Adénomes hypophysaires

1. Les adénomes non fonctionnels.

- Recouvrent les adénomes « non sécrétants » et « silencieux », c’est-à-dire les adénomes dont la sécrétion
n’entraine pas de syndrome clinique reconnaissable.

2. Caractères de céphalée dans l’adénome hypophysaire ?

- Classiquement bitemporales, rétro-orbitaire, en arrière de l’épine nasale.
- Non pulsatile.
- L’intensité de la céphalée n’est pas volume dépendent.

3. Citer le signe clinique le plus fréquent des adénomes non fonctionnels.

Syndrome de masse tumoral.

4. Quels sont les facteurs prédictifs de récidive tumorale après chirurgie d’un macroadénome NF ?
 Avant la chirurgie : taille, extension, caractère pluri sécrétant à l’immuno marquage.
 Après la chirurgie : qualité de chirurgie, volume de résidu.

5. Quelle thérapeutique proposer vous à une femme enceinte présentant un adénome NF ?
- Macro adénome : chirurgie.
- Micro adénome : surveillance + bromocriptine.

6. Donner le profil hormonal d’un adénome gonadotrope chez un sujet âgé de sexe masculin.
 FSH↑ et/ou S/U α↑ et/ou LH ↑
 Testostérone souvent ↓, rarement N, exceptionnellement↑.

7. Donner le profil immunohistochimique des adénomes gonadotropes.

Adénome à FSH + ; S/U α + ; LH +

8. Quel est l’examen para clinique qui vous permet de poser le diagnostic de certitude d’un adénome NF ?
- Immunohistochimie.

9. En dehors de l’adénome hypophysaire quelles sont les lésions pouvant être responsables d’un syndrome de masse
tumoral ?
 Hypophysite lymphocytaire.
 Sarcoïdose.
 Granulomatose.
 Histiocytose.
 Kyste de la selle turcique.
 Métastase cérébrale.
 Craniopharyngiome.

10. Définition de l’adénome corticotrope silencieux ?

- Adénome sans expression clinique ou biologique, avec une fixation à l’immunomarquage de l’ACTH.

11. L’hyperplasie hypophysaire ?

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 - Augmentation de volume de la glande hypophysaire dans un état physiologique (P.ex : grossesse) ou
secondaire à un déficit hormonal périphérique. (sans atteinte chiasmatique)

12. Citer les moyens thérapeutiques utilisés dans la prise en charge d’un adénome hypophysaire NF.
 Chirurgical
 Radiothérapie
 Médical : agoniste dopaminergique, analogue à la somatostatine, agoniste de GnRH, antagoniste de GnRH.

13. Quelle est la complication cardiaque observée avec la cabergoline à des fortes doses ?
- valvulopathie cardiaque

14. Quelle est la fréquence des adénomes hypophysaires ?

- Adénomes gonadotropes : 15 % des adénomes hypophysaires
- Adénomes corticotropes 6% des adénomes hypophysaires
- Adénomes thyréotropes : 1 % des adénomes hypophysaires

N.B : par ordre de fréquence décroissant les adénomes hypophysaires sont classés : prolactinomes > les adénomes non
fonctionnels > somatotropes > corticotropes

15. Quelle est la fréquence des adénomes hypophysaires familiaux ?

- 2%.

16. Citez trois tests utilisés pour distinguer l’adénome thyréotrope de syndrome de résistance aux hormones
thyroïdiennes.

Test
Stimulation par la TRH La TRH n’augmente pas ou peu la
sécrétion de la TSH
Freinage par la T3 Le test de freinage par T3 est
négatif
Sous unité α/TSH >1
Résultat
Augmentation de la TSH sous TRH
Suppression de la TSH par la T3
<1

Adénome thyréotrope Syndrome de résistance aux

hormones thyroïdiennes

N.B : test à la TRH : une réponse ou stimulation significative était définie comme une TSH supérieure à 50% de la valeur
basale avec une augmentation nette de 4 mUI/l.

17. Citez trois armes utilisées pour le traitement des adénomes gonadotropes (par ordre d’importance).
- Chirurgie hypophysaire,
- Radiothérapie hypophysaire,
- Analogues de la somatostatine.

N.B :

 Le récepteur à la somatostatine de type 2 est exprimé dans 20% des tumeurs, mais pas celui de type 5.
 Tableau comparatif entre adénome thyréotrope et syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes
(SRHT).

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 adénome thyréotrope SRHT
Enquête familiale Absente Présente
T4L, T3L augmentées Présentes Présentes
TSH détectable ou augmentée Présent Présent
Cycle nycthéméral de la TSH Absent Présent
Augmentation de TeBG 94% 2%
Augmentation de la sous unité α 70% Absent
Alpha/TSH molaire >1 <1
Réponse de la TSH à la TRH 8% 96%
Réponse de la TSH à la T3 12% 100%
Réponse de la TSH et de T3 aux
analogues de la SMS
Aigue Présente Présente
Chronique 88% 0%
Co-sécrétion hormonale Possible Absente
IRM hypophysaire anormale 98% 2 – 6%
Enquête moléculaire Absente Absente
Mutation du gène c-erbAb)
C télopeptide-croisé (ICTP) Elevé Normal
Analyse du gène TR β Non muté Muté

18. Test de Werner ?

- Test de suppression de la sécrétion de TSH après administration de T3
- 80 – 100 μg/j de T3 pendant 8 à 10 jours
- C’est le test le plus sensible et spécifique.

19. Quels sont les inconvénients des tests dynamiques (à la TRH et à la GnRH) dans les adénomes non fonctionnels ?
- Apportent peu au diagnostic : car le plus souvent, ils sont positifs lorsqu’il existe déjà une hypersécrétion
basale de FSH et/ou LH.
- Interprétation difficile
- Risque d’apoplexie hypophysaire.

20. Adénome gonadotrope : histologie

- Les adénomes gonadotropes ont une architecture le plus souvent cordonale, les cellules allongées étant
disposées en palissade autour d’un capillaire.
- Après coloration au tétrachrome d’Hérlant, les cellules allongées en palissade ont un aspect chromophobe,
agranulaire, ce qui leur vaut la dénomination d’adénomes chromophobes ou non sécrétants.

21. La classification OMS (2004) des adénomes hypophysaires ?

i. les adénomes « typiques » représentant la majorité des cas
ii. les carcinomes hypophysaires, définis par une extension métastatique à distance mais rencontrés
dans seulement 0.2 % de l’ensemble des AH
iii. les adénomes « atypiques » : présentent des caractéristiques morphologiques atypiques suggérant un
comportement agressif
22. Citer les marqueurs corrélés à l’agressivité tumorale des adénomes hypophysaires non sécrétant.
- Index mitotique élevé, Ki67 (MIB-1) > 3%, un immunomarquage P53 positif.

N.B :

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  L’invasion est définie par un envahissement radiologique (IRM) et/ou histologique du sinus sphénoïdal (avec
franchissement de la dure-mère et de l’os) et surtout du sinus caverneux (classification de Knosp et de Cottier
 La prolifération a été définie à l’histologie par la présence de deux des trois marqueurs suivants : des mitoses
(n supérieur à 2/10 champs au 40), un index de prolifération KI 67 supérieur à 3 % et une p53 positive (plus de
dix noyaux pour dix champs au 40). En fonction de l’invasion et de la prolifération, cinq grades ont été définis :
◦ Grade 1a non invasif non proliférant ;
◦ Grade 1b non invasif mais proliférant ;
◦ Grade 2a invasif non proliférant ;
◦ Grade 2b invasif et proliférant ;
◦ Grade 3 métastatique.

 Les sous-types d’adénomes les plus volontiers invasifs sont :

- ACTH silencieux,
- Syndrome de Nelson
- Non fonctionnel,
- GH-PRL.

 Tableau récapitulatif des principaux biomarqueurs d’agressivité dans les adénomes hypophysaires (AH).
[T. Cuny et al. Adénomes hypophysaires agressifs et résistants au traitement. Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S3-S12]
Biomarqueurs d’agressivité Rôle physiologique Caractéristiques dans les adénomes hypophysaires
Ki 67* Marqueur de division cellulaire Ki67 LI > 3% : marqueur d’agressivité
(Labeling Index : LI) Index prolifé ratif dans les né oplasies (Sen 73 %/Spé 97 %)
p53* Proté ine « suppressive de tumeur » Surexpression de p53 dans les AH agressifs
Garante de la stabilité gé nomique
FGFR- 4 Isoforme 4 du ré cepteur au FGF. Surexpression d’une forme tronqué e de FGFR- 4
(Fibroblast Growth Factor Ré gulateur de la croissance, de la (ptd- FGFR- 4), augmentant le potentiel d’invasivité
Receptor 4) diffé renciation, cellulaire dans les AH agressifs
de la migration cellulaire et de l’angiogenè se
MMPs Famille d’enzymes proté olytiques Le polymorphisme nuclé otidique insé rant une guanine
(Métalloprotéinases Ré gulent la structuration de la matrice (1607) dans le promoteur de MMP1
matricielles) extracellulaire
PTTG Proté ine de la famille des sé curines, régulant Expression de PTTG plus marqué e dans les AH
(Pituitary Tumour la division cellulaire sé cré tants invasifs vs non invasifs
Transforming Gene)
HEPN1 Gène suppresseur de tumeur HEPN1 est sous-exprimé dans les adé nomes
(Hepatocellular carcinoma somatotropes invasifs vs non invasifs
downregulated 1)
Endocan Proté oglycane Niveau d’expression d’endocan dans les cellules
(Endothelial cell specific Marqueur de né oangiogenè se endothé liales corré lé es à la taille de l’AH et à son
molecule- 1) potentiel d’agressivité
Instabilité génomique Chromosome 11 Instabilité gé nomique 11p associé e à un
11q et/ou 11p Héberge les locus MEN1 et AIP comportement plus agressif des prolactinomes

mi RNA let- 7 Petit ARN interfé rant Sous- expression de let- 7 dans les AH invasifs
Cible HMGA2 et STAT3 dans les cellules
hypophysaires
* Biomarqueurs actuellement utilisés pour la définition d’un adénome « atypique » selon la classification OMS 2004 des tumeurs hypophysaires.

23. Citez deux voies d’abord chirurgicales de l’hypophyse

- Voie transphénoïdale,
- Voie sous-frontale.

Adénomes hypophysaires Page 4

N.B : le pourcentage de récidive ou d’augmentation du volume du résidu tumoral chez les patients traités par la
chirurgie est évalué entre 10% et 65% des patients entre 5 et 10 ans.

24. Citez deus affections comportant des mutations germinales du gène AIP [Aryl hydrocarbon receptor (AhR)
Interacting Protein]
- FIPA (Familial Isolated Pituitary Adenoma) sont retrouvées chez 15% des familles
- Acromégalies familiales : dans 50% des familles

25. adénomes hypophysaires se développent sur un terrain de prédisposition familiale.

- La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1),
- le complexe de Carney (mutation PRKAR1A)
- la NEM-4 (mutation du gène CDKN1B).
- Le FIPA

N.B : Plus récemment, un sous-groupe d'adénomes hypophysaires familiaux isolés (FIPA) a été identifié avec 15 à 20%
de mutation pour le gène AIP. Les adénomes hypophysaires AIP+ sont surtout des adénomes somatotropes (80%),
suivis d'adénomes mixtes GH/PRL, des prolactinomes et enfin des adénomes non sécrétant. Ils se développent
préférentiellement chez des patients jeunes voire chez l'enfant (acromégalo-gigantisme) et sont caractérisés par un
potentiel d'invasivité plus marqué et une moindre sensibilité au traitement par analogues somatostatinergiques.

26. Citez les différentes altérations génétiques des adénomes hypophysaires familiaux.
(Voir tableau)

Gène Adénome hypophysaire Syndrome

MEN1 (11q13) Tous types 70-80% de néoplasie endocrine
multiple type 1
CDKN1B (12p13) GH, ACTH Moins de 2% dans le NEM1-like
syndrome (NEM4)
PRKAR1A (17q22-24) 2p16 Hyperplasie et adénomes 60% de complexe de Carney
somatolactotropes dans CNC
AIP (11q13-32) Tous types 15% de Familial isolated
pituitary adenomas, tendance
agressive

27. Citez les critères d’agressivité des adénomes hypophysaires à ACTH

- La taille de la tumeur représente le principal marqueur clinique d’agressivité ;
- Des concentrations plasmatiques basales d’ACTH et de cortisol plus élevées que chez les patients ayant une
maladie de Cushing liée à un micro- adénome ;
- Une moins bonne réponse au freinage par la dexaméthasone ou à la stimulation par la CRH ;
- Des concentrations plus élevées de pro-opiomélanocortine (POMC).

28. L’évolution de troubles visuels en cas d’adénome hypophysaire ?

- Quadranopsie bitemporale supérieure →hémianopsie bitemporale → baisse de l’acuité visuelle → cécité par
atrophie optique.

N.B : Troubles visuels en cas d’adénome hypophysaire

 Il s’agit de troubles visuels par compression des voies optiques. Ils sont responsables d’une « gêne » visuelle,
d’une impression de voile devant les yeux, d’une difficulté à fixer un point ou d’une sensation qu’il manque un
mot à la lecture. L’acuité visuelle est le plus souvent normale du fait de l’absence d’atteinte du champ visuel
central ; parfois elle est diminuée en cas de lésions très volumineuses, négligées. L’examen du fond d’œil est
normal le plus souvent.

Adénomes hypophysaires Page 5

  C’est l’atteinte du champ visuel, bien individualisée par l’étude du champ visuel à l’appareil de Goldman ou à la
périmétrie automatisée, qui évoque le diagnostic devant une quadranopsie temporale supérieure ou, à un
stade plus tardif, devant une hémianopsie bitemporale. Cependant, les troubles du champ visuel peuvent être
moins typiques : scotome, hémianopsie temporale supérieure périphérique et paracentrale, simple
agrandissement de la tache de Mariotte, etc.

29. Citez trois types de radiothérapie des adénomes hypophysaire.

- Radiothérapie multi-fractionnée : RCMI (radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité);
radiothérapie stéréotaxique fractionnée
- Radio-chirurgie stéréotaxique en dose unique : trois techniques sont utilisées : Gamma Knife®, linear
Accelerator (LINAC), cyberknife®

30. En immunocytochimie, les adénomes hypophysaires dits « non fonctionnels » sont des adénomes gonadotropes
dans :
A. 10 % des cas
B. 20 % des cas
C. 30 % des cas
D. 40 % des cas
E. 80 % des cas
La réponse est : E

31. Parmi les propositions suivantes concernant les caractéristiques immunocytochimiques des adénomes
gonadotropes, lesquelles sont exactes :
A. les adénomes à FSH sont les plus fréquents
B. les adénomes à LH sont les plus rares
C. il est rare d’avoir un immunomarquage pour à la fois FSH et la sous-unité α des glycoprotéines
D. l’immunomarquage est le plus souvent négatif car ce sont des adénomes chromophobes
E. pour dire que l’immunomarquage des gonadotrophines est positif il faut qu’au moins 90 % des cellules soient
marquées
Les réponses sont : A, B

32. Parmi les signes suivants, lesquels peuvent amener à découvrir un adénome gonadotrope :
A. syndrome tumoral avec céphalées
B. troubles du champ visuel à type d’hémianopsie latérale homonyme
C. fausse-couche précoce
D. découverte de façon fortuite
E. cryptorchidie
Les réponses sont : A, D

33. En imagerie, les adénomes gonadotropes :

A. sont le plus souvent des microadénomes
B. sont le plus souvent des macroadénomes
C. se révèlent parfois, à l’occasion d’une apoplexie hypophysaire
D. sont mieux visibles en scanner qu’en IRM (calcifications)
E. sont plus souvent enclos qu’invasifs
Les réponses sont : B, C, E
34. L’évaluation hormonale des adénomes gonadotropes montre :
A. une augmentation très fréquente de la concentration plasmatique de LH
B. une augmentation très fréquente de la concentration plasmatique FSH

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 C. l’hypersécrétion associée de FSH et de sous-unité α est exceptionnelle
D. l’hyperprolactinémie quand elle existe est toujours inférieure à 200 ng/ml
E. chez la femme ménopausée une dissociation des concentrations de gonadotrophines (FSH élevée et LH basse)
est fréquente
Les réponses sont : B, D, E

35. Parmi les tests de stimulation utilisés dans l’exploration des adénomes gonadotropes :
A. le test à la LHRH est très utile car il ne stimule que la concentration de la gonadotrophine sécrétée en excès
B. le test à la LHRH n’a pas d’intérêt car il stimule de la même façon la gonadotrophine sécrétée en excès par
l’adénome et la gonadotrophine sécrétée par les cellules gonadotropes normales
C. le test à la TRH est intéressant car il stimule de façon paradoxale les gonadotrophines en cas d’adénome
gonadotrope
D. le test à la TRH est potentiellement dangereux en cas de gros adénome (risque d’apoplexie hypophysaire)
E. le test à la LHRH est surtout utile pour différencier un adénome à prolactine d’une hyperprolactinémie de
déconnexion par un gros adénome gonadotrope
Les réponses sont : B, C, D

36. Le traitement chirurgical des adénomes gonadotropes :

A. se fait surtout par voie transsphénoïdale, du fait du caractère assez mou des adénomes
B. se fait essentiellement par voie sous-frontale, compte tenu du volume de ces adénomes
C. ne permet jamais une récupération même partielle des insuffisances antéhypophysaires existant avant
l’opération
D. s’accompagne d’un taux de récidive d’environ 70 %
E. est compliqué dans la moitié des cas d’un diabète insipide
Les réponses sont : A

37. La radiothérapie des adénomes gonadotropes :

A. S’effectue en une seule séance permettant l’administration de 50 grays
B. S’effectue en une vingtaine de séances permettant l’administration totale de 50 grays
C. peut exceptionnellement entraîner des insuffisances antéhypophysaires, même après plusieurs années de
recul
D. réduit le taux de récidives postopératoires
E. peut entraîner une augmentation de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux
Les réponses sont : B, D, E

38. Les traitements médicaux des adénomes gonadotropes :

A. les agonistes de GnRH sont très utiles car ils réduisent efficacement le volume des adénomes gonadotropes
B. les antagonistes de GnRH sont dangereux car capables d’entraîner une apoplexie hypophysaire des adénomes
gonadotropes
C. les analogues de somatostatine améliorent parfois les troubles visuels et réduisent exceptionnellement le
volume des adénomes gonadotropes
D. les agonistes dopaminergiques sont contre-indiqués en cas d’adénome gonadotrope
E. Le mitotane est intéressant pour réduire l’hypersécrétion des gonadotrophines
Les réponses sont : C

39. Au sein des adénomes hypophysaires, les adénomes gonadotropes sont :

A. plus fréquents que les adénomes thyréotropes
B. plus fréquents que les adénomes à prolactine
C. plus fréquents que les adénomes somatotropes

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 D. plus fréquents que les adénomes corticotropes
E. plus fréquents que les adénomes non sécrétants (immunocytochimie négative)
Les réponses sont : A, E

40. Les adénomes hypophysaires :

A. se développent à partir du lobe tubéral de l’adénohypophyse
B. se développent à partir du lobe antérieur de l’adénohypophyse
C. se développent à partir de tous les types cellulaires
D. se développent à partir des cellules hormonogènes
E. sont des tumeurs bénignes pour moitié d’entre eux
Les réponses sont : B, D

41. Parmi les tests immunohistochimiques suivants, quels sont ceux qui sont spécifiques des adénomes
hypophysaires ?
A. antisynaptophysine
B. antichromogranine A
C. anti-PS100
D. anti-Ki67 (Mib 1)
E. anti-Pit 1
La réponse est : E

42. Parmi les facteurs suivants, quels sont ceux qui peuvent être utilisés comme élément(s) pronostique(s) ?
A. densité vasculaire
B. molécule d’adhésion cellulaire
C. expression du VEGF
D. marqueur de prolifération
E. expression de PTTG
Les réponses sont : B, C, D, E

43. Parmi les techniques suivantes, quelles sont celles utilisées pour un diagnostic de routine ?
A. tests immunohistochimiques en microscopie optique (MO)
B. technique de microscopie électronique (ME)
C. mise en évidence de la lame basale cordonale MO/ME
D. technique de microscopie confocale
E. technique de cytométrie en flux
Les réponses sont : A, C

44. Sur quels critères la classification OMS des adénomes hypophysaires repose-t-elle?
A. les symptomatologies clinique et biologique
B. l’examen histologique
C. les tests immunohistochimiques en MO
D. les tests immunohistochimiques en ME
E. l’examen en MO et ME
F. l’examen en MO, en ME et les tests immunohistochimiques
La réponse : A

45. Parmi les facteurs suivants, quels sont qui sont probablement impliqués dans les processus de tumorigenèse ?
A. hyperplasie nécessaire et suffisante
B. famille des FGF
C. PTTG
D. famille des TGF-β
E. altération du facteur GSP dans tous les types d’adénomes
Les réponses sont : B, C, D

46.

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