Открыть Электронные книги
Категории
Открыть Аудиокниги
Категории
Открыть Журналы
Категории
Открыть Документы
Категории
РАЗДРАЖИТЕЛИ
↓
↑ симпатические центры ствола ГМ
↑ САС (СНС, надпочечники: ↑ адреналина, NA в крови)
КА
↓
↓ ↓ ↓ ↓
β1-АР α1-АР β1,2-АР ЮГА α1,2-АР
сердца вен почек артерий
↓ ↓ ↓ ↓
↑ ЧСС, ↑ тонус вен ↑ ренин ↑ тонус артерий
↓ ↓ ↓ ↓
↑МОС ↑ преднагрузка ↑ АТ-ΙΙ ↑ ОПС
↑ ↓
↑ОЦК ↓ ↓ ↓
↑ альдостерон ↑ АДГ ↑ выброс КА
↓ ↓ ↓
↑ реабсорбция Na +, Н2О ↓ синтез Pg, NO
Эффекты β-адреноблокаторов
4
2.7. Местные анестетики: Подавляют афферентную импуль-сацию → ↓ потока Головокружение, слабость. Аллергические
- прокаин (новокаин). тонизирующих импульсов по эфферентным путям. реакции.
Применение: Новокаин: 0,25-0,5% 1-15мл в/в при
ГБ; в/а при спазмах периферических сосудов.
3. Гуморальные антигипертензивные средства
3.1. Салуретики: ↓ реабсорбцию NaCl, Н2О, ↓ ОЦК, ↓ объем а) и б) – гипокалиемия, гипомаг-ниемия,
а) петлевые экстрацеллюлярной жид-кости, ↓ отек гипонатриемия, гиперу-рикемия, ↓ выделения
- фуросемид (лазикс), буметанид, кислота сосудистых стенок и ОПС. ↓ реактивность инсулина и толерантности к глюкозе. ↑ в крови
этакриновая (урегит); сосудистых стенок на NA, АТ-ΙΙ. уровня ТГ и общего холестерина. Нарушение
б) тиазидовые а) Сильного действия (эффектив-ны даже при функций сердца (желудочковые аритмии),
- гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид, почечной недостато-чности). кишечника, мышц, ЦНС.
эзидрекс), хлорталидон (гигротон, оксодолин), б) Умеренного действия. в) гиперкалиемия, нарушение потенции и
клопамид (бринальдикс), индапамид; в) Слабого действия. гинекомастия, дисменорея и гирсутизм.
в) калий-сберегающие Применение: комплексное лече-ние АГ с
- спиронолактон (верошпирон), триамтерен ограничением потребле-ния соли (до 5г/сут) и
(птерофен), амилорид (мидамор). воды (до 1,5л/сут).
4. Миотропные антигипертензивные средства (периферические вазодилататоры)
Артериолодилататоры
4.1. Блокаторы АТ-рецепторов: Конкурируют с АТ-ΙΙ за связь с АТ1 рецепторами Ортостатические реакции (голово-кружение),
- лозартан (козаар), в сосудах, над-почечниках, задней доле гипофи- гиперкалиемия, ангио-невротический отек (лица,
- валзартан (диован), за, пресинаптических мембранах: ↓ ОПС, ↓ глотки, языка, губ), крапивница, мигрень, диарея,
- ирбезартан (апровель), выделения альдостерона и ОЦК, ↓ выделения зуд кожи, миалгия, нару-шение функции почек –
- эпрозартан (теветен), АДГ, ↓ выде-ления NA и расщепления Pg, NO. встреча-ются не часто и не выражены, не
- кандезартан, Применение: лечение АГ. требуют отмены препарата.
- телмизартан.
4.2. Блокаторы расщепления NO: Блокируют ферменты, расщепля-ющие NO, α- ↑ ЧСС, МОС (↑ выход NA), прис-тупы
- гидралазин (апрессин), АР. ↓ ОПС, ↓ синтез ТХ-А2 → ↓ агрегация ТЦ. стенокардии при ИБС, орто-статические реакции
- эндралазин. Применение: лечение АГ в комплексе с β- (головная боль), волчаночный синдром (боль в
блокаторами, диуретиками, симпатолитиками. суставах, покраснение лица, отек слизистых
оболочек).
+ + +
4.3. Активаторы К -каналов: ↑ Открывание К каналов → ↑ вы-ход К из ↑ ЧСС (компенсаторно), ↑ секре-ция ренина,
- миноксидил (лонитен, минона), клеток → гиперполяри-зация мембран (↑ задержка Na+ и Н2О в организме (отеки),
++
- диазоксид (эудемин), электироотрица-тельность) → ↓ функция Са ка- головная боль, ↓ выделения инсулина (гипергли-
- пинацидил, налов (L типа) → ↓ поступление Са++ в клетки → кемия), задержка мочевой кисло-ты в организме
- никорандил. ↓ тонус гладкой мускулатуры артериол, ↓ САД. (гиперурикемия), гирсутизм лица и гипертрихоз.
Применение: лечение АГ, гипер-тонического криза,
СН, облысения (местно).
4.4. Блокаторы Са++-каналов: Блокируют Са++ каналы снаружи, в основном L- ↑ МОС (сохраняется венозный возврат),
дигидропиридины - типа (потенциалза-висимые). Нарушается сократимость (↑ с.н.с.), возможно ↑ ЧСС (в ответ
++
а) короткого действия (4-6ч) взаимо-действие Са с кальмодулином, на ↓ ОПС ↑ импульсация с барорецеп-торов
- нифедипин (коринфар, фенигидин); образование актомиозина и сократительная сосудов по чувствительным нервам в СДЦ, в
б) средней продолжительности действия (12- функция клеток артериол. боковые рога спинного мозга к симпатическим
24ч)* ↓ ОПС, САД. нейронам, стимуляция β-АР серд-ца), тревога,
- нимодипин, нисолдипин, никардипин, Применение: лечение АГ с натри-евой диетой, в ишемия миокарда, ИМ (препараты короткого
нитрендипин, лацидипин, фелодипин, исрадипин, комплексе с АПФ-блокаторами и/или β- дейст-вия: ↓ перфузионное давление в
манидипин, риодипин, бенидипин, клентиазем; блокатора-ми (*), гипертонического криза. коронарных артериях, синдром обкрадывания;
в) длительного действия (35-50ч)* особенно в комби-нации с нитратами и др. ЛС
- амлодипин. ↓АД).
Венуло-артериолодилататоры
4.5. Донаторы NO-групп: ↑ содержание NO (ЭРФ) в гладкой мускулатуре ↑ ЧСС, головная боль, диспеп-сия,
а) натрия нитропруссид сосудов, ↑ цГМФ, ортостатический коллапс.
б) молсидомин ↑ К-Na насос (гиперполяризация мембран), ↑ а) метаболизируется в печени до цианидов, ↓
в) нитраты (нитроглицерин, изосорбида образование PgI, тканевое дыха-ние, ↑ образование
динитрат) ↓ содержание Са++, ↑ релаксация. метгемогло-бина в ЭЦ (назначать вместе с
↓ ВД, ↓ ОПС, ↓ САД. Не ↑ МОС т.к. гидроксикобаламином, который
↓ венозный возврат к сердцу. присоединяет цианид с образо-ванием
↓ агрегация ТЦ. цианкобаламина).
Применение: купирование гипертонического криза, При ИМ – вызывает синдром обкрадывания.
управляемая гипотензия, ОСН не более 3-х дней.
4.6. Блокаторы АПФ: Конкурентно с АТ-Ι связываются с АПФ (обладают ↑ Гиперкалиемия (нарушение функций ЦНС,
а) короткого действия сродством) → сердца). Не сочетать с К+-сберегающими
(Т1/2 = 2-8час) ↓ образование АТ-ΙΙ → ↓тонус сосудов, ↓ секреция диуретиками.
- каптоприл (капотен). альдостерона и АДГ → Аллергические реакции, кашель (↑
- квинаприл (аккупро), ↑ Na-урез, ↓ ОЦК и преднагрузка, образование Pg, раздражение афферентных
- циллазаприл (прилазид); ↓ высвобождение NA, ↓ распад брадикинина → ↑ волокон Vagus в ВДП). Можно сочетать с
б) средней продолжительности действия образование PgE, PgI, NO → ↓ ОПС и постнагрузка. НПВС (индометацин), но НПВС снижают
(Т1/2 = 9-14час) Системная артериоло- и венулодилатация. эффективность АПФ-блоеаторов (т.к. ↓
- эналаприл (энап, ренитек), ↑ регионарное кровообращение почек, сердца, мозга, синтез Pg).
- бензаприл, скелетных мышц и других органов. ↓ гипертрофия и б) и в) пролекарства – в печени превращаются
- периндоприл (престариум), дилатация ЛЖ миокарда (кардиопротекторное в активные соединения. При заболеваниях
- рамиприл (тритаце), действие). печени и применении вместе с ингибиторами
- лизиноприл (принивил), ↓ гиперплазия и пролиферация сосудов печеночных ферментов (циметидин,
- моэксиприл, (вазопротекторное действие). рифампицин) – активность уменьшается. При
- церонаприл, ↓ толерантность к нитратам и потенцируют их. заболеваниях почек и уменьшении фильтра-
- фозиноприл (моноприл); Применение: лечение АГ, купирование ции – действуют дольше.
в) длительного действия гипертонического криза, лечение СН.
(Т1/2 > 20час)
- спираприл (квадроприл),
- трандолаприл (гоптен).
6
4.7. Блокаторы ренина: ↓ образование АТ-Ι, АТ-ΙΙ, ↓ освобож-дение
- эналкирен, альдостерона, АДГ, NA.
- ремикирен; ↓ ОПС, ОЦК, САД.
- НПВС (индометацин). НПВС: ↓ ЦОГ → ↓ синтез PgE, PgI → ↓ синтез и
выделение ренина.
Применение: АГ.
4.8. Миотропные спазмолитики: а), б) Блокируют ФДЭ, ↑ содержание цАМФ в клетках Головокружение, головная боль, уменьшение
а) бензимидазолы сосудов, миокарда: ↓ ОПС, МОС, тонус сердечного выброса (а), запор, диспепсия (в),
- бендазол (дибазол); гладкомышечных органов; судороги (в), угнетение ДЦ (г).
б) изохинолины а) Обладает иммуномодулирующим действием.
- папаверин, дротаверин (но-шпа); в) Блокируют А1 рецепторы, ФДЭ в гладкой
в) ксантины мускулатуре, миокарде, ЦНС: ↑ возбудимость ЦНС, РС,
- аминофиллин (эуфиллин), теофиллин; ↓ тонус сосудов и других органов.
г) ↑ К-Na-АТФазу → ↓ обмен Na+ на Са++ → ↓ тонус
г) препараты Mg++ сосудов и других гладкомышечных органов. ↓ выделе-
- сернокислая магнезия. ние АН в ганглиях, ↓ СДЦ. Слабитель-ное,
желчегонное, седативное, проиво-судорожное,
наркотическое действие.
Применение: купирование гиперто-нического криза,
спазмы сосудов ГМ.
Скорость Длительность
Препарат Способ применения наступления эффекта
эффекта
Нифедипин 5-10-20мг (таб, капс) разжевать, под язык или внутрь; через 30 мин повторно 5- 1-5мин 2-4ч
10мг + диуретик или β-блокатор, или АПФ-блокатор. В США не рекомендуют
под язык, т.к. резкое ↓ САД → ишемия миокарда, мозга, почек; рекомендуют
внутрь 10-20мг.
30мин 4-7ч
0,1мг под язык;
Клонидин 0,1-0,2мг внутрь, повторно через 1ч; 15мин 2ч
0,1мг в 10мл физраствора в/в (0,2мл/мин); 30-60мин 6-12ч
0,1мг в/м. 3-6мин 2ч
30-60мин 2ч
0,25-10мкг/кг.мин (спец. дозатором).
Натрия нитропруссид секунды 3-5мин
Гипертензивные средства
Антиангинальные средства
Патогенез ИБС
Несоответствие между потребностью сердца в кислороде и уровнем доставки кислорода сердцу.
Потребность в кислороде Доставка кислорода
Диастолическое давление (преднагрузка) % экстракции О2 из крови
Систолическое давление (постнагрузка) Коронарный кровоток (объемная скорость КК)
Напряжение стенки миокарда Коллатеральное коронарное кровообращение (ККК)
Объем желудочков сердца Эндокардиально-эпикардиальный кровоток
Размер (радиус) сердца Диаметр крупных коронарных артерий
Желудочковое давление Сопротивление коронарных артерий
Сократимость Диастолическое давление в аорте
ЧСС Метаболическая ауторегуляция КК
Классификация
Средства, уменьшающие потребность миокарда в О2 Средства, увеличивающие доставку О2 к миокарду
β-блокаторы: β-миметики:
Пропранолол (анаприлин) Азаклорзин (нонахлазин)
Талинолол Оксифедрин
Метопролол Коронаролитики:
Атенолол Дипиридамол (курантил, персантин)
Прямо ↓ ЧСС, автоматизм СУ (фаза 4): Карбокромен (интенкордин, интенсаин)
Алинидин Ментол в ментилизовалериате (валидол)
8
Фалипамил Лидофлазин, папаверин, теофиллин
Периферические вазодилататоры: Антиагреганты:
Диазоксид Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Миноксидил Антикоагулянты:
Молсидомин (корватон) Гепарин
Натрия нитропруссид Неодикумарин
Пинацидил Фибринолитики:
Стрептодеказа
Фибринолизин
Органические нитраты (-О-NO2):
Нитроглицерин и его препараты
Изосорбида динитрат (нитросорбид) и его препараты
Изосорбида мононитрат и его препараты
Пентаэритритила тетранитрат (эринит)
Нитриты (О-N=О):
Амилнитрит
Натрия нитрит
Блокаторы Са++ каналов:
Кардиотропные Вазотропные Смешанные
- Верапамил (изоптин) - Нитрендипин, фелодипин, - Дилтиазем,
амлодипин, никардипин Мибефрадил
Смешанного механизма действия:
Амиодарон
Средства, используемые для комплексной фармакотерапии ИБС
Антиоксиданты, антигипоксанты Цитопротекторы Гиполипидемические
- ионол - триметазидин (предуктал) Энтеросорбенты:
- бутилгидрокситолуол (дибунол) - никорандил (икорел) Холестирамин, колестипол, гуарем;
- инозин (рибоксин) - трифосаденин (фосфобион) Статины:
- токоферол - кокарбоксилаза Ловастатин, правастатин, симвастатин;
- аскорбиновая кислота Фибраты:
Гемфиброзил, ципрофибрат, фенофибрат,
базафибрат;
Никотиновая кислота:
Индурацин, аципимокс.
Абсолютные Относительные
Аллергия на нитраты, ↑ чувствительность к нитратам, гипотензия, шок, ОИМ с Склонность
↓ к ортостатическим реакциям, гипотензия,
КДДЛЖ, левожелудочко- ↑ внутричерепное давление, геморрагический инсульт,
вая недостаточность (↓ КДДЛЖ), тампонада сердца, выраженная закрытоугольная глаукома.
гиповолемия (100/60 мм рт ст).
Нитриты (содержат нитрозогруппу)
Амилнитрит (амп. 0,5мл) Натрия нитрит (NaNО2)
Желтоватая прозрачная летучая жидкость с фрукто-вым запахом. Легко Гигроскопичные кристаллы со слабым желтоватым оттенком.
воспламеняется. Пары на возду-хе взрываются. При вдыхании (по 5-10кап.) Эффект развивается медленнее, чем от амилнитрита, но более
расши-ряет сосуды (в т.ч. коронарные) и купирует приступ. Через 30-60сек продолжительно.
- ↓ САД, расширение сосудов лица (покраснение), ГМ (головная боль).
Используется редко только при отсутствии других средств.
Применение: Применение:
При отравлении синильной кислотой и ее солями (нитриты образуют При стенокардии, спазме мозговых сосудов:
метгемоглобин, связывающий ион CN → предотвращение поражения По 0,1-0,2г в 0,5% растворе (ДВР=0,3, ДВС=1,0).
дыхательных ферментов). При отравлении цианидами:
Взрослым по 2-3кап. На платок. Повторно до общей дозы 0,5-1мл. в/в 1-2% раствор 10-20мл.
Детям (старше 5 лет) по 1-2 кап.
Разная, в зависимости от используемого препарата и лекарственной формы (таб., мази, ТТС, пленки, аэрозоли, растворы).
10
Фармакодинамика нитратов
↓ Потребности в кислороде миокарда ↑ Доставки кислорода к миокарду
Расширение вен Расширение артерий большого круга ↓ Пред- и постнагрузки → Расширение крупных коронарных
(в основном) кровообращения → ↓ Экстраваскулярной компрессии → артерий →
большого круга кровообращения → ↓ АД (постнагрузка) → расширение крупных коронарных ↑ коллатерального коронарного
↓ ВД (преднагрузка) → ↓ РС → сосудов кровообращения (ККК)
↓ РС → ↓ Qо2 ↓ Qо2
- Прерывистый прием (через 10 – 12 час): перед физической нагрузкой - Отменить нитрат на 3 – 5 дней.
(тринитролонг, нитросорбит), не применять ночью. - Назначить донаторы S-Н групп: ацетилцистеин, метионин, каптоприл,
- Ассиметричное назначение (интервальная терапия): в 8 и 12 час периндоприл (потенцируют действие нитратов), гидралазин (подавляет
(нитросорбит в тех же дозах не вызывает толерантность, изосорбит 5- метаболизм ЭРФ).
мононитрат 2р/д: утром и вечером, утром и днем, 1р/д: утром или вечером
при дневных или ночных приступах).
- Чередовать (но не комбинировать) нитраты с ЛС другого механизма
действия: АПФ-блок., Са++-блок., β-блок., ментолом.
- Использовать ЛС, действующие не менее 4-12 час, т.к. чем чаще приемы,
тем быстрее толерантность и чем больше доза, тем быстрее толерантность.
- Увеличение дозы дает временный эффект.
Взаимодействие нитратов с другими ЛС
↑ Эффективность нитратов ↓ Эффективность нитратов
Гипотензивное действие - Са++-блокаторы, ТАД, ИМАО, этанол, хинидин, Барбитураты,
новокаинамид, вазодилататоры. α-миметики,
Антиангинальное действие – β-блокаторы. м-блокаторы,
АСК 1,0гр. (↑ концентрацию нитроглицерина в плазме и усиливает его питуитрин,
действие). дигидроэрготамин.
Нитроглицерин ослабляет действие гепарина в/в.
Особенности применения нитратов
Стенокардия напряжения Нестабильная стенокардия Сочетание ИБС с другими У пожилых
заболеваниями
1-2 таб., или 10 кап. под язык. Нитраты ИБС + гипотензия – нитраты Осторожно, т.к. высока опасность
Покой. + антикоагулянты опасны (ухуд-шение коронарного коллапса. Нитроглицерин липо-
+ антиагреганты. кровотока). филен и при увеличен-ной п/к
При отсутствии эффекта в течение ИБС + язвенная болезнь – нитраты жировой клет-чатке увеличивается
3 мин. повторно 1-2 таб. Аэрозоль Нитраты + Са++-блок. (β-блок. ↑ Т1/2 и объем распределения → ↓
на или под язык. Не вдыхать! + Са++-блокаторы кислотность). уровень в плазме крови. У пожилых
+ β-блокаторы. ИБС + бронхиальная астма – ↓ чув-ствительность β-АР,
При отсутствии эффекта более 7-10 нитраты + Са++-блок. ↓ чувствительность мио-карда к
мин. на фоне ↑ САД – нифедипин Нитраты в/в инфузия постоянно с ИБС + сахарный диабет – нитраты адренергической
(коринфар) 1-2 таб. под язык. помощью автодозаторов. То же при + Са++-блок. Можно стимуляции, но сосудо-
ОИМ. кардиоселектив-ные β-блок. расширяющее действие нитратов на
При отсутствии эффекта более 15 (неселектив-ные - нарушают высво- изменяется.
мин. и усилении болей с бождение инсулина). ↓ Эластичность (растя-жимость)
изменениями ЭКГ типа ИБС + депрессия – Са++-блок. сосудов; ↓ МОС в ответ на ↓ венозного
«повреждения» - ставится диагноз (дигидропириди-ны: коринфар, возврата крови;
«нестабильная стенокардия». нимотоп – улучшают мозговой Нарушена барорецептор-ная
11
кровоток). Нитраты повышают регуляция артерии-альной
черепномоз-говое давление. β- гипотензии.
блока-торы усиливают симпто- ↓ Объем внеклеточной жидкости со
матику депрессии. снижением ОЦК.
NВ: комбинация нитратов с дигидропиридинами 1 поколения (нифедипин) → обострение ишемии миокарда.
↓ перфузионное давление в коронарных артериях, ↑ ЧСС рефлекторно в ответ на гипотензию, дилатация интрамуральных сосудов → локальная гипотензия
за местом атеросклеротического сужения коронарной артерии → ↓ коронарного кровотока в этой области; плохое проникновение в очаг поражения и
сужение стенозированного сегмента коронарной артерии из-за ↓ давления растяжения; ↑ стеноза вследствие пре- и постсегментарной вазодилатации.
Дигидропиридины 2 поколения (нитрендипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, никардипин – длительного действия) не вызывают синдром обкрадывания –
обладают антиангинальным действием.
Верапамил – обладает кумулирующим антиангинальным действием (эффект развивается постепенно в течение 3 мес.). Толерантность не развивается. ↓
САД, ↓ преднагрузку на миокард, ↓ ЧСС, ↓ Qо2 особенно в ишемизированной зоне, ↓ КДДЛЖ. Коронародилататор (в 2 раза слабее нитроглицерина). Не
вызывает синдром отмены. Опасен при в/в введении и вместе с β-блокаторами (А-В блокады, СН) при аритмиях.
Блокаторы Са-каналов
Эффекты Верапамил Нифедипин
Коронарный кровоток ↑ ↑↑
АД ↓ ↓↓
ЧСС ↓ ↑
А-В проводимость ↓ -
Qо2 ↓ ↑
Верапамил Верапамил
↓ ↓
++ ++
↓ вход Са → ↑ тропонин-тропомиозиновое торможение → ↓ ↓ взаимодействие Са с кальмодулином → ↓ киназа легких цепей миозина
взаимодействие актина с миозином → ↓ сокращение → ↓ Qо2 → ↓ тонус мелких коронарных артерий → ↑ доставка О2
Применение: вазоспастическая и реже стенокардия напряжения
Осложнения: «Синдром обкрадывания», ↓ силы и ЧСС, ↓ А-В проводимость, ↓ САД.
Нифедипин
Расширяет мелкие КА и ↑ доставку О2 к сердцу; расширяет артериолы > круга и ↓ САД → ↑ ЧСС.
Применение: вазоспастическая стенокардия.
Осложнения: «Синдром обкрадывания» при стенокардии напряжения.
Гиполипидемические средства
Группы апобелков
Апо-А Апо-В Апо-С Апо-Е Апо-Д
В ЛПВП и ХМ. Апо-В-100 (синтезируется в В ЛПОНП, ЛПВП и ХМ. В ЛПОНП. 5-10% от В ЛПВП. Переносят эфиры
↑ образование эфиров Х в печени) – Небольшие полипептиды, общего количества Х от ЛПВП в клетки
плазме крови. в ЛПНП (5% в составе УВ – которые могут переходить апобелков в ЛПОНП. печени.
Обеспечивает гликопротеиды: Апо-В + от одного ЛП к другому.
холестерином синтез глюкоза) Освобождают кровь от ТГ.
клеточных мембран при их и в ЛПОНП.
повреждении. Апо-В-48 (синтезируется в
кишечнике) - в ХМ.
Функции: сохранение структуры ЛП; связывание с рецепторами ЛП в печени и др. тканях; ко-факторы ферментов, метаболизирующих циркулирующие
ЛП.
Стадии синтеза Х:
1. АцетилКоА в цитозоле клеток печени → мевалонат (содержит 6 атомов АцКоА
углерода). ↓
2. Мевалонат-СО2 → изопентилпирофосфат. ацетоАцКоА
3. 6 изопреноидных единиц (изопентилпирофосфат) конденсируются → ↓
сквален. β-окси-β-метилглутарил КоА
4. Сквален циклизуется → ланостерол. ↓ГМГ-КоА-редуктаза
5. Ланостерол → зимостерол → холестадиенол (удаление 3-х метильных Мевалоновая кислота
групп от стероида) → демостерол (24 дегидрохолестерол) → холестерол (в ↓
мембранах эндоплазматического ретикулума печени). промежуточные продукты
↓
Сквален
↓
ХОЛЕСТЕРИН
Регуляция синтеза Х:
↓ Синтеза: при голодании, Полного прекращения синтеза Х не происходит даже при большем
при связывании ЛПНП с апо-В-100, увеличении содержания в пище - синтез снижается только в печени. При
под действием глюкагона и ГКС, содержании Х только 0,05% в пище – синтез эндогенного Х на 70-80%
при содержании Х в пище > 2%; осуществляется в печени, тонком кишечнике, надпочечниках. Т.о.
14
уменьшая количество Х в пище можно снизить уровень Х в крови. При
Ограничивают скорость ночного синтеза Х печенью: всасывание Х и повышении уровня Х: активность ГМГ-КоА-редуктазы уменьшается
реабсорбция желчных кислот. (принцип обратной связи).
Баланс Х в тканях:
Во все ткани Х поступает через рецепторы к ЛПНП (апо-В-100). Катаболизм Х осуществляется через рецепторы печени. Освобождение клеток почти всех
тканей (кроме печени, коры надпочечников, тестикул) от избытка Х осуществляется эстерификацией, т.е. связыванием с ЖК либо при участии ЛПВП.
Увеличение Х в тканях Уменьшение Х в тканях
- При захвате холестеринсодержащих ЛП рецепторами ЛПНП; - При переходе Х из мембран в ЛПВП при участии апо-1-белка и ЛХАТ
- При захвате ЛПНП без участия рецепторов апо-В; (лецитин-холестерин-ацетил-трансфераза);
- При захвате свободного Х, содержащегося в богатых им ЛПНП и - При эстерификации Х при участии АХАТ (ацетил-КоА-холестерин-
ЛПОНП, клеточными мембранами; ацетилтрансфераза, у человека низкая активность);
- При синтезе Х; - При использовании Х для синтеза других стероидов: гормонов или
- При гидролизе эфиров Х под действием гидролазы; желчных кислот в печени.
- При дефиците вит.С (↓ образование желчных кислот из Х на стадии
гидроксилирования).
Рецепторы ЛПНП
Апо-В-100 захватывает ЛПНП путем эндоцитоза в клетку. В лизосомах ЛПНП распадаются, при этом эфиры Х гидролизуются, а свободный Х выходит
в цитоплазму, где подавляет синтез Х и активирует эстерификацию Х (связывание с ЖК). Количество рецепторов регулируется в зависимости от
потребности клетки в Х, необходимом для образования мембран и биосинтеза гормонов. При увеличении концентрации Х в клетке – уменьшается
количество рецепторов ЛПНП.
Апо-В-100 и Апо-Е – высокоаффинные рецепторы ЛПНП на мембранах клеток, легко насыщаются (есть низкоаффинные рецепторы).
ГиперХемию можно лечить прервав ЭГЦ: назначить холестираминовую смолу или выключить хирургически подвздошную кишку.
Классификация гиперхолестеринемий
Лица с ↑ риском по Х ЛПНП Лица с пограничным и ↑ риском по Х ЛПНП Лица с ↓ риском по Х ЛПНП
(160 и > мг/дл) (130-159мг/дл) (< 130мг/дл)
Нуждаются в лечении и наблюдении. Не нуждаются в лечении.
Дислипопротеинемии
- Нарушение обмена ЛП плазмы крови в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта или деструкции ЛП: первичная гипер- или
гипоЛПемия. У больных сахарным диабетом, гипотиреозом, атеросклерозом – нарушения обмена ЛП сходные с наследственной дисЛПемией.
16
Гиперлипопротеинемии Гиполипопротеинемии
Гиперлипопротеинемии
Тип Клиника Лечение
Ι. Проявляется в детстве или моло-дости (боли в Диета с ↓ содержанием всех исто-чников жира,
– Экзогенная гиперТГемия, семейная животе, розово-жел-тые ксантомы на который вызывает гиперТГемию (насыщенные,
индуцируемая жирами липидемия, сдавливаемых участках кожи и разгибательных нена-сыщенные, полиненасыщенные Ж
гиперХМемия. поверхностях, липемия сетчатки, увеличение необходимо заменить жирными кислотами,
Редкая врожденная аутосомно-рецессивная печени и селезенки), особенно при увеличении в которые не образуют ХМ, а связываются с
недостаточность ак-тивности ЛП-липазы либо рацио-не жиров → ↑ ХМ. Панкреатит, ↑ болей альбумина-ми и поступают в систему ворот-ной
активи-рующего белка-катализатора апо- после жирной пищи. Атеро-склероз не вены и печень).
липопротеина С-2 → нарушение очищения крови развивается. Уровень Х N; ТГ ↑; ЛПОНП ↑ или Отказ от алкоголя.
от ХМ (замед-ленное их выведение). N; ЛПНП и ЛПВП ↓ или N. Диета с ↑ содержанием сложных УВ.
ΙΙ. ↑ уровень ОХ в крови в сочетании с Диета не менее 6 мес. с ↓ содержа-нием Х и
– Семейная гиперХемия, гипер- ксантелазмой, ксантомами сухо-жилий и насыщенных Ж (т.к. они ↓ активность
βлипопротеинемия, семейный ги-перХемический бугорчатыми ксантома-ми, ювенильной дугой печеночных рецеп-торов ЛПНП → ↑ их
ксантоматоз. роговицы, ускоренным развитием атероскле-роза накопление).
Частая аутосомно-доминантная болезнь – и ранней смертью от ИМ. Тяжелее протекает у Насыщенные Ж заменить на мо-
генетическое наруше-ние липидного обмена. гомозигот, чем у гетерозигот. ↑ в крови Х ЛПНП ноненасыщенные → ↓ ЛПНП и не ↓ ЛПВП; на
Семейный характер обусловленный домина- накопление ЛПНП в облас-ти суставов, в местах полиненасыщенные → ↓ и ЛПНП и ЛПВП; на
нтным геном с полной пенетрант-ностью. сдавления кожи и сосудах (ксантомы в области УВ → ↑ ТГ и ↓ ЛПВП. Уменьшить массу тела
Причина – отсутствие или дефект клеточных ахилловых сухожилий, надколенника и (лишний вес и избыток калорий → ↓ ЛПВП и ↑
рецепторов ЛПНП → ↓ элиминации Х ЛПНП ↑ в разгибателей пальцев). До 55 лет развитие ИБС. содержа-ние ЛПНП за счет ускорения секреции
крови Х ЛПНП. ГиперХемия в результате ↓ Уровень Х > N в 2-3 раза. Уровень ТГ N, уровень ЛПОНП). Потребление Х не должно быть >
активности гидролаз. ФЛ N. Высокий риск атеросклероза коронарных 300мг/сут, т.е. 30% суточного потребления Е.
артерий, особенно быстро разви-вается у исключить мясо, желтки, молоко, сметану,
мужчин. Появляется еще до 10 лет. сливочное масло, сыры, сало и другие
насыщенные Ж;
> рыбы, птицы, овощей + поли- и
Предрасположенность к преждевременному мононенасыщенные Ж, маргарин и майонез.
развитию ИБС.
Диета с ↓ содержанием Х и жиров. Ниацин
ΙΙ В 3г/сут.
Семейная смешанная гиперХемия. Ловастатин 20-40мг/сут или
Встречается редко. Наследуется как Холестирамин + Ниацин или Гемфиброзил.
доминантныйпризнак и не проявляется до
полового созрева-ния. Обусловлена избыточным
образованием апобелка-В в пече-ни (главный
белок ЛПНП и ЛПОНП) → ↑ ЛПНП + ↑ ЛПОНП.
ΙΙ А Диета с ↓ содержанием Ж и Х. Ловастатин.
Полигенная гиперХемия. Гетерогенная группа Холестирамин или Ниацин.
заболеваний наиболее частая. ↑ ЛПНП, кото-рые
плохо связываются с рецепто-рами, т.к. ЛП
аномальны → ↓ очи-щение плазмы (↓
элиминации). Благоприятно для здоровья человека.
Семейная гиперαЛПемия.
↑ Уровень ЛПВП.
Вторичная гиперХемия.
При билиарном циррозе печени (↑ ФЛ и Х). ↑
Концентрация ЛПНП при гипотиреозе, сахарном
диабете.
↑ концентрация ЛПВП у женщин в период
постменопаузы или при гормональной
контрацепции эстрогенами.
ΙΙΙ ↑ Предрасположенность к ранне-му Хорошо лечится уменьшением массы тела,
ДисβЛПемия. атеросклерозу, поражающему периферические и ограничением Х, Ж и УВ.
Заболевание не частое, но и не редкое. коронарные артерии. На электрофорезе β-ЛП: Ниацин 2-3г/сут.
↑ концентрация в крови ЛПОНП, ЛППП богатых синдром широкой полосы. Проявляется в Гемфиброзил 1-2г/сут.
ТГ и Х. В основе болезни – нарушение молодости у мужчин и на 10-15 лет позже у Клофибрат 2г/сут.
метаболизма остатков ЛП в печени из-за дефекта женщин. Перемежающаяся хромота, ксантомы
апобелка-Е. на локтях и коленях.
Гиполипопротеинемии
↓ Уровень ЛП в плазме – редкое семейное заболевание вследствие гипертиреоза, анемии, нарушения питания и всасывания.
Абеталипопротеинемия Семейная гипобеталипопротеинемия Семейная недостаточность
альфалипопротеинемия
Редкое наследственное (передается как Заболевание наследуется как доминантный Болезнь Танджира.
рецессивный признак) заболевание, признак. Большинство больных не жалуются на У гомозиготных больных в плазме крови
обусловленное нарушением синтеза апобелка-В, состояние здоровья и доживают до преклонного отсутствуют ЛПВП, а в тканях накапливаются
отсутствием ЛПНП (β-ЛП) в плазме крови. возраста («синдром долголетия»). ↓ большие количества ЭХ. Не нарушены
↓ Уровень липидов в крови, особенно Концентрация ЛПНП (= 10-50% от образование ХМ и секреция ЛПОНП клетками
ацилглицеролов (отсутствие) в результате концентрации ЛПНП здоровых людей) до 20- печени. Уровень общего Х очень ↓. Уровень ТГ
нарушения образования ХМ и ЛПОНП. 70мг%. Но организм способен образовывать ХМ N или ↑. Отсутствует апобелок-С-2 (активирует
Ацилглицеролы накапливаются в кишечнике и (апо-В важен для транспорта ТГ). Концентрация ЛП-липазу) → ↑ уровень ТГ в плазме крови.
печени. Нарушено всасывание Ж. ЛПВП N или ↑. Риск ИБС (атеросклероза) ↓. Заболевание проявляется в зрелом возрасте
Лечения нет. Лечения не требует. рецидивирующей полиневропатией,
лимфаденопатией, гиперплазией миндалин,
увеличением печени и селезенки (отложение Х).
Лечения нет.
Типы гиперлипопротеинемий
Ι - ХМ Первичная или семейная гипер-ХМемия. Первичная гиперлипемия.
ΙΙ А - ЛПНП Гомозиготная семейная или первичная гипер-β-ЛПемия.
ΙΙ В - ЛПНП + ЛПОНП Гетерозиготная семейная или первичная гипер-β-ЛПемия и гипер-ТГемия.
ΙΙΙ - ЛППП Семейная дис-β-ЛПемия (ЛППП, β-ЛПОНП, Х, ТГ, осколки ХМ).
ΙУ - ЛПОНП Семейная гипер-пре-β-ТГемия, индуцированная УВ гиперлипемия.
У - ХМ + ЛПОНП Семейная гипер-ХМемия и гипер-пре-β-ЛПемия.
Наиболее атерогенны ΙΙ, ΙΙΙ, ΙУ типы гиперлипопротеинемий
Цель лечения: нормализация обмена Х. Необходимо ↓ уровень ОХ особенно ЛПНП и общих ТГ. Уровень ЛПВП не должен снижаться или должен даже
повышаться.
Контроль уровня Х через 4-6 недель после начала лечения, затем через 3 месяца. Если достигнут желаемый уровень липидов – повторные обследования
каждые 4 месяца. При очень длительном лечении (при хорошей переносимости – повторные обследования 1р/год.
Если в течение 3-х мес. диеты и монотерапии уровень липидов не снижается > чем на 20%, необходимо проводить комбинированное лечение.
При неадекватной терапии к-л ЛС, необходимо перейти к другому ЛС или комбинированному лечению (секвестранты + статин или вит.РР).
Атеросклероз
Утолщение и уменьшение эластичности стенки средних и крупных артерий с образованием очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений,
которые выступают в просвет сосудов и могут закупоривать их.
Группы риска Патанатомия
- Артериальная гипертензия; Артериосклероз – генерализованное заболевание, при котором в мелких
- Гиперлипидемия: ↑ ЛПНП при ↓ ЛПВП (андрогены, анаболические артериях мышечного типа и крупных артериях развивается гипертрофия
стероиды, β-блокаторы); мышечного слоя, субинтимальный фиброз с гиалиновой дегенерацией. В
18
- Курение → ↓ ЛПВП + гиперТГемия + ИБС (↑ гематокрит – вязкость стенках крупных артерий с возрастом возникает фиброз и некоторое
крови); утолщение интимы с уменьшением количества и нарушением структуры
- Сахарный диабет; эластических волокон. Атрофия меди (гладкомышечного слоя) и
- Ожирение + гиперТГемия; увеличение просвета сосуда (эктазия аорты) с риском образования
- Мужской пол, семейный анамнез, у женщин в постменопаузе, аневризмы (имеет местную генетическую природу).
гиподинамия (↓ ЛПВП), старение (смертность 25-34г = 1: 10000, 55-64г = 1: Атеросклероз – поражение средних и крупных артерий с образованием
100). очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений, которые
выступают в просвет артерии и могут закупорить ее.
Бляшки состоят из скопления внутри- и внеклеточных липидов,
гладкомышечных клеток, соединительной ткани и гликозаминогликанов.
Жировые полоски (ранние проявления) состоят из нагруженных
липидами пенистых клеток – макрофагов, представленных моноцитами
мигрировавшими из кровотока в субэндотелиальный слой интимы.
Фиброзные бляшки образуются из жировых полосок, состоят из
гладкомышечных клеток интимы, окруженных соединительной тканью и
внутри- и внеклеточными липидами.
Патогенез
Липидная гипотеза Гипотеза хронического повреждения эндотелия
↑ ЛПНП → проникновение их в стенку артерий и накопление в Утрата эндотелия, адгезия ТЦ к субэндотелиальному слою, агрегация ТЦ,
гладкомышечных клетках и макрофагах (пенистых клетках). ЛПНП → ↑ хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов. Высвобождение из ТЦ и
гиперплазию гладкомышечных клеток (↑ факторами роста). ЛПНП моноцитов факторов роста → миграция гладкомышечных клеток из меди в
окисляются → ↑ хемотаксис моноцитов под интиму и накопление их в интиму → размножение их ↑ синтеза белка соединительной ткани и
жировых полосках в виде макрофагов. Окисленные ЛПНП цитотоксичны протеогликана → образование фиброзной бляшки. Факторы роста (из
по отношению к эндотелиальным клеткам → исчезновение эндотелия из других клеток артериол) → гиперплазия гладкой мускулатуры. ЛПНП →
атеросклеротических бляшек. окисление → повреждение эндотелия → фиксация макрофагов и ↑ роста
ГиперХемия → фиксация моноцитов на поверхности эндотелия → гладкомышечных клеток. Окисленные ЛПНП ↓ подвижность макрофагов
миграция в субэндотелиальное пространство и накопление в них липидов → пенистые клетки остаются в субэндотелиальном пространстве.
(пенистые клетки) → накопление фиброзных бляшек → обнажение Регенерирующие после повреждения эндотелиальные клетки захватывают
участков субэндотелия, агрегация ТЦ и образование пристеночных тромбов большие количества ЛПНП из плазмы.
→ дальнейшая пролиферация гладкомышечных клеток. Рост бляшки в течение нескольких лет → стеноз или закупорка
артериального сосуда. Обызвествление → растрескивание или спонтанный
разрыв → контакт ее содержимого с протекающей кровью → образование
тромбов → эмболия, закупорка сосудов или включение в состав бляшки →
увеличение ее объема и нарушение кровотока.
Клиника:
Течение атеросклероза бессимптомно пока не разовьется тромбоз, Диабетический артериосклероз – при сахарном диабете 3 типа сосудистых
аневризма, эмболия (стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота) поражений:
или внезапная закупорка артерий. 1) диабетическая микроангиопатия – диффузное утолщение базальной
Течение гиперлипидемии – атероматоз, поражение артерий мозга мембраны капилляров и микроаневризмы;
(ишемия ГМ, инсульт), сердца (стенокардия, ИМ), кишечника и нижних 2) поражение артериол (связанное с гипертензией);
конечностей (перемежающаяся хромота у М и Ж до 45 лет). Ксантомы (на 3) атеросклероз крупных и средних артерий встречается при диабете в 2-6
сгибах рук и по ходу сухожильных влагалищь и ксантелазмы. Повторные раз чаще у М и Ж и на 10 лет раньше, чем у М и Ж без диабета.
приступы острого панкреатита (гиперТГемия). Причины: гипергликемия → гликозилирование белков,
гиперинсулинемия, дислипопротеинемия; ↑ агрегации ТЦ, ↓ активаторы
плазминогена, ↑ синтез Х в гладкой мускулатуре артерий, ↑ пролиферация
гладкомышечных клеток артерий.
Клиника: облитерирующий артериосклероз периферических артерий →
ишемия, невропатия, инфекции стоп (пиогенные, грибковые).
Характеристика препаратов
Препараты. Механизмы действия. Эффекты. Применение. Побочные эффекты.
Статины: ↓ ГМГ-КоА-редуктазу (3-гидро-кси-3- Положительные комби-нации: Редки (3%): Обратимо ↑
Ловастатин (мевакор) 20- метилглутарил-Кофер-мент-А-редуктаза) → ↓ статины + секвестранты или трансаминазы печени (следует ↓
80мг/сут в 1-2 приема; ранняя стадия синтеза Х в печени → витамины (ловастатин + дозу), гепатит, миалгии, миопатии
Симвастатин (зокор) 10- компенсаторно ↑ синтез рецепторов для ЛПНП холестирамин или ниацин). (слабость мышц), усталость,
40мг за ужином; → ↑ извлечение из крови Х ЛПНП через Не рекомендуют комби-нировать в рабдомиолиз (распад мышц) при
Правастатин (липостат) апобелки В и Е → ↑ приток Х из плазмы → ↓ фибратами. сочетании с фибратами и вит.РР
20мг вечером; ОХ крови на 30-40%. ↓ ЛПОНП Не применять: при наследственной (ис-пользовать когда риск
Флувастатин (лескол) 20- (предшественники ЛПНП) и ОХ крови, т.к. гомози-готной гиперХемии (у осложнений оправдан) – белок в
80мг после ужина; апобелки В и Е содержатся и в ЛПНП и в больных отсутствуют рецепторы моче, КФК из мышц в кровь,
Аторвастатин. ЛПОНП и рецепторы распознают и связывают ЛПНП); у детей и подростков (воз- лихорад-ка. Запор. Кожная сыпь.
их. можно опасны при дли-тельном Головная боль (праваста-тин).
↓ ТГ в крови на 5-30%. применении) им нужна Укорочение сна (ловастатин и
↓ Х ЛПНП на 25-40% (> 50%). фитотерапия + секвестранты (не симваста-тин). Почечная недоста-
↑ Х ЛПВП на 5-15%. всасы-ваются) + вит.РР (при точность при комбина-ции с
Результат перераспределения эфиров Х между недостаточной эффекти-вности); у фибратами и вит. РР и
ЛП частицами. беременных и кормящих, им нужна иммунодепрессан-тами
ди-ета + секвестранты, а при (циклоспорин). Сухость во рту,
Препараты из грибов: гиперТГемии – про-изводные потеря вкуса. Помутнение хрус-
19
Компактин; полиненасы-щенных ЖК (эйканол, талика у пожилых.
Мевиколин. эпаден по 12-14г/д).
Секвестранты Анионообменные смолы, не всасываются из Порошки не раствори-мые в воде. Запор, метеоризм, газо-
желчных кислот: ЖКТ в кровь (гуарем содержит гелеобразу- Принимать в виде суспензий во образование, понос (реже),
Холестирамин (квестран) ющие волокна → набухают в воде ЖКТ → ↓ время еды 2-4р/д. Эффект через тошнота. Нарушение усвоения
12-32г/д или 4-24г/д; всасывание Х и УВ), обменивают ионы Cl- на 1мес. Безопасны при длительном других ЛС (дигоксина, препаратов
Колестипол (колестид) ионы желчных кислот → комп-лексы с приме-нении (2-5 лет) ↓ уровня Х Fe, тиазид-ных диуретиков, непря-
12-32г/д или 5-30г/д; желчными кислотами (секвестрация), ↓ на 1% → ↓ риск разви-тия ИБС на мых антикоагулянтов, β-
Хьюаровая кислота реабсорбция (энтеро-гепатическая циркуля- 2%. блокаторов). Принимать за 1ч до
(гуар) по 5г 3р/д. ция) желчных кислот, ↑ выведе-ние Х с При умеренно выражен-ной или через 4ч после приема секвест-
желчью и калом → компенсаторно печень гиперХемии ЛПНП. Для первичной рантов. В высоких дозах нарушение
Ситостерол. активно захватывает Х из крови → ↑ си-нтез профилактики. Для лече-ния усвоения вит. А, Д, Е, К, Вс. Нужно
желчных кислот из Х в пе-чени (они молодых и взрослых М и Ж до использовать невысокие дозы (8-
необходимы организ-му) → ↑ количество менопаузы. При тяжелой форме 10г).
рецепторов ЛПНП → ↑ захват Х из крови → ↑ гиперХемии в комбина-ции с ↑ Уровня ТГ в крови (нужно
удаление Х ЛПНП из крови через апобелки В другими ЛС (статинами). добавлять другие ЛС, не применять
и Е → ↑ ката-болизм Х. ↑ Х ЛПВП на 3-5%. Не эффективны при при смешанной форме гипер-
↓ Х ЛПНП на 15-30%. наследственной гомози-готной липидемии и гиперТГ-емии).
Плохо всасывается и образует с Х гиперХемии (отсутствуют Ототоксичность. Раздражение
нерастворимые комплексы в кишечнике. рецепторы ЛПНП у больных). слизистой оболочки ЖКТ.
Антибиотики:
Неомицин по 0,5-1г 2р/д.
Антиоксиданты: Аккумулируются в ядре ЛП → ↑ их захват При неэффективности других ЛС, Желудочковые аритмии,
Пробукол (фенобутол, клетками. Пробукол ↑ катаболизм Х, по т.к. имеют иной механизм действия увеличение Q-T (применять под
липомал) по 0,5г 2р/д во нерецептор-ному пути ↑ удаление из крови и слабое гиполипидемическое контролем ЭКГ).
время еды; ЛПНП и Х. Липофилен и вклю-чается в состав действие. Понос, метеоризм, тошнота, боли в
Витамины А, С, Е; ЛПНП и изменяяет их свойства. ↓ ПСОЛ → ↓ При семейной гиперХемии животе. Гипергидроз.
Селениум. захват ЛПНП макрофагами и ↓ их окисление. ↑ гомозиготной у больных не ↓ уровня Х ЛПВП.
Содержание в крови белков, переносящих ЭХ имеющих рецепторов к ЛПНП.
от ЛПВП к остаткам ЛПОНП → ↑ захват ЛП Эффект через 2 мес. и в течение 6
рецеп-торами печени → ↑ образование мес. после отмены (хроршо
желчных кислот из Х → ↑ удале-ние из растворимы в жирах и долго
организма, ↑ обратный транспорт Х (белок в сохраняются в жировой ткани,
обмен на Х забирает ТГ от ЛПОНП и пере- постепенно выделяясь в кровь).
носит их на ЛПВП). При ксантомах кожи.
↓ Синтез ЛПВП на 20-30%. Хорошо комбинировать со всеми
↓ ЛПНП на 10-15%. гипоХемическими ЛС.
При повреждении эндотелия со-судов ЛПНП в Препятствуют повреждению
↑ количестве про-никают в сосудистую стенку, интимы сосудов.
окисляются и захватываются макрофагами,
которые образую-тся из моноцитов и имеют
реце-пторы для ЛПНП → макрофаги
превращаются в переполненную Х пенистую
клетку и становятся токсичными для
эндотелия: ↓ АТ-ΙΙΙ, ↑ ТЦ (окисленные ЛПНП
– индукторы агрегации ТЦ), ↑ факторы роста
→ ↑ пролифера-ция сосудистой стенки.
Скопление пенистых клеток → жировое пятно,
которое может стать атеросклеротической
бляшкой.
Фибраты: ↑ ЛПлипазу → ↑ расщепление ЛПОНП (↑ Клофибрат – не рекомендуется к Миозит (боль в мышцах, слабость,
Клофибрат (атромид, гидролиз ТГ) ↑ непеченочный катаболизм ТГ применению (слабый). ↑ КФК в крови из мышц) –
мисклерон) ЛПОНП → ↑ их элиминация ↓ синтез Х, ↓ Гемфиброзил ↓ число инфарктов требуется отмена препарата.
1-1,5г/д; синтез ТГ в составе ЛПОНП, т.к. ↓ АцКоА- при 5-летнем применении. Рабдомиолиз (распад мышц:
Гемфиброзил (гевилон, карбоксилазу в синтезе ЖК. Переключают Как дополнение к диете для ↓ риска миоглобин в мо-че, почечная
лопид) по 0,45-0,6г 2р/д поток СЖК, поступающих в печень, с пути их развития коронарной болезни при недостаточ-ность) при
за 30мин до завтрака и эстерификации на путь окисления → ↓ гиперлипидемии. комбинирова-нии со статинами.
ужина; секреция гепатоцитами ЛПОНП, содержащих Триада липидных нарушений: ↓ Х Камни желчного пузыря (про-
Фенофибрат (липантил) ТГ и Х → ↓ ЛПНП (конечная стадия ЛПВП + ↑ Х ЛПНП + ↑ ТГ. тиивопоказание). ↑ Риск рака
0,2г/д; катаболизма ЛПОНП), ↑ рецепторы, Инсулинзависимый сахарный желчных путей и поджелудочной
Безафибрат (безалип, захватывающие ЛПНП. диабет (изменение сосудов сердца): железы. Мерцательная аритмия
безамидин) по 0,2г 2р/д; ↓ ГМГ-КоА-редуктазу (подобно статинам). ↓ ЛПВП. желудочков. Анемия. Лейкопения.
Этофибрат (липо-мерц) Гемфиброзил ↑ синтез ЛПВП в крови, и в Не сочетать со статинами. Зуд, сыпь. Диспепсия, тошнота,
0,5-0,9г/д; большей степени ↓ ТГ, чем статины, но в боль в животе, ↑ аппети-та. Гепатит
Ципрофибрат (липанор) меньшей степени ↓ ОХ и Х ЛПНП, чем (↑ активнос-ти ферментов печени).
0,1г/д. статины. ↑ Эффекта непрямых
↓ ТГ на 20-50%. антикоагулянтов. Сонливость,
↓ ЛПНП на 5-15%. головокру-жение.
↑ ЛПВП на 10-15%. Импотенция. Облысение.
Ангиопротек-торы: ↓ Проницаемость эндотелия сосудов для В комплексной терапии Тошнота, головная боль, кожный
Пармидин (продектин) атерогенов. Антибрадикининовое действие. атеросклероза. При ангиопатиях зуд, кожные аллергические
↓ Агрегацию ТЦ. различного генеза. реакции, нарушение функции
↑ Регенерацию интимы сосудов. печени.
Никотиновая кислота ↓ Липолиз в адипоцитах, При вторичной профилактике «Приливы» крови, пок-раснение
(ниацин) 1,5-3г/д до 6- ↓ поток СЖК, ↓ образование ЛПОНП в атеросклероза или его осложнений кожи (нужны НПВС и/или
9г/д во время еды, гепатоцитах, которые состоят в основном из (ИБС, ИМ, перемежающаяся постепен-ное увеличение дозы,
эндурацин, ниацин, ТГ → ↓ образование из них ЛПНП, которые хромота). Положительная начиная с 0,1-0,25 3р/д, затем
никобид – ретардные связывают Х крови ↓ доставка Х к тканям, ↓ комбинация: ниацин + каждые 4-7 дней увеличивать до
формы 0,5-1г 3р/д; элиминация ЛПВП. ↑ синтез Рg → холестирамин при наследственной эффек-тивной дозы 3-6г/д). Зуд и
Аципимокс (ольбетам) – расслабление гладкой мускулатуры сосудов. гиперХемии у гомозигот и сухость кожи. Раздражение
препарат на основе ↓ Апобелок В-100 (связывает ЛПНП с гетерозигот. слизистой оболочки желудка (при-
вит.РР. рецептором). Самое дешовое ЛС, но хуже других нимать после еды).
↑ Фибринолиз, т.к. ↓ синтез плазминогена переносится больными. При Головокружение, ↑ ЧСС.
(схож по строению с Апобелком В-100). длительном применении (7 лет) ↓ Гипергликемия. Подагра
↓ ЛПНП на 15-35%. риск смерти от ИБС. ↓ прогресс (гиперурикемия). ↑ активности
↓ ТГ на 20-50%. атеросклеротического поражения трансаминаз печени (нужно ↓ дозу),
↑ ЛПВП на 10-20%. корпонарных артерий. Вызывает гепатит. «Метильное голодание»
регрессию атеросклеротических (нужно при-нимать метионин и
бляшек. боль-ше белков). Предсердные
аритмии (при длительном приме-
20
нении). Отек сетчатки
(расплывчатость предме-тов) и
черный акантоз кожи – обратимы.
Вытесняет вит. С из организма.
Другие:
Д-тироксин. ↓ концентрацию ЛПНП при вторичной Противопоказан при патологиях
гиперХемии в результате гипотиреоза. сердца.
Патофизиологические аспекты
Сердечная недостаточность (СН) – состояние при котором сердце утрачивает способность адекватно кровоснабжать органы и ткани.
Основные причины: ишемия миокарда; перегрузка миокарда (высоким уровнем АД); поражение клапанов сердца (стеноз митрального, аортального
клапана); миокардит и др.
Необходимо лечить не только саму застойную СН но и причину СН.
На ранних стадиях заболевания компенсаторные механизмы СН обеспечивают не только кровоснабжение тканей, но и приводят к увеличению
потребности миокарда в кислороде (Qo2).
Компенсаторные механизмы Благоприятные эффекты Неблагоприятные эффекты
21
↑ Размеры сердца (гипертрофия) ↑ закон Франка-Старлинга ↑ преднагрузка, ↑ КДДЛЖ
при ↑ ОЦК, ↑ тонус вен ↑ сократимость ↓ ККК
↑ преднагрузка ↑ УО, ↑ МОС ↑ Qo2, ишемия миокарда
↑ САС (↑ NA) ↑ сократимость ↑ преднагрузка (спазм вен)
при ↓ МОС. ↑ ЧСС ↑ постнагрузка (спазм артерий)
NA возбуждает барорецепторы сердца, сосудов ↑ МОС, ↑ САД ↑ КДДЛЖ
→ гипоперфузия органов и тканей ↑ ОПС (перераспределение крови из кожи, ↓ ККК
печени, почек в сердце и мозг) ↑ Qo2
Аритмии
↑ РААС ↑ ОЦК ↑ преднагрузка
при ↓ МОС. ↑ ОПС ↑ постнагрузка
NA → ↑ α-АР сосудов → ↑ САД ↓ кровоснабжение сердца, почек
↓ почечный кровоток; ↑ Qo2
NA → ↑ β-АР ЮГА → ↑ ренин Отеки
↑ АТ-ΙΙ Гипокалиемия (↓ обмен Na+ на К+)
↑ альдостерон (↑ реабсорбция Н2О), ↑ АДГ (↓ Аритмии
диурез)
По мере прогрессирования СН – снижаются гемодинамические и нейрогуморальные компенсаторные возможности. Развивается порочный круг и
декомпенсация деятельности сердца, т.к. истощается функциональный резерв миокарда – снижается УО, МОС, скорость кровотока, повышается венозное
давление и проницаемость жидкой части крови в ткани, появляются застойные явления, сгущение крови.
Симптомы СН: кардиомегалия, тахикардия, отеки, одышка, цианоз.
Сердечные гликозиды
Химическое строение
Гликон (сахаристая часть) Агликон (несахаристая часть, генин)
Содержит сахара (от 1 до 4 частей): рамноза, глюкоза, цимороза, фруктоза, Содержит стероидную структуру: циклопентанпер-гидрофенантрен с
ксилоза, дигитоксоза, олеандроза и др. различными радикалами (R) и мононенасыщенным лактонным кольцом
Влияет на растворимость, проницаемость через мембраны, способность (пяти- или шестичленным) присоединенным в 17-м положении.
связываться с белками плазмы и тканей, кумуляцию, токсичность СГ. Обеспечивает специфическое кардиотоническое действие СГ.
Определяет фармакокинетические особенности действия СГ. Определяет фармакодинамические особенности действия СГ.
22
Химические свойства
Свойства Сердечные гликозиды
Полярные Относительно полярные (дигоксин, Неполярные
(строфантин, коргликон) целанид) (дигитоксин)
Гидрофильность ++ +- --
Липофильность -- +- ++
Всасываемость в ЖКТ -- +- ++
Связь с белками крови -- +- ++
Биотрансформация -- +- ++
Элиминация почками в неизменном ++ +- --
виде
Кумуляция -- +- ++
Рациональный путь введения в/в внутрь (20-30мин) внутрь, ректально
(скорость развития эффекта) (5-10мин) в/в (5-20мин) (2 – 4 ч)
Кардиогемодинамические эффекты СГ
Стадии 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
СН ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↑
Тер. ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑↓(N) ↑ ↓
П/ток. ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↑↓ ↓ ↓ ↑↑ ↓↓ ↑ ↑ ↓ ↑
Токс. ↑↑↑ ↓ ↑↑↑ ↓ ↓↓ ↓↓ ↑↑↑ ↓↓↓ ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↑↑
1- Систола, 2- Диастола, 3- ЧСС, 4- УО, 5- МОС, 6- Скорость кровотока, 7- Возбудимость, 8- Проводимость, 9- ЦВД, 10- ОПС, 11- Диурез, 12- Цианоз,
отеки.
2 – ДИАСТОЛА:
Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
Диастола увеличивается за счет Синдром незавершенной диастолы (↓ удаление Са++ из клеток из-за Контрактура желудочков и
укорочения систиолы. дефицита К+). тахикардия.
11 – ДИУРЕЗ:
Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
↑ МОС, скорость кровотока, клубочковая ↓ МОС, скорость кровоока, клубочковая Спазм приносящей артерии клубочка, ↓
фильтрация. фильтрация. фильтрации, ишемия почек, ↑РААС, ↑ секреция
СГ ↓ реабсорбцию Na+ в канальцах почек. АДГ, ренина, альдостерона (до анурии).
12 – ЦИАНОЗ, ОТЕКИ:
Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
Нормализация гемодинамики, увеличение Нарушение гемодинамики, замедление ↑ РААС и еще большая задержка жидкости в
диуреза. кровотока, увеличение задержки Na+ и Н2О в организме альдостероном.
организме.
↑ Чувствительность ↓ Чувствительность
Пожилой возраст; ИБС, ОИМ, Миокардит, ↑САС; Новорожденные и маленькие дети
Почечная/печеночная недостаточность; Тиреотоксикоз (гипертиреоз)
Гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, Рвота; Легочная Антациды
недостаточность (гипоксия, ацидоз); Холестирамин
Гипотиреоз; Терапия диуретиками, β-миметиками, симпатомиметиками, Фенобарбитал
эуфиллином, хинидином, амиодароном, верапамилом; Фенитоин (Дифенин)
Ограничение приема Na+ c пищей Гидралазин (Апрессин)
Метоклопрамид (Церукал)
Показания Противопоказания
- СН вследствие ИБС (осторожно), ГБ, пороков сердца в минимально - А-В блокада.
эффективных дозах. - Синдром W – P – W.
- Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия в сочетании с СН (т.к. ↑ - Желудочковая пароксизмальная тахикардия.
Vagus и ↓ СУ → ↓ частота разрядов к АВУ). - Выраженная брадикардия.
- Трепетание и мерцание предсердий (т.к. ↑ Vagus и ↓ ЭРП предсердий). - Гиперреактивность САС.
- Фибрилляция предсердий с частым ритмом желудочков в сочетании с СН - Митральный или аортальный стеноз.
или без СН (т.к. ↑ Vagus, ↓ А-В проводимость, ↓ ЧСС желудочков). - Гиперкальциемия.
- Гипокалиемия.
- СГ неэффективны при тахикардии, вызванной лихорадкой, активном
ревматизме, микседеме, Бери-Бери, анемии, миокардите, легочном сердце,
↑ МОС.
2. Восполнение потерь К+ КCl 10г внутрь, 2г/1л 10% раствора глюкозы в/в капельно по 250-500мл
под контролем ЭКГ.
Панангин 10 – 30мл в/в капельно.
Аспаркам (Mg++ фосфорилирует АТФ → ↑Na-К АТФазу).
Поляризующая смесь КСl - 1г, глюкоза - 5% 100мл, инсулин - 4ЕД.
КСl 2% - 30мл, Глюкоза 5% - 250мл, Инсулин
8 -10ЕД.
Na2 ЭДТА
3. Борьба с избытком Са++ Na гидроцитрат 3 – 4г в объеме 150 – 200мл в/в капельно.
(комплексообразователи) 50 – 250мл 2% раствора в/в капельно.
Димеркапрол
4. Инактивация СГ (Унитиол) 1мл/10кг 5% раствора п/к, в/м.
Дигиталис-антидот (Связывает СГ → ↑ Na-K-АТФ-азу).
(Дигибид, Дигибайнд) 480мг в/в капельно. (Fab фрагменты антител к дигиталису – образуют
Холестирамин иммунные комплексы с СГ: 40мг связывают 0,6мг дигоксина или
Уголь активи- диги-токсина).
рованный 4 – 8г внутрь.
50 – 100г внутрь.
Фенитоин (дифенин)
Ксикаин (лидокаин)
Пропранолол 50 – 100 - 250мг в/в медленно (3 – 5мин).
5. Борьба с аритмиями (анаприлин)
1 – 2мл 10% раствора в/м.
Атропин
0,5 – 1мг в/в в течение 1мин. По 10 – 40мг внутрь каждые 6час. (при
суправентрикулярной аритмии). Опасен развитием А-В блокады.
По 1мг (1мл 0,1% раствора) в/в, п/к дробно.
ХСН ОСН
Диуретики: Слабые (калий-сберегающие), Диуретики.
Умеренные (тиазидные), Периферические вазодилататоры.
Сильные (петлевые). СГ полярные – быстрого, сильного,
АПФ-блокаторы. непродолжительного действия.
СГ: внутрь в низких дозах и не длительно (в Негликозидные кардиостимуляторы (опасны аритмиями, стенокардией) –
сочетании с диуретиками опасны потерей К+). удобно дозировать, т.к. эффект прекращается через 5 – 15 мин. после
β-блокаторы: при гиперсимпатикотонии (синусовой прекращения инфузии.
тахикардии, экстрасистолии).
Нормальный ритм сердца поддерживают клетки Пейсмекеры (водители ритма) синоатриального узла (СУ) и атриовентрикулярного узла (АВУ). Они
способны к спонтанной деполяризации (МДД) во время диастолы.
Активность Пейсмекерных клеток в СУ и АВУ регулируется изменением проницаемости клеточных мембран для К +: уменьшение проницаемости
вызывает деполяризацию мембран. В покое: внутренний слой мембраны заряжен отрицательно, наружный – положительно. Скорость деполяризации в СУ
больше, чем в АВУ → в норме синусовый ритм вызывает СУ.
Нормальный ритм сердца регулируют АН и NA из парасимпатических и симпатических нервных окончаний, которые иннервируют клетки водители ритма
и клетки проводящей системы.
Фазы деполяризации
Трансмембранный
Фазы Периоды поляризации клеточных мембран Токи ионов электрический потенциал
+
Фаза 0 Быстрая деполяризация клеточной оболочки Na через каналы в клетку От -60 до +30 мV
+
Фаза 1 1-й (короткий) период быстрой реполяризации К через каналы из клетки От +30 до +10мV
Фаза 2 Замедленная реполяризация (плато) Медленный ток Са++ по каналам L- От +10 до -10мV
типа в клетку
Фаза 3 2-й период быстрой реполяризации К+ из клетки От -10 до -70мV
Фаза 4 Состояние полной реполяризации: автоматизм клеток К+ в клетку, От -70 до -60мV
водителей ритма обусловлен поступлением Na+ в клетку → Na+ и Са++ из клетки
медленный разряд до порога (КУД) при котором электрический
потенциал составляет -60мV → быстрая деполяризация и весь
цикл повторяется.
Сократительные клетки не теряют Na+ в период фазы 4 (ПП) и остаются в стадии реполяризации. Они сами по себе не обладают автоматизмом и разряд в
них происходит только при их стимуляции.
В фазах 1 и 2 клетка находится в состоянии абсолютного рефрактерного периода и не способна отвечать на стимулы, даже очень сильные.
В фазе 3 – относительный рефрактерный период: клетка может вновь деполяризоваться, если стимул будет необычно сильным.
Изменением скорости спонтанных разрядов (частоты импульсов) в Нарушением проведения импульсов в части проводящих волокон
проводящей ткани. (патологией распространения импульсов из центра в проводящей ткани) с
Частые разряды (ПД) возникают при: ↓ потенциала покоя (ПП); ↓ порога образованием рециркуляции возбуждения.
возбудимости; ↑ скорости медленной диастолической деполяризации
(МДД).
Аритмии
Наджелудочковая Желудочковая Эктопические очаги Re-еntry
Суправентрикулярная аритмия – Вентрикулярная аритмия – очаг Генерируют импульсы с большей Повторный вход возбуждения –
очаг аритмической активности в аритмической активности в частотой, чем нормальные водители возникает в различных участках
АВУ или стенке предсердий. желудочках. ритма. миокарда с укороченным
рефрактерным периодом, вызывает
новую волну деполяризации
(циркуляцию импульсов)
В норме продолжительный рефрактерный период миофибрилл защищает их от повторного входа возбуждения.
Ишемия миокарда замедляет проведение по части проводящей системы. Импульс, поступающий по неизменным волокнам пучка Гиса, может
распространяться на прилежащие ишемизированные волокна которые утратили способность проведения, импульс обходит их в обратном направлении.
Если такой ретроградный импульс возбудит клетки, они становятся источником нового импульса. Может установиться состояние рециркуляции волны
возбуждения. В АВУ такой очаг вызовет тахикардию, если преждевременно возникший импульс в предсердии достигает АВУ, когда часть его клеток
находится в относительном рефрактерном периоде (фаза 3). Подобные очаги рециркуляции могут образовываться в более мелких ответвлениях АВУ →
эктопические микроочаги.
Лидокаин
На уровне волокон Пуркинье На уровне САУ и АВУ
- ↓ Скорость быстрой деполяризации (ф. 0), но в ≤ степени, чем хинидин; - Не оказывает существенного влияния на САУ;
- Замедляет диастолическую деполяризацию (ф. 4); - Оказывает слабое угнетающее действие на АВУ.
- Ускоряет реполяризацию (ф. 3) →
- ↓ Возбудимость и проводимость (≤, чем хинидин);
- ↓ Автоматизм;
- ↓ Длительность ПД и ЭРП.
Пропафенон
На уровне волокон Пуркинье На уровне АВУ
- Значительно ↓ скорость быстрой деполяризауии и замедляет ф. 0. Не - ↓ А-В проводимость
влияет на ф. 3. → значительно
↓ возбудимость и проводимость волокон Пуркинье и ↓ их автоматизм.
Класс 2
β-апдреноблокаторы
Группа препаратов Наличие ВСА Отсутствие ВСА
Неселективные β1 и β2 -блокаторы - окспренолол (тразикор) - пропранолол (анаприлин)
- пиндолол (вискен) - надолол (коргард)
- соталол (соталекс)*
Кардиоселективные β1-блокаторы - ацебутолол (сектраль) - атенолол
- талинолол (корданум)
- метопролол (беталок)
β1 - β2 и α - блокаторы - лабеталол
- карведилол
* - класс 3 – удлинят ПД, увеличивет Q-Т.
Эффекты β-блокаторы
↑ СНС → ↑ автоматизм САУ, ↑ автоматизм и прорводимость АВУ, ↑ - ↓ Скорость диастолической деполяризации;
автоматизм волокон Пуркинье. - устраняют желудочковые эктопические комплексы симпатической
Блокада симпатических влияний → ↓ Автоматизм САУ; природы и ↑ порог
↓ Автоматизм и проводимость АВУ; фибрилляции желудочков в ишемизированном миокарде;
↓ Автоматизм волокон Пуркинье. - удлиняют рефрактерный период в АВУ (но не в предсердиях,
желудочках и вол. Пуркинье).
Класс 3
Средства, увеличивающие длительность ПД
- средства, замедляющие реполяризацию, блокаторы К+ каналов: - Амиодарон (кордарон)
- Бретилия тозилат (орнид)
- Соталол
Амиодарон
- ↓ К+ каналы, замедляет процессы реполяризации в волокнах проводящей системы сердца
→ ↑ длительность ПД и ЭРП.
В < степени ↓ Na+ каналы; ↓ Са++ кналы; ↓ β-АР (может быть отнесен к классам 1а, 2, 4).
Верапамил
На уровне САУ На уровне АВУ На уровне волокон Пуркинье
ПД клеток САУ – процессы деполяризации (ф. 0 ПД на уровне АВУ – процессы деполяризации Оказывает незначительное влияние (Na+).
и 4) обусловлены входом в основном Са++ → (ф. 0 и 4) обусловлены входом Са++ и в < степени Несколько снижает автоматизм.
верапамил ↓ автоматизм САУ (замедляет ф. 4). Na+ → верапамил ↓ проводимость (ф. 0) и
автоматизм (ф. 4) АВУ.
Адренергические Холинергические
Адренопозитивные Адренонегативные М-Холино-миметики М-Холино-блокаторы
β-миметики симпатомиметики β-блокаторы симпатолитики
Эпинефрин Эфедрин Пропранолол Бретилия тозилат. Эдрофоний, Атропин (много
(адреналин), (анаприлин), Мезатон побочных эффектов).
Изопреналин Метопролол, (рефлекторного Хинидин,
(изадрин). Талинолол, действия – новокаинамид,
Атенолол, ↑ Vagus). дизопирамид.
Окспренолол. СГ.
↑ ЧСС, т.к. ↑ частоту разрядов в СУ. ↓ ЧСС, ↓ Автоматизм, ↓ ЧСС, т.к. ↓ Устраняют эф-фекты
↑ Автоматизм АВУ и проводящих волокон Гиса- ↓ Проводимость, ↓ Сократимость (↓ вход Na+ в автоматизм СУ. n.Vagus.
Пуркинье. клетки сократи-тельного миокарда, его обмен ↓Проводимость. ↑ ↑ ЧСС, ↑ Воз-
↑ Проводимость. на Са++), ↓ САД. Рефрактер-ность АВУ. будимость,
↓Сократимость. ↑ Проводи-мость и
↓Возбудимость. авто-матизм СУ.
Блокады при ИМ. При наджелудочковых тахиаритмиях, после При наджелу- При синусовой
ИМ дочковой аритмии. брадикардии после
ИМ.
31
Антиаритмическое действие СГ