Вы находитесь на странице: 1из 105

ХРОНИЧЕСКАЯ

БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК:
взгляд нефролога
и кардиолога

Профессор А.М. Есаян


Профессор А.Г. Обрезан

1
Терапия антикоагулянтами
в практике врача
Взгляд нефролога

А.М. Есаян
Заведующий кафедрой нефрологии и диализа ФПО
ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
Санкт-Петербург

2
ХБП — предиктор СС заболеваний

40
36,6
частота СС событий (на 100 чел/год)

35
Стандартизированная по возрасту

30

25
21,8

20

15
11,29
10

5 3,65
2,11

0
≥ 60 45-59 30-44 15-29 < 15

Расчетная СКФ (мл/мин/1.73 м²)

Go, et al., 2004 3


KEEP. CKD awareness in the United States: the Kidney Early
Evaluation Program

ХБП — «тихий убийца» (the «silent killer»)


– Большинство пациентов знают и понимают, что они страдают АГ, СД,
ССЗ
ОДНАКО
– < 10% пациентов с ХБП осведомлены о своей болезни
– Пациенты начинают понимать о проблеме, когда состояние уже
далеко зашло и нужно начинать почечную заместительную терапию

Saab G, Whaley-Connell AT, McCullough PA, Bakris GL. (KEEP). Am J Kidney Dis.
2008;52:382-383.

4
USRDS 2015
Участники NHANES с ХБП, осведомленные о своем заболевании,
2001-2012
Стадия ХБП
1 2 3 4

Data Source: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2001-2012 participants aged 20 & older.
Abbreviations: CKD, chronic kidney disease.

5
KDIGO 2012:
Критерии ХБП (любой из перечисленных, сохраняющихся >3 месяцев)

1. Маркеры  Альбуминурия (>30 мг/24 ч; отношение


повреждения альб/креат. > 30 мг/г [> 3 мг/ммоль])
почек  Патологический осадок мочи
(один или более)
 Электролитные и др. нарушения
вследствие патологии канальцев
 Патологические гистологические
изменения
 Структурные нарушения, выявляемые
методами лучевой диагностики
 Трансплантация почки

И/ИЛИ

2. Снижение СКФ СКФ <60 мл/мин/1,73 м²

6
KDIGO 2012 :
Определение, классификация и прогноз при ХБП
Постоянная альбуминурия
Прогноз по категориям:
обозначение и значения
СКФ и альбуминурия
А1 A2 A3

Зеленый: низкий риск (если нет др.маркеров Норма или Умеренно Высокая
патологии почек, нет ХБП); желтый: умеренно слегка ↑ повышена
повышенный риск;
Оранжевый: высокий риск; красный, очень <30 мг/г 30–300 мг/г >300 мг/г
высокий риск. <3 мг/ммоль 3–30 мг/ммоль >30мг/ммоль

С1 Норма или повыш. ≥90


Обозначение и значения
СКФ (мл/мин/1.73 м²)

С2 Незначительно 60-89
снижена
С3а Незначительно или 45-59
умеренно снижена
С3а Умеренно или 30-44
значительно сниж.
С4 Существенно 15-29
снижена

С5 Почечная нед-ть <15 7


ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ
И ХБП

8
Распространенность ХБП в популяционных исследованиях в Европе

Стадия ХБП С1 С2 С3 С4 Всего Средний Комментарий


возраст

Nephrol Dial Transplant (2014) 29 (5): 937-941


9
Процент популяции с рСКФ < 60 мл/мин в зависимости от возраста

Европейские исследования

Исследования в США

Nephrol Dial Transplant (2014) 29 (5): 937-941 10


Наличие ХБП повышает риск кровотечений и инсульта
у пациентов с ФП
Датское когортное исследование (N=132,372) пациентов с ФП
 28% пациентов получали АВК (Варфарин был одобрен FDA в 1954 г)
 2,7% пациентов имели не терминальную ХБП

10 Частота событий на 100 пациенто-лет

8 8,77

6
6,44
4
3,54 3,61
2

0
Кровотечения Инсульт и тромбоэмболические
осложения
Без ХБП С ХБП, не терминальная стадия

ХБП — хроническая болезнь почек; АВК — антагонисты витамина К; ФП — фибрилляция предсердий


неклапанного генеза
11
Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625–635.
ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ПОЧЕК

12
KDIGO 2012
Расчет СКФ

• Используй формулу 2009 CKD-EPI как более точный метод для расчета
СКФ (по сравнению с формулой MDRD и Коккрофта-Голта) для оценки
клубочковой фильтрации и рисков прогрессирования ХБП

• При рСКФ 45–59 мл/мин/1.73 м² у взрослых с отсутствием маркеров


поражения почек (критерий 2) рассчитай СКФ по уровню креатинина
и цистатина С (2012 CKD-EPI)

см. сайт: http://mdrd.com

13
Рекомендации
FDA 2010
При оценке почечной функции можно
использовать один из двух методов:
• Кокрофта-Голта
• MDRD
Результаты ФК должны быть указаны
для обеих формул

Клиренс креатинина по 24-часовому


сбору мочи (проба Реберга-Тареева)
не рекомендована для использования
в рутинной практике или в КИ

Проба Реберга-Тареева может быть


использована в особых случаях:
• Вегетарианская диета
• Ампутированные конечности
• Снижение питания
• Сокращение мышечной массы
• Беременные

14
Рекомендации EMEA
• Оценка СКФ для подбора доз
препаратов должна производиться
по формулам:
• MDRD
• CKD-EPI
• CKD-EPIкреат+Cystatin C
ИЛИ
• По формуле Кокрофта-Голта
• СКФ оценивается в мл/мин
• Коррекция дозы препарата должна
быть основана на абсолютных
значениях СКФ пациента без
перерасчета на стандартную площадь
поверхности тела (ППТ) 1,73 м²
• При использовании формул, где
учитывается ППТ необходимо
производить перерасчет для
получения абсолютных значений СКФ

15
Мужчина 67 лет, Сcr 127 мкмоль/л

mdrd.com 16
17
Оценка СКФ по CKD-EPI с исключением ППТ

18
Оценка СКФ по CKD-EPI с исключением ППТ
(возраст пациента 67 лет, вес 120 кг, рост 175 см)

СКФ
67 мл/мин
19
EHRA 2018: пациентам с ФП рекомендован регулярный
контроль функции почек, даже если у них нет диагноза ХБП

Практические рекомендации Европейкой ассоциации аритмологов (EHRA)


по применению прямых ОАК у пациентов с ФП
Частота контроля функции Группы пациентов, получающие ОАК
почек
Ежегодно Все пациенты с ФП
1 раз в «КлКр/10» месяц Пациенты с ФП и КлКр ≤ 60 мл/мин
Как минимум 1 раз в 6 Пациенты ≥75 лет (особенно при терапии дабигараном)
месяцев или у ослабленных пациентов#
По потребности Каждый раз при подозрении на ухудшение функции почек:
• инфекция
• использование нефротоксичных сопутствующих препаратов
• признаки гиповолемии и дегидратации

ФП — фибрилляция предсердий; ХБП — хроническая болезнь почек; ОАК — пероральные антикоагулянты

КлКр — клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Гаулта


20
Steffel J, Verhamme P, Potpara T.S. et al. European Heart Journal, Volume 39, Issue 16, 21 April 2018, Pages 1330–1393
Согласно методическим рекомендациям, пациентам с ФП в возрасте
65 лет и старше обязательно назначение антикоагулянтов

Пожилые пациенты с ФП имеют более высокий риск развития


инсульта и, таким образом, с большей вероятностью получат пользу
1 от назначения антикоагулянтной терапии, чем молодые пациенты

Пациентам с фибрилляцией предсердий в возрасте 65 лет и старше


обязательно назначение антикоагулянтов (варфарин или ПОАК)
Минздрав
России2

• Для уменьшения осложнений антикоагулянтной терапии пожилым пациентам


необходимо
– корректно подбирать дозу,
– регулярно оценивать функцию почек и печени,
– проверять возможные лекарственные взаимодействия

ПОАК – прямые пероральные антикоагулянты; ФП – фибрилляция предсердий.


1. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962
2. Методические рекомендации по ведению пациентов со старческой астенией для врачей первичного звена здравоохранения. Разработчики: ФГБОУ высшего образования
«РНИМУ имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Обособленное структурное подразделение «Российский геронтологический
научно-клинический центр», профессор Н.К. Рунихина, В.С. Остапенко, Н.В. Шарашкина, Э.А. Мхитарян, Д.А. Каштанова; 21
АВК с течением времени может оказывать негативное
влияние на функцию почек
т.к. витамин К зависимые факторы ингибируют процесс кальцификации сосудов
Матриксный
некарбоксилированный Gla
протеин

Витамин К-зависимое
γ-карбоксилирование
АВК

Активный матриксный
Gla протеин

Через подавление костного


морфогенетического белка

Снижение функции почек


Сосудистая протекция Кальцификация почечных артерий

22
Böhm M et al, J Am Coll Cardiol 2015;65:2481–2493
Кальцифилаксия у диализного пациента, успешно
вылеченная высокими дозами витамина К

Собственное наблюдение

23
Варфариновая
нефропатия — ОПП

У пациента с варфариновой
нефропатией и
макрогематурией:
• кровоизлияния в клубочек
• эритроциты и
эритроцитарные цилиндры
в канальцах

Journal of Thrombosis and Haemostasis


Volume 14, Issue 3, pages 461-467, 15 FEB 2016 DOI: 10.1111/jth.13229
24
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.13229/full#jth13229-fig-0001
ПРЯМЫЕ ОРАЛЬНЫЕ
АНТИКОАГУЛЯНТЫ И ХБП

25
Ингибиторы Xa фактора и прямые ингибиторы тромбина имеют
существенные фармакологические отличия 1–11

Ингибиторы Xa фактора ПИТ


Ривароксабан Апиксабан Дабигатран
Точка воздействия Фактор Xa Тромбин
Пролекарство Нет Нет Да
Биодоступность 80–100%* 50% 6.5%
Почечный клиренс
33% 27% >80%
всосавшейся дозы
Tmax (часы) 2–4 3–4 2–6#
Период полувыведения
5–13 8–13 12–14
(часы)
Фиксированная дозировка
(Профилактика инсульта у 1 раз в день 2 раза в день 2 раза в день
пациентов с ФП)

* Для доз 15 и 20 мг при приеме с пищей; # послеоперационный период; ПИТ – прямые ингибиторы тромбина
1. Eriksson BI et al. Annu Rev Med. 2011;62:41–57; 2. Frost et al. J Thromb Haemost. 2007;5(Suppl 2):P-M-664;
3. Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(4):412–421; 4. Lopes RD et al. Am Heart J. 2010;159(3):331–339;
5. Ogata K et al. J Clin Pharmacol. 2010;50(7):743–753; 6. ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J. 2010;159(3):340–347.e1;
7. Ruff CT et al. Am Heart J. 2010;160(4):635–641; 8. Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45(5):555–563; 26
9. Dabigatran SmPC; 10. Apixaban SmPC; 11. Rivaroxaban SmPC
У ривароксабана и апиксабана менее выраженное нарастание
концентрации препарата в крови при ухудшении функции почек в отличие
от дабигатрана

Кратность увеличения концентрации препарата в крови во времени (AUC) при различных


степенях почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек при
применении различных ПОАК

Степень нарушения
функции почек
7 6,4 в зависимости от
6 уровня клиренса
Кратность увеличения AUC

5 креатинина:
4 3,2
Умеренная
3
2 1,4 1,5 1,6 1,3 1,44 1,5 Средняя
1,2
1
Тяжелая
0
Ривароксабан Апиксабан Дабигатран
Результаты исследований не подлежат прямому сравнению. AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация—время» (изменение концентрации активного
вещества в плазме или сыворотке крови во времени); ПОАК – прямые пероральные антикоагулянты; КлКр – клиренс креатинина;

Степень нарушения функции почек в зависимости от уровня клиренса креатинина на основании инструкций по применению по значению КлКр:
умеренная степень нарушения функции почек: апиксабан 51–80 мл\мин; дабигатран нет данных (50–80 мл\мин значения по данным из источника Stangier et al. 2010);
ривароксабан 50–80 мл\мин; средняя степень нарушения функции почек: апиксабан 30–50 мл\мин; дабигатран 30–50 мл\мин; ривароксабан 30–49 мл\мин;
тяжелая степень нарушения функции почек: апиксабан 15–29 мл\мин; дабигатран 10–30 мл\мин; ривароксабан 15–29 мл\мин;
Weinz C et al, 2009; Raghavan N et al, 2008; Blech S et al, 2008; Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2010;49:259–268; Инструкция по применению лекарственного препарата для
медицинского применения Ксарелто® 15 / 20 мг ЛП-001457. Актуальная версия инструкции от 17.08.2018; Инструкция по применению лекарственного препарата для
медицинского применения Прадакса® ЛП-000872; Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эликвис® ЛП-002007 27
Изученность ПОАК в сниженной дозе у пациентов с ФП и нарушением
функции почек*
ROCKET AF ARISTOTLE RE-LY
(n=14 264) (n=18 201) (n=18 113)

Изучалась особая почечная доза с


целью обоснования безопасности   
Доля пациентов с нарушением
21%* 15%‡ 20%§
функции почек

Число пациентов, у которых изучалась 15 мг 1 р/с: 2,5 мг 2 р/с: 110 мг 2 р/с:


сниженная доза 1474 428 6015

Доля пациентов с нарушением


1474 149ǁ 1196
функции почек, получавших
(21%) (1,6%ǁ) (10%)
сниженную дозу прямого ОАК, (%)

Критерии по КлКр по данным РКИ: *КлКр 30–49 мл/мин; ‡КлКр ≤50 мл/мин; §рСКФ <50 мл/мин;
ǁпочечная недостаточность определялась как уровень сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл;

#Доля пациентов с нарушением функции почек, получавших сниженную дозу нового ОАК, относительно всех пациентов на сниженной дозе ПОАК: ПОАК – прямые
пероральные антикоагулянты, ОАК – пероральные антикоагулянты; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; КлКр – клиренс креатинина; ФП – фибрилляция предсердий
1. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387–2394; 2. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821–2830; 4. FDA. Clinical Review
of apixaban NDA 202155, p 213; 5. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 6. Hijazi Z et al. Circulation 2014;129:961–70 28
Исследование ROCKET AF
У пациентов с ХБП* была проспективно изучена специальная
«почечная доза» ривароксабана
Фибрилляция
предсердий1 N=14,264 Ривароксабан N=7,131
ФП + факторы риска 20 мг 1р. день при КлКр >50 мл/мин
Инсульт, ТИА, системная 15 мг 1 р. День при КлКр 30-49 мл/мин
эмболия в анамнезе
R
или
• ХСН Как мин. 2
• гипертония
фактора* Варфарин N=7,133
• Возраст ≥75
Целевое МНО: 2.5
• Диабет
(Диапазон 2.0–3.0)

• По протоколу ROCKET AF доза ривароксабана назначалась в соответствии с клиренсом


креатинина при включении в исследование
• В последующем изменений дозы не проводилось, в том числе и у пациентов с
ухудшением фильтрационной функции в динамике. В последнем случае проводилась
отмена препарата исследования после получения 2-х последовательных значений
клиренса креатинина менее 25 мл/мин

ФП — фибрилляция предсердий; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ХБП — хроническая болезнь почек; КлКр —
клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. * — КлКр – 30-49 мл/мин; *Включение пациентов без
инсульта/ТИА/системной эмболии с оценкой 2 балла было ограничено не более 10%.
29
Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 2016;134:37-47.
Популяция пациентов с КлКр <50 мл/мин в исследовании ROCKET AF
отличались наиболее высоким риском инсульта*

ROCKET AF RE-LY ARISTOTLE


Пациенты со СКФ <50 мл/мин Пациенты с КлКр <50 мл/мин
Пациенты с КлКр <50 мл/мин

9%
19% 17%
45% 45%

36% 38%
91%

Средний балл по шкале CHADS2


0-1 2 3-6

͌ в сравнении с другими НОАК, зарегистрированными на территории России; ХБП — хроническая болезнь почек, КлКр —
клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта; СКФ — скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI; НОАК —
новые пероральные антикоагулянты.

Keith A.A. Fox et al. European Heart Journal (2011) 32, 2387–2394. Hohnloser SH., et al. European Heart Journal (2012) 33, 2821–2830
30
Hijazi et al. Circulation. 2014;129:961-970.
Исследование ROCKET AF
Благоприятный профиль эффективности и безопасности
ривароксабана у пациентов с ХБП (КлКр – 30-49 мл/мин)
Инсульт и СЭ у пациентов Жизнеугрожающие/фатальные кровотечения
(популяция по протоколу в период лечения) (популяция безопасности)

5
ОР=0.84 1,5 ОР=0.55
4 (95% ДИ 0.57–1.23) (95% ДИ 0.30–1.00)
События (%/год)

3 ОР=0.81

События (%/год)
1,0 (95% ДИ 0.41–1.60)
ОР=0.39
2 (95% ДИ 0.15–0.99)
1,39
2,8
2,3 0,5
1 0,88
0,76 0,71 0,74
0 0,28
Инсульт/СЭ 0,0
АВК (n=1462)
В критические ВЧК С летальным
Ривароксабан 15 мг 1 р/д (n=1434) органы исходом
Средний балл по шкале АВК(n=1476)

CHADS2=3,7 Ривароксабан 15 мг 1 р/д (n=1474)

ХБП — хроническая болезнь почек; АВК — антагонисты витамина К; СЭ — системная эмболия; ДИ — доверительный
интервал; ОР — отношение рисков; ВЧК — внутричерепные кровотечения
31
Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387–2394
ТЕРАПИЯ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ
И УХУДШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

32
Ухудшение фильтрационной функции почек — снижение функции
почек (КлКр) на 20% по сравнению с исходным значением в РКИ

• Ухудшение фильтрационной функции почек (УФФП) — это снижение


(возможно, обратимое) показателей КлКр в любое время в течение
исследования более чем на 20% по сравнению с исходным

Возможные причины УФФП:

Осложнения сердечной Прием некоторых


недостаточности лекарственных препаратов

Тромбоэмболия почечных
Урогенитальные инфекции
артерий

Ишемическая нефропатия Диабетическая нефропатия

ФП — фибрилляция предсердий; CЭ — системная тромбоэмболия; УФФП — ухудшение фильтрационной функции почек; КлКр — клиренс креатинина.
Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 2016;134:37-47; Weinstein J.R. Adv Chronic Kidney Dis. 2010 Jul; 17(4): 302–307. 33
Отличия хронической болезни почек (ХБП) от ухудшения
фильтрационной функции почек (УФФП)

Cнижение функции
почек
Критерием является уровень
СКФ/КлКр

Ухудшение
Хроническая болезнь
фильтрационной
почек (ХБП)
функции почек (УФФП)
Возможно как при ХБП, так при
Наднозологическое понятие нормальной функции почек

СКФ ≥60 мл/мин/1,73м2 Снижение КлКр (СКФ) более


+ маркеры почечного СКФ ≤60 мл/мин/1,73м2 чем на 20% от исходного
повреждения уровня
Острое, временное, возможно,
3 месяца и более 3 месяца и более обратимое снижение

ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; КлКр — клиренс креатинина;
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
Kidney inter., Suppl. 2013; 3: 1–150; Смирнов А.В. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика,
скрининг, подходы к профилактике и лечению. Нефрология 2012;16(1): 89-115; Моисеев В.С. и др. Клинические рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и
хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Российский кардиологический журнал. 2014;(8):7-37. Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 34
2016;134:37-47.
Кроме увеличения риска развития ишемического
инсульта, диагноз ФП является фактором риска УФФП

Возможные механизмы ухудшения фильтрационной функции почек у пациентов с ФП:

Эмболии
Формиро-
внутрипочечных
вание
артерий тромбами
тромба в ЛП Возможное
из ЛП Ухудшение Повышение
фильтрацион- концентрации увеличение
ФП ной функции препаратов риска
почек в крови кровотечений
Ухудшение внутрипочечной
гемодинамики

Может ли эффективный антикоагулянт


замедлить скорость ухудшения фильтрационной функции
почек?
ФП — фибрилляция предсердий; УФФП — ухудшение фильтрационной функции почек; ЛП — левое предсердие

Bos M.J., Koudstaal P.J., Hofman A., Breteler M.M. Decreased glomerular Filtration rate is a risk factor for hemorrhagic but not for ischemic stroke:
the Rotterdam Study. Stroke. 2007; 38: 3127–32.
35
Данные о снижении риска инсульта и СЭ у пациентов с ФП
и УФФП в сравнении с варфарином по данным субанализа РКИ

Субанализ Субанализ Субанализ


ROCKET AF ARISTOTLE RE-LY
Ривароксабан Апиксабан Дабигатран

Х
Ухудшение фильтрационной
функции почек в сравнении  
с варфарином Медленнее Различия Медленнее
на терапии не выявлены на терапии
ривароксабаном дабигатраном

Х Х
Данные по снижению риска
инсульта/СЭ у пациентов с ФП 
и УФФП в сравнении Статистически Статистически Эффективность
с варфарином значимый незначимый и безопасность
результат результат не анализировались

Результаты исследований не подлежат прямому сравнению

CЭ — системная тромбоэмболия; УФФП — ухудшение фильтрационной функции почек; ФП — фибрилляция предсердий; Анализ подгруппы пациентов, имеются
ограничения, указанные в первоисточнике 36
Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 2016;134:37-47; Hijazi Z et al. JAMA Cardiol. 2016;1(4):451-460; Böhm M et al, J Am Coll Cardiol 2015;65:2481–2493
3320 (26,3%) пациентов с УФФП
12612 пациентов, которые имели
как минимум 1 измерение КлКр
после рандомизации
9292 (73,7%) пациентов
без УФФП

* — снижение КлКр более чем на 20%, по сравнению со значением


при скрининге, в любое время в течение исследования

Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 2016;134:37-47. 37


Более медленное снижение КлКр у пациентов с УФФП
в группе ривароксабана в сравнении с АВК

Ривароксабан АВК
5
p<0,001 4,3
4,5
4 3,5
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Среднее снижение КлКр с момента
скрининга, мл/мин
Для расчета КлКр использовалась формула Кокрофта-Голта
АВК — антагонисты витамина К; УФФП — ухудшение фильтрационной функции почек (снижение КлКр в любое время
в течение исследования более чем на 20% по сравнению со значением при скрининге); КлКр — клиренс креатинина

38
Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 2016;134:37-47.
Субанализ ROCKET AF: достоверное снижение риска инсульта/СЭ при терапии
ривароксабаном у пациентов с УФФП без повышения частоты больших
и небольших КЗ кровотечений

Исходы у 3 320 пациентов с ухудшением функции почек (>20% снижение клиренса


креатинина во время исследования по сравнению с лицами без такого снижения)

Конечные точки ОР (95% ДИ) ОР 95% ДИ p#

Инсульт/СЭ 0,50 0,27–0,93 0,050

Большие/небольшие КЗ
1,06 0,80–1,39 0,61
кровотечения

Внутричерепные
0,62 0,20–1,90 0,67
кровотечения

0,1 1 10
Ривароксабан лучше Варфарин лучше
#для эффекта взаимодействия между УФФП и терапией ривароксабаном (доза 20 мг 1 р/д и 15 мг 1 р/д). Дозы ривароксабана определялись на основе КлКр во время
скринингового визита: 20 мг один раз в день для пациентов с КлКр ≥50 мл/мин или 15 мг один раз в день для пациентов с КлКр от 30 до 49 мл/мин на исходном уровне.
Пациенты с КлКр <30 мл/мин исключались из исследования ROCKET AF на момент скрининга.
УФФП — ухудшение фильтрационной функции почек ; СЭ — системная эмболия; ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал; КЗ кровотечения —
клинически значимые кровотечения; КлКр — клиренс креатинина. Анализ подгруппы пациентов, имеются ограничения, указанные в первоисточнике 39
Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 2016;134:37-47.
Преимущества* Ривароксабана в сравнении с варфарином
были наиболее выражены у пациентов с максимальным ухудшением
фильтрационной функции почек
Вероятность инсульта/СЭ
в течение года (%)

Варфарин
Ривароксабан

p#=0,05

Снижение КлКр с момента скрининга (%)

#для эффекта взаимодействия между УФФП и терапией


*снижение риска инсульта/СЭ при отсутствии различий в частоте больших и небольших клинически значимых кровотечений.
Дозы препарата ривароксабан определялась на основе КлКр во время скринингового визита: 20 мг один раз в день для пациентов с КлКр ≥50 мл/мин или 15 мг один
раз в день для пациентов с КлКр от 30 до 49 мл/мин на исходном уровне. Пациенты с КлКр <30 мл/мин исключались из исследования ROCKET AF на момент скрининга.
УФФП — ухудшение фильтрационной функции почек (снижение КлКр в любое время в течении исследования более чем на 20% по сравнению со значением при
скрининге); СЭ — системная эмболия; КлКр — клиренс креатинина.
Christopher B. Fordyce et al. Circulation. 2016;134:37-47
40
.
Профиль безопасности и влияние на почечные исходы ПОАК
в сравнении с варфарином

Снижение СКФ на 30%


Апиксабан Удвоение сывороточного креатинина
Острое почечное повреждение
Терминальная ХБП

Ривароксабан

Дабигатран

ПОАК

• Ривароксабан продемонстрировал преимущества над варфарином по трем позициям: большее снижение


риска уменьшения СКФ на 30%, развития острого почечного повреждения, а также удвоения
сывороточного креатинина
• Статистически значимого снижения частоты неблагоприятных воздействий на функцию почек
при применении апиксабана не было установлено
Результаты не подлежат прямому сравнению. Имеются ограничения, указанные в первоисточнике
ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ПОАК — прямые пероральные антикоагулянты; 41
Адаптировано из Yao X et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70(21):2621–2632.
XARENO — текущее исследование применения ривароксабана у пациентов с ФП
и нарушением функции почек в реальной практике

Цель: оценить прогрессирование ХБП и безопасность антикоагулянтной стратегии у пациентов


с неклапанной ФП и СКФ 15-49 мл/мин/ 1.73 м2 в рутинной клинической практике

Фаза до Фаза наблюдения Сбор данных на визите включения,


исследования через 3 месяца и далее
ежеквартально
Ривароксабан ≥3
месяцев n≥1000

Выборка АВК
Выбор вида,
исследования: n≥1000
дозы и ≥3 месяцев
длительности
Пациенты с
терапии по
неклапанной ФП Без ОАК(АСК или
усмотрению
и СКФ 15-49 без терапии) n<500
лечащего врача
мл/мин/ 1.73 м2 ≥3 месяцев

День 0 90 180 270 ……… 720

Краткий дизайн: наблюдательное, открытое, с активным контролем, многоцентровое исследование (N=2500)

42
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02663076
Выбор доз ПОАК
Ривароксабан1
Схемы подбора доз НОАК, основанные на
КлКр инструкциях действующих в России

<15 мл/мин 15–49 мл/мин* ≥50 мл/мин

Противопоказан 15 мг 1 р/д 20 мг 1 р/д

Дабигатран3 Апиксабан2
КлКр
КлКр

<30 мл/мин 30–50 мл/мин >50 мл/мин <15 мл/мин ≥30 мл/мин

Возраст Возраст Возраст


И/или возраст 75-80 Возраст Вес Креатинин
>80 лет <75 лет Возраст >80 лет
лет и/или другие сыворотки
75‒80 лет и/или
факторы риска другие факторы
кровотечений* ≥80 лет ≤60 кг ≥133 мкмоль/л
риска
кровотечений*
≥2 критериев ≤1 критерия
Противопоказан

110 мг 2 110 мг 2 150 мг 2 150 мг 2 110 мг 2 150 мг 2 110 мг 2 Противопоказан 2.5 мг 2 р/д 5 мг 2 р/д
р/д р/д р/д р/д р/д р/д р/д

КлКр – клиренс креатинина; * - по усмотрению врача возможно снижение дозы до 110 мг 2 раза в день;
43
1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Edoxaban SmPC
АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ НЕФРОПАТИЯ

44
АК-нефропатия,
дабигатран
Пациентка с ФП ургентно
госпитализирована через 2
недели после начала приема
дабигатрана
• Тяжелое интерстициальное
кровоизлияние
• Эритроцитарные цилиндры
в канальцах

(Окраска haematoxylin/eosin
увеличение 100x)

45
ОПП после начала терапии
Апиксабаном

46
ОПП после начала
терапии Апиксабаном
A. Единичное сегментарное
полулуние в одном из 68
клубочков
B. Многочисленные эритроцитарные
цилинды в канальцах
C. Эритроциты в капсуле Боумена-
Шумлянского некоторых
клубочков

47
2 0 17, V OL . 7 5 , N O. 4

Острый ТИН, ассоциированный с приемом


ривароксабана у пожилого пациента
с предсуществующей ХБП

Нефробипсия
Воспалительные инфильтраты в почечном
интерстиции (включая мононуклеары,
эозинофилы и плазмоциты)

48
Клинико-диагностический алгоритм АК-нефропатии
ОПП
↑Кр > 26,5 мкмоль/л/24-48 ч
↑Кр > 50%/неделя

ОАМ
Электролиты мочи
УЗИ почек

Нет очевидных Этиология ОПП


причин ОПП установлена

Макро- или Нет


микрогематурия гематурии

Высокая
Возможность АК-нефропатия
вероятность
АК-нефропатии маловероятна
АК-нефропатии
Journal of Thrombosis and Haemostasis
Volume 14, Issue 3, pages 461-467, 15 FEB 2016 DOI: 10.1111/jth.13229
49
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.13229/full#jth13229-fig-0003
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!

50
ХРОНИЧЕСКАЯ
БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК:
взгляд кардиолога

Профессор Андрей Обрезан


Кафедра госпитальной терапии МФ СПбГУ
Международный медицинский центр «СОГАЗ» 51
ХБП: взгляд кардиолога —
взаимосвязи ССЗ и ХБП

52
Инициирующие факторы риска ХБП
• СД и другие болезни обмена веществ
(амилоидоз, подагра, гипероксалатурия)
• АГ
• Поражения сосудов почек
• Заболевания клубочков почек (хронический гломерулонефрит), канальцев и интерстиция почек
(хронический тубулоинтерстициальный нефрит, инфекции мочевыводящих путей).
• ДБСТ (СКВ, склеродермия, УП, гранулематоз с полиангиитом, геморрагический васкулит).
• Врождённые заболевания почек (поликистоз, гипоплазия почек, синдром Фанкони) и
обструктивные нефропатии (мочекаменная болезнь, опухоли мочеполовой системы).
• Лекарственные поражения почек (НПВС,
аминогликозиды и другие препараты) и токсические
нефропатии (свинцовая, кадмиевая, кремниевая,
алкогольная).
Самые частые причины ХПН: СД, АГ, ГНФ
53
54
Механизмы повреждения почек
при ФР, ССЗ, СД
Возраст
Заболевание
Системная АГ Сахарный диабет
почек
Диетические факторы

Внутриклубочковая
гипертензия

Повреждение ЭНДОТЕЛИЯ Повреждение МЕЗАНГИЯ Повреждение


-выделение вазоактивных - аккумуляция ЭПИТЕЛИЯ
ферментов макромолекул - протеинурия
-отложение липидов в - продукции матрикса - проницаемости
сосудистой стенке - пролиферации клеток для воды
-интракапиллярный
тромбоз

Склероз клубочков Anderson S., 55


Brenner B.M. - 1989
Механизмы повреждения почек при АГ

АГ

Активация РААС

Сужение просвета Пролиферация Повреждение меха-


прегломерулярных эндотелиальных, низмов ауторегуляции
артерий и артериол гладкомышечных, почечного кровотока
мезангиальных
клеток
Снижение Повышение
гломерулярного внутриклубочкового
кровотока давления
Гломерулосклероз

ХПН
56
Кардиоренальный синдром

• Кардиоренальный синдром —
нарушения со стороны сердца и почек,
при которых острая или хроническая
дисфункция одного органа приводит
к острой или хронической дисфункции
другого органа

57
5 типов КРС (C.Ronco)
• Острый КРС (1-й тип) — острое нарушение сердечной
функции (ОСН-ОКС) приводит к повреждению и/или
дисфункции почек
• Хронический КРС (2-й тип) — хронические нарушения
сердечной функции (ХСН-ИБС) приводят к повреждению
и/или дисфункции почек
• Острый ренокардиальный синдром (3-й тип) — острое
нарушение функции почек (ОПН) приводит к повреждению
и/или дисфункции сердца
• Хронический ренокардиальный синдром (4-й тип) —
хроническая болезнь почек приводит к повреждению,
заболеванию и/или дисфункции сердца
• Вторичный кардиоренальный синдром (5-й тип) —
системные заболевания приводят к одновременному
повреждению и/или дисфункции сердца и почек 58
Острый кардиоренальный синдром (тип 1)
Гемодинамическое
повреждение
ОСН
Экзогенные ф-ры ОПП
Лекарства

Гуморальные
ф-ры

Гумормональные
ф-ры

Иммуно-опосредов.
повреждение
• От 27% до 40% пациентов с ОСН и/или ОКС
демонстрируют развитие острого повреждения почек
• У таких больных выше летальность и больше
длительность госпитализации 59
Хронический кардио-ренальный синдром (тип 2)

ХБП

ХСН
Хр. гипоперфузия
Низкий СВ Некроз Апоптоз
Низкий СВ
Субклин.воспал.
Эндот. дисф-ция
Ускор. атероскл.

Склероз
Хр.гипоперфузия Фиброз
↑ резист.сосудов почек
↑ венозн.давление

• Развивается до 63% пациентов, поступивших


в стационар с декомпенсированной ХСН
Heywood J.T. et al. J Card Fail 2007;13:422-430. 60
Острый ренокардиальный синдром (тип 3)

Объемная
перегрузка

ОПП ОСН
Снижение СКФ

Симпатическая
активация
Активация РААС
Вазоконстрикция
Нарушения электролитов,
КОС, коагуляции

Гуморальные сигналы
61
Хронический ренокардиальный синдром (тип 4)

ХБП
Приобретенные ф-ры
риска первичной ХСН
нефропатии

Анемия
Уремич. токсины
Са/P нарушения
Нутритивный статус
Na/H20 перегрузка
Хр. воспаление

62
Ступенчатая и независимая связь между рассчитанной
скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и исходами ССЗ*

* С поправкой на исходный возраст, пол, уровень дохода, образование, наличие ишемической болезни сердца, хронической
сердечной недостаточности, инсульта или транзиторной ишемической атаки, облитерирующего заболевания периферических
артерий, сахарного диабета, артериальной гипертензии, дислипидемии, онкологических заболеваний, гипоальбуминемии,
деменции, заболеваний почек, протеинурии, ранее перенесенных госпитализаций и последующей необходимости диализа.
63
Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print].
Программа KEEP: смертность от всех причин,
стратифицированная по наличию ХПН и ССЗ
1.00
Вероятность дожития

0.95

Без ХЗП/Без ССЗ


0.90
ХПН
ССЗ
ХПН + ССЗ

0.85
0 10 20 30
Месяцы

McCullough PA et al. Arch Intern Med. 2007;167:1122-1129. 64


ХЗП = хроническое заболевание почек; ССЗ = сердечно-сосудистое заболевание; KEEP = программа ранней диагностики заболеваний почек.
Стадии хронической болезни почек

Риск Терапия Трансплантация


СТАДИЯ 1 1СТАДИЯ 2 СТАДИЯ 3 СТАДИЯ 4 СТАДИЯ 5
Повреждение Повреждение Умеренное Выраженное Почечная
почек почек с нарушение нарушение Недостаточ-
с нормальной незначительно функции функции ность
или
нарушенной почек почек
повышенный Терминаль-
функцией
функцией ная стадия
Дополнительный РИСК
ССО
Очень Очень
Небольшой Умеренный Высокий высокий высокий
130 90 60 30 15
СКФ (мл/мин/1,73 м2 )
KDOQI™ Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes in Chronic Kidney
Disease July 2006 National Kidney Foundation. http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/ 65
Наличие почечной недостаточности повышает риск
кровотечений и инсульта у пациентов с ФП
Датское когортное исследование (N=132,372) пациентов с ФП
 28% пациентов получали АВК
 2,7% пациентов имели не терминальную ХБП

10 Частота событий на 100 пациенто-лет

8 8,77

6
6,44
4
3,54 3,61
2

0
Кровотечения Инсульт и тромбоэмболические
осложения
Без ХБП С ХБП, не терминальная стадия

ХБП — хроническая болезнь почек; АВК — антагонисты витамина К; ФП — фибрилляция предсердий


неклапанного генеза
Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625–635. 66
Сочетание инсульта/ТИА в анамнезе и ХБП увеличивает риск
повторного инсульта у пациентов с ФП

ROCKET AF: Риск инсульта в зависимости от исходного уровня СКФ


и наличия перенесенного инсульта или ТИА в анамнезе
Кумулятивная частота инсульта/системной эмболии (%)

ХБП — хроническая болезнь почек; ТИА — транзиторная ишемическая атака; СКФ — скорость
клубочковой фильтрации; ФП — фибрилляция предсердий неклапанного генеза
67
Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, et al. Circulation. 2013 Jan 15;127(2):224-32.
Сердечная недоcтаточноcть
у больных ИМ и ХБП
Killip II KillipIII- IV NYHA II NYHAIII- IV
%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
II г руппа IIа г руппа IIб г руппа IIIг руппа
68
Скородумова Е.А., Обрезан А.Г. 2016
ЖНР высоких градаций, рецидивы ОКC
и тромбозы cтента у больных c ИМ и ХБП
35 % ЖНР
30
Рецидив
25
ОКС
20 Тромбоз
стента
15
10
5
0
II группа IIагруппа IIбгруппа III группа

Скородумова Е.А., Обрезан А.Г. 2016 69


Мелкие и крупные кровотечения у больных
c ренокардиальным cиндромом
%
14
пост пунк ц.
12
г емат омы
10 ЖК К
8
6
4
2
0
II г руппа IIа г руппа IIб г руппа III г руппа
70
Скородумова Е.А., Обрезан А.Г. 2016
ХБП: взгляд кардиолога
Учет дополнительных параметров
повреждения почек

71
Микроальбуминурия (МАУ)

• Относится к маркерам не только


клубочковых нарушений, но системной
эндотелиальной дисфункции
• Под МАУ в настоящее время понимается
уровень экскреции альбумина с мочой
от 30 до 300 мг/сут
• В разовой порции мочи нормируется
отношение Альбумин/Креатинин 17-250
мг/г для мужчин, 31-355 мг/г для женщин
72
Микроальбуминурия как сердечно-
сосудистый фактор риска
Риск Ишемической Болезни Сердца (Odds ratio)

Возраст (10 лет)


Мужской пол
Систолическое АД
Диастолическое АД
Индекс массы тела (10 кг/м2)
Курение
Лечение АГ
СД или инсулинорезистентность

Микроальбуминурия

1 5 10 15 20
Odds ratio

73
Yudkin et al. Lancet 1988;2:530–3
Микроальбуминурия и смертность
от сердечно-сосудистых заболеваний

1.0

0.8 Нормоальбуминурия
Выживаемость

0.6
Микроальбуминурия
0.4

0.2 Протеинурия

0 2 4 6 8 10 12
Наблюдение
Log-Rank Test P < 0.01
(годы)
74
Valmadrid CT et al. Arch Intern Med 2000;160:1093-100
Сывороточный креатинин

• ** Изолированный показатель
сывороточного креатинина, без учета пола,
массы тела, возраста — несет в себе
ограниченную информацию
• ** Предпочтение отдается определению
расчетного клиренса креатинина и
расчетной скорости клубочковой
фильтрации (рСКФ)

75
Цистатин С
• Ингибитор цистеиновой протеазы, свободно
фильтруется через клубочковый фильтр и
полностью реабсорбируется в проксимальных
канальцах, в мочу не секретируется.
• Уровень в сыворотке не зависит от возраста,
пола, расы и мышечной массы.
• Является более точным, чем уровень креатинина,
маркером СКФ; является мощным предиктором
ССЗ и ССС, а также развития и прогрессирования
ХПН
76
Лабораторные показатели выживших
и умерших с ОКС+ХБП
1000 %
Цистатин С
900
Липокаин
800
700 ЭФР

600 ИЛ 6
500
400
300
200
100
0
Умершие Выжившие
77
Нейтрофильный желатиназо-
ассоциированный липокалин (NGAL)
• Биомаркер повреждения почек —
один из ранних маркеров ишемического
и нефротоксического повреждения
• Повышение определяется как в крови,
так и в моче с высокой чувствительностью
(90%) и специфичностью (99%)

78
Динамика ренальных маркеров
при развитии ОПП

79
Показатели цистатина С, липокалина 2
и ЭФР, ИЛ 6 у больных с ИМ и ХБП
1200 %

1000

800

600

400

200

0
Цистатин С Липокаин ЭФР ИЛ 6

Группа 2 Группа 2а Группа 2б Группа 3


80
ХБП: взгляд кардиолога
Тщательный выбор
медикаментозных средств и их доз

81
Лечение: ХБП+ССЗ (виды)
• Лечение при заболеваниях почек:
1) специфическое лечения конкретного
заболевания
2) нефропротективное лечение,
универсальное для всех патологий
почек
3) Учет ХБП в лечении ССЗ

82
Лечение: ХБП+ССЗ (специфика)
Специфическое лечение:
• При гломерулонефритах, поражении почек
при системных заболеваниях
соединительной ткани применяют
стероиды, DMARDs (модифицирующие
болезнь антиревматические лекарства).
• При инфекционных поражениях почек
и мочевыводящих путей — антибиотики.
• При диабетической нефропатии —
гипогликемические ср-ва.
83
Лечение: ХБП+ССЗ (нефропротекция)
Нефропротективное лечение назначается при всех
хронических заболеваниях почек и преследует цель
замедления прогрессирования ХПН.
• Основа нефропротекции — применение блокаторов
РААС: ИАПФ, БРА, АА, ПИР
• Дополнение нефропротекции — снижение уровня
протеинурии посредством нормализации
внутриклубочковой гипертензии (блокада РААС)
и защиты проксимального эпителия от токсического
эндоцитоза протеинов (гидрофильные статины и
антиоксиданты).
• Неспецифическое лечение — антигипертензивная
терапия (при сопутствующей АГ)
84
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с АГ)

Рекомендации Кл Ур
Снижение САД <140 должно рассматриваться IIa B
При выраженной ПУ САД <130 должно рассматриваться, с обеспечением
мониторирования СКФ!!! IIb B

БРАС более эффективны в снижении альбуминурии, чем


иные антигипертензивные препараты и рекомендованы I A
гипертоникам при МАУ или явной ПУ
Достижение целей АД при Нефропатии обычно требует
комбинированной терапии; рекомендована комбинация I A
БРААС с другими препаратами
Комбинация 2-х БРАС (несмотря на большую эффективность в
снижении ПУ) не рекомендована III А

АМР не рекомендованы при ХБП, особенно в комбинации с БРАС


вследствие риска редукции почечной функции и гиперкалиемии III С

85
Лечение при АГ + ХБП/Нефропатии

Двойная *** Рассматривают БАБ на любом


терапия этапе лечения, когда есть
конкретное указание на их
использование, прогресс СН, СТК,
ФП или для молодых женщин
с планированием или
беременностью
Шаг 2.
Тройная
комбинация

Шаг 3. Тройная
комбинация + Устойчивая гипертония
спиронолактон или Добавить спиронолактон (25-50 мг o.d.) или
другое лекарство другой диуретик, альфа-блокатор или БАБ

86
Показания к стартовой комбинированной
антигипертензивной терапии (ВНОК, 2004)

АД 160/100 мм рт.ст. и выше


Поражение органов-мишеней
Сердечно-сосудистые и почечные осложнения АГ
Протеинурия
Сахарный диабет
Почечная недостаточность

Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии.


Российские рекомендации (второй пересмотр), Москва, 2004.
Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»
87
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с ДЛП)
Рекомендации Класс Уровень

ХБП признана эквивалентом риска ИБС; у этих пациентов


снижение ЛПНП рекомендовано как первичная цель I А
терапии
Снижение ЛПНП снижает риск ССЗ у пациентов с ХБП IIа B
Следует рассматривать статины как препараты, умеренно
снижающие потерю почечной функции и поэтому
IIа С
предохраняющие от развития терминальной стадии
почечной недостаточности, требующей диализа
Т.к. статины обладают благоприятным эффектом на
патологическую протеинурию (>300 mg/день), их IIа B
необходимо рассматривать у пациентов с ХБП 2-4 ст
При умеренной и тяжелой ХБП необходимо рассматривать
статины в качестве монотерапии или в комбинации с IIа С
другими препаратами для достижения ЛПНП <1,8 mmol/L
88
Необходимость оценки ЛПНП при… (Guidl ESC)

Состояние Класс Уровень


Сахарный диабет, типа 2 I C

Установленные сердечно-сосудистые заболевания I C

Гипертензия I C
Курение I C
ИМТ ≥ 30 кг/м2 или окружность талии >94 см (♂) >80 см (♀) I C
C
Семейная история ранних сердечно-сосудистых заболеваний I

Хроническое воспаление I C

Хроническая болезнь почек I C


Наследственные дислипидемии в семейном анамнезе I C

У мужчин после 40 и женщин после 50 лет IIb C

89
Рекомендации по целевым ЛПНП

Рекомендации Класс Уровень

У пациентов с очень высоким риском


(установленное ССЗ, СД2, СД1 с
поражением органов-мишеней,
умеренной и тяжелой ХБП, уровень
I А
SCORE ≥10%), целевой уровень ЛПНП
<1,8 mmol/L и/или снижение ЛПНП
на ≥50%, когда целевой уровень не
может быть достигнут

90
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с Диу)

• Тиазидовые диуретики могут быть


менее эффективны у больных с низкой
СКФ

91
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с ДИГ)

• Определенные препараты,
экскретируемые через почку (дигоксин,
инсулин, НМГ) могут аккумулироваться
у больных с ХБП

92
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с А-Аг)

Препарат Рекомендация
Нет информации у пациентов
Клопидогрель
с ренальной дисфункцией
Нет необходимости в коррекции доз,
Прасугрель
включая ESRD
Нет необходимости в снижении доз;
Тикагрелол Нет информации по диализным
пациентам

93
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с А-Коаг)

Препарат Рекомендация
Снижение дозы до 1 мг/кг 1 раз в день при КК<30
Эноксапарин мл/мин
Рассмотреть мониторинг анти Xa-активности
Противопоказан при тяжелой ХБП (КК<20 мл/мин)
Фондапаринукс Препарат выбора для пациентов с умеренно
сниженной функцией (КК 30-60 мл/мин)
Пациенты с умеренно сниженной функцией (КК 30-60
мл/мин) должны получать инфузию 1.75 мг/кг/час
Если КК < 30 мл/мин — рассмотреть снижение
Бивалирудин скорости инфузии до 1 мг/кг/час
Нет необходимости в снижении болюсных доз.
У пациентов на гемодиализе скорость инфузии
снизить до 0,25 мг/кг/час

94
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с А-Коаг)

ФП + ОКС; ФП + Стентирование
Ahmet Fuat, Report at ESC-2016 95
Антикоагулянтная терапия снижает риск неблагоприятных
исходов у пациентов с ФП и ХБП
Анализ Датских национальных регистров: пациенты
с нетерминальной ХБП (N=11,128)
ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ)
Инсульт* и кровотечения*
Варфарин 0.71 (0.57–0.88)
АСК 1.00 (0.85–1.18)
СС смертность
Варфарин 0.80 (0.74–0.88)
АСК 1.03 (0.96–1.11)
Общая смертность
Варфарин 0.64 (0.60–0.69)
АСК 0.93 (0.88–0.98)

0,5 1 2
Преимущество Преимущество без
антитромботической терапии антитромботической терапии
* С летальным исходом
ФП — фибрилляция предсердий, ХБП — хроническая болезнь почек, ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный
интервал, АСК — ацетилсалициловая кислота; СС — сердечно-сосудистый
96
Bonde AN et al, J Am Coll Cardiol 2014;64:2471–2482
Лечение: ХБП+ССЗ (соотношение с АК)

• Dabigatran is excreted primarily by the kidney. It has not


been studied and is contraindicated in patients with severe
renal impairment (estimated creatinine clearance of 30
mL/min or less). Clinicians should be aware that there is no
antidote for dabigatran.
• Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК
30-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует
соблюдать осторожность при применении
препарата. Данные о применении ривароксабана у
пациентов с КК < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с
чем не рекомендуется применять препарат для
данной категории пациентов
97
EHRA 2018: Применение ПОАК у пациентов
с нарушением функции почек

КлКр Применение ПОАК

• Все ПОАК показали благоприятные профили


≥30 мл/мин
эффективности и безопасности в субанализах РКИ

• Нет данных РКИ по применению ПОАК у данной


группы пациентов
15-29 мл/мин
• Апиксабан, ривароксабан и эдоксабан* (но не
дабигатран) зарегистрированы в сниженной дозе
• Нет данных по применению ПОАК
≤15 мл/мин • Применение ПОАК у пациентов с КлКр<15 мл/мин
или на гемодиализе не рекомендуется
• Нет данных по применению ПОАК
Трансплантирован- • При использовании ПОАК у пациентов данной
ная почка группы, следует выбирать дозу ПОАК, исходя
из расчетной функции почек и возможных
межлекарственных взаимодействий
Подробные критерии снижения дозы ПОАК приведены в Российских инструкциях по медицинскому применению. * Препарат эдоксабан не зарегистрирован на территории РФ.
ПОАК – прямые пероральные антикоагулянты; КлКр – клиренс креатинина; РКИ – рандомизированные клинические исследования. 98
Steffel J, Verhamme P, Potpara T.S. et al. European Heart Journal, Volume 39, Issue 16, 21 April 2018, Pages 1330–1393
Ривароксабан — наиболее изученный ПОАК в сниженной дозе
у пациентов с ФП и нарушением функции почек*

ROCKET AF ARISTOTLE RE-LY


(n=14 264) (n=18 201) (n=18 113)

Изучалась особая почечная доза с


целью обоснования безопасности   
Доля пациентов с нарушением
21%* 15%‡ 20%§
функции почек

Число пациентов, у которых 15 мг 1 р/с: 2,5 мг 2 р/с: 110 мг 2 р/с:


изучалась сниженная доза 1474 428 6015

Доля пациентов с нарушением


функции почек, получавших 1474 149ǁ 1196
сниженную дозу прямого ОАК, (21%) (1,6%ǁ) (10%)
(%)
Критерии по КлКр по данным РКИ: *КлКр 30–49 мл/мин; ‡КлКр ≤50 мл/мин; §рСКФ <50 мл/мин;
ǁпочечная недостаточность определялась как уровень сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл;

#Доля пациентов с нарушением функции почек, получавших сниженную дозу нового ОАК, относительно всех пациентов на сниженной дозе ПОАК: ПОАК – прямые
пероральные антикоагулянты, ОАК – пероральные антикоагулянты; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; КлКр – клиренс креатинина; ФП – фибрилляция предсердий
1. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387–2394; 2. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821–2830; 4. FDA. Clinical Review
of apixaban NDA 202155, p 213; 5. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 6. Hijazi Z et al. Circulation 2014;129:961–70 99
Субанализ ROCKET AF: профиль эффективности ривароксабана
в сравнении с АВК у пациентов с ФП не зависел от КлКр*
Субанализ ROCKET AF пациентов с нарушением функции почек (КлКр 30-49 мл/мин):
частота инсульта/системной эмболии
ОР 0.86
(95% ДИ 0.63–1.17) Варфарин
4 Ривароксабан
Частота событий (%/год)

3.44 ОР 0.89
2.95 (95% ДИ 0.73–1.08)
3
2.16
1.92
2

0
30–49 ≥ 50
КлКр (мл/мин)
ITT — intention-to-treat, популяция всех рандомизированных пациентов

ROCKET AF
Средний бал по CHADS2 3.7

* 30-49 мл/мин или >50 мл/мин ; ФП – фибрилляция предсердий неклапанного генеза; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; КлКр – клиренс
креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта; АВК – антагонисты витамина К. Анализ подгруппы пациентов, имеются ограничения, указанные в первоисточнике
Fox KA et al. Eur Heart J. 2011;32(19):2387–2394. 100
Субанализ ROCKET AF: благоприятный профиль безопасности ривароксабана
в сравнении с варфарином у пациентов с ФП и нарушением функции почек*

Субанализ ROCKET AF: снижение количества фатальных кровотечений и кровотечений


в жизненно-важные органы
ОР 0.55
(95% ДИ 0.30–1.00)
1,5 1.4
ОР 0.81 р=0.047
(95% ДИ 0.41–1.60)
События (%/год)

ОР 0.39
(95% ДИ 0.15–0.99)
1 0.9
0.8 0.7
0.7

0.3
0,5

0
Кровотечения в жизненно- Интракраниальные Фатальные кровотечения
важные органы кровотечения

Варфарин Ривароксабан 15 мг 1 р/д


* КлКр 30-49 мл/мин ; ФП – фибрилляция предсердий неклапанного генеза; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; КлКр – клиренс креатинина,
рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта; Анализ подгруппы пациентов, имеются ограничения, указанные в первоисточнике
101
Fox KA et al. Eur Heart J. 2011;32(19):2387–2394.
НОАК при хронической болезни почек —
рекомендации по контролю 2016

Практические рекомендации Европейской ассоциации аритмологов (EHRA)


по применению НОАК у пациентов с неклапанной ФП

• До начала лечения; препарат и доза должны быть выбраны на основе функции почек
• Регулярный мониторинг функции почек и при необходимости корректировка дозы

Частота контроля Клинические группы пациентов, получающих антикоагулянты

Всем пациентам с ФП показана оценка функции почек, печени и определение


Ежегодно
уровня гемоглобина как минимум 1 раз в год

1 раз в 10’ мес. Все пациенты при КлКр <60 мл/мин

Как минимум 1 У пожилых (≥75–80 лет) или других категорий ослабленных пациентов, особенно
раз в 6 мес. при лечении дабигатраном или эдоксабаном*
Каждый раз при подозрении на ее ухудшение: инфекция, использование
По потребности нефротоксичных сопутствующих препаратов, признаки гиповолемии и
дегидратации

* Препарат не зарегистрирован на территории России; НОАК — новые пероральные антикоагулянты; КлКр — клиренс
креатинина; ФП — фибрилляция предсердий неклапанного генеза
102
H. Heidbuchel et al. Europace 2015 doi:10.1093/europace/euv309
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

103
104
ХБП — это патогенетический фактор (этап) ССЗ
ССЗ — фактор патогенеза (этап) ХБП

ХБП

Традиционные Нетрадиционные
сердечно-сосудистые сердечно-сосудистые
факторы риска факторы риска

ССЗ
Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(1):223–232. 105