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Définition des Chimiothérapie s’envisage pour 5

anticancéreux actions thérapeutiques :


Antinéoplasique Curative
cytotoxique néo adjuvante
Thérapeutique ciblée Adjuvante
Hormonothérapie Palliative
Immuno-modulateurs Radio-sensibilisante
Interaction directe avec l’ADN
Les agents alkylants Mécanisme : 1. Moutardes azotées Chlorméthine, melphalan, chlorambucil,oxazaphosphorine( cyclophosphamide et
Ceux sont des entités éléctrophiles pouvant réagir avec des groupements ifosfamide)
nucléophiles de l’ADN ou des proteines et y transférer de manière covalente des
2. Ethylène imine (aziridine) Thiotépa,mitomycine C
groupements alkyles.
3. Alkyl sulfonates Busulfan,pipobroman
Cette alkylation des bases de l’ADN est responsable de l’effet cytotoxique de ces
4. Nitroso-urées Carmustine,fotémustine,streptozotocine
mdct car elle interfère avec des processus essentiels à la division cellulaire comme
1) triazène Dacarbazine, Témozolomide
la réplication ou la transcription.
Les agents alkylants ont pour cible principale la double hélice d’ADN mais peuvent 2) méthylhydrazine Radical OH
également réagir avec des protéines. Les alkylants monofonctionnels ( un seul 3) dérivés de platine
groupement réactif ) sont capables d’établir un lien covalent avec la molécule cible
pour former un adduit. Les agents alkylants bifonctionnels ( deux groupement
réactifs) ont la capacité d’établir des pontages entre deux molécules d’ADN
( pontage intrabrin ou inter-brin) ou entre une molécule d’ADN et une protéine.
Les agents scindant Bléomycine antibiotique d’origine naturelle. Elle agit en formant des RL oxygénés qui vont scinder l’ADN double brin ou simple bin.
C’est un agent cytotoxique cycle spécifique, et elle semble être plus active en phase G2 et M du cycle cellulaire
Le mécanisme d’action cytotoxique est essentiellement rapporté à la capacité de la Bléomycine de se lier à l’ADN et à la dégrader en présence du Fer ferreux et d’oxygène moléculaire
Interaction indirecte avec l’ADN
En amont
Inhibiteurs de la Les IT provoquent une coupure • Les topo-isomérases I et II sont Mécanisme d’action des IT II : IT2 : Anthracycline et leurs dérivés :
topoisomérases définitive des brins d’ADN, bloquant des enzymes nucléaires qui • Les anticancéreux inhibiteurs des • antibiotiques cytotoxiques isolés à partir de Streptomyces peucetius var.
ainsi la réplication de l’ADN, avec coupent un (Top I) ou deux (Top topoisomérases agissent en caesius. Les 2 molécules naturelles sont la doxorubicine et la
interruption du cycle de la division II) brins de l'ADN pour permettre stabilisant les coupures daunorubicine.
-Intercalation entre les paires de bases d’ADN 
cellulaire conduisant à une apoptose de le déroulement de ces brins, transitoires de l'ADN induites à
-Rôle des radicaux libres
la cellule, ils agissents sur l’une ou réduire la tension de torsion et l'état normal par ces enzymes (ils
-Interférence avec la topoisomérase II
l’autre des deux enzymes : démêler les enlacements des sont dits stabilisateurs du -Effet sur la membrane et la peroxydation lipidique
IT1 : La camptothécine et ses dérives segments d'ADN (Top II). complexe de clivage).
IT2 : antracycline , dérives de la • Top I et/ou Top II sont • par exemple l’étoposide, la
podophyllotoxine nécessaires pour la réplication doxorubicine, le mitoxantrone.
de l'ADN et la transcription de
l'ARN.

Dactinomycine ou Actinomycine D : • Epipodophyllotoxine, Etoposide et teniposide : dérivés de la podophyllotoxine, extraite de la mandragore
• antibiotique à propriétés cytotoxiques, synthétisé par plusieurs espèce de (Mandragora officinarum)
Streptomyces coupures d'ADN bicaténaire, mais les étapes de relaxation et de re-soudure qui suivent
la dactinomycine entraîne des coupures simple-brin dans l'ADN, soit par un normalement la liaison de la topoisomérase à l'ADN sont inhibées par ces médicaments.
intermédiaire porteur de radicaux libres, soit par action sur la topoisomérase II Les cellules en phases S et G2 sont les plus sensibles.
la dactinomycine s'intercale dans l'ADN, entre des paires de base guanine-cytosine
adjacentes, là où les guanines sont sur des brins opposés d'ADN,
Inhibiteurs de la topo I • Les poisons de la topo-isomérase I : agissent une fois que l’enzyme a coupé l’ADN. Ils empêchent spécifiquement la religation de l’ADN, ce qui se traduit par une augmentation de la quantité de
complexes ADN-Topo1. Dans cette catégorie on retrouve la camptothécine et ses dérivés semi-synthétiques
• La camptothécine est un alcaloïde issu de la biosynthèse du tryptophane chez une plante d’origine chinoise, Camptotheca acuminata
• Les analogues da la CPT sont des cytotoxiques cycle dépendant, actifs pendant la phase S, lors de la réplication de l’ADN
Les antimétabolites : Les analogues des folates ils se lient au site catalytique actif de la
est un analogue structural dihydrofolate-réductase pour laquelle il
d'une molécule d'origine a une très forte affinité, provoquant
naturelle essentielle pour un déficit en une base azoté, la
la cellule, ce qui, en raison thymidine, ce qui arrête la synthèse de
de sa similitude avec cette l’ADN au cours
molécule, interfère avec de la phase S du cycle cellulaire.
le métabolisme cellulaire. Les analogues des purines : Les analogues 6-thiopurine : la • Les 6- thiopurines pénètrent dans la cellule par un mécanisme de diffusion facilitée par le transporteur
mercaptopurine et la thioguanine commun aux bases puriques naturelles, puis ils vont être activés par l’hypoxanthine-guanine-ribonucléotide-
phosphoribosyl transférase (HGPRT) en ribonucléotides actifs qui seraient phosphorylés en nucléotides
triphosphates : ceux-ci peuvent inhiber un certain nombre d’enzyme nécessaires à la formation des purines et
donc à la synthese de l’ADN, une fois phosphorylés, ils s’incorporent frauduleusement dans l’ADN et l’ARN et
être aussi cytotoxiques.

Le phosphate de fludarabine et La Elle présente une analogie structurale à l’adénosine. Après déphosphorylation extracellulaire rapide dans le sérum en
Cladribine fludarabine nucléoside, ce dernier est phosphorylée par la désoxycytidine kinase intracellulaire en dérivé
triphosphate active.

La Pentostatine La Pentostatine est un puissant inhibiteur de l'adénosine-désaminase ADA, enzyme responsable de la désamination
de l’adénosine en inosine et de la désoxyadéosine en déoxuinosine. Il a été isolé à partir de cultures de fermentation
de
Streptomyces antibioticus. L'inhibition de l'ADA par la pentostatine conduit à l'accumulation intracellulaire de
l'adénosine et de la déoxyadénosine, ce qui peut bloquer la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide réductase
Ribonucléoside  diphosphate désoxyribonucléoside  diphosphate

Les analogues de pyrimidines : 5- fluoro-uracile 5FU


• Des analogues synthétiques de la désoxycytidine et de la thymidine sont o Le 5FU n’est actif qu’après métabolisation : il doit être ribosylé par le foie pour pouvoir produire des désoxyribosyl
des inhibiteurs de la synthese de l’ADN, et un analogue de l’uracile, le 5- TriPhosphates et des RibosylTriPhosphates qui sont des inhibiteurs de la thymidylate synhtétase ( et donc de l’ADN )
fluorouracil, inhibe efficacement à la fois la fonction de l’ARN et/ou le cycle o Son activation métabolique sera fortement augmentée par l’acide folinique. Le 5 FU sera actif sur toutes les phases.
de synthese du thymidylate
Les agents les mieux caractérisés de cette classe sont les pyrimidines halogénées,
groupe qui comprend le fluorouracile (5-fluorouracile ou 5-FU), la floxuridine (5
-fluoro-2 -désoxyuridine, ou le 5- FUdR), et l’idoxuridine (5 - iododésoxyuridine).
Les poisons du fuseau • Ces substances sont également appelées antimitotiques car elles agissent • Les antipolymérisants : • Les stabilisants 
mitotique pendant la mitose. 1.Les alcaloïdes de Vinca  Les taxanes : Le paclitaxel et Le docétaxel
• Ils sont classés en deux catégories distinctes : les antipolymérisants L’interaction entre ces alcaloïdes et la  ils entraînent une rassemblement et une stabilisation des microtubules
empêchent la polymérisation de la tubuline en microtubules et les tubuline entraîne de profonds cellulaires, en équilibre normalement avec la tubuline soluble. Un certain
nombre de fonctions cellulaires vitales sont ainsi perturbées : mitose,
stabilisants inhibent la dépolymérisation de ces microtubules. Dans ces changements conformationnels au sein
maintenance de la morphologie cellulaire, changement de formes, Les cellules
deux cas, la mitose ne peut se dérouler normalement, ce qui bloque ainsi la de la protéine qui forme ainsi des
sont arrêtées dans leur division en G2 + M.
prolifération cellulaire. agrégats sous forme de paracristaux et
de spirales, empêchant sa
polymérisation en microtubules.

• La L-asparaginase est une enzyme de nature protéique extraite de cultures d'Escherichia coli. Elle détruit par hydrolyse l'asparagine.
• Cet acide aminé représente un constituant de base de la substance protéique cellulaire. Les cellules leucémiques ne pouvant effectuer elles-mêmes la synthèse de cet acide aminé doivent utiliser l'asparagine extracellulaire.
Celle-ci étant hydrolysée par la L-asparaginase, cette carence entraîne une destruction des cellules incapables de faire la synthèse endogène de l'asparagine.