Angio-Thérapeutique

Les fibrates en 1999 pour l’albumine ; ils sont métabolisés

par le cytochrome P450 3A4 au niveau
hépatique et ont une élimination rénale
M. Sitbon, A. Kettaneh, M. Thomas* (tableau II).
De ces propriétés pharmacocinétiques,
découlent leurs interactions médica-

D e nombreuses études de prévention primaires et secondaires

(1-5) confirment les relations entre dyslipidémies et maladies
coronariennes et montrent que la réduction du cholestérol (surtout du
menteuses (10). Fortement liés aux pro-
téines sériques, les fibrates potentiali-
sent les effets des anticoagulants oraux
nécessitant une surveillance du taux de
LDL-cholestérol) diminue significativement les événements ainsi que prothrombine. Ils augmentent les effets
la mortalité cardiovasculaires. Mais la progression de la maladie hypoglycémiants des antidiabétiques
coronaire peut être liée à d’autres anomalies lipidiques telles qu’une oraux, ceci a été décrit avec le tolbuta-
hypo-HDLémie et/ou une hypertriglycéridémie. En pratique clinique, mide, la metformine, le glibenclamide,
le glyburide. Cet effet initialement
l’hypertriglycéridémie est associée à de nombreux facteurs de décrit avec le clofibrate est partagé par
risque cardiovasculaire comme l’obésité androïde, le tabagisme, les autres fibrates. La rifampicine peut
l’intolérance au glucose ou le diabète, l’hypertension artérielle diminuer les taux plasmatiques du clo-
(HTA), l’insulinorésistance. Longtemps considéré comme un simple fibrate, le probénécide peut augmenter
marqueur du risque cardiovasculaire du fait de la discordance des la concentration du clofibrate (10).
résultats entre analyses uni et multivariées, l’hypertriglycéridémie est L’association de ciclosporine et de
fibrate, tous deux métabolisés par le
cependant reconnue facteur de risque indépendant pour certaines cytochrome P450 3A4, favoriserait les
populations comme les femmes entre 50 et 69 ans et les diabétiques atteintes musculaires jusqu’à des myo-
non insulinodépendants (6). Une méta-analyse, effectuée à partir de toxicités sévères, néanmoins plus fré-
14 études prospectives, sacre l’hypertriglycéridémie facteur indé- quemment rapportées avec les inhibi-
pendant du risque coronarien (7). Face à ces données et à l’appa- teurs de l’hydroxy-méthyl glutaryl CoA
enzyme (HMG-CoA) réductase qu’avec
rition dans les années 80 d’une nouvelle classe de normolipémiants, les fibrates. Ces événements seraient
les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, nous nous proposons de majorés par le jus de pamplemousse qui
préciser ce qui est en 1999 la place des fibrates. triple les concentrations sériques de
ciclosporine. Le jus de pamplemousse
fénofibrate, de bézafibrate et de gemfi- inhibe le cytochrome P450 3A4 au
Propriétés pharmacocinétiques brozil (tableau 1). niveau de la paroi de l’intestin grêle,
des fibrates Les fibrates sont bien absorbés au provoquant une augmentation de la bio-
niveau du tractus gastrointestinal ; leur disponibilité et de la concentration
En 1962, est apparu le premier fibrate, biodisponibilité orale est de 100 %, plasmatique des médicaments métabo-
le clofibrate (Lipavlon®) (8). Puis sauf pour le fénofibrate de première lisés par le cytochrome P450 3A4 ou
d’autres molécules d’action rapide ont génération et la forme retard du gemfi- inhibant le cytochrome P450 3A4. Les
été développées : le gemfibrozil brozil (9). La micronisation du fénofi- médicaments concernés administrés
(Lipur®), le fénofibrate (Lipanthyl®), le brate améliore sa solubilité et sa biodis- par voie orale comme les inhibiteurs
bézafibrate (Béfizal®), le ciprofibrate ponibilité, d’autant plus que le calciques, le kétoconazole, l’itracona-
(Lipanor®). La deuxième génération des médicament est pris avec un repas fai- zole, certaines benzodiazépines (imida-
fibrates comporte les formes retard de blement lipidique. Le fénofibrate zolam), l’érythromycine, le clomipra-
comme le clofibrate correspond à une mine et le saquinavir peuvent
prodrogue qui nécessite une hydrolysa- théoriquement interagir avec les
* Hôpital Jean-Verdier, service de médecine tion pour obtenir le produit actif (9). fibrates d’autant plus s’ils sont pris
interne, Bondy. Tous les fibrates ont une grande affinité avec un jus de pamplemousse (11). Les

Act. Méd. Int. - Angiologie (15) n° 8, octobre 1999

146
Tableau I : Fibrates disponibles en France en 1999.
Molécules Nom commercial AMM Dose (cp) Posologie (mg/j) Coût journalier
(francs)

Clofibrate Lipavlon® 1971 500 mg 2 000 mg en 2 prises 1,02

Gemfibrozil Lipur® 1982 450 mg 900 mg 30 mn 2,37
avant diner
Fénofibrate Lipanthyl® 200 M 1990 200 mg 200 mg en 1 prise 2,80
Lipanthyl® 67 M 1992 67 mg 67 à 201 mg 1,11 à 3,33
Fénofibrate 100 mg 100 mg 0,58 à 1,71
GNR/MSD 300 mg 300 mg
Sécalip® 1987
Bézafibrate Béfizal® 1982 200 mg 200 à 600 mg
Béfizal® LP 1987 400 mg 400 mg en 1 prise 1,82
Ciprofibrate Lipanor® 1984 100 mg 100 mg 2,04

Tableau II : Pharmacocinétique des fibrates.

Molécules Biodisponiblité (%) Prodrogue Liaison protéique Demi-vie (heure) Excrétion
(%)

Clofibrate 100 oui forte > 90 12 h rénale

Gemfibrozil 75 non 97 12 h rénale (70 %)
Fénofibrate 60 oui > 90 20 h rénale
(micronisé) (100)
Bézafibrate 90 non 95 2h rénale
(LP) (60)
Ciprofibrate 100 non > 90 17 h rénale

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,
en particulier simvastatine et lovastati-
ne, qui ont une faible biodisponibilité
seraient plus affectés par l’interaction
avec le jus de pamplemousse que les
autres inhibiteurs. Leur association à
des fibrates est déconseillée, elle favo-
riserait une élévation des CPK, une
atteinte musculaire à type de myopa-
thie, myoglobinurie, voire même une
insuffisance rénale aiguë avec rhabdo-
myolyse. Mais J. Shepherd (12) ne
retrouve que 1 % de complication mus-
culaire, soit 5 cas sur 516 patients trai-
tés par cette association. Les myopa-
thies et rhabdomyolyses, accidents
rares, seraient plus fréquents en présence
d’une pathologie musculaire préexis-
tante, d’une insuffisance rénale, d’une
hypothyroïdie ou chez un transplanté
cardiaque traité par immunosuppres-
seurs (13). Des hépatites ont été rappor-
tées avec les fibrates, de même que des
troubles gastrointestinaux, des cépha-
lées, une impuissance, des réactions
allergiques cutanées. Une incidence
accrue de lithiases biliaires a été notée
avec le clofibrate, cela n’est pas confir-
mé pour les autres fibrates. Les contre-
indications des fibrates sont l’insuffi-
sance hépatique, l’insuffisance rénale,
la grossesse et l’allaitement.
Action générale des fibrates
Les fibrates diminuent les lipoprotéines
riches en triglycérides, c’est-à-dire :
– les chylomicrons qui assurent le

147
Angio-Thérapeutique
transport des lipides, essentiellement
les triglycérides (TG) alimentaires,
exogènes, de l’intestin vers le foie ;
– les VLDL (“Very low density lipopro-
tein”) qui transportent les triglycérides
endogènes du foie vers les tissus consom-
mateurs. Les VLDL sont progressivement
transformés en LDL (“Low density lipo-
protein”) qui distribuent le cholestérol vers
l’ensemble des cellules de l’organisme ;
– les IDL (“Intermediate density lipo-
protein”) qui représentent une forme de
passage entre les VLDL et les LDL.
Les fibrates augmentent la concentra-
tion du HDL- (“High density lipopro-
tein”) cholestérol. Les lipoprotéines
HDL sont impliquées dans le retour du
cholestérol des tissus vers le foie.
Les fibrates diminuent les LDL petites,
denses et athérogènes en les rendant
moins sensibles à l’oxydation.
Des modifications du contenu des lipo-
protéines en leurs différentes apo-lipo-
protéines expliquent ces effets des
fibrates : diminution de l’apoB, de
l’apo CIII, de l’apoE pour les lipopro-
téines riches en triglycérides ; augmen-
tation de l’apoAI et de l’apoAII, consti-
tuants des HDL.
Les fibrates ont également une action
sur le fibrinogène, reconnu comme fac-
teur de risque cardiovasculaire indépen-
dant (14). Le fibrinogène participe à
l’athérogenèse et joue un rôle dans l’hé-
mostase via ses fonctions de cofacteur
de l’agrégation et de précurseur de la
fibrine (15, 16).
Clofibrate, bézafibrate, ciprofibrate,
fénofibrate, gemfibrozil diminuent la
fibrinogénémie et la viscosité sanguine.
Certains fibrates ont également une
action sur le TPAI 1 ou inhibiteur de l’ac-
tivateur du plasminogène, sur le facteur
VIIc et l’agrégation plaquettaire (15).
Le fénofibrate diminue le TNFα
(“Tumor necrosis factor alpha”) aug-
menté chez les patients dyslipidé-
miques de type IIb (17).
Act. Méd. Int. - Angiologie (15) n° 8, octobre 1999
Enfin, clofibrate et fénofibrate ont éga-
lement une action hypo-uricémiante.
Les effets pharmacologiques des
fibrates sont liés à cinq mécanismes
majeurs (18) :
– l’augmentation de l’activité de la
lipoprotéine lipase tissulaire ou plasma-
tique et la diminution du contenu en
apo CIII des lipoprotéines riches en tri-
glycérides favorisent leur catabolisme ;
– l’augmentation de la captation hépa-
tique des acides gras et la diminution de
la production des VLDL favorisent une
diminution des triglycérides circulants ;
– des modifications du contenu et de la
structure des LDL leur donnent une
plus grande affinité pour leur récepteur
et favorisent leur catabolisme ;
– la réduction des lipoprotéines riches
en triglycérides diminue le transfert de
l’ester de cholestérol venant des HDL ;
– enfin, l’augmentation de la synthèse
hépatique de l’apoAI et de l’apoAII
permet une augmentation de la produc-
tion de HDL et la stimulation du trans-
port du cholestérol reverse.
Mode d’action moléculaire
des fibrates
L’action des fibrates est médiée par les
PPAR “(Peroxisome proliferator activa-
ted receptors”), facteurs de transcription
intra-nucléaires qui ont un rôle de régula-
tion de l’expression des gènes, c’est-à-
dire dans leur transcription en ARN-mes-
sager et leur traduction en protéines (19).
Sous l’influence d’un ligand endogène
(acide gras, eicosanoïdes) ou exogènes
(médicaments : fibrates, thiazolidine-
diones...), le PPAR est activé et se lie à
un récepteur nucléaire (RXR, récepteur
de l’acide rétinoïque). Le complexe
PPAR/RXR reconnaît une séquence
d’ADN qui est un élément spécifique
148
du promoteur du gène appelé PPRE
(“Peroxysome proliferator response
element”) et se lie au promoteur pour
provoquer la transcription du gène ou
sa répression. Un facteur de transcrip-
tion peut stimuler l’expression d’un
gène et réprimer celle d’un autre gène.
À ce jour, on a identifié trois grands
types de PPAR (20) :
– PPAR alpha (α) est exprimé dans les
tissus métabolisant de grande quantité
d’acide gras comme le foie, le muscle,
mais également le cœur et les reins ; il
est également localisé dans les macro-
phages, les monocytes, les cellules
endothéliales et les cellules musculaires
lisses vasculaires ;
– PPAR gamma (γ) est exprimé dans le
tissu adipeux où il joue un rôle dans la
différenciation des préadipocytes en
adipocytes et induit l’expression de
gènes importants pour la lipogenèse
comme la lipoprotéine lipase. Il est éga-
lement retrouvé dans le côlon ;
– enfin, PPAR delta (δ) semble ubicui-
taire.
Dans l’hépatocyte, le PPAR alpha acti-
vé stimule la transcription des gènes :
– des apolipoprotéines AI et AII, parti-
cules constitutives des HDL ;
– de la lipoprotéine lipase, enzyme clé
dans le métabolisme des particules
riches en triglycérides ;
– des enzymes de la bêtaoxydation, ce
qui favorise une oxydation accrue des
acides gras et ainsi une diminution des
triglycérides (schéma 1).
Le PPAR alpha activé augmente la cap-
tation hépatique des acides gras libres
en stimulant l’expression hépatique de
la FATP (“Fatty acid transport protein”).
Au niveau des tissus insulinosensibles
(muscle, foie, tissu adipeux), les sub-
strats glucose et acides gras sont en
compétition. Ainsi en réduisant les
acides gras disponibles, les PPAR alpha
Schéma 1 : Action des fibrates via le PPAR α.
Dans TA
PPAR γ activé
Fibrates
+ Cette forme d’hypertriglycéridémie
PPAR α (foie/muscle)
Transcription Transcription Transcription Transcription
ApoAI ApoAII ApoCIII lipoprotéine lipase
(LPL)
HDL LDL denses Transcription TG
athérogènes Enzyme de la
ß-oxydation
activés favorisent la captation muscu- lules musculaires lisses de l’aorte. In
laire du glucose et diminuent l’insulino- vivo, cela se traduit par une diminution
résistance. Ce phénomène est majoré des concentrations plasmatiques d’in-
quand les PPAR gamma (γ) sont égale- terleukine 6 et de CRP chez des
ment activés (par exemple par des thia- patients coronariens dyslipidémiques
zolidinédiones), car la captation des (20). Ainsi les fibrates en activant les
acides gras libres au niveau du tissu PPAR alpha diminuent la réponse
adipeux (TA) est stimulée ; ainsi la dis- inflammatoire vasculaire liée à la
ponibilité des acides gras libres pour le plaque d’athérome.
muscle est encore plus grande.
L’association fibrates et thiazolidiné-
diones ouvre une voie intéressante pour
réduire l’insulinorésistance chez le
Indication des fibrates
patient en surpoids et/ou diabétique ; dans les désordres spécifiques
– le PPAR alpha activé diminue l’ex- des lipoprotéines
pression du gène de l’apolipoprotéine
CIII (7). Les fibrates sont en première ligne dans
Au niveau des macrophages et des le traitement des hypertriglycéridémies
monocytes, le PPAR alpha activé favorise primitives. Les dyslipidémies peuvent
leur apoptose en agissant via un autre être classées selon J.L. De Gennes en
facteur de transcription le NFKB (20). trois groupes (21) : les hypertriglycéri-
In vitro, sous l’action des fibrates, le démies prédominantes, les hyperlipidé-
PPAR alpha activé dans les cellules mies mixtes et les hypercholestérolé-
musculaires lisses vasculaires inhibe la mies essentielles.
production de médiateurs inflamma- 1. Les hypertriglycéridémies prédo-
toires comme l’interleukine 6, les pros- minantes comportent les types I, IV et
taglandines ; il inhibe l’expression de la V de la classification de Frederickson
cycloxygénase-2 (cox-2) par les cel- (22). Le type IV, le plus fréquent, 48 %
149
des dyslipidémies, se caractérise par un
sérum à jeun uniformément lactescent ;
l’élévation des triglycérides plasma-
tiques correspond à l’augmentation des
lipoprotéines VLDL ; la cholestérolé-
mie totale (CT) peut être normale ou
élevée mais l’hypertriglycéridémie est
prédominante (rapport TG/CT > 2,5).
endogène est indépendante des graisses
mais particulièrement sensible à l’al-
cool, aux glucides et à la surcharge
pondérale.
Le sérum à jeun du stade I de la classi-
fication de Frederickson est particulier
par la présence d’un anneau lactescent
avec un sous-nageant clair ; la biologie
est identique à celle du type IV. Il s’agit
d’une forme exogène dépendante des
graisses traduisant l’augmentation des
chylomicrons. Enfin, dans cette même
catégorie, on retrouve le stade V de la
classification de Frederickson qui asso-
cie les stades I et IV avec au niveau du
sérum à jeun, un anneau lactescent sur-
montant un sous-nageant opalescent.
Cette forme à la fois endogène et exo-
gène se traduit par l’augmentation des
deux lipoprotéines VLDL et chylomi-
crons, et correspond à 2 % des dyslipi-
démies.
Les fibrates vont réduire la synthèse
des VLDL, mais également modifier
leur composition (23) et ainsi la com-
position des LDL aboutissant à des par-
ticules plus grandes, moins denses,
moins sensibles à l’oxydation et plus
rapidement catabolisées (24).
Les patients hypertriglycéridémiques
ont souvent un taux de HDL bas. Le
traitement par fibrate réduit les lipopro-
téines riches en triglycérides limitant le
transfert de l’ester de cholestérol des
particules HDL vers ces lipoprotéines
riches en triglycérides. Le contenu des
particules HDL est augmenté en ester
de cholestérol et diminué en triglycé-
rides (25). Par ailleurs, l’amélioration
Angio-Thérapeutique
de la lipolyse des lipoprotéines riches
en triglycérides médiée par la lipopro-
téine lipase et l’augmentation de la syn-
thèse de l’apoAI, de l’apoAII, de
l’apoB contribuerait, en favorisant ses
précurseurs à augmenter les taux de
HDL sous fibrates.
2. Les fibrates sont également efficaces
dans le cadre des hyperlipidémies
mixtes. Celles-ci correspondent au
stade IIb et au stade III de la classification
de Frederickson. Le stade IIb correspond
à une hyperlipoprotéinémie familiale
combinée, associant une hypercholesté-
rolémie, une augmentation du LDL-
cholestérol, une hypertriglycéridémie et
un rapport CT/TG < 2,5. Les lipopro-
téines augmentées dans cette forme qui
représente 40 % des dyslipidémies sont
les LDL et les VLDL. Les fibrates
diminuent la cholestérolémie plasma-
tique, le cholestérol des VLDL, les tri-
glycérides et augmentent le cholestérol
HDL dans les hyperlipidémies mixtes
(26). La réduction de la cholestérolémie
correspond à la baisse à la fois du cho-
lestérol contenu dans les VLDL et les
LDL, alors que la diminution des tri-
glycérides s’accompagne d’une norma-
lisation des sous-espèces de VLDL
athérogènes typiques de ce profil lipi-
dique. Le traitement par fibrates dimi-
nue le contenu en triglycérides des LDL
et le taux des LDL petites et denses.
Les particules moyenne de LDL peu-
vent même augmenter jusqu’à retrou-
ver leur taille normale (27).
La dysbêtalipoprotéinémie ou type III
de la classification de Frederickson est
un désordre lipidique rare (moins de
1 % des dyslipidémies), conséquence
de l’homozygotie des formes apoE2
chez les sujets prédisposés. Le sérum à
jeun est opalescent et l’on peut parfois
observer un surnageant crémeux. La
présence d’IDL, c’est-à-dire de VLDL
enrichies en cholestérol qui migrent en
position bêta sur un gel d’agarose,
Act. Méd. Int. - Angiologie (15) n° 8, octobre 1999
caractérise cette dyslipidémie. La bio-
logie est identique au type IIb. Les
fibrates diminuent spectaculairement
les triglycérides, le cholestérol et en
particulier le cholestérol des VLDL et
des IDL, protéines les plus athérogènes
chez ces patients ; simultanément le
HDL-cholestérol et les LDL habituelle-
ment bas augmentent de façon signifi-
cative (28, 29). Dans le type III, le gem-
fibrozil a prouvé en 8 semaines sa
supériorité sur le clofibrate (30), et le
fénofibrate sur une étude de 12
semaines est plus efficace que le béza-
fibrate (31).
3. Bien que les fibrates ne soient pas
considérés comme des médicaments de
première ligne dans l’hypercholestéro-
lémie primaire ou type IIa de la classi-
fication de Frederickson, la nouvelle
génération des fibrates diminue de
façon efficace la cholestérolémie, le
LDL-cholestérol et augmente les concen-
trations de HDL-cholestérol (26, 32).
Toutefois, il est certain que la réponse
aux fibrates chez ces patients hypercho-
lestérolémiques est hétérogène et l’ab-
sence de réponse ou éventuellement
une augmentation paradoxale du LDL a
déjà été observé (33). Les fibrates
diminuent les LDL petites et denses
mais ne modifient pas l’affinité des
LDL pour le récepteur cellulaire. De
plus, la stimulation de la lipoprotéine
lipase permet une diminution de la lipé-
mie post-prandiale (34).
Les fibrates ont une bonne indication
chez les diabétiques de type II dont ils
améliorent le profil lipidique. Mal
contrôlées sur le plan glycémique, les
anomalies lipidiques vont associer une
augmentation de la cholestérolémie
totale, une augmentation du LDL-
cholestérol, une diminution du HDL-
cholestérol et une augmentation impor-
tante des triglycérides. Les valeurs
lipidiques s’améliorent avec un meilleur
contrôle du diabète mais le plus souvent
150
la diminution du HDL-cholestérol et
l’augmentation des triglycérides, mar-
queurs de l’insulinorésistance persistent
(35).
En conclusion, en monothérapie les
fibrates seront avantageusement utilisés
dans le cadre des hypertriglycéridémies
prédominantes : dans le rare type III mais
surtout dans le type IV de Frederickson
après échec des conseils diététiques, et en
particulier chez les diabétiques. Chez les
diabétiques, la réduction du risque cardio-
vasculaire est de 22 à 50 % avec les sta-
tines et d’environ 60 % avec les fibrates
par rapport au placebo (36). Bien que le
gemfibrozil diminue plus les TG et aug-
mente plus le HDL que la statine chez les
diabétiques, certains préconisent l’utilisa-
tion des statines qui améliorent le rapport
LDL/HDL-cholestérol (36). L’action des
dernières générations de fibrates sur le
LDL-cholestérol permet de proposer cette
thérapeutique sur les hyperlipidémies
combinées.
L’association d’un fibrate et d’un inhibi-
teur de HMG-CoA réductase, intellec-
tuellement intéressante dans les dyslipi-
démies combinées (type IIb), est
déconseillée en pratique quotidienne
devant les risques de myosite et de rhab-
domyolyse. Pourtant, cette combinaison
thérapeutique a fait l’objet d’une vingtai-
ne d’études montrant son efficacité sur
des paramètres lipidiques, la statine dimi-
nuant quantitativement l’ensemble des
classes de LDL et le fibrate modifiant
favorablement qualitativement le profil
des LDL. Par ailleurs, la fréquence des
effets secondaires serait identique à celle
d’une monothérapie. Enfin, dès lors qu’il
existe un risque cardiovasculaire impor-
tant, les références médicales opposables
(RMO) n’interdisent pas l’association de
ces deux thérapeutiques (37).
Les dyslipidémies combinées peuvent
bénéficier d’un traitement par les der-
nières générations de statine plus effi-
caces sur la réduction des TG que les
précédentes. Une étude multicentrique,
randomisée, réalisée en double aveugle,
la “RIGHT study” (38) compare chez
751 patients porteurs d’une hyperlipi-
démie combinée l’effet de 1 200 mg/j
de gemfibrozil versus 0,1 à 0,2 ou 0,3
mg/j de cerivastatine. À la 36e semaine,
il est possible d’associer de la colesty-
ramine en cas de réduction insuffisante
du LDL-cholestérol. Le gemfibrozil
diminue de 7,5 % le LDL-cholestérol,
les TG de 50,3 %, les VLDL de 45,1 %
et augmente le HDL-cholestérol de
13,3 %. La cerivastatine diminue res-
pectivement le LDL de 15 à 24 %, les
TG de 20,3 %, les VLDL de 30,8 % et
augmente le HDL-cholestérol de
11,3 %. Moins de 10 % des patients ont
nécessité une thérapeutique associant la
colestyramine. On peut ainsi en conclure
que la cérivastatine agit efficacement
sur toutes les anomalies lipidiques de
l’hyperlipidémie combinée. Mais éga-
lement que le gemfibrozil a au moins la
même efficacité sur le HDL-cholestérol
que la statine, qu’il réduit suffisament
le LDL-cholestérol, et bien sûr confir-
me sa supériorité sur les triglycérides.
Des résultats similaires sont retrouvés
entre fénofibrate et atorvastatine. Les
résines liant les acides biliaires, comme
la colestyramine, ne sont pas indiquées
pour traiter les hypertriglycéridémies
prédominantes. En revanche, les
fibrates peuvent être associés aux
acides gras oméga 3 polyinsaturés à
chaines longues qui réduisent les hyper-
triglycéridémies mais ont peu d’effet
sur le LDL-cholestérol (39). De toute
façon, l’association fibrate-statine est
formellement contre-indiquée chez les
patients âgés de plus de 65 ans, les
patients atteints d’une maladie rénale
ou insuffisants rénaux, les patients
ayant des pathologies sévères ou
multiples, enf in les patients non
coopérants.
Fibrates et études de prévention
primaire et secondaire
En prévention primaire, les fibrates
avec le clofibrate puis le gemfibrozil
ont montré leur efficacité pour réduire
la maladie coronarienne. Dans l’étude
de l’OMS : “The cooperative trial on
primary prevention of ischemic heart
disease” en 1978 (40), le clofibrate
réduit de 20 % les événements corona-
riens et de 25 % les infarctus du myo-
carde non mortels, mais ce résultat a été
occlus par l’excès de mortalité globale
dans le groupe traité par clofibrate.
En 1987, la “Helsinki heart study” (4) a
montré que, chez des patients d’âge
moyen entre 40 et 55 ans, asymptoma-
tiques, porteurs d’une dyslipidémie pri-
maire (63 % de type IIa, 28 % de type
IIb, 9 % de type IV) sous gemfibrozil à
la posologie de 1 200 mg/j, l’incidence
des coronaropathies a diminué de 34 %
à 5 ans. Le bénéfice est plus grand chez
des patients en surpoids ayant un rap-
port LDL/HDL supérieur à 5 et des TG
supérieurs à 2,3 mmol/l). La mortalité
globale est inchangée dans les deux
groupes.
Un troisième grand essai de prévention
primaire utilisait la colestyramine. L’étude
de la “Lipid research clinic” (5) a démon-
tré que la baisse du cholestérol (- 13 %)
diminue significativement l’incidence de
la mortalité coronarienne (- 21 %). Les
fibrates réduisent les événements corona-
riens en agissant sur l’augmentation du
HDL-cholestérol et/ou sur la diminution
du LDL-cholestérol. Une méta-analyse de
59 études, dont 13 avec des statines, 12
avec des fibrates, montre que les statines
sont les plus efficaces sur la réduction des
maladies cardiovasculaires par le biais de
leur plus grande diminution de la choles-
térolémie (41).
Les différents fibrates ont fait l’objet
d’étude de prévention secondaire.
151
La “Bezafibrate coronary atherosclero-
sis intervention trial” (BECAIT), étude
en double aveugle, évaluant sur 5 ans
l’évolution des lésions artérielles
d’hommes dyslipidémiques ayant fait
un infarctus du myocarde, montre un
ralentissement de la progression angio-
graphique de la maladie coronaire, une
réduction des événements coronariens
malgré l’absence de réduction signifi-
cative du LDL-cholestérol (42).
La “Bezafibrate infarction prevention
(BIP) study” concerne les patients,
hommes et femmes, atteints d’une
maladie coronarienne, traités par 400
mg/j de bézafibrate. Les critères d’in-
clusion du bilan lipidique sont une cho-
lestérolémie entre 180 et 250 mg/dl, un
taux de LDL inférieur ou égal à 180
mg/dl, un HDL-cholestérol inférieur ou
égal à 45 mg/dl et une triglycéridémie
inférieure ou égale à 300 mg/dl (43).
Les résultats sont en attente de même
que ceux de la “Lower extremity arte-
rial disease event reduction study” qui
étudie l’effet d’une diminution du fibri-
nogène par le bézafibrate sur la préven-
tion secondaire des maladies isché-
miques cardiaques et cérébrales chez
des patients atteints d’une maladie vas-
culaire périphérique.
Chez les diabétiques de type II, sans
histoire clinique de maladie cardiovas-
culaire, à 3 ans, le bézafibrate montre
certes une diminution des triglycérides
de 32 %, du cholestérol total de 7 %, du
rapport CT/HDL de 12 %, une augmen-
tation du HDL de 6 % ainsi qu’une
diminution du fibrinogène de 18 %
mais il n’y a pas de différence signifi-
cative entre le groupe traité et le groupe
témoin dans la progression de la mala-
die artérielle mesurée par doppler (44).
Dans la “Lopid coronary angiography
trial study” (45), le gemfibrozil retarde
la progression de la coronaropathie et la
constitution de lésions sur les greffons
veineux après pontage coronarien chez
Angio-Thérapeutique
des hommes qui ont comme principale
anomalie lipidique un HDL-cholestérol
bas. Dans ce même profil lipidique, une
autre étude concernant 372 hommes
également avec un HDL bas et ayant eu
une intervention coronarienne, le gem-
fibrozil à 1 200 mg/j diminue les trigly-
cérides, de 40 %, le cholestérol total de
9 %, le LDL-cholestérol de 6 % et aug-
mente le HDL2-cholestérol de 5 % et le
HDL3 de 9 %. Cette étude confirme le
rôle des lipoprotéines riches en trigly-
cérides surtout des IDL comme mar-
queur prédictif de la progression angio-
graphique de la maladie coronarienne,
et seul le HDL3 était protecteur dans ce
groupe sélectionné par leur taux initial
bas de HDL (46). Une autre étude de
prévention secondaire est encore en
attente avec le gemfibrozil. Il s’agit du
“HDL intervention trial” qui inclut des
hommes avec une coronaropathie docu-
mentée et un taux de HDL-cholestérol
inférieur ou égal à 40 mg/dl, de LDL-
cholestérol inférieur ou égal à
140 mg/dl et de triglycérides inférieur
ou égal à 300 mg/dl.
Le fénofibrate a lui aussi montré son
efficacité en prévention secondaire
chez les patients cholestérolémiques
coronariens (47). Chez les diabétiques,
deux études de prévention secondaire
sont en cours avec le fénofibrate. D’une
part, la “Diabetes atherosclerosis inter-
vention study” (DAIS) qui porte sur la
progression de l’athérosclérose corona-
rienne chez les patients de type II, avec
un bon taux de reproductibilité et de
précision dans le cadre d’une étude
multicentrique (48). D’autre part, la
FIELD (“Fenofibrate intervention and
event lowering in diabetes”), débutée en
1998, doit inclure 8 000 patients diabé-
tiques avec des anomalies lipidiques
faibles à modérées et traités par fénofi-
brate pendant 5 ans. Les résultats sont
attendus pour l’an 2003.
Act. Méd. Int. - Angiologie (15) n° 8, octobre 1999
Conclusion
Le mode d’action des fibrates, médica-
ments utilisés depuis plus de 35 ans, s’est
éclairci avec la découverte des récepteurs
nucléaires PPAR. Cette meilleure com-
préhension permettra sans doute de pré-
ciser les indications de ces produits dans
les troubles lipidiques, les associations
médicamenteuses utiles ou détermi-
nantes pour améliorer le profil lipidique
et peut être d’ouvrir la voie vers de nou-
velles molécules plus spécifiques aux
effets secondaires réduits.
Les fibrates sont efficaces pour traiter
les hypertriglycéridémies, les dyslipi-
démies avec hypo-HDL cholestérolé-
mie, les dyslipidémies mixtes, les dys-
lipidémies du diabète de type 2. Ils ont
prouvé leur efficacité en prévention pri-
maire et secondaire sur la morbi-morta-
lité cardiovasculaire. Malgré l’efficaci-
té des statines sur la diminution du
LDL-cholestérol, les fibrates sont très
utiles pour leur action complémentaire
sur la réduction des triglycérides, sur la
modification de la composition des
LDL, sur l’augmentation du HDL-
cholestérol, et en particulier chez les
diabétiques de type 2. L’association
entre fibrates et statines est décon-
seillée du fait de la toxicité potentielle
musculaire et reste une proposition de
spécialistes dans certains cas très précis
présentant un risque cardiovasculaire
extrême. L’association de fibrates avec
des acides gras oméga 3 polyinsaturés
est possible et utile.
De grandes études de prévention
secondaire avec le gemfibrozil, le béza-
fibrate ou le fénofibrate dans des popu-
lations sélectionnées, et en particulier
chez les diabétiques, sont en cours et
les résultats sur l’évolution de la mala-
die coronarienne vivement attendus
pour préciser la place des fibrates au
sein des hypolipémiants.
152
Références bibliographiques
1. Scandinavian simvastatin survival study
group. Randomised trial of cholesterol lowe-
ring in 4 444 patients with coronary heart
disease. The scandinavian simvastatin survi-
val study (4S). Lancet 1994 ; 344 : 1383-89.
2. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Roye L.A.,
Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G. et
coll. The effect of provastatin on coronary
events after myocardial infarction in patients
with average cholesterol levels. N. Engl. J.
Med. 1996 ; 335 : 1001-9.
3. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I.
Prevention of coronary heart disease with
provastin in men with hypercholesterolemia.
N. Engl. J. Med. 1995 ; 333 : 1301-6.
4. Frick M.H., Elo O., Haapa K., Heinonen
O.P., Heinsalmi P., Melo P. et coll. Helsinki
heart study : primary-prevention trial with
gemfibrozil in middle-aged men with dyslipide-
mia. Safety in treatment, changes in risks fac-
tors and incidence of coronary heart disease. N.
Engl. J. Med. 1987 ; 317 : 1237-45.
5. Lipid research clinics program : The lipid
research clinics coronary. Primary prevention
trial results. II. The relationship of reduction
in incidence of coronary heart disease to cho-
lesterol lowering. JAMA 1984 ; 251 : 365-74.
6. Gocco A.M. Triglycerides as a risk factor
for coronary artery disease. Am. J. Cardiol.
1998 ; 82 (9A) : 22P-5P.
7. Hokanson J.E., Austin M.A. Plasma trigly-
ceride level is a risk factor for cardiovascular
disease independant of hight density lipopro-
tein cholesterol level: a meta-analysis of
population based prospective studies. J.
Cardiovasc. Risk 1996 ; 3 : 213-9.
8. Thorp J.M., Waring W.S. Modification of
metabolism and distribution of lipids by ethyl
chlorophenoxyisobutyrate. Nature 1962, 194 :
948-9
9. Miller D.B., Spence J.D. Clinical pharma-
cokinetics of fibric acid derivatives (fibrates).
Clinipharmacokinet 1998 ; 34 (2) : 155-62.
10. Bays H.E., Dujoune C.A. Drug interac-
tions of lipid-altering drugs. Drug Safety
1998 ; 19 (5) : 355-71.
11. Chapelain M., Cordonnier A.C. Jus de
pamplemousse et interaction médicamenteuse :
état actuel des connaissances. Bulletin du
médicament, 1999 : 12.
12. Shepherd J. Fibrates and statines in the
treatment of hyperlipidemia : an appraisal of
their efficacy and safety. Eur. Heart J. 1995 ;
16 : 5-13.
13. Franc S., Bruckert E., Giral P., Turpin G.
Rhabdomyolyse chez des patients traités par
hypolipémiants et ayant une myopathie préexis-
tante. Presse Med. 1997 ; 26 (38) : 1855-8.
14. Behar S. Lowering fibrinogen levels : cli-
nical update. BIP study group bezafibrate
infarction prevention. Blood Coagul.
Fibrinolysis 1999 ; 10 : S41-3.
15. Chadarevian R., Bruckert E., Turpin G. Les
interactions lipides/hémostase : une nouvelle
approche des facteurs de risque cardiovascu-
laire. Presse Médicale 1998 ; 27 : 1437-9.
16. Kockx M., De Maat M.P., Knipscheer
H.C., Kastelein J.J., Kluft C., Princen H.M. et
coll Effects of gemfibrozil and ciprofibrate on
plasma levels of tissue-type plasminogen acti-
vator, plasminogen activator inhibitor I and
fibrinogen in hyperlipidaemic patients.
Thromb. Haemost. 1997 ; 78 (4) : 1167-72.
17. Madej A., Okopien B., Kowalski J., Zielinski
M., Wysocki J., Szygua B. et coll. Levels of
tumor necrosis factor alpha in serum of patients
with hyperlipoproteinemia IIb before and after
micronized fenofibrate therapy. Pol. Arch. Med.
Wewn. 1998 ; 99 (4) : 308-13.
18. Staels B., Dallongeville J., Auwerx J.,
Schoonjans K., Leitersdorf E., Fruchart J.C.
Mechanism of action of fibrates on lipid and
lipoprotein metabolism. Circulation 1998 ; 98 :
2088-93.
19. Schoonjans K., Staels B., Auwerx J. Role
of the peroxisone proliferator activated recep-
tors (PPAR) in mediating effects of fibrates
and fatty acids on gene expression. J. Lipid
Res. 1996 ; 37 : 907-25.
20. Fruchart J.C. Les récepteurs PPAR.
Actualités-Innovations-Médecine 1999 ; 57 :
41-3.
21. De Gennes J.L. Les hyperlipidémies idio-
pathiques. Proposition d’une classification
simplifiée. Presse Méd. 1971 ; 79 : 791-5.
22. Frederickson D.S., Levy R.I., Lees R.S.
Fat transport in lipoproteins. An integrated
approach to mechanisms and disorders. N.
Engl. J. Med. 1967 ; 276 : 34-44, 94-103,
148-56, 215-25, 273-81.
23. Bradford R., Goldberg A., Schonfeld G.,
Knopp R. Double-blind comparison of bezafi-
brate versus placebo in male volunteers with
hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis 1992 ;
92 : 31-40.
24. Dachet C., Cavalerro E., Martin C.,
Girardot G., Jacotot B. Effect of gemfibrozil
on the concentration and composition of very
low density and low density lipoprotein sub-
fractions in hypertriglyceridemic patients.
Atherosclerosis 1995 ; 113 : 1-9.
25. Mann C., Yen F., Grant A., Bihain B.
Mechanism of plasma cholesterol ester trans-
fer in hypertriglyceridemia. J. Clin. Invest.
1991 ; 88 : 2059-66.
26. Cattin L., Da Col P.G., Feruglio F.S.,
Finazzo L., Rimondi S., Descovitch G.et coll.
Efficacity of ciprofibrate in primary type II
and IV hyperlipidemia : the italian multicen-
ter study. Clin. Ther. 1990 ; 12 : 482-8.
27. Hokanson J., Austin M., Zambon A.,
Brunzell J. Plasma triglyceride and LDL hete-
rogeneity in familial combined hyperlipidemia.
Arterioscler. Thromb. 1993 ; 13 : 427-34.
28. Lussier-Lacan S., Bard J.M., Boulet L.,
Nestruck A., Grothea M., Fruchart J.C.,
Davignon J. Lipoprotein composition changes
induced by ferrofibrate in dysbetalipoproteine-
mia type III. Atherosclerosis 1989 ; 78 : 167-82.
29. Zhao S., Smelt A., Leuven J., Vroom T., Van
der Laarse A., Van’t Hooft F. Changes of lipo-
protein profile in familial dysbetalipoproteine-
mia with gemfibrozil. Am. J. Med. 1994 ; 96 :
49-56.
30. Larsen M., Illingworth D., O’Malley J.
Comparative effects of gemfibrozil and clofi-
brate in type III hyperlipoproteinemia.
Atherosclerosis 1994 ; 106 : 235-40.
31. Feussner G., Kurth B., Lohrmann J.
Comparative effects of bezafibrate and micro-
nised ferrofibrate in patients with type III
hyperlipoproteinemie. Eur. J. Med. Res. 1997 ;
2 (4) : 165-8.
32. Lupien P., Brun D., Gagne C., Moorjani
S., Bielman P., Julien P. Gemfibrozil therapy
in primary type II hyperlipoproteinemia :
effects of lipids, lipoproteins and apolipopro-
teins. Can. J. Cardiol. 1991 ; 7 : 27-33.
33. Pasternak R., Brown L., Stone P.,
Silverman D., Gibson C., Sachs F. Effect of
combination therapy with lipid-reducing drugs
in patients with coronary heart disease and
“normal” cholesterol levels : a randomized,
placebo-controlled trial : Harvard atheros-
clerosis reversibility project (HARP) study
group. Ann. Intern. Med. 1996 ; 125 : 529-40.
34. Simpson H., Williamson C., Olivecrona
T., Pringle S., McLean J., Lorimer A. et coll.
Postprandial lipemia, fenofibrate and corona-
ry artery disease. Atherosclerosis 1990 ; 85 :
193-202.
153
35. O’Brien T., Nguyen T., Zimmerman B.R.
Hyperlipidemia and diabetes mellitus. Mayo
Clin. Proc. 1998 ; 73 : 969-76.
36. Kreisberg R.A. Diabetic dyslipidemia.
Am. J. Cardiol. 1998 ; 17, 82 : 12A, 67U-
73U, discussion 85U-6U.
37. Luc G. Faut-il associer statines et fibrates
dans le traitement des hyperlipidémies mixtes ?
Presse Méd. 1998 ; 27 (15) : 720-2.
38. Farnier M. Cerivastatin in the treatment
of mixed hyperlipidemia : the RIGHT study
the cerivastatin study group. Cerivastatin
Gemfibrozil hyperlipidemia treatment. Am. J.
Cardiol. 1998 ; 82 (43) : 45J-51J.
39. Bruckert E. Stratégie thérapeutique
devant une hypertriglycéridémie. Médecine
Thérapeutique 1995 ; 1 (3) : 287-92.
40. Oliver M.F., Heady J.A., Morris J.N. et
coll. A cooperative trial in the primary pre-
vention of ischaemic heart disease using clo-
fibrate : a report from the committee of prin-
cipal investigators. Br. Heart J. 1978 ; 40 :
1069-118.
41. Bucher H.C., Griffith L.E., Guyatt G.H.
Systematic review on the risk and benefit of dif-
ferent cholesterol-lowering interventions.
Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1999 ; 19 (2) :
187-95.
42. Ericsson C.C. Results of the bezafibrate
coronary atherosclerosis intervention trial
(BECAIT) and an update on trials now in pro-
gress. Eur. Heart J. 1998 ; 19 (4) : 437-41.
43. Goldbourt V., Brunner D., Behar S.,
Reicken Reiss H. Baseline characteristics of
patients participating in the Bezafibrate
infarction prevention (BIP) study. Eur. Heart
J. 1998 ; 19 (suppl.) : H42-7.
44. Elkeles R.S., Diamond J.R., Poulter C.,
Dhanjil S., Nicolaides A.N., Mahmoood S. et
coll. Cardiovascular outcomes in type 2 dia-
betes. A double blind placebo-controlled
study of bezafibrate : the St Mary’s ealing,
northwick park diabets cardiovascular disease
prevention (SENDCAP study). Diabetes Care
1998 ; 21 (4) : 641-8.
45. Frick M.H., Sylvänne M., Niemienen
M.S., Kauma H., Majahalme S., Virtanen V.
et coll. Prevention of the angiographic pro-
gression of coronary and vein-graft atheros-
clerosis by gemfibrozil after coronary bypass
surgery in men with low levels of HDL cho-
lesterol-lopid coronary angiography trial
(LOCAT) study group. Circulation 1997 ; 96
(7) : 2137-43.
46. Syvänne M., Nieminen M.S., Frick M.H.,
Angio-Thérapeutique

Kauma H., Majahalme S., Virtanen V. et coll.

Associations between lipoproteins and the
progression of coronary and vein-graft athe-
rosclerosis in a controlled trial with gemfi-
brozil in men with low baseline levels of HDL
cholesterol. Circulation 1998 ; 98 (19) :
1993-99.
47. Bunte T., Mahmann N.W., Hellwig N.,
Hau V., Becker D., Dyckmans J. et coll.
Effects of fenofibrate on angiographically
examined coronary atherosclerosis and left
ventricular fonction in hypercholesterolemic
patients. Atherosclerosis 1993 ; 98 : 127-38.
48. McLaughlin P.R., Gladstone P. Diabetes
atherosclerosis intervention study (DAIS) :
quantitative coronary angiographic analysis
of coronary artery atherosclerosis. Cathet
Cardiovasc. Diagn. 1998 ; 44 (3) : 249-56.
BRÈVES D’ANGIO
BREVES
Lymphangite du membre supérieur : CAT
Elle se présente comme un gros bras inflammatoire, toujours accompagnée d’une
fièvre élevée ; on doit rechercher un point d’innoculation. L’aspect du bras dépend
pour beaucoup de son aspect antérieur et de l’ancienneté du lymphœdème. Une
échographie-doppler permet d’éliminer une thrombophlébite isolée et parfois
associée.
Dans l’urgence, une HBPM curative se justifie avant la réalisation de l’écho-doppler
qui est alors stoppé si l’examen est négatif. Une antibiothérapie antistaphylococcique
et antistreptococcique est impérative, les anti-inflammatoires peuvent être discutés.
(D’après P. Roux, Le Quotidien du Médecin, n°6508, 2 juin 99 : 18).

FONZYLANE
MENTIONS LEGALES
NOIR

Act. Méd. Int. - Angiologie (15) n° 8, octobre 1999

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