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Les dérivés de glucosyl dopamine (DA) peuvent représenter une nouvelle classe de promédicaments DA qui

interagiraient avec le transporteur de glucose GLUT-1, présent dans la barrière hémato-encéphalique, et


généreraient DA dans le cerveau. Par conséquent, des composés portant le fragment sucre lié au groupe amino
ou au cycle catéchol de DA par le biais de liaisons amide, ester, carbamate, peptide ou glycosidique ont été
synthétisés. Le comportement des composés en tant que promédicaments a été contrôlé dans différents
milieux et l'affinité des glycoconjugués pour le transporteur de glucose GLUT-1 en utilisant des érythrocytes
humains a également été étudiée. La plupart des composés étaient nettement stables dans le tampon et le
plasma, et plusieurs composés libéraient du DA lorsqu'ils étaient incubés avec des extraits de cerveau et le taux
était lié à la liaison liant le DA au glucose. Les nouveaux conjugués glucosyle substitués en position C-6 du sucre
étaient des inhibiteurs plus puissants du transport du glucose par rapport aux dérivés substitués C-1 et C-3. Ce
travail fournit des résultats d'activité de structure sur l'interaction du glucose substitué avec le transporteur
GLUT-1.
La barrière hémato-encéphalique (BBB) assure une protection efficace du cerveau, en maintenant
les concentrations extracellulaires d'ions, de neurotransmetteurs et de facteurs de croissance. En
effet les composés hydrophiles sont exclus par le BBB et seules les petites molécules lipohiles
peuvent le traverser. Cette capacité repose sur la structure des vaisseaux cérébraux composés de
cellules endothéliales reliées par des jonctions serrées, bordées de projections astrocytaires. Seules
quelques substances nécessaires au bon fonctionnement du cerveau sont capables de franchir cette
barrière1-3. Ainsi, le transport cérébral des nutriments hydrophiles essentiels est médié par un
certain nombre de supports spécifiques, qui sont situés dans la membrane plasmique des cellules
endothéliales BBB4. C'est le cas du glucose, principale source d'énergie du cerveau, dont le passage
est facilité par le porteur de glucose GLUT-1

Cependant, la présence du BBB entrave la délivrance pharmacologique au cerveau rendant ainsi


difficile le traitement de certaines maladies avec des médicaments3. C'est le cas de la maladie de
Parkinson, qui se caractérise par la réduction spectaculaire des niveaux de dopamine (DA) dans les
noyaux gris centraux à la suite de la dégénérescence des neurones DA dans la substantia nigra

L'utilisation du DA lui-même pour traiter la maladie est empêchée par l'incapacité de ce


neurotransmetteur à traverser le BBB

Le traitement le plus utilisé de ce trouble est la lévodopa8, le précurseur immédiat de l'AD. La


lévodopa est activement transportée dans le cerveau par le transporteur neutre d'acides aminés où
elle est convertie par voie enzymatique en DA. Cependant, trraitement continu à la lévodopa, divers
problèmes peuvent apparaître (par exemple, fluctuations de la réponse clinique et début des
mouvements involutaires)

nous avons récemment initié des études sur une nouvelle approche pour délivrer l'AD dans le SNC en
reliant le neurotransmetteur à une molécule de sucre afin que le glycoconjugué résultant puisse
traverser le BBB en utilisant le transporteur de glucose GLUT-1.11 Une fois transporté dans le SNC, le
promédicament serait hydrolysé en libérer DA

Afin d'atteindre et de fournir au cerveau le neurotransmetteur, les glycoconjugués doivent remplir


plusieurs conditions. Ils doivent être stables à la périphérie, doivent être reconnus par le
transporteur GLUT-1 et transportés dans le cerveau, et, enfin, être hydrolysés par l'action des
enzymes cérébrales pour libérer DA

Pour déterminer la stabilité dans les milieux physiologiques et la capacité de délivrer l'AD après la
capture cérébrale, certains des composés ont été incubés dans du tampon (pH 7,0), du plasma de rat
et des extraits de cerveau de rat

La plupart des composés étaient plus stables dans le tampon que le DA, à l'exception des composés
11, 12 et 13 qui présentaient des liaisons labiles d'ester de phénol

Inhibition de l'absorption du glucose par les dérivés de glycosyl dopamine. Ensuite, nous avons
examiné la capacité des glycoconjugués à inhiber le transport du glucose en utilisant des érythrocytes
humains, qui expriment le même transporteur GLUT-1 présent dans le BBB.

Effet secondaire :Des observations antérieures suggèrent que l'augmentation de la taille du


substituant à la position C-3 du glucose a provoqué une réduction de l'affinité23. Néanmoins, la
présence d'un cycle aromatique sur 5 pourrait produire des interactions supplémentaires avec la
protéine

'inhibition de l'absorption du glucose dépendait de la nature du sucre puisque le dérivé de galactose


2 était un mauvais inhibiteur (IC50> 100,0 mM).

Pour la livraison ciblée de dopamine dans le SNC en utilisant le système de transport du glucose, les
dérivés de glycosyl dopamine doivent montrer une affinité pour le transporteur GLUT-1 et un bon
équilibre de stabilité à la périphérie et au cerveau. Les résultats de l'inhibition de l'absorption du
glucose par les glycoconjugués indiquent qu'à l'exception des dérivés du glucose substitués en
position C-6, toutes les autres modifications du sucre ont donné des composés avec une liaison
modérée ou nulle au support. Les glycosides 9 et 10, bien qu'ils remplissent les critères du
promédicament car ils présentent une stabilité extraordinaire dans le plasma et une libération
prolongée de DA dans l'extrait cérébral, peuvent être considérés comme des candidats inappropriés
en raison de leur manque d'affinité pour le GLUT-1. En revanche, les glycoconjugués à liaison ester
(10-12) se sont révélés trop labiles et peuvent être hydrolysés à la périphérie. Les dérivés de
carbamate 4, 6 et 7 semblent être les promédicaments de choix. Le composé 4 a montré la meilleure
affinité pour GLUT-1, encore plus élevée que le glucose lui-même. Cependant, lorsque 4 a été incubé
dans de l'extrait cérébral, aucune DA n'a été observée, probablement en raison de l'oxydation du
cycle catéchol se produisant plus rapidement que l'hydrolyse de la liaison carbamate. De meilleurs
résultats ont donné les carbamates anomères 6 et 7. Ils ont montré une affinité modérée pour le
GLUT-1, une stabilité adéquate dans le plasma et libéré du DA lors de l'incubation dans l'extrait de
cerveau.

En conclusion, ce travail présente des voies de synthèse efficaces vers de nouveaux dérivés de
glycosyl dopamine et a fourni des données structure-activité sur l'interaction du glucose substitué au
transporteur GLUT-1 qui peuvent ouvrir la voie à la délivrance de médicaments pour le traitement du
SNC ou d'autres maladies.

La maladie de Parkinson (PD) est une maladie neurodégénérative progressive qui implique la perte
de neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta. Le traitement actuel est
essentiellement symptomatique et la L-Dopa (LD), le précurseur direct de la dopamine (DA), est le
traitement de choix aux stades plus avancés de la maladie. La thérapie de substitution avec LD est
cependant associée à un certain nombre de problèmes aigus. La conversion périphérique de la LD par
la décarboxylase d'acides aminés (AADC) en DA est responsable des effets secondaires gastro-
intestinaux (nausées, vomissements) et cardiovasculaires (arythmie, hypotension).

Pour minimiser la conversion en DA en dehors du système nerveux central (SNC), la DL est


généralement administrée en association avec des inhibiteurs périphériques de l'AADC (carbidopa et
bensérazide). Malgré cela, d'autres effets secondaires sur le système nerveux central tels que la
dyskinésie, le phénomène d'arrêt et la détérioration de fin de dose demeurent. Les principaux
facteurs responsables de la faible biodisponibilité et de la large gamme de variations inter et intra-
patients des niveaux plasmatiques sont les propriétés physico-chimiques du médicament
La maladie de Parkinson (MP) est le trouble du mouvement neurodégénératif le plus courant,
caractérisé par une perte spécifique de neurones dopaminergiques (DA) dans la substantia nigra pars
compacta (SNpc) et affectant environ 1% de la population de plus de 60 ans [1]. Les principaux
symptômes cliniques de la MP comprennent la bradykinésie, l'instabilité posturale, la rigidité et les
tremblements; en outre, un certain nombre de patients souffrent également d'anxiété, de
dépression, de troubles autonomes et de démence. Ceux-ci sont le résultat de la dégénérescence des
neurones contenant du DA dans le SNpc, ce qui entraîne une réduction conséquente des niveaux de
DA dans le striatum.

La carence en DA semble être responsable des déficits moteurs de la maladie, mais la MP ne peut pas
être traitée directement avec la DA ou des catécholamines apparentées en raison de leur incapacité
à traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB).