1

Медь представляет собой третий наиболее распространенный незаменимый переходный

металл в организме человека []. После печени мозг - это орган, содержащий самое высокое
содержание меди []. По своей функции кофактора и/или как структурный компонент для
нескольких ферментов, медь участвует во многих физиологических путях, включая
энергетический обмен, антиоксидантную защиту и метаболизм железа []. Кроме того,
определено, что медь связана с важными биологическими процессами, включая
ангиогенез, нейромодуляцию и системный ответ на гипоксию []. Следует отметить,
избытки клеточной меди, выше требуемого количества, вредны. Учитывая потребность в
меди, с одной стороны, и потенциальную токсичность меди, с другой, клетки
млекопитающих эволюционировали с разработанными механизмами поддержания её
внутриклеточной концентрации в оптимальном диапазоне. Однако, в генетически
обусловленных нарушениях регуляции меди и при нейродегенеративных заболеваниях эти
гомеостатические механизмы могут альтерироваться и, следственно, наблюдается нехватка
или избыток меди.

Медь необходима для различных биологических путей в качестве кофактора и

структурного компонента в ряде важных ферментов []. Конечная стадия переноса
электрона в дыхательной цепи митохондрий, окисление восстановленного цитохрома с
двухатомным кислородом, катализируется цитохром с оксидазой []. Зависимые от меди
супероксид дисмутазы (SOD) 1 и 3 позволяют осуществление антиоксидантной защиты,
катализируя дисмутацию супероксида в кислород и перекись водорода []. Реакция
диспропорционирования, особенно в биологическом контексте, является таковой, в
которой окисленные и восстановленные формы химических веществ образуются
одновременно. Оксидоредуктаза меди, церулоплазмин, играет важную роль в гомеостазе
железа и, таким образом, связывает обмен меди и железа []. Лизилоксидаза играет
решающую роль в образовании, созревании и стабилизации соединительной ткани,
катализируя сшивание эластина и коллагена []. Как дофамин бета-гидроксилаза (DβМ), так
и пептидилглицин альфа-гидроксилирующая монооксигеназа (РАМ) принадлежат к
небольшому классу связывающих медь белков, обнаруживаемых исключительно у
млекопитающих []. DβM катализирует заключительную стадию синтеза норадреналина,
окислительное гидроксилирование дофамина в норадреналин и, таким образом, играет
важную роль в метаболизме катехоламинов []. PAM исключительно катализирует С-
концевое α-амидирование пропептидов, посттрансляционную модификацию,
существенную для биоактивности различных физиологических регуляторов, включая
пептидные гормоны, нейромедиаторы и факторы роста []. Тирозиназа является ключевым
 2

ферментом в биогенезе меланиновых пигментов. Среди прочего, тирозиназа катализирует

гидроксилирование L-тирозина в L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA), стадию,
ограничивающую скорость биосинтеза меланинов и дофамина, и ее последующее
окисление до дофинхинона [Olivares и Solano, 2009]. Первичные и вторичные медь-
содержащие аминоксидазы регулируют уровни биогенных аминов, катализируя их
окислительное дезаминирование [Klinman 1996].

Также, отмечено увеличение количества сведений, которые однозначно указывают на

значительную роль меди в биологических процессах, таких как коагуляция [], ангиогенез
[], ответ на гипоксию [], неклассическая секреция [] и нейромодуляция []. Показано [], что
синаптосомы и первичные нейроны гиппокампа выделяют медь после деполяризации в
концентрациях, достаточных для модуляции возбуждающей и ингибирующей
нейромедиации []. Некоторые из нейромодулирующих функций меди могут быть
напрямую связаны с взаимодействиями меди с рецепторами, но медь может осуществлять
свои нейромодулирующие функции также путем изменения внутриклеточных сигнальных
путей []. Точная роль меди в синаптической физиологии изучается [Gaier et al. 2013].
Однако, эндогенная, высвобождённая в синапс, и введённая экзогенная медь защищает
первичные нейроны гиппокампа от опосредованного НМДА-рецептором апоптоза
(эксайтотоксичности) [] в процессе, который включает клеточный прионный белок
[Gasperini et al. 2015]. В то время как ингибирующее действие меди на долговременную
потенциацию было продемонстрировано с использованием срезов гиппокампа,
подвергшихся воздействию экзогенной меди [Doreulee и со-авторы. 1997; Salazar-Weber и
Smith 2011] и срезов гиппокампа крыс, в цикл кормления которых введен рационн с
высоким содержанием меди [Goldschmith 2005; Leiva 2009] было показано, что медь
необходима для миндалевидного долговременную потенциацию [Gaier et al. 2014a, b].

Целью текущей плановой работы является количественное определение и последующая

коммуникация подтверждения ряда вышеуказанных взаимосвязей с участием ионов меди
– комплексное изучение воздействия избытка ионов меди на комплексные процессы
фиброгенеза в печени и клиническое исследование нарушения поведенческих механизмов
у неонатальных и старых крысах линии Wistar. Проведение протоколов гистологического
анализа, оптической спектроскопии, атомно-абсорбционной спектрометрии,
компьютерной энцефалографии и теста открытое поле аргументировано.