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Cahier Pratique I

Présent et futur
Robert
NERI
des eaux à usage
Sanofi
robert.neri@sanofi.com
pharmaceutique (EUP)

Les orientations techniques contenues dans le présent document sont destinées à donner mon
avis au niveau des choix possibles de production et de distribution des eaux à usage pharmaceutique
(EUP) en fonction des contraintes industrielles et réglementaires futures.

1 Rappels
Actuellement comme beaucoup d’autres industries,
l’industrie pharmaceutique met des moyens en œuvre pour
diminuer les quantités d’EUP consommées pour
l’amélioration de l’environnement et la réduction des coûts
de fonctionnement.
Un cadre réglementaire existe et est de plus en plus exigent
car les EUP peuvent entrer en contact direct ou indirect
avec le médicament administré au patient.
Il existe plusieurs monographies d’EUP sous forme vrac
dont :
- l’eau purifiée vrac (EPV)
- l’eau hautement purifiée vrac (EHPV) - monographie
exclusive à l’Europe -
- l’eau pour préparation injectable vrac ((EPPIV).
- la vapeur pure (VP).
L’eau destinée à la consommation humaine est une eau à
usage pharmaceutique. Cette EUP est régit par des
réglementations locales par exemple l’Union Européenne
ou les USA et non par une monographie. Beaucoup de
pays utilisent les limites de qualité de l’OMS concernant
la qualité de l’EDCH.
Quelques destinations et utilisations de ces eaux à usage
pharmaceutique (voir EMA) :
- L’EDCH alimente toutes les installations d’EPV, d’EHPV,
d’EPPIV, de VP
- L’EPV est utilisée pour les médicaments non injectables:
• Les principes actifs (API),
• Les sirops,
• Les formes sèches,
• Sa principale consommation est le rinçage final de
tout le matériel ayant servi à la production des non
injectables.
- L’EPPIV est utilisée pour les médicaments injectables :
• Excipients pour reconstituer les médicaments
• Rinçage final de tout le matériel ayant servi à la
production des injectables.
- La vapeur pure condensée doit être conforme à l’EPPIV
et est utilisée pour la stérilisation.
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II
Cahier Pratique
2 Pharmacopées - 2.1 Eau purifiée vrac (EPV)
EPV PE7 USP35 JP16 Ch2010
Echanges d'ions,
distillation, osmose
Toutes les techniques sont Toutes les techniques Toutes les techniques
Mode de production inverse, ultrafiltration,
autorisées sont autorisées sont autorisées
combinaison de ces
procédés
Drinking water: 40CFR,
Eau destinée à la Drinking water: Drinking water: GB 5749-
part141, ou EU ou JP
Eau d'alimentation consommation humaine monographie de la 85 "Hygenic Standard of
autorités, ou WHO
selon directive n° 98/83/CE pharmacopée japonaise Living Drinking Water"
drinking water guideline.

liquide limpide, incolore, liquide limpide, incolore,

Aspect liquide limpide et incolore N/A
insipide et inodore insipide et inodore
Carbone organique total
500 ppb
500 ppb N/A
500 ppb
Substances oxydables au persistance couleur coloration légèrement
coloration légèrement rose N/A
KMnO4 rouge rose
Endotoxines bactériennes Eau destinée à la dialyse N/A N/A N/A
Conductivité à 20°C
4,3 μS/cm
1,1 μS/cm
1,1 μS/cm
1,1 μS/cm
Conductivité à 25°C
5,1 μS/cm
1,3 μS/cm
1,3 μS/cm
1,3 μS/cm
testé par colorimétrie: testé par colorimétrie:
NO3-
0,2 ppm N/A
indétectable indétectable
testé par colorimétrie: testé par colorimétrie:
NO2- N/A N/A
indétectable indétectable
testé par colorimétrie:
Métaux lourds
0,1 ppm
0,1 ppm
0,1 ppm
indétectable
NH4+ Eau destinée à la dialyse N/A 0,05 ppm 0,05 ppm
pas de précipité avec
SO42- Eau destinée à la dialyse N/A N/A
BaCl2: indétectable
- pas de précipité avec
Cl Eau destinée à la dialyse N/A N/A
AgNO3: indétectable
Aluminium Eau destinée à la dialyse N/A N/A N/A
Calcium et magnésium Eau destinée à la dialyse N/A N/A N/A
Testé par indicateur
Acidité ou alcalinité N/A N/A N/A coloré: pas de couleur
bleue
testé par indicateur
pH Eau destinée à la dialyse N/A N/A
colorés
Résidus secs Eau destinée à la dialyse N/A
1,0 mg/100ml N/A
Dénombrement de germes
100 UFC/ml 100 UFC/ml 100 UFC/ml 100 UFC/ml
microbiologiques

En jaune, test non nécessaire si la conductivité de référence est celle de l'EPPIV.

En rose, test à documenter si le système est neuf (USP<1231>)

2.2 Eau pour préparation injectable vrac (EPPIV)

EPPIV PE7 USP35 JP16 Ch2010
Distillation ou procédés
équivalents ou supérieurs
Exclusivement par Distillation, RO/UF Distillation alimentée en
Mode de production en termes d'abattement
distillation alimentée par EPV EPV
des endotoxines et de
micro-organismes

Eau destinée à la Drinking water: 40CFR,

Drinking water: Drinking water: GB 5749-
consommation humaine part141, ou EU ou JP
Eau d'alimentation monographie de la 85 "Hygenic Standard of
selon directive n° autorités, ou WHO
pharmacopée japonaise Living Drinking Water"
98/83/CE drinking water guideline.
liquide limpide et
Aspect N/A N/A N/A
incolore
Carbone organique total
500 ppb
500 ppb
500 ppb (si RO/UF)
500 ppb
Substances oxydables au persistance couleur coloration légèrement
N/A N/A
KMnO4 rouge rose
Endotoxines bactériennes
0,25 UE/ml
0,25 UE/ml
0,25 UE/ml
0,25 UE/ml
Conductivité à 20°C
1,1 μS/cm
1,1 μS/cm
1,1 μS/cm
1,1 μS/cm
Conductivité à 25°C
1,3 μS/cm
1,3 μS/cm
1,3 μS/cm
1,3 μS/cm
testé par colorimétrie: testé par colorimétrie:
NO3-
0,2 ppm N/A
indétectable indétectable
testé par colorimétrie: testé par colorimétrie:
NO2- N/A N/A
indétectable indétectable
testé par colorimétrie:
Métaux lourds N/A
0,1 ppm
0,1 ppm
indétectable
NH4+ N/A N/A 0,05 ppm 0,05 ppm
pas de précipité avec
SO42- N/A N/A N/A
BaCl2: indétectable
- pas de précipité avec
Cl N/A N/A N/A
AgNO3: indétectable
Aluminium N/A N/A N/A N/A
Calcium et magnésium N/A N/A N/A N/A
Testé par indicateur
Acidité ou alcalinité N/A N/A N/A coloré: pas de couleur
bleue
testé par indicateur
pH N/A N/A N/A
colorés
Résidus secs N/A N/A
1,0 mg/100ml N/A
Dénombrement de germes
10 UFC/ 100 ml 10 UFC/ 100 ml 10 UFC/ 100 ml 10 UFC/ 100 ml
microbiologiques

En rose, test à documenter si le système est neuf (USP<1231>)

L’EHPV (eau hautement purifiée vrac) est de la même qualité que l’EPPIV mais produite à partir d’un ensemble constitué
de RO/RO/EDI.
La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageIII
3 Production des eaux à usage pharmaceutique
3.1 Eau purifiée vrac (EPV)
Les techniques de production les plus utilisées sont les
suivantes :
- Deux osmoseurs en série perméat (RO/RO)
- Un osmoseur suivi d’une électrodéionisation (RO/EDI)
- Un distillateur de type « thermo-compression » (TC)
- Remarque : en Europe les résines échangeuses d’ions ne
sont plus utilisées pour des débits compris entre 1 et 20
m3/h. Pour des débits supérieurs cette technologie résine
suivie d’un osmoseur peut présenter un intérêt.
Les avantages et inconvénients de chaque technologie sont :
- RO/RO :
• C’est la technologie membranaire la plus performante
au niveau de l’élimination des matières organiques et
des microorganismes.
• Le meilleur rapport qualité prix / performances à
l’investissement.
• Technologie qui peut-être insuffisante ou limite dans
des cas exceptionnels de mauvaise qualité ionique de
l’EDCH disponible
• Les osmoseurs ne doivent jamais s’arrêter pour
maintenir en continu la meilleure qualité
microbiologique possible.
- RO/EDI :
• L’association de ces 2 technologies membranaire et
résines dites « lits mélangés » est la plus performante
pour l’élimination des matières inorganiques (ions).
• Les membranes EDI sont très facilement contaminées
par des microorganismes et cette contamination est
très difficile voir impossible à éliminer
• La durée de vie moyenne de ces membranes d’EDI
est plus courte que les membranes de RO.
• La maintenance et le changement des membranes
augmentent le coût moyen calculé sur 10 ans.
• Ce système ne doit jamais s’arrêter pour maintenir en
continu la meilleure qualité bactérienne possible.
- Distillation par TC :
• La distillation par thermo-compression permet comme
la distillation multi-effet de produire de l’EPPIV. Cette
technologie est également utilisée pour produire
directement de l’EPV (avec un prétraitement simple
quelque soit la qualité de l’EDCH).
• Cette technologie peut travailler en discontinu (stop
and go) sans pertes de performances de qualité ionique
et de qualité microbiologique.
• Le rendement hydraulique est certainement le plus
performant.
• Cette technologique nécessite un investissement
important. Malgré cela sa fiabilité et sa robustesse
permettent d’avoir le meilleur coût moyen calculé sur
10 ans. (TCO=Total Cost of Ownership).
Cahier Pratique III
Parmi les différentes technologies présentées de façon
succincte nous pouvons donner une classification :
- La plus performante aussi bien aux niveaux qualités que
financières (TCO) est la TC.
- La RO/RO est une excellente solution pour produire
l’EPV..
- La RO/EDI reste à proscrire sauf en cas d’impossibilité
d’obtention de qualité par RO/RO
- L’échange d’ions suivi d’un osmoseur est utilisable pour
des gros débits de production.
3.2 Eau hautement purifiée vrac (EHPV)
Les techniques de production les plus utilisées eu Europe
sont les suivantes :
- Deux osmoseurs en série perméat suivi d’une ultrafiltration
(RO/RO/UF)
- Un osmoseur et une électrodéionisation suivi d’une
ultrafiltration (RO/EDI/UF)
3.3 Eau pour préparation injectable vrac (EPPIV)
Les techniques de production les plus utilisées dans le
monde sont les suivantes :
- Distillation par multi-effet
- Distillation par thermo-compression
- Aux USA il est possible de trouver un producteur composé
de RO/RO/UF ou de RO/EDI/UF.
- Au Japon il est possible à partir d’EPV d’utiliser un
producteur d’EPPIV composé d’un ensemble RO/UF.
- Remarque : En Europe et en Chine, la production d’EPPIV
ne peut se faire que par distillation.
Les avantages et inconvénients de chaque technologie sont:
- RO/RO/UF ou RO/EDI/UF :
• C’est la technologie membranaire la plus performante
au niveau de l’élimination des matières organiques et
des microorganismes.
• Ce type de producteur a certainement le plus faible
coût d’investissement mais un TCO élevé.
• Ce système ne doit jamais s’arrêter pour maintenir en
continu la meilleure qualité bactérienne possible
- Distillation par TC :
• La distillation par thermo-compression permet comme
la distillation multi-effet de produire de l’EPPIV.
• Ce distillateur peut être alimenté par de l’EDCH
adoucie.
• Cette technologie peut travailler en discontinu (stop
and go) sans pertes de performances de qualité ionique
et de qualité microbiologique.
• Le rendement hydraulique est certainement le plus
performent.
• Cette technologique est certainement la plus
performante pour l’obtention du meilleur coût moyen
calculé sur 10 ans. (TCO=Total Cost of Ownership).
La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageIV

IV
Cahier Pratique
- Distillation par ME :
• La distillation par multi-effet (ME) permet comme la
distillation par thermo compression de produire de
l’EPPIV.
• Ce distillateur doit être alimenté par de l’EPV.
• Cette technologie peut travailler en discontinu (stop
and go) sans pertes de performances de qualité ionique
et de qualité microbiologique.
• Le rendement hydraulique n’est certainement pas le
plus performant si l’eau d’alimentation est prise en
considération.
• Cette technologique est certainement la moins
performante pour l’obtention du meilleur coût moyen
calculé sur 10 ans. (TCO=Total Cost of Ownership).
Parmi les différentes technologies présentées de façon
succincte nous pouvons donner une classification :
- La plus performante aussi bien aux niveaux qualités que
financières est la distillation par TC.
- La plus utilisée est la distillation par multi-effet
- La RO/RO/UF ou RO/EDI/UF peut présenter des risques
au niveau de la qualité microbiologique.
3.4 Vapeur pure (VP)
Cette vapeur pure condensée doit être identique aux
spécifications de l’EPPIV. Elle est produite à partir d’un
générateur de vapeur pure alimenté par de l’EPV.

4 Production et distribution des eaux à usage pharmaceutique

4.1 Commun à toutes les pharmacopées

EPV, EPPIV, VP

Europe, USA, Japon,

Chine
Le distillateur (ci-dessous) par thermo-compression produit
de l’EPV froide (20 à 30°C) et de l’EPPIV chaude (> 70°C),
EDCH (eau destinée à la
Distillateur
consommation humaine) dans le futur nous allons probablement voir de plus en plus
Prétraitement EPPIV stockée à 70°C
ce type de schéma pour des raisons simples :
- La qualité de l’eau produite correspond parfaitement aux
Boucle d'EPPIV spécifications des pharmacopées
RO/RO ou RO/EDI
maintenue à 70°C
minimum - Quelque soit la qualité de l’eau destinée à la consommation
EPV stockée à 15°C humaine le prétraitement en amont de la distillation par
Points d'utilisation (POU)
TC est simple
Boucle d'EPV maintenue
à 15°C et ozonée - Le TCO pour la production et la distribution d’EPV est
le meilleur en comparaison à toutes les autres techniques.
Générateur de vapeur
Points d'utilisation (POU)
pure (GVP) - Le TCO pour les productions et les distributions d’EPV
VP distribuée
et d’EPPIV est encore plus performant.
- La technologie de la distillation par thermo-compression
Ce schéma de principe est probablement le plus répandu est une vielle technologie qui mérite plus de considération
au monde. pour la production d’EPV et d’EPPIV en Europe et en
Chine. Cette technologie va prendre de plus en plus
4.2 Commun aux pharmacopées américaine et d’importance.
européenne

EPV, EPPIV, VP

Europe, USA, 2ème

solution

EDCH (eau destinée à la

consommation humaine)

Prétraitement

Distillater TC

EPV stockée à 15°C

EPPIV stockée à 70°C

Générateur de vapeur
Boucle d'EPV maintenue
pure (VP) Boucle d'EPPIV
à 15°C et ozonée
maintenue à 70°C
minimum

Points d'utilisation (POU) VP distribuée

Points d'utilisation (POU)
La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageV

Cahier Pratique V

4.3 Alternative de la pharmacopée japonaise 4.4 Alternative de la pharmacopée américaine

EPV, EPPIV, VP EPV, EPPIV, VP

Japon USA

EDCH (eau destinée à la EDCH (eau destinée à la

RO/UF UF
consommation humaine) consommation humaine)

Prétraitement EPPIV stockée à 70°C Prétraitement EPPIV stockée à 70°C

Boucle d'EPPIV Boucle d'EPPIV

RO/RO ou RO/EDI RO/RO ou RO/EDI
maintenue à 70°C maintenue à 70°C
minimum minimum

EPV stockée à 15°C EPV stockée à 15°C

Points d'utilisation (POU) Points d'utilisation (POU)

Boucle d'EPV maintenue Boucle d'EPV maintenue

à 15°C et ozonée à 15°C et ozonée

Générateur de vapeur Générateur de vapeur

Points d'utilisation (POU) Points d'utilisation (POU)
pure (GVP) pure (GVP)

VP distribuée VP distribuée

Cette alternative est probablement peu utilisée car elle n’est

pas acceptée par l’Europe et la Chine.

5 Distillation par thermo-compression

5.1 Schéma de principe

(Schéma Stilmas)
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VI
Cahier Pratique
5.2 Fonctionnement
La distillation par thermo-compression permet de réduire
la consommation d’énergie et d’éviter le recours à un
condenseur, qui est consommateur d’eau puisque la
condensation de la vapeur est réalisée par sa propre
compression.
Un distillateur par thermo-compression est composé de :
- alimentation en eau adoucie (ou en eau purifiée vrac)
-1-
- échangeur de chauffe de l’eau adoucie -2-
- échangeur de refroidissement de l’EPV ou de l’EPPIV
-2-
- échangeur de chauffe de l’eau adoucie -3-
- échangeur de refroidissement concentrât -3-
- échangeur tubulaire (DTS) permettant l’élimination des
gaz incondensables -4-
- corps de chauffe de l’eau adoucie (ou de l’eau purifiée
vrac) à l’aide de la vapeur industrielle à 3bars -5-
- corps de chauffe de l’eau adoucie (ou de l’eau purifiée
vrac) à l’aide d’une résistance électrique -6-
- compresseur volumétrique -7-
- condenseur à tube -8-
- colonne hydrostatique -9-
- pompe de reprise de l’EPV ou de l’EPPIV -10-
- EPV ou EPPIV -11-
- pompe de reprise concentrât -12-
- colonne d’évaporation -13-
- décharge des condensats -14-
- décharge concentrât -15-
- filtre d’évent -16-
- élimination des gaz incondensables -17-
5.3 Caractéristiques
Une des avantages par rapport à la distillation par multi
effet est la possibilité de récupérer la chaleur latente de la
vapeur pure.
La qualité minimale de l'eau d’alimentation:
- eau adoucie
- silice (réactive et colloïdale) <20 ppm (75 ppm maximum
dans le concentrât
- chlore et ammonium <0,1 ppm
Spécifications :
- L'eau de refroidissement n'est pas nécessaire.
- Le compresseur centrifuge est spécialement conçu pour
les applications pharmaceutiques.
- Ce compresseur doit être agrée FDA pour garantir son
alimentarité.
- L’EPV ou l’EPPIV est produite sous pression.
- Le chauffage de l’eau d’alimentation par la vapeur
industrielle (3 bars) ou par des résistances électriques.
- Le réservoir n’est pas soumis. La distillation par TC ne
peut pas être utilisée pour produire de la vapeur pure.
- La distillation par TC produit de l’EPV ou/et de l’EPPIV
chaude ou froide.
5.4 Les idées reçues
1re Affirmation :
- L’EPPIV produite par la distillation par multi-effet est
plus pure que celle produite à l’aide de la distillation par
TC car la température et la pression de la vapeur
industrielle sont plus élevées,
- et l’eau produite est distillée plusieurs fois.
Faux :
- Chaque effet produit une partie de la production totale
de l’EPPIV.
- L’EPPIV produite par un ME ou un TC est de la même
qualité. Les 2 distillateurs produisent une EPPIV conforme
aux pharmacopées.
2e affirmation :
- Plus la distillation par multi-effet a de colonnes (effets)
plus l’EPPIV produite est d’une qualité supérieure à celle
produite à l’aide de la distillation par TC.
Faux :
- L’augmentation du nombre d’effets ne modifie en rien la
qualité de l’EPPIV produite mais diminue la
consommation d’énergies nécessaires (vapeur industrielle
et eau de refroidissement).
3e affirmation :
- Il n’est pas possible de produire de l’EPPIV à partir d’eau
adoucie.
- Le compresseur centrifuge de la vapeur pure ne peut pas
produire de l’EPPIV de qualité.
Faux :
- La distillation par ME est obligatoirement alimentée à
l’aide d’une eau osmosée minimum voir d’EPV.
- Les 2 distillateurs produisent une EPPIV conforme aux
pharmacopées.
4e affirmation :
- La distillation par ME est alimentée à l’aide de vapeur
industrielle d’environ 165°C et elle est donc plus
performante pour l’élimination des germes et des
endotoxines bactériennes
Faux :
- Les 2 distillateurs sont aussi efficaces l’un que l’autre.
- La différence de température est due aux processus de la
thermo-compression et du multi-effet.
- Le dernier effet d’une distillation par ME correspond à
la température de sortie de l’EPPIV et cette température
est identique à celle de sortie d’une distillation par TC.
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5e affirmation :
- La distillation par ME est plus fiable et a besoin de moins
d'entretien que la distillation par TC.
Faux :
- La distillation par TC est équipée d’un compresseur
centrifuge qui peut être une source de préoccupation.
- Si l’entretien est fait correctement la source de
préoccupation peut être éliminée.
- Il est très important d'évaluer si le compresseur est
correctement conçu et adapté à cette spécification.
- Pour réaliser la maintenance de ce compresseur, 2 jours
sont suffisants.
- La pression de fonctionnement est légèrement supérieure
à la pression atmosphérique (150 mbar), le compresseur
n’est donc pas soumis à des pressions importantes.
6 Conclusion
Les paramètres qui vont probablement évoluer :
- Contrainte réglementaire concernant l’eau destinée à la
consommation humaine
- Contrainte réglementaire concernant les eaux à usage
pharmaceutiques, par exemple : le COT, le dénombrement
bactérien pour l’EPV.
7 Annexes
Distillation par ME
Source Stilmas
Cahier Pratique VII
- Contrainte de diminution des coûts de maintenance et de
fonctionnement (TCO).
- Comparaison de toutes les techniques possibles pour
produire de l’EPV et de l’EPPIV, toujours dans le but de
maintenir la qualité et de diminuer les coûts.
- La distillation par TC est une technique de production
d’EPV ou/et d’EPPIV très intéressante.
- La distillation sera toujours la technique la plus
performante pour produire de l’EPPIV.
Discussion autour :
- du « rouging »
- de EN 285 concernant les incondensables,
- de l’élimination des risques de formation du biofilm
- du bien fondé d’utiliser de la tuyauterie électropolie pour
l’EPPIV et la VP
D’autres sujets n’ont pas été abordés mais qui sont
importants par exemple :
- l’analyse des besoins,
- Les qualifications DQ, QI, QO, PQ
- L’instrumentation (métrologie)
La Vague 35_Mise en page 1 09/08/12 16:19 PageVIII

VIII
Cahier Pratique
Composition et caractéristiques : - WHO annex 4 Good Manufacturing Practices: validation
- Un ensemble d’éléments d'évaporation et de condensation - Article ISPE: Mars/Avril 2004 Vol. 24 n°2: water systems
- Nombre d'effets: 3 - 8 utilizing ME and TC tehnologies compared
- la qualité minimale de l'eau: d’alimentation :
• Conductivité <5 ms/cm
• Silice (réactive et colloïdale) contenu <1ppm 9 Glossaire
• Le chlore et d'ammonium <0,1 ppm EUP : Eaux à usage pharmaceutique
- Vapeur industrielle : 3 - 8 bars BPF : Bonnes pratiques de fabrication
- Température de l’EPPIV produite : de 85 ° à 97 ° C EDCH : eau destinée à la consommation humaine
- Diminution des consommations d’eau de refroidissement EPV : eau purifiée vrac
et de vapeur industrielle avec l'augmentation du nombre EHPV : eau hautement purifiée vrac
d'effets. EPPIV : eau pour préparation injectable vrac
- L'EPPIV produite est à la pression atmosphérique. VP : vapeur pure
- Les colonnes du distillateur ME sont soumises à la norme GVP : générateur de vapeur pure
PED API : principe actif
- La première colonne peut être utilisée pour produire la PE : pharmacopée européenne
vapeur pure USP : pharmacopée américaine
JP : pharmacopée japonaise
8 Documents Ch : pharmacopée chinoise
- EMA Quality of water for pharmaceutical use, MF : multi-effet
CPMP/QWP/158/01, mai 2002 TC : thermo-compression
- Bonnes pratiques de fabrication RO : osmose inverse
- FDA, Current Good Manufacturing Practice, 21 CFR EDI : électrodéionisation
part 210-211 UF : ultra filtration
- ISPE TCO : total cost of ownership
- WHO annex 3 Good Manufacturing Practices: Water for POU : points d’utilidsation
pharmaceutical use