélée
au nombre ou à la masse de neurones, mais plutôt au nombre de synapses d’une région du
cerveau. De plus, comme la presque totalité des capillaires cérébraux (environ 90 %) sont
perfusés en continu, cette densité capillaire semble donc être le reflet anatomique du
métabolisme aérobie des cellules nerveuses (Edvinsson et MacKenzie, 2002). Ainsi, le cortex
cérébral ayant des besoins en glucose et en oxygène plus importants que le cortex cérébelleux
ou l’hypothalamus présente une densité capillaire nettement supérieure à ces derniers. Ce type
de relation existe à l’intérieur même de certaines régions : la couche moléculaire de
l’hippocampe tout comme la couche IV du cortex cérébral ayant une activité métabolique très
élevée possèdent un réseau capillaire plus riche que les autres couches de ces mêmes régions
(Edvinsson et MacKenzie, 2002).

56
Une autre caractéristique majeure de la microcirculation cérébrale concerne la
structure même des vaisseaux capillaires. Les capillaires cérébraux sont constitués d’une
couche simple de cellules endothéliales, de péricytes, d’une membrane basale et de pieds
astrocytaires (Figure 15). Les cellules endothéliales sont ici dépourvues de fenestrations
(caractéristiques des vaisseaux perméables), et établissent entre elles des jonctions serrées
complexes (zonula occludens) empêchant ainsi toute diffusion de substance par les espaces
intercellulaires (Stewart, 1997). La rareté des vésicules de pinocytose au niveau de ces
cellules endothéliales limite également la diffusion transcellulaire des fluides. Les péricytes
sont étroitement plaqués sur la surface externe des capillaires et recouvrent environ 25 % de
cette surface. Bien que leur rôle ne soit pas encore clairement élucidé, on pense qu’ils
pourraient phagocyter les substances ayant réussi à franchir les cellules endothéliales ou qu’ils
pourraient être des précurseurs des cellules musculaires lisses (Stewart, 1997). Les péricytes
et les cellules endothéliales sont entourés par une membrane basale commune. Les pieds
astrocytaires recouvrent près de 99 % de la surface externe de ces capillaires. Ils permettent
d’assurer la communication entre les cellules nerveuses et les cellules endothéliales
(Pardridge, 1997).

Péricyte

Zonula occludens

Cellule endothéliale

Membrane basale

Pieds astrocytaires

Figure 15 : Représentation de la structure d’un capillaire cérébral (coupe transversale).


Zonula occludens : jonction serrée complexe entre les cellules endothéliales.
D’après Stewart, 1997.

57
Cette structure particulière des capillaires cérébraux leur confère une certaine
étanchéité permettant d’éviter au liquide cérébral interstitiel de subir les fluctuations de
composition du sang circulant : c’est la barrière hémato-encéphalique. En effet, seules les
molécules apolaires, avec un coefficient de liposolubilité élevé, pourront franchir relativement
aisément cette barrière. Quant aux molécules polaires, dont certaines (comme le glucose,
certains acides aminés ou encore des peptides circulant) sont essentielles au fonctionnement
des neurones, elles ne pourront traverser cette barrière que par le biais de transporteurs
spécifiques (Pardridge, 1997). En plus de cette composante physique, la barrière hémato-
encéphalique s’enrichit d’une composante enzymatique et d’une composante d’efflux actif :
les substances ayant réussi à franchir la barrière physique que constituent les cellules
endothéliales et leurs zonula occludens seront soit dégradées par des ecto-enzymes situées à la
surface externe des péricytes et des astrocytes, soit rejetées dans le courant sanguin par des
transporteurs d’efflux actif. La composition chimique du liquide cérébral interstitiel reste
donc relativement stable, assurant ainsi la protection et le maintien de conditions optimales
pour le bon fonctionnement des neurones.

1.3. Système veineux

Le système veineux cérébral est constitué de trois groupes de veines : les veines
corticales superficielles, localisées dans la pie-mère des méninges, en surface du cortex
cérébral ; les veines centrales ou profondes situées à l’intérieur du cerveau ; et enfin, les sinus
veineux prisonniers de la dure-mère (Sokoloff, 1997).

Le drainage du cortex cérébral est principalement assuré par les veines corticales
superficielles. Deux veines sylviennes superficielles (une de chaque côté du cortex) prennent
naissance au niveau de la surface des hémisphères cérébraux, suivent les fissures latérales et
se jettent dans les sinus sphéno-pariétaux et caverneux (Figure 16). Ces veines sylviennes
communiquent avec le sinus sagittal supérieur via les veines anastomotiques supérieures (ou
grandes veines de Trolard) et également avec les sinus transverses via les veines
anastomotiques inférieures (ou veines de Labbé). Les veines de la surface inférieure du lobe
frontal vont se déverser dans les sinus caverneux et dans le sinus sagittal inférieur tandis que
les veines superficielles des lobes temporaux aboutissent aux sinus transverses et aux sinus
pétreux supérieurs (Edvinsson et MacKenzie, 2002).

58
Deux veines centrales (ou profondes ; une pour chaque hémisphère) vont drainer les
régions plus profondes du cerveau (Sokoloff, 1997). Elles se dirigent vers la partie postérieure
de l’encéphale où elles se rejoignent pour former la grande veine de Galen (Figure 16).

Le sang veineux cérébral est finalement drainé vers les grand sinus de la dure-mère.
Le sinus sagittal supérieur qui se loge entre les deux hémisphères cérébraux est le plus
important d’entre eux. Le sinus sagittal inférieur rejoint la grande veine de Galen pour former
le sinus droit qui lui-même rejoint le sinus sagittal supérieur au niveau du confluent sinusal
(Figure 16). De là partent les deux sinus transverses (droit et gauche) qui se prolongent par les
sinus sigmoïdes. Ces derniers vont finalement se déverser dans la veine jugulaire interne
(Figure 16). Enfin, les sinus pétreux supérieurs et inférieurs, qui collectent le sang en
provenance du cervelet et de divers autres territoires, assurent la communication entre les
sinus caverneux et les sinus transverses et sigmoïdes (Figure 16).

Veine anastomotique supérieure


Sinus sagittal supérieur (grande veine de Trolard)

Sinus sagittal inférieur


Veine sylvienne superficielle
Grande veine de Galen
Veine anastomotique inférieure
Sinus droit (veine de Labbé)
Confluent sinusal Sinus sphéno-pariétal
Sinus caverneux
Sinus transverse
Sinus latéral Sinus pétreux supérieur
Sinus sigmoïde Sinus pétreux inférieur

Veine jugulaire interne

Figure 16 : Représentation des principales veines et des principaux sinus veineux de la


circulation cérébrale. D’après Sokoloff, 1997.

En plus de ces nombreuses anastomoses et communications, les veines du cerveau


sont également dépourvues de valvules (Sokoloff, 1997). Le sang peut donc y circuler
librement dans les deux sens, sous l’influence de divers facteurs comme, par exemple, la
position de la tête (Edvinsson et MacKenzie, 2002). L’absence de valvules et la présence de
nombreuses anastomoses permettent d’équilibrer la pression veineuse dans les sinus et les
veines superficielles assurant ainsi une nouvelle protection du cerveau contre l’ischémie. En
effet, une interruption du débit sanguin dans une veine majeure de l’organisme (comme la

59
veine cave supérieure ou une des veines jugulaires internes) pourrait générer une
augmentation de la pression intracrânienne, donc une compression du cerveau et finalement
provoquer une ischémie. L’absence de symptômes lors d’une telle manipulation prouve
l’efficacité de ce système (Sokoloff, 1997).

2. Autorégulation du débit sanguin cérébral

2.1. Définition de l’autorégulation du débit sanguin cérébral

En plus de l’anatomie particulière de ses vaisseaux sanguins, la circulation cérébrale


possède une caractéristique fonctionnelle majeure qui lui permet d’assurer la constance de
l’apport sanguin aux cellules neuronales : il s’agit de l’autorégulation du DSC. Celle-ci se
définit comme étant la capacité intrinsèque du cerveau à maintenir son débit sanguin
relativement constant et ce en dépit de variation aiguë de la pression de perfusion.

La pression de perfusion du cerveau correspond à la différence entre la pression


artérielle et la pression intracrânienne. Cette dernière correspond à la somme de la pression
veineuse et de la pression du liquide céphalo-rachidien qui s’opposent à l’arrivée du sang dans
la boîte crânienne. Dans des conditions physiologiques normales, la pression intracrânienne
est négligeable par rapport à la pression artérielle. La courbe d’autorégulation du DSC (Figure
17, courbe noire) se construit donc généralement en représentant le DSC (ou ses variations) en
fonction de la pression artérielle moyenne.

L’autorégulation du DSC permet d’assurer la constance de l’apport en nutriments et en


oxygène, éléments véhiculés par le sang artériel, au niveau des neurones malgré la variabilité
tensionnelle.

60
Diamètre artériel (%) DSC (%)
200 200

150 150

Diamètre

100 100

50 Plateau d’autorégulation 50
Débit
Limite basse Limite haute
0 0
0 50 100 150 200
Pression artérielle systémique (mm Hg)

Figure 17 : Représentation de la courbe d’autorégulation du débit sanguin cérébral (courbe


noire), et de l’évolution du diamètre des artères cérébrales (courbe rouge) chez
un individu jeune normotendu. DSC : débit sanguin cérébral. Les valeurs de
débit et de diamètre sont exprimées en pourcentage de la valeur de base.
D’après Chillon et Baumbach, 1997.

Le plateau d’autorégulation est délimitée par deux bornes : la limite basse et la limite
haute de l'autorégulation du DSC.

La limite basse de l'autorégulation du DSC (Figure 17) se définit comme étant la


valeur de pression artérielle en dessous de laquelle le DSC diminue avec la pression. Lorsque
la pression artérielle systémique devient inférieure à cette limite basse, la chute du DSC
entraîne un épisode d’hypoperfusion cérébrale et une augmentation du coefficient d’extraction
de l’oxygène (Chillon et Baumbach, 1997). Lorsque l’extraction de l’oxygène devient
insuffisante pour satisfaire aux besoins des neurones, la perturbation du métabolisme neuronal
entraîne l’apparition des premiers symptômes d’hypoperfusion cérébrale, tels que pâleur,
vertiges ou attaques pouvant aboutir à une perte de conscience (Chillon et Baumbach, 1997).

61
Si cet épisode d’hypoperfusion reste bref, les effets seront minimes voire réversibles. En
revanche, selon la sévérité de l’hypoperfusion, les effets pourront être particulièrement
marqués, voire irréversibles en cas de mort neuronale. La valeur de la limite basse de
l'autorégulation du DSC se situe généralement autour de 50 à 60 mm Hg chez l’homme ou
l’animal normotendus (Paulson, et al., 1990).

La valeur de la limite basse de l’autorégulation permet de déterminer un autre


paramètre : la « marge de sécurité » de la circulation cérébrale. Cette marge de sécurité se
définit comme étant le pourcentage dont peut varier la pression artérielle moyenne sans
entraîner de diminution du DSC (Lartaud, et al., 1993). Elle dépend donc, non seulement de la
limite basse, mais également de la pression artérielle moyenne de vie de l’individu considéré.
Si cette dernière est faible, et/ou si la valeur de la limite basse augmente, la marge de sécurité
diminue, et inversement. Or, plus la marge de sécurité est faible, plus le risque
d’hypoperfusion cérébrale augmente en cas de variation minime de la pression artérielle. Ce
paramètre peut donc permettre de déterminer la plus ou moins grande susceptibilité d’un
individu à subir des épisodes d’hypoperfusion cérébrale.

La limite haute de l'autorégulation du DSC se définit comme étant la valeur de


pression artérielle au delà de laquelle le DSC augmente avec la pression (Figure 17). Si la
pression d’un individu devient supérieure à cette limite haute, les conséquences de
l’augmentation du DSC peuvent se révéler particulièrement délétères. Le dépassement de la
limite haute de l’autorégulation risque de détériorer la barrière hémato-encéphalique. Une
lésion de cette dernière peut engendrer un œdème cérébral (Chillon et Baumbach, 2002). Cet
œdème peut lui-même entraîner une compression des vaisseaux sanguins aboutissant à une
diminution du DSC. Les manifestations cliniques de cette forme d’encéphalopathie
hypertensive se rapprochent donc de celles d’une ischémie cérébrale. La limite haute de
l'autorégulation du DSC oscille entre 150 et 160 mm Hg chez les sujets normotendus, pour
l’homme comme pour l’animal (Paulson, et al., 1990).

2.2. Théorie segmentaire de l’autorégulation

L’extrapolation de la loi d’Ohm, appliquée aux vaisseaux, nous apprend que le DSC
est égal au quotient de la pression de perfusion par la résistance cérébrovasculaire (R) (Hurn
et Traystman, 1997). Comme nous l’avons vu plus haut, la pression de perfusion correspond à
la pression artérielle moyenne de laquelle sont soustraites les pressions veineuse et extra-

62
luminale (pression du liquide céphalo-rachidien). Comme ces deux dernières sont
négligeables par rapport à la pression artérielle moyenne systémique (PAM), la relation
existant entre débit, pression et résistance peut s’écrire :

DSC = PAM / R

Ainsi, la résistance cérébrovasculaire doit augmenter ou diminuer avec la pression


artérielle pour permettre au DSC de rester relativement constant lors du plateau
d’autorégulation. Or, la circulation cérébrale semblant être dépourvue de sphincters pré-
capillaires (Edvinsson et MacKenzie, 2002), la régulation de la résistance de ce lit vasculaire
ne peut se faire qu’au niveau artériel et/ou artériolaire.

La loi de Poiseuille (Poiseuille, 1828, citée par Hurn et Traystman, 1997), nous permet
de calculer cette résistance cérébrovasculaire :

R = (8ηL) / (πr4)

où η désigne la viscosité du sang, L la longueur du vaisseau et r son rayon. On


constate donc que de très petites variations du rayon artériel ou artériolaire engendrent
d’importantes variations de la résistance cérébrovasculaire.

Effectivement, lors d’une hypotension systémique, les artères et artérioles cérébrales


se dilatent, ce qui entraîne une diminution des résistances cérébrovasculaires et permet donc
au débit de rester stable (Figure 17). Inversement, au cours d’un épisode d’hypertension, ces
mêmes vaisseaux se constrictent, augmentant par là-même la résistance et limitant
l’augmentation du DSC (Figure 17).

Il convient cependant d’affiner ces observations. En effet, la réponse des artères et


artérioles cérébrales à une hypotension se fait de manière séquentielle. Une étude réalisée sur
le chat (Kontos, et al., 1978b) a permis de montrer que les artères et artérioles cérébrales de
gros diamètre (185 à 384 µm) commencent à se dilater dès le début de l’hypotension (de 130
à 120 mm Hg) induite soit par une hémorragie contrôlée soit par une administration
intraveineuse d’ATP. Leur réponse à cette hypotension est supérieure à celle des vaisseaux de
plus petit diamètre pour des pressions artérielles moyennes comprises entre 120 et 80 mm Hg
(Figure 18). Les vaisseaux de taille moyenne (150 à 173 µm) ne dilatent significativement
qu’à partir de 110 mm Hg, leur dilatation augmentant avec une réduction plus poussée de la

63
pression (Figure 18). Enfin, les artérioles de plus petit calibre (30 à 75 µm) ne dilatent de
manière significative qu’à partir de 90 mm Hg, leur diamètre atteignant une taille maximale à
40 mm Hg (Figure 18). Des résultats similaires ont été observés dans d’autres modèles,
notamment chez le rat anesthésié où l’hypotension était induite par hémorragie (Harper, et al.,
1984). Ces résultats montrent donc que la vasodilatation induite par l’hypotension dépend non
seulement de la pression artérielle, mais aussi de la taille des vaisseaux considérés : les plus
larges artères dilatent dès le début de l’hypotension, suivies progressivement par les artérioles
de plus petit diamètre quand la pression diminue plus avant. On constate également que la
limite basse de l'autorégulation du DSC (50 à 60 mm Hg) est atteinte avant que les artérioles
les plus petites ne soient complètement dilatées.

64
Diamètre artériel (%)
180
322±10 µm

202±4 µm
150
162±1 µm

42±1 µm
120

100
90

0
0 50 100 150
Pression artérielle systémique (mm Hg)
Figure 18 : Réponse des artères et artérioles cérébrales à l’hypotension. Les valeurs de
diamètre sont exprimées en pourcentage de la valeur de base. D’après Kontos,
et al., 1978b.

A l’inverse, cette même étude de Kontos montre que l’autorégulation du DSC au cours
d’une augmentation de la pression artérielle semble résider principalement au niveau des
vaisseaux de gros calibres (Kontos, et al., 1978b). En effet, les artères cérébrales de diamètre
important (273 à 375 µm et 205 à 252 µm) se constrictent progressivement avec
l’augmentation de pression, atteignant un diamètre minimal à 160-170 mm Hg. Au contraire,
aucun changement de diamètre n’a pu être mis en évidence sur les artérioles de plus petit
calibre (37 à 59 µm et 117 à 174 µm) avant d’atteindre des pressions de l’ordre de 170-190

65
mm Hg. Au delà de ces valeurs, on observe une dilatation par segment des artérioles, dite en
« chapelet de saucisses ». Ce phénomène précède une dilatation forcée des vaisseaux, due à
l’augmentation importante des contraintes exercées sur leurs parois, et l’élévation
concomitante du DSC (au delà de la limite hausse) (Chillon et Baumbach, 2002).

2.3. Mécanismes de l’autorégulation du débit sanguin cérébral

Les mécanismes qui régissent ces vasodilatations et ces vasoconstrictions au cours de


l’autorégulation du DSC ne sont pas encore clairement élucidés. Trois hypothèses ont été
envisagées : l’hypothèse myogénique, l’hypothèse métabolique et l’hypothèse neurogénique.

2.3.1. Hypothèse myogénique

L’hypothèse myogénique de l’autorégulation du DSC suggère que le mécanisme sous-


jacent aux variations de diamètre des artères et artérioles cérébrales en fonction de la pression
artérielle met en jeu le réflexe myogénique.

Ce réflexe myogénique est la capacité qu’ont les variations de pression transmurale


per se à induire une modification du diamètre du vaisseau considéré (Schubert et Mulvany,
1999). Ainsi, une diminution de la pression transmurale appliquée sur la paroi d’une artère
induit très rapidement une vasodilatation de cette artère ; inversement, une augmentation de la
pression transmurale entraîne une vasoconstriction réflexe (Schubert et Mulvany, 1999). La
pression transmurale correspond à la pression générée par une force centrifuge de direction
radiale et dépend directement de la pression artérielle dans le vaisseau considéré (la pression
transmurale est égale à la différence entre la pression intravasculaire et la pression
extravasculaire ; Milnor, 1989)

Le mécanisme exact par lequel l’application d’une force sur la paroi d’un vaisseau
provoque cette vasoconstriction n’est pas encore complètement élucidé. Il est actuellement
admis que le potentiel de membrane des cellules musculaires lisses augmente avec la pression
intravasculaire (Figure 19, Panneau A) (Knot et Nelson, 1998 ; Wellman et Nelson, 2002).
Cette dépolarisation induite par la pression transmurale s’accompagne d’une augmentation de
[Ca2+]i qui semble elle-même consécutive à l’ouverture des canaux calciques voltage-
dépendants (Figure 19, Panneau B et C) (Knot et Nelson, 1998). Cette augmentation de
[Ca2+]i permet la contraction musculaire. Cependant, l’origine de cette dépolarisation

66
observée au niveau des cellules musculaires lisses est encore débattue, de même que la
participation de nombreux messagers secondaires intracellulaires (IP3, DAG, etc…) (Schubert
et Mulvany, 1999). L’influence de l’endothélium sur ce réflexe myogénique est également
controversée (cf. PARTIE 1 : II. 2.3.2.).

[Ca2+]PA (nM)
Potentiel membranaire (mV)

Pression intravasculaire (mm Hg)

C
Diamètre artériel (µm)

Pression intravasculaire (mm Hg)


Pression intravasculaire (mm Hg)

Figure 19 : Relation entre la pression intravasculaire et le potentiel membranaire dans des


segments d’artères cérébrales isolés (Panneau A). Relation entre la pression
intravasculaire et la concentration calcique de la paroi artérielle ([Ca2+]PA,
Panneau B). Relation entre la pression intravasculaire et la diamètre des artères
cérébrales (Panneau C). Panneau B et C : ● solution extracellulaire contrôle ;
▲ solution extracellulaire contenant de la nilsodipine ; ○ solution
extracellulaire dépourvue de calcium. L’implication des canaux calciques
voltage-dépendants dans le réflexe myogénique est démontré par la
suppression de l’augmentation en [Ca2+]PA et par l’absence de constriction en
présence de nilsodipine (antagoniste des canaux calciques voltage-dépendants)
ainsi qu’en absence de calcium dans la solution extracellulaire. D’après Knot et
Nelson, 1998.

L’un des facteurs les plus probants en faveur d’un rôle du réflexe myogénique au
cours de l’autorégulation du DSC est la rapidité de la réponse des artères et artérioles à une
variation de pression. En effet, au cours d’une hypotension, la vasodilatation des artérioles
67
cérébrales débute dès les premières secondes qui suivent la réduction de la pression
transmurale pour se stabiliser dans les 15 à 30 secondes (Symon, et al., 1973 ; Kontos, et al.,
1978b). Cette rapidité de la mise en place de l’autorégulation est cohérente avec un
mécanisme impliquant le réflexe myogénique, puisque celui-ci, comme nous l’avons vu, fait
intervenir des canaux ioniques et que ces derniers engendrent des réponses cellulaires de
l’ordre de la milliseconde à la seconde (Wellman et Nelson, 2002).

Cependant, certains résultats ne corroborent pas cette hypothèse. En effet, dans des
études réalisées chez le chat (Wei et Kontos, 1982) et le chien (McPherson, et al., 1988), les
auteurs ont augmenté la pression veineuse jugulaire par occlusion de la veine cave supérieure.
L’augmentation de la pression veineuse jugulaire engendre non seulement une diminution de
la pression de perfusion cérébrale, mais également une augmentation des pressions
intravasculaire et transmurale dans les artérioles cérébrales. Selon la théorie de
l’autorégulation, la diminution de la pression de perfusion cérébrale devrait amener les artères
et artérioles cérébrales à se dilater pour maintenir le DSC constant. En revanche, si le réflexe
myogénique est effectivement le principal mécanisme régissant l’autorégulation du DSC,
l’augmentation de la pression transmurale devrait au contraire aboutir à une constriction des
artérioles cérébrales, qui s’avèrerait délétère en réduisant encore davantage le débit sanguin.
Or, dans ces deux modèles animaux, les observations effectuées ont permis de montrer que les
artères et artérioles cérébrales dilatent en réponse à l’augmentation de la pression veineuse
jugulaire (Wei et Kontos, 1982 ; McPherson, et al., 1988). Ces résultats de Wei et McPherson
suggèrent donc que le réflexe myogénique n’est vraisemblablement pas le seul mécanisme
impliqué dans l’autorégulation du DSC, du moins dans de telles conditions expérimentales.

Ces auteurs n’excluent toutefois pas totalement une contribution de ce réflexe


myogénique à la vasodilatation induite par l’hypotension. Wei émet l’hypothèse que ce
réflexe myogénique pourrait être prépondérant dans les situations où les influences
métaboliques sont peu élevées, comme lors d’une diminution du métabolisme cérébral ou lors
de l’étude in vitro des artères cérébrales (Wei et Kontos, 1982). Par ailleurs, ce réflexe
myogénique pourrait maintenir un tonus basal optimal au niveau des cellules musculaires
lisses de la paroi des artères et artérioles cérébrales, assurant ainsi la meilleure réponse
possible à d’autres facteurs (métaboliques ou neurogéniques) lors de l’autorégulation (Osol et
Halpern, 1985).

68
2.3.2. Rôle des cellules endothéliales

De nombreuses études se sont intéressées à la contribution des cellules endothéliales


des artères cérébrales au phénomène d’autorégulation. Celles-ci pourraient, au cours du
réflexe myogénique, capter les changements de pression transmurale et transmettre ces
signaux aux cellules musculaires lisses.

Des études in vitro sur différents modèles d’artères cérébrales isolées (chez le chien ou
le chat) ont en effet permis de montrer que la contraction des cellules musculaires lisses en
réponse à une élévation de la pression transmurale dépendait d’une augmentation de la
synthèse et/ou de la libération de prostaglandines par les cellules endothéliales (substances
susceptibles d’activer les cellules musculaires lisses) (Katusic, et al., 1987), voire de la
production d’un facteur vasoconstrictant dérivé de l’endothélium (Harder, et al., 1989). Cette
production accrue de substances vasoconstrictrices serait d’autre part couplée à une
diminution de la synthèse et de la libération de facteurs relaxants dérivés de l’endothélium
(EDRF : « endothelium-derived relaxing factor ») (Rubanyi, et al., 1990). Cependant, il a
également été démontré qu’une élévation de la pression transmurale pouvait engendrer une
constriction d’artères cérébrales postérieures de rats isolées, même en absence d’endothélium
(McCarron, et al., 1989). Ce dernier résultat va donc à l’encontre des précédents qui
démontraient l’importance de l’endothélium dans les mécanismes de l’autorégulation.

Les études réalisées in vivo montrent elles-aussi des résultats contradictoires. Tanaka
et Kobari, notamment, ont montré que l’inhibition aiguë de la synthèse du NO (le principal
EDRF) perturbait les capacités d’autorégulation aussi bien chez le rat que chez le chat
(Tanaka, et al., 1993 ; Kobari, et al., 1994). L’inhibition de la NOS induirait même une
augmentation de la limite basse de l'autorégulation du DSC chez le rat (Jones, et al., 1999b),
suggérant que le NO, et donc l’endothélium, joue un rôle majeur dans la modulation de la
vasodilatation induite par l’hypotension. De plus, la vasoconstriction constatée lors d’un
épisode hypertensif semble être due à une libération accrue d’endothéline 1 et de
prostaglandines (Martinez-Orgado, et al., 1998). Ces résultats sont donc cohérents avec ceux
obtenus in vitro et semblent démontrer l’importance du rôle des cellules endothéliales dans les
processus d’autorégulation. Toutefois, comme pour les études in vitro, d’autres études in vivo
tendent à prouver le contraire : Faraci a ainsi pu montrer qu’après lésion des cellules
endothéliales, la vasodilatation endothélium-dépendante en réponse à l’acétylcholine ou à la

69
bradykinine était effectivement altérée, mais pas la vasodilatation induite par l’hypotension
(Faraci, et al., 1989). De même, plusieurs autres équipes ont pu prouver que l’inhibition de la
NOS ne modifiait pas les capacités d’autorégulation du DSC chez le rat (Wang, et al., 1992 ;
Takahashi, et al., 1995).

L’endothélium semble donc agir comme un capteur de pression transmurale, capable


de relayer les modifications de pression vers les cellules musculaires lisses : soit par la
libération de prostaglandines et/ou endothéline 1 en cas d’augmentation de cette pression
transmurale ; soit par la libération de NO en cas de diminution. Cependant, le rôle de
l’endothélium dans le fonctionnement du réflexe myogénique dépend visiblement des
conditions expérimentales et l’importance des cellules endothéliales dans les processus
d’autorégulation pourrait être subordonnée à d’autres facteurs, comme par exemple les
facteurs métaboliques. Ceci expliquerait les divergences constatées sur les résultats
expérimentaux.

2.3.3. Hypothèse métabolique

Contrairement à l’hypothèse myogénique, qui suppose que les variations de pression


sont à l’origine de la dilatation ou de la constriction des artères cérébrales, l’hypothèse
métabolique suggère que ce sont les variations du DSC qui vont déclencher ces processus
d’autorégulation. Selon la théorie métabolique, une réduction locale du DSC entraînerait la
libération de facteurs chimiques par les cellules du système nerveux central telles que les
neurones ou les astrocytes (Chillon et Baumbach, 2002). Ces substances seraient susceptibles
de provoquer une vasodilatation des artères et artérioles cérébrales. Plusieurs espèces
chimiques ont été proposées comme médiateur potentiel de ce couplage entre débit sanguin et
activité neuronale : l’anhydride carbonique (CO2), les protons (H+), l’oxygène (O2), le
potassium (K+), le calcium (Ca2+) ou encore l’adénosine (Kuschinsky et Wahl, 1978).

Parmi toutes ces substances, l’adénosine a été la plus étudiée. D’une part, celle-ci est
susceptible d’induire une vasodilatation des artérioles cérébrales (Ngai et Winn, 1993), et
d’autre part la concentration cérébrale de cette substance s’accroît quand la pression diminue,
allant même jusqu’à augmenter d’un facteur 6 lors d’une hypotension sévère (Winn, et al.,
1980). En revanche, d’autres auteurs ont pu montrer que l’administration d’un antagoniste peu
spécifique de l’adénosine (en l’occurrence la caféine) ne modifiait ni le plateau ni la limite
basse de l’autorégulation (Phillis et DeLong, 1986 ; Phillis, 1989) ce qui rend donc peu

70
probable que l’adénosine puisse jouer un rôle prépondérant dans ce phénomène
d’autorégulation (Kontos, 1985). De même, les ions tels que H+ ou K+ ne semblent pas être
impliqués dans les processus d’autorégulation car ni le pH, ni la concentration en K+ ne
subissent de variations au cours d’une hypotension (Kuschinsky et Wahl, 1978).

Même si aucune des substances précédemment citées ne semble pour le moment être
impliquée dans les mécanismes de l’autorégulation, la composante métabolique de ce
phénomène existe et impliquerait un processus sensible à l’apport d’oxygène. En effet, la
vasodilatation des artères cérébrales obtenue lors d’une chute de pression artérielle dépend
apparemment de la diminution de la pression partielle en oxygène du tissu cérébral (Kontos,
et al., 1978a). De plus, la dilatation artériolaire et la diminution des résistances vasculaires
cérébrales concomitante observées chez le chien anesthésié lors d’une augmentation de la
pression veineuse (Wagner et Traystman, 1983) peuvent être complètement annihilées par une
hyper-oxygénation locale des tissus (obtenue à l’aide de fluorocarbone saturé en oxygène)
(Wei et Kontos, 1984).

Ainsi, la composante métabolique de l’autorégulation du DSC, bien que non encore


clairement identifiée, semble dépendre directement de l’oxygénation des tissus. Si le DSC
diminue, la pression partielle en oxygène diminue également ce qui, par un mécanisme qui
reste à découvrir, provoque la dilatation des artères et artérioles cérébrales.

Une molécule, l’ATP (adénosine 5’-triphosphate), pourrait intervenir dans ce


mécanisme (Figure 20). Cette substance est normalement produite par les mitochondries en
présence d’oxygène. Une diminution de l’apport en O2 entraînerait donc une diminution de la
concentration intracellulaire en ATP. Or, cette molécule régit l’ouverture de certains canaux
potassiques des cellules musculaires lisses (Nelson et Quayle, 1995), dont le rôle sera discuté
un peu plus loin.

71
↓ Pression artérielle ↑ Pression artérielle

↓ transitoire du DSC ↑ transitoire du DSC

↓ O2 (Hypoxie) ↑ O2 (Hyperoxie)

↓ ATP ↑ ATP

Ouverture des BKATP Fermeture des BKATP

↑ [K+]i (Hyperpolarisation) ↓ [K+]i (Dépolarisation)

↓ [Ca2+]i ↑ [Ca2+]i

Dilatation Contraction

↑ DSC ↓ DSC

Figure 20 : Schéma de l’hypothèse métabolique du mécanisme de l’autorégulation du débit


sanguin cérébral en réponse à l’hypotension (à gauche) ou à l’hypertension (à
droite) impliquant l’ATP. DSC : débit sanguin cérébral ; ATP : adénosine 5’-
triphosphate ; BKATP : canaux potassiques ATP-dépendant ; [K+]i :
concentration intracellulaire en potassium ; [Ca2+]i : concentration
intracellulaire en calcium.

2.3.4. Hypothèse neurogénique

Une autre mécanisme envisageable pour expliquer ce phénomène de l’autorégulation


du DSC passe par l’existence d’une innervation des vaisseaux cérébraux intra et extra
parenchymateux (Edvinsson, 1975). En effet, tous les segments vasculaires des artères et
artérioles cérébrales sont innervés (Uddman et Edvinsson, 1989) par des fibres contenant des
neurotransmetteurs de différentes classes chimiques, et des récepteurs de nombreux

72
neurotransmetteurs potentiels ont été mis en évidence sur les vaisseaux cérébraux (McCulloch
et Edvinsson, 1984).

De nombreuses études ont permis de montrer que les systèmes sympathique et


parasympathique n’interviennent vraisemblablement pas dans les mécanismes de
l’autorégulation, mais plutôt dans la modulation de ce phénomène (Busija et Heistad, 1984 ;
Paulson, et al., 1990). Effectivement, chez l’animal, une dénervation sympathique ou
parasympathique n’abolit pas l’autorégulation, tandis qu’une stimulation du système
sympathique provoque un déplacement de la courbe d’autorégulation vers de plus fortes
valeurs de pression artérielle (Paulson, et al., 1990 ; Morita, et al., 1994).

Un des neurotransmetteurs qui pourrait être impliqué dans l’autorégulation est le


CGRP (« calcitonin gene-related peptide »). Les nerfs sensoriels issus du ganglion trijumeau
et innervant les vaisseaux cérébraux contiennent ce neurotransmetteur ainsi que de la
substance P et de la neurokinine (Brian, et al., 1996). Or, le prétraitement de rats par de la
capsaicine (molécule provoquant une déplétion du CGRP et de la substance P), ainsi que la
superfusion des artères cérébrales avec des anticorps anti-CGRP, atténuent presque totalement
la vasodilatation induite par une hypotension, laissant supposer que ce neurotransmetteur
intervient dans les mécanismes de l’autorégulation (Hong, et al., 1994). Cette action
vasodilatatrice du CGRP semble passer par l’activation de certains canaux potassiques (Hong,
et al., 1994), dont le rôle sera discuté un peu plus loin. Cependant, une section du nerf
trijumeau ne modifie pas les capacités d’autorégulation chez le chat (Edvinsson, et al., 1986).

D’autres fibres nerveuses pourraient intervenir dans les mécanismes de


l’autorégulation, et notamment les voies nerveuses issues ou passant par le noyau du tractus
solitaire. Des auteurs ont rapporté qu’une lésion de ce noyau cérébral provoque chez le rat
anesthésié une perte des capacités d’autorégulation. Cet effet ne serait du ni à une diminution
du métabolisme ni à d’autres effets non spécifiques pouvant résulter de cette lésion (Ishitsuka,
et al., 1986).

Ainsi, l’innervation des vaisseaux cérébraux et l’action de certains neuromédiateurs


pourraient contribuer aux mécanismes de l’autorégulation du DSC, bien que les fibres
nerveuses impliquées ne soient pas encore clairement identifiées.

73
2.3.5. Importance des canaux potassiques

Le tonus des artères et artérioles cérébrales, et par conséquent leur diamètre, dépend
du potentiel de membrane des cellules musculaires lisses. Or, ce sont principalement les
canaux potassiques qui vont réguler ce potentiel membranaire (Nelson et Quayle, 1995).
L’ouverture des canaux potassiques augmente le flux de potassium du milieu intracellulaire
vers le milieu extracellulaire, provoquant une hyperpolarisation de la membrane. Cette
hyperpolarisation entraîne la fermeture des canaux calciques voltage-dépendants et donc une
diminution de l’entrée de calcium dans les cellules, ce qui aboutit finalement à la relaxation
des cellules musculaires lisses (Nelson et Quayle, 1995). Une ouverture des canaux
potassiques entraîne donc une vasodilatation des artères cérébrales. Inversement, si les canaux
potassiques se ferment, la cellule se dépolarise, les canaux calciques s’ouvrent et les cellules
musculaires lisses peuvent alors se contracter, provoquant une constriction des artères
cérébrales. De nombreuses études se sont donc intéressées au rôle potentiel de ces canaux
potassiques dans l’autorégulation du DSC.

Quatre types de canaux potassiques ont été identifiés sur les cellules musculaires lisses
(Nelson et Quayle, 1995), dont deux semblent jouer un rôle dans les mécanismes de
l’autorégulation du DSC : les canaux potassiques ATP-dépendants (BKATP) et les BKCa (Brian,
et al., 1996). Les BKATP se ferment quand la concentration intracellulaire en ATP augmente,
tandis que les BKCa s’ouvrent lors de légères augmentations du calcium intracellulaire (Nelson
et Quayle, 1995).

Nous avons vu précédemment que l’ATP pouvait être impliqué dans la théorie
métabolique de l’autorégulation (cf. PARTIE 1 : II. 2.3.3.), une diminution de l’apport en O2
induisant une diminution de la synthèse d’ATP par les mitochondries. Au niveau de cellules
musculaires lisses, la diminution de la concentration intracellulaire en ATP qui découlerait
d’une baisse de la pression partielle en O2 aboutirait à l’ouverture des BKATP et donc à la
vasodilatation des artérioles cérébrales (Figure 20). Par ailleurs, la dilatation des artères
cérébrales en réponse au CGRP, neuromédiateur qui participerait aux mécanismes de
l’autorégulation (PARTIE 1 : II. 2.3.4.), semble médiée par les BKATP. En effet, l’utilisation
du glibenclamide, un antagoniste spécifique des BKATP, bloque la vasodilatation des artères
cérébrales induites par le CGRP (Kitazono, et al., 1993 ; Hong, et al., 1994).

74
Une étude plus récente a permis de montrer que les BKATP sont impliqués dans la
dilatation des artérioles cérébrales de petit diamètre au cours de l’autorégulation, mais
n’interviennent pas dans la dilatation des artères de plus gros diamètre (Toyoda, et al., 1997).
Une autre étude montre que, au cours de l’hypotension, les BKATP et les BKCa seraient activés
par la libération de prostaglandines et d’AMPc ; ils participeraient donc tous les deux à la
dilatation observée au cours de l’autorégulation (Armstead, 1999). Les BKCa seraient
également impliqués dans la dilatation « forcée » des artérioles cérébrales observées lors du
franchissement de la limite haute de l’autorégulation au cours d’un épisode hypertensif
(Paterno, et al., 2000). Ce dernier point permet de penser que la dilatation « forcée » des
artérioles cérébrales lors d’un épisode hypertensif n’est pas simplement une réponse passive
des vaisseaux, mais qu’elle dépende également d’une composante active.

Il apparaît donc que, quelle que soit l’hypothèse envisagée, les canaux potassiques des
cellules musculaires lisses des artères cérébrales participent aux mécanismes de
l’autorégulation du DSC.

2.3.6. Conclusion

Les mécanismes sous-jacents de l’autorégulation du DSC ne sont donc pas encore


complètement élucidés. Les trois hypothèses ayant été envisagées à l’heure actuelle
(hypothèse myogénique, métabolique et neurogénique) ont toutes permis d’expliquer certains
phénomènes, mais ont également rapidement montrer leurs limites respectives. Les
contributions de l’endothélium et des canaux potassiques à l’autorégulation semblent
maintenant à peu près admises, même si certains résultats restent encore en porte-à-faux. La
contradiction apparente de ces résultats peut parfois s’expliquer par des différences de
modèles ou de conditions expérimentales.

Au final, aucune de ces trois hypothèses ne semble prépondérante par rapport aux
deux autres. Il est vraisemblable de penser que ces trois théories se révèlent exactes et que
c’est l’intégration de ces différents signaux qui va permettre la mise en place de
l’autorégulation (Figure 21).

75
Pression intravasculaire

Paroi artérielle Déformation

Substances vasoactives
Innervation intrinsèque ?
Tissu cérébral

Hypoxie

↓ Transitoire
du DSC

Figure 21 : Schéma des différents mécanismes potentiellement impliqués dans


l’autorégulation du débit sanguin cérébral. DSC : débit sanguin cérébral ;
EDRF : facteur vasorelaxant dérivé de l’endothélium ; EDCF : facteur
vasoconstrictant dérivé de l’endothélium. D’après Chillon et Baumbach, 1997.

76
3. Débit sanguin cérébral, hypertension et système rénine angiotensine
aldostérone

Comme nous l’avons vu précédemment, le DSC est égal au quotient de la pression


artérielle moyenne par la résistance cérébrovasculaire. Or, une des caractéristiques
fondamentales de l’hypertension artérielle est l’augmentation des résistances périphériques
(Folkow, et al., 1958). Ainsi, cette augmentation des résistances concomittante à l’élévation
de la pression artérielle assure le maintien d’un DSC basal identique entre des individus
normotendus et hypertendus (Hafkenschiel, et al., 1954 ; Tominaga, et al., 1976).

Cependant, bien que le DSC basal soit équivalent, les patients hypertendus montrent
une tolérance moindre à des procédures telles qu’une hypotension contrôlée induite par le
trimetaphan (un ganglioplégique) et un passage en position verticale (Strandgaard, 1976).
Cette moindre tolérance des patients hypertendus à l’hypotension s’explique par un
déplacement du plateau de la courbe d’autorégulation du DSC vers de plus fortes valeurs de
pression artérielle (Figure 22). En effet, Strandgaard a pu montrer que la limite basse et la
limite haute de l’autorégulation du DSC correspondent à des valeurs de pression supérieures
chez des patients hypertendus par rapport à des témoins normotendus (Strandgaard, et al.,
1973 ; Strandgaard, 1976). Ces observations cliniques ont été confirmées en parallèle dans un
modèle d’hypertension rénovasculaire chez le singe, où le plateau d’autorégulation est
également déplacé vers des valeurs de pression artérielle plus élevées (Strandgaard, et al.,
1975 ; Jones, et al., 1976). Une augmentation de la limite basse de l’autorégulation du DSC a
également pu être observée dans un modèle génétique de rats hypertendus, les rats SHR
(Fujishima et Omae, 1976 ; Bray, et al., 1991). Enfin, le déplacement du plateau de
l’autorégulation du DSC au cours de l’hypertension artérielle n’est pas symétrique : en effet,
le déplacement de la limite basse semble moins important que le déplacement de la limite
haute (Figure 22) (Harper et Bohlen, 1984). Cette asymétrie du décalage de la courbe
d’autorégulation au cours de l’hypertension pourrait être due à des modifications de la
distensibilité des vaisseaux, comme nous l’évoquerons par la suite (cf. PARTIE 1 : III. 4.3.).

77
DSC (%)
200
Normotendu

Hypertendu
150

100

Limite basse Limite haute

50

0
0 50 100 150 200
Pression artérielle systémique (mm Hg)

Figure 22 : Evolution de la courbe d’autorégulation du débit sanguin cérébral au cours de


l’hypertension artérielle chronique.

L’augmentation de la limite basse de l’autorégulation du DSC chez les patients


hypertendus étant associée à une élévation de la pression artérielle moyenne, elle n’entraîne
pas de modification de la marge de sécurité cérébrovasculaire. Cependant, une diminution de
la marge de sécurité, et des risques d’hypoperfusion cérébrale pourraient survenir lors de
l’administration d’un traitement anti-hypertenseur. En effet, si celui-ci induit une diminution
de la pression artérielle sans redéplacer la courbe d’autorégulation du DSC vers de plus
faibles valeurs de pression, la marge de sécurité serait diminuée proportionnellement à l’effet
du traitement sur la pression artérielle. Cette réduction de la marge de sécurité augmenterait
les risques d’hypoperfusion et d’ischémie cérébrale et pourrait entraîner des dommages
cérébraux et l’apparition de troubles cognitifs (Atkinson, 2001).

Or, les médicaments agissant sur le système rénine angiotensine aldostérone semblent
susceptibles de modifier la courbe de l’autorégulation du DSC. Ainsi, le captopril, un IEC,
administré par voie intraveineuse en aigu est capable de diminuer les limites basse et haute de

78
l’autorégulation du DSC (Barry, et al., 1984). En revanche, lors d’une administration directe
au niveau des ventricules cérébraux, le captopril n’a pas d’effet sur l’autorégulation (Jarden,
et al., 1984). Ces résultats suggèrent que le système rénine angiotensine aldostérone cérébral
n’intervient pas dans le contrôle de l’autorégulation, mais que la production locale au niveau
de la paroi des artères et artérioles cérébrales pourrait jouer un rôle important (Jarden, et al.,
1984).

Ainsi, il apparaît que l’hypertension artérielle modifie les capacités d’autorégulation


du DSC. Le système rénine angiotensine semble par ailleurs jouer un rôle important dans la
régulation de cette autorégulation et l’utilisation de médicaments bloquant ce système permet
de restaurer une autorégulation du DSC en adéquation avec la diminution de la pression
artérielle qu’ils engendrent, du moins lors d’une administration aiguë.

79
80
Nous avons vu que l’augmentation des résistances cérébrovasculaires au cours de
l’hypertension permet de maintenir le DSC constant malgré l’augmentation de la pression
artérielle, mais au prix d’un déplacement de la courbe d’autorégulation vers de plus fortes
valeurs de pression. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à la diminution de diamètre interne
et donc à l’augmentation des résistances périphériques et au déplacement de la limite basse.
Des modifications fonctionnelles telles qu’une augmentation du tonus basal des artérioles de
résistance ou une altération de la fonction endothéliale ont été décrites (Mayhan, et al., 1987).
Cependant, au cours de cette thèse, nous nous intéresserons plus particulièrement aux
modifications structurales des artérioles cérébrales qui, selon notre hypothèse de travail,
seraient le principal déterminant de la diminution de diamètre interne des artérioles cérébrales
et donc de l’augmentation des résistances cérébrovasculaires. Dans le chapitre suivant, nous
allons donc décrire les altérations structurales et mécaniques des artérioles cérébrales
observées au cours de l’hypertension artérielle. Nous tenterons de voir quels sont les
mécanismes pouvant être à l’origine de ces altérations, en détaillant plus particulièrement le
rôle que pourrait jouer le système rénine angiotensine aldostérone.

III. ALTERATIONS STRUCTURALES ET MECANIQUES DES ARTERIOLES


CEREBRALES AU COURS DE L’HYPERTENSION

L’hypertension artérielle chronique est associée, aussi bien sur des modèles animaux
(Folkow, et al., 1973) que chez l’homme (Korner, et al., 1973), à une augmentation des
résistances périphériques. Les travaux de Folkow et Lundgren ont permis de montrer qu’une
relaxation pharmacologique des cellules musculaires lisses ne permettait pas d’abolir
complètement cette élévation des résistances vasculaires, et que par conséquent, une des
composantes majeures de cette augmentation est d’origine structurale et non fonctionnelle
(Folkow, et al., 1973 ; Lundgren, et al., 1974). Ces altérations structurales des artères et
artérioles supposent donc un « remodelage » de la paroi de ces vaisseaux, c’est à dire à une
modification quantitative et/ou qualitative de leur composition qui entraîne une variation de
leur diamètre interne. Ce remodelage se caractérise par une augmentation du rapport entre
l’épaisseur de la paroi et le diamètre interne du vaisseau considéré. Dans un premier temps,
l’élévation de ce rapport a été attribuée exclusivement à une hypertrophie de la paroi, se
développant de manière centripète (vers l’intérieur de l’artère) et aboutissant à une diminution
du diamètre interne (Folkow, et al., 1958 ; Folkow, et al., 1973 ; Folkow, 1978). Cependant,
des travaux plus récents ont permis de distinguer deux processus distincts pouvant être à
81
l’origine de cette augmentation du rapport épaisseur pariétale/lumière (Baumbach et Heistad,
1989 ; Heagerty, et al., 1993). Ces deux processus ont été définis sous les noms de 1)
remodelage hypertrophique centripète et 2) remodelage eutrophique centripète (Mulvany, et
al., 1996). Comme nous le verrons, la définition du remodelage eutrophique centripète repose
sur l’absence d’une rigidification de la paroi artérielle. Or, les modifications des
caractéristiques mécaniques de la paroi artériolaire observées au niveau des artérioles
cérébrales au cours de l’hypertension artérielle montrent une augmentation de leur
distensibilité.

Dans ce chapitre, nous nous intéresserons donc aux remodelages hypertrophique et


eutrophique des artérioles cérébrales, ainsi qu’aux modifications des caractéristiques
mécaniques de leur paroi, consécutifs à l’hypertension artérielle chronique.

1. Définitions et importances relatives des remodelages hypertrophique et


eutrophique

1.1. Définitions des termes

D’après les définitions de Mulvany et coll., le terme de « remodelage » ne doit


s’appliquer qu’aux situations pour lesquelles on observe une modification du diamètre interne
d’un vaisseau lorsque celui-ci est entièrement relaxé et placé dans des conditions de pression
intra-luminale déterminées. Par ailleurs, le terme de remodelage ne doit pas être employé
lorsque les modifications de diamètre interne observées peuvent être attribuées à une
modification des caractéristiques mécaniques du vaisseau considéré (modification de la
rigidité notamment) (Mulvany, et al., 1996). Le terme « remodelage hypertrophique » doit
correspondre aux situations où l’augmentation du rapport épaisseur pariétale/diamètre interne
est due à une augmentation de la quantité de matériel constitutif de la paroi (Mulvany, et al.,
1996). Enfin, le terme « centripète » est réservé aux situations dans lesquelles le diamètre
interne est diminué (Mulvany, et al., 1996). Ainsi, le remodelage hypertrophique centripète
correspond à une situation où le diamètre interne est diminué suite à une augmentation
quantitative des différents constituants de la paroi, se développant du côté luminal du vaisseau
considéré (Figure 23).

82
Normotendus

Hypertendus

Remodelage Remodelage
hypertrophique eutrophique
centripète centripète

Figure 23 : Schéma de coupes transversales d’artères représentant le remodelage


hypertrophique centripète et le remodelage eutrophique centripète au cours de
l’hypertension artérielle.

Le remodelage eutrophique centripète est le deuxième type d’altération structurale


susceptible d’induire une augmentation du rapport épaisseur pariétale/diamètre interne au
cours de l’hypertension artérielle chronique. D’après les définitions établies par Mulvany
(Mulvany, et al., 1996), le terme de remodelage eutrophique centripète ne peut s’appliquer
qu’aux situations dans lesquelles la réduction de diamètre interne du vaisseau considéré est
observée après relaxation complète et ne peut être attribuée ni à une augmentation de la
rigidité de sa paroi, ni à une modification du volume de la media, c’est à dire de la quantité
totale de matériel constitutif de sa paroi (ce qui exclut donc hypertrophie et hypotrophie).
Ainsi, lorsque les artères ou artérioles subissent un remodelage eutrophique centripète, la
réduction de leur diamètre interne s’accompagne obligatoirement d’une réduction de leur
diamètre externe (Figure 23). Ce type de remodelage suppose donc que les différents
constituants de la paroi se réarrangent autour d’un diamètre externe plus petit, sans qu’il y ait
synthèse ou dégradation, ou bien qu’une synthèse de novo de matériel au niveau interne de la

83
paroi soit contrebalancée par une dégradation accrue du côté externe (cf. PARTIE 1 : III.
3.1.1.).

1.2. Contribution relative des deux types de remodelage à la diminution de


de diamètre interne

Le remodelage hypertrophique et le remodelage eutrophique centripète coexistent et


participent donc tous les deux à l’augmentation du rapport épaisseur pariétale/diamètre
interne. Cependant, leurs participations relatives à la réduction du diamètre interne du
vaisseau considéré peuvent varier considérablement.

1.2.1. Importance relative du remodelage hypertrophique

Le remodelage hypertrophique centripète semble être prépondérant dans les modèles


d’hypertension sévère (pression artérielle moyenne supérieure à 180 mm Hg) avec activation
du système endothéline (Intengan et Schiffrin, 2000). Cela correspond notamment aux
modèles d’hypertension rénale sévère (1 rein, 1 clip) (Korsgaard et Mulvany, 1988) ou aux
rats rendus hypertendus par un traitement à l’acétate de déoxycorticostérone et un régime
hypersalé (rats DOCA-salt) (Deng et Schiffrin, 1992a ; Larivière, et al., 1993b) ou encore aux
rats SHRSP (Intengan et Schiffrin, 2000), mais pas aux rats SHR (Larivière, et al., 1993a).

Chez l’homme, le remodelage hypertrophique centripète est notamment présent au


niveau des artérioles de résistance sous-cutanées de patients souffrant d’hypertension
rénovasculaire (Rizzoni, et al., 1996 ; Rizzoni, et al., 2000b). Les travaux de Baumbach et
coll. ont permis d’observer grâce à la technique de la fenêtre crânienne, que les artérioles
cérébrales subissent un remodelage hypertrophique centripète dans différents modèles murins
d’hypertension artérielle chronique : des modèles génétiques d’hypertension comme les rats
SHR (Baumbach et Hajdu, 1993), les rats SHRSP (Baumbach et Heistad, 1989) ou les souris
BPH-2 (Baumbach, et al., 2003), mais également dans des modèles non génétiques comme
des modèles d’hypertension rénale (rats Sprague-Dawley 1 rein, 1 clip) (Baumbach et Hajdu,
1993) ou d’hypertension induite par le L-NAME (Nϖ-nitro-L-arginine methyl ester, un
inhibiteur de la NOS) chez des rats WKY (Chillon et Baumbach, 2004) ou des souris
C57BL/6J (Baumbach, et al., 2004).

84
Une méthode permettant de calculer la contribution relative du remodelage
hypertrophique centripète à la diminution du diamètre interne de l’artère considérée a été
proposée par Baumbach et Heistad et reprise par Heagerty et coll. (Baumbach et Heistad,
1989 ; Heagerty, et al., 1993). Le principe de cet indice de remodelage hypertrophique
consiste à déterminer le diamètre interne qu’auraient les artères ou artérioles des individus
hypertendus en absence de remodelage eutrophique. Cela revient donc à calculer une valeur
de diamètre interne à partir des valeurs de diamètre externe des individus normotendus et des
valeurs d’épaisseur de la paroi des individus hypertendus (Baumbach et Heistad, 1989) :

DIcal = DENT – 2hHT.

Indice de remodelage hypertrophique : 100 x (DINT – DIcal) / (DINT – DIHT)

DIcal : diamètre interne calculé


DENT : diamètre externe des individus normotendus
hHT : épaisseur pariétale des individus hypertendus
DINT : diamètre interne des individus normotendus
DIHT : diamètre interne des individus hypertendus.

Selon les modèles d’hypertension et les lits vasculaires considérés, l’indice de


remodelage hypertrophique centripète oscille entre 0 et 30 % (Heagerty, et al., 1993). Ainsi,
au niveau des artérioles cérébrales de rats SHRSP, le remodelage hypertrophique centripète
est responsable de la diminution de diamètre interne à hauteur de 24 % (les 76 % restant étant
dus au remodelage eutrophique centripète) (Baumbach et Heistad, 1989).

1.2.2. Importance relative du remodelage eutrophique centripète

Le remodelage eutrophique centripète ne semble se développer qu’au niveau des


artères et artérioles de résistance puisque la littérature ne fait état, à l’heure actuelle, d’aucune
étude ayant mis en évidence un tel remodelage au niveau d’artères de conductance telles que
l’aorte.

Le remodelage eutrophique a été décrit pour la première fois au niveau des artérioles
cérébrales de rats SHRSP (Baumbach et Heistad, 1989). Par la suite, le remodelage
eutrophique centripète a été observé, toujours au niveau des artérioles cérébrales, dans

85
d’autres modèles expérimentaux d’hypertension chronique : dans des modèles génétiques
comme les rats SHR (Baumbach et Hajdu, 1993) ou les rats Dahl S/JR (Ghoneim, et al.,
1995), mais également dans des modèles non génétiques d’hypertension tels que
l’hypertension induite par le L-NAME chez des rats WKY (Chillon et Baumbach, 2004). Le
remodelage eutrophique est également observé au niveau des artères de résistance
mésentériques ou crémasteriennes dans un modèle d’hypertension urémique induite par une
néphrectomie quasi-totale chez des rats WKY (New, et al., 2004). Chez l’homme, cette forme
de remodelage est également présente chez les patients souffrant d’hypertension essentielle,
notamment au niveau des artères et artérioles de résistance sous-cutanées (Korsgaard, et al.,
1993).

Comme nous l’avons déjà évoqué précédemment, les deux formes de remodelage,
eutrophique et hypertrophique, coexistent dans la plupart des modèles expérimentaux ou
cliniques d’hypertension artérielle. Cependant, de ces deux altérations structurales, le
remodelage eutrophique centripète contribue davantage à la diminution du diamètre interne
que le remodelage hypertrophique et représente donc le déterminant majeur de l’élévation des
résistances périphériques.

Comme pour l’hypertrophie, il est possible de calculer un indice de remodelage


eutrophique pour évaluer la contribution de ce dernier à la réduction de diamètre interne
(Baumbach et Heistad, 1989 ; Heagerty, et al., 1993). Le principe de cet indice de remodelage
eutrophique consiste à déterminer le diamètre interne qu’auraient les artères ou artérioles des
individus hypertendus en absence de remodelage hypertrophique. Cela revient donc à calculer
une valeur de diamètre interne à partir des valeurs de diamètre externe des individus
hypertendus et des valeurs d’épaisseur de la paroi des individus normotendus (Baumbach et
Heistad, 1989) :

DIcal = DEHT – 2hNT

Indice de remodelage eutrophique : 100 x (DINT – DIcal) / (DINT – DIHT)

DIcal : diamètre interne calculé


DEHT : diamètre externe des individus hypertendus
hNT : épaisseur pariétale des individus normotendus
DINT : diamètre interne des individus normotendus
DIHT : diamètre interne des individus hypertendus.

86
Le calcul de l’indice de remodelage eutrophique montre que celui-ci est responsable à
hauteur de 76 % de la réduction du diamètre interne des artérioles cérébrales de rats SHRSP
(Baumbach et Heistad, 1989). Dans d’autres modèles expérimentaux d’hypertension
génétique ou d’autres lits vasculaires, l’indice de remodelage eutrophique peut varier de 70 à
96 % (Heagerty, et al., 1993). De même, chez les patients hypertendus, cet indice peut osciller
entre 62 et 100 % (Heagerty, et al., 1993). L’hypertension artérielle essentielle induit des
indices de remodelage eutrophique plus élevés que les formes d’hypertension secondaire
(Mulvany, 2002 ; Rizzoni, et al., 2000b ; Rizzoni, et al., 1996 ; Rizzoni, et al., 2004).

Ainsi, le remodelage eutrophique centripète semble être l’altération structurale


prépondérante des artères et artérioles cérébrales, qui contribue le plus à la réduction de leur
diamètre interne. L’importance relative du remodelage eutrophique centripète semble d’autant
plus grande dans les formes relativement modérées d’hypertension avec activation du système
rénine angiotensine aldostérone (rats SHR) ou dans l’hypertension artérielle essentielle chez
l’homme (Intengan et Schiffrin, 2000). En effet, dans ces situations, l’indice de remodelage
eutrophique varie entre 90 et 100 %. Il apparaît donc capital de connaître les déterminants de
ce remodelage eutrophique et d’en comprendre les mécanismes afin de pouvoir guérir ou
prévenir les altérations structurales consécutives à l’hypertension.

2. Remodelage hypertrophique centripète

2.1. Hypothèses mécanistiques

De très nombreux travaux ont mis en évidence une augmentation de l’épaisseur


pariétale au cours de l’hypertension artérielle chronique, aussi bien au niveau des artères de
gros calibre (Wolinsky, 1970 ; Wiener, et al., 1977 ; Olivetti, et al., 1980) que des artères de
résistance (Ichijima, 1969 ; Warshaw, et al., 1979 ; Baumbach et Heistad, 1989). Ces travaux
ont également établi que l’hypertrophie pariétale observée est consécutive à un épaississement
de la media des artères et artérioles et plus particulièrement à une augmentation du volume
occupé par les cellules musculaires lisses. Cependant, il convient de différencier
l’hypertrophie des artères de conductance (aorte, etc…) de celle des artères de résistance
(artères mésentériques ou artérioles cérébrales par exemple).

87
En effet, au niveau des artères de gros calibre comme l’aorte, l’hypertrophie pariétale
serait due à une augmentation de la taille des cellules musculaires lisses (hypertrophie
cellulaire) plutôt qu’à une hyperplasie (augmentation du nombre des cellules musculaires
lisses) (Owens, et al., 1981). L’hypertrophie pariétale observée au cours de l’hypertension
artérielle chronique s’expliquerait par une augmentation de la fréquence et du volume des
cellules polyploïdes (contenant plusieurs noyaux cellulaires) (Owens et Schwartz, 1982). A
contrario, l’hypertrophie pariétale observée sur les artères de plus petit calibre, comme les
artères de résistance mésentériques, serait consécutive à une prolifération des cellules
musculaires lisses et donc à une hyperplasie (Lee, et al., 1983b ; Lee, et al., 1983a ; Mulvany,
et al., 1985 ; Owens, et al., 1988).

Au niveau des artérioles cérébrales, les résultats obtenus chez les rats SHR et SHRSP
montrent que l’hypertrophie pariétale est due à une augmentation de la masse de cellules
musculaires lisses et d’élastine, tandis que les quantités de collagène, de membrane basale ou
d’endothélium ne varient pas (Baumbach et Hajdu, 1993 ; Baumbach, et al., 1988) (Figure
24). Les artérioles cérébrales pouvant être classées parmi les artères de résistance, il semble
vraisemblable que l’hypertrophie de leur paroi, induite par l’hypertension, soit due à une
hyperplasie cellulaire, plutôt qu’à une augmentation du volume des cellules musculaires
lisses.

88
WKY SHRSP
A

I I
* *

Figure 24 : Images de la paroi des artérioles cérébrales de rats normotendus WKY et de


rats hypertendus SHRSP obtenues par microscopie électronique. I : intima ;
M : media ; A : arachnoïde ; SM : cellule musculaire lisse ; L : lumière du
vaisseau ; E : élastine ; * : endothélium ; flèches noires : collagène ; flèche
blanche : membrane basale. D’après Baumbach, et al., 1988.

2.2. Déterminants de l’hypertrophie pariétale des artérioles cérébrales

De nombreux facteurs peuvent contribuer au remodelage hypertrophique centripète au


cours de l’hypertension artérielle chronique (Figure 25). Nous nous limiterons dans ce
chapitre à l’étude des facteurs impliqués dans l’hypertrophie pariétale des artères et artérioles
de résistance, et particulièrement des artérioles cérébrales.

89
Système rénine ↑ Pression
angiotensine aldostérone pulsée artériolaire

Facteurs Remodelage
endothéliaux hypertrophique
centripète

Facteurs Innervation
génétiques sympathique

Figure 25 : Principaux déterminants du remodelage hypertrophique centripète des artères


de résistance (représentées en coupe transversale) au cours de l’hypertension
artérielle chronique.

2.2.1. Pression pulsée artériolaire

Parmi les nombreux facteurs pouvant être à l’origine du remodelage hypertrophique


centripète des artérioles cérébrales, les augmentations de pression artériolaire, et notamment
les augmentations de pression pulsée artériolaire, seraient un des principaux. Cette hypothèse
est basée sur des résultats obtenus chez des rats SHRSP, montrant qu’un traitement anti-
hypertenseur par l’hydralazine (un vasodilatateur) est aussi efficace qu’un traitement par un
IEC, le cilazapril, pour prévenir le remodelage hypertrophique centripète. Or, l’hydralazine
est moins efficace que le cilazapril pour diminuer la pression artériolaire moyenne (Hajdu, et
al., 1991). En revanche, l’hydralazine présente la même efficacité que le cilazapril pour
normaliser la pression pulsée artériolaire (Hajdu, et al., 1991). Suite à ces résultats, le groupe
de Baumbach a réalisé une série d’expériences afin d’explorer davantage la relation entre
pression pulsée artériolaire et remodelage hypertrophique centripète.

Dans un premier temps, ces auteurs ont exploré les effets d’une réduction locale de la
pression sur la paroi artériolaire (Baumbach, et al., 1991). La pose d’un clip au niveau de
l’artère carotide gauche de rats SHRSP induit une normalisation de la pression artériolaire

90
pulsée dans l’hémisphère concerné (Figure 26), tandis que la pression artériolaire moyenne
reste plus élevée que chez les contrôles normotendus WKY dépourvus de clip. La présence du
clip carotidien induit donc, au niveau de l’hémisphère gauche des rats SHRSP, une diminution
de la pression artériolaire pulsée ainsi qu’une réduction de la surface de coupe transversale de
la paroi artériolaire (SCT, un indicateur d’hypertrophie) (Figure 26). Ainsi, une corrélation
positive a été mise en évidence entre la SCT de la paroi et la pression pulsée artériolaire,
tandis que la SCT et la pression artériolaire moyenne ou systolique ne semblent pas corrélées
(Baumbach, et al., 1991). De plus, chez les rats normotendus WKY, la pose d’un clip
carotidien induit également une diminution de la pression artériolaire et de la SCT dans
l’hémisphère cérébral concerné. La pression pulsée artériolaire contribuerait donc également
au maintien de la masse pariétale chez les individus normotendus (Baumbach, et al., 1991).
Cette corrélation importante entre pression artériolaire pulsée et SCT de la paroi peut être
interprété de deux façons : soit l’augmentation de la pression pulsée est la cause de
l’hypertrophie pariétale, soit l’hypertrophie pariétale est à l’origine de l’élévation de la
pression pulsée artériolaire chez les rats SHRSP. Les résultats d’une étude réalisée
préalablement à celle-ci ont montré que chez des rats SHRSP âgés de 3 mois, la pression
artériolaire pulsée est significativement supérieure à celle de leurs contrôles WKY de même
âge, alors que les SCT de la paroi sont similaires dans les 2 groupes de rats (Baumbach, et al.,
1988). Ces résultats suggèrent que l’élévation de la pression artériolaire pulsée précède
l’accroissement de la SCT. En d’autres termes, le remodelage hypertrophique centripète ne
peut pas être la cause de l’augmentation de la pression artériolaire pulsée (Baumbach, et al.,
1991).

91
↓ PP
↓Pressure Artériole cérébrale
↓ SCT
Pial
Arteriole

Middle Cerebral
Artère cérébrale moyenne
Artery

Sham
Contrôle Clip
Clip

Artère carotide
Carotid Artery

Figure 26 : Schéma représentant les effets de la pose unilatérale d’un clip carotidien sur la
pression pulsée et sur la surface de coupe transversale des artérioles cérébrales
chez les rats SHRSP. PP : pression pulsée artériolaire ; SCT : surface de coupe
transversale de la paroi. D’après Baumbach (communication personnelle,
2000).

L’étape suivante de l’exploration de la relation entre pression pulsée et remodelage


hypertrophique centripète a consisté à étudier les effets d’une augmentation localisée de la
pression pulsée sur la structure des artérioles cérébrales. Pour obtenir une augmentation
sélective de la pression pulsée, sans modification de la pression moyenne, Baumbach a utilisé
un modèle de fistule artério-veineuse entre la veine cave inférieure et l’aorte abdominale
(Figure 27). Ce modèle induit, chez les rats Sprague-Dawley, une augmentation de la pression
pulsée au niveau des artères carotides, sans modification de la pression artérielle moyenne
(Mickle, et al., 1981 ; Glassford, et al., 1990). Ainsi, chez des rats WKY, une telle fistule
artério-veineuse augmente spécifiquement la pression artériolaire pulsée au niveau des
artérioles cérébrales ainsi que la SCT de la paroi, sans augmentation de la pression artériolaire
moyenne (Baumbach, 1996) (Figure 27). De plus, la pose d’un clip carotidien a permis
d’abolir l’élévation de pression pulsée artériolaire ainsi que l’augmentation de la SCT de la
paroi chez les rats ayant subi la fistule artério-veineuse (Baumbach, 1996). Cette série

92
d’expériences laisse donc supposer que la pression pulsée est l’un des déterminants majeurs
du remodelage hypertrophique centripète au niveau des artérioles cérébrales.

Fistula
Fistule
Aorta
Aorte

Incision
Incision

VenaVeine
Cava cave

Avant fistule Pression Après fistule


artério-veineuse pulsée artério-veineuse
Pression artériolaire
cérébrale

Pression
moyenne
↑ SCT

Coupe transversale
d’artériole cérébrale

Figure 27 : Schéma d’une fistule artério-veineuse réalisée entre l’aorte et la veine cave et
ses effets sur la pression artériolaire cérébrale et la structure des artérioles
cérébrales chez les rats WKY. SCT : surface de coupe transversale de la paroi.
D’après Baumbach (communication personnelle, 2000).

Cette relation entre pression pulsée et hypertrophie pariétale a par la suite été
confirmée dans une étude portant sur des rats SHRSP traités pendant 3 mois soit par un IEC,
le perindopril, soit par un β-bloquant, le propranolol, soit par une combinaison des deux

93
(Chillon et Baumbach, 1999). Deux doses de perindopril ont été utilisées, une forte dose
normalisant la pression artérielle, et une faible dose ayant un impact minimal sur la pression
artérielle. Le groupe traité par la combinaison des deux drogues recevait la faible dose de
périndopril. Les traitements par la forte dose de perindopril ou par la combinaison
propranolol-perindopril ont permis de prévenir l’élévation de la pression artériolaire pulsée
ainsi que l’hypertrophie pariétale. En revanche, le traitement par la faible dose de perindopril
ainsi que le traitement par le propranolol seul n’ont pas eu d’effet sur le remodelage
hypertrophique centripète. Or, ces deux traitements ne normalisent pas la pression pulsée
artériolaire (bien que le propranolol normalise la pression artériolaire moyenne) (Chillon et
Baumbach, 1999).

L’ensemble de ces résultats expérimentaux obtenus au niveau des artérioles cérébrales


suggère donc que, au cours de l’hypertension artérielle chronique, l’augmentation de la
pression pulsée artériolaire est un des déterminants majeurs du remodelage hypertrophique
centripète, puisque apparaissant préalablement à ce dernier. Cependant, bien que cette relation
entre pression pulsée artériolaire et remodelage hypertrophique centripète semble clairement
établie au niveau des artérioles cérébrales de rats SHRSP, certains résultats obtenus dans
d’autres modèles ou d’autres lits vasculaires sont plus contradictoires. Ainsi, il a été démontré
qu’au niveau des artères de résistance mésentériques de rats SHR, la pression pulsée est
fortement corrélée au rapport épaisseur pariétale/diamètre interne, mais pas à la SCT de la
paroi (Christensen, 1991). D’autre part, chez l’homme, la pression pulsée ne semble pas être
un facteur déterminant du remodelage des artérioles de résistance chez des patients atteints
d’hypertension essentielle (Schiffrin et Deng, 1999). En revanche, une autre étude portant sur
des patients hypertendus dépourvus de traitement a montré une corrélation positive entre
pression pulsée et épaisseur pariétale des artères carotides (Baguet, et al., 2000).

2.2.2. Facteurs endothéliaux

Des facteurs sécrétés par l’endothélium pourraient également être à l’origine du


remodelage hypertrophique centripète au niveau des artérioles cérébrales au cours de
l’hypertension chronique. En effet, un déséquilibre entre la production d’endothéline 1, un
facteur vasoconstricteur puissant dérivé de l’endothélium, et le NO, un vasodilatateur
également dérivé de l’endothélium, pourrait contribuer à l’apparition de l’hypertrophie
pariétale. Cette hypothèse est basée d’une part sur le fait que ces substances sont impliquées

94
dans de nombreux modèles d’hypertension (Schiffrin, 2001 ; Kunes, et al., 2004), et d’autre
part sur des études montrant que l’endothéline 1 stimule la croissance des cellules musculaires
lisses en culture (Hirata, et al., 1989 ; Bobik, et al., 1990). De plus, des études montrent que
les substances induisant la production de NO, telles que le nitroprussiate de sodium ou le
dinitrate d’isosorbide, inhibent la mitose et la prolifération des cellules musculaires lisses in
vitro (Garg et Hassid, 1989).

Pour évaluer le rôle de l’endothéline 1, des rats SHRSP ont été traités pendant trois
mois avec du bosentan, un antagoniste non sélectif des récepteurs ETA et ETB de
l’endothéline 1 (Chillon, et al., 1996). Le traitement par le bosentan a complètement
normalisé la SCT de la paroi des artérioles cérébrales par rapport aux rats contrôles
normotendus WKY. Cet effet de l’antagoniste de l’endothéline 1 semble disproportionné par
rapport à son effet sur la pression artériolaire pulsée, puisque celle-ci reste significativement
supérieure chez les SHRSP traités par rapport aux WKY (Chillon, et al., 1996). Ces résultats
suggèrent donc que l’endothéline 1 contribue directement (et non via un effet sur la pression
pulsée) au remodelage hypertrophique centripète au cours de l’hypertension artérielle
chronique. D’autres études, portant sur différents lits vasculaires montrent également un rôle
de l’endothéline dans le remodelage hypertrophique centripète dans des modèles
d’hypertension tels que les rats DOCA-salt ou des rats SHR ayant reçu un traitement DOCA-
salt (Li, et al., 1994 ; Schiffrin, et al., 1995). De même, il a été démontré que l’endothéline
jouait un rôle important dans le développement de l’hypertrophie pariétale des artères de
résistance induite par la noradrénaline (Dao, et al., 2001). En revanche, chez les rats SHR,
l’endothéline 1 ne semble pas être impliquée dans le remodelage hypertrophique centripète, et
ce dans différents lits vasculaires (mésentérique, coronaire et fémoral notamment) (Li et
Schiffrin, 1995). Ces résultats apparemment contradictoires peuvent s’expliquer par le fait que
le remodelage hypertrophique centripète est principalement présent dans les modèles
d’hypertension sévère avec activation du système endothéline, ce qui n’est pas le cas des rats
SHR (Intengan et Schiffrin, 2000).

Pour évaluer l’impact du NO sur la structure des artérioles cérébrales, plusieurs études
ont été réalisées visant à évaluer les effets d’une privation de NO chez des individus
normotendus. Ainsi, chez des rats Sprague-Dawley, un traitement chronique par le L-NAME
induit une hypertension artérielle associée à un remodelage hypertrophique au niveau des
artérioles cérébrales (Chillon, et al., 1997). La pose d’un clip carotidien sur les rats traités par
L-NAME a permis de prévenir l’élévation de la pression pulsée artériolaire, mais pas
95
l’hypertrophie pariétale, suggérant donc un rôle direct du NO dans le développement de
l’hypertrophie (Chillon, et al., 1997). Une expérience semblable (sans la pose du clip
carotidien) a été reconduite plus récemment sur une autre souche de rats (WKY) : les résultats
de cette étude ont montré que le L-NAME induit un remodelage hypertrophique centripète
dans cette souche de rats (Chillon et Baumbach, 2004). De même, un traitement de souris
normotendues par le L-NAME induit une élévation de la pression artérielle et de la SCT de la
paroi des artérioles cérébrales (Baumbach, et al., 2004). Les auteurs de cette étude ont
également tenté de déterminer quelle isoforme de la NOS est impliquée dans le remodelage
hypertrophique. Pour ce faire, ils ont utilisé des souris non traitées, mais génétiquement
modifiées afin qu’elles n’expriment pas le gène de la eNOS. Ces souris mutantes développent
une hypertension artérielle systémique qui s’accompagne, au niveau des artérioles cérébrales,
d’une élévation de la pression pulsée et d’une augmentation de la SCT de la paroi (Baumbach,
et al., 2004). La pose d’un clip carotidien sur ces souris génétiquement modifiées a permis de
prévenir l’élévation de la pression pulsée artériolaire, mais pas l’hypertrophie pariétale
(Baumbach, et al., 2004). L’ensemble de ces résultats tendent à démontrer que la privation de
NO est susceptible d’induire un remodelage hypertrophique centripète au niveau des artérioles
cérébrales, et ce indépendamment de son effet sur la pression pulsée artériolaire. L’isoforme
endothéliale de la NOS serait particulièrement impliquée dans ce processus.

Cependant, des résultats contradictoires ont été rapportés sur l’impact du NO sur la
structure de l’artère basilaire. En effet, une première étude a montré qu’un traitement de rats
WKY par le L-NAME induit une modification du rapport épaisseur pariétale/diamètre interne
sans induire d’hypertrophie de la paroi (Moreau, et al., 1995b ; Moreau, et al., 1995a). De
plus un traitement anti-hypertenseur a permis de prévenir l’élévation de la pression ainsi que
les altérations structurales observées, suggérant soit que les effets du L-NAME sur la structure
de l’artère basilaire ne serait dus qu’à son effet sur la pression artérielle, soit que les
traitements exercent une action sur la paroi artérielle (Moreau, et al., 1995b ; Moreau, et al.,
1995a). Le même groupe a montré que le NO n’inhibe pas l’hypertrophie de la paroi de
l’artère basilaire induite par l’angiotensine II. Au contraire, le NO semble être un facteur
nécessaire au développement de l’hypertrophie pariétale puisqu’un traitement par le L-NAME
prévient l’hypertrophie induite par l’angiotensine II (Moreau, et al., 1998). Ces expériences
du groupe de Moreau sont également en contradiction avec d’autres résultats montrant qu’un
traitement par le L-NAME potentialise l’hypertrophie induite par l’angiotensine II au niveau
de l’aorte de rats Wistar (Kato, et al., 1996). Ceci a conduit Moreau à émettre l’hypothèse

96
que, à l’instar d’autres fonctions vasculaires (Daemen et De Mey, 1995), le rôle du NO sur la
croissance cellulaire et l’hypertrophie pariétale pouvait être différent selon la structure de
l’artère considérée (artère de conductance ou artère de résistance) (Moreau, et al., 1998). Dès
lors, bien que les artérioles cérébrales étudiées par le groupe de Baumbach et l’artère basilaire
étudiée par Moreau soient des artères de résistance, leur différence de taille (environ 50 µm de
diamètre interne pour les artérioles et 300 µm pour l’artère basilaire) pourrait être associée à
des différences structurales et fonctionnelles (Daemen et De Mey, 1995) qui expliquerait la
discordance des résultats obtenus dans ces deux types de vaisseaux.

2.2.3. Modulation des facteurs endothéliaux par la pression pulsée artériolaire

Nous avons vu que deux des principaux déterminants du remodelage hypertrophique


centripète au niveau des artérioles cérébrales sont la pression pulsée artériolaire et les facteurs
endothéliaux (NO et endothéline 1). Or, la dissociation entre l’augmentation de la pression
pulsée artériolaire et la masse pariétale, mise en évidence au cours des études portant sur les
facteurs endothéliaux, semble contredire la corrélation habituellement observée entre ces deux
paramètres. Ces résultats ont conduit les auteurs à émettre l’hypothèse que le mécanisme par
lequel la pression pulsée artériolaire engendrerait le remodelage hypertrophique centripète
passerait par une modulation des facteurs endothéliaux tels que le NO et/ou l’endothéline 1
(Figure 28).

97
↑ Pression pulsée artériolaire

↑ RLO
↑ Déformation cyclique
des CMLV
↓ NO

↓ Inhibition ↑ Endothéline 1
de la prolifération

Hypertrophie

Figure 28 : Schéma de la modulation des facteurs endothéliaux par la pression pulsée


artériolaire. RLO : radicaux libres oxygénés ; NO : oxyde nitrique ; CMLV :
cellules musculaires lisses vasculaires.

D’une part, la production d’endothéline des cellules aortiques de bovin mises en


culture sur des membranes souples est augmentée lorsque ces cellules sont soumise à des
déformations cycliques induites par une légère dépression à une fréquence de 60 cycles par
minute (Sumpio et Widmann, 1990). La sécrétion d’endothéline 1 par les cellules
endothéliales en réponse à une déformation cyclique semble de plus être directement
proportionnelle au pourcentage de l’élongation appliquée (Carosi, et al., 1992). Ainsi,
l’élévation de la pression pulsée artériolaire au cours de l’hypertension pourrait augmenter la
déformation cyclique des cellules endothéliales et donc leur sécrétion d’endothéline 1, ce qui
aboutirait à l’hypertrophie (Figure 28).

D’autre part, une hypertension aiguë engendrée par la noradrénaline entraîne au niveau
des artérioles cérébrales une augmentation de la production de RLO associée à une diminution
de la vasodilatation induite par l’acétylcholine (vasodilatation endothélium-dépendante) (Wei,
et al., 1985). Cette étude suggère que la production de RLO pourrait diminuer la disponibilité
du NO produit par les cellules endothéliales (en diminuant sa production ou en augmentant
son catabolisme) ou diminuer la sensibilité des cellules musculaires lisses au NO. Il a été

98
démontré par la suite qu’une augmentation isolée de la pression pulsée pouvait entraîner une
diminution de la vasodilatation endothélium-dépendante, in vitro au niveau d’artères carotides
(Ryan, et al., 1995) et in vivo, au niveau des artérioles cérébrales de rats par ailleurs
normotendus (Chillon et Baumbach, 1996). Cette diminution de la vasodilatation
endothélium-dépendante ne semble ne pas être due à une diminution de la production de NO,
mais bien à une augmentation de la production de RLO, tels que l’anion superoxyde (·O2-). En
effet, l’utilisation d’une superoxyde dismutase (SOD) annule les effets de l’élévation de la
pression sur la vasodilatation endothélium-dépendante (Wei, et al., 1985 ; Ryan, et al., 1995).
Or, les RLO peuvent réagir avec le NO et le dégrader (Dzau, 2001). L’augmentation de la
pression pulsée artériolaire pourrait ainsi diminuer la disponibilité du NO en augmentant la
production de RLO, et donc inhiber l’action antiproliférative du NO (Figure 28).

Ainsi, l’augmentation de la pression pulsée entraînerait une augmentation de la


sécrétion d’endothéline 1 par les cellules endothéliales ainsi que la production de RLO, ces
derniers diminuant la disponibilité du NO. Cette modulation des facteurs endothéliaux par la
pression pulsée favoriserait le remodelage hypertrophique centripète et permettrait
d’expliquer les résultats des études où l’hypertrophie pariétale ne semble pas liée à la pression
pulsée artériolaire. Cela reste cependant une hypothèse, et des travaux complémentaires
seraient nécessaires pour la confirmer.

2.2.4. Système rénine angiotensine aldostérone

De nombreux travaux démontrent que le système rénine angiotensine aldostérone,


notamment via l’angiotensine II, exerce une action trophique sur les cellules musculaires
lisses, aussi bien in vitro (Campbell-Boswell et Robertson, 1981) qu’in vivo (Powell, et al.,
1989). D’une part, l’angiotensine II serait capable d’induire une hypertrophie cellulaire
(Geisterfer, et al., 1988). En effet, l’angiotensine II déclenche une augmentation de la
synthèse protéique au niveau des cellules musculaires lisses aortiques de rats en culture ainsi
qu’une augmentation de leur volume (Berk, et al., 1989). L’augmentation de la synthèse
protéique induite par cette hormone se retrouve également in vivo, aussi bien au niveau des
artères de conductance que des artères de résistance, et serait liée à l’activation des récepteurs
AT1 (Daigle, et al., 2004). Ces derniers sont en effet couplés à des voies de signalisation
intracellulaire susceptibles de conduire à l’hypertrophie (Guo, et al., 2004). D’autre part,
l’angiotensine II est également susceptible, in vitro, de provoquer la prolifération des cellules

99
musculaires lisses issues d’aorte de rats hypertendus (Paquet, et al., 1990). Cet effet semble là
encore consécutif à la stimulation des récepteurs AT1 (Bunkenburg, et al., 1992).

Jusqu’à ces dernières années, la plupart des études in vitro ou in vivo semblaient
montrer que les effets hypertrophiques et prolifératifs de l’angiotensine II étaient
effectivement dus à la stimulation des récepteurs AT1, les récepteurs AT2 montrant des effets
opposés (Henrion, et al., 2001). Cependant, des études in vivo plus récentes suggèrent que les
récepteurs AT2 pourraient jouer un rôle important dans le développement de l’hypertrophie
pariétale, aussi bien au niveau aortique (Levy, et al., 1996) qu’au niveau des artères
mésentériques (Cao, et al., 1999). Par ailleurs, des résultats contradictoires ont été obtenus sur
des modèles de souris mutantes déficientes en récepteurs AT2. Certaines études montrent que
les récepteurs AT2 sont essentiels dans le développement de l’hypertrophie (Senbonmatsu, et
al., 2000 ; Ichihara, et al., 2001), tandis que d’autres études mettent en évidence une
inhibition de l’hypertrophie médiée par ces mêmes récepteurs (Akishita, et al., 2000a ;
Akishita, et al., 2000b). Les explications de ces résultats contradictoires sur le rôle des
récepteurs AT2, qui selon les études s’opposent ou miment les effets des récepteurs AT1, ne
sont toujours pas clairement établies (Levy, 2004). Actuellement, seules les différences de
conditions expérimentales et de modèles utilisés (souches de souris génétiquement modifiées
différentes par exemple) peuvent justifier ces résultats (Levy, 2004).

Quoiqu’il en soit, l’angiotensine II pourrait donc, par le biais des récepteurs AT1 et/ou
AT2, être à l’origine du remodelage hypertrophique centripète, que celui-ci suppose une
hypertrophie cellulaire (artères de gros calibre) ou une hyperplasie (artères de résistance).

Un autre élément du système rénine angiotensine aldostérone pourrait également être


impliqué dans le remodelage hypertrophique centripète : il s’agit de l’aldostérone. Les effets
rénaux de l’aldostérone (hormone sécrétée principalement par les glandes surrénales) sur la
régulation de la volémie et de la pression artérielle sont bien connus, mais de plus en plus
d’études s’intéressent aux effets vasculaires locaux de cette hormone (Schiffrin, 2004). La
production locale tissulaire d’aldostérone pourrait contribuer au remodelage vasculaire en
modulant l’action de l’angiotensine II. En effet, le groupe de Takeda a pu montrer que la
synthèse vasculaire d’aldostérone est contrôlée par l’angiotensine II mais aussi qu’elle
potentialise le développement de l’hypertrophie induite par l’angiotensine II (Hatakeyama, et
al., 1994 ; Takeda, et al., 1995a ; Takeda, et al., 1996). Par ailleurs, plusieurs études
suggèrent que l’aldostérone produite au niveau vasculaire pourrait également jouer un rôle

100
dans la prolifération des cellules musculaires lisses induite par l’angiotensine II, et donc dans
l’hyperplasie de la paroi des artères de résistance (Xiao, et al., 2000 ; Duprez, et al., 2000).

In vivo, plusieurs études démontrent qu’une stimulation du système rénine


angiotensine aldostérone exerce une action trophique directe sur les vaisseaux de résistance.
Ainsi, l’administration continue d’angiotensine II à des rats normotendus via l’implantation
d’une mini-pompe provoque une élévation de la pression associée à un remodelage
hypertrophique centripète au niveau des artères mésentériques (Griffin, et al., 1991). L’effet
de l’angiotensine II sur la paroi de ces artères de résistance est indépendant de son effet sur la
pression, puisqu’un traitement concomitant par l’hydralazine empêche l’élévation de la
pression artérielle mais pas l’hypertrophie pariétale (Griffin, et al., 1991). L’hypertrophie
induite par une telle perfusion continue d’angiotensine II semble par ailleurs due à une
augmentation de la réplication des cellules musculaires lisses (Wiener, et al., 1996). Là
encore, un traitement concomitant par l’hydralazine empêche l’élévation de la pression
artérielle, mais ne diminue pas la prolifération des cellules musculaires lisses des artères
mésentériques, démontrant donc que l’angiotensine II stimule la prolifération cellulaire
indépendamment de son effet sur la pression (Su, et al., 1998). Chez l’homme, le remodelage
hypertrophique centripète au niveau des artères de résistance n’est pas présent chez les
patients souffrant d’hypertension essentielle, mais uniquement chez ceux souffrant
d’hypertension rénovasculaire, malgré des pressions artérielles comparables (Rizzoni, et al.,
2000b). Or l’hypertension rénovasculaire se caractérise par une activation prononcée du
système rénine angiotensine aldostérone (Williams, 1995).

L’ensemble de ces résultats suggère donc que le système rénine angiotensine


aldostérone, via l’angiotensine II et/ou l’aldostérone, jouerait un rôle dans le développement
du remodelage hypertrophique centripète des artères et artérioles de résistance au cours de
l’hypertension.

Cependant, les résultats obtenus au niveau des artérioles cérébrales semblent en


contradiction avec les études précédentes. Ainsi, l’hydralazine et le cilazapril (un IEC)
présentent la même efficacité pour prévenir le remodelage hypertrophique centripète des
artérioles de rats SHRSP alors que l’hydralazine ne bloque pas le système rénine angiotensine
aldostérone (Hajdu, et al., 1991). De plus, un traitement par le perindopril, un autre IEC,
n’empêche la survenue du remodelage hypertrophique centripète qu’à une dose suffisamment
forte pour normaliser la pression pulsée artériolaire (Chillon et Baumbach, 1999). Enfin, les

101
artérioles cérébrales subissent un remodelage hypertrophique centripète dans deux modèles de
souris hypertendues : l’un de ces modèles, les souris BPH-2, est un modèle d’hypertension
indépendant de la rénine, tandis que l’autre modèle, des souris transgéniques surexprimant les
gènes humains de la rénine et de l’angiotensinogène, est rénine-dépendant (Baumbach, et al.,
2003). Ces résultats suggèrent donc fortement que le système rénine angiotensine aldostérone
n’est pas un des déterminants majeurs du remodelage hypertrophique centripète des artérioles
cérébrales, puisque ce remodelage peut survenir en absence d’une quelconque stimulation de
ce système.

Cependant, le fait de ne pas être un des déterminants majeurs ne permet toutefois pas
d’exclure un rôle direct de ce système dans l’hypertrophie pariétale des artérioles cérébrales.
En effet, une étude récente montre que l’angiotensine II est susceptible d’induire in vitro la
prolifération des cellules musculaires lisses issues d’artères basilaires humaines (Wang, et al.,
2005). D’autre part, les IEC pourraient empêcher la survenue du remodelage hypertrophique
des artérioles cérébrales en prévenant les effets de l’aldostérone. En effet, la réduction des
taux plasmatiques d’aldostérone suite à un traitement par IEC peut n’être que transitoire,
conduisant à un « échappement à l’aldostérone » (Lakkis, et al., 2003). Les mécanismes
précis de cet échappement à l’aldostérone ne sont pas encore clairement déterminés, mais
l’augmentation des taux plasmatiques d’angiotensine II, observée lors d’un traitement au long
cours par IEC (MacFadyen, et al., 1999 ; Roig, et al., 2000), pourrait intervenir puisque
l’angiotensine II est l’un des principaux stimulus de la sécrétion d’aldostérone par les glandes
surrénales (Struthers, 2004). La dose faible de perindopril utilisée dans l’expérience décrite
par Chillon et coll. n’avait qu’un impact modéré sur la pression artérielle (Chillon et
Baumbach, 1999) et on peut donc supposer que les taux plasmatiques d’angiotensine II sont
plus élevés qu’avec la forte dose de perindopril. Ceci pourrait donc aboutir à un échappement
à l’aldostérone plus précoce qu’avec la forte dose et pourrait expliquer la présence du
remodelage hypertrophique centripète.

2.2.5. Autres facteurs potentiels

D’autres facteurs sont susceptibles d’être responsables du remodelage hypertrophique


centripète. Ainsi, le système nerveux sympathique exercerait une action trophique sur les
artérioles cérébrales. En effet, l’ablation du ganglion cervical supérieur entraîne chez les rats
SHRSP une diminution du rapport épaisseur pariétale/diamètre interne (Hart, et al., 1980). Le

102
groupe de Baumbach a par la suite démontré qu’une ablation unilatérale d’un ganglion
cervical supérieur induit une diminution importante de la SCT des artérioles cérébrales de rats
SHRSP situées du côté du ganglion manquant (Baumbach, et al., 1989). Cet effet d’une
dénervation sympathique se retrouve également chez les rats WKY, mais à un moindre degré
(Baumbach, et al., 1989). L’innervation sympathique pourrait donc être impliquée dans le
remodelage hypertrophique centripète des artérioles cérébrales des rats SHRSP, comme dans
le contrôle de la structure pariétale chez les rats normotendus.

Plus récemment, l’utilisation de souris génétiquement modifiées a permis de prouver


que le taux plasmatique d’homocystéine peut également jouer un rôle dans l’hypertrophie
pariétale des artérioles cérébrales (Baumbach, et al., 2002). En effet, des souris normotendues
mais hétérozygotes pour le gène de la cystathionine β-synthase développent une hyper-
homocystéinémie associée à une augmentation de la SCT de la paroi des artérioles cérébrales
(Baumbach, et al., 2002). De plus, un régime enrichi en L-methionine entraîne également,
même chez les souris homozygotes pour ce gène, une élévation de l’homocystéine
plasmatique associée à une hypertrophie pariétale (Baumbach, et al., 2002).

Enfin, des facteurs génétiques pourraient également être en cause dans le remodelage
hypertrophique centripète puisque une hypertrophie pariétale se développe chez les rats SHR
avant même l’apparition de l’hypertension (Lee, 1985). Il semble que le développement de
cette hypertrophie pariétale chez les rats SHR se met en place dès le stade fœtal, aussi bien au
niveau de l’aorte que des artères carotides (Eccleston-Joyner et Gray, 1988).

2.2.6. Conclusion

Les principaux déterminants du remodelage hypertrophique centripète au niveau des


artérioles cérébrales semblent donc être la pression pulsée artériolaire et les facteurs
endothéliaux. Une élévation de la pression pulsée artériolaire engendre une hypertrophie
pariétale, de même qu’une augmentation de la production d’endothéline 1 ou une diminution
de la production du NO. Bien que le système rénine angiotensine aldostérone semble être
impliqué dans l’hypertrophie pariétale dans de nombreux vaisseaux, il n’apparaît pas comme
jouant un rôle majeur dans le développement du remodelage hypertrophique centripète des
artérioles cérébrales.

103
3. Remodelage eutrophique centripète

3.1. Hypothèses mécanistiques

Plusieurs mécanismes ont été évoqués pour expliquer les altérations structurales
correspondant au remodelage eutrophique centripète. Certains auteurs ont émis l’hypothèse
qu’une combinaison d’apoptose et de croissance au niveau de la paroi artérielle pourrait
contribuer au développement du remodelage eutrophique centripète (Figure 29). Selon
d’autres auteurs, la migration et le réarrangement des cellules musculaires lisses pourraient
jouer un rôle important (Figure 29). Pour permettre ces mouvements cellulaires, un
réarrangement et/ou des modifications de la matrice extracellulaire sont nécessaires, et
l’inflammation chronique de la paroi artérielle au cours de l’hypertension pourrait également
intervenir (Figure 29).

Hypertrophie
Apoptose

Migration et
réarrangement des CMLV Remodelage
eutrophique
centripète
Modifications de
la MEC

Inflammation

Figure 29 : Schéma des différentes hypothèses mécanistiques du remodelage eutrophique


centripète. CMLV : cellules musculaires lisses vasculaires ; MEC : matrice
extracellulaire.

104
3.1.1. Implication de l’apoptose dans le remodelage eutrophique centripète

L’apoptose correspond à la mort cellulaire génétiquement programmée. Elle se


caractérise par des modifications morphologiques au niveau de la cellule : condensation du
cytoplasme, du noyau et de la chromatine, fragmentation de l’ADN génomique. La membrane
plasmique va alors bourgeonner, ce qui va entraîner la formation de corps apoptotiques qui
seront digérés par les macrophages environnants (Kerr, et al., 1972 ; Majno et Joris, 1995). Ce
phénomène d’apoptose permet de réguler très finement la prolifération cellulaire au cours du
développement et de maintenir l’homéostasie (Jacobson, et al., 1997 ; Meier, et al., 2000).
Récemment, des altérations de l’apoptose ont été impliquées dans la pathogenèse de diverses
maladies, telles que cancers, dégénérescences neuronales, maladies auto-immunes
(Thompson, 1995) mais également dans des pathologies cardiovasculaires comme
l’athérosclérose, la re-sténose, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque (Haunstetter
et Izumo, 1998) ou encore l’hypertension.

Intengan et Schiffrin ont émis l’hypothèse que le remodelage eutrophique centripète


pourrait résulter d’une combinaison d’apoptose et de prolifération cellulaire (Intengan et
Schiffrin, 2001). En effet, l’apoptose localisée à la périphérie externe de la paroi diminuerait
le diamètre externe, tandis que la prolifération, qui s’exprimerait de manière centripète vers la
lumière du vaisseau, expliquerait la diminution du diamètre interne (Figure 30). Ces deux
actions combinées assureraient donc à la fois le maintien de la quantité de matériel constitutif
de la paroi (l’eutrophie) et la diminution du diamètre interne (remodelage centripète).

105
Normotendus Hypertendus

Remodelage
eutrophique
centripète

Conséquences de l’apoptose
Conséquences de l’hypertrophie

Figure 30 : Schéma de coupes transversales d’artères de résistance montrant les rôles


potentiels de l’apoptose et de la prolifération cellulaire dans le développement
du remodelage eutrophique centripète au cours de l’hypertension artérielle
chronique.

Ainsi, il a été démontré in vitro que l’activité apoptotique ainsi que la synthèse d’ADN
(qui témoigne d’une activité de prolifération) sont plus élevées dans des cellules musculaires
lisses d’aorte de rats SHRSP que dans celles de rats WKY (Devlin, et al., 2000). In vivo, une
augmentation de l’activité apoptotique au niveau de la paroi aortique a également pu être mise
en évidence aussi bien dans un modèle d’hypertension non génétique, les rats DOCA-salt
(Sharifi et Schiffrin, 1997), que dans un modèle d’hypertension génétique, les rats SHR
(Sharifi et Schiffrin, 1998). Dans ces deux études, les auteurs ont suggéré que l’augmentation
de l’apoptose pouvait être envisagée comme un mécanisme de régulation homéostatique
permettant de contrebalancer l’hypertrophie pariétale observée. Il a par la suite été démontré,
toujours au niveau aortique, que l’apoptose n’apparaît que tardivement, soit deux semaines
environ, après la prolifération cellulaire induite par une élévation localisée de la pression
artérielle (Xu, et al., 2001). De plus, l’apoptose est également augmentée au niveau de la
paroi des artères et artérioles de résistance. Cette augmentation a été observée dans des
artérioles mésentériques de rats SHR âgés de 8 et 12 semaines, mais pas chez les SHR de 4
semaines (Rizzoni, et al., 2000a).

106
Il semble donc que l’activité apoptotique soit accrue au niveau de la paroi des artères
et artérioles au cours de l’hypertension. Cette augmentation de l’activité apoptotique semble
se manifester relativement tard et pourrait être envisagée comme un mécanisme permettant de
compenser l’hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires lisses. Ces résultats
permettent donc de supposer que l’apoptose pourrait contribuer au remodelage des artères et
artérioles, conformément à l’hypothèse d’Intengan (Intengan et Schiffrin, 2001).

3.1.2. Migration et réarrangement des cellules de la paroi vasculaire

Parmi les nombreuses hypothèses susceptibles d’expliquer les réductions


concomitantes du diamètre interne et du diamètre externe des artérioles subissant un
remodelage eutrophique centripète, Baumbach et Heistad ont proposé que les cellules
musculaires lisses de la media de la paroi pourraient se réarranger autour d’un diamètre
interne plus petit (Baumbach et Heistad, 1988). Cette hypothèse soulève deux possibilités. La
première serait une diminution de la longueur sur laquelle chaque cellule musculaire lisse
s’enroule autour du vaisseau, mais sans modification de son volume cellulaire (Baumbach et
Heistad, 1988). Ceci induirait donc bien une diminution du diamètre interne sans modification
du volume de la paroi artérielle. La deuxième possibilité est une augmentation du nombre de
fois où chaque cellule musculaire lisse s’enroule autour de l’artère considérée (Baumbach et
Heistad, 1988), ce qui correspond à une augmentation de la « wrapping distance » : longueur
sur laquelle une cellule s’enroule autour du vaisseau (Figure 31).

Normotendus Hypertendus

↑ “Wrapping distance”

CMLV

Noyau

Figure 31 : Représentation sur une coupe transversale d’artère de l’augmentation de la


distance sur laquelle les cellules musculaires lisses s’enroulent autour du
vaisseau (« wrapping distance »). CMLV : cellules musculaires lisses
vasculaires. D’après Baumbach (communication personnelle, 2000).

107
Pour pouvoir vérifier cette hypothèse et savoir laquelle de ces deux possibilités
pourrait intervenir, il faut pouvoir disposer d’une méthode d’étude histologique ne détériorant
pas la structure intrinsèque de la paroi artériolaire. Selon Baumbach et Ghoneim, la
microscopie laser confocale est une technique envisageable pour atteindre ce but (Baumbach
et Ghoneim, 1993). En effet, cette technique ne nécessite pas de déshydratation préalable des
tissus (qui provoque un rétrécissement important susceptible d’altérer la structure de
l’échantillon) ni de digestion enzymatique ou autres manipulations mécaniques pour
visualiser différentes sections de l’artère ou de l’artériole (Baumbach et Ghoneim, 1993).

La première étude réalisée en utilisant cette technique pour décrire le remodelage des
artères et artérioles au cours de l’hypertension a été réalisée en 1996 (Arribas, et al., 1996).
Les auteurs ont montré que les artères basilaires de rats SHRSP subissent un remodelage
eutrophique centripète, et l’utilisation de la microscopie laser confocale a permis de mettre en
évidence sur ces artères basilaires de rats SHRSP des zones très localisées de désorganisation
des cellules musculaires lisses au niveau de la media (Arribas, et al., 1996). Ces zones de
désorganisation, au nombre de 2 ou plus par artère, se caractérisent par une modification de
l’orientation des cellules musculaires lisses par rapport à l’axe de l’artère. En effet, chez les
rats WKY, les cellules musculaires lisses sont toutes parallèles et orientées
perpendiculairement à l’axe du vaisseau (puisque s’enroulant autour de celui-ci, Figure 32).
Au niveau des lésions des rats SHRSP, les cellules musculaires lisses semblent être orientées
aléatoirement et non plus perpendiculairement à l’axe de l’artère (Figure 32). La présence de
ces lésions semble être indépendante de la pression artérielle et de l’âge des animaux (Arribas,
et al., 1996). Ces lésions, très localisées au niveau de l’artère basilaire, ne semblent toutefois
pas être impliquées dans le remodelage eutrophique centripète. En effet, la même technique
de microscopie confocale a été utilisée sur des artères basilaires de rats WKY traités par le L-
NAME (Arribas, et al., 1997b). L’hypertension induite par le L-NAME a provoqué un
remodelage eutrophique centripète de l’artère basilaire qui n’est pas associé à la présence de
lésions semblables à celles des rats SHRSP (Arribas, et al., 1997b). La présence de ces
altérations de l’organisation des cellules musculaires lisses au sein de la media semble donc
être plus liée à des facteurs génétiques qu’au développement du remodelage eutrophique
centripète.

En revanche, dans cette même étude, les auteurs ont pu mettre en évidence une
diminution du nombre de cellules musculaires lisses au niveau de la media, associée à une
augmentation du nombre de cellules au niveau de l’adventice (Arribas, et al., 1997b). Selon
108
les auteurs, ceci pourrait s’expliquer par une migration des cellules musculaires lisses de la
media vers l’adventice (Arribas, et al., 1997b). Cette migration cellulaire pourrait jouer un
rôle dans le remodelage eutrophique centripète puisque l’augmentation du nombre de cellules
au niveau de l’adventice a été observée dans une autre étude réalisée sur des artères
mésentériques de rats SHRSP qui développent également un remodelage eutrophique
centripète (Arribas, et al., 1997a). Dans cette dernière expérimentation, les auteurs ont par
ailleurs mis en évidence la présence de cellules à noyaux « atypiques » au niveau de la media
(Arribas, et al., 1997a). Selon les auteurs, ces cellules pourraient être soit des cellules
musculaires lisses présentant une orientation particulière ou un phénotype différent, soit des
cellules provenant de l’adventice (Arribas, et al., 1997a).

Normotendus Hypertendus

CMLV

Noyau

Zone de
désorganisation

Figure 32 : Représentation de l’organisation et de l’orientation des cellules musculaires


lisses de l’artère basilaire chez des rats normotendus et hypertendus. Les zones
de désorganisation correspondent à des lésions très localisées où les cellules
musculaires lisses ne sont plus orientées perpendiculairement à l’axe de
l’artère. CMLV : cellules musculaires lisses vasculaires. D’après Arribas, et
al., 1996.

Ainsi, l’adventice et la migration des cellules musculaires lisses pourraient jouer un


rôle non négligeable dans le remodelage eutrophique centripète consécutif à l’hypertension.
Cependant, aucun des résultats rapportés ci-dessus ne porte sur la longueur des cellules
musculaires lisses ou sur leur enroulement autour de l’artère : en effet, dans ces études, la
visualisation et l’identification des cellules sont uniquement basées sur la forme de leurs

109
noyaux. Dans l’état actuel de la littérature, il n’existe pas à notre connaissance d’étude
permettant de confirmer ou d’infirmer l’hypothèse de Baumbach et Heistad.

3.1.3. Modification de la matrice extracellulaire

Bakker et coll. ont pu montrer, sur des artérioles de rats Wistar isolées en culture,
qu’une vasoconstriction active chronique (produite par l’endothéline 1 ou du sérum de veau
fœtal) induit un remodelage eutrophique centripète (Bakker, et al., 2002). La prévention de la
constriction par différents agents vasodilatateurs prévient ce remodelage (Bakker, et al.,
2002). En revanche, une diminution passive du diamètre artériolaire, obtenue en exposant les
artérioles isolées à des pressions très faibles, n’induit pas de remodelage eutrophique (Bakker,
et al., 2002). Cette étude suggère que la diminution de diamètre interne des artérioles induite
par une vasoconstriction chronique se retrouve « figée » par une modification structurale de la
paroi artériolaire (Figure 33). Ceci pourrait être le cas dans l’hypertension artérielle, où la
« fixation » de cette vasoconstriction chronique engendrerait le remodelage eutrophique
centripète.

Or, la matrice extracellulaire joue en quelque sorte le rôle de ciment qui assure la
cohésion de la structure de la paroi. L’hypothèse énoncée ci-dessus suppose donc une
évolution de la composition de la matrice extracellulaire mais également une modification de
ses interactions avec les cellules, afin de transformer une diminution active du diamètre en
modification structurale (Figure 33). Par ailleurs, nous avons évoqué la possibilité que le
remodelage eutrophique centripète soit dû à la migration et au réarrangement des cellules
musculaires lisses de la paroi. Ces migrations et ces réarrangements de cellules ne peuvent
être envisageables que si la matrice extracellulaire, le « ciment » de la paroi, se modifie au
cours de l’hypertension : il est nécessaire de « briser » la structure existante pour permettre les
mouvements de cellules avant de « figer » à nouveau l’ensemble.

La matrice extracellulaire n’est pas, en effet, une structure figée, mais sa composition
et ses caractéristiques peuvent évoluer et s’adapter à différentes conditions hémodynamiques.
Ainsi, au cours de l’hypertension, des modifications de la composition et/ou de l’organisation
des différents constituants de la matrice extracellulaire ainsi que de leurs interactions avec les
cellules pariétales pourraient jouer un rôle primordial dans les altérations structurales des
vaisseaux et dans le développement du remodelage eutrophique centripète.

110
MEC

CMLV

Modification
MEC

Chronicité

Vasoconstriction Remodelage
active eutrophique
centripète

Figure 33 : Schéma du rôle potentiel de la matrice extracellulaire dans le développement


du remodelage eutrophique centripète consécutif à une vasoconstriction
chronique. MEC : matrice extracellulaire ; CMLV : cellules musculaires lisses
vasculaires.

Les principales macromolécules de la matrice extracellulaire sont des polysaccharides


(glycosaminoglycanes et protéoglycanes) et des protéines fibreuses de structure (collagènes et
élastine) ou d'adhérence (fibronectine et laminine). La synthèse de ces protéines est assurée
par les cellules de la paroi vasculaire (cellules musculaires lisses, fibroblastes) qui sécrètent
également des MMP, des désintégrines et des inhibiteurs des MMP (TIMP : « Tissue Inhibitor
of Metalloproteinase ») (Tyagi, 2000). Les MMP sont des enzymes qui assurent la
dégradation du collagène et des autres protéines de la matrice. La production de ces MMP et
de leurs inhibiteurs, les TIMP, permet l’évolution et la régulation de la composition et de la
structure de la matrice extracellulaire (Tyagi, 2000). Cet aspect dynamique de la composition
de la matrice extracellulaire pourrait donc permettre le réarrangement des différents
constituants de la paroi au cours de l’hypertension artérielle et donc le remodelage
eutrophique centripète.

111
En effet, l’hypertension artérielle chronique perturbe cette composition de la matrice
extracellulaire. Elle induit au niveau de la paroi des artères mésentériques une accumulation
de collagène chez les rats SHR (Intengan, et al., 1999) ou de fibronectine chez les rats SHRSP
(Kim, et al., 1995 ; Intengan et Schiffrin, 2001) ou dans un modèle d’hypertension systolique
induite par l’aldostérone (Pu, et al., 2003). Au niveau des artérioles cérébrales, une
augmentation de la quantité de collagène a pu être observée sur des patients hypertendus
(Roggendorf, et al., 1988). De même, une accumulation de fibronectine et de collagène au
niveau de la paroi des artérioles cérébrales a été mise en évidence au cours d’une hypertension
rénovasculaire (modèle 1 rein, 1 clip) chez des rats Wistar femelles (Nag, 1996 ; Nag et Kilty,
1997). Ces modifications des contenus en collagène et fibronectine au cours de l’hypertension
pourraient être liées à des altérations de l’activité de différentes MMP. En effet, les activités
enzymatiques des MMP-1 (Intengan et Schiffrin, 1999), MMP-2 (Intengan et Schiffrin, 1999)
et MMP-3 (Hein, et al., 1996 ; Castro, et al., 1999) semblent diminuées au niveau des artères
mésentériques des rats SHR. Une étude récente montre que, sur des artères carotides en
culture, une pression élevée augmente l’activité de la MMP-9, ce qui jouerait un rôle dans le
remodelage vasculaire (Lehoux, et al., 2004). Enfin, l’activité de la MMP-2 est augmentée de
façon transitoire chez les rats traités par le L-NAME, bien que cela ne semble pas avoir
d’influence sur le remodelage eutrophique centripète (Bouvet, et al., 2005).

Rôle des intégrines

De plus, à côté de ces altérations de la composition de la matrice extracellulaire,


l’hypertension artérielle chronique perturbe également l’expression des intégrines. Les
intégrines sont une famille de récepteurs cellulaires qui jouent un rôle primordial dans les
interactions entre les cellules et la matrice extracellulaire. Elles assurent la connexion entre la
matrice extracellulaire et le cytosquelette et exercent donc un rôle privilégié dans l’ancrage et
dans la migration des cellules pariétales, ainsi que dans la transduction des signaux
mécaniques telles que pression transmurale ou forces de cisaillement (Martinez-Lemus, et al.,
2003). Le collagène et la fibronectine sont, parmi d’autres protéines de la matrice
extracellulaire, leurs principaux ligands (Akiyama, 1996). Les intégrines jouent également un
rôle dans la production des protéines de la matrice extracellulaire et des MMP (Martinez-
Lemus, et al., 2003).

Ainsi, la fixation de fragment de collagène I sur des intégrines β3 induit l’activation de


MAPK, qui aboutit à une augmentation de l’expression de la tenascine-C (Jones, et al.,

112
1999a). Or, la tenascine-C est une protéine de la matrice extracellulaire dont l’expression est
augmentée dans les artères subissant un remodelage (Jones et Jones, 2000). Par ailleurs, il a
été démontré depuis plusieurs années qu’un étirement cyclique des cellules musculaires lisses
vasculaires en culture provoque une augmentation de la synthèse de certaines molécules de la
matrice extracellulaire, comme les collagènes de type I et III (Leung, et al., 1976). Or, les
intégrines étant impliquées dans la perception des forces mécaniques, elles sont susceptibles
de transformer ces signaux mécaniques en signaux intracellulaires induisant une augmentation
de l’expression des protéines de la matrice extracellulaire (Chiquet, 1999) (Figure 34).
Cependant, aucune preuve directe de ce rôle potentiel des intégrines n’a encore été rapportée
(Martinez-Lemus, et al., 2003). En plus de ce rôle dans la stimulation de la production des
protéines constitutives de la matrice extracellulaire, les intégrines participent également au
contrôle de la production de différentes MMP (Figure 34). Ainsi, la production de MMP-2 et
MMP-9 est stimulée par liaison du collagène de type VIII aux intégrines α1β1 et α2β1 (Hou, et
al., 2000), de même que par la liaison de l’ostéopontine et de la tenascine-C aux intégrines
αVβ3 (Bendeck, et al., 2000 ; Jian, et al., 2001). Comme nous l’avons déjà précisé, cette
production de MMP induite par les intégrines pourrait permettre la migration et le
réarrangement des cellules de la paroi artérielle (Figure 34). Nous avons également évoqué
que les intégrines jouent un rôle direct dans la migration des cellules de par la formation des
complexes d’adhésion focale (cf. PARTIE 1 : I. 2.1.1.), structures moléculaires complexes
associant les intégrines aux protéines du cytosquelette par l’intermiédiaire de protéines à
activité tyrosine kinase (Figure 34).

113
Protéines de la MEC Forces mécaniques
(collagènes, ostéopontine, tenascine-C,…) (pression transmurale, cisaillement)

α β

Protéines du
MAPK FAK
Cytosquelette
p130Cas

Transcription Complexe
d’adhésion focale

Protéines de la MEC Production de MMP


(tenascine-C, collagènes,…) (MMP-2, MMP-9)

Réorganisation de la MEC Migration cellulaire

Remodelage eutrophique centripète

Figure 34 : Schéma du rôle potentiel des intégrines dans le développement du remodelage


eutrophique centripète. MEC : matrice extracellulaire ; αβ : intégrines ; FAK :
kinases des complexes d’adhésion focale (« focal adhesion kinases ») ;
MAPK : « mitogen activated protein kinase » ; MMP : métalloprotéinases
matricielles.

Ces intégrines pourraient donc jouer un rôle central dans le développement du


remodelage eutrophique centripète (Intengan et Schiffrin, 2000, 2001) (Figure 34). En effet,
au niveau des artérioles mésentériques de rats SHR, l’expression des intégrines α5β1 et αVβ3
augmente avec l’âge, ce qui n’est pas le cas chez leurs témoins normotendus (Intengan, et al.,
1999). Dans une étude plus récente, réalisée sur le modèle de remodelage in vitro décrit par
Bakker et coll. (Bakker, et al., 2000 ; Bakker, et al., 2002), les auteurs ont pu montrer que les

114
intégrines, notamment les intégrines contenant la sous-unité β3, peuvent atténuer le
développement du remodelage eutrophique centripète (Bakker, et al., 2004). En effet,
l’utilisation d’un anticorps dirigé spécifiquement contre cette sous-unité β3 augmente le
remodelage eutrophique centripète (Bakker, et al., 2004). Ces résultats suggèrent que les
intégrines β3 interviendraient dans un mécanisme de compensation limitant le remodelage
eutrophique centripète. L’augmentation de l’expression de l’intégrine αVβ3 avec l’âge chez
les rats SHR (Intengan, et al., 1999) pourrait donc contribuée à limiter les altérations
structurales observées chez ces animaux. L’ensemble de ces résultats laisse penser que
certaines intégrines pourraient jouer un rôle direct dans le développement du remodelage
eutrophique centripète au cours de l’hypertension artérielle.

Toutes ces altérations de la composition de la matrice extracellulaire en collagène


et/ou en fibronectine, ainsi que les perturbations de l’expression de leurs récepteurs
cellulaires, les intégrines, pourraient conduire à une modification quantitative et/ou
topographique des interactions entre les cellules musculaires lisses et la matrice, ce qui
pourrait aboutir à un réarrangement des cellules et à une paroi vasculaire restructurée
(Intengan et Schiffrin, 2000, 2001). Les intégrines pourraient donc jouer un rôle essentiel dans
le remodelage eutrophique centripète. Cependant, le rôle précis de ces intégrines n’est pas
encore déterminé et nécessite de plus amples investigations.

3.1.4. Inflammation vasculaire

D’autres modifications de la matrice extracellulaire de la paroi des vaisseaux


surviennent au cours de l’hypertension artérielle chronique et pourraient également être
impliquées dans le développement du remodelage eutrophique centripète. En effet, une
inflammation chronique de la paroi vasculaire ainsi qu’une augmentation du stress oxydant
sont observées aussi bien chez les animaux que chez les patients hypertendus (Dzau, 2001 ;
Alexander, 1995 ; Egashira, 2002). L’inflammation de la paroi vasculaire serait en grande
partie due à la production de RLO.

Ainsi, l’administration à des rats SHR d’une SOD recombinante à haute affinité pour
l’endothélium vasculaire permet de diminuer leur pression artérielle, tandis que
l’administration d’une SOD normale n’a aucun effet (Nakazono, et al., 1991). Cette même
SOD recombinante administrée à des rats normotendus n’a pas d’effet sur la pression
artérielle (Nakazono, et al., 1991). Cette étude démontre que la production locale de RLO au
115
niveau de la paroi vasculaire est augmentée au cours de l’hypertension et suggère qu’elle
serait impliquée dans la pathogenèse de cette maladie. D’autre part, chez le chat, une
hypertension aiguë, provoquée soit par la noradrénaline (Kontos, et al., 1981) soit par une
lésion cérébrale (Wei, et al., 1981), induit une augmentation de la production de RLO. Cette
augmentation du stress oxydant serait par ailleurs responsable des altérations structurales de
l’endothélium et de la media observées sur les artérioles cérébrales de ces animaux (Kontos,
et al., 1981 ; Wei, et al., 1981). Ces résultats ont été reproduits plus récemment chez le rat
(Zhang et Ellis, 1991).

Les RLO pouvant réagir avec le NO, l’augmentation du stress oxydant au cours de
l’hypertension entraînerait une augmentation du catabolisme du NO produit par les cellules
endothéliales (Dzau, 2001). Or, au niveau des cellules endothéliales humaines, le NO inhibe
l’expression du gène NF-κB (Peng, et al., 1995), considéré comme jouant un rôle majeur dans
le processus inflammatoire de la paroi vasculaire (Virdis et Schiffrin, 2003). Ainsi,
l’inhibition de la synthèse de NO augmente l’expression de ce gène au niveau des cellules
endothéliales des artérioles et capillaires cérébraux de rats (Blais et Rivest, 2001) (Figure 35).
Par ailleurs, le NO inhibe également la production par les cellules endothéliales de cytokines
pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-6 ou l’interleukine-8, ainsi que l’expression des
molécules d’adhésion cellulaire telles que VCAM-1 ou ICAM-1, indispensables au
recrutement des leucocytes lors d’une réaction inflammatoire (De Caterina, et al., 1995)
(Figure 35). En effet, l’hypertension induite chez les rats par un blocage chronique de la
synthèse de NO induit une activation et un recrutement des monocytes au niveau de la paroi
vasculaire (Koyanagi, et al., 2000). Ces monocytes activés semblent jouer un rôle central dans
l’inflammation et le remodelage de la paroi artérielle induits par l’hypertension (Ishibashi, et
al., 2004). Enfin, comme nous l’avons déjà évoqué (cf. PARTIE 1 : I. 2.1.1.), les RLO sont
susceptibles d’augmenter l’activité des MMP mais également d’activer les MAPK ou
certaines protéines à activité tyrosine kinase susceptibles de conduire à l’apoptose ou la
prolifération cellulaire (Touyz, et al., 2003) (Figure 35). L’inflammation chronique et la
production de RLO pourraient donc contribuer au réarrangement et au changement de
composition de la matrice extracellulaire.

116
Hypertension

↑ RLO

↓ NO

↑ ICAM-1, VCAM-1 ↑ MMP MAPK, TK


↑ cytokines
↑ NF-κB
(IL-6, IL-8)
Recrutement monocytes

Inflammation
Prolifération
Modification MEC
Apoptose

Remodelage eutrophique centripète

Figure 35 : Schéma du rôle potentiel du stress oxydant et de l’inflammation dans le


développement du remodelage eutrophique centripète. RLO : radicaux libres
oxygénés ; NO : oxyde nitrique ; IL : interleukine ; ICAM-1 : « intercellular
cell adhesion molecule-1 » ; VCAM-1 : « vascular cell adhesion molecule-1 » ;
MMP : métalloprotéinases matricielles ; MEC : matrice extracellulaire ;
MAPK : « mitogen activated protein kinase » ; TK : enzymes à activité
tyrosine kinase.

Ainsi, la dégradation du NO par les RLO serait donc susceptible d’induire et


d’entretenir une réaction inflammatoire au niveau de la paroi vasculaire. Cette inflammation
chronique pourrait contribuer au remodelage des artérioles cérébrales notamment en
modifiant la composition de la matrice extracellulaire et l’expression des intégrines ou
d’autres molécules d’adhésion cellulaire (Intengan et Schiffrin, 2001), mais également en
participant à l’apoptose et à la prolifération des cellules musculaires lisses (Suematsu, et al.,
2002).

117
3.1.5. Conclusion

Les mécanismes impliqués dans le remodelage eutrophique centripète des artères et


artérioles de résistance ne sont donc pas encore entièrement élucidés.

Les différents processus que nous venons d’envisager interviennent probablement de


concert. Ainsi, les variations de composition de la matrice extracellulaire induites par les
intégrines et l’inflammation chronique de la paroi pourraient permettre une réorganisation de
ses différents constituants, en autorisant notamment la migration et le réarrangement des
cellules. L’apoptose combinée à la croissance pourrait également intervenir et favoriser la
réduction chronique de diamètre externe des artères et artérioles de résistance. Parmi les
différents facteurs envisagés, les intégrines seraient un des maillons essentiels du remodelage
eutrophique centripète de par leur rôle primordial dans la transmission des informations entre
la matrice et les cellules constitutives de la paroi.

3.2. Déterminants du remodelage eutrophique centripète

Les seules augmentations de pressions artérielles ou artériolaires ne semblent pas


suffisantes pour induire le remodelage eutrophique centripète puisque certains modèles non
génétiques d’hypertension artérielle chronique comme les rats Sprague-Dawley 1 rein, 1 clip
ne développent pas ce type de remodelage (Baumbach et Hajdu, 1993). De même, les facteurs
endothéliaux ne semblent pas non plus impliqués dans la survenue du remodelage eutrophique
centripète : d’une part, un traitement chronique par un antagoniste non sélectif des récepteurs
de l’endothéline 1 ne permet pas de prévenir l’apparition de ce remodelage eutrophique chez
les rats SHRSP (Chillon, et al., 1996), et d’autre part, l’hypertension induite par le L-NAME
chez des rats Sprague-Dawley n’engendre pas de remodelage eutrophique au niveau des
artérioles cérébrales (Chillon, et al., 1997). Les facteurs responsables du remodelage
eutrophique centripète diffèrent donc, du moins en partie, de ceux contribuant au remodelage
hypertrophique. Parmi ces facteurs, le plus important semble être le système rénine
angiotensine aldostérone, mais des facteurs génétiques pourraient également intervenir
(Figure 36).

118
Système rénine ↑ Pression
angiotensine aldostérone pulsée artériolaire

Facteurs Remodelage
endothéliaux eutrophique
centripète

Facteurs Innervation
génétiques sympathique

Figure 36 : Principaux déterminants du remodelage eutrophique centripète des artérioles


cérébrales (représentées en coupe transversale) au cours de l’hypertension
artérielle chronique.

3.2.1. Système rénine angiotensine aldostérone

Implication du système rénine angiotensine aldostérone dans le remodelage


eutrophique centripète

Nous avons vu que le remodelage eutrophique centripète est l’altération structurale


prépondérante au niveau des artères de resistance chez les patients souffrant d’hypertension
artérielle, de même que dans différents modèles expérimentaux d’hypertension chronique (cf.
PARTIE 1 : III. 1.2.2.). Or, selon Intengan et Schiffrin, il semble que, d’un point de vue
général et quelque soit le lit vasculaire considéré, le remodelage eutrophique soit plus
particulièrement important dans les formes expérimentales d’hypertension où le système
rénine angiotensine est activé (Intengan et Schiffrin, 2000, 2001).

Ainsi, nous avons vu que les rats SHR, tout comme les rats hypertendus transgéniques
Ren2, présentent une activité du système rénine angiotensine aldostérone tissulaire très élevée
(cf. PARTIE 1 : I. 3.). Or, les rats SHR développent un remodelage eutrophique centripète
dans différents lits vasculaires (mésentérique, cérébral, fémoral ou coronaire) (Thybo, et al.,
1994). Ce remodelage eutrophique centripète revêt une importance capitale chez les rats SHR

119
puisque l’indice de remodelage eutrophique atteint généralement des valeurs égales ou
supérieures à 90 % (Deng et Schiffrin, 1992b ; Heagerty, et al., 1993) (Tableau 1). Par
ailleurs, des travaux réalisés sur les artères mésentériques des rats transgéniques Ren2 ont mis
en évidence la présence d’un remodelage eutrophique centripète, responsable, là aussi, de plus
de 90 % de la réduction du diamètre interne (Thybo, et al., 1992 ; Heagerty, et al., 1993)
(Tableau 1). Dans ces deux modèles d’hypertension artérielle, l’augmentation de la
production locale d’angiotensine I et II par les parois artérielles et artériolaires contribuerait,
par un mécanisme paracrine, au développement du remodelage eutrophique centripète.

De plus, une activation du système rénine angiotensine aldostérone plasmatique est


également susceptible de participer au développement de ce remodelage eutrophique. Ainsi,
deux modèles d’hypertension rénovasculaire ont été développés chez le rat. L’un de ces
modèles consiste à poser un clip au niveau d’une artère rénale chez des rats normotendus
(modèle Goldblatt 2 reins, 1clip). L’autre modèle consiste à réaliser une néphréctomie
unilatérale et à poser un clip sur l’artère rénale du rein subsistant (modèle Goldblatt 1 rein,
1clip). Ces deux modèles produisent une élévation substantielle de la pression artérielle.
Cependant, des différences existent entre ces deux modèles. En effet, dans le modèle 2 reins,
1 clip, l’activité du système rénine angiotensine aldostérone plasmatique est plus élevée que
chez les témoins normotendus, ce qui n’est pas le cas du modèle 1 rein, 1 clip (Leenen, et al.,
1975 ; Douglas, et al., 1975). Or, si ces deux modèles développent un remodelage eutrophique
centripète au niveau des artères mésentériques, les valeurs d’indice de remodelage
eutrophique atteignent 90 % dans le modèle 2 reins, 1 clip (Deng et Schiffrin, 1991 ;
Heagerty, et al., 1993 ; Li, et al., 1996) alors qu’elles ne dépassent pas 70 % dans le modèle 1
rein, 1 clip (Korsgaard et Mulvany, 1988 ; Heagerty, et al., 1993) (Tableau 1). Ces résultats
laissent supposer qu’une augmentation de l’activité plasmatique du système rénine
angiotensine aldostérone induit un remodelage eutrophique plus important au niveau des
artères de résistance.

Ainsi, les trois exemples cités ci-dessus (rats hypertendus transgéniques, SHR et rats 2
reins, 1 clip) confirment le postulat d’Intengan et Schiffrin énoncé au début de ce chapitre, et
semblent montrer qu’une élévation de l’activité du système rénine angiotensine aldostérone,
qu’elle soit tissulaire (notamment au niveau de la paroi artérielle chez les rats SHR ou
transgéniques) ou systémique (rats 2 reins, 1 clip), joue un rôle important dans le
développement du remodelage eutrophique centripète.

120
Au niveau des artérioles cérébrales, la première indication que le système rénine
angiotensine aldostérone est impliqué dans le développement du remodelage eutrophique
centripète vient de l’expérimentation de Hajdu et coll. dans laquelle des rats SHRSP ont été
traités soit par l’hydralazine, soit par le cilazapril, un IEC (Hajdu, et al., 1991). Dans cette
étude, le cilazapril s’est révélé beaucoup plus efficace que l’hydralazine pour atténuer le
remodelage eutrophique centripète. Cependant, le cilazapril était également plus efficace que
l’hydralazine pour réduire la pression des rats hypertendus (Hajdu, et al., 1991). Pour
permettre de différencier les effets pression-dépendants des effets pression-indépendants, une
autre étude a été conduite par le même groupe en utilisant cette fois deux doses d’un autre
IEC, le perindopril : une forte dose normalisant la pression artérielle et une faible dose ayant
un impact minimal sur celle-ci. Les effets du perindopril ont été comparés aux effets du
propranolol, un bêta-bloquant, dont la dose était ajustée pour obtenir le même effet sur la
pression que la forte dose de perindopril. Un dernier groupe de rats SHRSP a été traité par une
combinaison du propranolol et de la faible dose de perindopril (Chillon et Baumbach, 1999).
Les résultats de cette étude ont montré que le remodelage eutrophique centripète des artérioles
cérébrales est fortement atténué par le perindopril, que la dose employée ait ou non un impact
sur la pression artériolaire. Le propranolol utilisé seul n’a pas d’impact sur le remodelage
eutrophique, malgré la réduction de pression observée. Enfin, l’ajout de propranolol à la dose
faible de perindopril normalise les pressions artériolaires mais n’a pas plus d’effet sur le
remodelage eutrophique centripète que la dose faible de perindopril seule (Chillon et
Baumbach, 1999). Cette étude démontre donc que le remodelage eutrophique centripète des
artérioles cérébrales n’est pas dépendant de la pression artériolaire, mais aussi que le système
rénine angiotensine aldostérone est fortement impliqué dans le développement et/ou le
maintien de ce remodelage eutrophique.

Plus récemment, le même groupe a utilisé des modèles de souris transgéniques pour
mettre en évidence l’implication de ce système dans le développement du remodelage
eutrophique centripète. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé deux modèles de souris
hypertendues : des souris spontanément hypertendues de souches BPH-2 et des souris
transgéniques (R+/A+) surexprimant les gènes humains de la rénine et de l’angiotensinogène
(Baumbach, et al., 2003). Les souris BPH-2 représentent un modèle d’hypertension artérielle
chronique dans lequel le système rénine angiotensine aldostérone semble ne pas être plus
activé que chez des souris normotendues (Iwao, et al., 1984). En revanche, les souris R+/A+
présentent une activité rénine plasmatique et un taux plasmatique d’angiotensine II beaucoup

121
plus élevés que les souris normotendues (Merrill, et al., 1996). La comparaison de la structure
et de la distensibilité des artérioles cérébrales de ces deux modèles avec des souris contrôles
normotendues a permis de montrer que les souris R+/A+ développent un remodelage
eutrophique centripète, mais pas les souris BPH-2 (Baumbach, et al., 2003) (Tableau 1). Cette
étude démontre une fois de plus que la seule élévation de pression ne suffit pas à engendrer le
remodelage eutrophique centripète des artérioles cérébrales, mais aussi et surtout que le
système rénine angiotensine est fortement impliqué dans le développement de ce dernier.
L’ensemble des résultats que nous venons d’exposer permet de penser que le système rénine
angiotensine aldostérone constitue bien l’un des principaux déterminants du remodelage
eutrophique centripète, notamment au niveau des artérioles cérébrales.

Cependant, quelques expériences semblent contester ce rôle potentiel du système


rénine angiotensine aldostérone dans le remodelage eutrophique. D’une part, une étude
comparant les modifications structurales des artères de résistance de patients hypertendus a
montré que l’indice de remodelage eutrophique est plus faible chez les patients souffrant
d’hypertension rénovasculaire (environ 70 %, Tableau 1) que chez les patients souffrant
d’hypertension essentielle ou d’autres formes d’hypertension secondaires (90 % ou plus)
(Rizzoni, et al., 1996). Or, l’hypertension rénovasculaire est une forme d’hypertension
artérielle due à une augmentation de l’activité du système rénine angiotensine aldostérone.
Cependant, dans cette même étude, les artères de résistance de patients souffrant
d’hyperaldostéronisme primaire présentent un indice de remodelage eutrophique centripète de
90 % (Tableau 1), laissant supposer que l’aldostérone puisse être impliquée dans le
développement du remodelage eutrophique centripète (Rizzoni, et al., 1996). Ces résultats
semblent donc partiellement en contradiction avec les résultats obtenus dans des modèles
expérimentaux d’hypertension. D’autre part, une étude portant sur des rats recevant une
perfusion chronique d’angiotensine II tend également à exclure un rôle significatif du système
rénine angiotensine dans le remodelage eutrophique des artères mésentériques (Griffin, et al.,
1991). La perfusion chronique d’une dose faible d’angiotensine II entraîne chez les rats
Sprague-Dawley une élévation lente et progressive de la pression artérielle. L’analyse de la
structure des artères mésentériques des animaux perfusés montre une augmentation du rapport
épaisseur pariétale/diamètre interne ainsi qu’une augmentation la SCT de leur paroi, témoin
d’une hypertrophie pariétale (Griffin, et al., 1991). En revanche, le remodelage eutrophique
centripète est quasiment inexistant, l’indice de remodelage eutrophique calculé pour ces
animaux n’étant que de 7 % (Griffin, et al., 1991 ; Heagerty, et al., 1993) (Tableau 1). Ainsi,

122
une augmentation du taux plasmatique d’angiotensine II associée à une élévation de la
pression artérielle ne permettent pas d’induire un remodelage eutrophique chez les rats
Sprague-Dawley. Ceci semble une fois encore en contradiction avec toutes les études citées
précédemment qui tendent à prouver un rôle du système rénine angiotensine aldostérone dans
la survenue et/ou le maintien du remodelage eutrophique centripète. Cependant, comme nous
le verrons par la suite, les résultats de cette dernière étude pourraient s’expliquer par
l’influence des facteurs génétiques (cf. PARTIE 1 : III. 3.2.2.).

123
rénine angiotensine aldostérone. D’après Heagerty, et al., 1993 ; Rizzoni, et al.,
différents modèles d’hypertension artérielle (HTA) présentant ou non une

clip ; 1R1C : 1 rein 1 clip ; Ang II : angiotensine II ; R+/A+ : souris


Indices de remodelage eutrophique centripète (REC) d’artérioles issues de de

activation du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA). Ren2 : rats

l’angiotensinogène ; BPH-2 : souris hypertendues sans activation du système


transgéniques surexprimant les gènes humains de la rénine et de
transgéniques exprimant le gène Ren2 de la rénine de souris ; 2R1C : 2 reins 1

Activation Indice
Espèce Modèle Artérioles Référence
SRAA de REC
SHR Tissulaire Mésentériques 96 % Deng et Schiffrin, 1992b
Ren2 Tissulaire Mésentériques 93 % Thybo, et al., 1992
SHRSP Plasmatique Cérébrales 72 % Baumbach et Heistad, 1989
Rat
Goldblatt 2R1C Plasmatique Mésentériques 87 % Deng et Schiffrin, 1991

124
Goldblatt 1R1C Non Mésentériques 68 % Korsgaard et Mulvany, 1988
1996 ; Baumbach, et al., 2003.

Sprague-Dawley Plasmatique Mésentériques 7% Griffin, et al., 1991


Ang II
R+/A+ Plasmatique Cérébrales 87 % Baumbach, et al., 2003
Souris
BPH-2 Non Cérébrales 0% Baumbach, et al., 2003
HTA rénovasculaire Plasmatique Sous-cutanées 70 % Rizzoni, et al., 1996
Homme
Tableau 1 :

Hyperaldostéronisme Plasmatique Sous-cutanées 90 % Rizzoni, et al., 1996


Ainsi, malgré quelques résultats discordants, un grand nombre de preuves se sont
accumulées depuis plusieurs années qui tendent à démontrer que le système rénine
angiotensine aldostérone joue un rôle primordial dans le développement du remodelage
eutrophique centripète des artères et artérioles de résistance au cours de l’hypertension
artérielle.

Mécanismes potentiels du SRAA sur le remodelage eutrophique centripète

Nous venons de montrer que le système rénine angiotensine aldostérone est


vraisemblablement impliqué dans le développement du remodelage eutrophique centripète au
cours de l’hypertension artérielle. Nous allons maintenant tenté d’explorer les mécanismes par
lesquels les différents éléments de ce système pourraient générer un remodelage eutrophique
centripète.

Système rénine angiotensine aldostérone et apoptose

Comme nous l’avons déjà évoqué, une combinaison de croissance et d’apoptose


pourrait être à l’origine du remodelage eutrophique centripète (cf. PARTIE 1 : III. 3.1.1.).
Nous avons vu que l’angiotensine II et l’aldostérone étaient susceptibles d’induire une
hypertrophie et/ou une hyperplasie des cellules musculaires lisses, notamment par une
stimulation des récepteurs AT1 (cf. PARTIE 1 : I. 2.1.1.). Or, un nombre croissant de
publications s’intéresse aux effets du système rénine angiotensine aldostérone sur l’apoptose.

En effet, Yamada a démontré que la stimulation des récepteurs AT2 de l’angiotensine


II est susceptible de conduire à l’apoptose (Yamada, et al., 1996). Cette étude a été réalisée
sur deux souches cellulaires différentes exprimant de façon abondante les récepteurs AT2,
mais pas les récepteurs AT1 (Yamada, et al., 1996). Sur ces cellules, l’angiotensine II induit
de façon dose-dépendante des modifications caractéristiques de l’apoptose (condensation du
noyau, fragmentation de l’ADN, etc…). Les mécanismes intracellulaires de cette apoptose
induite par les récepteurs AT2 impliquent la déphosphorylation des MAPK par des tyrosyl-
phosphatase, incluant la MPK-1 (Yamada, et al., 1996). Les récepteurs AT2 sont également
capables d’induire une apoptose sur des cultures de cellules musculaires lisses aortiques de
rats WKY dans lesquelles le gène codant pour ce récepteur a été transfecté (Yamada, et al.,
1998). Ces résultats ont par la suite été confirmés in vivo. Une étude portant sur des rats
Wistar, recevant une perfusion chronique d’angiotensine II et un traitement par un antagoniste

125
des récepteurs AT1 ou un antagoniste des récepteurs AT2, a permis de montrer que l’activation
chronique des récepteurs AT2 induit une apoptose des cellules musculaires lisses aortiques
(Diep, et al., 1999). De même, chez les rats SHR, les récepteurs AT2 induisent une diminution
de la masse pariétale de l’aorte en stimulant l’apoptose des cellules musculaires lisses (Tea, et
al., 2000). En effet, l’induction de l’apoptose a pu être observée chez les SHR traités par un
antagoniste des récepteurs AT1, mais pas chez les SHR traités par un IEC (Tea, et al., 2000).
Or, les antagonistes des récepteurs AT1 sont susceptibles de provoquer une augmentation des
taux plasmatiques d’angiotensine II pouvant conduire à une stimulation plus importante des
récepteurs AT2, ce qui n’est pas le cas avec les IEC (Campbell, et al., 1995).

Cependant, la stimulation des seuls récepteurs AT1 pourrait également provoquer


l’apoptose des cellules musculaires lisses. En effet, dans l’étude réalisée par Diep, la
stimulation chronique des récepteurs AT1 chez les rats Wistar traités par l’angiotensine II et
par un antagoniste AT2 entraîne également une apoptose des cellules musculaires lisses (Diep,
et al., 1999). Selon les auteurs, celle-ci pourrait être un mécanisme de régulation permettant
de limiter la prolifération des cellules musculaires lisses induite par ces mêmes récepteurs
AT1 (Diep, et al., 1999). Plus récemment, Bascands a pu montrer que la stimulation des
récepteurs AT1 sur des cellules musculaires lisses épithélioïdes en culture induit une apoptose
par un mécanisme dépendant du calcium (Bascands, et al., 2001).

Enfin, une étude récente montre également que l’aldostérone est capable d’induire
directement l’apoptose par activation de ses récepteurs membranaires (Mano, et al., 2004). En
effet, l’incubation de myocytes de rats en culture en présence d’aldostérone provoque une
apoptose dose-dépendante de ces cellules (Mano, et al., 2004). La stimulation des récepteurs
de l’aldostérone, couplés à la phospholipase C, induit l’activation de la calcineurine et la
déphosphorylation de la protéine Bad, deux protéines impliquées dans les mécanismes
intracellulaires de l’apoptose (Mano, et al., 2004). A ce jour, aucune étude ne montre d’effet
de l’aldostérone sur l’apoptose des cellules musculaires lisses vasculaires. Cependant, Mano
montre dans son étude que les récepteurs membranaires de l’aldostérone présents sur les
myocytes sont similaires à ceux présents au niveaux des cellules musculaires lisses
vasculaires (Mano, et al., 2004 ; Duprez, et al., 2000). On peut donc émettre l’hypothèse que
l’aldostérone est également susceptible d’induire l’apoptose des cellules musculaires lisses
par l’activation de ces mêmes récepteurs membranaires.

126
Ainsi, le système rénine angiotensine aldostérone, par le biais des récepteurs AT2 et
AT1 de l’angiotensine II, mais également par les récepteurs membranaires de l’aldostérone,
est susceptible d’induire l’apoptose des cellules musculaires lisses. Couplées à l’action de ce
système sur la prolifération cellulaire, ces propriétés pro-apoptotiques pourraient contribuer
au développement du remodelage eutrophique centripète, conformément à l’hypothèse
exposée précédemment (cf. PARTIE 1 : III. 3.1.1.).

Système rénine angiotensine aldostérone et migration des cellules musculaires lisses

Nous avons évoqué que le remodelage eutrophique centripète pourrait être consécutif
à une migration et une réorganisation des cellules musculaires lisses de la media (cf. PARTIE
1 : III. 3.1.2.). Or, plusieurs études semblent prouver que le système rénine angiotensine
aldostérone, et plus particulièrement l’angiotensine II, est impliqué dans la migration des
cellules musculaires lisses.

Ainsi, Bell a démontré que l’angiotensine II induit une augmentation importante de la


migration de cellules aortiques de bovin en culture (Bell et Madri, 1990). Cet effet de
l’angiotensine II a par la suite était confirmé in vivo au niveau des artères carotides de rats
Sprague-Dawley (Prescott, et al., 1991). En effet, l’utilisation d’un antagoniste spécifique des
récepteurs AT1 de l’angiotensine II permet de prévenir la migration des cellules musculaires
lisses de la media des artères carotides normalement observée après une lésion induite par un
ballonnet (Prescott, et al., 1991). De plus, l’angiotensine II stimule la migration des cellules
musculaires lisses de façon dose-dépendante, via les récepteurs AT1, et le NO permet de
prévenir cette migration par un mécanisme dépendant du GMPc (Dubey, et al., 1995).

Ainsi, le système rénine angiotensine aldostérone pourrait contribuer au


développement du remodelage eutrophique centripète, notamment par l’action de
l’angiotensine II sur la migration des cellules musculaires lisses.

Système rénine angiotensine aldostérone et matrice extracellulaire

Le système rénine angiotensine aldostérone pourrait jouer un rôle important dans la


régulation de la composition de la matrice extracellulaire. En effet, il a été démontré que
l’angiotensine II induit une production accrue de collagène et de fibronectine par les cellules
musculaires lisses vasculaires de rats en culture (Kato, et al., 1991). Cette augmentation du
collagène au niveau de la matrice extracellulaire induite par l’angiotensine II peut être

127
attribuée à une augmentation de l’expression du PAI-1 (inhibiteur 1 de l’activateur du
plasminogène) (Kim, et al., 1997). Le PAI-1 est l’inhibiteur physiologique principal du tPA.
Or, la plasmine est une enzyme qui non seulement dégrade les composants de la matrice
extracellulaire, mais qui active également les MMP (Kagami, et al., 1997). En augmentant
l’expression du PAI-1, l’angiotensine II diminuerait l’activité de la plasmine et des MMP et
favoriserait donc l’accumulation de collagène (Figure 37). Ces effets de l’angiotensine II sur
le turnover de la matrice extracellulaire seraient dus notamment à la stimulation des
récepteurs AT1 (Figure 37) comme le suggèrent les résultats obtenus sur des cultures de
cellules musculaires lisses ou endothéliales de rats (van Leeuwen, et al., 1994 ; Nishimura, et
al., 1997) ou sur des cellules musculaires lisses d’origine humaine (Papakonstantinou, et al.,
2001), et pourraient faire intervenir le TGF-β1 (Jesmin, et al., 2003). Par ailleurs,
l’angiotensine II, via ses récepteurs AT1, induit une augmentation de l’expression des
intégrines par des fibroblastes cardiaques de rats (Kawano, et al., 2000). L’augmentation de
l’expression des intégrines par l’angiotensine II pourrait participer au développement du
remodelage eutrophique centripète (Figure 37).

128
Angiotensine II Aldostérone

Récepteurs
AT1 MR MR
membranaires ?

↑ Intégrines ↑ PAI-1 Src

Incorporation ↓ Intégrines β3
↑ MMP ↓ MMP
Proline

↑ Collagène

Modification MEC

Remodelage eutrophique centripète

Figure 37 : Schéma des mécanismes par lesquels l’angiotensine II et l’aldostérone peuvent


modifier la composition de la matrice extracellulaire et leur implication dans le
développement du remodelage eutrophique centripète. PAI-1 : inhibiteur 1 de
l’activateur du plasminogène ; MMP : métalloprotéinases matricielles ; MR :
récepteurs des minéralocorticoïdes ; MEC : matrice extracellulaire.

L’aldostérone pourrait également participer à la régulation de la composition de la


matrice extracellulaire. Ainsi, l’aldostérone augmente la production de collagène par des
fibroblastes cardiaques de rats en culture (Brilla, et al., 1994). Nous avons vu précédemment
que l’aldostérone est susceptible d’induire la production de collagène par l’activation du
récepteur MR (Mangelsdorf, et al., 1995 ; Duprez, et al., 2000) (Figure 37). De plus, au
niveau des cellules musculaires lisses vasculaires, l’activation des voies non génomiques
rapides de signalisation de l’aldostérone est susceptible d’activer la protéine Src (Callera, et
al., 2005). Cette activation de la Src participerait à la synthèse de collagène induite par

129
l’aldostérone en favorisant l’incorporation cellulaire de la proline, le principal acide aminé
constitutif du collagène (Callera, et al., 2005) (Figure 37). Enfin, il a été démontré récemment
que l’expression du gène des intégrines β3 pouvait être régulée par le récepteur MR (Chun, et
al., 2002). En effet, la spironolactone, un antagoniste des MR, augmente l’expression de ce
gène, effet qui est annulé par l’aldostérone (Chun, et al., 2002). Nous avons vu que les
intégrines αVβ3 pouvait permettre de limiter le remodelage eutrophique centripète (Bakker, et
al., 2004). L’aldostérone, en limitant l’expression des intégrines β3 pourrait donc participer au
développement du remodelage eutrophique centripète (Figure 37).

Ainsi, le système rénine angiotensine aldostérone pourrait contribuer au remodelage


eutrophique centripète en altérant la composition de la matrice extracellulaire, mais également
en modifiant le profil d’expression des intégrines au niveau des cellules de la paroi artérielle.

Système rénine angiotensine aldostérone et inflammation

Une littérature abondante décrit les effets pro-inflammatoires du système rénine


angiotensine aldostérone (Suzuki, et al., 2003). Cette activité pro-inflammatoire se retrouve
notamment au niveau de la paroi vasculaire (Brasier, et al., 2002).

L’angiotensine II est tout d’abord capable, notamment par l’activation des récepteurs
AT1, d’augmenter l’expression des molécules d’adhésion cellulaire ICAM-1 et VCAM-1,
permettant le recrutement des leucocytes, au niveau des cellules endothéliales et des cellules
musculaires lisses (Suzuki, et al., 2003). L’angiotensine II induit également la production de
protéines à activité chimiotactique comme la MCP-1 (Hernandez-Presa, et al., 1997) ou de
cytokines à activité pro-inflammatoire telles que l’interleukine-6 (Han, et al., 1999) ou le
TNF-α (Kranzhöfer, et al., 1999). De plus, nous avons vu que l’angiotensine II augmente la
production de RLO par les cellules musculaires lisses en culture en activant la NAD(P)H
oxydase (Griendling et Ushio-Fukai, 2000 ; Touyz, et al., 2003). Par ailleurs, les effets pro-
inflammatoires de l’angiotensine II passent par l’activation du facteur de transcription NF-κB,
dont nous avons vu qu’il joue un rôle central dans la réaction inflammatoire (Han, et al.,
1999 ; Brasier, et al., 2002). La plupart de ces effets pro-inflammatoires de l’angiotensine II
semble être due à une stimulation des récepteurs AT1 (Brasier, et al., 2002), puisque
l’utilisation d’antagonistes de ces récepteurs diminue l’inflammation normalement observée
au niveau des artères et des microvaisseaux du cerveau (Ando, et al., 2004b ; Ando, et al.,
2004a). Cependant, les récepteurs AT2 pourraient également participer aux processus

130
inflammatoires (Skurk, et al., 2004 ; Esteban, et al., 2004). Tous ces résultats suggèrent que
l’angiotensine II pourrait engendrer le remodelage eutrophique centripète en induisant une
réaction inflammatoire au niveau de la paroi artérielle, conformément à l’hypothèse explicitée
précédemment.

En plus de l’angiotensine II, l’aldostérone serait également capable de provoquer et/ou


d’entretenir une réaction inflammatoire au niveau de la paroi artérielle. En effet, le traitement
de rats Sprague-Dawley par un régime hypersalé et une perfusion chronique d’aldostérone
entraîne une inflammation des artères coronaires de ces animaux (Rocha, et al., 2002a). Cette
inflammation de la paroi artérielle se caractérise par une infiltration de monocytes et de
macrophages et par une augmentation de l’expression de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), de la
MCP-1 et de l’ostéopontine, trois protéines impliquées dans le processus inflammatoire
(Rocha, et al., 2002a). Un traitement concomittant par l’éplérenone, un antagoniste de
l’aldostérone, atténue fortement l’expression de ces molécules pro-inflammatoires ainsi que
les lésions vasculaires observées (Rocha, et al., 2002a). L’inflammation vasculaire induite par
l’angiotensine II pourrait même, du moins en partie, être dépendante de l’aldostérone. En
effet, le traitement de rats Wistar par un régime hypersodé et une perfusion chronique
d’angiotensine II provoque également une inflammation des artères coronaires semblable à
celle décrite dans l’expérience précédente (Rocha, et al., 2002b). Cette inflammation peut
également être prévenue par un traitement par l’éplérenone (Rocha, et al., 2002b).
L’adjonction d’une administration chronique d’aldostérone aux rats traités par l’éplérenone
empêche l’action de cette dernière et restaure les lésions inflammatoires de la paroi des artères
coronaires (Rocha, et al., 2002b). Par ailleurs, l’administration d’aldostérone à des rats
Sprague-Dawley induit un stress oxydant associé à des altérations structurales des artères
mésentériques (Pu, et al., 2003). Enfin, la spironolactone, un autre antagoniste de
l’aldostérone, permet de prévenir le stress oxydant et le remodelage eutrophique des artères
mésentériques induits par l’angiotensine II chez des rats Sprague-Dawley (Virdis, et al.,
2002). L’ensemble de ces résultats montre que l’aldostérone est capable de produire une
réaction inflammatoire au niveau de la paroi artérielle, via l’activation de ses récepteurs mis
en évidence au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires (Funder, 2004).

Ainsi, le système rénine angiotensine aldostérone serait responsable d’une


inflammation locale de la paroi artérielle par l’action de l’angiotensine II sur ses récepteurs
AT1 et/ou AT2 et/ou par l’action de l’aldostérone. Cette inflammation vasculaire pourrait
contribuer au développement du remodelage eutrophique centripète.
131
Conclusion

Nous venons de voir que de nombreuses expériences démontrent qu’une activation du


système rénine angiotensine aldostérone, qu’elle soit tissulaire ou plasmatique, est associée au
développement du remodelage eutrophique centripète, notamment au niveau des artérioles
cérébrales. En effet, les deux principaux effecteurs de ce système, l’angiotensine II et
l’aldostérone, sont capables de jouer un rôle dans les différents processus susceptibles
d’expliquer l’apparition d’un tel remodelage. L’angiotensine II et l’aldostérone peuvent en
effet induire une migration et un réarrangement des cellules pariétales, mais également une
réaction inflammatoire ou une modification de la composition de la matrice extracellulaire.
Ces deux hormones semblent également jouer un rôle dans les phénomènes d’hyperplasie et
d’apoptose.

3.2.2. Facteurs génétiques

Les facteurs génétiques pourraient également intervenir dans le développement du


remodelage eutrophique centripète au cours de l’hypertension artérielle. En effet, les
différences génétiques existant entre les différentes souches de rats pourraient contribuer à
expliquer certains résultats apparemment contradictoires.

Nous avons décrit un certain nombre d’expériences ayant été réalisées chez des rats
SHR. Cette souche de rats spontanément hypertendus a été développée dans les années 1960 à
partir d’une souche de rats normotendus, les Wistar/Kyoto (WKY). Elle a été obtenue en
croisant entre eux des animaux légèrement hypertendus et en sélectionnant parmi leur
descendance les animaux développant une hypertension plus marquée (Yamori, 1984). Les
rats WKY sont donc toujours utilisés comme témoins dans les études impliquant les SHR et
partagent avec ceux-ci un patrimoine génétique commun. Une étude a cependant montré que
les rats SHR et WKY pourraient n’avoir qu’environ 50 % de leur génome en commun (St
Lezin, et al., 1992). La souche de rats Sprague-Dawley est également couramment utilisée
dans les expérimentations que nous avons décrites jusqu’alors, notamment dans les modèles
d’hypertension rénovasculaire. Or la souche Sprague-Dawley n’a, à priori, aucun patrimoine
génétique commun avec les rats SHR et/ou WKY, puisque ces souches ne sont pas dérivées
l’une de l’autre. Ces différences génétiques entre WKY/SHR d’un côté et Sprague-Dawley de
l’autre, pourraient intervenir dans le développement du remodelage eutrophique centripète et
expliquer les différences parfois observées entre ces deux souches.

132
En effet, dans une expérience conduite chez des rats Sprague-Dawley, un traitement
chronique par le L-NAME entraîne une augmentation de la pression artérielle mais pas de
remodelage eutrophique centripète au niveau des artérioles cérébrales (Chillon, et al., 1997).
Au contraire, les artérioles cérébrales de ces rats traités par le L-NAME présentent une
augmentation de leur diamètre interne associée à une hypertrophie pariétale, ce qui
correspond à un remodelage hypertrophique centrifuge (Chillon, et al., 1997). La même
expérience a été reconduite sur des rats WKY et les résultats obtenus ont été totalement
différents puisque, chez les WKY, le traitement par le L-NAME a engendré un remodelage
eutrophique centripète au niveau des artérioles cérébrales (Chillon et Baumbach, 2004). Ces
résultats contradictoires ont amené les auteurs de ces articles à conclure que des facteurs
génétiques présents chez les WKY et SHR, mais absents chez les Sprague-Dawley, pourraient
contribuer au développement du remodelage eutrophique centripète.

Cette différence génétique entre les souches pourraient également expliquer les
résultats obtenus par Griffin et coll. lors de la perfusion chronique d’angiotensine II à des rats
Sprague-Dawley (Griffin, et al., 1991). Nous avons vu que dans cette étude, l’indice de
remodelage eutrophique des artères mésentériques n’était que de 7 %, le remodelage
eutrophique centripète étant donc quasiment inexistant (Griffin, et al., 1991 ; Heagerty, et al.,
1993). Cette absence de remodelage eutrophique malgré une élévation chronique du taux
plasmatique d’angiotensine II pourrait s’expliquer par l’absence de facteurs génétiques
prédisposant au remodelage eutrophique dans cette souche Sprague-Dawley. Cependant, les
facteurs génétiques ne peuvent expliquer à eux seuls ces résultats puisque nous avons vu que
dans des modèles non génétiques d’hypertension artérielle chez ces mêmes rats Sprague-
Dawley (modèles 2 reins, 1 clip et 1 rein, 1 clip), les artères de résistance mésentériques
développent un remodelage eutrophique (Deng et Schiffrin, 1991 ; Korsgaard et Mulvany,
1988 ; Heagerty, et al., 1993).

Ainsi, des facteurs génétiques pourraient intervenir dans le développement du


remodelage eutrophique centripète. Ces facteurs génétiques, présents chez les SHR et les
WKY, pourraient notamment moduler l’action du système rénine angiotensine aldostérone et
par là même favoriser ou accélérer le remodelage eutrophique centripète en cas
d’augmentation chronique de la pression artérielle.

133
3.2.3. Système adrénergique

D’autres facteurs seraient impliqués dans le développement du remodelage


eutrophique centripète, et notamment le système adrénergique. En effet, une étude récente
conduite sur des souris a montré qu’un remodelage eutrophique centripète peut-être observé
après une stimulation prolongée des récepteurs α par la noradrénaline ou la phényléphrine
(Vecchione, et al., 2002). La même administration prolongée de noradrénaline ou de
phényléphrine (via l’implantation d’une minipompe osmotique) chez des souris transgéniques
dépourvues du gène codant pour le récepteur α1b n’a pas entraîné de remodelage eutrophique
(Vecchione, et al., 2002). Ces résultats suggèrent que la stimulation des récepteurs
adrénergiques joue un rôle important dans le développement du remodelage eutrophique
centripète, bien que les effets d’une vasoconstriction prolongée, indépendamment du type
d’activation, ne puissent être exclus (cf. PARTIE 1 : III. 3.1.3.). Ce rôle du système
adrénergique a été confirmé chez l’homme, où il a été montré que des patients souffrant
d’hypertension secondaire à un phéochromocytome développent un remodelage eutrophique
centripète (Porteri, et al., 2003). En effet, les phéochromocytomes sont des tumeurs qui
sécrètent des catécholamines qui produisent donc une forme d’hypertension secondaire avec
activation du système adrénergique (Williams, 1995). Les patients présentant une telle forme
d’hypertension développent un remodelage eutrophique centripète au niveau des artères de
résistance sous-cutanées (Porteri, et al., 2003). Toutefois, ce remodelage eutrophique observé
semble moins prononcé que chez les patients souffrant d’hypertension essentielle (Porteri, et
al., 2003). Ces deux études semblent donc montrer qu’une activation du système adrénergique
est susceptible d’entraîner un remodelage eutrophique centripète.

Cependant, une étude réalisée au niveau des artérioles cérébrales de rats WKY et
SHRSP, montre des résultats contradictoires avec ceux énoncés ci-dessus. En effet, l’ablation
unilatérale du ganglion cervical supérieur, qui assure l’innervation sympathique de la
circulation cérébrale, entraîne chez les rats SHRSP une diminution du diamètre interne des
artérioles cérébrales associée à une atrophie pariétale (Baumbach, et al., 1989). Chez les rats
WKY, la dénervation sympathique n’a pas d’influence sur le diamètre interne mais induit une
légère atrophie pariétale (Baumbach, et al., 1989). Ces résultats laissent supposer qu’une
diminution de la stimulation sympathique ne permet pas de prévenir le développement du
remodelage eutrophique centripète, mais semble, au contraire, l’accentuer chez les rats
SHRSP.
134
L’analyse des études précédentes ne permet donc pas de conclure avec certitude que le
système adrénergique joue un rôle fondamental dans le développement du remodelage
eutrophique centripète. L’influence de ce système adrénergique pourrait varier selon les
modèles utilisés ou les lits vasculaires considérés.

4. Modification de la distensibilité pariétale

L’altération des caractéristiques mécaniques de la paroi artérielle (rigidification ou


augmentation de la distensibilité) pourrait avoir une influence sur les capacités de
vasodilatation du vaisseau considéré. En effet, on peut supposer que plus un vaisseau est
rigide, plus sa capacité à se dilater est amoindrie. Or, la distensibilité des artères et artérioles
est profondément altérée au cours de l’hypertension artérielle chronique. Les conséquences de
l’hypertension sur la distensibilité pariétale varient énormément en fonction des lits
vasculaires et des types de vaisseaux considérés (artères de conductance ou de résistance),
pouvant aller d’une rigidification à une plus grande élasticité. Dans ce chapitre, nous nous
intéresserons uniquement aux modifications de la distensibilité pariétale observées au niveau
des artères et artérioles cérébrales au cours de l’hypertension artérielle chronique. Ces
altérations ont principalement été décrites dans les travaux de Baumbach.

4.1. Définitions

La distensibilité de la paroi artérielle correspond à sa capacité à se déformer lorsque la


contrainte appliquée sur cette paroi varie. La contrainte pariétale correspond à la force
imposée à la paroi par unité de surface, et dépend donc de la pression intra-luminale dans le
vaisseau considéré. La distensibilité dépend essentiellement des propriétés élastiques de la
paroi, qui elles-mêmes dépendent des caractéristiques mécaniques de ses différents
constituants et de leurs interactions.

L’équipe de Baumbach a proposé une méthode pour pouvoir évaluer et comparer la


distensibilité pariétale des artérioles cérébrales in vivo, en construisant les courbes reliant la
contrainte pariétale à la déformation du vaisseau considéré (Baumbach, et al., 1988). Le tonus
vasculaire des artérioles cérébrales pouvant modifier leurs caractéristiques mécaniques et
modifier leur réponse à l’hypotension, Baumbach a proposé de s’affranchir de ce tonus en
désactivant complètement les cellules musculaires lisses de la paroi à l’aide de l’EDTA (acide

135
éthylène diamine tétra-acétique) (Baumbach, et al., 1988). En effet, l’EDTA est un chélateur
du calcium, qui va donc empêcher toute contraction musculaire et entraîner une relaxation
complète et donc une vasodilatation maximale de l’artériole. Une fois les artérioles
désactivées, leur diamètre interne varie passivement avec la pression artériolaire : une
diminution de la pression entraîne une diminution du diamètre et inversement. Il est alors
possible, à partir des valeurs de pression artériolaire et de diamètre interne, de calculer les
valeurs de contrainte pariétale et de déformation en fonction des différentes conditions de
pression (Baumbach, et al., 1988). Ceci permet d’établir la courbe des relations contrainte-
déformation (Figure 38). Ainsi, pour une contrainte équivalente, les vaisseaux rigides
présentent une déformation moins importante que des vaisseaux plus distensibles. Cette
méthode a permis de déterminer les conséquences de l’hypertension artérielle chronique sur la
distensibilité des artérioles cérébrales.

4.2. Conséquences de l’hypertension sur la distensibilité des artères et


artérioles cérébrales.

Des études réalisées in vitro ont permis de montrer que l’hypertension artérielle
chronique est associée à une augmentation de la rigidité des artères cérébrales. En effet, les
artères basilaires des rats SHRSP (Toda, et al., 1982) et des rats SHR (Winquist et Bohr,
1983), de même que les branches issues des artères cérébrales postérieures de rats SHR
(Brayden, et al., 1983), sont moins distensibles que celles de leurs témoins normotendus
WKY. Cependant, les conséquences de l’hypertension artérielle sur la distensibilité des
artérioles cérébrales sont totalement différentes.

Dans l’expérience décrivant la méthode d’étude in vivo de la distensibilité des


artérioles cérébrales, via la technique de la fenêtre crânienne, Baumbach a pu montrer que les
artérioles cérébrales des rats SHRSP sont plus distensibles que celles des WKY (Baumbach,
et al., 1988). Cette augmentation de la distensibilité se manifeste par un décalage vers la
droite de la courbe des relations contrainte-déformation, et se retrouve chez des rats âgés de 3
à 4 mois comme chez des rats âgés de 6 à 8 mois (Figure 38) (Baumbach, et al., 1988). Ces
résultats ont par la suite été confirmés dans différents modèles d’hypertension : rats SHR et
rats Goldblatt 1 rein 1 clip (Baumbach et Hajdu, 1993), hypertension induite par le L-NAME
chez les WKY (Chillon et Baumbach, 2004), souris BPH-2 et souris transgéniques (R+/A+)
surexprimant les gènes humains de la rénine et de l’angiotensinogène (Baumbach, et al.,

136
2003) ou encore souris transgéniques « knock-out » pour le gène de la eNOS (Baumbach, et
al., 2004).

WKY

SHRSP
Contrainte (u.a.)

0
0 Déformation (u.a.)

Figure 38 : Représentation des courbes des relations contrainte-déformation obtenues au


niveau des artérioles cérébrales désactivées de rats normotendus (WKY) et
hypertendus (SHRSP). D’après Baumbach, et al., 1988.

Ces résultats semblent donc en complète contradiction avec ceux obtenus pour les
artères cérébrales de plus gros calibres. Plusieurs possibilités pourraient expliquer cette
différence. Une première explication est que les artères de différentes parties du cerveau
puissent répondre différemment à l’hypertension artérielle. En effet, l’autorégulation du DSC
semble plus efficace au niveau du tronc cérébral qu’au niveau du cerveau lors d’épisodes
hypo- ou hypertensifs aigus (Mueller, et al., 1977 ; Baumbach et Heistad, 1985). De plus les
lésions du système nerveux central consécutives à l’hypertension chronique sont plus
fréquentes au niveau du cerveau qu’au niveau du tronc cérébral (Sadoshima, et al., 1981 ;
Tamaki, et al., 1984). Les effets de l’hypertension chronique sur l’artère basilaire pourraient

137
donc être différents de ses effets sur des artérioles issues de l’artère cérébrale moyenne (celles
étudiées par Baumbach).

Une deuxième explication possible est que les études effectuées sur les larges artères
cérébrales ont été réalisées in vitro, tandis que les études concernant les artérioles cérébrales
ont été menées in vivo. Cependant, cette possibilité a été infirmée par une étude comparant in
vitro et avec la même technique la distensibilité d’artérioles cérébrales de différents diamètres
de rats SHRSP et WKY (Hajdu et Baumbach, 1994). Cette étude a montré que la distensibilité
des artérioles cérébrales de gros diamètre des rats SHRSP (artérioles de deuxième ordre issues
de l’artère cérébrale postérieure, 150 µm de diamètre interne) est diminuée, tandis qu’elle est
augmentée au niveau des artérioles de plus petit diamètre (artérioles de troisième ordre issues
de l’artère cérébrale postérieure, 85 µm de diamètre interne) (Hajdu et Baumbach, 1994).

Une troisième possibilité envisageable pour expliquer les effets différents de


l’hypertension sur la distensibilité des artères et des artérioles cérébrales est la différence de
taille entre les vaisseaux étudiés. En effet, le diamètre de l’artère basilaire est supérieur à
200µm et son épaisseur pariétale supérieure à 30 µm (Toda, et al., 1982 ; Winquist et Bohr,
1983). Les branches de l’artère cérébrale postérieure étudiées par Brayden ont un diamètre
compris entre 150 et 200 µm avec une épaisseur pariétale de 15 à 20 µm (Brayden, et al.,
1983). Les artérioles issues de l’artère cérébrale moyenne étudiée par Baumbach ont un
diamètre beaucoup plus petit, de l’ordre, lorsqu’elles sont entièrement relaxées, de 100 µm
chez le rat, l’épaisseur pariétale étant de 4 à 6 µm (Baumbach, et al., 1988). Or, la
composition de la paroi artérielle varie avec la taille du vaisseau considéré et les
caractéristiques mécaniques de la paroi artérielle dépendent de sa composition (Milnor, 1989).
Par ailleurs, la pression intravasculaire n’est pas aussi élevée au niveau des artérioles qu’au
niveau des artères de plus gros calibre. Ainsi, l’hypertension artérielle chronique pourrait
avoir des effets différents sur les caractéristiques mécaniques des artères et des artérioles
cérébrales selon leurs tailles.

4.3. Déterminant et importance relative des modifications de distensibilité

Dans tous les modèles d’hypertension précédemment cités, où une augmentation de la


distensibilité pariétale des artérioles cérébrales a été observée, l’hypertension est également
associée à une hypertrophie de la paroi de ces artérioles (cf. PARTIE 1 : III. 2.).

138
Plusieurs études ont permis de montrer que cette hypertrophie pariétale des artérioles
cérébrales est due à une augmentation du volume occupé par les cellules musculaires lisses et
l’élastine aux dépens du collagène et de la membrane basale (Baumbach, et al., 1989 ;
Baumbach, et al., 1991 ; Baumbach et Hajdu, 1993 ; Baumbach, 1996). Or, la distensibilité de
la paroi d’un vaisseau dépend avant tout des caractéristiques mécaniques de ses divers
constituants et de leurs interactions (Milnor, 1989). Comme les cellules musculaires lisses et
l’élastine sont des constituants distensibles de la paroi artérielle, tandis que le collagène et la
membrane basale sont des composants rigides (Milnor, 1989), l’hypertrophie pariétale des
artérioles cérébrales est associée à une élévation du rapport composants
distensibles/composants rigides (Baumbach et Heistad, 1988). Selon Baumbach, ceci
expliquerait que l’hypertension artérielle chronique soit associée à une augmentation de la
distensibilité pariétale des artérioles cérébrales au cours de l’hypertension artérielle chronique
chez les rats SHR, SHRSP ou 1 rein 1 clip (Baumbach et Heistad, 1988).

Cette augmentation de distensibilité de la paroi des artérioles cérébrales au cours de


l’hypertension artérielle chronique a été envisagée comme pouvant être un mécanisme
compensateur qui limiterait les effets des remodelages hypertrophique et eutrophique
(Baumbach et Heistad, 1992). En effet, les remodelages hypertrophique et eutrophique
diminuent le diamètre interne des artérioles cérébrales et réduisent donc leur capacité à se
dilater. L’augmentation de la distensibilité pariétale pourrait contribuer à limiter les effets de
ces remodelages sur le diamètre interne et les capacités de vasodilatation des artérioles
cérébrales. Elle contribuerait donc ainsi à éviter une trop forte élévation de la limite basse de
l’autorégulation du DSC. Cette hypothèse reste cependant très spéculative et suppose que des
modifications de la distensibilité pariétale puissent entraîner des modifications des capacités
de vasodilatation active des artérioles cérébrales. Or, dans une de nos précédentes études,
nous avons montré qu’une augmentation de la distensibilité des artérioles cérébrales n’est pas
systématiquement associée à une augmentation de la vasodilatation induite par l’hypotension
(Dupuis, et al., 2004). Par ailleurs, il n’existe à notre connaissance aucune étude montrant un
lien direct entre distensibilité et vasodilatation active.

Ainsi, bien qu’elle soit systématiquement associée à l’hypertension artérielle,


l’augmentation de la distensibilité pariétale des artérioles cérébrales ne semble pas revêtir une
importance capitale et ne contribue pas à la diminution de diamètre interne de ces vaisseaux.

139
5. Conclusion

Nous nous sommes intéressés dans ce chapitre aux altérations de la structure et des
caractéristiques mécaniques des artérioles cérébrales qui surviennent au cours de
l’hypertension artérielle chronique. Toutes ces altérations que nous avons décrites
(remodelage hypertrophique centripète, remodelage eutrophique centripète et augmentation de
la distensibilité pariétale) sont susceptibles de modifier le diamètre interne des artérioles
cérébrales et donc leurs capacités de vasodilatation et d’autorégulation.

Parmi ces altérations, nous avons vu que le remodelage eutrophique centripète est le
principal déterminant de la diminution de diamètre interne associée à l’hypertension artérielle
chronique. Il pourrait donc représenter le déterminant majeur de l’augmentation de la limite
basse de l’autorégulation du DSC. Le système rénine angiotensine aldostérone semble
fortement impliqué dans le développement de ce remodelage eutrophique centripète. Dans le
chapitre suivant, nous tenterons de voir quels éléments du système rénine angiotensine
aldostérone (récepteurs AT1, aldostérone,…) sont impliqués dans la genèse du remodelage
eutrophique centripète.

140
PARTIE 2 : TRAVAUX PERSONNELS

141
142
I. IMPACT D’UN TRAITEMENT CHRONIQUE PAR UN IEC ET IMPACT DU
VIEILLISSEMENT SUR LE REMODELAGE DES ARTERIOLES CEREBRALES

DU RAT SHR

1. Objectifs

La première expérience de ce travail de thèse a consisté à étudier l’impact d’un


traitement chronique par un IEC sur le remodelage eutrophique centripète des artérioles
cérébrales dans notre modèle expérimental, le rat SHR.

Nous avons vu dans le chapitre précédent que les rats SHR développent un
remodelage eutrophique centripète au niveau de différents lits vasculaires, notamment au
niveau mésentérique (Heagerty, et al., 1993). Nous avons vu également que ce remodelage
eutrophique revêt une importance majeure chez les rats SHR, puisque l’indice de remodelage
eutrophique centripète dans ce modèle est supérieur à 90 % (cf. PARTIE 1 : III. 3.2.1.).
Cependant, au niveau de la circulation cérébrale, il n’existe à notre connaissance dans la
littérature qu’une seule étude s’intéressant aux altérations structurales et mécaniques des
artérioles cérébrales chez le rat SHR (Baumbach et Hajdu, 1993). En effet, la plupart des
travaux réalisés dans ce domaine portent sur le modèle SHRSP. Or, l’importance du
remodelage eutrophique centripète dans ce dernier modèle semble moindre que chez le rat
SHR (indice de remodelage eutrophique centripète de l’ordre de 70 %, cf. PARTIE 1 : III.
3.2.1.). De plus, dans cette étude de Baumbach et Hajdu menée sur des rats SHR, le rôle du
système rénine angiotensine aldostérone sur les altérations structurales des artérioles
cérébrales n’a pas été étudié. Or, nous avons vu précédemment que ce système semble être
l’un des principaux déterminants du remodelage eutrophique centripète.

Nous avons donc voulu vérifier, dans cette première expérience, qu’un blocage
chronique du système rénine angiotensine aldostérone par un IEC permettrait d’atténuer le
remodelage eutrophique centripète des artérioles cérébrales dans ce modèle expérimental
d’hypertension artérielle, le rat SHR. Par ailleurs, le remodelage eutrophique centripète étant
le principal responsable de l’élévation des résistances cérébrovasculaires, il pourrait jouer un
rôle important dans l’augmentation de la limite basse de l’autorégulation du DSC observée au
cours de l’hypertension. L’atténuation du remodelage eutrophique centripète des artérioles

143
cérébrales par un IEC pourrait donc être associée à une atténuation de l’élévation de la limite
basse de l’autorégulation du DSC.

Le premier objectif de ce travail était donc de déterminer l’impact d’un traitement


chronique par un IEC sur le remodelage eutrophique centripète des artérioles cérébrales chez
le rat SHR ainsi que sur la limite basse de l’autorégulation du DSC.

Nous nous sommes également intéressés au cours de cette étude à l’impact du


vieillissement sur les caractéristiques structurales et fonctionnelles des artérioles cérébrales au
cours de l’hypertension artérielle chronique. La plupart des études précliniques sur
l’hypertension artérielle se font sur des animaux hypertendus relativement jeunes (3 à 6 mois),
ce qui ne reflètent pas forcément la situation physiopathologique chez l’homme où la
fréquence de l’hypertension artérielle est beaucoup plus élevée chez les individus âgés. Or, le
vieillissement induit, au niveau des artérioles cérébrales de rats normotendus, des altérations
structurales et mécaniques différentes de l’hypertension. Hajdu a ainsi pu montrer que les
artérioles cérébrales de rats normotendus subissent au cours du vieillissement une atrophie
pariétale (Figure 39) qui s’accompagne d’une diminution de la distensibilité de leur paroi
(Hajdu, et al., 1990) (Figure 39). Cette situation est donc totalement opposée aux
conséquences de l’hypertension artérielle qui, comme nous l’avons vu (cf. PARTIE 1 : III. 2.
et PARTIE 1 : III. 4.2.), induit une hypertrophie pariétale associée à une augmentation de la
distensibilité des artérioles cérébrales. Nous nous sommes donc intéressés dans cette étude à
l’impact du vieillissement sur les remodelages hypertrophique et eutrophique centripètes et
sur l’augmentation de la distensibilité des artérioles cérébrales au cours de l’hypertension
artérielle chronique.

144
Jeunes Âgés

Atrophie

Jeunes Jeunes
Âgés
Contrainte

0
0 0
Déformation Déformation

Figure 39 : Schéma des conséquences du vieillissement sur les caractéristiques structurales


et mécaniques des artérioles cérébrales de rats normotendus.

Par ailleurs, le vieillissement s’accompagne également d’une élévation de la limite


basse de l’autorégulation du DSC (Hoffman, et al., 1981 ; Lartaud, et al., 1993). Le
remodelage eutrophique centripète, s’il est présent, pourrait donc contribuer à augmenter
encore plus cette limite basse chez les animaux âgés et hypertendus. Nous avons donc
également tenté de déterminer si un traitement par un IEC pourrait, en atténuant le
remodelage eutrophique centripète, permettre de limiter l’élévation de la limite basse de
l’autorégulation du DSC chez les animaux hypertendus âgés.

Le deuxième objectif de cette étude était donc de déterminer l’impact du vieillissement


sur les altérations structurales, mécaniques et fonctionnelles des artérioles cérébrales induites
par l’hypertension ainsi que son impact sur l’efficacité d’un traitement par un IEC.

2. Manuscrit

145
146
CAPTOPRIL IMPROVES CEREBROVASCULAR STRUCTURE AND
FUNCTION IN OLD HYPERTENSIVE RATS.

Br. J. Pharmacol., 144, (3): 349-356, 2005

François Dupuis, Jeffrey Atkinson, Patrick Limiñana & Jean-Marc Chillon

Cardiovascular Research Group, EA 3448,


Faculté de Pharmacie de l’Université Henri Poincaré-Nancy I,
5 rue Albert Lebrun,
54000 Nancy, France.

Author for correspondance : Jeffrey Atkinson, Cardiovascular Research Group, EA 3448,


Faculté de Pharmacie de l’Université Henri Poincaré-Nancy I, 5 rue Albert Lebrun, 54000
Nancy, France. Telephone (33) 3-83-68-22-62, Fax (33) 3-83-68-22-66

Email : Jeffrey.Atkinson@pharma.uhp-nancy.fr

Running title : ACE inhibition and the cerebral circulation in old SHR

147
SUMMARY

1. We examined the effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), captopril,


on cerebral arterioles in young and old spontaneously hypertensive rats (SHR).
2. Animals were anesthetized with sodium pentobarbitone (60 mg.kg-1.day-1). We measured
cerebral blood flow (CBF, arbitrary unit) and cerebral arteriolar internal diameter (ID,
µm) prior to and during stepwise hypotension (SH) in 6 (WKY-6) and 15 month-old
(WKY-15) Wistar Kyoto rats and in age-matched SHR that were untreated (SHR-6 and
SHR-15) or treated for 3 months with captopril (SHR-6C, 105±2 mg.kg-1.day-1 and SHR-
15C, 94±1 mg.kg-1.day-1). ID and cross-sectional area of the vessel wall (CSA) were
measured in deactivated (EDTA) cerebral arterioles during a second SH.
3. Captopril decreased the lower limit of CBF autoregulation (61±6 in SHR-6C and 51±2 in
SHR-15C vs 52±6 in WKY-6 and 62±7 in WKY-15 and 83±14 mmHg in SHR-6 and
120±19 mmHg in SHR-15; p<0.05) and CSA (510±21 in SHR-6C and 585±25 in SHR-
15C vs 529±12 in WKY-6 and 549±20 in WKY-15 and 644±38 mmHg in SHR-6 and
704±38 mmHg in SHR-15; p<0.05).
4. Captopril increased cerebral arteriolar external diameter of SHR (105±5 in SHR-6C and
94±4 in SHR-15C vs 125±8 in WKY-6 and 108±3 in WKY-15 and 83±2 mmHg in SHR-6
and 80±2 mmHg in SHR-15 for a pial arteriolar pressure step of 35-39 mmHg; p<0.05).
Captopril attenuated increases in cerebral arteriolar distensibility in young SHR.
5. Thus ACEIs attenuate eutrophic and hypertrophic inward remodeling of cerebral arterioles
in young and old SHR, thus decreasing the lower limit of CBF autoregulation.

Key Words: hypertension, eutrophic remodeling, hypertrophic remodeling, vascular


distensibility, aging, lower limit of cerebral blood flow autoregulation.

Abbreviations: ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; CBF: cerebral blood flow;
CSA: cross-sectional area; CSF: cerebrospinal fluid; ε: circumferential strain; ID: internal
diameter; SH: stepwise hypotension; SHR: spontaneously hypertensive rats; SHRSP: stroke-
prone spontaneously hypertensive rats; σ: circumferential stress; WKY: Wistar Kyoto rats;
WT: wall thickness; WT/ID: wall thickness to lumen ratio.

148
INTRODUCTION

Chronic hypertension in young rat models, such as spontaneously hypertensive rats


(SHR) and stroke prone SHR (SHRSP), induces adaptive remodeling of cerebral arterioles
with reorganization of wall material leading to a reduction in internal diameter (eutrophic
inward remodeling) (Baumbach & Heistad, 1989; Baumbach & Hajdu, 1993). This increases
cerebrovascular resistance so maintaining baseline cerebral blood flow (CBF) but at the price
of a shift in the lower limit of CBF autoregulation to a higher systemic mean pressure level.
As in chronic hypertension both systemic mean pressure and the lower limit of CBF
autoregulation increase, the security margin, which indicates the degree to which mean
arterial pressure may fall before CBF starts to decrease (Lartaud et al., 1993), remains the
same. Thus, the cerebral circulation adapts to a higher input pressure. Problems could arise
when hypertension is treated if the treatment normalizes blood pressure but fails to decrease
the lower limit of CBF autoregulation at the same time. This would render the brain prone to
hypotensive hypoperfusion and ischemia; this may damage the brain leading to cognitive
impairment (Atkinson, 2001). In this respect angiotensin I converting enzyme inhibitors
(ACEIs) may be the antihypertensive drugs of choice as they restore the hypertension-induced
decrease in cerebral arteriolar diameter (Hajdu et al., 1991; Chillon & Baumbach, 1999;
Chillon & Baumbach, 2001) and reverse the increase in the lower limit of CBF autoregulation
either after acute (Barry et al., 1984a; Barry et al., 1984b; Paulson et al., 1988) or chronic
administration (Muller et al., 1990; Toyoda et al., 1998).

The above hypothesis is based on work in relatively young rats (3-6 months old SHR
or SHRSP) which may not be an adequate model for the human situation. Chronic systemic
arterial hypertension is a disease of the middle-aged and elderly. However, the impact of
chronic hypertension treatment with ACEIs on CBF autoregulation and arteriolar diameter in
old animals has, to our knowledge, not been studied. Here, the lower limit of CBF
autoregulation was determined following hypotensive hemorrhage in old (15 months) SHR
chronically treated or not with the ACEI, captopril. Results were compared to those obtained
with captopril treatment of young SHR (6 months). Arteriolar diameter and wall stiffness
were also measured. It has previously been reported that one of the main age–related (as
opposed to hypertension-related) effects on the arteriolar wall is an increase in stiffness
(Hajdu et al., 1990; Dupuis et al., 2004).

149
METHODS

Animals and operative procedures

The experiments were conducted on male Wistar Kyoto (WKY) and Spontaneously
Hypertensive (SHR) rats (Iffa-Credo, l’Arbresle, France). SHR were divided into 4 groups: 6-
month-old SHR that were untreated (SHR-6mo, 384 ± 8 g, n=13) or treated from 3 to 6
months of age with captopril (SHR-6moC, 105 ± 2 mg.kg-1.day-1 in the drinking water, 371 ±
2 g, n=13) and 15-month-old SHR that were untreated (SHR-15mo, 430 ± 10 g, n=9) or
treated from 12 to 15 months of age with captopril (SHR-15moC, 94 ± 1 mg.kg-1.day-1 in the
drinking water, 423 ± 3 g, n=12). Untreated 6-month-old (WKY-6mo, 399 ± 10 g, n=11) and
15-month-old (WKY-15mo, 459 ± 8 g, n=15) WKY served as normotensive controls. "Old",
defined as being close to the median life span, is 15 months in SHR as there is substantial
mortality in untreated SHRs beyond 15 months such that there are no survivors at 18 months
(Giummelly et al., 1999). We used age-matched WKY as normotensive controls
acknowledging that 15 months-old normotensive rats are more “mature” than “old” animals
(Lartaud et al., 1993; Lartaud et al., 1994; Dupuis et al., 2004).

Animals were housed at 24°C, exposed to 12 hours of light (lights on at 6 AM and off
at 6 PM) and allowed free access to food and fluid.

After 3 months’ treatment, we evaluated CBF autoregulation and the structure and
function of cerebral arterioles. Animals were anesthetized with sodium pentobarbitone (60
mg.kg-1, i.p.). We used sodium pentobarbitone anesthesia which provokes less depression of
the cardiovascular and respiratory system than some anesthetic agents (urethane(Fluckiger et
al., 1985)), but more than others (chloralose (Fluckiger et al., 1985), ketamine-
xylazine(Wixson et al., 1987). Albeit, although to our knowledge there has been no extensive
study on the effect of different anesthetic agents on CBF autoregulation, some reports indicate
that barbiturates attenuate less (certain) cardiovascular reflexes such as the baroreflex
(Fluckiger et al., 1985). Furthermore, the blood pressure lowering effect of captopril is
independent of barbiturate anesthesia as it is observed in non anesthetized rats (Chillon et al.,
1992) and in pithed rats (Atkinson et al., 1987). Finally, as the sensitivity to barbiturates
increases with age (Stijnen et al., 1992), this may interfere with the effect of age on the lower
limit of CBF autoregulation. However, the phenomenon of the shift in the lower limit of CBF
autoregulation with age in the normotensive rats is observed using barbiturates (Dupuis et al.,

150
2004) and in non anesthetized rats (Lartaud et al., 1993). The general conclusion on the use of
anesthesia is that there is no reason to believe that this will fundamentally alter our
observations and that the choice between the use or not of anesthesia is dictated by the
humane principles of experimentation on animals.

Animals were intubated and mechanically ventilated with room air (50 strokes per
minute, tidal volume 3.0 ml) to maintain blood gases (pH, pCO2, pO2, blood gas analyzer 238,
Ciba Corning, Cergy Pontoise, France) in the physiological range. A silicone catheter (Sigma
Medical, Nanterre, France) was introduced into the right femoral vein and connected to a
pump (Bioblock Scientific, Paris, France) for continuous infusion of sodium pentobarbitone
(0.25 ml.h-1; 20 mg.kg-1.h-1) to maintain anaesthesia throughout the surgery and the
experiment. The depth of anaesthesia was periodically evaluated by testing the corneal reflex
and the rate of the pump infusion adjusted individually for each animal to maintain an
adequate depth of anesthesia. A polyethylene cannula (Merck Biotrol, Chennevieres, France)
was introduced into the right femoral artery; the cannula was connected to a low volume,
strain-gauge transducer (Baxter, Bentley Laboratories, Europe) for measurement of blood
pressure and heart rate. A second cannula was introduced into the left femoral artery to obtain
blood samples for the measurement of arterial blood gases at baseline and for withdrawal of
blood to produce hypotension. Rectal temperature was maintained at 37-38°C with a heating
pad. Experiments were performed in accordance with the guidelines of the French Ministry of
Agriculture, Paris, France (decree 12001-464, 29th May 2001; permits 54-4 and 03575).

Measurement of cerebral arteriolar pressure and diameter and of cerebral blood flow

We measured pressure and internal diameter of first order pial arterioles through an
open skull preparation as previously described (Dupuis et al., 2004). Briefly, the head was
placed in an adjustable head holder and a 1 cm skin incision made to expose the skull. A dam
of dental acrylic cement was constructed on the exposed skull and ports were placed for
inflow and outflow of artificial cerebrospinal fluid (CSF). Craniotomy was performed over
the left parietal cortex within the walls of the dam, and the dura was incised to expose the
cerebral vessels. The exposed surface was continuously suffused with artificial CSF, warmed
to 37-38° C and equilibrated with a gas mixture of 5% CO2-95% N2. The composition of the
CSF was (mmol.L-1) KCl, 3.0; MgCl2, 0.6; CaCl2, 1.5; NaCl, 131.9; NaHCO3, 24.6; urea, 6.7;
and glucose, 3.7 in order to mimic as closely as possible the composition of naturally
produced CSF (Baumbach et al., 1988a). Cerebral arteriolar pressure was continuously

151
measured under sodium pentobarbitone anesthesia with a micropipette connected to a servo-
null pressure-measuring device (model 5A, Vista Electronics Company, Ramona, California).
Pipettes were sharpened to a beveled tip, 3-5 µm in diameter, filled with 1.5 mmol.L-1 sodium
chloride, and inserted into the lumen of a cerebral arteriole with a micromanipulator (Dupuis
et al., 2004). The presence of the pipette tip in the vessel wall had no discernible effect on the
diameter of cerebral arterioles. Arteriolar diameter was monitored through a microscope
(Stemi 200-C, Carl Zeiss Jena GMBH, Jena, Germany) connected to a closed-circuit video
system with a final magnification of 600x. Images were digitized using a video frame grabber

and diameter measured using image analysis software (Saisam®, Microvision Instruments,
Evry, France). The precision of this video system is 0.6 micron. CBF (arbitrary units, a.u.)
was measured by laser Doppler flowmetry using a BLF 21 system (Transonic Systems Inc.,
Ithaca, NY, USA) equipped with a 1.2 mm diameter needle probe (Fujii et al., 1991).

Experimental protocol

Thirty minutes after completion of surgery, baseline cerebral arteriolar pressure,


diameter and CBF were measured. To determine the lower limit of CBF autoregulation,
stepwise hypotension (10 mmHg per step to a systemic mean arterial pressure of 20-30
mmHg) was induced by controlled withdrawal of blood. One minute after each stepwise fall
in blood pressure, systemic and cerebral arteriolar pressures, arteriolar diameter and CBF
were measured. After the final step, blood was re-injected to restore blood pressure.

Wall stiffness was evaluated from arteriolar pressure-diameter relationships obtained


in deactivated (EDTA 67 mM (Baumbach et al., 1988a)) cerebral arterioles between mean
arteriolar pressures of 40 and 5 mmHg, using hemorrhage to reduce pressure in steps of 5
mmHg. Cerebral arteriolar – not systemic - pressure changes were used in the calculation of
distensibility. After the final pressure step, blood was again reinfused to restore pressure to
control levels. Arterioles were fixed by suffusion with glutaraldehyde (2.25% v/v in 0.10
mol.L-1 cacodylate buffer) as previously described (Baumbach, 1996; Baumbach et al., 2002;
Baumbach et al., 2003; Dupuis et al., 2004).

Animals were sacrificed with sodium pentobarbital (250 mg.kg-1, i.v.) and the
arteriolar segment removed. The cross-sectional area (CSA) of the wall was measured in 7
µm sections using a video image analyzing system (Dupuis et al., 2004).

152
Calculations

The lower limit of CBF autoregulation is defined as the value of mean arterial pressure
below which CBF significantly falls upon further reduction in pressure. It was determined
individually by a best fit method for 2 linear regression slopes relating CBF to systemic mean
pressure. The first slope was for the autoregulatory plateau and the second for the passive
decrease in CBF with pressure below the lower limit of CBF. The lower limit of CBF was
defined as the intersection of the two slopes.

The security margin (%), which indicates the degree to which mean arterial pressure
may fall before CBF starts to decrease, was defined as [(baseline mean arterial blood pressure
- lower limit of cerebral blood flow autoregulation)/baseline mean arterial blood
pressure]x100 (Lartaud et al., 1993).

Eutrophic inward remodeling was evaluated by comparison of external diameters (ED)


between the different groups of animals. ED was calculated using ID and wall thickness (WT)
as: ED=ID+2WT. WT was calculated from CSA and ID: WT=[(4CSA/π+ID2)1/2−ID]/2. Wall
thickness to lumen ratio (WT/ID) was calculated from WT and ID.

The passive distensibility of cerebral arterioles was evaluated using the stress-strain
relationship of deactivated cerebral arterioles. Circumferential stress (σ ) at each pressure step
was calculated from cerebral mean arteriolar pressure (APm), internal diameter of the cerebral
arterioles (ID), and wall thickness (WT): σ =(APm×ID)/(2WT). Mean pressure was converted
from millimeters of mercury to newtons per square meter (1 mmHg = 1.334×102 N.m-2). The
circumferential strain (ε ) was calculated as: ε=(ID−IDo)/IDo where IDo is the “original”
internal diameter defined as the diameter at 5-10 mmHg. To obtain tangential elastic modulus,
the stress-strain data from each animal were fitted to an exponential curve (y = aebx) using

least squares analysis: σ=σoeβε, where σo is stress at original diameter and β is a constant that
is related to the rate of increase of the stress-strain curve. Tangential elastic modulus (ET) was
calculated at several different values of stress from the derivative of the exponential curve:
ET=dσ/dε=βσoebe.

The eutrophic inward remodeling index evaluates the contribution of rearrangement of


wall material to the decrease in internal diameter. This index is calculated by evaluating the
ID that cerebral arterioles of SHR would have if there had been no hypertrophic inward

153
remodeling, i.e. by calculating the ID using the values of ED of SHR and the CSA of WKY:
IDcal=(EDSHR2–4CSAWKY/π)1/2. The eutrophic inward remodeling index is thus determined as:
100x(IDWKY-IDcal)/(IDWKY-IDSHR) (Baumbach & Heistad, 1989).

The hypertrophic inward remodeling index evaluates the contribution of wall


hypertrophy to the decrease in internal diameter. This index is calculated by evaluating the ID
that cerebral arterioles of SHR would have if there had been no eutrophic inward remodeling,
i.e. by calculating the ID using the values of ED of WKY and the CSA of SHR:
IDcal=(EDWKY2–4CSASHR/π)1/2. The hypertrophic inward remodeling index is thus determined
as: 100x(IDWKY-IDcal)/(IDWKY-IDSHR) (Baumbach & Heistad, 1989).

Eutrophic and hypertrophic inward remodeling indices were calculated versus aged-
matched WKY for SHR and versus aged-matched SHR for the captopril treated rats.

Substances used

Captopril, glutaraldehyde and cacodylate sodique were purchased from Sigma


Chemical Company (St Louis, MO, USA), nitrogen and carbon dioxide from Air Liquide
(Nancy, France) and sodium pentobarbital from Sanofi Santé Animale (Libourne, France).

Statistical analysis

Results are expressed as means ± s.e.mean. The experimental protocol was designed
for the use of a one-way ANOVA with the variable "group" (SHR-6mo, SHR-6moC, SHR-
15mo, SHR-15moC, WKY-6mo, WKY-15mo). It should be noted that two way ANOVA
(age-hypertension) was not used as we did not treat WKY with captopril. Chronic treatment
of normotensive rats with ACEIs exposes them to chronic hypotension which may have
interesting effects on the structure and function of the cerebral circulation but these are not
within the framework examined here. We have previously reported on the impact of chronic
ACEI treatment on the cerebral circulation of the normotensive rats of different ages (Lartaud
et al., 1994). Significant differences between means were determined using the Bonferroni
test. The probability level chosen was P ≤ 0.05.

154
RESULTS

Pressures

Captopril lowered systemic mean arterial pressure in a similar fashion in both young
and old SHR to a level that remained significantly higher (+22 and +24% respectively) than
that of WKY (Figure 1). Captopril normalized cerebral arteriolar mean and pulse pressures in
young SHR (Figure 1). In contrast in old SHR, although captopril normalized cerebral
arteriolar pulse pressure, mean pressure remained at a level significantly higher (+20%) than
in age-matched WKY (Figure 1).

Arteriolar dilatation and cerebral blood flow autoregulation

Baseline and maximal active as well as passive (EDTA) internal diameters were
significantly reduced in young and old SHR compared to age-matched WKY (Table 1 and
Figure 2). Captopril significantly increased diameters in young and old SHR but to a level that
remained significantly lower than in WKY (Table 1 and figure 2).

The lower limit of CBF autoregulation was significantly increased in both young and
old SHR compared to age-matched WKY (Figure 2). Captopril decreased the lower limit of
CBF autoregulation in both young and old SHR, but this decrease was statistically significant
in old hypertensive rats only (Figure 2).

The security margin was similar in SHR and age-matched WKY (Figure 2). Captopril
had no effect on security margin in young treated SHR, but significantly increased the margin
in old SHR, to a value greater than that of old WKY (Figure 2).

Arteriolar structure

WT and WT/ID increased in hypertensive rats. Captopril lowered WT and WT/ID in


young and old SHR. However, captopril was more efficient in young SHR as WT and WT/ID
in old treated SHR remained higher than those of age-matched WKY (Figure 3).

CSA was significantly increased and external diameter, after deactivation with EDTA,
was significantly smaller in SHR compared to WKY, regardless of age (Figure 3). Captopril
treatment decreased CSA and increased external diameter in SHR regardless of age (Figure
3). The increase in external diameter produced by captopril was smaller in old SHR (Figure

155
3). Remodeling indices show that the decrease in cerebrovascular resistance produced by
captopril is due to its effects on inward eutrophic remodeling (Table 1).

Arteriolar mechanics

The stress-strain relationship curves in deactivated cerebral arterioles were shifted to


the right in SHR compared to age-matched WKY (Figure 4). Treatment with captopril shifted
the stress-strain relationship curve to the left in young but not in old SHR (Figure 4). Thus,
captopril prevented the increase in passive distensibility in young but not in old SHR.

156
DISCUSSION

One of the main results of this paper is that the lower limit of CBF autoregulation
increases with hypertension and that this hypertension-induced shift in the lower limit of CBF
autoregulation is amplified by age. Chronic treatment with the ACEI, captopril, lowers the
lower limit of CBF autoregulation in young and old SHR as it partially reverses the
hypertension-induced reduction in arteriolar diameter (with and without tonus) and restores
arteriolar autoregulatory dilator capacity. This shift in the lower limit of CBF autoregulation
to a lower pressure level following chronic ACEI treatment confirms published reports on this
subject (Muller et al., 1990; Toyoda et al., 1998). However, it can be argued that what is
important in terms of prevention of cerebral ischemia is the relative shift in the lower limit of
CBF autoregulation compared to the fall in input blood pressure, i.e., the security margin. In
young (6 months) SHR, as the increase in the lower limit of CBF autoregulation and in mean
arterial blood pressure are similar, the security margin remains unchanged compared to
normotensive controls. In contrast, in old (15 months) SHR, as the increase in the lower limit
of CBF autoregulation is greater than that in blood pressure, the security margin is reduced. In
old SHR as the effect of captopril on the lower limit of CBF autoregulation (58% reduction)
far exceeds its effect on systemic mean blood pressure (26% decrease), there is a substantial
increase in the security margin which more than doubles.

Several factors may explain the improvement in security margin following ACE
inhibition in old SHR. First, the improvement in security margin following chronic ACE
inhibition in old SHR could be due to a specific change in arteriolar remodeling in this group.
Concerning vascular remodeling, the structural alterations of arterioles during chronic
hypertension were first described in the extensive work of Folkow who showed encroachment
of the lumen by the vascular wall (Folkow et al., 1958). At the time this was attributed to
vascular wall hypertrophy and the latter term is often taken as synonymous of wall
remodeling. The term “vascular wall remodeling” as introduced in the late eighties by
Baumbach and Heistad to describe the structural alterations observed in cerebral arterioles of
hypertensive rats (Baumbach & Heistad, 1989), was defined as a reduction in external
diameter of fully dilated cerebral arterioles that could not be attributed to a decrease in
distensibility. In other words the reduction in internal diameter was due to a rearrangement of
existing wall material without de novo synthesis of wall material (i.e. hypertrophy). Thus, in
hypertensive subjects, a decrease in internal diameter observed in arterioles may be due to

157
either vascular wall hypertrophy or vascular wall remodeling. A concensus letter to the editor
(Mulvany et al., 1996) clarified the different terms: “hypertrophic inward remodeling” was
proposed for vascular wall hypertrophy and “eutrophic inward remodeling” for rearrangement
of wall material. Results obtained in the present experiment show that cerebral arterioles
underwent both hypertrophic inward remodeling (as shown by the increase in CSA) and
eutrophic inward remodeling (as shown by the reduction in external diameter) in young and
old hypertensive rats. Furthermore, values of eutrophic inward remodeling indices in young
and old SHR show that 98% and 94% of the increase in cerebrovascular resistance can be
accounted for by inward eutrophic remodeling. We have previously proposed that impaired
responses of cerebral arterioles to stimuli such as acute decrease in pressure may be linked to
vascular remodeling (Chillon & Baumbach, 2001). Thus in the present experiment, vascular
remodeling may decrease both maximal and autoregulatory dilatation and captopril may
improve the security margin in old SHR following the reversal of such changes. However,
one argument against this is that changes in internal diameter measured under EDTA are
similar at both ages (6 and 15 months) but the effect of captopril on the lower limit of CBF
autoregulation is far greater at 15 months (-58% versus –27%). Factors other than a change in
the geometry of cerebral arterioles have to be considered to fully explain the effects of
captopril on the security margin in old SHR.

Considering firstly wall stiffness, the rightward shift of the stress-strain relationship
curves of both young and old SHR indicates that arteriolar wall stiffness decreases in SHR
compared to age-matched WKY regardless of age. An increase in passive compliance would
be expected to affect arterioles more during dilatation and result in increased diameter when
vessels are dilated in response to reduced pressure (Chillon & Baumbach, 2002). The fact that
following captopril in old rats distensibility remains high (whereas it is reduced by captopril
in young SHR) may be an additional factor in the greater shift in the lower limit of CBF
autoregulation produced by captopril in old SHR. We have to remain cautious, however, as
we did not observe any differences in the maximal autoregulatory dilatation between young
and old SHR.

Finally, the improvement in security margin following ACE inhibition in old SHR
could also be due to an effect on arteriolar functional dilator capacity following potentiation
of a cerebrovascular bradykinin-NO system (Takada et al., 2001) or blockade of an
angiotensin II-AT1 vasoconstrictor pathway (Nishimura et al., 2000; Estrup et al., 2001; Ito et

158
al., 2002) or a decrease in angiotensin II-induced generation of superoxide by NADPH-
oxidase (van der Giet et al., 2002). These aspects were not investigated.

Another main result of this paper, as mentioned earlier, is that captopril treatment
reverses the hypertension-provoked increase in cerebral arteriolar distensibility in young but
not in old hypertensive rats. It has been proposed that the increase in distensibility may be
consecutive to vascular wall hypertrophy and an increase in the proportion of compliant
(smooth muscle cells, elastin, endothelial cells) to stiff (collagen, basement membrane)
components of the vessel wall (Baumbach et al., 1988b). The increase in the smooth muscle
component may improve vasodilatory capacity. An argument against this hypothesis is that
captopril treatment reduced CSA in both young and old SHR and yet did not normalize
passive distensibility in old SHR. This suggests that factors other than the relative
composition of the vessel wall, such as modification of the connections between the different
components of the wall, may be important in old SHR.

In conclusion, the main result of this paper is that in SHR some, but not all, age-
related changes are reversed by chronic captopril treatment. Indeed, chronic ACE inhibition
with captopril failed to restore passive distensibility in old SHR. Furthermore, captopril
lowers blood pressure and – to a much greater extent – the lower limit of CBF autoregulation,
so more than doubling the cerebrovascular security margin in old SHR. Were this to be the
case in man, this observations would have marked clinical importance in terms of prevention
of iatrogenic cerebral hypoperfusion during antihypertensive treatment of the elderly.

ACKNOLEDGEMENTS

This study was funded by grants from the French Ministry of Education, Research and
Technology (EA3448, Paris, France), the Lorraine Regional Development Committee (Metz,
France), the Greater Nancy Urban Council (Nancy, France) and Henri Poincaré University
(Nancy, France)and the Pharmacolor Association, Nancy.

159
REFERENCES

ATKINSON, J. (2001). Cerebrovascular structure and dementia: new drug targets. Trends
Pharmacol. Sci., 22, 630-635.

ATKINSON, J., SONNAY, M., SAUTEL, M. & FOUDA, A.K. (1987). Chronic treatment of
the spontaneously hypertensive rat with captopril attenuates responses to noradrenaline in vivo
but not in vitro. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 335, 624-628.

BARRY, D.I., JARDEN, J.O., PAULSON, O.B., GRAHAM, D.I. & STRANDGAARD, S.
(1984a). Cerebrovascular aspects of converting-enzyme inhibition I: Effects of intravenous
captopril in spontaneously hypertensive and normotensive rats. J. Hypertens., 2, 589-597.

BARRY, D.I., PAULSON, O.B., JARDEN, J.O., JUHLER, M., GRAHAM, D.I. &
STRANDGAARD, S. (1984b). Effects of captopril on cerebral blood flow in normotensive
and hypertensive rats. Am. J. Med., 76, 79-85.

BAUMBACH, G.L. (1996). Effects of increased pulse pressure on cerebral arterioles.


Hypertension, 27, 159-167.

BAUMBACH, G.L., DOBRIN, P.B., HART, M.N. & HEISTAD, D.D. (1988a). Mechanics of
cerebral arterioles in hypertensive rats. Circ. Res., 62, 56-64.

BAUMBACH, G.L. & HAJDU, M.A. (1993). Mechanics and composition of cerebral
arterioles in renal and spontaneously hypertensive rats. Hypertension, 21, 816-826.

BAUMBACH, G.L. & HEISTAD, D.D. (1989). Remodeling of cerebral arterioles in chronic
hypertension. Hypertension, 13, 968-972.

BAUMBACH, G.L., SIGMUND, C.D., BOTTIGLIERI, T. & LENTZ, S.R. (2002). Structure
of cerebral arterioles in cystathionine beta-synthase-deficient mice. Circ. Res., 91, 931-937.

BAUMBACH, G.L., SIGMUND, C.D. & FARACI, F.M. (2003). Cerebral arteriolar structure
in mice overexpressing human renin and angiotensinogen. Hypertension, 41, 50-55.

BAUMBACH, G.L., WALMSLEY, J.G. & HART, M.N. (1988b). Composition and
mechanics of cerebral arterioles in hypertensive rats. Am. J. Pathol., 133, 464-471.

160
CHILLON, J.M. & BAUMBACH, G.L. (1999). Effects of an angiotensin-converting enzyme
inhibitor and a ß-blocker on cerebral arterioles in rats. Hypertension, 33, 856-861.

CHILLON, J.M. & BAUMBACH, G.L. (2001). Effects of an angiotensin-converting enzyme


inhibitors and a ß-blocker on cerebral arteriolar dilatation in hypertensive rats. Hypertension,
37, 1388-1393.

CHILLON, J.M. & BAUMBACH, G.L. (2002). Autoregulation: arterial and intracranial
pressure. In Cerebral Blood Flow and Metabolism, Second Edition. ed. Edvinsson, L. &
Krause, D.N. pp. 395-412. New York: Lippincott Williams & Wilkins.

CHILLON, J.M., CAPDEVILLE-ATKINSON, C., LARTAUD, I., GUILLOU, J., MERTES,


P.M. & ATKINSON, J. (1992). Chronic antihypertensive treatment with captopril plus
hydrochlorothiazide improves aortic distensibility in the spontaneously hypertensive rat. Br. J.
Pharmacol., 107, 710-714.

DUPUIS, F., REGRIGNY, O., ATKINSON, J., LIMINANA, P., DELAGRANGE, P.,
SCALBERT, E. & CHILLON, J.M. (2004). Impact of treatment with melatonin on cerebral
circulation in old rats. Br. J. Pharmacol., 141, 399-406.

ESTRUP, T.M., PAULSON, O.B. & STRANDGAARD, S. (2001). No effect of angiotensin


II AT2-receptor antagonist PD123319 on cerebral blood flow autoregulation. J. Renin
Angiotensin Aldosterone Syst., 2, 188-192.

FLUCKIGER, J.P., SONNAY, M., BOILLAT, N. & ATKINSON, J. (1985). Attenuation of


the baroreceptor reflex by general anesthetic agents in the normotensive rat. Eur. J.
Pharmacol., 109, 105-109.

FOLKOW, B., GRIMBY, G. & THULESIUS, O. (1958). Adaptative structural changes of the
vascular walls in hypertension and their relation to the control of the peripheral resistance.
Acta Physiol. Scand., 44, 255-272.

FUJII, K., HEISTAD, D.D. & FARACI, F.M. (1991). Role of the basilar artery in the
regulation of blood flow to the brain stem in rats. Stroke, 22, 763-767.

161
GIUMMELLY, P., LARTAUD-IDJOUADIENE, I., NIEDERHOFFER, N., CHILLON, J.M.,
CAPDEVILLE-ATKINSON, C. & ATKINSON, J. (1999). Antihypertensive treatment and
aortic internal diameter in SHR. Hypertension, 34, 207-211.

HAJDU, M.A., HEISTAD, D.D. & BAUMBACH, G.L. (1991). Effects of antihypertensive
therapy on mechanics of cerebral arterioles in rats. Hypertension, 17, 308-316.

HAJDU, M.A., HEISTAD, D.D., SIEMS, J.E. & BAUMBACH, G.L. (1990). Effects of aging
on mechanics and composition of cerebral arterioles in rats. Circ. Res., 66, 1747-1754.

ITO, T., YAMAKAWA, H., BREGONZIO, C., TERRON, J.A., FALCON-NERI, A. &
SAAVEDRA, J.M. (2002). Protection against ischemia and improvement of cerebral blood
flow in genetically hypertensive rats by chronic pretreatment with an angiotensin II AT1
antagonist. Stroke, 33, 2297-2303.

LARTAUD, I., BRAY-DES-BOSCS, L., CHILLON, J.M., ATKINSON, J. &


CAPDEVILLE-ATKINSON, C. (1993). In vivo cerebrovascular reactivity in Wistar and
Fischer 344 rat strains during aging. Am. J. Physiol., 264, H851-H858.

LARTAUD, I., MAKKI, T., BRAY-DES BOSCS, L., NIEDERHOFFER, N., ATKINSON,
J., CORMAN, B. & CAPDEVILLE-ATKINSON, C. (1994). Effect of chronic ANG I-
converting enzyme inhibition on aging processes. IV. Cerebral blood flow autoregulation.
Am. J. Physiol., 267, R687-R694.

MULLER, F., LARTAUD, I., BRAY, L., ATKINSON, J., JANIAN, P., BURLET, C. &
CAPDEVILLE, C. (1990). Chronic treatment with the angiotensin I converting enzyme
inhibitor, perindopril, restores the lower limit of autoregulation of cerebral blood flow in the
awake renovascular hypertensive rat. J. Hypertens., 8, 1037-1042.

MULVANY, M.J., BAUMBACH, G.L., AALKJAER, C., HEAGERTY, A.M.,


KORSGAARD, N., SCHIFFRIN, E.L. & HEISTAD, D.D. (1996). Vascular remodeling:
Letter to the editor. Hypertension, 28, 505-506.

NISHIMURA, Y., ITO, T. & SAAVEDRA, J.M. (2000). Angiotensin II AT1 blockade
normalizes cerebrovascular autoregulation and reduces cerebral ischemia in spontaneously
hypertensive rats. Stroke, 31, 2478-2486.

162
PAULSON, O.B., WALDEMAR, G., ANDERSEN, A.R., BARRY, D.I., PEDERSEN, E.V.,
SCHMIDT, J.F. & VORSTRUP, S. (1988). Role of angiotensin in autoregulation of cerebral
blood flow. Circulation, 77, I-55-I-58.

STIJNEN, A.M., DANHOF, M. & VAN BEZOOIJEN, C.F. (1992). Increased sensitivity to
anesthetic effect of phenobarbital in aging BN/BiRij rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, 81-
87.

TAKADA, J., IBAYASHI, S., NAGAO, T., OOBOSHI, H., KITAZONO, T. & FUJISHIMA,
M. (2001). Bradykinin mediates the acute effect of an angiotensin-converting enzyme
inhibitor on cerebral autoregulation in rats. Stroke, 32, 1216-1219.

TOYODA, K., FUJII, K., IBAYASHI, S., KITAZONO, T., NAGAO, T., TAKABA, H. &
FUJISHIMA, M. (1998). Attenuation and recovery of brain stem autoregulation in
spontaneously hypertensive rats. J. Cerebr. Blood F. Met., 18, 305-310.

VAN DER GIET, M., ERINOLA, M., ZIDEK, W. & TEPEL, M. (2002). Captopril and
quinalapril reduce reactive oxygen species. Eur. J. Clin. Invest., 32, 732-737.

WIXSON, S.K., WHITE, W.G., HUGHES, H.C.J., LANG, C.M. & MARSHALL, W.K.
(1987). The effects of pentobarbital, fentanyl-droperidol, ketamine-xylazine and ketamine-
diazepam on arterial blood pH, blood gases, mean arterial blood pressure and heart rate in
adult male rats. Lab. Anim. Sci., 37, 736-742.

163
Table 1: Baseline values for cerebral arterioles after deactivation (EDTA) in WKY and SHR
of different ages treated or not with captopril.

Parameters WKY SHR WKY SHR SHR SHR


Age (months) 6 6 15 15 6 15
-1 -1
Captopril (mg.kg .day ) No No No No 105±2 94±1
n 10 10 15 8 13 11
Baseline ID (µm) 65±4 40±1* 59±3 40±2* 51±2† 51±3†
EIR Index NA 98 NA 94 95 92
HIR Index NA 2 NA 4 4 10

Eutrophic inward remodeling (EIR) and hypertrophic inward remodeling (HIR) indices were
calculated as previously described (Baumbach & Heistad, 1989). *: P ≤ 0.05 vs. age-matched
WKY. †: P ≤ 0.05 vs. age-matched SHR.

164
LEGEND OF FIGURES

Figure 1: Effect of chronic treatment with the ACEI, captopril (100 mg.kg-1.day-1, full
columns) on systemic (left) and cerebral arteriolar (right) mean (top) and pulse (bottom)
pressures in young (6 months) and old (15 months) SHR compared to age-matched
normotensive WKY. *: P ≤ 0.05 vs. age-matched WKY. †: P ≤ 0.05 vs. age-matched SHR.

Figure 2: Effect of chronic treatment with the ACEI, captopril (100 mg.kg-1.day-1, full
columns) on the lower limit of CBF autoregulation (LLCBF), the security margin, maximal
hypotension-induced dilatation (maximal ID) and maximal vasodilatation induced by EDTA
(EDTA ID) in young (6 months) and old (15 months) SHR compared to age-matched
normotensive WKY. Maximal vasodilatation induced by EDTA was measured for a pressure
steps of 30-35 mmHg. *: P ≤ 0.05 vs. age-matched WKY. †: P ≤ 0.05 vs. age-matched SHR.

Figure 3: Effect of chronic treatment with the ACEI, captopril (100 mg.kg-1.day-1, full
columns) on cross-sectional area of the vessel wall (CSA), external diameter (ED), wall
thickness (WT) and wall thickness to lumen ratio (WT/ID) in young (6 months) and old (15
months) SHR compared to age-matched normotensive WKY. External diameter was
measured in maximally dilated cerebral arterioles (EDTA) for a pressure steps of 30-35
mmHg. WT and WT/ID were calculated from values of CSA and ID measured in maximally
dilated cerebral arterioles (EDTA) for a pressure steps of 30-35 mmHg. *: P ≤ 0.05 vs. age-
matched WKY. †: P ≤ 0.05 vs. age-matched SHR.

Figure 4: Effect of chronic treatment with the ACEI, captopril (100 mg.kg-1.day-1, SHR-
CAP) on the stress-strain relationships in young (6 months, left) and old (15 months, right)
SHR compared to age-matched normotensive WKY. Values are means ± SEM. ID, internal
diameter of cerebral arterioles for mean cerebral arteriolar pressure steps of 5 mmHg (35-39
to 5-9 mmHg); IDo, internal diameter at the lowest pressure step.

165
Figure 1:

Systemic Cerebral arteriolar


200 100
*
* *
150 75
* *†
*† *†
Mean (mmHg)


100 50

50 25

0 0
60 30 *

† †
Pulse (mmHg)

40 20
*

20 10

0 0
months 6 15 6 15 6 15 6 15
Capto No No No Yes No Yes No No No Yes No Yes
Breed WKY SHR WKY SHR
n 10 15 10 13 8 11 10 15 10 13 8 11

166
Figure 2:

150 60 *†
*

Security Margin (%)


LLCBF (mmHg)

100 * 40


50 20

0 0
120 120
*†
*†
* *
80 *† *†
Maximal ID (µm)

80
EDTA ID (µm)

* *

40 40

0 0
months 6 15 6 15 6 15 6 15
Capto No No No Yes No Yes No No No Yes No Yes
Breed WKY SHR WKY SHR
n 10 15 10 13 8 11 10 15 10 13 8 11

167
Figure 3:

800 * 140
*
† 120
*†
600 † *†
100
CSA (µm2)

* *

ED (µm)
80
400
60
40
200
20
0 0
4 40 *

* *
3 30
*
*†
WT/ID (x10-3)


WT (µm)

2 † 20 †

1 10

0 0
months 6 15 6 15 6 15 6 15
Capto No No No Yes No Yes No No No Yes No Yes
Breed WKY SHR WKY SHR
n 10 15 10 13 8 11 10 15 10 13 8 11

168
Figure 4:

WKY
Stress (105N.m-2)

2
WKY
SHR-CAP

SHR-CAP
1
SHR
SHR

0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8
Strain (ΔID/ID0)

169
170
3. Résumé des résultats

Cette première étude nous a permis de montrer que les artérioles cérébrales des rats
SHR subissent un remodelage hypertrophique et eutrophique centripète associé à une
augmentation de la distensibilité pariétale par rapport à leurs contrôles normotendus WKY de
même âge. Ces altérations structurales et mécaniques sont donc qualitativement semblables à
celles observées sur les artérioles cérébrales des rats SHRSP (Baumbach et Heistad, 1989).
Cependant, d’un point de vue quantitatif, le remodelage eutrophique centripète semble encore
plus prépondérant chez le rat SHR puisqu’il contribue pour plus de 90 % à la diminution du
diamètre interne des artérioles cérébrales, et donc à l’augmentation des résistances
cérébrovasculaires (indice de remodelage eutrophique de 98 % et 94 % chez les SHR jeunes
et âgés, respectivement), alors que l’indice de remodelage eutrophique des artérioles
cérébrales des rats SHRSP n’est « que » de 70 %. Ces résultats confirment ce que nous avons
vu précédemment au niveau d’autres lits vasculaires tels que le lit mésentérique (cf. PARTIE
1 : III. 1.2.2.). De plus, nous avons montré au cours de cette étude qu’un traitement de ces rats
SHR par un IEC, le captopril, permet d’atténuer la diminution du diamètre interne des
artérioles cérébrales et donc de diminuer les résistances cérébrovasculaires. Cet effet du
captopril se retrouve chez les SHR jeunes comme chez les SHR âgés, et est principalement du
à l’atténuation du remodelage eutrophique centripète (95 % de l’augmentation du diamètre
interne est due à l’atténuation du remodelage eutrophique chez les SHR jeunes traités et 92 %
chez les SHR âgés). Enfin, cette atténuation du remodelage eutrophique centripète induite par
le captopril est associée à une diminution de la limite basse de l’autorégulation du DSC chez
les rats SHR jeunes comme chez les rats SHR âgés.

D’un point de vue hypertension artérielle chronique, ce premier aspect des résultats
nous permet donc de confirmer que le remodelage eutrophique centripète est le principal
déterminant de la diminution du diamètre interne des artérioles cérébrales chez le rat SHR
(qu’il soit jeune ou sénescent) et qu’un traitement chronique par un IEC permet d’atténuer le
développement de ce remodelage eutrophique et d’améliorer les capacités d’autorégulation du
DSC.

En ce qui concerne le vieillissement, nous avons pu observer au cours de cette étude


qu’il n’a pas eu d’impact sur la SCT de la paroi des artérioles cérébrales chez les rats WKY et

171
SHR, contrairement à la diminution de SCT qu’avait rapportée Hajdu chez les rats Fischer
344 (Hajdu, et al., 1990). Ces résultats, couplés à ceux d’une de nos études antérieures
(Dupuis, et al., 2004), suggèrent que la survenue d’une atrophie pariétale au cours du
vieillissement puisse dépendre de la souche des rats étudiée. De plus, nos résultats montrent
que le vieillissement n’a pas non plus eu d’impact sur le remodelage eutrophique centripète
des artérioles cérébrales. En revanche, et conformément à ce qu’avait montré Hajdu, nous
avons pu mettre en évidence une diminution de la distensibilité pariétale au cours du
vieillissement aussi bien chez les WKY que chez les SHR.

Enfin, le vieillissement n’a pas eu d’impact sur l’efficacité du captopril pour prévenir
ou atténuer les remodelages hypertrophique et eutrophique chez les rats SHR. Cependant,
l’effet du captopril sur la distensibilité est différent selon l’âge des rats : chez les SHR jeunes,
le captopril a permis de prévenir l’augmentation de la distensibilité consécutive à
l’hypertension alors qu’il n’a eu aucun impact sur ce même paramètre chez les SHR âgés. Au
contraire, le traitement par le captopril apparaît plus efficace chez les SHR âgés que chez les
SHR jeunes pour diminuer la limite basse de l’autorégulation du DSC et augmenter la marge
de sécurité cérébrovasculaire.

172
II. ROLE DES RECEPTEURS AT1

1. Objectif

Nous avons démontré dans notre première étude que le remodelage eutrophique
centripète est le déterminant majeur de la diminution du diamètre interne des artérioles
cérébrales chez les rats SHR, et qu’un traitement chronique par un IEC permet d’atténuer ce
remodelage eutrophique et d’améliorer les capacités d’autorégulation du DSC.

L’efficacité des IEC, observée dans cette étude comme dans de nombreuses autres (cf.
PARTIE 1 : III. 3.2.1.), pour atténuer le remodelage eutrophique tend à démontrer
l’implication du système rénine angiotensine dans son développement. Cependant, l’enzyme
de conversion de l’angiotensine n’est pas totalement spécifique du système rénine
angiotensine aldostérone puisqu’elle assure également la dégradation de différentes
substances telles que la bradykinine ou la substance P. Ainsi, l’efficacité des IEC pourrait être
due à un blocage du système rénine angiotensine aldostérone, à une stimulation de différents
autres systèmes (bradykinine,…) ou encore à une combinaison de ces effets. Dans cette
deuxième étude, nous voulions donc déterminer si un blocage plus en aval et plus spécifique
du système rénine angiotensine aldostérone pouvait reproduire les effets des IEC sur les
caractéristiques structurales et mécaniques des artérioles cérébrales ainsi que sur la limite
basse de l’autorégulation du DSC. De nouveaux médicaments bloquant le système rénine
angiotensine aldostérone, les antagonistes spécifiques des récepteurs AT1 de l’angiotensine II,
semblent offrir une meilleure protection que les IEC contre les complications
cérébrovasculaires (Fournier, et al., 2004). Nous avons donc utilisé dans cette étude un
antagoniste des récepteurs AT1 afin de déterminer le rôle de ces récepteurs dans le
développement du remodelage eutrophique centripète et dans l’élévation de la limite basse du
DSC observés au cours de l’hypertension artérielle chronique.

L’objectif de cette deuxième étude était donc de comparer les effets d’un traitement
par un antagoniste des récepteurs AT1 à ceux d’un IEC sur les caractéristiques structurales et
mécaniques des artérioles cérébrales ainsi que sur l’autorégulation du DSC chez le rat SHR.

2. Manuscrit

173
174
COMPARATIVE EFFECTS OF THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER,
TELMISARTAN, AND THE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR,
RAMIPRIL, ON CEREBROVASCULAR STRUCTURE IN SHR.

J. Hypertens., 23, (5): 1061-1066, 2005

François Dupuis, Jeffrey Atkinson, Patrick Limiñana & Jean-Marc Chillon

Cardiovascular Research Group, INSERM U684, Faculté de Pharmacie


Université Henri Poincaré-Nancy I, 5 rue Albert Lebrun,
54000 Nancy, France.

Part of this work was presented at the 8th Annual Congress of the French Pharmacological
Society (Fund. Clin. Pharmacol., 18, 221, 2004) and the 5th Joint Meeting of the French and
Chinese Pharmacological Societies (Beijing, 21-22 October 2004).

Sources of support: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, the French Ministry of
Education, Research and Technology (EA3448, Paris, France), the Lorraine Regional
Development Committee (Metz, France), the Greater Nancy Urban Council (Nancy, France),
Henri Poincaré University (Nancy, France) and the Pharmacolor Association (Nancy, France).

Conflict of interest: none

Author for correspondance : Jeffrey Atkinson, Cardiovascular Research Group, INSERM


U684, Faculté de Pharmacie, Université Henri Poincaré-Nancy I, 5 rue Albert Lebrun, 54000
Nancy, France. Telephone (33) 3-83-68-22-62, Fax (33) 3-83-68-23-01.

Email : Jeffrey.Atkinson@pharma.uhp-nancy.fr

175
SUMMARY

Objective: Antihypertensive treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors


(ACEIs) reverses cerebral arteriolar remodeling thus restoring dilatation and hence the lower
limit of cerebral blood flow (CBF) autoregulation (LLCBF). The objective of this study was
to determine whether angiotensin II receptor AT1 blockers (ARBs) produce the same effect.

Design: We examined the effects of treatment with an ARB (telmisartan, 1.93±0.04 mg.kg-
1
.day-1, TEL) or an ACEI (ramipril, 1.00±0.02 mg.kg-1.day-1, RAM) on the cerebral
circulation in spontaneously hypertensive rats (SHR).

Methods: Arteriolar pressure and diameter (cranial window), wall cross-sectional area (CSA,
histology) and CBF (laser Doppler) were measured during stepwise hypotensive hemorrhage,
before and after deactivation (EDTA), in untreated WKY and SHR untreated or treated for 3
months with TEL or RAM in the drinking water.

Results: Treatment normalized arteriolar internal diameter (SHR 38±3, TEL 52±2, RAM
50±2, WKY 58±4 µm) (essentially by reversing eutrophic inward remodeling) and the
LLCBF (SHR 80±11, TEL 60±4, RAM 71±6, WKY 57±5 mmHg).

Conclusion: The fact that the ARB (TEL) is as effective as an ACEI (RAM) in reversing
cerebral arteriolar remodeling suggests that the cerebrovascular AT1 receptor is an underlying
mechanism that promotes hypertensive eutrophic inward remodeling.

Key Words: hypertension, vascular remodeling, security margin, lower limit of cerebral blood
flow autoregulation.

176
INTRODUCTION

Chronic hypertension induces vascular remodeling of cerebral arterioles in


spontaneously hypertensive rats (SHR) and stroke-prone SHR (SHRSP); this involves
reorganization of the material of the vascular wall around a smaller internal diameter
(eutrophic inward remodeling) and an increase in the amount of material (hypertrophic inward
remodeling) [1, 2]. The resulting decrease in internal diameter (ID) and increase in
cerebrovascular resistance contributes to the rightward shift of the lower limit of cerebral
blood flow (CBF) autoregulation (LLCBF) observed in hypertension [3, 4].

During antihypertensive treatment, in order to avoid iatrogenic cerebral hypoperfusion


(and neuronal dysfunction) caused by the inability of the cerebral circulation to remodel and
adapt to the treatment-induced reduction in blood pressure, it is essential that the
antihypertensive effect of a drug be accompanied by reversal of cerebrovascular remodeling.
In this respect, blockade of the renin angiotensin aldosterone system (RAAS) may be the
means of choice. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) reverse eutrophic inward
remodeling in SHRSP [5, 6] and thus restore cerebral vasodilator capacity [3]. It has been
suggested that a new class of drugs which block the RAAS – the angiotensin II receptor
blockers (ARBs) - may afford better protection than do ACEIs against cerebrovascular
complications [7].

In the light of the above, the goal of the present work was to compare the effects of
chronic treatment with the ARB, telmisartan (TEL), and the ACEI, ramipril (RAM), on
cerebral arteriolar structure, mechanics, autoregulatory dilatation and on the LLCBF in SHR.

177
METHODS

Animals and operative procedures.

The experiments were conducted on 6 month-old male normotensive Wistar Kyoto


(WKY, n = 16) and SHR (Iffa-Credo, l’Arbresle, France). At 3 months of age, SHR were
divided into 3 groups: a group treated with the ARB, telmisartan in the drinking water (SHR-
TEL, 1.93 ± 0.04 mg. kg-1.day-1, n = 21), a group treated with the ACEI ramipril in the
drinking water (SHR-RAM, 1.00 ± 0.02 mg.kg-1.day-1, n = 15) and an untreated group (n =
16). Doses chosen produced similar antihypertensive effects in preliminary experiments (data
not shown).

After 3 months’ treatment, we evaluated CBF autoregulation and the structure and
function of cerebral arterioles as previously described [8]. Experiments were performed in
accordance with the guidelines of the French Ministry of Agriculture, Paris, France (permits
54-4 and 03575).

Measurement of cerebral arteriolar pressure and diameter, and of cerebral blood flow.

We measured pressure and internal diameter of first order pial arterioles (40-60 µm
internal diameter) using an open skull preparation as previously described [8]. Cerebral
arteriolar pressure was continuously measured with a micropipette connected to a servo-null
pressure-measuring device (model 5A, Vista Electronics Company, Ramona, California).
Arteriolar internal diameter (ID) was monitored through a microscope (Stemi 200-C, Carl
Zeiss Jena GMBH, Jena, Germany) connected to a video system with a final magnification of
600x. Images were digitalized using a video frame grabber and diameter measured using

image analysis software (Saisam®, Microvision Instruments, Evry, France). CBF (arbitrary
units, a.u.) was measured by laser Doppler flowmetry (BLF 21, Transonic Systems Inc.,
Ithaca, NY, USA) with a 1.2 mm diameter needle probe [9].

Experimental protocol.

Thirty minutes after completion of surgery, baseline cerebral arteriolar pressure, ID


and CBF were measured. To determine the lower limit of CBF autoregulation, stepwise
hypotension (10 mmHg per step to a systemic mean arterial pressure of 20-30 mmHg) was
induced by controlled withdrawal of blood. One minute after each stepwise fall in blood

178
pressure, systemic and cerebral arteriolar pressures, arteriolar diameter and CBF were
measured. After the final step, blood was re-injected to restore blood pressure.

Wall stiffness was evaluated from arteriolar pressure-diameter relationships obtained


in deactivated (EDTA 67 mM [10]) cerebral arterioles between mean arteriolar pressures of
45 and 5 mmHg, using hemorrhage to reduce pressure in steps of 5 mmHg. After the final
pressure step, blood was again reinfused to restore pressure to control levels. Arterioles were
fixed by suffusion with glutaraldehyde (2.25% v/v in 0.10 mol.L-1 cacodylate buffer) as
previously described [8]. Animals were sacrificed with sodium pentobarbital (250 mg.kg-1,
i.v.) and the arteriolar segment removed. The cross-sectional area (CSA) of the wall was
measured in 7 µm sections using a video image analyzing system [8].

Calculations.

The LLCBF, defined as the value of mean arterial pressure below which CBF
significantly falls upon further reduction in pressure, was determined individually by a best fit
method for 2 linear regression slopes relating CBF to systemic mean pressure as previously
described [8]. The security margin (%), which indicates the degree to which mean arterial
pressure may fall before CBF starts to decrease, was calculated as previously described [11].

In fully relaxed cerebral arterioles (EDTA), arteriolar external diameter (ED),


circumferential stress (σ), circumferential strain (ε ), wall thickness (WT), wall thickness to
lumen ratio (WT/ID) and tangential elastic modulus (ET) were calculated for each pressure
step using values of ID and CSA [8]. The eutrophic inward remodeling index, which
evaluates the contribution of rearrangement of wall material to the decrease in ID, is
calculated by evaluating the ID that cerebral arterioles of SHR would have if there had been
no hypertrophic inward remodeling, i.e. by calculating the ID using the values of ED of SHR
and the CSA of WKY [2]. On the same basis, the hypertrophic inward remodeling index
evaluates the contribution of wall hypertrophy to the decrease in internal diameter [2].
Eutrophic and hypertrophic inward remodeling indices were calculated versus WKY for
untreated SHR and versus untreated SHR for the treated rats.

179
Substances used.

TEL was provided by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (Ingelheim,
Germany) and RAM by Aventis Pharma Deutschland GmbH (Frankfurt, Germany).
Glutaraldehyde and cacodylate were purchased from Sigma Chemical Company (St Louis,
Missouri, USA) and sodium pentobarbital from Sanofi-Aventis (Libourne, France).

Statistical analysis.

Results are expressed as means ± s.e.mean. The experimental protocol was designed
for the use of a one-way ANOVA for the variable "group" (WKY, SHR, SHR-TEL, SHR-
RAM). Significant differences between means were determined using the Bonferroni test and
the null hypothesis was rejected at a probability level of P ≤ 0.05.

180
RESULTS

Pressures.

Diastolic, systolic, mean and pulse arterial and arteriolar pressures were significantly
greater in untreated SHR than in WKY (Table 1). TEL and RAM reduced but did not
normalize diastolic, systolic, mean and pulse arterial pressures to a similar extent. In contrast,
TEL and RAM normalized diastolic, systolic, mean and pulse arteriolar pressures in SHR
(Table 1).

Arteriolar structure.

CSA, WT and WT/ID increased in SHR compared to WKY (Table 2). ID (Table 2,
Figure 1) and ED (Figure 2) measured after deactivation with EDTA were significantly
smaller in SHR compared to untreated WKY. Eutrophic and hypertrophic inward remodeling
indices calculated versus untreated WKY were 95 and 5%, respectively.

TEL and RAM normalized CSA, WT, and WT/ID (Table 2) and increased ID (Table
2) and ED (Figure 2). Eutrophic and hypertrophic inward remodeling indices calculated
versus untreated SHR were 88 and 14% respectively in SHR-TEL and 91 and 12%
respectively in SHR-RAM.

Arteriolar mechanics.

Wall stress was halved in SHR (Table 2) and the stress-strain curve in deactivated
arterioles shifted to the right compared to WKY (Figure 3). The slope of the tangential elastic
modulus versus stress significantly decreased in SHR (Table 2).

Treatment with TEL or RAM normalized wall stress (Table 2) and shifted the stress-
strain curve to the left compared to SHR (Figure 3). However, TEL and RAM failed to
normalize the tangential elastic modulus versus stress (Table 2).

Arteriolar dilatation and lower limit of cerebral blood flow autoregulation.

Baseline as well as maximal active (hypotension) internal diameters were significantly


reduced in SHR (Table 1). TEL or RAM increased IDs to levels similar to those of WKY
(Table 1).

181
The LLCBF increased in SHR. TEL or RAM decreased LLCBF (Table 1). The
security margin was similar in SHR, WKY and SHR-TEL and tended to decrease in SHR-
RAM (Table 1).

182
DISCUSSION

In this paper, blockade of the RAAS of a rat model (SHR) of primary human
hypertension with an ARB or an ACEI reversed hypertension-induced inward remodeling of
cerebral arterioles, improved arteriolar dilatation and shifted LLCBF back to normal. As
shown by the remodeling indices, the effects of the drugs on cerebral arteriolar structure were
mainly due to their action on eutrophic inward remodeling.

In general, the present report and other studies [5, 6] show that antihypertensive
treatment with RAAS blockade reverses eutrophic inward remodeling whereas treatment with
antihypertensive agents which do not act on the RAAS, i.e. hydralazine [5], indapamide [12],
propranolol [6] or bosentan [13], does not. This study goes one step further by suggesting that
the AT1 receptor is the underlying mechanism behind hypertensive eutrophic inward
remodeling.

We cannot rule out that in TEL-treated SHR AT2 receptors play a role in the
attenuation of eutrophic inward remodeling. It is possible that following blockade of AT1
receptors, activation of AT2 receptors - the “beneficial” receptors [14] - is enhanced.
However, a corollary of this hypothesis is that AT2 activation would be enhanced by TEL but
diminished by RAM and thus a difference in their effects on remodeling is to be expected.
This was not observed. Furthermore, the implication of AT1 receptors as the central
underlying mechanism promoting eutrophic inward remodeling may be somewhat reinforced
by the finding that cerebrovascular AT1 expression is increased in SHR [15].

Although inhibition of the RAAS with TEL or RAM counteracted hypertension-


induced arteriolar wall hypertrophy, this had little effect on internal diameter. This may be
linked to the rat model used. Hypertrophic inward remodeling is of major importance in some
rat models of severe hypertension (DOCA-salt) but not in rat models of mild hypertension
such as [16]. The relevance of this to the clinical situation is important as eutrophic inward
remodeling predominates in small arterioles in human hypertension, at least in its milder form
[17].

Although TEL and RAM normalized wall stress, they did not fully normalize wall
stiffness. The fall in wall stiffness in SHR may be a compensatory reaction increasing dilator
capacity and so blunting the impact of the reduction of internal diameter on the shift in the

183
LLCBF [18]. The fact that treatment normalizes wall stress but not wall stiffness suggests that
the latter is dependent on wall composition and not only on wall geometry. It has been
suggested that wall stiffness falls in chronic hypertension following a relative decrease in
“stiff” (collagen and basement membrane) wall components [1, 10, 19-21]. Apparently this
process is not fully reversed by RAAS blockade in SHR in contrast to what was previously
reported in SHRSP [5, 6].

We cannot rule out that angiotensin II remodels the cerebral arteriole, at least partially,
via an indirect action. Angiotensin II has a sympathoexcitatory action which is blocked by
ACEI treatment [22]. However, although sympathetic tone contributes to hypertrophic inward
remodeling, this is less likely to be the case for eutrophic inward remodeling [20]. Similarly,
it has been reported that hypertrophic inward remodeling and increases in cerebral arteriolar
pulse pressure are closely related [21, 23]. Thus, the normalization of CSA following RAAS
inhibition may be partially linked to the decrease in pial arteriolar pulse pressure.

The parallel increase in systemic pressure and the LLCBF in hypertension is of


clinical importance: as both increase, the security margin is maintained. During the treatment-
induced fall in systemic pressure, it is essential that the LLCBF falls to a similar degree. This
is the case with TEL, but with RAM the security margin tends to fall. We have previously
observed a similar phenomenon with another ACEI (perindopril) [24]. This crucial points
merits further investigation.

In conclusion, AT1 receptors are the underlying mechanism in the development of


cerebral arteriolar eutrophic inward remodeling during chronic hypertension in SHR. The
molecular mechanism is at present unknown but may be linked to the differential activation of
growth signaling related protein kinases in SHR compared to WKY [25].

As treatment with the ARB, TEL, lowers pressure, attenuates eutrophic inward
remodeling and simultaneously restores cerebral vasodilator capacity to prehypertensive
levels, it should prevent cerebral hypoperfusion. This suggests that ARBs represent safe
antihypertensive drugs for the cerebral circulation.

184
ACKNOWLEDGEMENTS

This study was funded by grants from Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
KG (Ingelheim, Germany), the French Ministry of Education, Research and Technology
(EA3448, Paris, France), the Lorraine Regional Development Committee (Metz, France), the
Greater Nancy Urban Council (Nancy, France), Henri Poincaré University (Nancy, France)
and the Pharmacolor Association (Nancy, France).

185
REFERENCES

1. Baumbach GL, Hajdu MA. Mechanics and composition of cerebral arterioles in renal
and spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1993; 21:816-826.

2. Baumbach GL, Heistad DD. Remodeling of cerebral arterioles in chronic


hypertension. Hypertension 1989; 13:968-972.

3. Chillon JM, Baumbach GL. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitors


and a ß-blocker on cerebral arteriolar dilatation in hypertensive rats. Hypertension
2001; 37:1388-1393.

4. Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, Lassen NA. Autoregulation of brain circulation in


severe arterial hypertension. Br Med J 1973; 1:507-510.

5. Hajdu MA, Heistad DD, Baumbach GL. Effects of antihypertensive therapy on


mechanics of cerebral arterioles in rats. Hypertension 1991; 17:308-316.

6. Chillon JM, Baumbach GL. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and


a ß-blocker on cerebral arterioles in rats. Hypertension 1999; 33:856-861.

7. Fournier A, Achard JM, Boutitie F, Mazouz H, Mansour J, Oprisiu R, Fernandez L,


Messerli F. Is the Angiotensin II Type 2 Receptor Cerebroprotective? Curr Hypertens
Rep 2004; 6:182-189.

8. Dupuis F, Régrigny O, Atkinson J, Liminana P, Delagrange P, Scalbert E, Chillon JM.


Impact of treatment with melatonin on cerebral circulation in old rats. Br J Pharmacol
2004; 141:399-406.

9. Fujii K, Heistad DD, Faraci FM. Role of the basilar artery in the regulation of blood
flow to the brain stem in rats. Stroke 1991; 22:763-767.

10. Baumbach GL, Dobrin PB, Hart MN, Heistad DD. Mechanics of cerebral arterioles in
hypertensive rats. Circ Res 1988; 62:56-64.

11. Lartaud I, Bray-des-Boscs L, Chillon JM, Atkinson J, Capdeville-Atkinson C. In vivo


cerebrovascular reactivity in Wistar and Fischer 344 rat strains during aging. Am J
Physiol 1993; 264:H851-H858.

186
12. Chillon JM, Baumbach GL. Effects of indapamide, a thiazide-like diuretic, on
structure of cerebral arterioles in hypertensive rats. Hypertension 2004; 43:1092-1097.

13. Chillon JM, Heistad DD, Baumbach GL. Effects of endothelin receptor inhibition on
cerebral arterioles in hypertensive rats. Hypertension 1996; 27:794-798.

14. van Zwieten PA. The role of angiotensin II receptors and their antagonists in
hypertension. Ann Ital Med Int 2000; 15:85-91.

15. Ando H, Zhou J, Macova M, Imboden H, Saavedra JM. Angiotensin II AT1 receptor
blockade reverses pathological hypertrophy and inflammation in brain microvessels of
spontaneously hypertensive rats. Stroke 2004; 35:1726-1731.

16. Intengan HD, Schiffrin EL. Structure and mechanical properties of resistance arteries
in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants.
Hypertension 2000; 36:312-318.

17. Schiffrin EL. Effect of antihypertensive treatment on small artery remodeling in


hypertension. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81:168-176.

18. Chillon JM, Baumbach GL. Autoregulation: arterial and intracranial pressure. In:
Edvinsson L, Krause DN (Edvinsson L, Krause DNs): Cerebral Blood Flow and
Metabolism, Second Edition. New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2002, pp.
395-412.

19. Baumbach GL, Walmsley JG, Hart MN. Composition and mechanics of cerebral
arterioles in hypertensive rats. Am J Pathol 1988; 133:464-471.

20. Baumbach GL, Heistad DD, Siems JE. Effect of sympathetic nerves on composition
and distensibility of cerebral arterioles in rats. J Physiol (Lond) 1989; 416:123-140.

21. Baumbach GL, Siems JE, Heistad DD. Effects of local reduction in pressure on
distensibility and composition of cerebral arterioles. Circ Res 1991; 68:338-351.

22. Atkinson J, Sonnay M, Sautel M, Fouda AK. Chronic treatment of the spontaneously
hypertensive rat with captopril attenuates responses to noradrenaline in vivo but not in
vitro. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1987; 335:624-628.

187
23. Baumbach GL. Effects of increased pulse pressure on cerebral arterioles.
Hypertension 1996; 27:159-167.

24. Lartaud I, Makki T, Bray-des Boscs L, Niederhoffer N, Atkinson J, Corman B,


Capdeville-Atkinson C. Effect of chronic ANG I-converting enzyme inhibition on
aging processes. IV. Cerebral blood flow autoregulation. Am J Physiol 1994;
267:R687-R694.

25. Touyz RM, He G, El Mabrouk M, Diep QN, Mardigyan V, Schiffrin EL. Differential
activation of extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 and p38 mitogen
activated-protein kinase by AT1 receptors in vascular smooth muscle cells from
Wistar-Kyoto rats and spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2001; 19:553-
559.

188
Table 1: Baseline values in WKY, SHR and SHR treated with telmisartan (SHR-TEL) or
ramipril (SHR-RAM).

Parameters WKY SHR SHR-TEL SHR-RAM


N 16 14 21 15
Body weight 392±11 373±8 361±5* 380±9
Systemic arterial pressure (mmHg)
Systolic 127±3 202±3* 137±2*† 135±3*†
Diastolic 84±2 148±2* 98±2*† 96±3*†
Mean 100±2 172±3* 113±2*† 112±3*†
Pulse 42±2 53±2* 39±1† 39±1†
Cerebral arteriolar pressure (mmHg)
Systolic 52±2 72±4* 48±3† 51±2†
Diastolic 38±1 54±3* 36±2† 39±2†
Mean 45±2 63±3* 42±2† 45±2†
Pulse 13±1 17±2 11±1† 12±1†
LLCBF (mmHg) 57±5 80±11 60±4 71±6
Security margin (%) 43±5 53±6 47±4 36±5
Cerebral arterioles before deactivation
Baseline ID (µm) 58±4 38±3* 52±2† 50±2
Hypotension ID (µm) 75±4 53±3* 72±3† 69±3†

LLCBF : lower limit of cerebral blood flow autoregulation. Measurements of baseline internal
diameter (ID) were obtained at prevailing non-hypotensive levels of arterial pressure.
Hypotension ID: maximal values of internal diameter observed during the hypotensive
hemorrhage prior to arteriolar deactivation. Values are means ± SEM in untreated WKY and
SHR that were untreated or treated for 3 months with the angiotensin II receptor (AT1)
blocker, telmisartan in the drinking water (SHR-TEL, 1.93 ± 0.04 mg.kg-1.day-1) or with the
angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril in the drinking water (SHR-RAM,
1.00 ± 0.02 mg.kg-1.day-1). * P ≤ 0.05 vs. WKY. † P ≤ 0.05 vs. untreated SHR.

189
Table 2: Structural and mechanical parameters of cerebral arterioles in WKY, SHR and SHR
treated with telmisartan (SHR-TEL) or ramipril (SHR-RAM).

Parameters WKY SHR SHR-TEL SHR-RAM


N 16 14 21 15
Cerebral arterioles after deactivation
CSA (µm²) 414±17 575±19* 369±11† 401±14†
WT (µm) 1.30±0.05 2.23±0.06* 1.25±0.04† 1.33±0.04†
WT/ID (x 10-3) 13±1 28±1* 14±1† 14±1†
EDTA ID (µm) 101±5 80±3* 95±3 95±4
Wall stress (105 N.m-2) 1.71±0.13 0.78±0,04* 1.69±0.11† 1.56±0.09†
ET vs. stress 5.3±0.6 3.5±0.4* 3.8±0.2 3.7±0.3

Values of wall thickness (WT), wall thickness to lumen ratio (WT/ID) and wall stress were
calculated after deactivation of smooth muscle cells (EDTA) from measurements of ID at 30-
34 mmHg and histological measurement of cross-sectionnal area (CSA) of the vessel wall.
Remodeling and hypertrophic indices were calculated as previously described [2]. ET vs.
stress, slope of tangential elastic modulus versus stress. Values are means ± SEM. * P ≤ 0.05
vs. WKY. † P ≤ 0.05 vs. untreated SHR.

NA: not applicable.

190
LEGEND OF FIGURES

Figure 1: Representative examples of pictures of deactivated (EDTA) cerebral arterioles in


WKY (top left) and SHR that were untreated (top right) or treated with the ARB, telmisartan
(SHR-TEL, bottom left) or the ACEI, ramipril (SHR-RAM, bottom right), at an arteriolar
mean pressure of 30-35 mmHg. The width of the red blood cell column was used as an
evaluation of internal diameter (ID).

A: arteriole; V: vein; P: micropipette.

Figure 2: Effect of chronic treatment with the ARB, telmisartan (SHR-TEL, 1.93 ± 0.04
mg.kg-1.day-1, n = 21) and the ACEI, ramipril (SHR-RAM, 1.00 ± 0.02 mg.kg-1.day-1, n = 15)
on external diameter (ED)-mean arteriolar pressure relationships in SHR compared to
untreated SHR (n = 16) and untreated WKY (n = 16). ED was calculated from values for ID
for each pressure step and CSA. Values are means ± SEM.

*: P ≤ 0.05 vs. WKY. †: P ≤ 0.05 vs. untreated SHR.

Figure 3: Effect of chronic treatment with the ARB, telmisartan (SHR-TEL) and the ACEI,
ramipril (SHR-RAM) on arteriolar stress-strain relationships in deactivated cerebral arterioles
(EDTA) of SHR compared to untreated SHR (n = 16) and untreated WKY (n = 16). Values
are means ± SEM.

ID, internal diameter; IDo, internal diameter at the lowest pressure step (5-9 mmHg).

191
Figure 1:

WKY P SHR P

A V A

SHR-TEL P SHR-RAM
V

V V
100 µm
A A

192
Figure 2:

120
External diameter (µm) †

100

*
80 * *
WKY *
* *
RAM
*
60 TEL *
*
SHR
*
40
0 10 20 30 40 50

Mean pial arteriolar pressure (mmHg)

193
Figure 3:

4.0

TEL
3.0 WKY
Stress (105 N.m-2) RAM

2.0
SHR

1.0

0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Strain (ΔID/ID0)

194
3. Résumé des résultats

Nous avons montré dans cette étude qu’un traitement par un antagoniste des récepteurs
AT1, le telmisartan, a rigoureusement le même impact qu’un traitement par un IEC, le
ramipril, sur les remodelages hypertrophique et eutrophique centripètes ainsi que sur la
distensibilité pariétale des artérioles cérébrales de rats SHR. L’effet de ces deux traitements
sur le diamètre interne des artérioles cérébrales est encore une fois principalement dû à
l’atténuation du remodelage eutrophique centripète (88 % de l’augmentation du diamètre
interne est due à l’atténuation du remodelage eutrophique chez les SHR traités par le
telmisartan et 91 % chez les SHR traités par le ramipril). Ces deux traitements ont également
induit une diminution similaire de la limite basse de l’autorégulation du DSC.

Ces résultats nous permettent d’affirmer que ces effets bénéfiques des IEC sont bien
liés au seul blocage du système rénine angiotensine aldostérone et non à une stimulation
d’autres systèmes (comme le système bradykinine) auquel cas le traitement par IEC aurait dû
montré une efficacité plus importante que le traitement par l’antagoniste AT1. De plus, ces
résultats nous permettent de conclure que le mécanisme par lequel le système rénine
angiotensine aldostérone intervient dans le remodelage eutrophique centripète passe par une
stimulation des récepteurs AT1 et ne semble pas lié aux récepteurs AT2. En effet, un
traitement par un antagoniste des récepteurs AT1 induit une augmentation importante des taux
plasmatiques d’angiotensine II, ce qui peut conduire à une augmentation de la stimulation des
récepteurs AT2 (Mazzolai, et al., 1999). Donc, si les récepteurs AT2 jouaient un rôle
quelconque dans le développement du remodelage eutrophique centripète, les effets du
traitement par l’antagoniste AT1 auraient dus être différents des effets du traitement par l’IEC,
ce dernier diminuant les taux plasmatiques d’angiotensine II et donc la stimulation des
récepteurs AT1 et AT2.

Cette étude nous a donc permis de montrer que les récepteurs AT1 sont impliqués dans
le développement du remodelage eutrophique centripète, et que l’administration chronique
d’un antagoniste des récepteurs AT1 permet d’atténuer ce remodelage eutrophique et de
restaurer la limite basse de l’autorégulation du DSC.

195
196
III. ROLE DE L’ALDOSTERONE

1. Objectif

Dans l’étude précédente, nous avons démontré qu’un traitement par un antagoniste des
récepteurs AT1 de l’angiotensine II présente la même efficacité qu’un IEC pour améliorer les
caractéristiques structurales, mécaniques et fonctionnelles des artérioles cérébrales chez les
rats SHR, suggérant l’implication de ces récepteurs AT1 dans le développement du
remodelage eutrophique centripète.

Les antagonistes des récepteurs AT1 pourraient donc prévenir ce remodelage


eutrophique centripète par un effet direct sur les cellules de la paroi des artérioles cérébrales.
Ils pourraient par exemple empêcher l’activation des voies de signalisation intracellulaire
susceptibles de conduire à l’hypertrophie, à l’apoptose, à la migration cellulaire, à
l’inflammation ou à des modifications de la matrice extracellulaire. Nous avons vu en effet
que l’angiotensine II, via ses récepteurs AT1 est susceptible d’activer de telles voies,
potentiellement à l’origine du remodelage eutrophique centripète (cf. PARTIE 1 : I. 2.1.1. et
PARTIE 1 : III. 3.2.1.). Cependant, l’effet de ces antagonistes des récepteurs AT1 sur les
artérioles cérébrales pourrait également passer par un mécanisme indirect, notamment par la
diminution de la sécrétion d’aldostérone qu’ils induisent. Or, nous avons vu que cette dernière
hormone était, à l’instar de l’action de l’angiotensine II sur les récepteurs AT1, susceptible de
participer aux différents mécanismes potentiels de développement du remodelage eutrophique
centripète (cf. PARTIE 1 : III. 3.2.1.). Dans la troisième étude de ce travail de thèse, nous
nous sommes donc intéressés au rôle que pouvait jouer l’aldostérone dans le développement
du remodelage eutrophique centripète et dans les altérations de l’autorégulation du DSC au
cours de l’hypertension artérielle chronique.

L’objectif de cette troisième étude était donc de comparer les effets d’un traitement par
IEC à ceux d’un traitement par un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes de
l’aldostérone sur les caractéristiques structurales, mécaniques et fonctionnelles des artérioles
cérébrales chez le rat SHR. Afin de mieux préciser le rôle de la diminution de la sécrétion
d’aldostérone sur les effets bénéfiques des IEC, nous avons également prévu dans cette

197
expérience un traitement combinant une administration d’IEC à une administration
d’aldostérone.

2. Manuscrit

198
SPIRONOLACTONE REVERSES CEREBRAL ARTERIOLAR
REMODELING IN SHR IN A PRESSURE-INDEPENDENT MANNER.

En préparation

François Dupuis, Jeffrey Atkinson, Patrick Limiñana & Jean-Marc Chillon

Cardiovascular Research Group, EA 3448,


Faculté de Pharmacie de l’Université Henri Poincaré-Nancy I,
5 rue Albert Lebrun,
54000 Nancy, France.

Author for correspondance : Jeffrey Atkinson, Cardiovascular Research Group, EA 3448,


Faculté de Pharmacie de l’Université Henri Poincaré-Nancy I, 5 rue Albert Lebrun, 54000
Nancy, France. Telephone (33) 3-83-68-22-62, Fax (33) 3-83-68-22-66

Email : Jeffrey.Atkinson@pharma.uhp-nancy.fr

Short title : Spironolactone and cerebral circulation

199
SUMMARY

In order to investigate the role of aldosterone in cerebrovascular remodeling induced


by blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), we compared the effects of
3 months’chronic treatment of adult SHR with the aldosterone antagonist, spironolactone (30
mg/kg per day, po), to those of the angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI),
moexipril (11.2±0.2 mg/kg per day, po). We also examined the effects of a combination of
aldosterone (subcutaneous pellets, 89±1 µg/kg per day) and moexipril (12.0±0.2 mg/kg per
day, po). Both RAAS inhibitors increased baseline arteriolar diameter and hypotension-
induced active dilatation. Moexipril normalized femoral arterial and cerebral arteriolar mean
and pulse pressures as well as the lower limit of cerebral blood flow (CBF) autoregulation
whereas spironolactone had no significant effect. Moexipril normalized the hypertension-
induced increase in wall cross-sectional area (CSA) and eutrophic inward remodeling
(decrease in external diameter) and increased arteriolar wall stiffness; spironolactone had no
effect on CSA but reversed eutrophic inward remodeling and increased arteriolar wall
stiffness. Aldosterone attenuated the effects of moexipril on cerebrovascular structure and
dilatation. In conclusion, spironolactone produces arteriolar dilatation in the absence of any
significant effect on blood pressure or arteriolar wall thickness.

Key Words: hypertension, aldosterone,vascular remodeling, security margin, lower limit of

cerebral blood flow autoregulation.

200
INTRODUCTION

Hypertension induces a decrease in cerebral microvascular diameter by eutrophic and


hypertrophic inward remodeling.1 This is a compensatory mechanism which maintains
cerebral blood flow (CBF) constant but at the price of a shift of the lower limit of CBF
autoregulation (LLCBF) to a higher systemic mean pressure level. As in chronic hypertension
both systemic mean pressure and the LLCBF increase, the security margin, which indicates
the degree to which mean arterial pressure may fall before CBF starts to decrease,2 remains
the same. If blood pressure is lowered by antihypertensive treatment and the cerebrovascular
network does not adapt by reverse remodeling, then there will exist an increased risk of
cerebral hypoperfusion and, possibly, ischemia.3 Drugs that block the renin-angiotensin-
aldosterone system (RAAS) produce parallel shifts in blood pressure and arteriolar wall
remodeling4,5 and thus restore CBF autoregulation and maintain CBF security margin in spite
of the fall in pressure.5 As angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II
receptors (AT1) antagonists produce similar effects,6 it appears that blockade of the direct or
indirect (via aldosterone) vascular effects of AT1 receptor activation is involved. In this paper,
we examine the involvement of aldosterone by comparing the effects on the cerebral
microvasculature of an aldosterone receptor antagonist (spironolactone) with those of an ACE
inhibitor (moexipril) in a rat model (the spontaneously hypertensive rat, SHR) of human
essential hypertension. These experiments constitute preclinical evaluation of the concept that
aldosterone antagonism may have beneficial vascular effects7 especially at the
cerebrovascular level.8

201
METHODS

Animals and operative procedures.

The experiments were conducted on 6 month-old male normotensive Wistar Kyoto


(WKY) and SHR (Iffa-Credo, l’Arbresle, France). WKY (WKY, n = 13) served as
normotensive control. At 3 months of age, SHR were divided into 4 groups: untreated
controls (SHR, n = 15), aldosterone antagonist spironolactone (SHR+Spiro, n = 11, 30
mg.kg-1.day-1, daily gavage), ACE inhibitor, moexipril (SHR+Moex, n = 10, 11.2±0.2
mg.kg-1.day-1, drinking water) and a combination of moexipril and aldosterone (subcutaneous
sustained time-release pellets, 90-day release, 2,5 mg, Innovative Research of America,
Sarasota, USA) (SHR+Moex+Aldo, n = 12, 12.0±0.2 mg.kg-1.day-1 and 89±1 µg.kg-1.day-1,
respectively).

After 3 months’ treatment, we evaluated CBF autoregulation and the structure and
function of cerebral arterioles as previously described.9 Experiments were performed in
accordance with the guidelines of the French Ministry of Agriculture, Paris, France (permits
54-4 and 03575).

Measurement of cerebral arteriolar pressure and diameter, and of cerebral blood flow.

We measured arteriolar pressure and internal diameter (ID) of first order pial arterioles
(40-60 µm internal diameter) using an open skull preparation as previously described.9
Cerebral arteriolar pressure was measured with a micropipette (diameter 3-5 µm) connected to
a servo-null pressure-measuring device (model 5A, Vista Electronics Company, Ramona,
California). ID was measured with a microscope (Stemi 200-C, Carl Zeiss Jena GMBH, Jena,

Germany) connected to a video system (600x) using image analysis software (Saisam®,
Microvision Instruments, Evry, France). CBF (arbitrary units, a.u.) was measured by laser
Doppler flowmetry (BLF 21, Transonic Systems Inc., Ithaca, NY, USA) with a 1.2 mm
diameter needle probe.10

Experimental protocol.

Thirty minutes after completion of surgery, baseline cerebral arteriolar pressure, ID


and CBF were measured. To determine the LLCBF, stepwise hypotension (10 mmHg per step
to a systemic mean arterial pressure of 20-30 mmHg) was induced by controlled withdrawal

202
of blood. One minute after each stepwise fall in blood pressure, systemic and cerebral
arteriolar pressures, ID and CBF were measured. After the final pressure step, blood was re-
injected to restore blood pressure.

Wall stiffness was evaluated from the arteriolar pressure-ID relationship obtained in
deactivated (EDTA 67 mM11) cerebral arterioles between mean arteriolar pressures of 45 and
5 mmHg, using hemorrhage to reduce pressure in steps of 5 mmHg. After the final pressure
step, blood was again reinfused to restore arteriolar pressure to control levels. Arterioles were
fixed by suffusion with glutaraldehyde (2.25% v/v in 0.10 mol.L-1 cacodylate buffer) as
previously described.9 Animals were sacrificed with sodium pentobarbital (250 mg.kg-1, i.v.)
and the arteriolar segment dissected out. The cross-sectional area (CSA) of the wall was
measured in 7 µm sections using an image analyzing system.9

Calculations.

The LLCBF, defined as the value of mean arterial pressure below which CBF
significantly falls upon further reduction in pressure, was determined individually by a best fit
method for 2 independent linear regression slopes relating CBF to systemic mean pressure as
previously described.9

In fully relaxed cerebral arterioles (EDTA), arteriolar external diameter (ED),


circumferential stress (σ), circumferential strain (ε ), wall thickness (WT), wall thickness to
lumen ratio (WT/ID), eutrophic and hypertrophic inward remodeling indices were calculated
as previously described.9

Substances used.

Moexipril was provided by Schwarz Pharma AG (Monheim, Germany). Aldosterone


pellets were purchased from Innovative Research of America (Sarasota, FL, USA).
Glutaraldehyde, cacodylate and spironolactone were purchased from Sigma Chemical
Company (St Louis, MO, USA) and sodium pentobarbital from Sanofi-Aventis (Libourne,
France).

Statistical analysis.

Results are expressed as means ± s.e.mean. The experimental protocol was designed
for the use of a one-way ANOVA for the variable "group" (WKY, SHR, SHR+Spiro,

203
SHR+Moex, SHR+Moex+Aldo). Significant differences between means were determined
using the Bonferroni test and the null hypothesis was rejected at a probability level of P ≤
0.05.

204
RESULTS

Pressures.

Mean and pulse arterial and arteriolar pressures were significantly greater in untreated
SHR than in WKY (Table 1). Treatment with moexipril normalized pressures whereas
spironolactone had no statistically significant effect (Table 1). Aldosterone had no significant
effect on the decrease in pressure induced by moexipril (Table 1).

Arteriolar structure (EDTA deactivated).

CSA, WT and WT/ID increased in SHR compared to WKY (Table 2). ID (Table 2)
and ED (Figure 1) measured after deactivation with EDTA were significantly smaller in SHR
compared to WKY. Eutrophic and hypertrophic inward remodeling indices (calculated versus
untreated WKY) were 96 and 2%, respectively.

Moexipril normalized CSA, WT, and WT/ID (Table 2) and increased ID and ED.
Aldosterone attenuated the effects of moexipril on WT, WT/ID, ID and ED. Spironolactone
had no effect on CSA and WT (Table 2) but normalized ID and ED.

Arteriolar mechanics.

The stress-strain curve of deactivated arterioles was shifted to the right in SHR
compared to WKY (Figure 2). Treatment of SHR with moexipril or spironolactone shifted the
stress-strain curve to the left. Aldosterone abolished the effect of moexipril on the stress-strain
curve.

Active arteriolar dilatation and the lower limit of cerebral blood flow autoregulation.

Baseline ID (Table 1) as well as active IDs measured during hypotension (Figure 3)


were significantly reduced in SHR. Moexipril and spironolactone increased baseline ID and
active IDs measured during hypotension. Aldosterone prevented effects of moexipril on
baseline ID and active IDs measured during hypotension.

The LLCBF increased in SHR (Figure 4). Moexipril normalized LLCBF whereas
spironolactone had no significant effect (Figure 4). Aldosterone attenuated the effect of
moexipril on LLCBF.

205
DISCUSSION

There are several new findings in this study. Spironolactone fully prevents, in a
pressure independent manner, eutrophic inward remodeling in SHR. Furthermore, aldosterone
attenuated the reduction in eutrophic inward remodeling in moexipril-treated SHR, again
independently of any change in pressure. Spironolactone had no effect on CSA whereas
moexipril normalized CSA (and pial arteriolar pressure). Spironolactone normalized maximal
active arteriolar dilatation and increased wall stiffness.

Eutrophic inward remodeling is prevented by spironolactone and aldosterone


attenuates the reduction in eutrophic inward remodeling induced by moexipril treatment. The
RAAS is a major factor in the development of eutrophic inward remodeling during chronic
hypertension. ACE inhibitors attenuate eutrophic inward remodeling in SHR5 and SHRSP4,12
as does the angiotensin receptor (AT1) blocker, telmisartan,6 indicating that the AT1 receptor
is involved. This study shows that the AT1 receptor contributes to eutrophic inward
remodeling via the release of aldosterone. Aldosterone could participate in the development of
cerebral arteriolar remodeling during hypertension by induction of apoptosis13 or
inflammation14, mechanisms involved in the development of eutrophic inward remodeling.15
It should be noted that here, as in other reports,4,12,16 the effects of the RAAS on eutrophic
inward remodeling are independent of changes in blood pressure.

However vascular wall mass (CSA) is related to pial arteriolar pulse pressure16,17 and
antihypertensive treatment reverses hypertrophic inward remodeling via a decrease in pial
arteriolar pulse pressure.4,12 Thus, in the present report, the prevention of hypertrophic inward
remodeling by the ACE inhibitor, moexipril, can be explained by the reduction in pial
arteriolar pulse pressure. Furthermore, the aldosterone antagonist, spironolactone, which had
no effect on pial arteriolar pulse pressure, did not reduce hypertrophic inward remodeling.

The ACE inhibitor, moexipril, and the aldosterone receptor blocker, spironolactone,
were equally effective in attenuating the increase in passive distensibility in SHR.
Furthermore, the effect of moexipril on passive distensibility is related to a decrease in
aldosterone release as aldosterone attenuated the shift in the stress-strain curve induced by
moexipril. This is paradoxical as wall stiffness falls in chronic hypertension following a
reduction in the proportion of “stiff” (collagen and basement membrane) to compliant
(smooth muscle, elastin and endothelium) components of the arteriolar wall in cerebral

206
arterioles,11,16,18-20 and spironolactone prevents arterial fibrosis.21 Albeit spironolactone may
be “antifibrotic” in cerebral arterioles producing an increase in diameter and thus in wall
stress and stiffness.22 Another possibility is that changes in wall stiffness may reflect changes
in the spatial organization of wall material.23

Spironolactone improved active dilatation induced by hypotension in SHR and this is


related to its effect on eutrophic inward remodeling. We and others have previously proposed
that eutrophic, but not hypertrophic, inward remodeling is the main contributor to impairment
of maximal dilator capacity in hypertensive rats such as SHR and SHRSP.1,24,25 Furthermore,
aldosterone administration blocked the attenuation of eutrophic inward remodeling and the
improvement of the active dilatation observed in SHR treated with moexipril. Thus, once
again, the effects of the RAAS on arteriolar diameter are linked to aldosterone. However,
despite increasing active arteriolar dilatation, spironolactone did not decrease the lower limit
of CBF autoregulation. This may be due to the lack of effect on hypertrophic inward
remodeling. It may also be due to the fact that cerebral arterioles examined in this study are
not the only contributors in the setting of the lower limit of CBF autoregulation. Other
cerebral vessels (intra and extra-cranial) also participate.26

CONCLUSION

This study suggests that the effects of ACE inhibitors or angiotensin II receptors (AT1)
antagonists on cerebral arteriolar diameter and wall stiffness are related to a decrease in the
release of aldosterone whereas their effects on wall mass are related to pressure and are
independent of aldosterone.

207
ACKNOWLEDGEMENTS

This study was funded by grants from the French Ministry of Education, Research and
Technology (EA3448, Paris, France), the Lorraine Regional Development Committee (Metz,
France), the Greater Nancy Urban Council (Nancy, France), Henri Poincaré University
(Nancy, France) and the Pharmacolor Association (Nancy, France).

208
REFERENCES

1. Baumbach GL, Heistad DD. Remodeling of cerebral arterioles in chronic


hypertension. Hypertension. 1989;13:968-972.

2. Lartaud I, Bray-des-Boscs L, Chillon JM, Atkinson J, Capdeville-Atkinson C. In vivo


cerebrovascular reactivity in Wistar and Fischer 344 rat strains during aging.
American Journal of Physiology. 1993;264:H851-H858.

3. Atkinson J. Cerebrovascular structure and dementia: new drug targets. Trends in


Pharmacological Science. 2001;22:630-635.

4. Chillon JM, Baumbach GL. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and


a ß-blocker on cerebral arterioles in rats. Hypertension. 1999;33:856-861.

5. Dupuis F, Atkinson J, Liminana P, Chillon JM. Captopril improves cerebrovascular


structure and function in old hypertensive rats. British Journal of Pharmacology.
2005;144:349-356.

6. Dupuis F, Atkinson J, Liminana P, Chillon JM. Comparative effects of the angiotensin


II receptor blocker, telmisartan, and the angiotensin converting enzyme inhibitor,
ramipril, on cerebrovascular structure in SHR. Journal of Hypertension.
2005;23:1061-1066.

7. Rocha R, Stier CT. Pathophysiological effects of aldosterone in cardiovascular tissues.


Trends in Endocrinolgy & Metabolism. 2001;12:308-314.

8. Bravo EL. Aldosterone and specific aldosterone receptor antagonists in hypertension


and cardiovascular disease. Current Hypertension Report. 2003;5:122-125.

9. Dupuis F, Régrigny O, Atkinson J, Liminana P, Delagrange P, Scalbert E, Chillon JM.


Impact of treatment with melatonin on cerebral circulation in old rats. British Journal
of Pharmacology. 2004;141:399-406.

10. Fujii K, Heistad DD, Faraci FM. Role of the basilar artery in the regulation of blood
flow to the brain stem in rats. Stroke. 1991;22:763-767.

209
11. Baumbach GL, Dobrin PB, Hart MN, Heistad DD. Mechanics of cerebral arterioles in
hypertensive rats. Circulation Research. 1988;62:56-64.

12. Hajdu MA, Heistad DD, Baumbach GL. Effects of antihypertensive therapy on
mechanics of cerebral arterioles in rats. Hypertension. 1991;17:308-316.

13. Mano A, Tatsumi T, Shiraishi J, Keira N, Nomura T, Takeda M, Nishikawa S,


Yamanaka S, Matoba S, Kobara M, Tanaka H, Shirayama T, Takamatsu T, Nozawa
Y, Matsubara H. Aldosterone directly induces myocyte apoptosis through calcineurin-
dependent pathways. Circulation. 2004;110:317-323.

14. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE, Nachowiak DA, Kebec BK, Blomme EA,
McMahon EG, Delyani JA. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype
in the rat heart. American Journal of Physiology Heart Circulation Physiology.
2002;283:H1802-H1810.

15. Intengan HD, Schiffrin EL. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis,
inflammation, and fibrosis. Hypertension. 2001;38:581-587.

16. Baumbach GL, Siems JE, Heistad DD. Effects of local reduction in pressure on
distensibility and composition of cerebral arterioles. Circulation Research.
1991;68:338-351.

17. Baumbach GL. Effects of increased pulse pressure on cerebral arterioles.


Hypertension. 1996;27:159-167.

18. Baumbach GL, Hajdu MA. Mechanics and composition of cerebral arterioles in renal
and spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1993;21:816-826.

19. Baumbach GL, Walmsley JG, Hart MN. Composition and mechanics of cerebral
arterioles in hypertensive rats. American Journal of Pathology. 1988;133:464-471.

20. Baumbach GL, Heistad DD, Siems JE. Effect of sympathetic nerves on composition
and distensibility of cerebral arterioles in rats. Journal of Physiology. 1989;416:123-
140.

210
21. Benetos A, Lacolley P, Safar ME. Prevention of aortic fibrosis by spironolactone in
spontaneously hypertensive rats. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.
1997;17:1152-1156.

22. Dobrin PB, Baker WH, Gley WC. Elastolytic and collagenolytic studies of arteries.
Implications for the mechanical properties of aneurysms. Archives Surgery.
1984;119:405-409.

23. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and Genetic Bases of Arterial


Stiffness. Hypertension. 2005;April 25, 2005,
10.1161/01.HYP.0000164580.39991.3d.

24. Chillon JM, Baumbach GL. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitors


and a ß-blocker on cerebral arteriolar dilatation in hypertensive rats. Hypertension.
2001;37:1388-1393.

25. Chillon JM, Baumbach GL. Effects of indapamide, a thiazide-like diuretic, on


structure of cerebral arterioles in hypertensive rats. Hypertension. 2004;43:1092-1097.

26. Chillon JM, Baumbach GL. Autoregulation: arterial and intracranial pressure. In:
Edvinsson L, Krause DN, eds. Cerebral Blood Flow and Metabolism, Second Edition.
New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:395-412.

211
Table 1: Baseline values in WKY and SHR untreated or treated with spironolactone (Spiro,
30 mg.kg-1.day-1), moexipril (Moex, 11.2±0.2 mg.kg-1.day-1) or a combination of moexipril
and aldosterone (Moex+Aldo, 12.0±0.2 mg.kg-1.day-1 and 89±1 µg.kg-1.day-1).

WKY SHR

Treatment None None Spiro Moex Moex+Aldo

n 13 15 11 10 12

Body weight 402±7 378±6 370±8* 360±8* 346±7*†

Systemic arterial pressure (mmHg)

Mean 101±2 166±2* 155±4* 117±4*† 116±3*†

Pulse 47±3 55±1* 49±1 39±2*† 43±1†

Cerebral arteriolar pressure (mmHg)

Mean 48±2 67±2* 74±3* 49±3† 49±3†

Pulse 17±2 20±1 21±2 14±1 14±1

Cerebral arterioles before deactivation

Baseline ID (µm) 68±3 38 ±1* 58±2† 55±2*† 42±2*‡

Values are means ± SEM.

* P ≤ 0.05 vs. WKY.

† P ≤ 0.05 vs. untreated SHR.

‡ P ≤ 0.05 vs. SHR treated with moexipril.

212
Table 2: Structural parameters of deactivated (EDTA) cerebral arterioles in WKY and SHR
untreated or treated with spironolactone (Spiro, 30 mg.kg-1.day-1), moexipril (Moex, 11.2±0.2
mg.kg-1.day-1) or a combination of moexipril and aldosterone (Moex+Aldo, 12.0±0.2
mg.kg-1.day-1 and 89±1 µg.kg-1.day-1).

Parameters WKY SHR

Treatment None None Spiro Moex Moex+Aldo

n 13 14 12 9 13

CSA (µm²) 380±14 489±13* 548±22* 400±18† 459±20

WT (µm) 1.1±0.1 2.0±0.1* 1.8±0.1* 1.4±0.1† 1.8±0.1*‡

WT/ID (x 10-3) 11.1±0.6 27.3±1.1* 18.6±1.1*† 15.1±1.2† 23.1±2.2*‡

EDTA ID (µm) 105±3 75±1* 98±3† 92±2† 81±3*‡

Values are means ± SEM.

* P ≤ 0.05 vs. WKY.

† P ≤ 0.05 vs. untreated SHR.

‡ P ≤ 0.05 vs. SHR treated with moexipril.

213
LEGEND OF FIGURES

Figure 1: External diameter-mean pial arteriolar pressure relationships in cerebral arterioles


of WKY (n = 13, open squares) and SHR that were untreated (n = 15, open triangles) or
treated with spironolactone (n = 11, 30 mg.kg-1.day-1, closed triangles), moexipril (n = 10,
11.2±0.2 mg.kg-1.day-1, open circles) or a combination of moexipril and aldosterone (n = 12,
12.0±0.2 mg.kg-1.day-1 p.o. and 89±1 µg.kg-1.day-1, closed circles). External diameter was
calculated using values of ID for each pressure step and CSA. Values are means ± SEM. *: P
≤ 0.05 vs. WKY. †: P ≤ 0.05 vs. untreated SHR. ‡ P ≤ 0.05 vs. SHR treated with moexipril.

Figure 2: Stress-strain relationships in deactivated (EDTA, 67 mM) cerebral arterioles of


WKY (n = 13, open squares) and SHR that were untreated (n = 15, open triangles) or treated
with spironolactone (n = 11, 30 mg.kg-1.day-1, closed triangles), moexipril (n = 10, 11.2±0.2
mg.kg-1.day-1, open circles) or a combination of moexipril and aldosterone (n = 12, 12.0±0.2
mg.kg-1.day-1 p.o. and 89±1 µg.kg-1.day-1, closed circles). Values are means ± SEM. ID,
internal diameter; IDo, internal diameter at the lowest arteriolar pressure step (5-9 mmHg).

Figure 3: Internal diameter-mean arterial pressure relationships in cerebral arterioles of WKY


(n = 13, open squares) and SHR that were untreated (n = 15, open triangles) or treated with
spironolactone (n = 11, 30 mg.kg-1.day-1, closed triangles), moexipril (n = 10, 11.2±0.2 mg.kg-
1
.day-1, open circles) or a combination of moexipril and aldosterone (n = 12, 12.0±0.2 mg.kg-
1
.day-1 p.o. and 89±1 µg.kg-1.day-1, closed circles). Values are means ± SEM. *: P ≤ 0.05 vs.
WKY. †: P ≤ 0.05 vs. untreated SHR. ‡ P ≤ 0.05 vs. SHR treated with moexipril.

Figure 4: Lower limit of cerebral blood flow autoregulation in WKY (white bars, n = 13) and
SHR that were untreated (black bars, n = 15) or treated with spironolactone (cross-hatched
bars, n = 11, 30 mg.kg-1.day-1), moexipril (grey bars, n = 10, 11.2±0.2 mg.kg-1.day-1) or a
combination of moexipril and aldosterone (cross-hatched grey bars, n = 12, 12.0±0.2 mg.kg-
1
.day-1 p.o. and 89±1 µg.kg-1.day-1). Values are means ± SEM. *: P ≤ 0.05 vs. WKY. †: P ≤
0.05 vs. untreated SHR.

214
Figure 1:

140

120 WKY
† Spiro

External diameter (µm)


Moex
100 † † * *
† Moex + Aldo
† * *
† † * SHR
*‡ *
80 † *
† *‡ *
† *‡ *
† *
*‡
60 *
*
*

40 *

0 10 20 30 40 50
Mean pial arteriolar pressure (mmHg)

215
Figure 2:

5.0
Spiro

4.0
WKY
Stress (105 N.m-2)

3.0
Moex

2.0 Moex +
Aldo

SHR
1.0

0.0

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2


Strain (ΔID/ID0)

216
Figure 3:

100

WKY

† †
80 † †
Internal diameter (µm)

† †
† †
Spiro † †
† †
† † † †
60 *‡ † †
Moex † *‡ *‡ † † † † †
*‡ *
Moex + *
Aldo * * *‡ *‡

*‡ * *‡
40 * *‡ *
* SHR *

20

0 50 100 150
Mean arterial pressure (mmHg)

217
Figure 4:

mmHg
140 *
*
120

100 †
80 †
60

40

20
0
WKY SHR Spiro Moex Moex +
Aldo

218
3. Résumé des résultats

Cette troisième étude nous a permis de montrer que l’administration chronique d’un
antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes de l’aldostérone, la spironolactone, permet de
prévenir complètement le remodelage eutrophique centripète des artérioles cérébrales des rats
SHR de façon pression-indépendante. Cet effet semble plus marqué qu’avec un IEC, le
moexipril, qui pourtant diminue significativement ces pressions artérielles et artériolaires. De
plus, l’administration chronique d’aldostérone à des rats SHR traités par le moexipril a
atténué l’effet de ce dernier sur le remodelage eutrophique centripète sans modifier les
paramètres hémodynamiques. Ces résultats suggèrent donc fortement que l’aldostérone est
responsable du remodelage eutrophique centripète des artérioles cérébrales au cours de
l’hypertension artérielle, et que les effets bénéfiques des IEC et des antagonistes des
récepteurs AT1 sont dus à la diminution de la sécrétion d’aldostérone qu’ils induisent.

En revanche, la spironolactone n’a pas eu d’impact sur le remodelage hypertrophique


centripète, au contraire du moexipril. L’aldostérone a légèrement atténué la diminution de
l’hypertrophie pariétale induite par le moexipril. Par ailleurs, la spironolactone et le moexipril
montrent la même efficacité pour prévenir l’augmentation de la distensibilité pariétale des
artérioles cérébrales consécutives à l’hypertension. Une fois encore, l’administration
d’aldostérone aux rats traités par le moexipril a atténué l’effet de ce dernier sur la
distensibilité pariétale, suggérant l’implication de cette hormone dans les altérations des
caractéristiques mécaniques des artérioles cérébrales au cours de l’hypertension artérielle
chronique.

Enfin, conformément à nos résultats précédents, la prévention (par la spironolactone)


ou l’atténuation (par le moexipril) du remodelage eutrophique centripète s’est traduit par une
amélioration des capacités de vasodilatation des artérioles cérébrales au cours de
l’autorégulation du DSC. L’administration d’aldostérone aux rats traités par le moexipril a
induit une diminution des capacités de vasodilatation des artérioles cérébrales. Cependant, ces
effets de la spironolactone et de l’aldostérone sur les capacités de vasodilatation des artérioles
cérébrales ne se sont pas traduits par un effet significatif de ces substances sur la limite basse
de l’autorégulation du DSC.

219
220
PARTIE 3 : LIMITATIONS ET PERSPECTIVES

221
222
I. RECAPITULATIF DES RESULTATS

Les expériences réalisées dans le cadre de cette thèse avaient pour but d’évaluer
l’importance du système rénine angiotensine aldostérone dans le développement des
altérations structurales et fonctionnelles des artérioles cérébrales dans un modèle
d’hypertension artérielle chronique : le rat SHR.

Nous avons montré dans un premier temps qu’un blocage de ce système par un IEC
permet d’atténuer le développement du remodelage eutrophique centripète (le principal
déterminant de la diminution de diamètre interne et de l’augmentation des résistances
périphériques) aussi bien chez les rats SHR jeunes que chez les rats SHR âgés. Cette
atténuation du remodelage eutrophique s’accompagne d’une normalisation du remodelage
hypertrophique centripète ainsi que d’une amélioration des capacités d’autorégulation du DSC
(Tableau 2). Au cours ce cette première étude, nous avons également pu montrer que le
vieillissement n’a pas d’impact sur les altérations structurales des artérioles cérébrales
consécutives à l’hypertension, non plus que sur l’efficacité de l’IEC à prévenir ou atténuer ces
altérations structurales. En revanche, le vieillissement modifie les caractéristiques mécaniques
des artérioles cérébrales puisqu’il induit une diminution de la distensibilité pariétale aussi bien
chez les rats WKY que chez les SHR. De plus le vieillissement empêche la normalisation de
la distensibilité pariétale induite par l’IEC, qui est pourtant observée chez les SHR jeunes.

223
Tableau 2 : Récapitulatif des principaux effets des traitements chroniques utilisés sur le
remodelage hypertrophique centripète (RHC) et le remodelage eutrophique
centripète (REC) des artérioles cérébrales et sur la limite basse de
l’autorégulation du débit sanguin cérébral (LBADSC). IEC : inhibiteur de
l’enzyme de conversion ; MR : récepteurs des minéralocorticoïdes.

Traitement RHC REC LBADSC

IEC ↓↓ ↓ ↓

Antagoniste AT1 ↓↓ ↓ ↓

Antagoniste MR = ↓↓ ≈

Nous avons ensuite pu montrer, dans un deuxième temps, que les effets bénéfiques des
IEC sur les caractéristiques structurales, mécaniques et fonctionnelles des artérioles cérébrales
sont dus à la diminution de la stimulation des récepteurs AT1 de l’angiotensine II qu’ils
induisent. En effet, nous avons montré qu’un traitement chronique par un antagoniste de ces
récepteurs AT1 produit une atténuation du remodelage eutrophique centripète, une
normalisation du remodelage hypertrophique et une diminution de la limite basse de
l’autorégulation du DSC rigoureusement identiques à un traitement par IEC (Tableau 2).
Comme nous l’avons discuté précédemment, ces résultats permettent d’exclure un rôle
quelconque des récepteurs AT2 ou de l’inhibition de la dégradation de la bradykinine ou de la
substance P par les IEC dans ces altérations des artérioles cérébrales chez le rat SHR.

Comme nous l’avons évoqué dans la première partie de cette thèse, les récepteurs AT1
pourraient contribuer au développement du remodelage eutrophique soit de manière directe,
en activant des voies de signalisation intracellulaire au niveau des cellules de la paroi
artériolaire, soit de manière indirecte en stimulant la sécrétion d’aldostérone qui est elle-même
susceptible de participer au remodelage eutrophique. Nous avons donc voulu préciser, dans un
troisième temps, le mécanisme par lequel les récepteurs AT1 sont impliqués dans le
développement du remodelage eutrophique centripète et des autres altérations des artérioles
cérébrales induites par l’hypertension chronique, en bloquant l’action potentielle de
l’aldostérone sur ses récepteurs. Nous avons ainsi pu montrer que l’aldostérone est
vraisemblablement la molécule responsable du remodelage eutrophique centripète puisque la

224
spironolactone (antagoniste des récepteurs MR) prévient totalement le développement de ce
remodelage eutrophique (Tableau 2) de façon pression-indépendante et que l’administration
d’aldostérone prévient en partie les effets des IEC sur ce même remodelage. Cependant, la
spironolactone n’a eu aucun impact sur le remodelage hypertrophique et un impact très limité
sur la limite basse de l’autorégulation du DSC (Tableau 2).

Ces résultats nous permettent donc de proposer que les éléments déterminants du
système rénine angiotensine aldostérone dans le développement du remodelage eutrophique
centripète (le principal déterminant de l’augmentation des résistances périphériques) sont
l’aldostérone et l’activation des récepteurs MR qu’elle induit (Figure 40). L’efficacité des IEC
et des antagonistes des récepteurs AT1 pour atténuer le remodelage eutrophique des artérioles
cérébrales chez les rats SHR s’expliquerait donc pas la diminution de la sécrétion
d’aldostérone que ces substances provoquent (Figure 40).

225
Angiotensine I

ECA IEC

Angiotensine II

Telmisartan

AT1

Aldostérone

Spironolactone

MR

Remodelage
eutrophique
centripète

Figure 40 : Schéma récapitulatif des différents éléments du système rénine angiotensine


aldostérone impliqués dans le développement du remodelage eutrophique
centripète des artérioles cérébrales chez le rats SHR. ECA : enzyme de
conversion de l’angiotensine I ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ;
MR : récepteurs des minéralocorticoïdes.

Dans cette dernière partie, nous discuterons des limites méthodologiques de nos études
avant d’évoquer les perspectives ouvertes par les résultats de ces expériences.

226
II. LIMITATIONS METHODOLOGIQUES

1. Autorégulation du DSC

Une des principales limites de la méthodologie que nous avons employée au cours de
ces trois expériences concerne les résultats d’autorégulation du débit sanguin cérébral.

Nous avons au cours de nos expériences privilégié une hypotension induite par
hémorragie contrôlée à une hypotension pharmacologique. Cette méthode permet un bon
contrôle de l’hypotension et nous affranchit de l’action d’une substance hypotensive exogène
sur la réactivité des artérioles cérébrales. Cependant, comme nous l’avons déjà évoqué au
début de ce travail, une diminution de la volémie entraîne une activation du système rénine
angiotensine aldostérone et la libération accrue de rénine par le rein (Guyton, 1991). De
même, nous avons utilisé du pentobarbital sodique pour anesthésier nos animaux, et la durée
de l’expérimentation pour chaque animal varie entre 3 et 5 heures. Or, une anesthésie
prolongée par les barbituriques induit également une activation du système rénine
angiotensine aldostérone (Essadki et Atkinson, 1981).

Nous avons également vu que le système rénine angiotensine aldostérone semble jouer
un rôle important dans la détermination de la limite basse et de la limite haute de
l’autorégulation du DSC (cf. PARTIE 1 : II. 3.). L’angiotensine II, en induisant une
contraction des artères et artérioles cérébrales, contribuerait à déplacer la limite basse de
l’autorégulation du DSC vers de plus fortes valeurs de pression artérielle. Il a ainsi été
démontré qu’une administration intraveineuse en aigu d’un IEC permettait de diminuer la
limite basse de l’autorégulation du DSC (Barry, et al., 1984).

Ainsi, les résultats sur les variations de limite basse que nous avons obtenus dans nos
différents travaux pourraient être biaisés par cette activation du système rénine angiotensine
aldostérone induite par l’hémorragie et l’anesthésie. Certes, tous les groupes d’animaux
subissaient la même anesthésie et les mêmes hémorragies et donc vraisemblablement une
activation du système rénine angiotensine aldostérone similaire. Cependant, dans les groupes
traités chroniquement par un IEC ou un antagoniste des récepteurs AT1, la présence de ces
médicaments dans le sang des animaux au moment de l’expérimentation pourrait empêcher la
formation ou l’action de l’angiotensine II induite par ces conditions expérimentales. Ainsi, la

227
limite basse de l’autorégulation se trouverait à de plus faibles valeurs de pression artérielle du
fait du blocage de l’activation aiguë du système rénine angiotensine aldostérone induite par
l’hémorragie, et non du fait des conséquences chroniques de ces traitements sur la circulation
cérébrale. Ce blocage de l’activation aiguë du système rénine angiotensine aldostérone ne
peut pas se produire dans les groupes d’animaux non traités ou traités par un antagoniste des
récepteurs de l’aldostérone, celui-ci ne permettant pas de prévenir la formation de
l’angiotensine II ni la contraction des cellules musculaires lisses induite par la stimulation des
récepteurs AT1. Ceci pourrait donc expliquer que, dans notre dernière expérience, l’IEC
diminue la limite basse de l’autorégulation du DSC, mais que la spironolactone n’a que peu
d’effet sur celle-ci malgré une atténuation plus importante du remodelage eutrophique
centripète.

Plusieurs solutions pourraient nous permettre à l’avenir de vérifier l’influence


éventuelle sur nos résultats de l’activation du système rénine angiotensine aldostérone induite
par nos conditions expérimentales. Tout d’abord, il serait envisageable de réaliser des dosages
plasmatiques des médicaments utilisés pour les traitements chroniques sur des échantillons de
sang prélevés juste avant le protocole expérimental de détermination de la limite basse. En
fonction des résultats, nous pourrions déterminer si ces concentrations plasmatiques sont
suffisamment élevées pour influer ou non sur l’activation du système rénine angiotensine
aldostérone induite par nos conditions expérimentales. Ensuite, il serait envisageable
d’administrer en aigu un IEC à tous les groupes d’animaux lors de la détermination de la
limite basse. Cette administration permettrait de s’affranchir dans tous les groupes de
l’activation du système rénine angiotensine. Ainsi les différences potentiellement liées à la
présence dans le sang des médicaments utilisés pour les traitements chroniques seraient
annulées.

2. Paramètres structuraux

Il est peu probable que l’activation du système rénine angiotensine aldostérone induite
par nos conditions expérimentales que nous venons d’évoquer puisse remettre en cause nos
résultats sur les paramètres structuraux et mécaniques des artérioles cérébrales. D’une part,
ces paramètres sont déterminés à partir de mesures effectuées sur des artérioles cérébrales
complètement désactivées par l’EDTA. De ce fait, une élévation aiguë des taux plasmatiques
de rénine, d’angiotensine II et/ou d’aldostérone au moment de ces mesures ne peut pas

228
modifier le diamètre interne des artérioles qui ne varie qu’avec la pression intravasculaire.
D’autre part, il est difficilement envisageable qu’une activation aiguë du système rénine
angiotensine aldostérone au moment de l’expérimentation puisse modifier la structure de la
paroi artériolaire.

En revanche, un autre biais de notre modèle expérimental est que nous avons évalué
l’impact du système rénine angiotensine aldostérone sur les altérations structurales des
artérioles cérébrales dans un modèle animal d’hypertension artérielle chronique qui développe
une activation de ce système. En effet, nous avons vu précédemment que le rat SHR
développe une activation du système rénine angiotensine aldostérone vasculaire (cf. PARTIE
1 : I. 3.). Nous avons choisi ce modèle animal car il développe un remodelage eutrophique
centripète au niveau mésentérique ou (comme nous l’avons montré) au niveau cérébral d’une
importance relative identique à celle du remodelage eutrophique observé chez les patients
souffrant d’hypertension essentielle (indices de remodelage eutrophique centripète supérieur à
90 % dans les deux cas) (cf. PARTIE 1 : III. 1.2.2.). Cependant, nos résultats montrant
l’implication des récepteurs AT1 et de l’aldostérone dans le développement du remodelage
eutrophique centripète pourraient n’être valables que pour les formes d’hypertension
associées à une activation du système rénine angiotensine aldostérone. En effet, certains
modèles expérimentaux d’hypertension artérielle non liés à une activation de ce système
développent eux aussi un remodelage eutrophique centripète même s’il semble de moindre
importance (indice de remodelage eutrophique centripète autour de 70 %) (Heagerty, et al.,
1993). Par ailleurs, chez les patients souffrant d’une hypertension rénovasculaire le
remodelage eutrophique ne revêt pas la même importance que chez les patients souffrant
d’hypertension essentielle ou d’hyperaldostéronisme primaire (Rizzoni, et al., 1996). On peut
donc penser que les mécanismes du développement du remodelage eutrophique centripète
dépendent des modèles expérimentaux ou des causes de l’hypertension. Ainsi, l’importance
des récepteurs AT1 ou de l’aldostérone sur le remodelage eutrophique pourrait différer selon
les modèles étudiés, de même que l’impact d’un traitement chronique par un antagoniste des
récepteurs AT1 ou des récepteurs MR. Pour vérifier cette hypothèse, nous pourrions tester
l’impact de traitements chroniques par un antagoniste des récepteurs AT1 ou un antagoniste
des récepteurs MR sur le remodelage eutrophique des artérioles cérébrales dans des modèles
expérimentaux d’hypertension sans activation du système rénine angiotensine aldostérone tels
que les modèles DOCA-salt ou Goldblatt 1 rein, 1clip.

229
Enfin, nous nous sommes intéressés au cours de nos expériences uniquement au
remodelage des artérioles cérébrales d’un diamètre basal compris entre 40 et 60 µm. Or, nous
avons vu qu’au cours de l’autorégulation du DSC, la dilatation des artères et artérioles se fait
de manière séquentielle, les vaisseaux de plus gros diamètre se dilatant pour des pressions
artérielles plus élevées que les artères de plus petit calibre (cf. PARTIE 1 : II. 2.2.). Les
artères se situant en amont des artérioles cérébrales interviennent donc dans la détermination
de la limite basse. Nous avons également évoqué que les altérations des artères et artérioles
cérébrales pouvaient être différentes selon le calibre des vaisseaux considérés, notamment en
ce qui concerne leurs caractéristiques mécaniques (cf. PARTIE 1 : III. 4.2.). Il serait donc
intéressant de s’intéresser à l’impact des traitements chroniques auxquels nous avons eu
recours sur les caractéristiques structurales et fonctionnelles des artères cérébrales de plus
gros diamètre. Un modèle nous permettant d’atteindre cet objectif pourrait consister à étudier
l’artère cérébrale moyenne, car les artérioles que nous avons étudiées sont issues de cette
artère.

Une technique de fenêtre crânienne pour étudier l’artère cérébrale moyenne est
difficilement envisageable, du fait de la position anatomique de celle-ci et de la nécessité de
maintenir la tête de l’animal dans un appareil à stéréotaxie pour assurer sa contention.
Cependant, il serait possible d’étudier cette artère in vitro en utilisant un artériographe
d’Halpern. Il est en effet possible d’isoler l’artère cérébrale moyenne à partir de prélèvement
de l’encéphale (Petrault, et al., 2005). Cette artère peut alors être montée dans un
artériographe qui permet d’étudier in vitro ses caractéristiques structurales mécaniques et
fonctionnelles (Petrault, et al., 2005). L’artère est canulée sur deux micropipettes et ligaturée
sur celles-ci. Ces micropipettes sont elles-mêmes connectées à un appareil permettant de
générer le débit et la pression de perfusion par une solution isotonique. Le système d’Halpern
est donc un système perfusé et pressurisé qui permet de contrôler la pression régnant dans
l’artère (pression moyenne et pression pulsatile). Il est alors possible de mesurer le diamètre
de cette artère en réponse à différentes conditions de pression ou à diverses substances
exogènes. Un tel appareil nous permettrait donc d’étudier la dilatation induite par
l’hypotension ainsi que le remodelage eutrophique centripète de l’artère cérébrale moyenne et
de mesurer l’impact du système rénine angiotensine aldostérone sur ces paramètres.

230
3. Interprétation des résultats

Enfin, une autre limitation de nos études concerne les conclusions que nous pouvons
tirer de ces expériences. Nous avons montré que les récepteurs AT1 sont impliqués dans le
développement du remodelage eutrophique centripète puisqu’un traitement par un antagoniste
de ces récepteurs atténue ce remodelage. Nous avons alors émis l’hypothèse que ces
récepteurs AT1 participeraient au développement du remodelage eutrophique par le biais de
l’augmentation de la sécrétion d’aldostérone qu’ils induisent. Nous nous sommes pour celà
basés sur le fait que des récepteurs de l’aldostérone sont exprimés au niveau des cellules
vasculaires (Hatakeyama, et al., 1994) et que l’aldostérone est susceptible de participer au
développement du remodelage eutrophique par divers mécanismes (cf. PARTIE 1 : III.
3.2.1.). Nous avons alors pu montrer qu’un traitement par un antagoniste des récepteurs MR
de l’aldostérone permet de prévenir complètement le développement du remodelage
eutrophique. Nous avons donc conclu que les récepteurs AT1 participent de manière indirecte
au développement du remodelage, via l’aldostérone. Il apparaît alors séduisant de penser que
l’action de cette dernière hormone soit due à ses effets directs sur les cellules endothéliales ou
les cellules musculaires lisses. Cependant, nos résultats ne permettent pas d’aboutir à une telle
conclusion. En effet, l’aldostérone, tout comme d’ailleurs les récepteurs AT1, induit la
réabsorption du sodium au niveau rénal. Nos éxpériences ne nous permettent donc pas
d’exclure que le déterminant principal du remodelage eutrophique centripète est le bilan
sodique. Les effets des IEC, des antagonistes des récepteurs AT1 ou des récepteurs MR sur le
remodelage eutrophique pourraient donc n’être que le « reflet » de leur impact sur la
réabsorption rénale du sodium et le bilan sodique. La diminution de la réabsorption rénale du
sodium qu’ils provoquent pourrait donc, par elle-même, atténuer le développement du
remodelage eutrophique centripète.

Pour vérifier l’impact du bilan sodique sur le remodelage eutrophique centripète, nous
pourrions étudier l’impact d’une diminution du bilan sodique indépendante du système rénine
angiotensine aldostérone sur le remodelage eutrophique. Nous pourrions donc par exemple
étudier la structure des artérioles cérébrales chez des rats SHR traités par un diurétique et un
régime hyposodé et comparer les effets d’un tel traitement à ceux d’un IEC, d’un antagoniste
des récepteurs AT1 ou d’un antagoniste des récepteurs MR. Nous pourrions également
déterminer si une augmentation du bilan sodique est susceptible d’induire le développement

231
d’un remodelage eutrophique. Nous pourrions par exemple étudier les effets d’un régime
hypersalé (soit dans la nourriture, soit dans l’eau de boisson) sur la structure des artérioles
cérébrales.

232
III. PERSPECTIVES

Nos expériences ont permis de montrer l’implication du système rénine angiotensine


aldostérone dans le développement des altérations structurales, mécaniques et fonctionnelles
des artérioles cérébrales au cours de l’hypertension chez les rats SHR. Ces résultats ouvrent
de nombreuses perspectives sur les mécanismes biochimiques à l’origine du remodelage
eutrophique ainsi que sur les conséquences physiologiques de celui-ci.

1. Mécanismes biochimiques

Nous avons démontré que l’aldostérone est un des principaux déterminants du


développement du remodelage eutrophique centripète des artérioles cérébrales chez le rat
SHR. Cependant, comme nous venons de l’évoquer, aucun de nos résultats ne nous permet de
savoir si les effets de l’aldostérone sur la structure des artérioles cérébrales sont liés à une
action directe de cette hormone sur les cellules de la paroi artériolaire. Pour vérifier si les
traitements chroniques que nous utilisons pour nos animaux modifient l’activité des cellules
vasculaires, nous pourrions à l’avenir avoir recours à des techniques de biologie moléculaires
afin de déterminer, au niveau des artérioles cérébrales, les modifications de l’expression de
différents gènes.

Un des problèmes majeurs auxquels nous pourrions nous heurter pour l’utilisation de
ces techniques de biologie moléculaire, comme le « Northern blot » (qui permet de mesurer
l’expression de l’ARN des gènes qui nous intéressent) ou le « Western blot » (qui permet de
mesurer l’expression protéique des gènes d’intérêt), est l’obtention d’une quantité suffisante
de matériel artériolaire, étant donnée la petite taille des vaisseaux que nous étudions.
Cependant, plusieurs groupes ont rapporté récemment des techniques permettant d’isoler les
microvaisseaux cérébraux et de réaliser de telles techniques sur ce matériel biologique
(Yamakawa, et al., 2003 ; Ospina, et al., 2004 ; Ando, et al., 2004a). Ces techniques
consistent à broyer le cerveau à l’aide d’un homogénéisateur de type « Dounce », puis à
réaliser plusieurs étapes successives de rinçage et de centrifugation différentielle (temps et
vitesse de centrifugation variables) sur l’homogénat ainsi obtenu. Le culot récupéré à la fin de
ces différentes étapes contient les microvaisseaux cérébraux, qui peuvent être caractérisés par
microscopie optique (Yamakawa, et al., 2003 ; Ospina, et al., 2004) et/ou par leur activité

233
enzymatique spécifique (notamment la gamma glutamyl transpeptidase) (Yamakawa, et al.,
2003).

Le développement de ces techniques d’isolement des microvaisseaux cérébraux


pourrait donc nous permettre de vérifier si les IEC, les antagonistes des récepteurs AT1 ou les
antagonistes des récepteurs MR modifient l’expression de certaines protéines au niveau de la
paroi des artérioles cérébrales.

Dans un premier temps, nous pourrions détecter l’expression, au niveau des artérioles
cérébrales, des différentes protéines du système rénine angiotensine aldostérone. Nous
pourrions vérifier que les récepteurs MR sont bien exprimés au niveau des cellules de la paroi
des artérioles cérébrales, conformément à ce qui a été démontré au niveau des artères
mésentériques (Takeda, et al., 1995a). De plus, il a été démontré que l’angiotensine II stimule
l’expression de l’aldostérone synthase au niveau des cellules endothéliales (Takeda, et al.,
1996). Ainsi, l’efficacité des antagonistes des récepteurs AT1 pour prévenir le remodelage
eutrophique pourrait être due à la diminution de la production locale d’aldostérone, et non à
une diminution de la production systémique. Là encore, ces techniques de « Western blot » ou
de « Northern blot » pourraient nous permettre d’évaluer les effets de ces antagonistes sur
l’expression locale de l’aldostérone synthase et donc de répondre à cette question.

A l’aide de ces techniques, nous pourrions également détecter des modifications de


l’expression de différentes protéines potentiellement impliquées dans les mécanismes du
remodelage eutrophique centripète. Nous pourrions par exemple cibler l’expression de
différentes protéines de la matrice extracellulaire. L’analyse par « Western blot » de
l’expression du collagène dans les microvaisseaux cérébraux nous permettrait de vérifier si
l’effet de la spironolactone sur le remodelage eutrophique est lié à la prévention de la fibrose
que cette molécule est susceptible d’induire. Un autre aspect nous apparaît particulièrement
intéressant et pourrait être étudié grâce à ces techniques de biologie moléculaire : il s’agit du
rôle des intégrines. Comme nous l’avons déjà évoqué, les intégrines contenant la sous-unité β3
semblent capables de prévenir le développement du remodelage eutrophique (Bakker, et al.,
2004). Or, il a également été démontré que la spironolactone induit l’expression du gène
codant pour la sous-unité β3 dans des cellules épithéliales rénales et dans des cardiomyocytes
(Chun, et al., 2002). En utilisant les techniques de biologie moléculaire, nous pourrions donc
déterminer si le mécanisme par lequel la spironolactone prévient le remodelage eutrophique

234
centripète des artérioles cérébrales passe par une augmentation de l’expression du gène de la
sous-unité β3 des intégrines.

Enfin, ces techniques nous permettraient également d’étudier de nombreuses autres


hypothèses mécanistiques, en vérifiant par exemple si les traitements chroniques par un
antagoniste des récepteurs AT1 ou par un antagoniste des récepteurs MR sont susceptibles de
modifier l’expression de protéines impliquées dans les phénomènes d’apoptose ou
d’inflammation.

2. Conséquences physiologiques

Enfin, les conséquences physiologiques de nos résultats pourraient également donner


lieu à de nouvelles études. Nous avons pu mettre en évidence, au cours de nos expériences,
des perturbations de l’autorégulation du DSC, ainsi que des altérations structurales
mécaniques et fonctionnelles des artérioles cérébrales chez les rats SHR. Or, des perturbations
de l’autorégulation du DSC, et plus particulièrement de la limite basse, pourraient conduire à
des troubles cognitifs (Atkinson, 2001).

Une des interrogations qui découlent de nos résultats concerne donc les conséquences
de ces altérations de la circulation cérébrale sur les fonctions cognitives de ces animaux. De
même, on peut se demander si les traitements qui améliorent les paramètres que nous
mesurons s’accompagnent d’une amélioration de ces capacités cognitives.

Pour répondre à ces questions, nous pourrions avoir recours à différents tests
comportementaux, comme le test du labyrinthe aquatique de Morris (Morris, et al., 1982 ;
Morris, 1984). Ce test consiste à faire nager des rats dans une piscine contenant une eau
opacifiée (par du blanc de Meudon, par exemple). Une plateforme « refuge » est située à un
endroit précis de cette piscine et immergée, de sorte que l’animal ne puisse la voir (du fait de
l’opacité de l’eau). L’animal doit donc nager jusqu’à cette plateforme et mémoriser son
emplacement grâce à des repères spaciaux préalablement disposés. Au cours de différents
tests successifs, les capacités d’apprentissage et de mémorisation immédiate sont évaluées par
la réduction du temps mis par l’animal à atteindre cette plateforme. De plus, la mémorisation
à long terme peut également être évaluée en réalisant un nouveau test, dans les mêmes
conditions expérimentales, 24 heures ou plus après la première série de tests. Cette technique

235
d’évaluation des capacités d’apprentissage et de mémorisation pourrait donc nous permettre
d’évaluer certaines fonctions cognitives chez des SHR traités par des antagonistes des
récepteurs AT1 ou des antagonistes des récepteurs MR, et de voir si la correction des
paramètres structuraux et fonctionnels des artérioles cérébrales ainsi que la diminution de la
limite basse de l’autorégulation du DSC sont associées ou non à une amélioration des
performances d’apprentissage et de mémorisation.

236
IV. CONCLUSION

Ce travail de thèse, nous a permis de montrer que le système rénine angiotensine


aldostérone est directement impliqué dans les altérations structurales, mécaniques et
fonctionnelles des artérioles cérébrales chez les rats SHR. Plus précisément, nous avons pu
mettre en évidence que les récepteurs AT1 de l’angiotensine II et les récepteurs MR de
l’aldostérone sont responsables du développement du remodelage eutrophique centripète, le
principal déterminant de l’augmentation des résistances cérébrovasculaires. Ainsi, l’efficacité
des IEC et des antagonistes des récepteurs AT1 pour atténuer le développement du
remodelage eutrophique au cours de l’hypertension artérielle chronique s’expliquerait par la
diminution de la sécrétion d’aldostérone qu’ils induisent.

Ces résultats pourraient revêtir une importance clinique capitale. En effet, au cours
d’un traitement chronique par un IEC ou un antagoniste des récepteurs AT1 chez des patients
hypertendus, de nombreuses études ont rapporté un phénomène d’échappement à
l’aldostérone qui se traduit par une augmentation des taux plasmatiques de cette hormone
(MacFadyen, et al., 1999 ; Roig, et al., 2000 ; Lakkis, et al., 2003). Si chez l’homme
l’aldostérone est, comme dans notre modèle, le principal déterminant du développement du
remodelage eutrophique, cet échappement à l’aldostérone pourrait conduire à une baisse de
l’efficacité des thérapeutiques employées sur la structure des artérioles, notamment au niveau
cérébral. Ceci pourrait donc amener à une situation où la structure de ces artérioles cérébrales
ne serait pas en adéquation avec la réduction de la pression artérielle induite par les
traitements, et donc se traduire par des troubles cognitifs (Atkinson, 2001).

237
238
BIBLIOGRAPHIE

239
240
AKISHITA M., HORIUCHI M., YAMADA H., ZHANG L., SHIRAKAMI G., TAMURA
K., OUCHI Y. et DZAU V.J.
Inflammation influences vascular remodeling through AT2 receptor expression and signaling.
Physiol. Genomics, 2000a, 2, 13-20.

AKISHITA M., IWAI M., WU L., ZHANG L., OUCHI Y., DZAU V.J. et HORIUCHI M.
Inhibitory effect of angiotensin II type 2 receptor on coronary arterial remodeling after aortic
banding in mice.
Circulation, 2000b, 102, 1684-1689.

AKIYAMA S.K.
Integrins in cell adhesion and signaling.
Hum. Cell, 1996, 9, 181-186.

ALEXANDER R.W., BROCK T.A., GIMBRONE M.A. et RITTENHOUSE S.E.


Angiotensin increases inositol trisphosphate and calcium in vascular smooth muscle.
Hypertension, 1985, 7, 447-451.

ALEXANDER R.W.
Theodore Cooper Memorial Lecture. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis.
Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective.
Hypertension, 1995, 25, 155-161.

ANDO H., ZHOU J., MACOVA M., IMBODEN H. et SAAVEDRA J.M.


Angiotensin II AT1 receptor blockade reverses pathological hypertrophy and inflammation in
brain microvessels of spontaneously hypertensive rats.
Stroke, 2004a, 35, 1726-1731.

ANDO H., JEZOVA M., ZHOU J. et SAAVEDRA J.M.


Angiotensin II AT1 receptor blockade decreases brain artery inflammation in a stress-prone
rat strain.
Ann. N.Y. Acad. Sci., 2004b, 1018, 345-350.

ARIMA S., KOHAGURA K., XU H.L., SUGAWARA A., ABE T., SATOH F., TAKEUCHI
K. et ITO S.
Nongenomic vascular action of aldosterone in the glomerular microcirculation.
J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14, 2255-2263.

241
ARMSTEAD W.M.
Hypotension dilates pial arteries by KATP and kca channel activation.
Brain. Res., 1999, 816, 158-164.

ARRIBAS S.M., GORDON J.F., DALY C.J., DOMINICZAK A.F. et MCGRATH J.C.
Confocal microscopic characterization of a lesion in a cerebral vessel of the stroke-prone
spontaneously hypertensive rat.
Stroke, 1996, 27, 1118-1123.

ARRIBAS S.M., HILLIER C., GONZALEZ C., MCGRORY S., DOMINICZAK A.F. et
MCGRATH J.C.
Cellular aspects of vascular remodeling in hypertension revealed by confocal microscopy.
Hypertension, 1997a, 30, 1455-1464.

ARRIBAS S.M., GONZALEZ C., GRAHAM D., DOMINICZAK A.F. et MCGRATH J.C.
Cellular changes induced by chronic nitric oxide inhibition in intact rat basilar arteries
revealed by confocal microscopy.
J. Hypertens., 1997b, 15, 1685-1693.

ARRIZA J.L., WEINBERGER C., CERELLI G., GLASER T.M., HANDELIN B.L.,
HOUSMAN D.E. et EVANS R.M.
Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional
kinship with the glucocorticoid receptor.
Science, 1987, 237, 268-275.

ASAAD M.M. et ANTONACCIO M.J.


Vascular wall renin in spontaneously hypertensive rats. Potential relevance to hypertension
maintenance and antihypertensive effect of captopril.
Hypertension, 1982, 4, 487-493.

ATKINSON J.
Cerebrovascular structure and dementia: new drug targets.
Trends Pharmacol. Sci., 2001, 22, 630-635.

242
BAGUET J.P., MALLION J.M., MOREAU_GAUDRY A., NOIRCLERC M., PEOC_H M.
et SICHE J.P.
Relationships between cardiovascular remodelling and the pulse pressure in never treated
hypertension.
J Hum Hypertens, 2000, 14, 23-30.

BAKKER E.N., VAN DER MEULEN E.T., SPAAN J.A. et VANBAVEL E.


Organoid culture of cannulated rat resistance arteries: effect of serum factors on vasoactivity
and remodeling.
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2000, 278, H1233-H1240.

BAKKER E.N., VAN DER MEULEN E.T., VAN DEN BERG B.M., EVERTS V., SPAAN
J.A. et VANBAVEL E.
Inward remodeling follows chronic vasoconstriction in isolated resistance arteries.
J. Vasc. Res., 2002, 39, 12-20.

BAKKER E.N., BUUS C.L., VANBAVEL E. et MULVANY M.J.


Activation of resistance arteries with endothelin-1: from vasoconstriction to functional
adaptation and remodeling.
J. Vasc. Res., 2004, 41, 174-182.

BARNES P.J. et KARIN M.


Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases.
N. Engl. J. Med., 1997, 336, 1066-1071.

BARRY D.I., JARDEN J.O., PAULSON O.B., GRAHAM D.I. et STRANDGAARD S.


Cerebrovascular aspects of converting-enzyme inhibition I: Effects of intravenous captopril in
spontaneously hypertensive and normotensive rats.
J. Hypertens., 1984, 2, 589-597.

BASCANDS J.L., GIROLAMI J.P., TROLY M., ESCARGUEIL-BLANC I., NAZZAL D.,
SALVAYRE R. et BLAES N.
Angiotensin II induces phenotype-dependent apoptosis in vascular smooth muscle cells.
Hypertension, 2001, 38, 1294-1299.

243
BAUMBACH G.L. et HEISTAD D.D.
Regional, segmental, and temporal heterogeneity of cerebral vascular autoregulation.
Ann. Biomed. Eng., 1985, 13, 303-310.

BAUMBACH G.L., DOBRIN P.B., HART M.N. et HEISTAD D.D.


Mechanics of cerebral arterioles in hypertensive rats.
Circ. Res., 1988, 62, 56-64.

BAUMBACH G.L. et HEISTAD D.D.


Remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension.
Hypertension, 1989, 13, 968-972.

BAUMBACH G.L., HEISTAD D.D. et SIEMS J.E.


Effect of sympathetic nerves on composition and distensibility of cerebral arterioles in rats.
J. Physiol., 1989, 416, 123-140.

BAUMBACH G.L., SIEMS J.E. et HEISTAD D.D.


Effects of local reduction in pressure on distensibility and composition of cerebral arterioles.
Circ. Res., 1991, 68, 338-351.

BAUMBACH G.L. et HEISTAD D.D.


Drug-induced changes in mechanics and structure of cerebral arterioles.
Journal of Hypertension Supplement, 1992, 10, S137-S140.

BAUMBACH G.L. et HAJDU M.A.


Mechanics and composition of cerebral arterioles in renal and spontaneously hypertensive
rats.
Hypertension, 1993, 21, 816-826.

BAUMBACH G.L. et GHONEIM S.


Vascular remodeling in hypertension.
Scanning Microsc., 1993, 7, 137-142; discussion 143.

244
BAUMBACH G.L.
Effects of increased pulse pressure on cerebral arterioles.
Hypertension, 1996, 27, 159-167.

BAUMBACH G.L., SIGMUND C.D., BOTTIGLIERI T. et LENTZ S.R.


Structure of cerebral arterioles in cystathionine beta-synthase-deficient mice.
Circ. Res., 2002, 91, 931-937.

BAUMBACH G.L., SIGMUND C.D. et FARACI F.M.


Cerebral arteriolar structure in mice overexpressing human renin and angiotensinogen.
Hypertension, 2003, 41, 50-55.

BAUMBACH G.L., SIGMUND C.D. et FARACI F.M.


Structure of cerebral arterioles in mice deficient in expression of the gene for endothelial
nitric oxide synthase.
Circ. Res., 2004, 95, 822-829.

BELL L. et MADRI J.A.


Influence of the angiotensin system on endothelial and smooth muscle cell migration.
Am. J. Pathol., 1990, 137, 7-12.

BENDECK M.P., IRVIN C., REIDY M., SMITH L., MULHOLLAND D., HORTON M. et
GIACHELLI C.M.
Smooth muscle cell matrix metalloproteinase production is stimulated via alpha(v)beta(3)
integrin.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000, 20, 1467-1472.

BERK B.C., ARONOW M.S., BROCK T.A., CRAGOE E.J., GIMBRONE M.A. et
ALEXANDER R.W.
Angiotensin II-stimulated Na+/H+ exchange in cultured vascular smooth muscle cells.
Evidence for protein kinase C-dependent and -independent pathways.
J. Biol. Chem., 1987, 262, 5057-5064.
BERK B.C., VEKSHTEIN V., GORDON H.M. et TSUDA T.
Angiotensin II-stimulated protein synthesis in cultured vascular smooth muscle cells.
Hypertension, 1989, 13, 305-314.

245
BLAIS V. et RIVEST S.
Inhibitory action of nitric oxide on circulating tumor necrosis factor-induced NF-kappaB
activity and COX-2 transcription in the endothelium of the brain capillaries.
J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2001, 60, 893-905.

BOBIK A., GROOMS A., MILLAR J.A., MITCHELL A. et GRINPUKEL S.


Growth factor activity of endothelin on vascular smooth muscle.
Am. J. Physiol., 1990, 258, C408-C415.

BOLDYREFF B. et WEHLING M.
Rapid aldosterone actions: from the membrane to signaling cascades to gene transcription and
physiological effects.
J. Steroid. Biochem., 2003, 85, 375-381.

BOTTARI S.P., KING I.N., REICHLIN S., DAHLSTROEM I., LYDON N. et DE


GASPARO M.
The angiotensin AT2 receptor stimulates protein tyrosine phosphatase activity and mediates
inhibition of particulate guanylate cyclase.
Biochem. Biophys. Res. Commun, 1992, 183, 206-211.

BOULANGER C.M., CAPUTO L. et LEVY B.I.


Endothelial AT1-mediated release of nitric oxide decreases angiotensin II contractions in rat
carotid artery.
Hypertension, 1995, 26, 752-757.

BOUVET C., GILBERT L.A., GIRARDOT D., DEBLOIS D. et MOREAU P.


Different involvement of extracellular matrix components in small and large arteries during
chronic NO synthase inhibition.
Hypertension, 2005, 45, 432-437.

BRASIER A.R., RECINOS A.R. et ELEDRISI M.S.


Vascular inflammation and the renin-angiotensin system.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002, 22, 1256-1266.
BRAUN S., LOSEL R., WEHLING M. et BOLDYREFF B.
Aldosterone rapidly activates Src kinase in M-1 cells involving the mineralocorticoid receptor
and HSP84.
FEBS Lett., 2004, 570, 69-72.

246
BRAY L., LARTAUD I., MULLER F., ATKINSON J. et CAPDEVILLE C.
Effects of the angiotensin I converting enzyme inhibitor perindopril on cerebral blood flow in
awake hypertensive rats.
Am. J. Hypertens., 1991, 4, 246S-252S.

BRAYDEN J.E., HALPERN W. et BRANN L.R.


Biochemical and mechanical properties of resistance arteries from normotensive and
hypertensive rats.
Hypertension, 1983, 5, 17-25.

BRIAN J.E., FARACI F.M. et HEISTAD D.D.


Recent insights into the regulation of cerebral circulation.
Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996, 23, 449-457.

BRILLA C.G., ZHOU G., MATSUBARA L. et WEBER K.T.


Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response to angiotensin II and
aldosterone.
J. Mol. Cell. Cardiol., 1994, 26, 809-820.

BUITRAGO C., VAZQUEZ G., DE BOLAND A.R. et BOLAND R.L.


Activation of Src kinase in skeletal muscle cells by 1, 1,25-(OH(2))-vitamin D(3) correlates
with tyrosine phosphorylation of the vitamin D receptor (VDR) and VDR-Src interaction.
J. Cell. Biochem., 2000, 79, 274-281.

BUNKENBURG B., VAN AMELSVOORT T., ROGG H. et WOOD J.M.


Receptor-mediated effects of angiotensin II on growth of vascular smooth muscle cells from
spontaneously hypertensive rats.
Hypertension, 1992, 20, 746-754.

BUSIJA D.W. et HEISTAD D.D.


Factors involved in the physiological regulation of the cerebral circulation.
Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 1984, 101, 161-211.
CALLERA G.E., TOUYZ R.M., TOSTES R.C., YOGI A., HE Y., MALKINSON S. et
SCHIFFRIN E.L.
Aldosterone activates vascular p38MAP kinase and NADPH oxidase via c-Src.
Hypertension, 2005, 45, 773-779.

247
CAMPBELL D.J., KLADIS A. et VALENTIJN A.J.
Effects of losartan on angiotensin and bradykinin peptides and angiotensin-converting
enzyme.
J. Cardiovasc. Pharmacol., 1995, 26, 233-240.

CAMPBELL-BOSWELL M.A. et ROBERTSON A.L.


Effects of angiotensin II and vasopressin on human smooth muscle cells in vitro.
Exp. Mol. Pathol., 1981, 35, 265-276.

CAO Z., DEAN R., WU L., CASLEY D. et COOPER M.E.


Role of angiotensin receptor subtypes in mesenteric vascular proliferation and hypertrophy.
Hypertension, 1999, 34, 408-414.

CAPUTO L., BENESSIANO J., BOULANGER C.M. et LEVY B.I.


Angiotensin II increases cGMP content via endothelial angiotensin II AT1 subtype receptors
in the rat carotid artery.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1995, 15, 1646-1651.

CAROSI J.A., ESKIN S.G. et MCINTIRE L.V.


Cyclical strain effects on production of vasoactive materials in cultured endothelial cells.
J. Cell. Physiol., 1992, 151, 29-36.

CARR P., MCKINNON W. et POSTON L.


Mechanisms of pHi control and relationships between tension and pHi in human
subcutaneous small arteries.
Am. J. Physiol., 1995, 268, C580-C589.

CASTRO C.M., CRUZADO M.C., MIATELLO R.M. et RISLER N.R.


Proteoglycan production by vascular smooth muscle cells from resistance arteries of
hypertensive rats.
Hypertension, 1999, 34, 893-896.

CHAKI S. et INAGAMI T.
Identification and characterization of a new binding site for angiotensin II in mouse
neuroblastoma neuro-2A cells.
Biochem. Biophys. Res. Commun, 1992, 182, 388-394.

248
CHILLON J.M., HEISTAD D.D. et BAUMBACH G.L.
Effects of endothelin receptor inhibition on cerebral arterioles in hypertensive rats.
Hypertension, 1996, 27, 794-798.

CHILLON J.M. et BAUMBACH G.L.


Effects of increased pulse pressure on endothelium-dependent relaxation.
FASEB J., 1996, 10, A9 (abstract).

CHILLON J.M., GHONEIM S. et BAUMBACH G.L.


Effects of chronic nitric oxide synthase inhibition on cerebral arterioles in rats.
Hypertension, 1997, 30, 1097-1104.

CHILLON J.M. et BAUMBACH G.L.


Autoregulation of cerebral blood flow.
In: Primer on cerebrovascular diseases / ed. par WELCH K.M.A., CAPLAN L.R., REIS D.J.,
SIESJÖ B.K. et WEIR B.
San Diego: Academic Press, 1997. p. 51-54.

CHILLON J.M. et BAUMBACH G.L.


Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a ß-blocker on cerebral arterioles
in rats.
Hypertension, 1999, 33, 856-861.

CHILLON J.M. et BAUMBACH G.L.


Autoregulation: arterial and intracranial pressure.
In: Cerebral Blood Flow and Metabolism, second edition / ed. par EDVINSSON L. et
KRAUSE D.N.
New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. p. 395-412.

CHILLON J.M. et BAUMBACH G.L.


Effects of chronic nitric oxide synthase inhibition on cerebral arterioles in Wistar-Kyoto rats.
J. Hypertens., 2004, 22, 529-534.

CHIQUET M.
Regulation of extracellular matrix gene expression by mechanical stress.
Matrix Biol., 1999, 18, 417-426.

249
CHRIST M., GUNTHER A., HECK M., SCHMIDT B.M., FALKENSTEIN E. et WEHLING
M.
Aldosterone, not estradiol, is the physiological agonist for rapid increases in cAMP in
vascular smooth muscle cells.
Circulation, 1999, 99, 1485-1491.

CHRISTENSEN K.L.
Reducing pulse pressure in hypertension may normalize small artery structure.
Hypertension, 1991, 18, 722-727.

CHUN T.Y., BLOEM L. et PRATT J.H.


Spironolactone increases integrin β3 gene expression in kidney and heart muscle cells.
Mol. Cell Endocrinol., 2002, 194, 175-182.

CUI T., NAKAGAMI H., IWAI M., TAKEDA Y., SHIUCHI T., DAVIET L., NAHMIAS C.
et HORIUCHI M.
Pivotal role of tyrosine phosphatase SHP-1 in AT2 receptor-mediated apoptosis in rat fetal
vascular smooth muscle cell.
Cardiovasc. Res., 2001, 49, 863-871.

DAEMEN M.J. et DE MEY J.G.


Regional heterogeneity of arterial structural changes.
Hypertension, 1995, 25, 464-473.

DAIGLE C., MARTENS F.M., GIRARDOT D., DAO H.H., TOUYZ R.M. et MOREAU P.
Signaling of angiotensin II-induced vascular protein synthesis in conduit and resistance
arteries in vivo.
BMC Cardiovasc. Disord., 2004, 4, 6.
DAO H.H., MARTENS F.M., LARIVIÈRE R., YAMAGUCHI N., CERNACEK P., DE
CHAMPLAIN J. et MOREAU P.
Transient involvement of endothelin in hypertrophic remodeling of small arteries.
J. Hypertens., 2001, 19, 1801-1812.

DE CATERINA R., LIBBY P., PENG H.B., THANNICKAL V.J., RAJAVASHISTH T.B.,
GIMBRONE M.A., SHIN W.S. et LIAO J.K.
Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation. Nitric oxide selectively
reduces endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines.
J. Clin. Invest., 1995, 96, 60-68.
250
DE GASPARO M., CATT K.J., INAGAMI T., WRIGHT J.W. et UNGER T.
International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors.
Pharmacol. Rev., 2000, 52, 415-472.

DENG L.Y. et SCHIFFRIN E.L.


Morphological and functional alterations of mesenteric small resistance arteries in early renal
hypertension in rats.
Am. J. Physiol., 1991, 261, H1171-H1177.

DENG L.Y. et SCHIFFRIN E.L.


Effects of endothelin on resistance arteries of DOCA-salt hypertensive rats.
Am. J. Physiol., 1992a, 262, H1782-H1787.

DENG L.Y. et SCHIFFRIN E.L.


Effects of endothelin-1 and vasopressin on resistance arteries of spontaneously hypertensive
rats.
Am. J. Hypertens., 1992b, 5, 817-822.

DEVLIN A.M., CLARK J.S., REID J.L. et DOMINICZAK A.F.


DNA synthesis and apoptosis in smooth muscle cells from a model of genetic hypertension.
Hypertension, 2000, 36, 110-115.

DIEP Q.N., LI J.S. et SCHIFFRIN E.L.


In vivo study of AT(1) and AT(2) angiotensin receptors in apoptosis in rat blood vessels.
Hypertension, 1999, 34, 617-624.

DIMITROPOULOU C., WHITE R.E., FUCHS L., ZHANG H., CATRAVAS J.D. et
CARRIER G.O.
Angiotensin II relaxes microvessels via the AT(2) receptor and Ca(2+)-activated K(+)
(BK(Ca)) channels.
Hypertension, 2001, 37, 310-307.

DOUGLAS J.R.J., JOHNSON E.M.J., MARSHALL G.R., HEIST J., HARTMAN B.K. et
NEEDLEMAN P.
Development and maintenance of renal hypertension in normal and guanethidine
sympathectomized rats.
Circ. Res., 1975, 36, 171-178.

251
DUBEY R.K., JACKSON E.K. et LUSCHER T.F.
Nitric oxide inhibits angiotensin II-induced migration of rat aortic smooth muscle cell. Role
of cyclic-nucleotides and angiotensin1 receptors.
J. Clin. Invest., 1995, 96, 141-149.

DUPREZ D., DE BUYZERE M., RIETZSCHEL E.R. et CLEMENT D.L.


Aldosterone and vascular damage.
Curr. Hypertens. Rep., 2000, 2, 327-334.

DUPUIS F., RÉGRIGNY O., ATKINSON J., LIMIÑANA P., DELAGRANGE P.,
SCALBERT E. et CHILLON J.M.
Impact of treatment with melatonin on cerebral circulation in old rats.
Br. J. Pharmacol., 2004, 141, 399-406.

DZAU V.J.
Multiple pathways of angiotensin production in the blood vessel wall: evidence, possibilities
and hypotheses.
J. Hypertens., 1989, 7, 933-936.

DZAU V.J.
Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a
unifying hypothesis.
Hypertension, 2001, 37, 1047-1052.

ECCLESTON-JOYNER C.A. et GRAY S.D.


Arterial hypertrophy in the fetal and neonatal spontaneously hypertensive rats.
Hypertension, 1988, 12, 513-518.

EDVINSSON L.
Neurogenic mechanisms in the cerebrovascular bed. Autonomic nerves, amine receptors and
their effects on cerebral blood flow.
Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum, 1975, 427, 1-35.

252
EDVINSSON L., MCCULLOCH J., KINGMAN T.A. et UDDMAN R.
On the functional role of the trigemino-cerebrovascular system in the regulation of cerebral
circulation.
In: Neural regulation of brain circulation / ed. par OWMAN C. et HARDEBO J.E.
Amsterdam: Elsevier Science, 1986. p. 407-418.

EDVINSSON L. et MACKENZIE E.T.


General and comparative anatomy of the cerebral circulation.
In: Cerebral Blood Flow and Metabolism, second edition / ed. par EDVINSSON L. et
KRAUSE D.N.
New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. p. 3-29.

EGASHIRA K.
Clinical importance of endothelial function in arteriosclerosis and ischemic heart disease.
2002, 66, 529-533.

EGUCHI S., MATSUMOTO T., MOTLEY E.D., UTSUNOMIYA H. et INAGAMI T.


Identification of an essential signaling cascade for mitogen-activated protein kinase activation
by angiotensin II in cultured rat vascular smooth muscle cells. Possible requirement of Gq-
mediated p21ras activation coupled to a Ca2+/calmodulin-sensitive tyrosine kinase.
J. Biol. Chem., 1996, 271, 14169-14175.

EISEN C., MEYER C., CHRIST M., THEISEN K. et WEHLING M.


Novel membrane receptors for aldosterone in human lymphocytes: a 50 kDa protein on SDS-
PAGE.
Cell. Mol. Biol., 1994, 40, 351-358.

EKKER M., TRONIK D. et ROUGEON F.


Extra-renal transcription of the renin genes in multiple tissues of mice and rats.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1989, 86, 5155-5158.

ESSADKI A. et ATKINSON J.
Renin release by renin-depleted rats following hypotensive haemorrhage and anesthetics.
Pflügers Arch., 1981, 392, 46-50.

253
ESTEBAN V., LORENZO O., RUPEREZ M., SUZUKI Y., MEZZANO S., BLANCO J.,
KRETZLER M., SUGAYA T., EGIDO J. et RUIZ-ORTEGA M.
Angiotensin II, via AT1 and AT2 receptors and NF-kappaB pathway, regulates the
inflammatory response in unilateral ureteral obstruction.
J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 1514-1529.

FARACI F.M., BAUMBACH G.L. et HEISTAD D.D.


Myogenic mechanisms in the cerebral circulation.
Journal of Hypertension. Supplement : Official Journal of the International Society of
Hypertension, 1989, 7, S61-64; discussion S65.

FOLKOW B., GRIMBY G. et THULESIUS O.


Adaptative structural changes of the vascular walls in hypertension and their relation to the
control of the peripheral resistance.
Acta Physiol. Scand., 1958, 44, 255-272.

FOLKOW B., HALLBÄCK M., LUNDGREN Y., SIVERTSSON R. et WEISS L.


Importance of adaptive changes in vascular design for establishment of primary hypertension,
studied in man and in spontaneously hypertensive rats.
Circ. Res., 1973, 32, I-2-I-16.

FOLKOW B.
Cardiovascular structural adaptation: its role in the initiation and maintenance of primary
hypertension.
Clin. Sci. Mol. Med., 1978, 55, 3s-22s.

FOURNIER A., ACHARD J.M., BOUTITIE F., MAZOUZ H., MANSOUR J., OPRISIU R.,
FERNANDEZ L. et MESSERLI F.
Is the angiotensin II Type 2 receptor cerebroprotective?
Curr. Hypertens. Rep., 2004, 6, 182-189.

FUJISHIMA M. et OMAE T.
Lower limit of cerebral autoregulation in normotensive and spontaneously hypertensive rats.
Experientia, 1976, 32, 1019-1021.

254
FUNDER J.W.
Aldosterone, mineralocorticoid receptors and vascular inflammation.
Mol. Cell Endocrinol., 2004, 217, 263-269.

GARG U.C. et HASSID A.


Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit
mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells.
Journal of Clinical Investigation, 1989, 83, 1774-1777.

GEISTERFER A.A.T., PEACH M.J. et OWENS G.K.


Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle
cells.
Circ. Res., 1988, 62, 749-756.

GEKLE M., FREUNDINGER R., MILDENBERGER S., SCHENK K., MARSCHITZ I. et


SCHRAMEK H.
Rapid activation of Na+/H+-exchange in MDCK cells by aldosterone involves MAP-kinase
ERK1/2.
Pflügers Arch., 2001, 441, 781-786.

GHONEIM S., RAPP J.P., MARK A.L. et BAUMBACH G.L.


Remodeling of cerebral arterioles in Dahl S/JR hypertensive rats.
FASEB J., 1995, 9, A52 (abstract).

GLASSFORD E., D'SILVA M., GHORAB H., BAI S., LEE S.U., MOOSSA A.R. et LEE S.
Arterialization of the liver. II. Systemic pressure gradients in rats following variously sized
arteriovenous fistulae.
Microsurg, 1990, 11, 177-183.
GOHLKE P., PEES C. et UNGER T.
AT2 receptor stimulation increases aortic cyclic GMP in SHRSP by a kinin-dependent
mechanism.
Hypertension, 1998, 31, 349-355.

255
GRIENDLING K.K., RITTENHOUSE S.E., BROCK T.A., EKSTEIN L.S., GIMBRONE
M.A. et ALEXANDER R.W.
Sustained diacylglycerol formation from inositol phospholipids in angiotensin II-stimulated
vascular smooth muscle cells.
J. Biol. Chem., 1986, 261, 5901-5916.

GRIENDLING K.K., MINIERI C.A., OLLERENSHAW J.D. et ALEXANDER R.W.


Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth
muscle cells.
Circ. Res., 1994, 74, 1141-1148.

GRIENDLING K.K. et USHIO-FUKAI M.


Reactive oxygen species as mediators of angiotensin II signaling.
Regul. Pept., 2000, 91, 21-27.

GRIFFIN S.A., BROWN W.C., MACPHERSON F., MCGRATH J.C., WILSON V.G.,
KORSGAARD N., MULVANY M.J. et LEVER A.F.
Angiotensin II causes vascular hypertrophy in part by a non-pressor mechanism.
Hypertension, 1991, 17, 626-635.

GUO D.F., TARDIF V., GHELIMA K., CHAN J.S.D., INGELFINGER J.R., CHEN X.M. et
CHENIER I.
A novel angiotensin II type 1 receptor-associated protein induces cellular hypertrophy in rat
vascular smooth muscle and renal proximal tubular cells.
J. Biol. Chem., 2004, 279, 21109-21120.

GUYTON A.C.
Dominant role of the kidneys in long-term regulation of arterial pressure and in hypertension:
the integrated system for pressure control
In: Textbook of Medical Physiology / ed. par WONSIEWICZ M.J.
Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1991. p.

HAFKENSCHIEL J.H., CRUMPTON C.W. et FRIEDLAND C.K.


Cerebral oxygen consumption in essential hypertension; constancy with age, severity of the
disease, sex, and variations of blood constituents, as observed in 101 patients.
Journal of Clinical Investigation, 1954, 33, 63-68.

256
HAJDU M.A., HEISTAD D.D., SIEMS J.E. et BAUMBACH G.L.
Effects of aging on mechanics and composition of cerebral arterioles in rats.
Circ. Res., 1990, 66, 1747-1754.

HAJDU M.A., HEISTAD D.D. et BAUMBACH G.L.


Effects of antihypertensive therapy on mechanics of cerebral arterioles in rats.
Hypertension, 1991, 17, 308-316.

HAJDU M.A. et BAUMBACH G.L.


Mechanics of large and small cerebral arteries in chronic hypertension.
Am. J. Physiol., 1994, 266, H1027-H1033.

HAN Y., RUNGE M.S. et BRASIER A.R.


Angiotensin II induces interleukin-6 transcription in vascular smooth muscle cells through
pleiotropic activation of nuclear factor-kappa B transcription factors.
Circ. Res., 1999, 84, 695-703.

HARDER D.R., SANCHEZ-FERRER C., KAUSER K., STEKIEL W.J. et RUBANYI G.M.
Pressure releases a transferable endothelial contractile factor in cat cerebral arteries.
Circ. Res., 1989, 65, 193-198.

HARPER S.L., BOHLEN H.G. et RUBIN M.J.


Arterial and microvascular contributions to cerebral cortical autoregulation in rats.
Am. J. Physiol., 1984, 246, H17-24.

HARPER S.L. et BOHLEN H.G.


Microvascular adaptation in the cerebral cortex of adult spontaneously hypertensive rats.
Hypertension, 1984, 6, 408-419.

HART M.N., HEISTAD D.D. et BRODY M.J.


Effect of chronic hypertension and sympathetic denervation on wall/lumen ratio of cerebral
vessels.
Hypertension, 1980, 2, 419-423.

257
HASEROTH K., GERDES D., BERGER S., FEURING M., GUNTHER A., HERBST C.,
CHRIST M. et WEHLING M.
Rapid nongenomic effects of aldosterone in mineralocorticoid-receptor-knockout mice.
Biochem. Biophys. Res. Commun, 1999, 266, 257-261.

HATAKEYAMA H., MIYAMORI I., FUJITA T., TAKEDA Y., TAKEDA R. et


YAMAMOTO H.
Vascular aldosterone. Biosynthesis and a link to angiotensin II-induced hypertrophy of
vascular smooth muscle cells.
J. Biol. Chem., 1994, 269, 24316-24320.

HAUNSTETTER A. et IZUMO S.
Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease.
Circ. Res., 1998, 82, 1111-1129.

HEAGERTY A.M., AALKJAER C., BUND S.J., KORSGAARD N. et MULVANY M.J.


Small artery structure in hypertension; dual processes of remodeling and growth.
Hypertension, 1993, 21, 391-397.

HEIN M., FISCHER J., KIM D.K., HEIN L. et PRATT R.E.


Vascular smooth muscle cell phenotype influences glycosaminoglycan composition and
growth effects of extracellular matrix.
J. Vasc. Res., 1996, 33, 433-441.

HENRION D., KUBIS N. et LEVY B.I.


Physiological and pathophysiological functions of the AT(2) subtype receptor of angiotensin
II: from large arteries to the microcirculation.
Hypertension, 2001, 38, 1150-1157.

HERNANDEZ-PRESA M., BUSTOS C., ORTEGO M., TUNON J., RENEDO G., RUIZ-
ORTEGA M. et EGIDO J.
Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor-kappa B activation,
monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model
of early accelerated atherosclerosis.
Circulation, 1997, 95, 1532-1541.

258
HILGERS K.F., PETERS J., VEELKEN R., SOMMER M., RUPPRECHT G., GANTEN D.,
LUFT F.C. et MANN J.F.
Increased vascular angiotensin formation in female rats harboring the mouse Ren-2 gene.
Hypertension, 1992, 19, 687-691.

HIRATA Y., TAKAGI Y., FUKUDA Y. et MARUMO F.


Endothelin is a potent mitogen for rat vascular smooth muscle cells.
Atherosclerosis, 1989, 78, 225-228.

HOFFMAN W.E., ALBRECHT R.F. et MILETICH D.J.


The influence of aging and hypertension on cerebral autoregulation.
Brain. Res., 1981, 214, 196-199.

HONG K.W., PYO K.M., LEE W.S., YU S.S. et RHIM B.Y.


Pharmacological evidence that calcitonin gene-related peptide is implicated in cerebral
autoregulation.
Am. J. Physiol., 1994, 266, H11-16.

HORIUCHI M., HAYASHIDA W., KAMBE T., YAMADA T. et DZAU V.J.


Angiotensin type 2 receptor dephosphorylates Bcl-2 by activating mitogen-activated protein
kinase phosphatase-1 and induces apoptosis.
J. Biol. Chem., 1997, 272, 19022-19026.

HORIUCHI M., AKISHITA M. et DZAU V.J.


Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system.
Hypertension, 1999, 33, 613-621.

HOU G., MULHOLLAND D., GRONSKA M.A. et BENDECK M.P.


Type VIII collagen stimulates smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase
synthesis after arterial injury.
Am. J. Pathol., 2000, 156, 467-476.

HSUEH W.A., DO Y.S., ANDERSON P.W. et LAW R.E.


Angiotensin II in cell growth and matrix production.
Adv. Exp. Med. Biol., 1995, 377, 217-223.

259
HURN P.D. et TRAYSTMAN R.J.
Overview of cerebrovascular hemodynamics.
In: Primer on cerebrovascular diseases / ed. par WELCH K.M.A., CAPLAN L.R., REIS D.J.,
SIESJÖ B.K. et WEIR B.
San Diego: Academic Press, 1997. p. 42-44.

ICHIHARA S., SENBONMATSU T., PRICE E.J., ICHIKI T., GAFFNEY F.A. et INAGAMI
T.
Angiotensin II type 2 receptor is essential for left ventricular hypertrophy and cardiac fibrosis
in chronic angiotensin II-induced hypertension.
Circulation, 2001, 104, 346-351.

ICHIJIMA K.
Morphological studies on the peripheral small arteries of spontaneously hypertensive rats.
Jpn. Circ. J., 1969, 33, 785-813.

INTENGAN H.D., THIBAULT G., LI J.S. et SCHIFFRIN E.L.


Resistance artery mechanics, structure, and extracellular components in spontaneously
hypertensive rats : effects of angiotensin receptor antagonism and converting enzyme
inhibition.
Circulation, 1999, 100, 2267-2275.

INTENGAN H.D. et SCHIFFRIN E.L.


Collagen degradation is diminished in mesenteric arteries of spontaneously hypertensive rats
after hypertension is established.
Hypertension, 1999, 34, 329 (Abstract).

INTENGAN H.D. et SCHIFFRIN E.L.


Structure and mechanical properties of resistance arteries in hypertension: role of adhesion
molecules and extracellular matrix determinants.
Hypertension, 2000, 36, 312-318.

INTENGAN H.D. et SCHIFFRIN E.L.


Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis.
Hypertension, 2001, 38, 581-587.

260
ISHIBASHI M., HIASA K., ZHAO Q., INOUE S., OHTANI K., KITAMOTO S.,
TSUCHIHASHI M., SUGAYA T., CHARO I.F., KURA S., et al.
Critical role of monocyte chemoattractant protein-1 receptor CCR2 on monocytes in
hypertension-induced vascular inflammation and remodeling.
Circ. Res., 2004, 94, 1203-1210.

ISHIDA M., MARRERO M.B., SCHIEFFER B., ISHIDA T., BERNSTEIN K.E. et BERK
B.C.
Angiotensin II activates pp60c-src in vascular smooth muscle cells.
Circ. Res., 1995, 77, 1053-1059.

ISHITSUKA T., IADECOLA C., UNDERWOOD M.D. et REIS D.J.


Lesions of nucleus tractus solitarii globally impair cerebrovascular autoregulation.
Am. J. Physiol., 1986, 251, H269-281.

ITO M., OLIVERIO M.I., MANNON P.J., BEST C.F., MAEDA N., SMITHIES O. et
COFFMAN T.M.
Regulation of blood pressure by the type 1A angiotensin II receptor gene.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1995, 92, 3521-3525.

IWAI N. et INAGAMI T.
Identification of two subtypes in the rat type I angiotensin II receptor.
FEBS Lett., 1992, 298, 257-260.

IWAO H., NAKAMURA N., KIM S., IKEMOTO F., YAMAMOTO K. et SCHLAGER G.
Renin-angiotensin system in genetically hypertensive mice.
Jpn. Circ. J., 1984, 48, 1270-1279.
JACOBSON M.D., WEIL M. et RAFF M.C.
Programmed cell death in animal development.
Cell, 1997, 88, 347-354.

JARDEN J.O., BARRY D.I., JUHLER M., GRAHAM D.I., STRANDGAARD S. et


PAULSON O.B.
Cerebrovascular aspects of converting-enzyme inhibition II: Blood-brain barrier permeability
and effect of intracerebroventricular administration of captopril.
J. Hypertens., 1984, 2, 599-604.

261
JESMIN S., SAKUMA I., HATTORI Y. et KITABATAKE A.
Role of angiotensin II in altered expression of molecules responsible for coronary matrix
remodeling in insulin-resistant diabetic rats.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23, 2021-2026.

JIAN B., JONES P.L., LI Q., MOHLER E.R.R., SCHOEN F.J. et LEVY R.J.
Matrix metalloproteinase-2 is associated with tenascin-C in calcific aortic stenosis.
Am. J. Pathol., 2001, 159, 321-327.

JONES F.S. et JONES P.L.


The tenascin family of ECM glycoproteins: structure, function, and regulation during
embryonic development and tissue remodeling.
Dev. Dyn., 2000, 218, 235-259.

JONES J.V., FITCH W., MACKENZIE E.T., STRANDGAARD S. et HARPER A.M.


Lower limit of cerebral blood flow autoregulation in experimental renovascular hypertension
in the baboon.
Circ. Res., 1976, 39, 555-557.

JONES P.L., JONES F.S., ZHOU B. et RABINOVITCH M.


Induction of vascular smooth muscle cell tenascin-C gene expression by denatured type I
collagen is dependent upon a beta3 integrin-mediated mitogen-activated protein kinase
pathway and a 122-base pair promoter element.
J. Cell Sci., 1999a, 112, 435-445.

JONES S.C., RADINSKY C.R., FURLAN A.J., CHYATTE D. et PEREZ-TREPICHIO A.D.


Cortical NOS inhibition raises the lower limit of cerebral blood flow-arterial pressure
autoregulation.
Am. J. Physiol., 1999b, 276, H1253-1262.

KAGAMI S., KUHARA T., OKADA K., KURODA Y., BORDER W.A. et NOBLE N.A.
Dual effects of angiotensin II on the plasminogen/plasmin system in rat mesangial cells.
Kidney Int., 1997, 51, 664-671.

KATO H., SUZUKI H., TAJIMA S., OGATA Y., TOMINAGA T., SATO A. et SARUTA T.
Angiotensin II stimulates collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells.
J. Hypertens., 1991, 9, 17-22.

262
KATO H., HOU J., CHOBANIAN A.V. et BRECHER P.
Effects of angiotensin II infusion and inhibition of nitric oxide synthase on the rat aorta.
Hypertension, 1996, 28, 153-158.

KATUSIC Z.S., SHEPHERD J.T. et VANHOUTTE P.M.


Endothelium-dependent contraction to stretch in canine basilar arteries.
Am. J. Physiol., 1987, 252, H671-H673.

KAWANO H., CODY R.J., GRAF K., GOETZE S., KAWANO Y., SCHNEE J., LAW R.E.
et HSUEH W.A.
Angiotensin II enhances integrin and alpha-actinin expression in adult rat cardiac fibroblasts.
Hypertension, 2000, 35, 273-279.

KERR J.F., WYLLIE A.H. et CURRIE A.R.


Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.
Br. J. Cancer., 1972, 26, 239-257.

KIM D.K., KIM J.W., KIM S., GWON H.C., RYU J.C., HUH J.E., CHOO J.A., CHOI Y.,
RHEE C.H. et LEE W.R.
Polymorphism of angiotensin converting enzyme gene is associated with circulating levels of
plasminogen activator inhibitor-1.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997, 17, 3242-3247.

KIM S., OHTA K., HAMAGUCHI A., OMURA T., YUKIMURA T., MIURA K., INADA
Y., ISHIMURA Y., CHATANI F. et IWAO H.
Angiotensin II type I receptor antagonist inhibits the gene expression of transforming growth
factor-beta 1 and extracellular matrix in cardiac and vascular tissues of hypertensive rats.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, 509-515.

KITAZONO T., HEISTAD D.D. et FARACI F.M.


Role of ATP-sensitive K+ channels in CGRP-induced dilatation of basilar artery in vivo.
Am. J. Physiol., 1993, 265, H581-585.

KNOT H.J. et NELSON M.T.


Regulation of arterial diameter and wall [Ca2+] in cerebral arteries of rat by membrane
potential and intravascular pressure.
J. Physiol., 1998, 508, 199-209.

263
KOBARI M., FUKUUCHI Y., TOMITA M., TANAHASHI N. et TAKEDA H.
Role of nitric oxide in regulation of cerebral microvascular tone and autoregulation of
cerebral blood flow in cats.
Brain. Res., 1994, 667, 255-262.

KONTOS H.A., WEI E.P., RAPER A.J., ROSENBLUM W.I., NAVARI R.M. et
PATTERSON J.L.
Role of tissue hypoxia in local regulation of cerebral microcirculation.
Am. J. Physiol., 1978a, 234, H582-H591.

KONTOS H.A., WEI E.P., NAVARI R.M., LEVASSEUR J.E., ROSENBLUM W.I. et
PATTERSON J.L.
Responses of cerebral arteries and arterioles to acute hypotension and hypertension.
Am. J. Physiol., 1978b, 234, H371-H383.

KONTOS H.A., WEI E.P., DIETRICH W.D., NAVARI R.M., POVLISHOCK J.T.,
GHATAK N.R., ELLIS E.F. et PATTERSON J.L.
Mechanism of cerebral arteriolar abnormalities after acute hypertension.
Am. J. Physiol., 1981, 240, H511-H527.

KONTOS H.A.
George E. Brown memorial lecture. Oxygen radicals in cerebral vascular injury.
Circ. Res., 1985, 57, 508-516.

KORNER P.I., SHAW J., UTHER J.B., WEST M.J., MCRITCHIE R.J. et RICHARDS J.G.
Autonomic and non-autonomic circulatory components in essential hypertension in man.
Circulation, 1973, 48, 107-117.

KORSGAARD N. et MULVANY M.J.


Cellular hypertrophy in mesenteric resistance vessels from renal hypertensive rats.
Hypertension, 1988, 12, 162-167.

KORSGAARD N., AALKJAER C., HEAGERTY A.M., IZZARD A.S. et MULVANY M.J.
Histology of subcutaneous small arteries from patients with essential hypertension.
Hypertension, 1993, 22, 523-526.

264
KOYANAGI M., EGASHIRA K., KITAMOTO S., NI W., SHIMOKAWA H., TAKEYA M.,
YOSHIMURA T. et TAKESHITA A.
Role of monocyte chemoattractant protein-1 in cardiovascular remodeling induced by chronic
blockade of nitric oxide synthesis.
Circulation, 2000, 102, 2243-2248.

KRANZHÖFER R., SCHMIDT J., PFEIFFER C.A., HAGL S., LIBBY P. et KUBLER W.
Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1999, 19, 1623-1629.

KUNES J., HOJNA S., KADLECOVA M., DOBESOVA Z., RAUCHOVA H.,
VOKURKOVA M., LOUKOTOVA J., PECHANOVA O. et ZICHA J.
Altered balance of vasoactive systems in experimental hypertension: the role of relative NO
deficiency.
Physiol. Res., 2004, 53, S23-S34.

KUSCHINSKY W. et WAHL M.
Local chemical and neurogenic regulation of cerebral vascular resistance.
Physiol. Rev., 1978, 58, 656-689.

LAKKIS J., LU W.X. et WEIR M.R.


RAAS escape: a real clinical entity that may be important in the progression of cardiovascular
and renal disease.
Curr. Hypertens. Rep., 2003, 5, 408-417.

LARIVIÈRE R., THIBAULT G. et SCHIFFRIN E.L.


Increased endothelin-1 content in blood vessels of deoxycorticosterone acetate-salt
hypertensive but not in spontaneously hypertensive rats.
Hypertension, 1993a, 21, 294-300.

LARIVIÈRE R., DAY R. et SCHIFFRIN E.L.


Increased expression of endothelin-1 gene in blood vessels of deoxycorticosterone acetate-salt
hypertensive rats.
Hypertension, 1993b, 21, 916-920.

265
LARTAUD I., BRAY DES BOSCS L., CHILLON J.M., ATKINSON J. et CAPDEVILLE-
ATKINSON C.
In vivo cerebrovascular reactivity in Wistar and Fischer 344 rat strains during aging.
Am. J. Physiol., 1993, 264, H851-858.

LASSEGUE B., ALEXANDER R.W., CLARK M., AKERS M. et GRIENDLING K.K.


Phosphatidylcholine is a major source of phosphatidic acid and diacylglycerol in angiotensin
II-stimulated vascular smooth-muscle cells.
Biochem. J., 1993, 292, 509-517.

LAUFS U. et LIAO J.K.


Targeting Rho in cardiovascular disease.
Circ. Res., 2000, 87, 526-528.

LEE M.A., BÖHM M., PAUL M., BADER M., GANTEN U. et GANTEN D.
Physiological characterization of the hypertensive transgenic rat TGR(mREN2)27.
Am. J. Physiol., 1996, 270, E919-E929.

LEE R.M., FORREST J.B., GARFIELD R.E. et DANIEL E.E.


Ultrastructural changes in mesenteric arteries from spontaneously hypertensive rats: a
morphometric study.
Blood Vessels, 1983a, 20, 72-91.
LEE R.M., GARFIELD R.E., FORREST J.B. et DANIEL E.E.
Morphometric study of structural changes in the mesenteric blood vessels of spontaneously
hypertensive rats.
Blood Vessels, 1983b, 20, 57-71.

LEE R.M.
Vascular changes at the prehypertensive phase in the mesenteric arteries from spontaneously
hypertensive rats.
Blood Vessels, 1985, 22, 105-126.

LEENEN F.H., SCHEEREN J.W., OMYLANOWSKI D., ELEMA J.D., VAN DER WAL B.
et DE JONG W.
Changes in the renin-angiotensin-aldosterone system and in sodium and potassium balance
during development of renal hypertension in rats.
Clin. Sci. Mol. Med., 1975, 48, 17-26.

266
LEHOUX S., LEMARIE C.A., ESPOSITO B., LIJNEN H.R. et TEDGUI A.
Pressure-induced matrix metalloproteinase-9 contributes to early hypertensive remodeling.
Circulation, 2004, 109, 1041-1047.

LEUNG D.Y., GLAGOV S. et MATHEWS M.B.


Cyclic stretching stimulates synthesis of matrix components by arterial smooth muscle cells in
vitro.
Science, 1976, 191, 475-477.

LEUNG P.S.
The peptide hormone angiotensin II: its new functions in tissues and organs.
Curr. Protein Pept. Sci., 2004, 5, 267.

LEVY B.I., BENESSIANO J., HENRION D., CAPUTO L., HEYMES C., DURIEZ M.,
POITEVIN P. et SAMUEL J.L.
Chronic blockade of AT2-subtype receptors prevents the effect of angiotensin II on the rat
vascular structure.
J. Clin. Invest., 1996, 98, 418-425.

LEVY B.I.
Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease?
Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system.
Circulation, 2004, 109, 8-13.

LI J.S., LARIVIÈRE R. et SCHIFFRIN E.L.


Effect of a nonselective endothelin antagonist on vascular remodeling in deoxycorticosterone
acetate-salt hypertensive rats. Evidence for a role of endothelin in vascular hypertrophy.
Hypertension, 1994, 24, 183-188.

LI J.S. et SCHIFFRIN E.L.


Effect of chronic treatment of adult spontaneously hypertensive rats with an endothelin
receptor antagonist.
Hypertension, 1995, 25, 495-500.

267
LI J.S., KNAFO L., TURGEON A., GARCIA R. et SCHIFFRIN E.L.
Effect of endothelin antagonism on blood pressure and vascular structure in renovascular
hypertensive rats.
Am. J. Physiol., 1996, 271, H88-H93.

LIU S.L., SCHMUCK S., CHORAZCYZEWSKI J.Z., GROS R. et FELDMAN R.D.


Aldosterone regulates vascular reactivity: short-term effects mediated by phosphatidylinositol
3-kinase-dependent nitric oxide synthase activation.
Circulation, 2003, 108, 2400-2406.

LOSEL R., SCHULTZ A., BOLDYREFF B. et WEHLING M.


Rapid effects of aldosterone on vascular cells: clinical implications.
Steroids, 2004, 69, 575-578.

LUCIUS R., GALLINAT S., BUSCHE S., ROSENSTIEL P. et UNGER T.


Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II.
Cell. Mol. Life Sci., 1999, 56, 1008-1019.

LUNDGREN Y., HALLBÄCK M., WEISS L. et FOLKOW B.


Rate and extent of adaptive cardiovascular changes in rats during experimental renal
hypertension.
Acta Physiol. Scand., 1974, 91, 103-115.
MACFADYEN R.J., LEE A.F., MORTON J.J., PRINGLE S.D. et STRUTHERS A.D.
How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE
inhibitor treatment in cardiac failure?
Heart, 1999, 82, 57-61.

MAJNO G. et JORIS I.
Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death.
Am. J. Pathol., 1995, 146, 3-15.

MANGELSDORF D.J., THUMMEL C., BEATO M., HERRLICH P., SCHUTZ G.,
UMESONO K., BLUMBERG B., KASTNER P., MARK M. et CHAMBON P.
The nuclear receptor superfamily: the second decade.
Cell, 1995, 83, 835-839.

268
MANO A., TATSUMI T., SHIRAISHI J., KEIRA N., NOMURA T., TAKEDA M.,
NISHIKAWA S., YAMANAKA S., MATOBA S., KOBARA M., et al.
Aldosterone directly induces myocyte apoptosis through calcineurin-dependent pathways.
Circulation, 2004, 110, 317-323.

MARRERO M.B., SCHIEFFER B., PAXTON W.G., DUFF J.L., BERK B.C. et
BERNSTEIN K.E.
The role of tyrosine phosphorylation in angiotensin II-mediated intracellular signalling.
Cardiovasc. Res., 1995a, 30, 530-536.

MARRERO M.B., SCHIEFFER B., PAXTON W.G., HEERDT L., BERK B.C.,
DELAFONTAINE P. et BERNSTEIN K.E.
Direct stimulation of Jak/STAT pathway by the angiotensin II AT1 receptor.
Nature, 1995b, 375, 247-250.

MARTINEZ-LEMUS L.A., WU X., WILSON E., HILL M.A., DAVIS G.E., DAVIS M.J. et
MEININGER G.A.
Integrins as unique receptors for vascular control.
J. Vasc. Res., 2003, 40, 211-233.

MARTINEZ-ORGADO J., GONZALEZ R., ALONSO M.J., RODRIGUEZ-MARTINEZ


M.A., SANCHEZ-FERRER C.F. et MARIN J.
Endothelial factors and autoregulation during pressure changes in isolated newborn piglet
cerebral arteries.
Pediatr. Res., 1998, 44, 161-167.

MAYHAN W.G., FARACI F.M. et HEISTAD D.D.


Impairment of endothelium-dependent responses of cerebral arterioles in chronic
hypertension.
Am. J. Physiol., 1987, 253, H1435-H1440.

MAZZOLAI L., MAILLARD M., ROSSAT J., NUSSBERGER J., BRUNNER H.R. et
BURNIER M.
Angiotensin II receptor blockade in normotensive subjects: A direct comparison of three AT1
receptor antagonists.
Hypertension, 1999, 33, 850-855.

269
MCCARRON J.G., OSOL G. et HALPERN W.
Myogenic responses are independent of the endothelium in rat pressurized posterior cerebral
arteries.
Blood Vessels, 1989, 26, 315-319.

MCCULLOCH J. et EDVINSSON L.
Cerebrovascular smooth muscle reactivity: a critical appraisal of in vitro and in situ
techniques.
J. Cereb. Blood Flow Metab., 1984, 4, 129-139.

MCPHERSON R.W., KOEHLER R.C. et TRAYSTMAN R.J.


Effect of jugular venous pressure on cerebral autoregulation in dogs.
Am. J. Physiol., 1988, 255, H1516-1524.

MEIER P., FINCH A. et EVAN G.


Apoptosis in development.
Nature, 2000, 407, 796-801.

MERRILL D.C., THOMPSON M.W., CARNEY C.L., GRANWEHR B.P., SCHLAGER G.,
ROBILLARD J.E. et SIGMUND C.D.
Chronic hypertension and altered baroreflex responses in transgenic mice containing the
human renin and human angiotensinogen genes.
Journal of Clinical Investigation, 1996, 97, 1047-1055.

MICKLE J.P., MENGES J.T., DAY A.L., QUISLING R. et BALLINGER W.


Experimental aortocaval fistulae in rats.
J Microsurg, 1981, 2, 283-288.

MILNOR W.R.
Properties of the vascular wall.
In: Hemodynamics, second edition / ed. par COLLINS N., ECKHART C. et HYATT-
BLANKMAN S.
Baltimore: Williams & Wilkins, 1989. p. 58-101.

270
MOREAU P., TAKASE H., KUNG C.F. et LUSCHER T.F.
Effect of chronic inhibition of nitric oxide synthesis on vascular structure: remodeling or
growth?
Arch. Mal. Coeur Vaiss., 1995a, 88, 1141-1143.

MOREAU P., TAKASE H., KUNG C.F., VAN ROOIJEN M.M., SCHAFFNER T. et
LUSCHER T.F.
Structure and function of the rat basilar artery during chronic nitric oxide synthase inhibition.
Stroke, 1995b, 26, 1922-1928.

MOREAU P., TAKASE H., D'USCIO L.V. et LUSCHER T.F.


Effect of chronic nitric oxide deficiency on angiotensin II-induced hypertrophy of rat basilar
artery.
Stroke, 1998, 29, 1031-1035.

MORGAN L., BROUGHTON PIPKIN F. et KALSHEKER N.


Angiotensinogen: molecular biology, biochemistry and physiology.
Int. J. Biochem. Cell Biol., 1996, 28, 1211-1222.

MORIGUCHI A., BROSNIHAN K.B., KUMAGAI H., GANTEN D. et FERRARIO C.M.


Mechanisms of hypertension in transgenic rats expressing the mouse Ren-2 gene.
Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 1994, 266, R1273-R1279.

MORITA Y., HARDEBO J.E. et BOUSKELA E.


Influence of cerebrovascular parasympathetic nerves on resting cerebral blood flow,
spontaneous vasomotion, autoregulation, hypercapnic vasodilation and sympathetic
vasoconstriction.
J. Auton. Nerv. Syst., 1994, 49, S9-S14.

MORRIS R.G., GARRUD P., RAWLINS J.N. et O'KEEFE J.


Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions.
Nature, 1982, 297, 681-683.

MORRIS R.G.
Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat.
J. Neurosci. Methods, 1984, 11, 47-60.

271
MUELLER S.M., HEISTAD D.D. et MARCUS M.L.
Total and regional cerebral blood flow during hypotension, hypertension, and hypocapnia.
Effect of sympathetic denervation in dogs.
Circ. Res., 1977, 41, 350-356.

MUKOYAMA M., NAKAJIMA M., HORIUCHI M., SASAMURA H., PRATT R.E. et
DZAU V.J.
Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor reveals a unique class of seven-
transmembrane receptors.
J. Biol. Chem., 1993, 268, 24539-24542.

MULLINS J.J., PETERS J. et GANTEN D.


Fulminant hypertension in transgenic rats harbouring the mouse Ren-2 gene.
Nature, 1990, 344, 541-544.

MULVANY M.J., BAANDRUP U. et GUNDERSEN H.J.


Evidence for hyperplasia in mesenteric resistance vessels of spontaneously hypertensive rats
using a three-dimensional disector.
Circ. Res., 1985, 57, 794-800.
MULVANY M.J., BAUMBACH G.L., AALKJAER C., HEAGERTY A.M., KORSGAARD
N., SCHIFFRIN E.L. et HEISTAD D.D.
Vascular remodeling: Letter to the editor.
Hypertension, 1996, 28, 505-506.

MULVANY M.J.
Small artery remodeling and significance in the development of hypertension.
News Physiol. Sci., 2002, 17, 105-109.

MURPHY T.J., ALEXANDER R.W., GRIENDLING K.K., RUNGE M.S. et BERNSTEIN


K.E.
Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor.
Nature, 1991, 351, 233-236.

NAFTILAN A.J., ZUO W.M., INGLEFINGER J., RYAN T.J.J., PRATT R.E. et DZAU V.J.
Localization and differential regulation of angiotensinogen mRNA expression in the vessel
wall.
Journal of Clinical Investigation, 1991, 87, 1300-1311.

272
NAG S.
Immunohistochemical localization of extracellular matrix proteins in cerebral vessels in
chronic hypertension.
J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1996, 55, 381-388.

NAG S. et KILTY D.W.


Cerebrovascular changes in chronic hypertension. Protective effects of enalapril in rats.
Stroke, 1997, 28, 1028-1034.

NAKAZONO K., WATANABE N., MATSUNO K., SASAKI J., SATO T. et INOUE M.
Does superoxide underlie the pathogenesis of hypertension?
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1991, 88, 10045-10048.

NELSON M.T. et QUAYLE J.M.


Physiological roles and properties of potassium channels in arterial smooth muscle.
Am. J. Physiol., 1995, 268, C799-822.

NEW D.I., CHESSER A.M., THURAISINGHAM R.C. et YAQOOB M.M.


Structural remodeling of resistance arteries in uremic hypertension.
Kidney Int., 2004, 65, 1818-1825.

NGAI A.C. et WINN H.R.


Effects of adenosine and its analogues on isolated intracerebral arterioles. Extraluminal and
intraluminal application.
Circ. Res., 1993, 73, 448-457.

NISHIMURA H., TSUJI H., MASUDA H., NAKAGAWA K., NAKAHARA Y.,
KITAMURA H., KASAHARA T., SUGANO T., YOSHIZUMI M., SAWADA S., et al.
Angiotensin II increases plasminogen activator inhibitor-1 and tissue factor mRNA
expression without changing that of tissue type plasminogen activator or tissue factor pathway
inhibitor in cultured rat aortic endothelial cells.
Thromb. Haemost., 1997, 77, 1189-1195.

273
OLIVERIO M.I., BEST C.F., KIM H.S., ARENDSHORST W.J., SMITHIES O. et
COFFMAN T.M.
Angiotensin II responses in AT1A receptor-deficient mice: a role for AT1B receptors in blood
pressure regulation.
Am. J. Physiol., 1997, 272, F515-F520.

OLIVERIO M.I., KIM H.S., ITO M., LE T., AUDOLY L., BEST C.F., HILLER S.,
KLUCKMAN K., MAEDA N., SMITHIES O., et al.
Reduced growth, abnormal kidney structure, and type 2 (AT2) angiotensin receptor-mediated
blood pressure regulation in mice lacking both AT1A and AT1B receptors for angiotensin II.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1998, 95, 15496-15501.

OLIVERIO M.I., BEST C.F., SMITHIES O. et COFFMAN T.M.


Regulation of sodium balance and blood pressure by the AT(1A) receptor for angiotensin II.
Hypertension, 2000, 35, 550-554.

OLIVETTI G., ANVERSA P., MELISSARI M. et LOUD A.V.


Morphometry of medial hypertrophy in the rat thoracic aorta.
Lab. Invest., 1980, 42, 559-565.

OSOL G. et HALPERN W.
Myogenic properties of cerebral blood vessels from normotensive and hypertensive rats.
Am. J. Physiol., 1985, 249, H914-921.

OSPINA J.A., BREVIG H.N., KRAUSE D.N. et DUCKLES S.P.


Estrogen suppresses IL-1beta-mediated induction of COX-2 pathway in rat cerebral blood
vessels.
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 286, H2010-H2019.

OWENS G.K., RABINOVITCH P.S. et SCHWARTZ S.M.


Smooth muscle cell hypertrophy versus hyperplasia in hypertension.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1981, 78, 7759-7763.

OWENS G.K. et SCHWARTZ S.M.


Alterations in vascular smooth muscle mass in the spontaneously hypertensive rat: role of
cellular hypertrophy, hyperploidy, and hyperplasia.
Circ. Res., 1982, 51, 280-289.

274
OWENS G.K., SCHWARTZ S.M. et MCCANNA M.
Evaluation of medial hypertrophy in resistance vessels of spontaneously hypertensive rats.
Hypertension, 1988, 11, 198-207.

PAPAKONSTANTINOU E., ROTH M., KOKKAS B., PAPADOPOULOS C. et


KARAKIULAKIS G.
Losartan inhibits the angiotensin II-induced modifications on fibrinolysis and matrix
deposition by primary human vascular smooth muscle cells.
J. Cardiovasc. Pharmacol., 2001, 38, 715-728.

PAQUET J.L., BAUDOUIN-LEGROS M., BRUNELLE G. et MEYER P.


Angiotensin II-induced proliferation of aortic myocytes in spontaneously hypertensive rats.
J. Hypertens., 1990, 8, 565-572.

PARDRIDGE W.M.
Blood-brain barrier transport mechanisms.
In: Primer on cerebrovascular diseases / ed. par WELCH K.M.A., CAPLAN L.R., REIS D.J.,
SIESJÖ B.K. et WEIR B.
San Diego: Academic Press, 1997. p. 21-25.

PATERNO R., HEISTAD D.D. et FARACI F.M.


Potassium channels modulate cerebral autoregulation during acute hypertension.
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2000, 278, H2003-2007.

PAULSON O.B., STRANDGAARD S. et EDVINSSON L.


Cerebral autoregulation.
Cerebrovasc. Brain Metab. Rev., 1990, 2, 161-192.

PEDRAM A., RAZANDI M., AITKENHEAD M., HUGHES C.C. et LEVIN E.R.
Integration of the non-genomic and genomic actions of estrogen. Membrane-initiated
signaling by steroid to transcription and cell biology.
J. Biol. Chem., 2002, 277, 50768-50775.

PENG H.B., LIBBY P. et LIAO J.K.


Induction and stabilization of I kappa B alpha by nitric oxide mediates inhibition of NF-kappa
B.
J. Biol. Chem., 1995, 270, 14214-14219.

275
PETRAULT O., OUK T., GAUTIER S., LAPRAIS M., GELE P., BASTIDE M. et BORDET
R.
Pharmacological neutropenia prevents endothelial dysfunction but not smooth muscle
functions impairment induced by middle cerebral artery occlusion.
Br. J. Pharmacol., 2005, 144, 1051-1058.

PHILLIS J.W. et DELONG R.E.


The role of adenosine in cerebral vascular regulation during reductions in perfusion pressure.
J. Pharm. Pharmacol., 1986, 38, 460-462.

PHILLIS J.W.
Adenosine in the control of the cerebral circulation.
Cerebrovasc. Brain Metab. Rev., 1989, 1, 26-54.

PORTERI E., RIZZONI D., MULVANY M.J., DE CIUCEIS C., SLEIMAN I., BOARI G.E.,
CASTELLANO M., MUIESAN M.L., ZANI F. et ROSEI E.A.
Adrenergic mechanisms and remodeling of subcutaneous small resistance arteries in humans.
J. Hypertens., 2003, 21, 2345-2352.

POWELL J.S., CLOZEL J.P., MULLER R.K., KUHN H., HEFTI F., HOSANG M. et
BAUMGARTNER H.R.
Inhibitors of angiotensin-converting enzyme prevent myointimal proliferation after vascular
injury.
Science, 1989, 245, 186-188.

PRESCOTT M.F., WEBB R.L. et REIDY M.A.


Angiotensin-converting enzyme inhibitor versus angiotensin II, AT1 receptor antagonist.
Effects on smooth muscle cell migration and proliferation after balloon catheter injury.
Am. J. Pathol., 1991, 139, 1291-1296.

PROGRESS C.G.
Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105
individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.
Lancet, 2001, 358, 1033-1041.

276
PU Q., NEVES M.F., VIRDIS A., TOUYZ R.M. et SCHIFFRIN E.L.
Endothelin antagonism on aldosterone-induced oxidative stress and vascular remodeling.
Hypertension, 2003, 42, 49-55.

PUEYO M.E., ARNAL J.F., RAMI J. et MICHEL J.B.


Angiotensin II stimulates the production of NO and peroxynitrite in endothelial cells.
Am. J. Physiol., 1998, 274, C214-C220.

RASMUSSEN H., TAKUWA Y. et PARK S.


Protein kinase C in the regulation of smooth muscle contraction.
FASEB J., 1987, 1, 177-185.
RIZZONI D., PORTERI E., CASTELLANO M., BETTONI G., MUIESAN M.L.,
MUIESAN P., GIULINI S.M. et AGABITI-ROSEI E.
Vascular hypertrophy and remodeling in secondary hypertension.
Hypertension, 1996, 28, 785-790.

RIZZONI D., RODELLA L., PORTERI E., REZZANI R., GUEFI D., PICCOLI A.,
CASTELLANO M., MUIESAN M.L., BIANCHI R. et ROSEI E.A.
Time course of apoptosis in small resistance arteries of spontaneously hypertensive rats.
J. Hypertens., 2000a, 18, 885-891.

RIZZONI D., PORTERI E., GUEFI D., PICCOLI A., CASTELLANO M., PASINI G.,
MUIESAN M.L., MULVANY M.J. et ROSEI E.A.
Cellular hypertrophy in subcutaneous small arteries of patients with renovascular
hypertension.
Hypertension, 2000b, 35, 931-935.

RIZZONI D., PORTERI E., GIUSTINA A., DE CIUCEIS C., SLEIMAN I., BOARI G.E.,
CASTELLANO M., MUIESAN M.L., BONADONNA S., BURATTIN A., et al.
Acromegalic patients show the presence of hypertrophic remodeling of subcutaneous small
resistance arteries.
Hypertension, 2004, 43, 561-565.

ROCHA R., RUDOLPH A.E., FRIERDICH G.E., NACHOWIAK D.A., KEBEC B.K.,
BLOMME E.A., MCMAHON E.G. et DELYANI J.A.
Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart.
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2002a, 283, H1802-H1810.

277
ROCHA R., MARTIN-BERGER C.L., YANG P., SCHERRER R., DELYANI J.A. et
MCMAHON E.G.
Selective aldosterone blockade prevents angiotensin II/salt-induced vascular inflammation in
the rat heart.
Endocrinology, 2002b, 143, 4828-4836.

ROGGENDORF W., OPITZ H. et SCHUPPAN D.


Altered expression of collagen type VI in brain vessels of patients with chronic hypertension.
A comparison with the distribution of collagen IV and procollagen III.
Acta Neuropathol. (Berl), 1988, 1988, 1.

ROIG E., PEREZ-VILLA F., MORALES M., JIMENEZ W., ORUS J., HERAS M. et SANZ
G.
Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in
patients with congestive heart failure.
Eur. Heart J., 2000, 21, 53-57.

RUAN X. et ARENDSHORST W.J.


Calcium entry and mobilization signaling pathways in ANG II-induced renal vasoconstriction
in vivo.
Am. J. Physiol., 1996, 270, F398-F405.

RUBANYI G.M., FREAY A.D., KAUSER K., JOHNS A. et HARDER D.R.


Mechanoreception by the endothelium: mediators and mechanisms of pressure- and flow-
induced vascular responses.
Blood Vessels, 1990, 27, 246-257.

RUIZ-ORTEGA M., LORENZO O., RUPEREZ M., KONIG S., WITTIG B. et EGIDO J.
Angiotensin II activates nuclear transcription factor kappaB through AT(1) and AT(2) in
vascular smooth muscle cells: molecular mechanisms.
Circ. Res., 2000, 86, 1266-1272.

RYAN S.M., WAACK B.J., WENO B.L. et HEISTAD D.D.


Increases in pulse pressure impair acetylcholine-induced vascular relaxation.
Am. J. Physiol., 1995, 268, H359-H363.

278
SADOSHIMA S., BUSIJA D., BRODY M.J. et HEISTAD D.D.
Sympathetic nerves protect against stroke in stroke-prone hypertensive rats. A preliminary
report.
Hypertension, 1981, 3, I124-I127.

SCHIFFRIN E.L., LARIVIÈRE R., LI J.S., SVENTEK P. et TOUYZ R.M.


Deoxycorticosterone acetate plus salt induces overexpression of vascular endothelin-1 and
severe vascular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats.
Hypertension, 1995, 25, 769-773.

SCHIFFRIN E.L. et DENG L.Y.


Relationship between small-artery structure and systolic, diastolic and pulse pressure in
essential hypertension.
J. Hypertens., 1999, 17, 381-387.

SCHIFFRIN E.L.
Role of endothelin-1 in hypertension and vascular disease.
Am. J. Hypertens., 2001, 14, 83S-89S.

SCHIFFRIN E.L.
The many targets of aldosterone.
Hypertension, 2004, 43, 938-940.

SCHUBERT R. et MULVANY M.J.


The myogenic response: established facts and attractive hypotheses.
Clin. Sci., 1999, 96, 313-326.

SENBONMATSU T., ICHIHARA S., PRICE E.J., GAFFNEY F.A. et INAGAMI T.


Evidence for angiotensin II type 2 receptor-mediated cardiac myocyte enlargement during in
vivo pressure overload.
Journal of Clinical Investigation, 2000, 106, R25-R29.

SHARIFI A.M. et SCHIFFRIN E.L.


Apoptosis in aorta of deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats: effect of endothelin
receptor antagonism.
J. Hypertens., 1997, 15, 1441-1448.

279
SHARIFI A.M. et SCHIFFRIN E.L.
Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin
converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist.
Am. J. Hypertens., 1998, 11, 1108-1116.

SHIONO K. et SOKABE H.
Renin-angiotensin system in spontaneously hypertensive rats.
Am. J. Physiol., 1976, 231, 1295-1299.

SKEGGS L.T., LENTZ K.E., GOULD A.B., HOCHSTRASSER H. et KAHN J.R.


Biochemistry and kinetics of the renin-angiotensin system.
Fed. Proc., 1967, 26, 42-47.

SKURK T., VAN HARMELEN V. et HAUNER H.


Angiotensin II stimulates the release of interleukin-6 and interleukin-8 from cultured human
adipocytes by activation of NF-kappaB.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 1199-1203.

SOKOLOFF L.
Anatomy of cerebral circulation.
In: Primer on cerebrovascular diseases / ed. par WELCH K.M.A., CAPLAN L.R., REIS D.J.,
SIESJÖ B.K. et WEIR B.
San Diego: Academic Press, 1997. p. 3-5.

SOMLYO A.P. et SOMLYO A.V.


Signal transduction by G-proteins, rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and
non-muscle myosin II.
J. Physiol., 2000, 522, 177-185.

ST LEZIN E., SIMONET L., PRAVENEC M. et KURTZ T.W.


Hypertensive strains and normotensive 'control' strains. How closely are they related?
Hypertension, 1992, 19, 419-424.

280
STEWART P.A.
Glial-vascular relations.
In: Primer on cerebrovascular diseases / ed. par WELCH K.M.A., CAPLAN L.R., REIS D.J.,
SIESJÖ B.K. et WEIR B.
San Diego: Academic Press, 1997. p. 17-21.

STRANDGAARD S., OLESEN J., SKINHOJ E. et LASSEN N.A.


Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension.
Br. Med. J., 1973, 1, 507-510.

STRANDGAARD S., JONES J.V., MACKENZIE E.T. et HARPER A.M.


Upper limit of cerebral blood flow autoregulation in experimental renovascular hypertension
in the baboon.
Circ. Res., 1975, 37, 164-167.

STRANDGAARD S.
Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients. The modifying influence of
prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension.
Circulation, 1976, 53, 720-727.

STRUTHERS A.D.
The clinical implications of aldosterone escape in congestive heart failure.
Eur. J. Heart Fail., 2004, 6, 539-545.

SU E.J., LOMBARDI D.M., SIEGAL J. et SCHWARTZ S.M.


Angiotensin II induces vascular smooth muscle cell replication independent of blood pressure.
Hypertension, 1998, 31, 1331-1337.

SUEMATSU M., SUZUKI H., DELANO F.A. et SCHMID-SCHONBEIN G.W.


The inflammatory aspect of the microcirculation in hypertension: oxidative stress,
leukocytes/endothelial interaction, apoptosis.
Microcirculation, 2002, 9, 259-276.

281
SUGAYA T., NISHIMATSU S., TANIMOTO K., TAKIMOTO E., YAMAGISHI T.,
IMAMURA K., GOTO S., IMAIZUMI K., HISADA Y., OTSUKA A., et al.
Angiotensin II type 1a receptor-deficient mice with hypotension and hyperreninemia.
J. Biol. Chem., 1995, 270, 18719-18722.

SUMPIO B.E. et WIDMANN M.D.


Enhanced production of endothelium-derived contracting factor by endothelial cells subjected
to pulsatile stretch.
Surgery, 1990, 108, 277-282.

SUZUKI Y., RUIZ-ORTEGA M., LORENZO O., RUPEREZ M., ESTEBAN V. et EGIDO J.
Inflammation and angiotensin II.
Int. J. Biochem. Cell Biol., 2003, 35, 881-900.
SWALES J.D. et SAMANI N.J.
Localisation and physiological effects of tissue renin-angiotensin systems.
J Hum Hypertens, 1989, 3 Suppl 1, 71-77.

SWANSON G.N., HANESWORTH J.M., SARDINIA M.F., COLEMAN J.K., WRIGHT


J.W., HALL K.L., MILLER-WING A.V., STOBB J.W., COOK V.I., HARDING E.C., et al.
Discovery of a distinct binding site for angiotensin II (3-8), a putative angiotensin IV
receptor.
Regul. Pept., 1992, 40, 409-419.

SYMON L., HELD K. et DORSCH N.W.


A study of regional autoregulation in the cerebral circulation to increased perfusion pressure
in normocapnia and hypercapnia.
Stroke, 1973, 4, 139-147.

TAKAHASHI S., COOK M., JEHLE J., KENNEDY C. et SOKOLOFF L.


Preservation of autoregulatory cerebral vasodilator responses to hypotension after inhibition
of nitric oxide synthesis.
Brain. Res., 1995, 678, 21-28.

TAKEDA R., HATAKEYAMA H., TAKEDA Y., IKI K., MIYAMORI I., SHENG W.P.,
YAMAMOTO H. et BLAIR I.A.
Aldosterone biosynthesis and action in vascular cells.
Steroids, 1995a, 60, 540.

282
TAKEDA Y., MIYAMORI I., YONEDA T., IKI K., HATAKEYAMA H., BLAIR I.A.,
HSIEH F.Y. et TAKEDA R.
Production of aldosterone in isolated rat blood vessels.
Hypertension, 1995b, 25, 170-173.

TAKEDA Y., MIYAMORI I., YONEDA T., HATAKEYAMA H., INABA S., FURUKAWA
K., MABUCHI H. et TAKEDA R.
Regulation of aldosterone synthase in human vascular endothelial cells by angiotensin II and
adrenocorticotropin.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81, 2797-2800.

TAKEDA Y., MIYAMORI I., INABA S., FURUKAWA K., HATAKEYAMA H., YONEDA
T., MABUCHI H. et TAKEDA R.
Vascular aldosterone in genetically hypertensive rats.
Hypertension, 1997, 29, 45-48.

TAMAKI K., SADOSHIMA S., BAUMBACH G.L., IADECOLA C., REIS D.J. et
HEISTAD D.D.
Evidence that disruption of the blood-brain barrier precedes reduction in cerebral blood flow
in hypertensive encephalopathy.
Hypertension, 1984, 6, I75-I81.

TANAKA K., FUKUUCHI Y., GOMI S., MIHARA B., SHIRAI T., NOGAWA S., NOZAKI
H. et NAGATA E.
Inhibition of nitric oxide synthesis impairs autoregulation of local cerebral blood flow in the
rat.
Neuroreport, 1993, 4, 267-270.

TEA B.S., DER SARKISSIAN S., TOUYZ R.M., HAMET P. et DEBLOIS D.


Proapoptotic and growth-inhibitory role of angiotensin II type 2 receptor in vascular smooth
muscle cells of spontaneously hypertensive rats in vivo.
Hypertension, 2000, 35, 1069-1073.

THOMPSON C.B.
Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease.
Science, 1995, 267, 1456-1462.

283
THYBO N.K., KORSGAARD N. et MULVANY M.J.
Morphology and function of mesenteric resistance arteries in transgenic rats with low-renin
hypertension.
J. Hypertens., 1992, 10, 1191-1196.

THYBO N.K., KORSGAARD N., ERIKSEN S., CHRISTENSEN K.L. et MULVANY M.J.
Dose-dependent effects of perindopril on blood pressure and small-artery structure.
Hypertension, 1994, 23, 659-666.

TODA N., OKUNISHI H. et MIYAZAKI M.


Length-passive tension relationships in cerebral and peripheral arteries isolated from
spontaneously hypertensive and normotensive rats.
Jpn. Circ. J., 1982, 46, 1088-1094.

TOMINAGA S., STRANDGAARD S., UEMURA K., ITO K. et KUTSUZAWA T.


Cerebrovascular CO2 reactivity in normotensive and hypertensive man.
Stroke, 1976, 7, 507-510.

TOUYZ R.M. et SCHIFFRIN E.L.


Role of calcium influx and intracellular calcium stores in angiotensin II-mediated calcium
hyper-responsiveness in smooth muscle from spontaneously hypertensive rats.
J. Hypertens., 1997, 15, 1431-1439.

TOUYZ R.M. et SCHIFFRIN E.L.


Activation of the Na(+)-H+ exchanger modulates angiotensin II-stimulated Na(+)-dependent
Mg2+ transport in vascular smooth muscle cells in genetic hypertension.
Hypertension, 1999, 34, 442-449.

TOUYZ R.M. et SCHIFFRIN E.L.


Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions
of angiotensin II in vascular smooth muscle cells.
Pharmacol. Rev., 2000, 52, 639-672.

TOUYZ R.M. et BERRY C.


Recent advances in angiotensin II signaling.
Braz. J. Med. Biol. Res., 2002, 35, 1001-1015.

284
TOUYZ R.M., TABET F. et SCHIFFRIN E.L.
Redox-dependent signalling by angiotensin II and vascular remodelling in hypertension.
Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003, 30, 860-866.

TOYODA K., FUJII K., IBAYASHI S., KITAZONO T., NAGAO T. et FUJISHIMA M.
Role of ATP-sensitive potassium channels in brain stem circulation during hypotension.
Am. J. Physiol., 1997, 273, H1342-1346.

TYAGI S.C.
Physiology and homeostasis of extracellular matrix: cardiovascular adaptation and
remodeling.
Pathophysiology, 2000, 7, 177-182.

UDDMAN R. et EDVINSSON L.
Neuropeptides in the cerebral circulation.
Cerebrovasc. Brain Metab. Rev., 1989, 1, 230-252.

UHRENHOLT T.R., SCHJERNING J., HANSEN P.B., NORREGAARD R., JENSEN B.L.,
SORENSEN G.L. et SKOTT O.
Rapid inhibition of vasoconstriction in renal afferent arterioles by aldosterone.
Circ. Res., 2003, 93, 1258-1266.

UHRENHOLT T.R., SCHJERNING J., RASMUSSEN L.E., HANSEN P.B.,


NORREGAARD R., JENSEN B.L. et SKOTT O.
Rapid non-genomic effects of aldosterone on rodent vascular function.
Acta Physiol. Scand., 2004, 181, 415-419.

USHIO-FUKAI M., ALEXANDER R.W., AKERS M. et GRIENDLING K.K.


p38 Mitogen-activated protein kinase is a critical component of the redox-sensitive signaling
pathways activated by angiotensin II. Role in vascular smooth muscle cell hypertrophy.
J. Biol. Chem., 1998, 273, 15022-15029.

USHIO-FUKAI M., ALEXANDER R.W., AKERS M., LYONS P.R., LASSEGUE B. et


GRIENDLING K.K.
Angiotensin II receptor coupling to phospholipase D is mediated by the betagamma subunits
of heterotrimeric G proteins in vascular smooth muscle cells.
Mol. Pharmacol., 1999, 55, 142.

285
VAN LEEUWEN R.T., KOL A., ANDREOTTI F., KLUFT C., MASERI A. et SPERTI G.
Angiotensin II increases plasminogen activator inhibitor type 1 and tissue-type plasminogen
activator messenger RNA in cultured rat aortic smooth muscle cells.
Circulation, 1994, 90, 362-368.

VAUQUELIN G., MICHOTTE Y., SMOLDERS I., SARRE S., EBINGER G., DUPONT A.
et VANDERHEYDEN P.
Cellular targets for angiotensin II fragments: pharmacological and molecular evidence.
J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2002, 3, 195-204.

VECCHIONE C., FRATTA L., RIZZONI D., NOTTE A., POULET R., PORTERI E.,
FRATI G., GUELFI D., TRIMARCO V., MULVANY M.J., et al.
Cardiovascular influences of alpha1b-adrenergic receptor defect in mice.
Circulation, 2002, 105, 1700-1707.

VIRDIS A., NEVES M.F., AMIRI F., VIEL E., TOUYZ R.M. et SCHIFFRIN E.L.
Spironolactone improves angiotensin-induced vascular changes and oxidative stress.
Hypertension, 2002, 40, 504-510.

VIRDIS A. et SCHIFFRIN E.L.


Vascular inflammation: a role in vascular disease in hypertension?
Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2003, 12, 181-187.

WAGNER E.M. et TRAYSTMAN R.J.


Cerebral venous outflow and arterial microsphere flow with elevated venous pressure.
Am. J. Physiol., 1983, 244, H505-512.

WANG Q., PAULSON O.B. et LASSEN N.A.


Is autoregulation of cerebral blood flow in rats influenced by nitro-L-arginine, a blocker of the
synthesis of nitric oxide?
Acta Physiol. Scand., 1992, 145, 297-298.

WANG Z., RAO P.J., SHILLCUTT S.D. et NEWMAN W.H.


Angiotensin II induces proliferation of human cerebral artery smooth muscle cells through a
basic fibroblast growth factor (bFGF) dependent mechanism.
Neurosci. Lett., 2005, 373, 38-41.

286
WARSHAW D.M., MULVANY M.J. et HALPERN W.
Mechanical and morphological properties of arterial resistance vessels in young and old
spontaneously hypertensive rats.
Circ. Res., 1979, 45, 250-259.
WEHLING M., NEYLON C.B., FULLERTON M., BOBIK A. et FUNDER J.W.
Nongenomic effects of aldosterone on intracellular Ca2+ in vascular smooth muscle cells.
Circ. Res., 1995, 76, 973-979.

WEI E.P., KONTOS H.A., DIETRICH W.D., POVLISHOCK J.T. et ELLIS E.F.
Inhibition by free radical scavengers and by cyclooxygenase inhibitors of pial arteriolar
abnormalities from concussive brain injury in cats.
Circ. Res., 1981, 48, 95-103.

WEI E.P. et KONTOS H.A.


Responses of cerebral arterioles to increased venous pressure.
Am. J. Physiol., 1982, 243, H442-447.

WEI E.P. et KONTOS H.A.


Increased venous pressure causes myogenic constriction of cerebral arterioles during local
hyperoxia.
Circ. Res., 1984, 55, 249-252.

WEI E.P., KONTOS H.A., CHRISTMAN C.W., DE WITT D.S. et POVLISHOCK J.T.
Superoxide generation and reversal of acetylcholine-induced cerebral arteriolar dilation after
acute hypertension.
Circ. Res., 1985, 57, 781-787.

WEIR M.R. et DZAU V.J.


The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management.
Am. J. Hypertens., 1999, 12, 205S-213S.

WELLMAN G.C. et NELSON M.T.


Ion channels in cerebral arteries.
In: Cerebral Blood Flow and Metabolism, second edition / ed. par EDVINSSON L. et
KRAUSE D.N.
New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. p. 71-87.

287
WIDDOP R.E., JONES E.S., HANNAN R.E. et GASPARI T.A.
Angiotensin AT2 receptors: cardiovascular hope or hype?
Br. J. Pharmacol., 2003, 140, 809-824.
WIEMER G., SCHOLKENS B.A., WAGNER A., HEITSCH H. et LINZ W.
The possible role of angiotensin II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated
ischemic rat hearts.
Journal of Hypertension Supplement, 1993, 11, S234-S235.

WIENER J., LOUD A.V., GIACOMELLI F. et ANVERSA P.


Morphometric analysis of hypertension-induced hypertrophy of rat thoracic aorta.
Am. J. Pathol., 1977, 88, 619-633.

WIENER J., LOMBARDI D.M., SU E.J. et SCHWARTZ S.M.


Immunohistochemical and molecular characterization of the differential response of the rat
mesenteric microvasculature to angiotensin-II infusion.
J. Vasc. Res., 1996, 33, 195-208.

WILLIAMS G.H.
Hypertension artérielle
In: Harrison Médecine Interne / ed. par ISSELBACHER K.J., BRAUNWALD E., WILSON
J.D., MARTIN J.B., FAUCI A.S. et KASPER D.L.
Paris: Blackwell, 1995. p. 1116-1131.

WINN H.R., WELSH J.E., RUBIO R. et BERNE R.M.


Brain adenosine production in rat during sustained alteration in systemic blood pressure.
Am. J. Physiol., 1980, 239, H636-641.

WINQUIST R.J. et BOHR D.F.


Structural and functional changes in cerebral arteries from spontaneously hypertensive rats.
Hypertension, 1983, 5, 292-297.

WOLINSKY H.
Response of the rat aortic media to hypertension.
Circ. Res., 1970, 26, 507-522.

288
XIAO F., PUDDEFOOT J.R. et VINSON G.P.
Aldosterone mediates angiotensin II-stimulated rat vascular smooth muscle cell proliferation.
J. Endocrinol., 2000, 165, 533-536.

XU C., LEE S., SINGH T.M., SHO E., LI X., SHO M., MASUDA H. et ZARINS C.K.
Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension.
J. Vasc. Surg., 2001, 33, 570-578.

YAMADA T., HORIUCHI M. et DZAU V.J.


Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1996, 93, 156-160.

YAMADA T., AKISHITA M., POLLMAN M.J., GIBBONS G.H., DZAU V.J. et
HORIUCHI M.
Angiotensin II type 2 receptor mediates vascular smooth muscle cell apoptosis and
antagonizes angiotensin II type 1 receptor action: an in vitro gene transfer study.
Life Sci., 1998, 63, PL289-PL295.

YAMAKAWA H., JEZOVA M., ANDO H. et SAAVEDRA J.M.


Normalization of endothelial and inducible nitric oxide synthase expression in brain
microvessels of spontaneously hypertensive rats by angiotensin II AT1 receptor inhibition.
J. Cereb. Blood Flow Metab., 2003, 23, 371-380.

YAMORI Y.
Development of the spontaneously hypertensive rat (SHR) and of various spontaneous rat
models, and their implications
In: Experimental and genetic models of hypertension / ed. par DE JONG W.
Amsterdam: Elsevier, 1984. p. 224-239.

ZHANG J. et PRATT R.E.


The AT2 receptor selectively associates with Gialpha2 and Gialpha3 in the rat fetus.
J. Biol. Chem., 1996, 271, 15026-15033.

289
ZHANG X.M. et ELLIS E.F.
Superoxide dismutase decreases mortality, blood pressure, and cerebral blood flow responses
induced by acute hypertension in rats.
Stroke, 1991, 22, 489-494.

ZHOU Y., CHEN Y., DIRKSEN W.P., MORRIS M. et PERIASAMY M.


AT1b receptor predominantly mediates contractions in major mouse blood vessels.
Circ. Res., 2003, 93, 1089-1094.

290
COMMENTAIRES DES RAPPORTEURS

291
DOCTORAT DE L’UNIVERSITE HENRI POINCARE – NANCY 1 (Pharmacie)
Mention Sciences du Médicament

Sujet : Implication du système rénine angiotensine aldostérone dans les altérations de la


circulation cérébrale au cours de l’hypertension artérielle chronique
Prénom et Nom : François Dupuis
Laboratoire et contact : Laboratoire de Pharmacologie Cardiovasculaire, Faculté de Pharmacie
Directeurs de thèse : Professeur Jeffrey Atkinson et Docteur Jean-Marc Chillon
Date et lieu de soutenance : le 8 juillet 2005, salle des thèses, Faculté de Pharmacie
Jury : Professeurs Jeffrey Atkinson, Gary Baumbach, Pierre Labrude, Bernard Lévy, Michel
Plotkine, Docteur Jean-Marc Chillon

RESUME

Au cours de l’hypertension artérielle, des altérations structurales et fonctionnelles se


développent au niveau des artérioles cérébrales, entraînant une augmentation des résistances
cérébrovasculaires. Cette augmentation des résistances cérébrovasculaires s’accompagne
d’une augmentation de la limite basse de l’autorégulation du débit sanguin cérébral
(LBADSC). Le système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) pourrait être impliqué dans
le développement de ces altérations, comme le suggère l’efficacité des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (IEC) pour corriger ces altérations de la
circulation cérébrale dans des modèles expérimentaux d’hypertension artérielle chronique.
Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à déterminer quel(s) élément(s)
du SRAA est (sont) impliqué(s) dans le développement de ces altérations de la circulation
cérébrale induites par l’hypertension artérielle chronique.
Nous avons tout d’abord montré qu’un traitement chronique par un IEC prévient ou atténue le
développement des altérations structurales des artérioles cérébrales dans un modèle
d’hypertension, le rat SHR (rat spontanément hypertendu) jeune ou âgé. Cette correction des
paramètres structuraux des artérioles cérébrales s’accompagne d’une diminution de la
LBADSC chez les rats SHR jeunes ou âgés.
Ensuite, afin de bloquer de manière plus spécifique le SRAA, nous avons eu recours à un
antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II. Cet antagoniste des récepteurs AT1
produit des effets identiques à ceux d’un IEC sur la structure des artérioles cérébrales ainsi
que sur la LBADSC. Ces résultats suggèrent que les récepteurs AT1 jouent un rôle
déterminant dans le développement des altérations de la circulation cérébrale au cours de
l’hypertension artérielle chronique.
Enfin, comme ces récepteurs AT1 contrôlent la sécrétion d’aldostérone, nous avons testé les
effets d’un traitement chronique par un antagoniste des récepteurs de l’aldostérone sur la
circulation cérébrale. Les résultats de cette étude montrent que l’aldostérone joue un rôle
fondamental dans le développement des altérations de la circulation cérébrale au cours de
l’hypertension artérielle chronique.
Ainsi, au cours de l’hypertension, les récepteurs AT1 participeraient au développement des
altérations de la circulation cérébrale par la sécrétion d’aldostérone qu’ils induisent. Ces
résultats présentent un intérêt d’un point de vue clinique étant donné le phénomène
d’échappement à l’aldostérone observé lors de traitements au long cours de patients
hypertendus par des IEC ou des antagonistes des récepteurs AT1.

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