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Nabil BORSALI – Pharmacien en

hématologie clinique – CHU Tlemcen

Médicaments de la coagulation 1
 GENERALITES
 Rappel sur la coagulation
 Physiopathologie
 Démarche diagnostic

 MOYENS THERAPEUTIQUES
 Médicaments des déficits congénitaux
 Médicaments des déficits acquis

 MECANISME D’ACTION
 PHARMACOCINETIQUE
 PREVENTION DE L’IATROPATHOLOGIE
 CONSEILS AU PATIENT

Médicaments de la coagulation 2
 La coagulation ou l’hémostase regroupe les
différentes étapes permettant l’arrêt spontané
des hémorragies liées à la ruptures de la paroi
d’un vaisseau sanguin (causes mécaniques ou
métaboliques).
 La coagulation se distingue par trois temps :
 Temps vasculaire et plaquettaire
 Processus de coagulation
 Processus de fibrinolyse
Médicaments de la coagulation 3
 1er temps : Contraction de la paroi vasculaire

 2ème temps : Adhésion des plaquettes aux


fibres de collagène au niveau du sous-
endothélium vasculaire

 3ème temps : Formation du clou plaquettaire


qui obture quelques minutes la brèche
vasculaire

Médicaments de la coagulation 4
 Mise en jeu d’une cascade de réactions impliquant les
facteurs de la coagulation, le calcium et les phospholipides
plaquettaires.
 Elle commence par l’interaction entre le facteur tissulaire
(FT) et le facteur VII
 L’activation du facteur IX par le facteur tissulaire amplifie
la génération de thrombine
 Les facteurs II, VII, IX et X (fixés à la surface des
phospholipides anioniques par du Ca++ ) sont impliqués
dans les réactions essentielles de la coagulation et sont
vitamine K dépendant.

Médicaments de la coagulation 5
Médicaments de la coagulation 6
 C’est une étape de lyse du caillot de fibrine
afin de faciliter la cicatrisation

 Limite la coagulation pour éviter


l’obstruction des vaisseaux sanguins par le
thrombus

 Le plus important système d’inhibiteurs est


l’antithrombine III (ATIII)

Médicaments de la coagulation 7
 Dans ce cours nous étudierons les phases de la coagulation,
ses anomalies et leur traitement
 Exploration de la coagulation plasmatique : 3 tests sont
évalués pour le diagnostic des anomalies de la coagulation
 Temps de Quick (TQ)
 Temps de thrombine (TT)
 Temps de Céphaline Activé (TCA)

 Le dosage des facteurs se fait soit :


 Soit par mesure de l’activité coagulante
 Soit par mesure de l’activité antigénique

Médicaments de la coagulation 8
Les anomalies de la coagulation peuvent être
acquises ou congénitales

 Déficits congénitaux en facteurs de la


coagulation

 Déficits acquis en facteurs de la coagulation

Médicaments de la coagulation 9
 Hémophilies A et B

 Complications : apparition d’anticorps


anticoagulant circulant

 Maladie de von Willebrand

 Autres déficits

Médicaments de la coagulation 10
 L’hémophilie est une pathologie génétique de transmission
récessive lié au chromosome X (1/10 000 dont ¾ Hémop A)
 Elle affecte majoritairement les garçons et est transmise
par la mère
 Hémophilie A : déficit en facteur VIII
 Hémophilie B : déficit en facteur IX

 Trois types d’hémophilies en fonction de l’importance du


déficit :
 Hémophilie sévère
 Hémophilie modérée
 Hémophilie mineure

Médicaments de la coagulation 11
 Hémophilie sévère
 Taux de facteurs VIII et IX ˂ 1% (N8 = 0.1 mg/L et N9 = 5 mg/L)
 Ces patients saignent spontanément et sont sujets aux hémorragies
intramusculaires et articulaires

 Hémophilie modéré
 Taux de facteurs VIII et IX compris entre 1 et 5 %
 Patient saignant modérément suite à des traumatismes

 Hémophilie mineure
 Taux de facteurs VIII et IX entre 6 et 30%
 Accidents rares et uniquement provoqués.
 Rarement décelée à la naissance

Médicaments de la coagulation 12
Médicaments de la coagulation 13
 Situation observée au cours de l’hémophilie A
lors de la perfusion du facteur VIII avec
apparition d’anticorps neutralisant (ACC :
anticoagulant circulant)

 Ces ACC entrainent une inefficacité ou une


diminution de l’effet thérapeutique et
aggrave le pronostic vital ou fonctionnel

Médicaments de la coagulation 14
 Anomalie quantitative et qualitative du
facteur de Willebrand
 Touche les deux sexes
 Environ 1 à 2 % de la population
 Trois types
 Type I : quantitatif partiel
 Type II : qualitatif
 Type III : quantitatif total
Médicaments de la coagulation 15
 Déficit en facteur VII : rare, 1/500 000, avec
hémorragies comparable à celles de l’hémophile

 Déficit en facteur XI : principalement chez la


population Ashkénase

 Déficits en fibrinogène
 Afibrinogénémie

 Hypofibrogénémie

 Dysfibrinogénémie

Médicaments de la coagulation 16
Nous distinguons 4 grands types de déficits

 Défaut de production par atteinte hépatique

 Avitaminoses K

 Coagulopathie de consommation

 Anticoagulants circulants

Médicaments de la coagulation 17
 De nombreux facteurs de coagulation sont
synthétisés par le foie
 L’insuffisance hépato-cellulaire (IHC) observée
lors d’hépatites aiguës ou chroniques ou des
cirrhoses entraine une diminution plus ou moins
sévère et plus ou moins sélective des facteurs
de la coagulation
 L’immaturité du foie chez le nouveau née
abaisse les taux de facteurs de coagulation

Médicaments de la coagulation 18
 Avitaminose secondaire à un traitement par AVK
 Les AVK inhibent la synthèse des facteurs II, VII, IX, X et
de deux protéines régulatrices de la coagulation, la
protéine C et S

 Avitaminose K en dehors d’un traitement par AVK


 Soit suite à une carence en vitamine K d’origine
alimentaire (rares) et associé à un déficit
polyvitaminique secondaire à un jeûne prolongé.
 Soit d’origine intestinal suite à une antibiothérapie ou
un Sd de malabsorption ou un ictère rétentionnel

Médicaments de la coagulation 19
 La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
est la conséquence d’un phénomène
d’échappement aux systèmes physiologiques de
régulation des processus impliqués dans
l’hémostase normale.
 activation anormale de la coagulation
 formation de dépôts intravasculaires de fibrine,
 consommation des facteurs humoraux et cellulaires
de l’hémostase
 fibrinolyse secondaire
Médicaments de la coagulation 20
 Les ACC anti FVIII sont les plus fréquents (autres : anti FV,
anti FW…)
 Circonstances d’apparition variables :
 Post-partum
 Maladies auto-immune (lupus, myasthénie, PR)
 Cancers
 Hypersensibilisation médicamenteuse
 Apparition spontanée chez la personne âgée

 Observés au décours d’épisodes infectieux, de maladies auto-


immune ou iatrogénie médicamenteuse (ATB et
neuroleptiques)

Médicaments de la coagulation 21
 Exploration de l’hémostase primaire : temps de
saignement et numération plaquettaire
 Exploration de la coagulation : TP, TCA, TT et
fibrine
 En cas de TCA élevé : la voie endogène est explorée
par le dosage du FVIII, Ag FW et de son activité
cofacteur de la ristocétine, FIX, XI et XIII et
recherche des ACC
 En cas de TP abaissé : la voie exogène est explorée
par le dosage des les FII, V, VII + X

Médicaments de la coagulation 22
Diagnostic biologique des déficits congénitaux et acquis de la coagulation

TS TCA TP TT

Déficits constitutionnels
Maladie de Willebrand ± augmenté N ou ± augmenté N N

Hémophilie A N Augmenté N N
Hémophilie B N Augmenté N N

Déficit en fibrinogène Augmenté N Abaissé Abaissé

Déficit en FII; FV; FX N Augmenté Abaissé N

Déficit en FVII N N Augmenté Augmentée

Déficit en FXI N Augmenté N N

Déficit en FXIII N N N N

Déficit acquis
Avitaminose K N N ou ± augmenté Abaissé N

Atteinte cellulaire N Augmenté Abaissé N ou ±augmenté


hépatique
CIVD Augmenté N ou ± augmenté N ou ± abaissé N ou ±augmenté

Anticoagulant N Augmenté N ou ± abaissé N ou ±augmenté


circulant
Médicaments de la coagulation 23
Principaux caractères de saignement associés aux anomalies de l’hémostase primaire et de la
coagulation
Anomalies de l’hémostase primaire Anomalie de la coagulation
(allongement du TS) (allongement du TQ et ou du TCA)

Circonstance de survenue Spontanée ++ ou immédiat après Retardée après traumatisme, quasi


traumatisme spontanées dans les déficits majeurs

Localisation Tissus superficiels, peau et muqueuses Tissus profonds, muscles,


préférentielles articulations, rétropéritoine

Exemples cliniques Purpura, bulle hémorragique, ecchymoses, Hémarthrose, hématomes profonds


gingivorragies, épistaxis, ménométrorragies

Délai d’apparition des Immédiat, arrêt après pression locale Souvent différé (de 3h à 5 j pour le
symptômes pendant 15 min FVIII)

Nombre d’hémorragies Très nombreuses Une ou quelques-unes

Volume de l’hémorragie Minimes : < 1 à 3 ml Moyen ou important : 5 ml à plus de


1L

Après blessure Prolongée parfois abondante Minime


superficielle

Récidive locale après Non Oui, en l’absence de traitement


compression spécifique
Pathologies les plus Thrombopénie++, thrombopathie, maladie Hémophilies++, hépatopathie
typiques de Willebrand++

Médicaments de la coagulation 24
Différents types d’hémorragies observés en fonction du type de déficits

Différents types d’hémorragies Déficits correspondants

Hémarthroses Hémophiles A ou B
Déficits en F VII (formes sévères)

Hématomes volumineux Hémophiles A ou B


profonds (muscles, etc.) Maladie de von Willebrand (surtout si déficit associé en
Facteur VIII, type III)
Déficit en F VII
Traitement anticoagulant
Hémorragies des muqueuses Maladie de von Willebrand
(epistaxis, gingivorragies, etc.) Déficit en F VII
Hémophilie (plus rares)
CIVD
Thrombopénie
Grandes ecchymoses = nécrose CIVD
cutanée, tâches purpuriques

Hématomes sous-cutanés diffus Auto-anticorps anti FVIII


extensifs

Hémorragie à la chute du cordon Déficit en facteur XIII, afibrinogénémie

Médicaments de la coagulation 25
 A l’exception de la desmopressine et de l’acide
tranexamique, les médicaments utilisés dans le
traitement des déficits de la coagulation sont
des médicaments substitutifs

 2 types de traitement substitutif existent en


fonction de leur origine
 Produits d’origine humaine

 Produits issus du génie génétique

Médicaments de la coagulation 26
 Hémophilie A ou B sans inhibiteur
 Desmopressine
 hémophiles A mineurs ou modérés et atténués (tx de
FVIII sup à 5%) : Extraction dentaire, gingivorragie…
 Conductrices d’hémophilie A à risque hémorragique

 Facteurs VIII de coagulation humaine


 Patients hémophiles A

 Facteurs IX de coagulation humaine


 Patients hémophiles B

Médicaments de la coagulation 27
 Hémophilie A ou B avec inhibiteur
 Feiba : complexe prothrombinique
 Traitement et prévention des hémorragies et, en situation
chirurgicales, déficit en FVIII (Hémop. A) chez les patients ayant
développé un inhibiteur contre le FVIII
 En cas d’échec par le FVIIa et déficit en FIX (Hémop. B),
traitement et prévention des hémorragies chez les patients
ayant développé un inhibiteur contre le FIX
 Prophylaxie pour le A et B (nouvelle AMM 2013 Algérie)
 Traitement et prévention des hémorragies et, en situation
chirurgicale, chez les patients avec ACC anti FVIII

Médicaments de la coagulation 28
 Hémophilie A ou B avec inhibiteur

 NovoSeven
 Patients à hémophilie congénitale avec inhibiteurs anti
FVIII et FIX
 Patients à hémophilie congénitale ayant une forte
réponse anamnestique à l’administration de FVIII ou
FIX

NB. Feiba et NovoSeven sont aussi indiqués chez les patients


à hémophilies acquises.

Médicaments de la coagulation 29
 Desmopressine
 Prévention et traitement des accidents hémorragiques survenant
au cours de la maladie de Willebrand; hors formes sévères

 Facteur Willebrand humain + FVIII humain


 Quand la desmopressine est inefficace
 Phase initial du traitement de la maladie VW

 Facteur Willebrand humain


 Quand la desmopressine est inefficace
 Traitement et prévention des hémorragies et, en situation
chirurgicale
NB. Ne doivent pas être utilisés dans le traitement de l’hémophilie A
Médicaments de la coagulation 30
 Déficit en F II ou FX
 Complexe prothrombine humain

 Déficit en F VII
 NovoSeven : trait et prévention des hémorragies lors d’interventions
chirurgicales ou procédure invasives

 Déficit en F XI
 F XI de coagulation humain : curatif et préventif

 Déficit en F XIII
 F XIII de coagulation humain : curatif et prophylaxie

 Hypo, dys, ou afibrinogénémie


 Fibrinogène humain : hémorragies spontanées ou post-traumatique

Médicaments de la coagulation 31
 Traitement substitutifs

 Vitamine K1

 Et/ou Antifibrinolytiques

Médicaments de la coagulation 32
 Complexes prothrombiniques humains ou PPSB
 Traitement des saignements et prophylaxie péri-
opératoire des accidents hémorragiques lors d’un déficit
acquis en facteurs de coagulation du complexe
prothrombinique
 Déficit induit par des AVK
 Surdosage en AVK

 Fibrinogène humain
 Traitement complémentaire dans la prise en charge
d’une hémorragie sévère incontrôlée dans le cadre d’une
hypofibronogénémie acquise

Médicaments de la coagulation 33
 Produits sanguins labiles
 Concentrés plaquettaires (CP)
 CP standard issu de 6 à 8 donneurs
Déleucocytés
 CP aphérèse issu d’un seul donneur Plaq : 1.5 * 1011 au min

 Plasma frais congelé (PFC) : exclusivement obtenu


par dons d’aphérèse
 PFC sécurisé par quarantaine

 PFC vitro-atténué (tech. Solvant/Détérgent sur plasma)

Médicaments de la coagulation 34
 Utilisé dans le traitement et la prophylaxie
 Maladie hémorragique du nouveau née

 Hémorragie par carence en vitamine K :


 Défaut d’apport
 Carence de résorption digestive
 Hypoprothrombinémies

Médicaments de la coagulation 35
 Acide tranexamique : en cas d’accidents
d’hémorragie
 Dus à un état fibrinolytique primitif généralisé
 Au cours d’un traitement fibrinolytique
 Entretenus par une fibrinolyse locale :
 ménorragies et métrorragies,
 hémorragies digestives,
 hématuries d’origine basse
 hémorragies opératoires otorhinolaryngologiques
(amygdalectomies)

Médicaments de la coagulation 36
 MDS : se substituent aux FI, FVII, FVIII, FIX, FXI,
FXIII et cpxe prothrombinique activé

 Feiba (cpxe prothrombinique activé)


 induit la coagulation en court-circuitant l’inhibiteur

 NovoSeven (FVII recombinant)


 Forme un cpxe avec le FT qui apparait suite à une
lésion vasculaire activant directement le FX et
indirectement le FIX

Médicaments de la coagulation 37
 Desmopressine (Déamino-D-arginine-vasopressine) : proche de
l’hormone anti-diurétique naturelle (vasopressine)
 Mécanisme pas entièrement élucidé :
 Libération des multimères de haut PM du F Willebrand stocké dans la cellule
endothéliale

 Puis le FVII augmente

 Coagulation transitoire de 5 à 6 H avec un taux max obtenu à 30 à 60 min

 Acide tranexamique
 Se lie au plasminogène après transformation de la plasmine

 Le complexe Ac T-plasminogène a une affinité fortement diminuée vis


à vis du caillot de fibrine par rapport à la plasmine libre.

Médicaments de la coagulation 38
 Desmopressine :
 effet hémostatique en 30 à 90 min et dure 6 à 12H et
s’épuise après 5 à 6 injections (phénomène de
tachyphylapxie)

 Réapparition de l’effet 2 à 8 j après l’arrêt de


l’administration par reconstitution des réserves
endogènes

 FVIII, FIX et FvW : ci-joint un tableau résumant


leurs cinétiques
Médicaments de la coagulation 39
Cinétique des facteurs de coagulation VIII, IX et von Willebrand

FVIII FIX FIX FvW+FVII FvW


Plasmatique recombinant

Demi-vie 8 à 22 H 33 H 10 à 38 H FvW : 15 à 18H FvX : 15 à 18H


(moyenne=11 H) Moyenne = 19 FVIII : 8 à 22H

Pic plasmatique 10 à 60 min 15 à 60 min 15 à 60 min 60 à 80 min


après la fin de
la perfusion

Taux de 1 UI/kg 1 UI/kg 1 UI/kg 1 UI/kg de FvW augmente le tx


récupération augmente le tx augmente le tx augmente le tx circulant de 2%
plasmatique de plasmatique de plasmatique
FVIII de 1.5 à FIX de 0.8 à 1.0 de FIX de 0.7 %
2.5 % %

Médicaments de la coagulation 40
 Contre-indications

 PFC: CI en cas de
 Intolérance connue au plasma
 Surcharge volémique

 IC décompensée

 Autres médicaments : voire tableau ci-joint

Médicaments de la coagulation 41
Contre-indication des médicaments indiqués dans le traitement des anomalies de la coagulation

Médicaments Contre-indications

FVIII (Kogénate – Immunate) Hypersensibilité aux protéine d’hamster ou de souris

FIX Hypersensibilité aux protéine d’hamster ou de souris


Hypersensibilité aux héparines / Antécédent de TIH
Risque de thrombose, CIVD

Desmopressine Maladie de von Wilbrand type 2B et type 3


Enfant moins de 2 ans

Cpxe prothrombinique Signe biologiques et/ou clinique de CIVD


Feiba Signes biologique, histologiques et/ou cliniques spécifiques d’une I.Hép
Risque potentiel de complications thrombotiques, notamment cardiovasculaire

FVIIa (NovoSeven) Hypersensibilité aux protéine d’hamster ou de souris ou Pne bovines

FXI humain Hypersensibilité aux héparines / Antécédent de TIH grave de type II

Cpxe prothrombinique Hypersensibilité aux héparines / Antécédent de TIH


Octaplex CIVD modérée ou chronique
Risque de thrombose ou de CIVD, au cours du Syndrome hémorragique du NN

Ac tranexamique Antécédents d’accidents thromboemboliques veineux et artériel


Exacyl Etats fibrinolytiques réactionnels à une coagulopathie de consommation
IR grave / Antécédents de convulsions
Comprimé : allergie au blé ou amidon de blé
Médicaments de la coagulation 42
 Posologies :
 Vidal

 Thériaque

Les posologies seront à adapter en fonction de


chaque situation hémorragique et en fonction de
plein d’autres paramètres (type d’hémophilie,
âge, poids, pathologies associées…)

Médicaments de la coagulation 43
 Optimisation thérapeutique

 Adaptation posologique

 Mise en garde et précaution d’emploi

 Règles spécifiques d’administration

Médicaments de la coagulation 44
 Adaptation posologique
 Facteurs de coagulation
 Evaluer le taux de facteurs circulants une heure après
l’injection (au pic) ou juste avant la perfusion suivante
(taux résiduel) pour ajuster la posologie (↗ interval ou ↘
dose…)
 Si perfusion en continue, dosage des F à tout moment de la
journée
 FvW : objectif ≥ 60% pour FvW et ≥ 40% pour FVIII
 FVIIa : au-delà de 3 inj dosage des PDF (pdt de dégradation
de fibrine), FVII et TQ

Médicaments de la coagulation 45
 Adaptation posologique
 Desmopressine
 Enfant : 0.2 à 0.3 µg/kg
 Sujet âgé ou en cas de troubles cardio. : 0.2 µg/kg

 Ac tranexamique
 10 mg/kg*2/j et si IR 1/j voire 1j/2

 Produits sanguins labiles


 Les besoins en plasma frais congelé sont à adapter aux
résultats biologiques et à l’état hémodynamique du
patient afin de prévenir toute surcharge volémique.

Médicaments de la coagulation 46
 Mise en garde et précaution d’emploi
 Facteurs de la coagulation humains
 Les protéines contenus dans les F sont très allergisantes
(sensibiliser le patient)
 En l’absence de réponse à ces F, rechercher les inhibiteurs
(ACC)
 Le risque potentiel de complications thromboemboliques,
surtout chez les patients à risque, impose la surveillance des
marqueurs de thrombose
 Toujours évaluer le bénéfice/risque pour le patient
 Suivre les marqueurs de CIVD en cas de trt par cpxe prothro.
 En cas de régime hyposodé strict, tenir compte/trt Feiba
Médicaments de la coagulation 47
 Mise en garde et précaution d’emploi
 Desmopressine
 Risque de rétention hydrique : bilan rigoureux des entrées et sorties
hydriques + suivi de Na+
 A utiliser avec précaution chez les hypertendus et IC

 Vitamine K1
 Surveillance qu’il n’y ai pas de régurgitation à l’administration ou
dans l’heure qui suit. Si c’est le cas, une dose supplémentaire
s’impose.

 Ac tranexamique
 Patiente sous oestroprogestatifs ou à risque de maladie
thromboembolique : risque élevé
 Patient IR : adapter la posologie

Médicaments de la coagulation 48
 Règles spécifiques d’administration
 Modalité de reconstitution des MDS
 Dissoudre le lyophilisat, à température ambiante, dans de
l’eau pour préparation injectable et la mettre immédiatement
dans une seringue pour éviter leurs activation (cpx
prothrombinique)
 Ne pas mélanger à d’autres solutions (SS ou SG) pour
préparations injectables
 Modalité d’administration des MDS
 Exp : Feiba 2 UI/kg/min ou NovoSeven IV en 2 à 5 min
 Modalité d’administration des PSL (pdts sanguins labiles)
 Perfusion lente 10 à 15 ml/min
Médicaments de la coagulation 49
 EI communs à tous les MDS
 Risques infectieux
 Informer le patient de ce risque
 Vacciner contre les hépatites A et B + suivi des AC anti-VIH et anti-
VHC (peu de risque avec les recombinants)

 Intolérances
 Ne jamais faire d’IM mais une SC, si c’est nécessaire, en comprimant
la zone
 Ne pas reporter le traitement substitutif en cas de trauma crânien ou
de traumatisme simple

 Apparition des ACC chez les hémophiles


 Ce risque est au début du trt substitutif : examen/3 mois ou 5 à 10 inj

Médicaments de la coagulation 50
 EI spécifiques
 Desmopressine : associé à l’ac tranexamique pour
éviter la fibrinolyse en cas de chirurgie ORL ou
dentaire
 EI bénins : flush facial, tachycardie, céphalées, crampe
sabdo, hypotension modérée
 A utiliser avec précaution chez les migraineux et
épileptiques

Médicaments de la coagulation 51
 EI spécifiques
 Complexe prothrombinique humain :
 PPSB (Kaskadyl) : risque thrombotique
 Préférer la Vit K1 et PFC chez le NN ayant un Sd
hémorragique

 PFC + concentrés plaquettaires : vérifier la compatibilité


ABO. Prévoir l’Anti-D en IV
 Concentrés plaquettaires :

 Frissons et hyperthérmie

 Allo-immunisation anti HLA


Médicaments de la coagulation 52
 Patients porteurs d’un déficit congénitale

 Patients porteurs d’un déficit acquis

 Modalités de conservation des produits

Médicaments de la coagulation 53
 Porter une carte signalant sa maladie
 Suivi régulier en service d’hématologie
 Les patients qui s’auto-perfusent : connaître
tout sur le produit
 Laisser ses coordonnées auprès du personnel
soignant
 Informer sur les risques résiduels liés à
l’utilisation des MDS
Médicaments de la coagulation 54
 Patients sous AVK : éducation thérapeutique

 Patients avec IH : apprentissage des


conséquence de cette IH sur l’hémostase

 Porter une carte sur soi

 Carnet de suivi de l’INR

Médicaments de la coagulation 55
A température ambiante à l’abri de la lumière :
Kogénate (12 mois), NovoSeven et Feiba (6mois)

 Entre 2 et 8°C : Minirin, Kogenate

 Après reconstitution à T° amb.: Kogénate (24


H), Feiba (3 H)

 Après reconstitution entre 2-8°C : Novoseven


(24 H)
Médicaments de la coagulation 56
Médicaments de la coagulation 57

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