Антигипертензивные средства

Определение фармакологической группы Область применения

Лекарственные средства, снижающие САД при его патологическом Терапия
повышении. Неврология
Для лечения артериальной гипертензии (АГ - гипертонической болезни,
симптоматической гипертонии) и купирования гипертонического криза,
при спазмах периферических сосудов.
В основе развития АГ лежит нарушение регуляции САД сосудодвигательным центром в результате действия раздражителей: эмоциональных стрессов,
нервно-психического перенапряжения, генетически обусловленной предрасположенности.
Ведущие факторы в генезе АГ: ↑ МОС, ↑ ОПС, ↑ ОЦК.

РАЗДРАЖИТЕЛИ
↓
↑ симпатические центры ствола ГМ
↑ САС (СНС, надпочечники: ↑ адреналина, NA в крови)
КА
↓
↓ ↓ ↓ ↓
β1-АР α1-АР β1,2-АР ЮГА α1,2-АР
сердца вен почек артерий
↓ ↓ ↓ ↓
↑ ЧСС, ↑ тонус вен ↑ ренин ↑ тонус артерий
↓ ↓ ↓ ↓
↑МОС ↑ преднагрузка ↑ АТ-ΙΙ ↑ ОПС
↑ ↓
↑ОЦК ↓ ↓ ↓
↑ альдостерон ↑ АДГ ↑ выброс КА
↓ ↓ ↓
↑ реабсорбция Na +, Н2О ↓ синтез Pg, NO

Основные звенья патогенеза ГБ

↑ ОПС ↑ ОЦК ↑ МОС
Активация САС (КА) Активация РААС Активация САС (КА)
Увеличение собственного базального (ренин-альдостерон → реабсорбция Na+ Гипертрофия сердца (увеличение массы
тонуса сосудов (не связанное с КА) и Н2О) миокардиоцитов)
На уровень САД влияют: РС, ОПС, эластичность стенок сосудов, ОЦК, вязкость крови, электролитный
состав крови, тонус скелетных мышц, активность адрен-, дофамин-, холин- и
пуринергических нервов.

Факторы риска ГБ: неблагоприятное течение ГБ при отягощенном семейном анамнезе,

гиперхолестеринемии, избыточной массе тела, гиперинсулинемии (снижении
толерантности к глюкозе), гиперурикемии, поражении сосудов почек, мозга,
сердца, курении, лиц мужского пола.

Классификация артериальной гипертонии (США) у людей от 18 лет и старше (без лечения)

Давление Систолическое (мм рт ст) Диастолическое (мм рт ст)

Оптимальное ≤ 120 ≤ 80
Нормальное 120 – 129 80 - 84
Повышенное нормальное 130 – 139 85 – 89
Артериальная гипертония:
1 стадия (Мягкая) 140 – 159 90 – 99
2 стадия (Умеренная) 160 – 179 100 – 109
3 стадия (Выраженная) 180 – 209 110 – 119
4 стадия (Тяжелая) ≥ 210 ≥ 120
Принципы патогенетического лечения ГБ
↓ ОПС. ↓ МОС (↓ СНС). Учитывать механиз-мы ↓ ОЦК. Индивидуальный подбор доз.
(↓ Постнагрузки -расширение саморегуляции: если АД ↑, Ограничить потреб-ление Постепенно отменять препарат
артериол, значит в каком то регионе оно ↓соли до 5-6 г/сут (в норме (профилак-тика синдрома отме-
↓ Преднагрузки - расширение до нормы. Если ↓ САД, в кровь потре-бность в NaCl = 10 - ны). Учитывать воз-можные
венул). поте- 15г/сут). осложнения.
кут ренин и др.

Виды сосудистого тонуса

Нейрогенный Гуморальный Миоге нный (базальный)
Напарвленность действия антигипертензивных средств
І Нейротропные І І Гуморальные І І І Миотропные
 1
Основные точки приложения действия антигипертензивных средств

Обозначения: I – нейротропные Л.С.

II – гуморальные Л.С.
III – миотропные Л.С.
КБП – кора больших полушарий
ЛС – лимбическая система
Г – гипоталамус
СДЦ – сосудодвигательный центр
АДГ – антидиуретический гормон (вазопрессин)
АПФ – ангиотензинпревращающий фермент
АТ-Ι – ангиотензин-Ι; АТ-ΙΙ – ангиотензин-ΙΙ
АТ – ангиотензиновый рецептор
АЦ – аденилатциклаза
ГЦ - гуанилатциклаза
Классификация антигипертензивных средств
Нейротропные Гуморальные Миотропные
1. Центральные 1. Салуретики 1. Артериолодилататоры
1.1. седативные: 1.1. сильные (петлевые): 1.1. симпатолитики
- препараты валерианы, пустырника, - фуросемид (лазикс), буметанид, этакриновая 1.2. α- блокаторы
брома; кислота (урегит); 1.3. АТ1-рец.- блокаторы:
1.2. транквилизаторы, нейролептики: - лозартан, валзартан, ирбезартан, эпрозартан,
- диазепам, мезапам, оксилидин; 1.2. умеренные (тиазидовые): кандезартан;
- аминазин, резерпин; - гидрохлортиазид (дихлотиазид, эзидрекс), 1.4. блокаторы расщепления NO:
хлорталидон (гигротон, оксодолин), клопамид - гидралазин (апрессин), эндралазин;
1.3. α2-миметики: (бринальдикс), индапамид; 1.5. активаторы К+ каналов:
- клонидин, гуанфацин, метилдофа; - миноксидил, диазоксид, никорандил,
1.3.1. α2 + I1-миметики: 1.3. слабые (калий-сберегающие): пиноцидил;
- моксонидин, рилменидин; - спиронолактон (верошпирон), триамтерен 1.6. блокаторы Са++ каналов:
(птерофен), амилорид. 1.6.1. короткого действия (Т1/2=4-6час)
2. Периферические - нифедипин;
2.1. ганглиоблокаторы: 1.6.2. средней продолжительнос-ти действия
2.1.1. короткого действия (Т1/2=12-24час)
- триметазидин (арфонад), гигроний; - фелодипин;
2.1.2. средней продолжитель-ности 1.6.3. длительного действия (Т1/2=35-50час)
действия - амлодипин;
- пентамин, бензогексоний; 2. Венуло-артериолодилататоры
2.1. ганглиоблокаторы;
2.2. симпатолитики: 2.2. донаторы NO-групп:
- резерпин, гуанетидин (октадин); а) молсидомин;
б) нитраты – нитроглицерин, изосорбида
2.3. α1,2- блокаторы: динитрат (нитросорбид), изосорбид-5-
 2
- фентоламин, троподифен (тропафен), мононитрат, пентаэритритила тетранитрат
пророксан (пироксан), бутироксан; (эринит), натрия нитропрусид;
2.3. АПФ-блокаторы:
2.4. α1- блокаторы: 2.3.1. короткого действия (Т1/2=2-8час)
- празозин, доксазозин, теразозин, - каптоприл (капотен), квинаприл (анкупро),
альфузозин; циллазаприл (трилазид)
2.3.2. средней продолжительнос-ти действия
2.5. α1 + НТ-блокаторы (+ центральное (Т1/2=9-14час)
действие): - эналаприл (энап), периндоприл (престариум),
- урапидил, кетансерин, индорамин; рамиприл (тритаце), фозиноприл (моноприл);
2.3.3. длительного действия (Т1/2>20час)
2.6. β 1,2- α-блокаторы: - спираприл (квадроприл), трандолаприл
- лабетолол, проксодолол; (гоптен);
2.4. блокаторы ренина:
2.7. β1,2- блокаторы: - эналкирен, ремикирен;
- пропранолол, окспренолол, пиндолол; 2.5. миотропные спазмолитики
2.5.1. бензимидазолы:
2.8. β1- блокаторы: - бендазол (дибазол);
- талинолол, метопролол, ацебутолол. 2.5.2. изохинолины:
- папаверин, дротаверин (но-шпа);
2.9. средства, влияющие на афферентное 2.5.3. ксантины:
звено дуги вазомоторного рефлекса: - аминофиллин (эуфиллин), теофиллин;
2.9.1. местные анестетики 2.5.4. препараты Mg++:
- прокаин (новокаин). - магния сульфат.

Краткая характеристика антигипертензивных средств

1. Нейротропные антигипертензивные средства центрального действия
Препараты Особенности действия и применения Побочные эффекты
1.1. Вещества седативного Успокаивают высшие центры эмоцио-нальной
действия: активности: ЛС, КГМ → ↓ акти-вация медуллярных
А) Седативные (препараты валерианы, центров → ↓ прес-сорной зоны гипоталамуса, ↓ сосудосу- Явления бромизма, заторможен-ности,
пустырника, брома, барбитураты в живающих импульсов. Устраняют отрицательные сонливости.
седа-тивных дозах); эмоции, стрессорные факторы при лабильной гипертонии.
Б) Анксиолитики (сибазон, оксилидин, Не обладают гипотензивным действием. Применение:
мезапам, триоксазин); больным с лабильной психикой в начальных стадиях АГ. Депрессия.
Нейролептики – обладают антиадренер-гическим
В) Нейролептики (аминазин, резерпин). гипотензивным действием. Аминазин– при
гипертоническом кризе.
1.2. Вещества, угнетающие СДЦ: ↑α2 и Ι! Рецепторы. ↑ САД (на несколько мин.) при в/в-струйном
- Клонидин (клофелин), ↓ высвобождение КА – медиаторов прессорной зоны. введении (↑α2 внеси-наптические рецепторы).
- Гуанфацин (эстулик), ↓ ОПС, ↓ МОС, ↓ ОЦК. ↑ задержка Na+ и Н2О в организме.
- Моксонидин (цинт), ↑ образование брадикинина, Pg. Ортостатические реакции.
- Рилменидин, ↓ РФ - центральное седативное действие. Потенцирующее действие (сонли-вость, вялость,
- Метилдофа (альдомет). Применение: при АГ (вместе с салурети-ками), при замедление реак-ции). Привыкание, синдром
гипертоническом кризе. отме-ны. ↑ аппетита (↓ центр насыще-ния).
Сухость во рту, запоры
(↓ высвобождения АН). Паркинсонизм,
гиперпролактин-емия (↓ DA).
Механизм действия агонистов имидазольных (I ) рецепторов
Клонидин (Т ½ = 12ч) Моксонидин (Т ½ = 24ч)
Гуанфацин (Т ½ = 20-46ч) Рилменидин
2-АР нейронов солитарного тракта I1-рецепторы постсинаптических нейронов ствола головного мозга,
I1-рецепторы нейронов солитарного тракта эпителия почечных канальцев
 
сосудодвигательного центра; vagus ОПС; ↓ЧCC, РС; ↓МОС; ренин; ↓ОЦК
 Не оказывают выраженного седативного действия.
ОПС; ЧСС; РС; ↓МОС; ренин; ↓ОЦК; NA
 3

2. Нейротропные антигипертензивные средства периферического действия

2.1. Ганглиоблокаторы: N-блокаторы пост- и пресинаптического действия (↓ Ортостатический коллапс.
для п/э применения высвобождение АН): денервация сосудов (↓ Атония ЖКТ, мочевого пузыря,
а) короткого действия высвобождения КА) → ↓ ОПС, САД, перераспределение сухость во рту, дизартрия, дис-фагия, нарушение
- триметафан (арфонад), крови. аккомодации
- гигроний; Применение: купирование гипертони-ческого криза. Отек - результат блокады парасимпа-тических
б) средней продолжитель-ности легких и мозга. Лечение спазмов периферических сосудов ганглиев.
действия (в стационаре).
- пентамин,
- бензогексоний.
2.2. Симпатолитики: Истощают запасы КА и ослабляют симпатическую Первоначальное ↑ САД (особенно при в/в
- резерпин*, иннервацию (пресинаптическое действие). Гипотензия введении, т.к. часть КА не успевает
- октадин0. развивается постепенно (через 3-5 дней) и стойко инактивироваться и выделяется в синаптическую
(повышение САД через 1-3 недели после прекращения щель). ↑ активность п/с н.с.: бронхоспазм,
приема). застойная СН, А-В блокада, брадикардия, спазмы
* седативное действие (↓ оборот КА в ЦНС). ЖКТ, понос, ↑ секреция НСl, гиперсаливация,
0
оказывает более жесткое действие (перераспределение набухание слизистой оболочки носа, миоз, спазм
крови). аккомодации, * сонливость и слабость,
Применение: лечение артериальной гипертензии. гиперпролактинемия и паркинсонизм (↓DA).
2.3. α-блокаторы:
а) α1-α2-блокаторы Блокируют пост-, вне- и пресинаптичес-кие α-АР - ↓ тонус ↑ ЧСС (↑ высвобождение NA),
- фентоламин, сосудов, ↓ спазм пре-капиллярных сфинктеров. ↑ набухание слизистой оболочки носа, боли в
- троподифен (тропафен), высвобож-дение КА. животе, понос (↑ вы-свобождение АН),
- пророксан (пирроксан), Применение: купирование гипертоничес-кого криза, отек толерантность, ↑ секреции ренина. Необходимо
- гидралазин (апрессин); легких и мозга, кардио-генный шок, спазмы комбинировать с β-блокаторами,
периферических сосудов. холиноблокаторами, диуретиками.
↓ ОПС и венозный возврат, ↓ холестерин ЛПНП, ↓
триглицериды крови, ↑ холес-терин ЛПВП Задержка жидкости в тканях, ортостатические
б) α1-блокаторы (антиатерогенный эффект). реакции (голово-кружение, головная боль),
- празозин (адверзутен, пратсиол), Применение: лечение АГ, расстройств периферического толерантность. Необходимо комбинировать с
- теразозин, кровообращения. диуретиками.
- доксазозин.
2.4. α1-НТ-блокаторы: Оказывают периферическое и централь-ное действие. ↓ Усталость, диспепсия, сухость во рту, нарушения
- урапидил (эбрантил), ОПС без рефлекторной тахикардии. сна. После в/в введения – головокружение, тош-
- кетансерин, Применение: АГ, гипертонический криз. нота, головная боль, тахикардия.
- индорамин.
2.5. β1-β2-α1-блокаторы: ↓ ОПС, ЧСС, МОС, ↓ секреция ренина (блокада Ортостатические реакции, толе-рантность,
- лабетолол (транадат), пресинаптических β2-АР, гепатотоксичность (редко), нарушение половой
- проксодолол ↓ высвобождение NA, ↑ кровоснабжение почек). функции.
- карведилол. Применение: АГ, гипертонический криз.
2.6. β-блокаторы: ↓ ЧСС, ↓ сократимость, ↓ МОС, ↓ выход ренина (↓ Рефлекторное ↑ ЧСС в начале лечения. ↑ тонуса
а) β1-β2-блокаторы выделение NA) → ↓ образова-ние АТ-ΙΙ → ↓ инактивация бронхов, ↑ тону-са беременной матки, ↑ ЛПНП
- пропранолол (анаприлин)*, брадикинина → ↑ синтез Pg → ↓ ОПС. ↓ оборот КА в (атерогены), ↓ КК, ↓ проводимос-ти,
- надолол (коргард), тимолол, соталол, ЦНС → ↓ возбудимость вегетативных центров недостаточность левого желу-дочка → отек
метипранолол; гипоталамуса, седативный эффект*. легких. Гипоглике-мия.
- окспренолол*, пиндолол, пенбутолол,
бопиндолол;

б) β1-кардиоселективные блокаторы ↓ ЧСС, сократимость, МОС. СН, А-В блокада.

- талинолол, метопролол, атенолол, Постепенное ↓ САД.
бетаксолол, бисопролол; Применение: лечение АГ.
- ацебутолол.

Эффекты β-адреноблокаторов
 4

2.7. Местные анестетики:
- прокаин (новокаин).
3.1. Салуретики:
а) петлевые
- фуросемид (лазикс), буметанид, кислота
этакриновая (урегит);
б) тиазидовые
- гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид,
эзидрекс), хлорталидон (гигротон, оксодолин),
клопамид (бринальдикс), индапамид;
в) калий-сберегающие
- спиронолактон (верошпирон), триамтерен
(птерофен), амилорид (мидамор).
4. Миотропные антигипертензивные средства (периферические вазодилататоры)
4.1. Блокаторы АТ-рецепторов:
- лозартан (козаар),
- валзартан (диован),
- ирбезартан (апровель),
- эпрозартан (теветен),
- кандезартан,
- телмизартан.
4.2. Блокаторы расщепления NO:
- гидралазин (апрессин),
- эндралазин.
+ +
4.3. Активаторы К -каналов:
- миноксидил (лонитен, минона),
- диазоксид (эудемин),
- пинацидил,
- никорандил.
4.4. Блокаторы Са++-каналов:
дигидропиридины -
а) короткого действия (4-6ч)
- нифедипин (коринфар, фенигидин);
б) средней продолжительности действия (12-
24ч)*
- нимодипин, нисолдипин, никардипин,
нитрендипин, лацидипин, фелодипин, исрадипин, комплексе с АПФ-блокаторами и/или β-
манидипин, риодипин, бенидипин, клентиазем;
в) длительного действия (35-50ч)*
- амлодипин.
Подавляют афферентную импуль-сацию → ↓ потока
тонизирующих импульсов по эфферентным путям.
Применение: Новокаин: 0,25-0,5% 1-15мл в/в при
ГБ; в/а при спазмах периферических сосудов.
3. Гуморальные антигипертензивные средства
↓ реабсорбцию NaCl, Н2О, ↓ ОЦК, ↓ объем
экстрацеллюлярной жид-кости, ↓ отек
сосудистых стенок и ОПС. ↓ реактивность
сосудистых стенок на NA, АТ-ΙΙ.
а) Сильного действия (эффектив-ны даже при
почечной недостато-чности).
б) Умеренного действия.
в) Слабого действия.
Применение: комплексное лече-ние АГ с
ограничением потребле-ния соли (до 5г/сут) и
воды (до 1,5л/сут).
Артериолодилататоры
Конкурируют с АТ-ΙΙ за связь с АТ1 рецепторами
в сосудах, над-почечниках, задней доле гипофи-
за, пресинаптических мембранах: ↓ ОПС, ↓
выделения альдостерона и ОЦК, ↓ выделения
АДГ, ↓ выде-ления NA и расщепления Pg, NO.
Применение: лечение АГ.
Блокируют ферменты, расщепля-ющие NO, α-
АР. ↓ ОПС, ↓ синтез ТХ-А2 → ↓ агрегация ТЦ.
Применение: лечение АГ в комплексе с β-
блокаторами, диуретиками, симпатолитиками.
+
↑ Открывание К каналов → ↑ вы-ход К из
клеток → гиперполяри-зация мембран (↑
++
электироотрица-тельность) → ↓ функция Са ка-
налов (L типа) → ↓ поступление Са++ в клетки →
↓ тонус гладкой мускулатуры артериол, ↓ САД.
Применение: лечение АГ, гипер-тонического криза,
СН, облысения (местно).
Блокируют Са++ каналы снаружи, в основном L-
типа (потенциалза-висимые). Нарушается
++
взаимо-действие Са с кальмодулином,
образование актомиозина и сократительная
функция клеток артериол.
↓ ОПС, САД.
Применение: лечение АГ с натри-евой диетой, в
блокатора-ми (*), гипертонического криза.
Головокружение, слабость. Аллергические
реакции.
а) и б) – гипокалиемия, гипомаг-ниемия,
гипонатриемия, гиперу-рикемия, ↓ выделения
инсулина и толерантности к глюкозе. ↑ в крови
уровня ТГ и общего холестерина. Нарушение
функций сердца (желудочковые аритмии),
кишечника, мышц, ЦНС.
в) гиперкалиемия, нарушение потенции и
гинекомастия, дисменорея и гирсутизм.
Ортостатические реакции (голово-кружение),
гиперкалиемия, ангио-невротический отек (лица,
глотки, языка, губ), крапивница, мигрень, диарея,
зуд кожи, миалгия, нару-шение функции почек –
встреча-ются не часто и не выражены, не
требуют отмены препарата.
↑ ЧСС, МОС (↑ выход NA), прис-тупы
стенокардии при ИБС, орто-статические реакции
(головная боль), волчаночный синдром (боль в
суставах, покраснение лица, отек слизистых
оболочек).
↑ ЧСС (компенсаторно), ↑ секре-ция ренина,
задержка Na+ и Н2О в организме (отеки),
головная боль, ↓ выделения инсулина (гипергли-
кемия), задержка мочевой кисло-ты в организме
(гиперурикемия), гирсутизм лица и гипертрихоз.
↑ МОС (сохраняется венозный возврат),
сократимость (↑ с.н.с.), возможно ↑ ЧСС (в ответ
на ↓ ОПС ↑ импульсация с барорецеп-торов
сосудов по чувствительным нервам в СДЦ, в
боковые рога спинного мозга к симпатическим
нейронам, стимуляция β-АР серд-ца), тревога,
ишемия миокарда, ИМ (препараты короткого
дейст-вия: ↓ перфузионное давление в
коронарных артериях, синдром обкрадывания;
особенно в комби-нации с нитратами и др. ЛС
↓АД).

Блокаторы кальциевых каналов. Классификация

Химическая группа Дигидропириди- Фенилалкилами- Бензотиазепины Бензопираны
ны * ны ** (промежуточное действие) (> действие на сердце)
(> действие на артерии) (> действие на сердце)
1 поколоение Нифедипин (коринфар) Верапамил (изоптин) Дилтиазем (кардил) Диуманкал (анкардин)
(4-6 час) Галлопамил
 5
Тиапамил
2 поколение А) Нифедипин SR Верапамил SR Дилтиазем SR
(12-24 час) GITS Мибефрадил
SR – sustained release Исрадипин SRO (блокирует Т-каналы)
ER – extanded release Нисолдипин SR
Фелодипин ER
Б) Бенидипин
Исрадипин
(ломир SRO)
Манидипин
Никардипин
Нимодипин
Нисолдипин
Нитрендипин (байпресс)
Клентиазем
Лацидипин (лацилил)
Фелодипин (плендис)
3 поколение Амлодипин (норваск)
(35-50 час)
Сравнительная характеристика некоторых антагонистов Са
++
Препарат Верапамил Дилтиазем Нифедипин Мибефрадил
Т1/2 3-7 час 2-7 час 2-3 час 17-25 час
Вазодилатация ↑↑ ↑ ↑↑↑ ↑↑
ЧСС ↓↓↓ ↓↓ 0/↑ ↓
А-В проводимость ↓↓↓ ↓↓ 0 0/↓
Сократимость ↓↓ ↓ 0 0
Эффекты блокаторов Са++ каналов

Венуло-артериолодилататоры
4.5. Донаторы NO-групп: ↑ содержание NO (ЭРФ) в гладкой мускулатуре ↑ ЧСС, головная боль, диспеп-сия,
а) натрия нитропруссид сосудов, ↑ цГМФ, ортостатический коллапс.
б) молсидомин ↑ К-Na насос (гиперполяризация мембран), ↑ а) метаболизируется в печени до цианидов, ↓
в) нитраты (нитроглицерин, изосорбида образование PgI, тканевое дыха-ние, ↑ образование
динитрат) ↓ содержание Са++, ↑ релаксация. метгемогло-бина в ЭЦ (назначать вместе с
↓ ВД, ↓ ОПС, ↓ САД. Не ↑ МОС т.к. гидроксикобаламином, который
↓ венозный возврат к сердцу. присоединяет цианид с образо-ванием
↓ агрегация ТЦ. цианкобаламина).
Применение: купирование гипертонического криза, При ИМ – вызывает синдром обкрадывания.
управляемая гипотензия, ОСН не более 3-х дней.
4.6. Блокаторы АПФ: Конкурентно с АТ-Ι связываются с АПФ (обладают ↑ Гиперкалиемия (нарушение функций ЦНС,
а) короткого действия сродством) → сердца). Не сочетать с К+-сберегающими
(Т1/2 = 2-8час) ↓ образование АТ-ΙΙ → ↓тонус сосудов, ↓ секреция диуретиками.
- каптоприл (капотен). альдостерона и АДГ → Аллергические реакции, кашель (↑
- квинаприл (аккупро), ↑ Na-урез, ↓ ОЦК и преднагрузка, образование Pg, раздражение афферентных
- циллазаприл (прилазид); ↓ высвобождение NA, ↓ распад брадикинина → ↑ волокон Vagus в ВДП). Можно сочетать с
б) средней продолжительности действия образование PgE, PgI, NO → ↓ ОПС и постнагрузка. НПВС (индометацин), но НПВС снижают
(Т1/2 = 9-14час) Системная артериоло- и венулодилатация. эффективность АПФ-блоеаторов (т.к. ↓
- эналаприл (энап, ренитек), ↑ регионарное кровообращение почек, сердца, мозга, синтез Pg).
- бензаприл, скелетных мышц и других органов. ↓ гипертрофия и б) и в) пролекарства – в печени превращаются
- периндоприл (престариум), дилатация ЛЖ миокарда (кардиопротекторное в активные соединения. При заболеваниях
- рамиприл (тритаце), действие). печени и применении вместе с ингибиторами
- лизиноприл (принивил), ↓ гиперплазия и пролиферация сосудов печеночных ферментов (циметидин,
- моэксиприл, (вазопротекторное действие). рифампицин) – активность уменьшается. При
- церонаприл, ↓ толерантность к нитратам и потенцируют их. заболеваниях почек и уменьшении фильтра-
- фозиноприл (моноприл); Применение: лечение АГ, купирование ции – действуют дольше.
в) длительного действия гипертонического криза, лечение СН.
(Т1/2 > 20час)
- спираприл (квадроприл),
- трандолаприл (гоптен).
 6
4.7. Блокаторы ренина: ↓ образование АТ-Ι, АТ-ΙΙ, ↓ освобож-дение
- эналкирен, альдостерона, АДГ, NA.
- ремикирен; ↓ ОПС, ОЦК, САД.
- НПВС (индометацин). НПВС: ↓ ЦОГ → ↓ синтез PgE, PgI → ↓ синтез и
выделение ренина.
Применение: АГ.
4.8. Миотропные спазмолитики: а), б) Блокируют ФДЭ, ↑ содержание цАМФ в клетках Головокружение, головная боль, уменьшение
а) бензимидазолы сосудов, миокарда: ↓ ОПС, МОС, тонус сердечного выброса (а), запор, диспепсия (в),
- бендазол (дибазол); гладкомышечных органов; судороги (в), угнетение ДЦ (г).
б) изохинолины а) Обладает иммуномодулирующим действием.
- папаверин, дротаверин (но-шпа); в) Блокируют А1 рецепторы, ФДЭ в гладкой
в) ксантины мускулатуре, миокарде, ЦНС: ↑ возбудимость ЦНС, РС,
- аминофиллин (эуфиллин), теофиллин; ↓ тонус сосудов и других органов.
г) ↑ К-Na-АТФазу → ↓ обмен Na+ на Са++ → ↓ тонус
г) препараты Mg++ сосудов и других гладкомышечных органов. ↓ выделе-
- сернокислая магнезия. ние АН в ганглиях, ↓ СДЦ. Слабитель-ное,
желчегонное, седативное, проиво-судорожное,
наркотическое действие.
Применение: купирование гиперто-нического криза,
спазмы сосудов ГМ.

Средства для купирования гипертонического криза

Скорость Длительность
Препарат Способ применения наступления эффекта
эффекта
Нифедипин 5-10-20мг (таб, капс) разжевать, под язык или внутрь; через 30 мин повторно 5- 1-5мин 2-4ч
10мг + диуретик или β-блокатор, или АПФ-блокатор. В США не рекомендуют
под язык, т.к. резкое ↓ САД → ишемия миокарда, мозга, почек; рекомендуют
внутрь 10-20мг.
30мин 4-7ч
0,1мг под язык;
Клонидин 0,1-0,2мг внутрь, повторно через 1ч; 15мин 2ч
0,1мг в 10мл физраствора в/в (0,2мл/мин); 30-60мин 6-12ч
0,1мг в/м. 3-6мин 2ч
30-60мин 2ч
0,25-10мкг/кг.мин (спец. дозатором).
Натрия нитропруссид секунды 3-5мин

Диазоксид 50-150-300мг в/в, повторно через 10 мин.

0,5-5мин 4ч
Дибазол 1% 2-4мл в/в;
1% 2-4мл в/м. 10-15мин 1ч и более
20-30мин 1ч и более
Каптоприл 25-50мг под язык;
0,5-1мг/кг в/в. 10мин 1ч и более
3-5мин 4ч
Эналаприлат 0,625-1,25мг в/в через каждые 6ч.
60мин 8-12ч
Гидралазин 10-20мг в 20мл физраствора (0,5мг/мин) в/в, повторно через 2-6ч; 10-40мг в/м.
10-20мин 2-6ч
40-180мг в/в. 20-30мин 3ч и более
Фуросемид
1-2мг/кг (2мг/мин) в/в, повторно через 10мин в 200мл 5% раствора глюкозы; 15-30мин 6-8ч
Лабетолол 200мг внутрь через каждые 6ч.
5-10мин 1-8ч
50-100мкг/мин в/в. 60мин 8-12ч
Нитроглицерин
250-500мг в/в, повторно через 6ч. секунды 1/4-1/2ч
Метилдофа
1-3ч 6-10ч

Гипертензивные средства

Определение фармакологической группы Область применения

Лекарственные средства, применяемые при острой и хронической Терапия
сосудистой недостаточности (гипотензии), острой сердечной Кардиология
недостаточности Неврология
(↓ МОС при ИМ, дистрофии миокарда, отравлении химическими Токсикология
веществами, микробными токсинами и др.), при шоках. Для лечения острой и хронической гипотензии.

Средства терапии острой гипотензии

При ↓ МОС и ОПС β1,2 – α1,2-миметики: эпинефрин (адреналин),

D – β-миметики: ибопамин (эскандин).

При ↓ ОПС α1,2 - β1-миметики: норэпинефрин (норадреналин),

α1,2-миметики: мидодрин (гутрон),
α1-миметики: фенилефрин (мезатон),
АТ-миметики: ангиотензинамид,
Симпатомиметики: амезиний метилсульфонат (регултон), метирон, этирон,
D – α-миметики: допамин,
 7

Переливание крови и заменителей, плазмы и заменителей, изотонический раствор NaCl.

При ↓ ОЦК (дегидратация, кровопотеря)

Средства терапии хронической гипотензии

Симпатомиметики Аналептики Общетонизирующие Минералокортикоиды

Эфедрин Кордиамин, стрихнин Лимонник, Жень-шень ДОКСА

Антиангинальные средства

Определение фармакологической группы Область применения

- Средства терапии недостаточности коронарного кровообращения (ИБС*), Кардиология
купирования и профилактики приступов стенокардии. Терапия

* ИБС – патологическое состояние, связанное с коронарной недостаточностью.

Проявления: стенокардия (angina pectoris – грудная жаба, лат.);
инфаркт миокарда (ранняя стадия – до 30мин., поздняя стадия – до 24час.).

Патогенез ИБС
Несоответствие между потребностью сердца в кислороде и уровнем доставки кислорода сердцу.
Потребность в кислороде Доставка кислорода
Диастолическое давление (преднагрузка) % экстракции О2 из крови
Систолическое давление (постнагрузка) Коронарный кровоток (объемная скорость КК)
Напряжение стенки миокарда Коллатеральное коронарное кровообращение (ККК)
Объем желудочков сердца Эндокардиально-эпикардиальный кровоток
Размер (радиус) сердца Диаметр крупных коронарных артерий
Желудочковое давление Сопротивление коронарных артерий
Сократимость Диастолическое давление в аорте
ЧСС Метаболическая ауторегуляция КК

Патогенетические механизмы Основные причины

Нарушение кровоснабжения и метаболизма миокар-да. Увеличение Атеросклероз коронарных артерий,
потребности миокарда в кислороде (Qо2) в большей степени, чем доставки Спазм коронарных артерий,
кислорода с коронарной кровью. Qо2 определяется преднагруз-кой Тромбоз и эмболия коронарных артерий,
(венозным наполнением и растяжением камер сердца, увеличением Снижение перфузионного давления в коронарных артериях,
сократимости миокарда по закону Франка-Старлинга); постнагрузкой (ОПС Увеличение КДДЛЖ,
артерий); ЧСС (время диастолы). Артериальная гипертензия,
Отек легких,
Анемия, курение, тахикардия, неадекватные физические нагрузки.

Принципы терапии ИБС

↓ Потребности миокарда в О2 ↑ Доставки О2 к пораженному миокарду
↓ РС ↓ Нагрузки на миокард ↑ Оксигенации миокарда
↓ адренергической иннервации, ↓ САД, ↑ ККК,
↓ поступления Са++ в миокард, ↓ преднагрузки, ↓ Экстраваскулярной компрессии коронарных артерий (↓ диастолического
↓ метаболизма сердца. ↓ постнагрузки, напряжения стенки левого желудочка),
↓ УО, ↓ Тонуса коронарных сосудов,
↓ размеров сердца. ↓ Коронаросуживающих рефлексов,
Тромболизис коронарных артерий,
↑ Содержания аденозина в миокарде.
При стабильной и нестабильной стенокардии, при стенокардии напряжения и покоя – предупреждение развития ОИМ (коронарной смерти).
Купирование приступов стенокардии Профилактика приступов стенокардии

Средства терапии коронарной недостаточности

Классификация
Средства, уменьшающие потребность миокарда в О2 Средства, увеличивающие доставку О2 к миокарду
β-блокаторы: β-миметики:
 Пропранолол (анаприлин)  Азаклорзин (нонахлазин)
 Талинолол  Оксифедрин
 Метопролол Коронаролитики:
 Атенолол  Дипиридамол (курантил, персантин)
Прямо ↓ ЧСС, автоматизм СУ (фаза 4):  Карбокромен (интенкордин, интенсаин)
 Алинидин  Ментол в ментилизовалериате (валидол)

 Фалипамил
Периферические вазодилататоры:
 Диазоксид
 Миноксидил
 Молсидомин (корватон)
 Натрия нитропруссид
 Пинацидил
Кардиотропные
- Верапамил (изоптин)
Антиоксиданты, антигипоксанты
- ионол
- бутилгидрокситолуол (дибунол)
- инозин (рибоксин)
- токоферол
- аскорбиновая кислота
8
 Лидофлазин, папаверин, теофиллин
Антиагреганты:
 Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Антикоагулянты:
 Гепарин
 Неодикумарин
Фибринолитики:
 Стрептодеказа
 Фибринолизин
Органические нитраты (-О-NO2):
 Нитроглицерин и его препараты
 Изосорбида динитрат (нитросорбид) и его препараты
 Изосорбида мононитрат и его препараты
 Пентаэритритила тетранитрат (эринит)
Нитриты (О-N=О):
 Амилнитрит
 Натрия нитрит
Блокаторы Са++ каналов:
Вазотропные Смешанные
- Нитрендипин, фелодипин, - Дилтиазем,
амлодипин, никардипин Мибефрадил
Смешанного механизма действия:
 Амиодарон
Средства, используемые для комплексной фармакотерапии ИБС
Цитопротекторы Гиполипидемические
- триметазидин (предуктал) Энтеросорбенты:
- никорандил (икорел) Холестирамин, колестипол, гуарем;
- трифосаденин (фосфобион) Статины:
- кокарбоксилаза Ловастатин, правастатин, симвастатин;
Фибраты:
Гемфиброзил, ципрофибрат, фенофибрат,
базафибрат;
Никотиновая кислота:
Индурацин, аципимокс.

Средства, применяемые при ИМ

Наркотич. Общие Нейролепт- Антиарит-мики СГ Вазопрес-соры α-блока-торы Антиагрег.
Анальгет. анестетики анальгетик Диурет. Фибринолит.
Морфин; Азота закись Таламонал Лидокаин в/в; Дигоксин; Норадре-налин, Фентол-амин АСК; Стрептолиаза
Промедол в/в. ингал. в/в. Дефибрил- Фуросемид в/в Мезатон, Гепарин
ляция Допамин в/в в/в
кап!
При угрозе болевого шока При аритмии При ОСН При коллапсе При гипертоническом кризе, ОСН,
тромбозе
Коронарорасширяющие средства (механизм действия, эффекты)
Дипиридамол Дипиридамол
↓ ↓
↓ Аденозиндизаминаза ↓ ФДЭ
↓ ↑ цАМФ → 5-АМФ
↑ аденозин (↓ захват эндотелием сосудов) ↓
↓ ПК
↑ АЦ ↓
АТФ → цАМФ ↓ киназа легких цепей миозина
↓ ↓
↓ агрегации ТЦ расширение коронарных артерий

Применение: для профилактики тромбоза коронарных сосудов; при вазоспастической стенокардии

(«Принцметал», «Вариантная») у людей без выраженного склероза коронарных сосудов.
Осложнения: «Синдром обкрадывания» при стенокардии напряжения (расширяют в основном сосуды
интактного миокарда).
Средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде
β-блокаторы
↓ ЧСС → ↓ Qо2
Применение: при стенокардии напряжения на фоне выраженного атеросклероза коронарных сосудов. Осложнения: сужение коронарных сосудов при
вазоспастической стенокардии, СН, А-В блокада и др.

Нитраты (содержат нитрогруппу)

Быстрого и короткого действия
(для купирования приступов стенокардии)
Нитроглицерин и его препараты
Сублингвальные:
- действие через 1-2мин в течение 10-20мин.
Капли 1% спирт./масл. р-р. ВРД=4кап. ВСД=16кап.
Табл. 0,5мг. ВРД=1,5таб. ВСД=6-20таб.
Капс. 1% масл. р-р по 0,5 и 1мг.
Аэроз.: Нитроспрей, Нитроминт, Майкор. По 1-2 дозы Не более 3 в течение
15мин.
Суббуккальные:
- действие через 1-2мин в течение 3-6час.
Табл.: Сустабуккал по 1, 2, 3 и 5мг.
Пленки: Тринитролонг по 1, 2 и 4мг. На десну.
в/в:
- действие через 2-5мин в течение инфузии.
Перлинганит 0,1% р-р (50мг/50мл-флак., 10мг/10мл-амп.). В 500мл
изотонич. р-ров капельно – 100-200 мкг/мин. Нитрожект. Нисконитрин.
Изосорбида динитрат (43-60% метаболизируется до изосорбид 5-мононитрата)
Сублингвальные:
Медленного и длительного действия (депо преп-ты)
(для профилактики приступов стенокардии)
Внутрь:
- действие через 20-30-60мин в течение 6-8-12час.
Табл.: Нит рет, Нитрогранулонг (2,9 и 5,2мг),
Нитронг (2,6 и 6,5мг), Сустак (2,6 и 6,4мг),
Сустонит.
Капс.: Нитромак ретард (2,5 и 5мг), Нитроглицерин,
Нисконитрин, Тринитролонг (3,6 и 12мг).
На кожу:
- действие через 30-60мин в течение 4-8-24час.
При тяжелых формах ИБС в качестве дополнитель-ных средств к нитратам.
На кожу груди, живота, рук.
Мази: Перкутол 2%, Нитро (15мкг/25мм).
Пластыри (ТТС): Депонит (5 и 10мг), Нитродерм (50мг, 25мг/10см2).
Диски: Нитродиск.
Внутрь:
 9
- действие через 2-5мин в течение 2-4час. - действие через 15-20мин в течение 6-8-12час.
Табл.: Изодинит (2,5мг), Нитролингвал (2,5 и 10мг), Табл.: Изокет, Кардикет, Нитросорбид, Седокард.
Нитросорбид, Сорбидин. Капс.: Изомак ретард (20 и 40мг), Изокет ретард
Аэроз.: Аэросонит, Изомак спрей, Изокет. По 1-3 дозы (1,25мг/доза) с (120мг), Изосорб ретард, Кардикет ретард (20,
интервалом 30сек. 40, 60 и 120мг), Кардигард ретард, Изостеназе
Суббуккальные: ретард (40мг).
- действие через 5мин в течение 8час. На кожу:
Мембранулы: Динитросорбилонг (20 и 40мг). - действие через 30-40мин в течение 8-16час.
в/в: Аэроз.: флак. По 25 и 50гр. РД=30мг (0,31мл). Нажи-мать на клапан до
- действие через 3-5мин в течение инфузии+30мин. появления облачка → распылять 1-2р/д с 20см от поверхности кожи груди,
Изодинит, Изокет 0,1% р-ры (1мг/1мл). В 100мл физ. р-ра капельно – 25- живота.
100мкг/мин. Мази: флак. с насосом по 50гр. РД=50мг/0,5гр мази.
Изосорбида 5-мононитрат
в/в: Внутрь:
- действие моментально в течение инфузии. - действие через 30-45-60мин в течение 8-10-12час.
(пролонгированные формы через 60-90мин в течение 24час).
Табл.: Изомонит, Гексал, Монизол, Мономак,
Моносан, Пентакард, Эфокс, Плодин,
Мононит, Элантан.
Капс.: Кардикс моно, Оликард.
Пентаэритрила тетранитрат
Сублингвальные: Внутрь:
- действие через 15-20мин в течение 4-5 час. - действие через 30-45мин в течение 4-5час.
Табл.: Эринит по 10мг. (пролонгированные формы в течение 12час).
Табл.: Эринит 10мг, Дилкоран-80 (80мг).

Противопоказания к применению нитратов

Абсолютные Относительные
Аллергия на нитраты, ↑ чувствительность к нитратам, гипотензия, шок, ОИМ с Склонность
↓ к ортостатическим реакциям, гипотензия,
КДДЛЖ, левожелудочко- ↑ внутричерепное давление, геморрагический инсульт,
вая недостаточность (↓ КДДЛЖ), тампонада сердца, выраженная закрытоугольная глаукома.
гиповолемия (100/60 мм рт ст).
Нитриты (содержат нитрозогруппу)
Амилнитрит (амп. 0,5мл) Натрия нитрит (NaNО2)
Желтоватая прозрачная летучая жидкость с фрукто-вым запахом. Легко Гигроскопичные кристаллы со слабым желтоватым оттенком.
воспламеняется. Пары на возду-хе взрываются. При вдыхании (по 5-10кап.) Эффект развивается медленнее, чем от амилнитрита, но более
расши-ряет сосуды (в т.ч. коронарные) и купирует приступ. Через 30-60сек продолжительно.
- ↓ САД, расширение сосудов лица (покраснение), ГМ (головная боль).
Используется редко только при отсутствии других средств.
Применение: Применение:
При отравлении синильной кислотой и ее солями (нитриты образуют При стенокардии, спазме мозговых сосудов:
метгемоглобин, связывающий ион CN → предотвращение поражения По 0,1-0,2г в 0,5% растворе (ДВР=0,3, ДВС=1,0).
дыхательных ферментов). При отравлении цианидами:
Взрослым по 2-3кап. На платок. Повторно до общей дозы 0,5-1мл. в/в 1-2% раствор 10-20мл.
Детям (старше 5 лет) по 1-2 кап.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ СОСУДОРАСШИРЯЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

Фармакокинетика нитратов

Разная, в зависимости от используемого препарата и лекарственной формы (таб., мази, ТТС, пленки, аэрозоли, растворы).
 10

Фармакодинамика нитратов
↓ Потребности в кислороде миокарда ↑ Доставки кислорода к миокарду
Расширение вен Расширение артерий большого круга ↓ Пред- и постнагрузки → Расширение крупных коронарных
(в основном) кровообращения → ↓ Экстраваскулярной компрессии → артерий →
большого круга кровообращения → ↓ АД (постнагрузка) → расширение крупных коронарных ↑ коллатерального коронарного
↓ ВД (преднагрузка) → ↓ РС → сосудов кровообращения (ККК)
↓ РС → ↓ Qо2 ↓ Qо2

Применение: при всех формах стенокардии.

Побочные эффекты нитратов

Головная боль – следствие расширения церебральных сосудов и растяжения окружающих тканей.
При приеме после перерыва (рабочие на динамитном производстве отвыкают за выходные
дни, во время отпуска) → в первые дни рабочей недели – головная боль. Для профилактики
– накожные повязки с нитратом. Можно уменьшить выраженность боли предварительным
приемом 40мг анаприлина, 10мг коринфара под язык за 1 час до приема нитрата.
Головокружение – следствие гипотензии более, чем на 10-15мм рт ст от исходного уровня. При в/в введении
развивается у 18% больных и зависит от скорости инфузии.
Ортостатический коллапс – головокружение с обмороком. Не применять стоя сублингвально (таб., аэроз.).
Высокий риск при приеме с алкоголем, диуретиками, при высокой температуре воздуха.
Брадикардия – результат активации Vagus. При в/в введении у 4% больных. При ОИМ нитроглицерин
противопоказан!, т.к. вызывает ↓ САД и ↓ ЧСС.
Тахикардия – результат рефлекторного ↑ СНС (нитраты в неодинаковой степени) более, чем на 10-12уд/мин
по сравнению с исходом. При в/в введении у 1% больных.
Метгемоглобинемия – редко, при частом и длительном приеме пролонгированных нитратов и при в/в
введении в высоких дозах и длительной инфузии.
Обострение глаукомы.
Взрывоопасность нитроглицерина после испарения спирта.
Местное жжение под языком (таблетки нитроглицерина).
Онемение слизистой оболочки рта (аэрозоли).
Контактный дерматит (ТТС, мази).
Замедление скорости реакции (при вождении автомобиля).
Синдром отмены – после курсового лечения и внезапного прекращения введения нитроглицерина (↑ РААС:
↑ ОПС, ↑ ЧСС, ↑ САД).
Толерантность – результат истощения S-Н групп цистеина, ↓ активности ГЦ, цГМФ, и NO в тканях
(нитраты в течение 2-х месяцев вызывают снижение эффекта у 66,6% больных и
укорочение действия у 100% больных. Чаще развивается при приеме пролонгированных
форм, в т.ч. пластырей и ТТС. Чем больше доза, тем больше вероятность толерантности.
Нитросорбит по 80мг каждые 12час или по 20-40мг каждые 6час – толерантность через 2
недели и 8 недель соответственно у 58% больных).

Критерии эффективности нитратов

- легкая головная боль - ↑ ЧСС на 7 – 10 уд/мин - ↓ систолического АД на 10 - ↑ толерантности к - ↓ интенсивности и
– 15% физической нагрузке количества приступов
стенокардии в сутки

Профилактика толерантности Помощь при развитии толерантности

- Прерывистый прием (через 10 – 12 час): перед физической нагрузкой - Отменить нитрат на 3 – 5 дней.
(тринитролонг, нитросорбит), не применять ночью. - Назначить донаторы S-Н групп: ацетилцистеин, метионин, каптоприл,
- Ассиметричное назначение (интервальная терапия): в 8 и 12 час периндоприл (потенцируют действие нитратов), гидралазин (подавляет
(нитросорбит в тех же дозах не вызывает толерантность, изосорбит 5- метаболизм ЭРФ).
мононитрат 2р/д: утром и вечером, утром и днем, 1р/д: утром или вечером
при дневных или ночных приступах).
- Чередовать (но не комбинировать) нитраты с ЛС другого механизма
действия: АПФ-блок., Са++-блок., β-блок., ментолом.
- Использовать ЛС, действующие не менее 4-12 час, т.к. чем чаще приемы,
тем быстрее толерантность и чем больше доза, тем быстрее толерантность.
- Увеличение дозы дает временный эффект.
Взаимодействие нитратов с другими ЛС
↑ Эффективность нитратов ↓ Эффективность нитратов
Гипотензивное действие - Са++-блокаторы, ТАД, ИМАО, этанол, хинидин, Барбитураты,
новокаинамид, вазодилататоры. α-миметики,
Антиангинальное действие – β-блокаторы. м-блокаторы,
АСК 1,0гр. (↑ концентрацию нитроглицерина в плазме и усиливает его питуитрин,
действие). дигидроэрготамин.
Нитроглицерин ослабляет действие гепарина в/в.
Особенности применения нитратов
Стенокардия напряжения Нестабильная стенокардия Сочетание ИБС с другими У пожилых
заболеваниями
1-2 таб., или 10 кап. под язык. Нитраты ИБС + гипотензия – нитраты Осторожно, т.к. высока опасность
Покой. + антикоагулянты опасны (ухуд-шение коронарного коллапса. Нитроглицерин липо-
+ антиагреганты. кровотока). филен и при увеличен-ной п/к
При отсутствии эффекта в течение ИБС + язвенная болезнь – нитраты жировой клет-чатке увеличивается
3 мин. повторно 1-2 таб. Аэрозоль Нитраты + Са++-блок. (β-блок. ↑ Т1/2 и объем распределения → ↓
на или под язык. Не вдыхать! + Са++-блокаторы кислотность). уровень в плазме крови. У пожилых
+ β-блокаторы. ИБС + бронхиальная астма – ↓ чув-ствительность β-АР,
При отсутствии эффекта более 7-10 нитраты + Са++-блок. ↓ чувствительность мио-карда к
мин. на фоне ↑ САД – нифедипин Нитраты в/в инфузия постоянно с ИБС + сахарный диабет – нитраты адренергической
(коринфар) 1-2 таб. под язык. помощью автодозаторов. То же при + Са++-блок. Можно стимуляции, но сосудо-
ОИМ. кардиоселектив-ные β-блок. расширяющее действие нитратов на
При отсутствии эффекта более 15 (неселектив-ные - нарушают высво- изменяется.
мин. и усилении болей с бождение инсулина). ↓ Эластичность (растя-жимость)
изменениями ЭКГ типа ИБС + депрессия – Са++-блок. сосудов; ↓ МОС в ответ на ↓ венозного
«повреждения» - ставится диагноз (дигидропириди-ны: коринфар, возврата крови;
«нестабильная стенокардия». нимотоп – улучшают мозговой Нарушена барорецептор-ная
 11
кровоток). Нитраты повышают регуляция артерии-альной
черепномоз-говое давление. β- гипотензии.
блока-торы усиливают симпто- ↓ Объем внеклеточной жидкости со
матику депрессии. снижением ОЦК.
NВ: комбинация нитратов с дигидропиридинами 1 поколения (нифедипин) → обострение ишемии миокарда.
↓ перфузионное давление в коронарных артериях, ↑ ЧСС рефлекторно в ответ на гипотензию, дилатация интрамуральных сосудов → локальная гипотензия
за местом атеросклеротического сужения коронарной артерии → ↓ коронарного кровотока в этой области; плохое проникновение в очаг поражения и
сужение стенозированного сегмента коронарной артерии из-за ↓ давления растяжения; ↑ стеноза вследствие пре- и постсегментарной вазодилатации.
Дигидропиридины 2 поколения (нитрендипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, никардипин – длительного действия) не вызывают синдром обкрадывания –
обладают антиангинальным действием.
Верапамил – обладает кумулирующим антиангинальным действием (эффект развивается постепенно в течение 3 мес.). Толерантность не развивается. ↓
САД, ↓ преднагрузку на миокард, ↓ ЧСС, ↓ Qо2 особенно в ишемизированной зоне, ↓ КДДЛЖ. Коронародилататор (в 2 раза слабее нитроглицерина). Не
вызывает синдром отмены. Опасен при в/в введении и вместе с β-блокаторами (А-В блокады, СН) при аритмиях.

Блокаторы Са-каналов
Эффекты Верапамил Нифедипин
Коронарный кровоток ↑ ↑↑
АД ↓ ↓↓
ЧСС ↓ ↑
А-В проводимость ↓ -
Qо2 ↓ ↑

Верапамил Верапамил
↓ ↓
++ ++
↓ вход Са → ↑ тропонин-тропомиозиновое торможение → ↓ ↓ взаимодействие Са с кальмодулином → ↓ киназа легких цепей миозина
взаимодействие актина с миозином → ↓ сокращение → ↓ Qо2 → ↓ тонус мелких коронарных артерий → ↑ доставка О2
Применение: вазоспастическая и реже стенокардия напряжения
Осложнения: «Синдром обкрадывания», ↓ силы и ЧСС, ↓ А-В проводимость, ↓ САД.

Нифедипин
Расширяет мелкие КА и ↑ доставку О2 к сердцу; расширяет артериолы > круга и ↓ САД → ↑ ЧСС.
Применение: вазоспастическая стенокардия.
Осложнения: «Синдром обкрадывания» при стенокардии напряжения.

Гиполипидемические средства

Определение фармакологической группы Область применения

- ЛС, снижающие повышенное содержание в плазме крови атерогенных Кардиология,
липопротеидов и повышающие содержание в плазме крови Терапия.
антиатерогенных липопротеидов. Для лечения атеросклероза.
Атеросклероз – хроническое заболевание артерий с поражением прежде всего интимы (внутренний слой – состоит из эндотелиальных клеток, базальной и
внутренней мембран, коллагена и эластина – высокомолекулярные соединительнотканные элементы). Связывают с повышенным уровнем холестерина и
триглицеридов в плазме крови.

Роль и обмен холестерина (Х)

Х – жироподобное вещество, содержащиеся преимущественно в животных организмах и продуктах питания животного происхождения (яичный
желток, мясо, печень, мозг и др.).
Жиры и жироподобные вещества всасываются из кишечника в кровь.
Х – постоянно образуется в организме (можно вообще не потреблять с пищей) из ацетилКоА (из обломков белков, жиров и УВ в основном ночью: в
печени 50%, дистальной части тонкого кишечника 15%, коже и др. тканях) и содержится в организме взрослого человека ~ 200г. Не растворим в воде.

Поступает с пищей Образуется путем биосинтеза

50% (~ 500мг/сут), усваивается 35-40% 50% (~ 500мг/сут)
Для переноса к клеткам тканей по кровеносным сосудам Х (и др. липиды) связывается с
водорастворимыми белками и образует частицы, в которых жиры прячутся под оболочку
из белков – т.н. липопротеиды (липид – жир, протеид – белок), которые синтезируются в
печени. Липопротеиды (ЛП) – транспортная форма Х (жира) к органам-потребителям. ЛП
хорошо растворимы в крови. Гидрофобное ядро ЛП содержит эфиры Х и триглицериды
(ТГ), а оболочка – фосфолипиды (ФЛ), Х и апопротеины.
Липопротеины Диаметр (нМ) Атерогенность Холестерин (%) Триглицериды (%)
ХМ 80-500 - 6 90
ЛПОНП 30-80 + 17 55
ЛППП 25-35 ++ 30 40
ЛПНП (β-ЛП) 18-28 +++ 55 8
ЛПВП (α-ЛП) 5-12 Антиатерогенны* 20 5
* - Снижают риск развития ИБС, содержат 20-30% общего Х (ОХ) крови, т.к. удаляют Х из клеток в печень, где Х окисляется до жирных кислот (ЖК),
которые удаляются через кишечник. Снижают агрегацию ТЦ.
Для развития атеросклероза (А) имеет значение не общее содержание Х, а соотношение между ЛП, которые транспортируют Х к клетке (ЛПНП), и ЛП,
которые уносят Х от клетки (ЛПВП).
Если атерогенных β-ЛП >, чем антиатерогенных α-ЛП, то Х приносится >, чем уносится, избыток Х или его эфиров накапливается в клетках сосудов,
сухожилий, кожи (ЛПНП связываясь с ЛП-рецепторами тканей метаболизируются с освобождением Х), подвергается перекисному окислению →
липоперекиси повреждают клетки. А т.к. с кровью контактируют в 1-ю очередь клетки стенки сосудов (артерии мозга, сердца, аорта), то и повреждаются
они в 1-ю очередь.
Т.о. без атерогенных ЛП не может быть А, который ведет к развитию стенокардии,
ИБС, ИМ, кардиосклероза, инсульта и т.д. При дефиците веществ, препятствующих
окислению жиров (токоферол, растительное масло и др.) в избытке накапливаются
перекиси Х → повреждение стенок сосудов → атеросклероз. Пораженные участки
сосудов разрастаются и захватывают β-ЛП в > степени, чем клетки здоровых участков.
При избытке Х образуются бляшки с большим холестериновым ядром (богатая липидами
 12
бляшка – мягче и легче надрывается), разрываются, на месте надрыва образуются тромбы.
Т.о. атеросклероз и тромбоз тесно связаны. Атеросклеротические бляшки состоят из
фагоцитов поглотивших так много Х, что они превращаются в заполненные эфирами Х
губчатые клетки. Эти клетки образуются из макрофагов, захватывающих аномальные
(богатые Х) ЛПНП.
Хорошо Плохо
Когда все процессы обмена Х протекают Когда нарушаются механизмы поддержания Когда создаются условия для выпадения Х в
активно и избыток его не откладывается в постоянного уровня Х в крови и его содержание осадок или для оседания его в клеточных
стенках сосудов. отклоняется в сторону увеличения или мембранах в избыточных количествах.
уменьшения.
Здоровый организм поддерживает постоянный При ↑ уровня ОХ > 300мг/дл → ↑ смертность от ИМ в 4 раза.
уровень Х в крови (200мг/дл) и в клетках → Чем > Х в стенке артерии, тем < PgI2 → преобладает ТХ-А2 и ↑ агрегация ТЦ (под действием
обеспечивает нормальное течение всех б/х ЛПНП=β-ЛП).
реакций. При ↓ уровня Х в плазме на 10% - риск смерти ↓ на 20-50%;
При ↓ уровня Х в плазме на 1% - риск смерти ↓ на 2% и >.
Значение Х для организма:
При дефиците Х: нарушение функции клеточных мембран, обмен веществ в клетке, синтез стероидных гормонов, разрушение ЭЦ (гемолиз);
психические расстройства – суицидальность (1 из 3 пациентов с ↓ уровнем Х пытался покончить с собой, т.к. ↓ ЖК связанных с Х → ↓ уровень триптофана
→ ↓ уровень НТ в ГМ → ↓ контроль агрессии в т.ч. против себя), ↑ тревожность.
Х – важный компонент наружных мембран клеток, определяет их прочность, эластичность, проницаемость для различных веществ, вместе с ФЛ
(отвечают за текучесть и проницаемость мембран).
Х – регулирует активность встроенных в мембрану белков – ферментов, которые задают направление и интенсивность процессов обмена в клетке
Х - ↑ деление клеток, накапливаясь в наружной мембране до определенного предела. Может служить своеобразной «заплаткой» при повреждении
мембраны.
Х – содержится в составе ЛП в свободной форме, в виде эфиров с СЖК.
Х – транспортируется в составе ЛПНП в ткани, в составе ЛПВП удаляется из тканей в печень, где превращается в желчные и жирные кислоты.
Х – идет на образование вит. D, который участвует в обмене Са++ и фосфатов, способствует формированию костного скелета.
Х – служит сырьем для синтеза некоторых гормонов в женских и мужских половых железах, в коре надпочечников. При неблагоприятных условиях на
организм ↑ синтез Х во всех тканях, т.к. ↑ расход ГКС.
Х - источник образования желчных кислот в печени, которые в составе желчи способствуют всасыванию жира и жирорастворимых витаминов в
кишечнике.
Х – основной компонент желчи (и желчных камней).
Х – выводится из организма с желчью в виде свободного Х или солей желчных кислот.

Механизмы развития атеросклероза (А)

При накоплении в клеточных мембранах интимы сосудов избытка Х: меняется активность встроенных в них ферментов, обмен веществ (проникновение
гормонов, микроэлементов, полиненасыщенных ЖК) и нормальное функционирование клеток. Они начинают усиленно делиться, ↑ пролиферация
(разрастание) клеток артерий → клетки захватывают > ЛПНП, в них откладывется > липидов (липоидоз) → разрастает соединительная ткань (фиброз) →
сужение просвета сосуда. В пораженных сосудах ↑ тромбообразование.
При ↓ α-ЛП (ЛПВП) - ↓ содержание ФЛ, к тому же обедненных полиненасыщенными ЖК, которые не синтезируются в организме, а поступают только с
пищей.
При ↑ β-ЛП (ЛПНП) - ↑ атеротромбоз: на месте надрыва бляшки ↑ образование ТХ-А2 из ненасыщенных ЖК, ↑ агрегация ТЦ. Необходимо
стабилизировать бляшки.
α-ЛП (ЛПВП): ↓ агрегацию ТЦ и ↓ атерогенез.
β-ЛП (ЛПНП): ↑ агрегацию ТЦ и ↑ атерогенез.
Группы ЛП
Хиломикроны (ХМ) ЛПОНП (пре-β-ЛП) ЛПНП (β-ЛП) ЛПВП (α-ЛП)
Образуются в клетках эпителия Образуются в печени и Конечная стадия катабо-лизма Образуются в печени, в кишечнике
тонкого кишеч-ника при используются для экспо-рта ЛПОНП и ЛППП. Мембраны и при катабо-лизме ХМ и ЛПОНП.
всасывании триацилглицерола триацилглицерола (ТГ). клеток содер-жат ЛП-рецепторы Содержат ФЛ и специи-фический
(триглицеридов, ТГ). для эндоцитоза ЛПНП. белок.
Основной липид ХМ и ЛПОНП – триацилглицерол. Поступает в плазму и Основные липиды ЛПНП и ЛПВП – Х и ФЛ. Поступают в плазму и
покидает ее 70-150г/сут. покидают ее 1-2г/сут
Самые крупные ЛП – пе-реносят Переносят эндогенные ТГ из Т1/2 = 3-4сут. Транспортируют 60- Самые мелкие частицы.
экзогенные (пи-щевые) ТГ от печени в перифе-рические 75% эфиров Х. 60% ЛПНП Переносят 20-25% Х. ЛПВП легко
кишечника через грудной проток в адипоциты и мышечные клетки для удаляется из циркуляции в крови проникают через неповрежденный
венозную систему. Появляются в запасания и утилизации. ЛП-липазы печенью, связы-ваясь с апобелком эндотелий и удаляют избыток Х из
крови через 2-10ч. после еды. 90% эндотелия сосудов быстро разруша- В. Небольшая часть ЛПНП тканей. В ЛПВП из Х образуются
глицеридов отщеп-ляется ЛП- ют ЛПОНП с образова-нием ЛППП удаляется из крови нере-цепторным осколки ХМ и сложные эфиры Х с
липазой в ка-пиллярах жировой и (содержат ТГ-40% и Х - 30%), кото- путем (пог-лощается макрофагами- ненасыщен-ными ЖК (линолевой,
мы-шечной ткани с образо-ванием рые при участии ТГ-ли-пазы мусорщиками, способ-ными арахидоновой), которые
ЖК и глицерина, которые печени, за 2-6ч, ра-спадаются далее, мигрировать в стенку артерий, где транспортируются в пе-чень или
поступают в адипоциты и теряя еще больше глицеридов и Х участвует в образовании самими ЛПВП или специальными
мышечные клетки, где запасаются превращаясь липоли-зом в ЛПНП пенистых клеток атеро- тран-спортными белками в
для образования Е, и ре-синтеза ТГ. (в них Х – атерогенен) и 50% захва- склеротической бляшки). ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП.
Остатки ХМ поглощает и тываются печенью через ЛП-
катаболизи-рует печень. рецепторы.
Х, ТГ, ФЛ переносят Х в плазме крови в составе макромолекулярных комплексов – ЛП. Гидрофобное ядро ЛП содержит ТГ и эфиры Х, а оболочка –
ФЛ, Х и апопротеины. Апопротеины – составная часть ЛП, необходимы для растворения и транспорта липидов (Х, сложных эфиров Х, ТГ, ФЛ).

Группы апобелков
Апо-А Апо-В Апо-С Апо-Е Апо-Д
В ЛПВП и ХМ. Апо-В-100 (синтезируется в В ЛПОНП, ЛПВП и ХМ. В ЛПОНП. 5-10% от В ЛПВП. Переносят эфиры
↑ образование эфиров Х в печени) – Небольшие полипептиды, общего количества Х от ЛПВП в клетки
плазме крови. в ЛПНП (5% в составе УВ – которые могут переходить апобелков в ЛПОНП. печени.
Обеспечивает гликопротеиды: Апо-В + от одного ЛП к другому.
холестерином синтез глюкоза) Освобождают кровь от ТГ.
клеточных мембран при их и в ЛПОНП.
повреждении. Апо-В-48 (синтезируется в
кишечнике) - в ХМ.
Функции: сохранение структуры ЛП; связывание с рецепторами ЛП в печени и др. тканях; ко-факторы ферментов, метаболизирующих циркулирующие
ЛП.

Метаболизм ЛП плазмы крови

Метаболизм СЖК
 13
СЖК (неэстерифицированные ЖК) поступают в плазму крови в результате липолиза ТГ, катализируемого липазой в жировой ткани. В плазме СЖК
(пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая…) связаны с сывороточными альбуминами. Концентрация СЖК уменьшается в плазме сразу после
приема пищи. В цитозоле многих клеток есть Z-белок, связывающий ЖК и обеспечивающий их транспорт внутри клеток многих тканей. При голодании
СЖК окисляются и поставляют 25-50% Е, необходимой для жизнедеятельности организма. При голодании и употреблении жирной пищи, сахарном
диабете уровень СЖК в крови увеличивается и они поглощаются печенью.
Метаболизм хиломикронов и ЛПОНП
Образование ХМ и ЛПОНП Катаболизм ХМ и ЛПОНП
ХМ и ЛПОНП сходно образуются и содержат апобелок-В. После поступления в кровь: Т1/2 ХМ = 1ч. (мелкие живут дольше, чем
ХМ находятся в хилусе (млечном соке), образующемся только в крупные). ХМ поступают в жировую ткань, сердце и мышцы (80%), в
лимфатической системе кишечных ворсинок. ХМ образуются даже при печень (20%). ЛП-липаза на стенке эндотелия капилляров катализирует
голодании и переносят 50% ТГ и Х лимфы. При всасывании ТГ после гидролиз триацилглицеролов (ТГ) в крови до диацилглицерола, затем до
приема пищи количество ХМ возрастает. Источниками липидов, моноацилглицерола и до СЖК и глицерола.
необходимых для их образования являются желчь и секрет кишечника. ФЛ и апобелок-С – кофакторы ЛП-липазы.
Хиломикроны образуются в клетках кишечника. Т.о. ХМ и ЛПОНП обеспечивают фермент, катализирующий их
ЛПОНП образуются в печени и переносят ТГ из печени в другие ткани. метаболизм, как субстратом, так и кофактором.
Метаболизм ЛПНП
ЛПНП образуются из ЛПОНП в печени. Содержат апобелок-В (Т1/2= 2,5 сут). на гладкой мускулатуре артерий, мембране лимфоцитов есть рецепторы
(участки связывания) В-100 для ЛПНП.
При семейной гиперХемии эти рецепторы не работают.
Деградируются ЛПНП в печени (50%) и других тканях (50%).
Метаболизм ЛПВП
ЛПВП синтезируются в кишечнике и печени и транспортируют Х от различных тканей к клеткам печени.
Содержат апобелки-С и Е, необходимые для метаболизма (↑ липазы) ХМ и ЛПОНП. Апобелок-Д переносит эфиры Х из ЛПВП в клетки печени.
Уровень ЛПВП уменьшается при физической нагрузке и умеренном потреблении алкоголя и увеличивается при курении ожирении, стероидной
контрацепции с прогестинами.
Метаболизм ТГ
ТГ образуются в печени при участии ЖК, которые либо синтезируются в печени из АцКоА (образуется из УВ), либо поступают в виде СЖК из крови
(при голодании, сахарном диабете).
ТГ входят в состав ЛПОНП и в таком виде транспортируются из печени.
Увеличивается образование ТГ и секреция ЛПОНП печенью при: употреблении пищи богатой УВ (сахарозой, фруктозой); ↑ содержания СЖК в крови
(при голодании, употреблении жирной пищи, сахарном диабете), они поглощаются печенью и превращаются в ЖК; употреблении этанола; ↑ концентрации
инсулина и ↓ концентрации глюкагона.

Роль печени в метаболизме ЛП Жировое перерождение печени

- Ускоряет переваривание и всасывание липидов, вырабатывая желчь в
состав которой входит Х и желчные кислоты, синтезируемые печенью;
- Содержит активные ферментные системы, катализирующие синтез и
окисление ЖК, синтез ФЛ, Х, ТГ;
- Синтезирует ЛП плазмы крови, интегрирует их метаболизм;
- Превращает ЖК в кетоновые тела.
- Липиды (главным образом ТГ) могут накапливаться в печени, вызывать
фиброзные изменения и цирроз;
- Увеличение концентрации СЖК в плазме крови (в результате
повышенной мобилизации из жировой ткани, повышенного гидролиза ТГ
входящих в состав ЛП или ХМ внепеченочной ЛП-липазой) → ↑
поглощение и эстерификация СЖК клетками печени → недостаток ЛП,
необходимых для утилизации поступающих СЖК и последние
накапливаются в печени в виде ТГ → жировое перерождение печени.

Биосинтез холестерола (Х)

- В микросомах эндоплазматического ретикулума и в цитозоле всех клеток не утративших ядро.
АцКоА – источник всех атомов углерода в молекуле Х.

Стадии синтеза Х:
1. АцетилКоА в цитозоле клеток печени → мевалонат (содержит 6 атомов АцКоА
углерода). ↓
2. Мевалонат-СО2 → изопентилпирофосфат. ацетоАцКоА
3. 6 изопреноидных единиц (изопентилпирофосфат) конденсируются → ↓
сквален. β-окси-β-метилглутарил КоА
4. Сквален циклизуется → ланостерол. ↓ГМГ-КоА-редуктаза
5. Ланостерол → зимостерол → холестадиенол (удаление 3-х метильных Мевалоновая кислота
групп от стероида) → демостерол (24 дегидрохолестерол) → холестерол (в ↓
мембранах эндоплазматического ретикулума печени). промежуточные продукты
↓
Сквален
↓
ХОЛЕСТЕРИН

Регуляция синтеза Х:
↓ Синтеза: при голодании, Полного прекращения синтеза Х не происходит даже при большем
при связывании ЛПНП с апо-В-100, увеличении содержания в пище - синтез снижается только в печени. При
под действием глюкагона и ГКС, содержании Х только 0,05% в пище – синтез эндогенного Х на 70-80%
при содержании Х в пище > 2%; осуществляется в печени, тонком кишечнике, надпочечниках. Т.о.
 14
уменьшая количество Х в пище можно снизить уровень Х в крови. При
Ограничивают скорость ночного синтеза Х печенью: всасывание Х и повышении уровня Х: активность ГМГ-КоА-редуктазы уменьшается
реабсорбция желчных кислот. (принцип обратной связи).

↑ Синтеза: под действием инсулина и тиреоидных

гормонов.

Баланс Х в тканях:
Во все ткани Х поступает через рецепторы к ЛПНП (апо-В-100). Катаболизм Х осуществляется через рецепторы печени. Освобождение клеток почти всех
тканей (кроме печени, коры надпочечников, тестикул) от избытка Х осуществляется эстерификацией, т.е. связыванием с ЖК либо при участии ЛПВП.
Увеличение Х в тканях Уменьшение Х в тканях
- При захвате холестеринсодержащих ЛП рецепторами ЛПНП; - При переходе Х из мембран в ЛПВП при участии апо-1-белка и ЛХАТ
- При захвате ЛПНП без участия рецепторов апо-В; (лецитин-холестерин-ацетил-трансфераза);
- При захвате свободного Х, содержащегося в богатых им ЛПНП и - При эстерификации Х при участии АХАТ (ацетил-КоА-холестерин-
ЛПОНП, клеточными мембранами; ацетилтрансфераза, у человека низкая активность);
- При синтезе Х; - При использовании Х для синтеза других стероидов: гормонов или
- При гидролизе эфиров Х под действием гидролазы; желчных кислот в печени.
- При дефиците вит.С (↓ образование желчных кислот из Х на стадии
гидроксилирования).

Рецепторы ЛПНП
Апо-В-100 захватывает ЛПНП путем эндоцитоза в клетку. В лизосомах ЛПНП распадаются, при этом эфиры Х гидролизуются, а свободный Х выходит
в цитоплазму, где подавляет синтез Х и активирует эстерификацию Х (связывание с ЖК). Количество рецепторов регулируется в зависимости от
потребности клетки в Х, необходимом для образования мембран и биосинтеза гормонов. При увеличении концентрации Х в клетке – уменьшается
количество рецепторов ЛПНП.
Апо-В-100 и Апо-Е – высокоаффинные рецепторы ЛПНП на мембранах клеток, легко насыщаются (есть низкоаффинные рецепторы).

Транспорт Х между тканями

В плазме крови человека ~ 200мг Х/100мл и с возрастом содержание Х увеличивается.
Большая часть Х находится в эстерифицированной форме и переносится в составе ЛП. Наибольшая доля Х находится в ЛПНП. Но при преобладании
ЛПОНП, доля Х больше в них.
Х, поступающий с пищей приходит в равновесие с Х плазмы через несколько дней, а с Х тканей через несколько недель. Период полуобновления Х в
печени непродолжителен, но для организма в целом он составляет несколько недель. Равновесие между Х плазмы крови и печени достигается за несколько
часов.
ЭХ, поступающие с пищей гидролизуются до свободного Х, который смешивается с поступившим свободным Х и Х желчи перед абсорбцией вместе с
другими липидами. Далее Х смешивается с Х, синтезированным в стенке кишечника и встраивается в ХМ. 80-90% абсорбированного Х эстерифицируется
в слизистой оболочке кишечника длинноцепочечными ЖК. Плохо всасываются ситостеролы (стеролы растительного происхождения).
Когда ХМ атакуются ЛП-липазой и образуются их остатки, теряется только 5% ЭХ. После взаимодействия с апо-Е рецептором остатки ХМ поступают в
печень, где ЭХ гидролизуются до свободного Х. Образующиеся в печени ЛПОНП переносят Х в плазму крови. Большая часть Х в ЛПОНП поглощается
печенью, либо превращается в ЛПНП. ЛПНП связываются с рецепторами печени и других тканей. ЛПВП переносят Х из тканей в печень и содержат
апобелок-А-1 и обладают активностью ЛХАТ (участвует в образовании ЭХ при переходе Х из мембран в ЛПВП). Апобелок в составе ЛПВП (переносчик
ЭХ в плазме крови) идентичен апобелку Д, он ускоряет перенос ЭХ от ЛПВП к ЛПОНП, ЛПНП и ХМ.
Т.о. белок переносчик ЭХ способствует уменьшению ингибирования ЛХАТ, связанной с ЛПНП. У человека большая часть ЭХ, образованных при
действии ЛХАТ в ЛПВП, поступает в печень в составе ЛПОНП или ЛПНП.
В конце концов весь Х, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде Х, либо в виде солей
желчных кислот.

Выведение Х и образование желчных кислот

Из организма выделяется ~ 1г Х/день: ~ 50% с фекалиями после превращения в желчные кислоты, ~ 50% в виде нейтральных фекальных стероидов
(капростанол – образуется под действием флоры кишечника). Большая часть Х попав в желчь реабсорбируется в кишечнике и вновь через воротную вену
поступает в печень и желчь (энтеро-гепатическая циркуляция).
 15
Первичные желчные кислоты синтезируются из Х в печени путем гидроксилирования при участии О2, НАДФН и цитохрома Р-450: образуются холевая
и хенодезоксихолевая кислоты. Их синтез уменьшается при недостатке вит.С → ↑ накопление Х → атеросклероз. В норме эти желчные кислоты поступают
в желчь в виде коньюгатов с глицерином и таурином в соотношении 3:1. в желчи много Na+ и К+ → щелочная рН → желчные кислоты находятся в форме
солей («желчные соли»). В кишечнике часть первичных желчных кислот под действием бактерий деконьюгируются и дегидроксилируются в результате
образуются вторичные желчные кислоты: из холевой – дезоксихолевая, из хенодезоксихолевой – литохолевая (она плохо растворяется и не
реабсорбируется в кишечнике).
Продукты переваривания липидов, в т.ч. Х, всасываются в верхнем отделе (первые 100см) тонкого кишечника. Первичные и вторичные желчные
кислоты – только в подвздошной кишке. 98-99% (~ 3-5г) желчных кислот, поступивших в кишечник возвращаются через систему воротной вены в печень
(6-10 раз/сут). За 1 цикл из организма выводится ~ 1-2% желчных кислот (кроме литохолевой). ~ 500мг/сут желчных кислот не абсорбируется и выделяется
с фекалиями (это основной путь выведения Х). для восполнения потери желчных кислот с фекалиями, в печени постоянно синтезируются желчные
кислоты из Х (регулируется синтез по принципу обратной связи).

ГиперХемию можно лечить прервав ЭГЦ: назначить холестираминовую смолу или выключить хирургически подвздошную кишку.

Клинические аспекты гиперХемии

Перепроизводство ЛПОНП, усиленное их превращение в ЛПНП или нарушение элиминации ЛПНП → гиперХемия.
↑ производство и выделение ЛПОНП печенью при ожирении, злоупотреблении алкоголем, сахарном диабете, нефротическом синдроме, генетических
дефектах, гипотиреозе.
↓ выведение (элиминация) ЛПНП при ↓ числа или аномальном функционировании рецепторов ЛПНП → нарушение связывания апо-В с ЛПНП → ↑
уровень ЛПНП и общего Х и ТГ в крови → атеросклероз.
Х пищи поступает в печень → ↓ синтез рецепторов ЛПНП → ↑ ЛПНП и Х в крови.
Насыщенные ЖК → ↓ активность рецепторов ЛПНП → ↑ ЛПНП и Х плазмы, который медленно утилизируется внепеченочными тканями, чем более
крупные частицы.
↑ уровня СЖК в крови → ↑ секреция печенью ЛПОНП → ↑ поступления Х в кровь (при эмоциональном стрессе, курении, употреблении кофе и
большого количества пищи). Эти факторы не действуют на женщин в предклимактеричном периоде, т.к. у них уровень ЛПВП больше, чем у мужчин и
женщин в постклимактерическом периоде.
↓ Уровень Х в полиненасыщенных ЖК (богатых линолевой кислотой растительных масел) – ими нужно заменить насыщенные ЖК (сливочное масло,
говяжий жир).
Сахароза и фруктоза больше, чем другие УВ увеличивают уровень ТГ в крови.
Нормальный уровень Х в плазме < 200мг/%. ФЛ и Х поступают и покидают плазму в количестве 1-2г/сут.
Пограничный уровень -//- 200-240мг%.
Высокий риск ИМ при уровне > 240мг%, у М, при курении, ГБ, ожирении, сахарном диабете, низкой физической нагрузке, употреблении мягкой воды,
низком уровне ЛПВП, ИБС в семейном анамнезе у лиц моложе 55 лет. При уровне ОХ в крови > 300мг/дл смертность > в 4 раза от ИБС.
Нормальный уровень ТГ не > 250мг%. ТГ поступают в плазму и покидают ее в количестве 70-150мг/сут.
При уровне ЛПВП = 30мг% - ИБС увеличивается в 2 раза и более, чем при уровне = 60мг%.
При атеросклерозе важно соотношение между Х ЛПНП и Х ЛПВП.
Формула Х ЛПНП = ОХ – Х ЛПВП – ТГ/5 (если уровень ТГ не более 400мг%).
Х ЛПНП должен быть не более 130мг%. Если уровень Х ЛПНП > 130мг% - основу лечения составляет диета с ↓ содержанием Х и насыщенных ЖК;
если 130-160мг% + ИБС или два других фактора риска или если > 160мг% без других факторов риска – нужна диета и ЛС.
При атеросклерозе может быть: - ↑ концентрация ЛПОНП при N концентрации ЛПНП
↑ концентрация ЛПНП при N концентрации ЛПОНП
↑ концентрация ЛПОНП и ЛПНП
↓ концентрация ЛПВП.

Классификация гиперхолестеринемий
Лица с ↑ риском по Х ЛПНП Лица с пограничным и ↑ риском по Х ЛПНП Лица с ↓ риском по Х ЛПНП
(160 и > мг/дл) (130-159мг/дл) (< 130мг/дл)
Нуждаются в лечении и наблюдении. Не нуждаются в лечении.

Дислипопротеинемии
- Нарушение обмена ЛП плазмы крови в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта или деструкции ЛП: первичная гипер- или
гипоЛПемия. У больных сахарным диабетом, гипотиреозом, атеросклерозом – нарушения обмена ЛП сходные с наследственной дисЛПемией.

Гиперлипопротеинемии
Тип
Ι.
– Экзогенная гиперТГемия, семейная
индуцируемая жирами липидемия,
гиперХМемия.
Редкая врожденная аутосомно-рецессивная
недостаточность ак-тивности ЛП-липазы либо
активи-рующего белка-катализатора апо-
липопротеина С-2 → нарушение очищения крови
от ХМ (замед-ленное их выведение).
ΙΙ.
– Семейная гиперХемия, гипер-
βлипопротеинемия, семейный ги-перХемический
ксантоматоз.
Частая аутосомно-доминантная болезнь –
генетическое наруше-ние липидного обмена.
Семейный характер обусловленный домина-
нтным геном с полной пенетрант-ностью.
Причина – отсутствие или дефект клеточных
рецепторов ЛПНП → ↓ элиминации Х ЛПНП ↑ в
крови Х ЛПНП. ГиперХемия в результате ↓
активности гидролаз.
ΙΙ В
Семейная смешанная гиперХемия.
Встречается редко. Наследуется как
доминантныйпризнак и не проявляется до
полового созрева-ния. Обусловлена избыточным
образованием апобелка-В в пече-ни (главный
белок ЛПНП и ЛПОНП) → ↑ ЛПНП + ↑ ЛПОНП.
ΙΙ А
Полигенная гиперХемия. Гетерогенная группа
заболеваний наиболее частая. ↑ ЛПНП, кото-рые
плохо связываются с рецепто-рами, т.к. ЛП
аномальны → ↓ очи-щение плазмы (↓
элиминации).
Семейная гиперαЛПемия.
↑ Уровень ЛПВП.
Вторичная гиперХемия.
При билиарном циррозе печени (↑ ФЛ и Х). ↑
Концентрация ЛПНП при гипотиреозе, сахарном
диабете.
↑ концентрация ЛПВП у женщин в период
постменопаузы или при гормональной
контрацепции эстрогенами.
ΙΙΙ
ДисβЛПемия.
Заболевание не частое, но и не редкое.
↑ концентрация в крови ЛПОНП, ЛППП богатых
ТГ и Х. В основе болезни – нарушение
метаболизма остатков ЛП в печени из-за дефекта
апобелка-Е.
ΙУ
Эндогенная гиперТГемия, гиперпреβЛПемия.
Частое, генетически гетерогенное семейное
заболевание с ↑ уровнем эндогеннообразованных
ТГ в ЛПОНП (преβЛП). Уровень Х N или ↑. ↓
нормы количество ЛПНП и ЛПВП.
У Риск развития угрожающего жизни панкреатита.
Смешанная гиперТГемия, смешанная
гиперлипидемия, гиперпреβЛПемия с ХМемией.
Генетически гетерогенное заболе-вание не
частое, но и не редкое, иногда семейное.
Причины не известны. Нарушена элиминация
экзо- и эндогенных ТГ. Уровень ЛП-липазы N.
Уровень Х N или ↑. Уровень ТГ ↑. Уровень
ЛПНП и ЛПВП ↓.
Вторичная гиперТГемия не семейная.
16
Гиперлипопротеинемии
Клиника
Проявляется в детстве или моло-дости (боли в
животе, розово-жел-тые ксантомы на
сдавливаемых участках кожи и разгибательных
поверхностях, липемия сетчатки, увеличение
печени и селезенки), особенно при увеличении в
рацио-не жиров → ↑ ХМ. Панкреатит, ↑ болей
после жирной пищи. Атеро-склероз не
развивается. Уровень Х N; ТГ ↑; ЛПОНП ↑ или
N; ЛПНП и ЛПВП ↓ или N.
↑ уровень ОХ в крови в сочетании с
ксантелазмой, ксантомами сухо-жилий и
бугорчатыми ксантома-ми, ювенильной дугой
роговицы, ускоренным развитием атероскле-роза
и ранней смертью от ИМ. Тяжелее протекает у
гомозигот, чем у гетерозигот. ↑ в крови Х ЛПНП
накопление ЛПНП в облас-ти суставов, в местах
сдавления кожи и сосудах (ксантомы в области
ахилловых сухожилий, надколенника и
разгибателей пальцев). До 55 лет развитие ИБС.
Уровень Х > N в 2-3 раза. Уровень ТГ N, уровень
ФЛ N. Высокий риск атеросклероза коронарных
артерий, особенно быстро разви-вается у
мужчин. Появляется еще до 10 лет.
Предрасположенность к преждевременному
развитию ИБС.
Благоприятно для здоровья человека.
↑ Предрасположенность к ранне-му
атеросклерозу, поражающему периферические и
коронарные артерии. На электрофорезе β-ЛП:
синдром широкой полосы. Проявляется в
молодости у мужчин и на 10-15 лет позже у
женщин. Перемежающаяся хромота, ксантомы
на локтях и коленях.
↑ Предрасположенность к атерос-клерозу
коронарных артерий.
При избыточном потреблении алкоголя,
оральной контрацепции, беременности, сахарном
диабете, стрессе, нефротическом синдроме.
↓ Толерантность к глюкозе, ожирение
усугубляется при ограничении Ж в рационе и
увеличении потребления УВ для сохранения
энергообразования. Ранняя ИБС.
Риск атеро-склероза не всегда ↑.
Заболевание проявляется в молодости
ксантомами на разгибательных поверхностях
конечностей, липемией сетчатки, увеличением
печени и селезенки, болями в животе. Симптомы
усиливаются при потреблении Ж.
Гиперурикемия, ↓ Толе-рантность к глюкозе.
Ожирение особенно при алкоголизме, нефро-зе,
сахарном диабете. Панкреатит – кистоиды,
кровотечения, смерть. Нарушение
чувствительности (периферическая невропатия).
Развивается вследствие алкоголизма, сахарного
диабета, нефроза, гликогеноза, применения ЛС
(эстрогенов, тиазидов, ГКС).
Гиполипопротеинемии
Лечение
Диета с ↓ содержанием всех исто-чников жира,
который вызывает гиперТГемию (насыщенные,
нена-сыщенные, полиненасыщенные Ж
необходимо заменить жирными кислотами,
которые не образуют ХМ, а связываются с
альбумина-ми и поступают в систему ворот-ной
вены и печень).
Отказ от алкоголя.
Диета с ↑ содержанием сложных УВ.
Диета не менее 6 мес. с ↓ содержа-нием Х и
насыщенных Ж (т.к. они ↓ активность
печеночных рецеп-торов ЛПНП → ↑ их
накопление).
Насыщенные Ж заменить на мо-
ноненасыщенные → ↓ ЛПНП и не ↓ ЛПВП; на
полиненасыщенные → ↓ и ЛПНП и ЛПВП; на
УВ → ↑ ТГ и ↓ ЛПВП. Уменьшить массу тела
(лишний вес и избыток калорий → ↓ ЛПВП и ↑
содержа-ние ЛПНП за счет ускорения секреции
ЛПОНП). Потребление Х не должно быть >
300мг/сут, т.е. 30% суточного потребления Е.
исключить мясо, желтки, молоко, сметану,
сливочное масло, сыры, сало и другие
насыщенные Ж;
> рыбы, птицы, овощей + поли- и
мононенасыщенные Ж, маргарин и майонез.
Диета с ↓ содержанием Х и жиров. Ниацин
3г/сут.
Ловастатин 20-40мг/сут или
Холестирамин + Ниацин или Гемфиброзил.
Диета с ↓ содержанием Ж и Х. Ловастатин.
Холестирамин или Ниацин.
Хорошо лечится уменьшением массы тела,
ограничением Х, Ж и УВ.
Ниацин 2-3г/сут.
Гемфиброзил 1-2г/сут.
Клофибрат 2г/сут.
Диета с ограничением потребления УВ и
алкоголя. Вместо растворимых УВ в рацион
вводят сложные УВ и ненасыщенные Ж.
Ниацин 3г/сут.
Гемфиброзил 0,6-1,2г/сут.
Ограничение Ж (менее 50г/сут). Снижение массы
тела. Отказ от алкоголя. Ограничение УВ.
Ниацин 3-6г/сут.
Гемфиброзил 1,2г/сут.
 17

Отмена ЛС (эстрогенов, тиазидов, ГКС).

↓ Уровень ЛП в плазме – редкое семейное заболевание вследствие гипертиреоза, анемии, нарушения питания и всасывания.
Абеталипопротеинемия
Редкое наследственное (передается как
рецессивный признак) заболевание,
обусловленное нарушением синтеза апобелка-В,
отсутствием ЛПНП (β-ЛП) в плазме крови.
↓ Уровень липидов в крови, особенно
ацилглицеролов (отсутствие) в результате
нарушения образования ХМ и ЛПОНП.
Ацилглицеролы накапливаются в кишечнике и
печени. Нарушено всасывание Ж.
Лечения нет.
Гиполипопротеинемии
Семейная гипобеталипопротеинемия
Заболевание наследуется как доминантный
признак. Большинство больных не жалуются на
состояние здоровья и доживают до преклонного
возраста («синдром долголетия»). ↓
Концентрация ЛПНП (= 10-50% от
концентрации ЛПНП здоровых людей) до 20-
70мг%. Но организм способен образовывать ХМ
(апо-В важен для транспорта ТГ). Концентрация
ЛПВП N или ↑. Риск ИБС (атеросклероза) ↓.
Лечения не требует.
Семейная недостаточность
альфалипопротеинемия
Болезнь Танджира.
У гомозиготных больных в плазме крови
отсутствуют ЛПВП, а в тканях накапливаются
большие количества ЭХ. Не нарушены
образование ХМ и секреция ЛПОНП клетками
печени. Уровень общего Х очень ↓. Уровень ТГ
N или ↑. Отсутствует апобелок-С-2 (активирует
ЛП-липазу) → ↑ уровень ТГ в плазме крови.
Заболевание проявляется в зрелом возрасте
рецидивирующей полиневропатией,
лимфаденопатией, гиперплазией миндалин,
увеличением печени и селезенки (отложение Х).
Лечения нет.

Семейная недостаточность лецитинХацетилтрансферазы (ЛХАТ)

↓ Уровень эстерифицированного Х и лизолецитина. ↑ Уровень Х и лецитина. Плазма слегка мутная.
Из-за отсутствия ЛХАТ новообразованные ЛПВП не способны включать в свой состав Х. Такие ЛПВП содержат дискоидальные структуры в виде
«монетных столбиков». Появляется субфракция ЛПНП (ЛП-Х), которая обычно обнаруживается только у пациентов больных холестазом (застоем желчи).
β-ЛПОНП отличаются от обычных ЛПОНП. ↓ Активность ЛХАТ и изменения липидов и ЛП которые обнаруживаются при паренхиматозном поражении
печени.

Семейная гиперХемия Семейная гиперТГемия Семейная комбинированная гиперлипидемия

Увеличение ОХ во 2-й декаде жизни (1: 1000),
развитие ИБС в 3-4 декаде жизни –
гетерозиготная форма. Уровень ОХ > 300мг/дл. у
1-2 чел/млн населения – гомозиго-тная форма
(протекает тяжелее). В раннем детском возрасте
уровень ОХ > 500мг/дл. развитие ИБС во 2-й
декаде жизни. Мало кто дожи-вает до 20-25 лет
без лечения.
Увеличение ТГ до 1-2 тыс мг/дл. (в норме =
200мг/дл).
Увеличение уровня ОХ до 7-8 тыс мг/дл (>
300мг/дл).
Увеличение уровня ТГ > 400мг/дл.
Часто у перенесших ИМ в возрасте до 60 лет.
Увеличение уроаня ЛПа > 20мг/дл → ИБС,
ишемический инсульт.

Реальные цели при лечении атеросклероза

↓ ОХ до 200-240 мг/дл ↓ ТГ до 200-220 мг/дл ↓ ЛПа до 20 мг/до (N) ↑ Х ЛПВП до 40-50мг/дл

Типы гиперлипопротеинемий
Ι - ХМ Первичная или семейная гипер-ХМемия. Первичная гиперлипемия.
ΙΙ А - ЛПНП Гомозиготная семейная или первичная гипер-β-ЛПемия.
ΙΙ В - ЛПНП + ЛПОНП Гетерозиготная семейная или первичная гипер-β-ЛПемия и гипер-ТГемия.
ΙΙΙ - ЛППП Семейная дис-β-ЛПемия (ЛППП, β-ЛПОНП, Х, ТГ, осколки ХМ).
ΙУ - ЛПОНП Семейная гипер-пре-β-ТГемия, индуцированная УВ гиперлипемия.
У - ХМ + ЛПОНП Семейная гипер-ХМемия и гипер-пре-β-ЛПемия.
Наиболее атерогенны ΙΙ, ΙΙΙ, ΙУ типы гиперлипопротеинемий

Первичная Вторичная В результате приема ЛС

Наследственная или результат нарушения диеты. При сахарном диабете, гипотиреозе, болезни β-блок. (↓Х ЛПВП,↑ТГ), ГКС (↑ОХ, ↑ТГ),
печени и почек. циклоспорины (↑ОХ, ↑Х ЛПНП), тиазиды (↑ТГ,
↑ОХ), оральные контрацепт. (↓ЛПВП).

Методы уменьшения уровня холестерина

При ↓ уровня Х в плазме крови на 1% - риск смерти от ИБС ↓ на 2% и более;
При ↓ уровня Х в плазме крови на 10% - риск смерти от ИБС ↓ на 20-50%.
Диета 6 мес. и расширение физической активности Гиполипидемические средства
↓ уровень Х не более, чем на 10%. ↓ уровень Х ЛПНП на 40-50%.
Диета максимально вегетарианская с ↓ содержанием насыщенных Ж и Х: При неэффективности диеты лицам с ↑ риском ИБС:
- исключить из рациона продукты с ↑ содержанием Х (мозги, желток, сыр, - ЛС, ↓ всасывание Х и желчных кислот из кишечника (блокада
печень, почки, сливочное масло, сливки, телятина, говядина, жир бараний и реабсорбции желчных кислот → по принципу обратной связи ↑
говяжий, свинина). Калораж должен быть не более 2500кал/сут; превращение Х в желчные кислоты в печени для поддержания постоянного
- ограничить пищевые продукты, содержащие Х (не более 300мг/сут); пула желчных кислот → ↑ количество рецепторов ЛПНП в печени и ↑
- включить в рацион продукты с выраженным липотропным действием захват ЛПНП → ↓ Х в плазме крови), т.е. ↓ энтерогепатической
(способствуют нормализации жирового обмена: метионин и холин - циркуляции;
аминокислоты с витаминоподобными свойствами), творог нежирный, - ЛС, ↓ синтез Х в организме;
треска, печень, яичный белок, говядина, горох сухой … см. таблицу в - ЛС, ↑ метаболизм Х и перевод его в желчь (желчные кислоты).
приложении.

Цель лечения: нормализация обмена Х. Необходимо ↓ уровень ОХ особенно ЛПНП и общих ТГ. Уровень ЛПВП не должен снижаться или должен даже
повышаться.
Контроль уровня Х через 4-6 недель после начала лечения, затем через 3 месяца. Если достигнут желаемый уровень липидов – повторные обследования
каждые 4 месяца. При очень длительном лечении (при хорошей переносимости – повторные обследования 1р/год.
Если в течение 3-х мес. диеты и монотерапии уровень липидов не снижается > чем на 20%, необходимо проводить комбинированное лечение.
При неадекватной терапии к-л ЛС, необходимо перейти к другому ЛС или комбинированному лечению (секвестранты + статин или вит.РР).
Атеросклероз
Утолщение и уменьшение эластичности стенки средних и крупных артерий с образованием очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений,
которые выступают в просвет сосудов и могут закупоривать их.
Группы риска Патанатомия
- Артериальная гипертензия; Артериосклероз – генерализованное заболевание, при котором в мелких
- Гиперлипидемия: ↑ ЛПНП при ↓ ЛПВП (андрогены, анаболические артериях мышечного типа и крупных артериях развивается гипертрофия
стероиды, β-блокаторы); мышечного слоя, субинтимальный фиброз с гиалиновой дегенерацией. В

- Курение → ↓ ЛПВП + гиперТГемия + ИБС (↑ гематокрит – вязкость
крови);
- Сахарный диабет;
- Ожирение + гиперТГемия;
- Мужской пол, семейный анамнез, у женщин в постменопаузе,
гиподинамия (↓ ЛПВП), старение (смертность 25-34г = 1: 10000, 55-64г = 1:
100).
Патогенез
Липидная гипотеза
↑ ЛПНП → проникновение их в стенку артерий и накопление в
гладкомышечных клетках и макрофагах (пенистых клетках). ЛПНП → ↑
гиперплазию гладкомышечных клеток (↑ факторами роста). ЛПНП
окисляются → ↑ хемотаксис моноцитов под интиму и накопление их в
жировых полосках в виде макрофагов. Окисленные ЛПНП цитотоксичны
по отношению к эндотелиальным клеткам → исчезновение эндотелия из
атеросклеротических бляшек.
ГиперХемия → фиксация моноцитов на поверхности эндотелия →
миграция в субэндотелиальное пространство и накопление в них липидов
(пенистые клетки) → накопление фиброзных бляшек → обнажение
участков субэндотелия, агрегация ТЦ и образование пристеночных тромбов
→ дальнейшая пролиферация гладкомышечных клеток.
Клиника:
Течение атеросклероза бессимптомно пока не разовьется тромбоз,
аневризма, эмболия (стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота)
или внезапная закупорка артерий.
Течение гиперлипидемии – атероматоз, поражение артерий мозга
(ишемия ГМ, инсульт), сердца (стенокардия, ИМ), кишечника и нижних
конечностей (перемежающаяся хромота у М и Ж до 45 лет). Ксантомы (на
сгибах рук и по ходу сухожильных влагалищь и ксантелазмы. Повторные
приступы острого панкреатита (гиперТГемия).
18
стенках крупных артерий с возрастом возникает фиброз и некоторое
утолщение интимы с уменьшением количества и нарушением структуры
эластических волокон. Атрофия меди (гладкомышечного слоя) и
увеличение просвета сосуда (эктазия аорты) с риском образования
аневризмы (имеет местную генетическую природу).
Атеросклероз – поражение средних и крупных артерий с образованием
очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений, которые
выступают в просвет артерии и могут закупорить ее.
Бляшки состоят из скопления внутри- и внеклеточных липидов,
гладкомышечных клеток, соединительной ткани и гликозаминогликанов.
Жировые полоски (ранние проявления) состоят из нагруженных
липидами пенистых клеток – макрофагов, представленных моноцитами
мигрировавшими из кровотока в субэндотелиальный слой интимы.
Фиброзные бляшки образуются из жировых полосок, состоят из
гладкомышечных клеток интимы, окруженных соединительной тканью и
внутри- и внеклеточными липидами.
Гипотеза хронического повреждения эндотелия
Утрата эндотелия, адгезия ТЦ к субэндотелиальному слою, агрегация ТЦ,
хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов. Высвобождение из ТЦ и
моноцитов факторов роста → миграция гладкомышечных клеток из меди в
интиму → размножение их ↑ синтеза белка соединительной ткани и
протеогликана → образование фиброзной бляшки. Факторы роста (из
других клеток артериол) → гиперплазия гладкой мускулатуры. ЛПНП →
окисление → повреждение эндотелия → фиксация макрофагов и ↑ роста
гладкомышечных клеток. Окисленные ЛПНП ↓ подвижность макрофагов
→ пенистые клетки остаются в субэндотелиальном пространстве.
Регенерирующие после повреждения эндотелиальные клетки захватывают
большие количества ЛПНП из плазмы.
Рост бляшки в течение нескольких лет → стеноз или закупорка
артериального сосуда. Обызвествление → растрескивание или спонтанный
разрыв → контакт ее содержимого с протекающей кровью → образование
тромбов → эмболия, закупорка сосудов или включение в состав бляшки →
увеличение ее объема и нарушение кровотока.
Диабетический артериосклероз – при сахарном диабете 3 типа сосудистых
поражений:
1) диабетическая микроангиопатия – диффузное утолщение базальной
мембраны капилляров и микроаневризмы;
2) поражение артериол (связанное с гипертензией);
3) атеросклероз крупных и средних артерий встречается при диабете в 2-6
раз чаще у М и Ж и на 10 лет раньше, чем у М и Ж без диабета.
Причины: гипергликемия → гликозилирование белков,
гиперинсулинемия, дислипопротеинемия; ↑ агрегации ТЦ, ↓ активаторы
плазминогена, ↑ синтез Х в гладкой мускулатуре артерий, ↑ пролиферация
гладкомышечных клеток артерий.
Клиника: облитерирующий артериосклероз периферических артерий →
ишемия, невропатия, инфекции стоп (пиогенные, грибковые).

Классификация гиполипидемических средств

Средства, уменьшающие содержание в крови Х ЛПНП Средства, Средства, Ангиопро-текторы
Ингибиторы синтеза Х Активаторы Антиоксиданты уменьшающие уменьшающие (эндотелио-тропные
в печени (статины) выведения желчных содержание в крови содержание в крови Х средства)
кислот и Х ТГ ЛПОНП ЛПНП и ТГ ЛПОНП
(секвестранты) (фибраты)
Ловастатин (мевакор), Ионообменные смолы: Пробукол (фенбутол, Клофибрат Кислота никотиновая Пармидин
Мевастатин, Холестирамин липомал), Токоферола (микслерон), (ниацин), (продектин).
Правастатин (квестран), ацетат, Безафибрат (безалип, Пиридилкарби-нол
(правахол, липостат), Колестипол Кислота безамидин), (роникол),
Флувастатин (лескол), (колестид), аскорбиновая. Фенофибрат Инозитол никотинат,
Симвастатин (зокор), Хьюаровая кислота (липантил), Ксантинола
Аторвастатин. (гуарем), Гемфиброзил (лопид, никотинат.
β-ситостерин. гевилон),
Ципрофибрат
(липанор),
Этофибрат (липо-
мерц).

Характеристика препаратов
Препараты. Механизмы действия. Эффекты. Применение. Побочные эффекты.
Статины: ↓ ГМГ-КоА-редуктазу (3-гидро-кси-3- Положительные комби-нации: Редки (3%): Обратимо ↑
Ловастатин (мевакор) 20- метилглутарил-Кофер-мент-А-редуктаза) → ↓ статины + секвестранты или трансаминазы печени (следует ↓
80мг/сут в 1-2 приема; ранняя стадия синтеза Х в печени → витамины (ловастатин + дозу), гепатит, миалгии, миопатии
Симвастатин (зокор) 10- компенсаторно ↑ синтез рецепторов для ЛПНП холестирамин или ниацин). (слабость мышц), усталость,
40мг за ужином; → ↑ извлечение из крови Х ЛПНП через Не рекомендуют комби-нировать в рабдомиолиз (распад мышц) при
Правастатин (липостат) апобелки В и Е → ↑ приток Х из плазмы → ↓ фибратами. сочетании с фибратами и вит.РР
20мг вечером; ОХ крови на 30-40%. ↓ ЛПОНП Не применять: при наследственной (ис-пользовать когда риск
Флувастатин (лескол) 20- (предшественники ЛПНП) и ОХ крови, т.к. гомози-готной гиперХемии (у осложнений оправдан) – белок в
80мг после ужина; апобелки В и Е содержатся и в ЛПНП и в больных отсутствуют рецепторы моче, КФК из мышц в кровь,
Аторвастатин. ЛПОНП и рецепторы распознают и связывают ЛПНП); у детей и подростков (воз- лихорад-ка. Запор. Кожная сыпь.
их. можно опасны при дли-тельном Головная боль (праваста-тин).
↓ ТГ в крови на 5-30%. применении) им нужна Укорочение сна (ловастатин и
↓ Х ЛПНП на 25-40% (> 50%). фитотерапия + секвестранты (не симваста-тин). Почечная недоста-
↑ Х ЛПВП на 5-15%. всасы-ваются) + вит.РР (при точность при комбина-ции с
Результат перераспределения эфиров Х между недостаточной эффекти-вности); у фибратами и вит. РР и
ЛП частицами. беременных и кормящих, им нужна иммунодепрессан-тами
ди-ета + секвестранты, а при (циклоспорин). Сухость во рту,
Препараты из грибов: гиперТГемии – про-изводные потеря вкуса. Помутнение хрус-
 19
Компактин;
Мевиколин.
Секвестранты Анионообменные смолы, не всасываются из
желчных кислот: ЖКТ в кровь (гуарем содержит гелеобразу-
Холестирамин (квестран) ющие волокна → набухают в воде ЖКТ → ↓
12-32г/д или 4-24г/д; всасывание Х и УВ), обменивают ионы Cl- на
Колестипол (колестид) ионы желчных кислот → комп-лексы с
12-32г/д или 5-30г/д; желчными кислотами (секвестрация), ↓
Хьюаровая кислота реабсорбция (энтеро-гепатическая циркуля-
(гуар) по 5г 3р/д. ция) желчных кислот, ↑ выведе-ние Х с
желчью и калом → компенсаторно печень
Ситостерол. активно захватывает Х из крови → ↑ си-нтез
желчных кислот из Х в пе-чени (они
необходимы организ-му) → ↑ количество
рецепторов ЛПНП → ↑ захват Х из крови → ↑
удаление Х ЛПНП из крови через апобелки В
и Е → ↑ ката-болизм Х. ↑ Х ЛПВП на 3-5%.
↓ Х ЛПНП на 15-30%.
Плохо всасывается и образует с Х
нерастворимые комплексы в кишечнике.
Антибиотики:
Неомицин по 0,5-1г 2р/д.
Антиоксиданты: Аккумулируются в ядре ЛП → ↑ их захват
Пробукол (фенобутол, клетками. Пробукол ↑ катаболизм Х, по
липомал) по 0,5г 2р/д во нерецептор-ному пути ↑ удаление из крови
время еды; ЛПНП и Х. Липофилен и вклю-чается в состав
Витамины А, С, Е; ЛПНП и изменяяет их свойства. ↓ ПСОЛ → ↓
Селениум. захват ЛПНП макрофагами и ↓ их окисление. ↑
Содержание в крови белков, переносящих ЭХ
от ЛПВП к остаткам ЛПОНП → ↑ захват ЛП
рецеп-торами печени → ↑ образование
желчных кислот из Х → ↑ удале-ние из
организма, ↑ обратный транспорт Х (белок в
обмен на Х забирает ТГ от ЛПОНП и пере-
носит их на ЛПВП).
↓ Синтез ЛПВП на 20-30%.
↓ ЛПНП на 10-15%.
При повреждении эндотелия со-судов ЛПНП в
↑ количестве про-никают в сосудистую стенку,
окисляются и захватываются макрофагами,
которые образую-тся из моноцитов и имеют
реце-пторы для ЛПНП → макрофаги
превращаются в переполненную Х пенистую
клетку и становятся токсичными для
эндотелия: ↓ АТ-ΙΙΙ, ↑ ТЦ (окисленные ЛПНП
– индукторы агрегации ТЦ), ↑ факторы роста
→ ↑ пролифера-ция сосудистой стенки.
Скопление пенистых клеток → жировое пятно,
которое может стать атеросклеротической
бляшкой.
Фибраты: ↑ ЛПлипазу → ↑ расщепление ЛПОНП (↑
Клофибрат (атромид, гидролиз ТГ) ↑ непеченочный катаболизм ТГ
мисклерон) ЛПОНП → ↑ их элиминация ↓ синтез Х, ↓
1-1,5г/д; синтез ТГ в составе ЛПОНП, т.к. ↓ АцКоА-
Гемфиброзил (гевилон, карбоксилазу в синтезе ЖК. Переключают
лопид) по 0,45-0,6г 2р/д поток СЖК, поступающих в печень, с пути их
за 30мин до завтрака и эстерификации на путь окисления → ↓
ужина; секреция гепатоцитами ЛПОНП, содержащих
Фенофибрат (липантил) ТГ и Х → ↓ ЛПНП (конечная стадия
0,2г/д; катаболизма ЛПОНП), ↑ рецепторы,
Безафибрат (безалип, захватывающие ЛПНП.
безамидин) по 0,2г 2р/д; ↓ ГМГ-КоА-редуктазу (подобно статинам).
Этофибрат (липо-мерц) Гемфиброзил ↑ синтез ЛПВП в крови, и в
0,5-0,9г/д; большей степени ↓ ТГ, чем статины, но в
Ципрофибрат (липанор) меньшей степени ↓ ОХ и Х ЛПНП, чем
0,1г/д. статины.
↓ ТГ на 20-50%.
↓ ЛПНП на 5-15%.
↑ ЛПВП на 10-15%.
Ангиопротек-торы: ↓ Проницаемость эндотелия сосудов для
Пармидин (продектин) атерогенов. Антибрадикининовое действие.
↓ Агрегацию ТЦ.
↑ Регенерацию интимы сосудов.
Никотиновая кислота ↓ Липолиз в адипоцитах,
(ниацин) 1,5-3г/д до 6- ↓ поток СЖК, ↓ образование ЛПОНП в
9г/д во время еды, гепатоцитах, которые состоят в основном из
эндурацин, ниацин, ТГ → ↓ образование из них ЛПНП, которые
никобид – ретардные связывают Х крови ↓ доставка Х к тканям, ↓
формы 0,5-1г 3р/д; элиминация ЛПВП. ↑ синтез Рg →
Аципимокс (ольбетам) – расслабление гладкой мускулатуры сосудов.
препарат на основе ↓ Апобелок В-100 (связывает ЛПНП с
вит.РР. рецептором).
↑ Фибринолиз, т.к. ↓ синтез плазминогена
(схож по строению с Апобелком В-100).
↓ ЛПНП на 15-35%.
↓ ТГ на 20-50%.
↑ ЛПВП на 10-20%.
полиненасы-щенных ЖК (эйканол,
эпаден по 12-14г/д).
Порошки не раствори-мые в воде.
Принимать в виде суспензий во
время еды 2-4р/д. Эффект через
1мес. Безопасны при длительном
приме-нении (2-5 лет) ↓ уровня Х
на 1% → ↓ риск разви-тия ИБС на
2%.
При умеренно выражен-ной
гиперХемии ЛПНП. Для первичной
профилактики. Для лече-ния
молодых и взрослых М и Ж до
менопаузы. При тяжелой форме
гиперХемии в комбина-ции с
другими ЛС (статинами).
Не эффективны при
наследственной гомози-готной
гиперХемии (отсутствуют
рецепторы ЛПНП у больных).
При неэффективности других ЛС,
т.к. имеют иной механизм действия
и слабое гиполипидемическое
действие.
При семейной гиперХемии
гомозиготной у больных не
имеющих рецепторов к ЛПНП.
Эффект через 2 мес. и в течение 6
мес. после отмены (хроршо
растворимы в жирах и долго
сохраняются в жировой ткани,
постепенно выделяясь в кровь).
При ксантомах кожи.
Хорошо комбинировать со всеми
гипоХемическими ЛС.
Препятствуют повреждению
интимы сосудов.
Клофибрат – не рекомендуется к
применению (слабый).
Гемфиброзил ↓ число инфарктов
при 5-летнем применении.
Как дополнение к диете для ↓ риска
развития коронарной болезни при
гиперлипидемии.
Триада липидных нарушений: ↓ Х
ЛПВП + ↑ Х ЛПНП + ↑ ТГ.
Инсулинзависимый сахарный
диабет (изменение сосудов сердца):
↓ ЛПВП.
Не сочетать со статинами.
В комплексной терапии
атеросклероза. При ангиопатиях
различного генеза.
При вторичной профилактике
атеросклероза или его осложнений
(ИБС, ИМ, перемежающаяся
хромота). Положительная
комбинация: ниацин +
холестирамин при наследственной
гиперХемии у гомозигот и
гетерозигот.
Самое дешовое ЛС, но хуже других
переносится больными. При
длительном применении (7 лет) ↓
риск смерти от ИБС. ↓ прогресс
атеросклеротического поражения
корпонарных артерий. Вызывает
регрессию атеросклеротических
бляшек.
талика у пожилых.
Запор, метеоризм, газо-
образование, понос (реже),
тошнота. Нарушение усвоения
других ЛС (дигоксина, препаратов
Fe, тиазид-ных диуретиков, непря-
мых антикоагулянтов, β-
блокаторов). Принимать за 1ч до
или через 4ч после приема секвест-
рантов. В высоких дозах нарушение
усвоения вит. А, Д, Е, К, Вс. Нужно
использовать невысокие дозы (8-
10г).
↑ Уровня ТГ в крови (нужно
добавлять другие ЛС, не применять
при смешанной форме гипер-
липидемии и гиперТГ-емии).
Ототоксичность. Раздражение
слизистой оболочки ЖКТ.
Желудочковые аритмии,
увеличение Q-T (применять под
контролем ЭКГ).
Понос, метеоризм, тошнота, боли в
животе. Гипергидроз.
↓ уровня Х ЛПВП.
Миозит (боль в мышцах, слабость,
↑ КФК в крови из мышц) –
требуется отмена препарата.
Рабдомиолиз (распад мышц:
миоглобин в мо-че, почечная
недостаточ-ность) при
комбинирова-нии со статинами.
Камни желчного пузыря (про-
тиивопоказание). ↑ Риск рака
желчных путей и поджелудочной
железы. Мерцательная аритмия
желудочков. Анемия. Лейкопения.
Зуд, сыпь. Диспепсия, тошнота,
боль в животе, ↑ аппети-та. Гепатит
(↑ активнос-ти ферментов печени).
↑ Эффекта непрямых
антикоагулянтов. Сонливость,
головокру-жение.
Импотенция. Облысение.
Тошнота, головная боль, кожный
зуд, кожные аллергические
реакции, нарушение функции
печени.
«Приливы» крови, пок-раснение
кожи (нужны НПВС и/или
постепен-ное увеличение дозы,
начиная с 0,1-0,25 3р/д, затем
каждые 4-7 дней увеличивать до
эффек-тивной дозы 3-6г/д). Зуд и
сухость кожи. Раздражение
слизистой оболочки желудка (при-
нимать после еды).
Головокружение, ↑ ЧСС.
Гипергликемия. Подагра
(гиперурикемия). ↑ активности
трансаминаз печени (нужно ↓ дозу),
гепатит. «Метильное голодание»
(нужно при-нимать метионин и
боль-ше белков). Предсердные
аритмии (при длительном приме-
 20
нении). Отек сетчатки
(расплывчатость предме-тов) и
черный акантоз кожи – обратимы.
Вытесняет вит. С из организма.

Другие:
Д-тироксин. ↓ концентрацию ЛПНП при вторичной Противопоказан при патологиях
гиперХемии в результате гипотиреоза. сердца.

Содержит ФЛ и витамины. Включасется в

Липостабил (эссенциале) состав ЛПВП - ↑ активность ферментов, В течение 3-4-9 мес.
по 3-6 капс/день в 3-4 благоприятно влияющих на обмен Х. ↑
приема Мобилизацию Х из сосудистых стенок. ↓ ОХ,
Х в ЛПНП, Х в ТГ. ↑ ЛПВП.
↓ Тромбогенность.

Направленность действия гипохолестеринемических средств

Препараты Секвестранты Фибраты Статины Вит. РР
↓ Всасывания Х из ЖКТ + +/-
Связывание желчных кислот в кишечнике +
↑ Числа ЛП-рецепторов + + +
↓ Синтеза Х + +
↑ ЛП-липазы эндотелия +
↓ Синтеза ЛПОНП + +
↓ Секреции ЛПОНП + +
↓ ТГ (ЛПОНП) плазмы крови +++ ++++
↓ ЛПНП плазмы крови ++++ + +++++ +++
↑ ЛПВП плазмы крови + ++ + ++++
↓ Внутриклеточной липазы жировой тк. +
↓ ЛППП плазмы крови + +/-

↓ синтеза ЛП в ↑ захвата ЛП ↓ всасывания ↑ катаболиз-ма Х ↑ ЛП-липазы ↓ синтеза ЖК в ↑ содержа-ния

печени → ↑ число печенью (↑ желчных кислот и (превращения Х в эндотелия сосудов, печени и ЛПВП в крови.
ЛП-рецепторов в синтеза ЛП- Х из кишечника, ↑ желчные кислоты) ↑ числа ЛП- освобождения ЖК
печени → ↑ рецепторов выведения Х из в печени, рецепторов и из жировой ткани
эндоцитоз и печени). организма, ↑ ↑ выведения Х эндоцитоза ЛПНП (↓ липолиза), т.к. ↑
катаболизм ЛППП образова-ния через кишечник. печенью, ФДЭ → ↓ цАМФ,
и ЛПНП. новых ЛП- ↓ синтеза ЛПОНП. ↓ синтеза ТГ
рецепто-ров → ↑ ЛПОНП.
уда-леения ЛПНП.
Статины Секвестранты d-тироксин, Фибраты Вит. РР
линетол, арахиден.

Статины Фибраты Секвестранты желчных Пробукол Никотиновая кислота

кислот
↓ Активность ГМГ-КоА- ↑ Катаболизм ТГ и ЛПОНП, ↓ Кишечная реабсорбция ↑ Нерецепторный путь ↓ Синтез ЛПОНП и ЛПНП,
редуктазы, ↑ Активность ЛП липазы, желчных кислот, удаления и экскреции ↓ ОХ,
↓ Х ЛПНП, ↓ Х ЛПВП, ↑ Активность рецептора ЛПНП, ↓ ТГ,
↓ ТГ, ↑ Выделение Х с желчью, ЛПНП, ↑ Антиоксидант-ные ↓ Лп (а),
↑ Х ЛПВП ↓ ТГ, Х ЛПНП, Х ЛППП, Х ↑ Катаболизм ЛПНП свойства ↑ Х ЛПВП
ЛПОНП, ↓ Лп (а),
↓ Фибриноген

Средства терапии сердечной недостаточности

Определение фармакологической группы Область применения

Разные по механизму действия группы лекарственных средств, действие Кардиология
которых направлено на повышение сократительной функции миокарда, на Терапия
устранение задержки в организме солей и воды, на снижение сосудистого Для лечения острой и хронической недостаточности кровообращения.
тонуса с целью разгрузки напряженного миокарда.

Основные характеристики сердечной деятельности

Физиологические аспекты
Физиологическая функция сердца заключается в поддержании гемодинамики, обеспечивающей метаболические потребности организма
Минутный объем Ударный объем (УО) Частота сердечных Преднагрузка – Постнагрузка – Сократимость –
сердца (МОС, МОК – зависит от сокращений (ЧСС)– нагрузка на сердце нагрузка на сердце, способность миокарда
сердечный выброс) – преднагрузки, зависит от влияний объемом крови, обусловленная генерировать силу,
зависит от УО и ЧСС: постнагрузки и вегетативной нервной поступающим в левый сопротивлением необходимую для
МОС=УОхЧСС сократимости системы желудочек в конце кровотоку в артериях преодоления пред- и
миокарда диастолы и который (общим пост-нагрузки
должен изгоняться во периферическим
время систолы сопротивлением
сосудов, ОПСС)

Патофизиологические аспекты
Сердечная недостаточность (СН) – состояние при котором сердце утрачивает способность адекватно кровоснабжать органы и ткани.
Основные причины: ишемия миокарда; перегрузка миокарда (высоким уровнем АД); поражение клапанов сердца (стеноз митрального, аортального
клапана); миокардит и др.
Необходимо лечить не только саму застойную СН но и причину СН.
На ранних стадиях заболевания компенсаторные механизмы СН обеспечивают не только кровоснабжение тканей, но и приводят к увеличению
потребности миокарда в кислороде (Qo2).
Компенсаторные механизмы Благоприятные эффекты Неблагоприятные эффекты
 21
↑ Размеры сердца (гипертрофия) ↑ закон Франка-Старлинга ↑ преднагрузка, ↑ КДДЛЖ
при ↑ ОЦК, ↑ тонус вен ↑ сократимость ↓ ККК
↑ преднагрузка ↑ УО, ↑ МОС ↑ Qo2, ишемия миокарда
↑ САС (↑ NA) ↑ сократимость ↑ преднагрузка (спазм вен)
при ↓ МОС. ↑ ЧСС ↑ постнагрузка (спазм артерий)
NA возбуждает барорецепторы сердца, сосудов ↑ МОС, ↑ САД ↑ КДДЛЖ
→ гипоперфузия органов и тканей ↑ ОПС (перераспределение крови из кожи, ↓ ККК
печени, почек в сердце и мозг) ↑ Qo2
Аритмии
↑ РААС ↑ ОЦК ↑ преднагрузка
при ↓ МОС. ↑ ОПС ↑ постнагрузка
NA → ↑ α-АР сосудов → ↑ САД ↓ кровоснабжение сердца, почек
↓ почечный кровоток; ↑ Qo2
NA → ↑ β-АР ЮГА → ↑ ренин Отеки
↑ АТ-ΙΙ Гипокалиемия (↓ обмен Na+ на К+)
↑ альдостерон (↑ реабсорбция Н2О), ↑ АДГ (↓ Аритмии
диурез)
По мере прогрессирования СН – снижаются гемодинамические и нейрогуморальные компенсаторные возможности. Развивается порочный круг и
декомпенсация деятельности сердца, т.к. истощается функциональный резерв миокарда – снижается УО, МОС, скорость кровотока, повышается венозное
давление и проницаемость жидкой части крови в ткани, появляются застойные явления, сгущение крови.
Симптомы СН: кардиомегалия, тахикардия, отеки, одышка, цианоз.

Принципы лекарственной терапии СН и классификация препаратов

↑ Сократимость миокарда (↑ РС) ↓ Нагрузку на миокард (↓ ОЦК, ↓ ОПС, ↓ Qo2)

Кардиостимулирующие Кардиотони-ческие Объемную Гемодинами-ческую Нейро-гумо-ральную
(↑ РС и ↑ Qo2) (↑РС и не ↑Qo2)
β-миметики Ингибиторы ФДЭ Сердечные гликозиды Салуретики Периферические β-блокаторы
(СГ) вазодилататоры Блокаторы рецепторов
АТ
- Добутамин - Амринон Строфанта: Петлевые: Артериолодил.: - Пропранолол
- Дофамин - Милринон - Строфантин - фуросемид - гидралазин (анаприлин)
- Изопреналин - Феноксимон Ландыша: - буметанид - миноксидил - Карведилол
(изадрин) - Эноксимон - Коргликон Тиазидные: Венулодилатат.:
- Эпинефрин - Пироксимон Наперстянки: - дихлотиазид - молсидомин - Лозартан
(адреналин) - Пимобендан - Дигоксин - оксодолин - нитраты - Валзартан
+
- Адибендан - Дигитоксин К сберегающие: Смешанные:
- Левосимендан Горицвета: - амилорид - каптоприл - Каптоприл
- Аминофиллин - Адонизид - триамтерен - миотропные
- Теофиллин
- Кофеин
↑ Метаболизм: а) анаболические гормонопрепараты (ретаболил, феноболин);
б) витамины-антиоксиданты (рибоксин);
в) источники АТФ – фосфокреатин (неотон).

Механизмы действия кардиостимулирующих средств

Применение: при ОСН, резистентной к терапии СГ; при кардиогенном шоке.

«Для поврежденного миокарда – они как хлыст и шпоры для больной лошади».
↑ Риск смерти у больных СН.
Побочные эффекты: аритмия, стенокардия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, поражение печени.

Сердечные гликозиды

Определение фармакологической группы Область применения

Сложные безазотистые органические соединения растительного Терапия
происхождения, синтетические и полусинтетические средства сходного Кардиология
строения, обладающие кардиотонической активностью. Гериатрия
Педиатрия

Химическое строение
Гликон (сахаристая часть)
Содержит сахара (от 1 до 4 частей): рамноза, глюкоза, цимороза, фруктоза,
ксилоза, дигитоксоза, олеандроза и др.
Влияет на растворимость, проницаемость через мембраны, способность
связываться с белками плазмы и тканей, кумуляцию, токсичность СГ.
Определяет фармакокинетические особенности действия СГ.
Агликон (несахаристая часть, генин)
Содержит стероидную структуру: циклопентанпер-гидрофенантрен с
различными радикалами (R) и мононенасыщенным лактонным кольцом
(пяти- или шестичленным) присоединенным в 17-м положении.
Обеспечивает специфическое кардиотоническое действие СГ.
Определяет фармакодинамические особенности действия СГ.
 22

Химические свойства
Свойства Сердечные гликозиды
Полярные Относительно полярные (дигоксин, Неполярные
(строфантин, коргликон) целанид) (дигитоксин)
Гидрофильность ++ +- --
Липофильность -- +- ++
Всасываемость в ЖКТ -- +- ++
Связь с белками крови -- +- ++
Биотрансформация -- +- ++
Элиминация почками в неизменном ++ +- --
виде
Кумуляция -- +- ++
Рациональный путь введения в/в внутрь (20-30мин) внутрь, ректально
(скорость развития эффекта) (5-10мин) в/в (5-20мин) (2 – 4 ч)

Классификация СГ по источникам получения

Источники получения Препараты СГ
Естественные Галеновые, неогаленовые Полусинтетические Применение
(естеств.СГ+радикал)
Дигитоксин Порошки, настои, экстракты из Ацетилдигитоксин
Наперстянка пурпуровая (таб., свечи, 1-2 р/д) листьев (содержат гитоксин, (амп., 1-2 р/д) ХСН
Кордигит дигитоксин и др.СГ, 3-4 р/д)
(таб., свечи, 1-2 р/д)
Наперстянка ржавая Дигален-нео
(амп., капли, 2-3 р/д ) ХСН
Дигоксин Лантозид Метилдигоксин (Медилазид,
Наперстянка (амп., таб., 1-3 р/д) (капли, 2-3 р/д) таб., ОСН и ХСН
шерстистая Ланатозид (Целанид, 2-3 р/д)
Изоланид, амп., таб.,
1-3р/д)
Горицвет Адонизид сухой Настой травы (3-4 р/д) ХСН
(таб., 2-4 р/д) Адонизид (капли,
2-3 р/д)
Конваллотоксин Настойка (2-3 р/д)
Ландыш (амп.) Коргликон (амп., 1-2 р/д) - ОСН и ХСН
Содержат конваллотоксин и др.
СГ из листьев.
Строфант Строфантин-К Строфантидина-ацетат ОСН
(амп., 1 р/д) (амп., 1 р/д)
Кардиовален (капли –
Желтушник экстрактов валерианы, ХСН, вегетоневроз
боярышника, камфоры, 1-2 р/д)
Лук морской Настойка ХСН

Принципы биологической стандартизации СГ

Индивидуальные (выделенные из растений) СГ, их полусинтетические аналоги, галеновые и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки,
экстракты) дозируют в ЕД, полученных при валоризации (определении активности СГ по эффекту наиболее для них характерному).
ЛЕД КЕД ГЕД
Минимальное количество СГ, которое вызывает Минимальное количество СГ, которое вызывает Минимальное количество СГ, которое вызывает
остановку сердца в систоле у лягушки. остановку сердца в систоле у кошки. остановку сердца в систоле у голубя.
Пример: в 1 грамме конваллотоксина содержится 63300 – 80000 ЛЕД, т.е. 1 грамм конваллотоксина вызывает остановку сердца в систоле у 63300 – 80000
лягушек.
Синтетические СГ дозируют в мг.

Кардиогемодинамические эффекты СГ
Стадии 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
СН ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↑
Тер. ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↑↓(N) ↑ ↓
П/ток. ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↑↓ ↓ ↓ ↑↑ ↓↓ ↑ ↑ ↓ ↑
Токс. ↑↑↑ ↓ ↑↑↑ ↓ ↓↓ ↓↓ ↑↑↑ ↓↓↓ ↑↑ ↑↑ ↓↓ ↑↑
1- Систола, 2- Диастола, 3- ЧСС, 4- УО, 5- МОС, 6- Скорость кровотока, 7- Возбудимость, 8- Проводимость, 9- ЦВД, 10- ОПС, 11- Диурез, 12- Цианоз,
отеки.

Механизмы развития эффектов

1 – СИСТОЛА (инотропный эффект, сократимость):
 23
МЕХАНИЗМ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

ОБОЗНАЧЕНИЯ: СГ – сердечный гликозид; СПР – саркоплазматический ретикулум; М – митохондрии.

Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия

СГ ↓SH-гр. Na-K-АТФазы → ↓ энергообеспечение транспорта Na+ из Еще больше Са++ скапли-вается в Са++ ↑ высвобождение
клетки и К+ в клетку → ↑ обмен Na+ на Са++ →↑ концентрация iСа++ в миокардиоцитах → еще энергичнее лизоферментов,
клетке → сокра-щение. ↑ протеолитические ферменты →
↓ порог ПД, ↑ сила и скорость сокращения, Уменьшается продолжительность очаги микронекроза.
↓ размер декомпенсированного сердца. фазы плато (↑ вход Са++). ↑ САС
СГ переводят выработку энергии на более эконом-ный режим → ↑ КПД Остановка сердца в систолу.
(↓ затраты энергии на сокращение, ↑ мобилизация и утилизация ЖК,
МК → ресинтез гликогена, ↑ содержание лактата, КФ, АТФ, ↓
потребление глюкозы, ↑ доставка О2 к сердцу во время диастолы, мягкое
разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования) → на
единицу работы сердце потребляет меньше О2.

2 – ДИАСТОЛА:
Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
Диастола увеличивается за счет Синдром незавершенной диастолы (↓ удаление Са++ из клеток из-за Контрактура желудочков и
укорочения систиолы. дефицита К+). тахикардия.

3 – ЧСС (хронотропный эффект):

Терапевтическая стадия
CГ – оказывают ваготро-пное
действие: ↓ автома-тизм СУ. ЧСС –
нормали-зуется (уменьшается со
130уд/мин до нормаль-ных
значений).
Предтоксическая стадия Токсическая стадия
↑ центр n. Vagus: прямо и рефлекторно (сино-кар-диальный рефлекс: ↑ ↑ Са++→ генерация ПД → частые
барорецепторы каротидного синуса; кардио-кардиальный рефлекс: ↑ эктопические сок-ращения
бароре-цепторы миокарда; ↓ рефлекс Бейнбриджа: ↓ реф-лекторная →желудочковая тахикардия.
активация СНС при расширении устья полых вен за счет ↑ давления в СГ – оказывают симпато-
них). ↓ ЧСС до 35уд/мин. ↑ длительность ЭРП в АВУ и пучке Гиса. миметическое действие.
↑ САС.

4 – УО (ударный объем, систолический выброс):

Терапевтическая стадия
Во время продолжительной диастолы желудочки
наполняются кровью и энергичной систолой весь
объем выбрасывается в сосудистое русло. ↓
КДДЛЖ.
Предтоксическая стадия Токсическая стадия
В начале стадии еще может увели-чиваться. Затем Трепетание желудочков и контрактура
развивается синдром незавершенной диастолы → ↓ желудочков → резкое ↓ УО.
УО (не характеризует стадию).

5 – МОС (сердечный выброс: УО Х ЧСС):

Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
↑ За счет ↑ УО (↑ диастолы и Преобладает ваготоническое действие и Резкое ↓ УО, контрактура и трепетание
↑ систолы). брадикардия до 35 уд/мин. желудочков.

6 – СКОРОСТЬ КРОВОТОКА: Находится в прямой зависимости от МОС.

7 – ВОЗБУДИМОСТЬ (батмотропный эффект):

Терапевтическая стадия
↑ Скорость спонтанной деполяри-зации клеток
водителей ритма → ↑ способность отвечать на
стиму-ляцию. ↑ Автоматизм за счет накопления
Са++, ограничения поступления К+. ↓
Длительность ПД и ЭРП предсердий и
желудочков.
Предтоксическая стадия
Избыток Са++ в миокардиоцитах.
Эктопические очаги возбуждения: спонтанная
деполяризация Р-кле-ток → экстрасистолия,
аритмия (би- , тригимения). ↓ Рефрактер-ный
период предсердий – трепета-ние и мерцание.
Токсическая стадия
Токсический уровень Са++.
Появляются очаги гетеротопного возбуждения:
«Бред сердца» - мерцания, фибрилляция, с
последующей остановкой.
 24

8 – ПРОВОДИМОСТЬ (дромотропный эффект):

Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
СГ ↓ САС, ↓ прямо Na-K-АТФазу Ваготропное действие: ↑ рефрактерный период АВУ (защита желудочков Вагусная блокада проводимости.
проводящей системы сердца. от частого поступления возбуждений при предсердной тахиаритмии).

9 – ЦВД (тонус вен):

Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
↓ САС, ↓ АТ-2 ↑ СДЦ. Прямое вазоконстриктор-ное действие Симпатомиметическое действие СГ.
СГ.

10 – ОПС (тонус артерий):

Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
САД – нормализуется: может ↓ за счет ↓ ОЦК, ↑ СДЦ. Прямое вазоконстриктор-ное действие (↑ ↑ САС. Спазм приносящих артерий клубочка
++
может ↑ за счет Са в гладкой му-скулатуре сосудов). почек →
↑ МОС. ↑ РААС.

11 – ДИУРЕЗ:
Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
↑ МОС, скорость кровотока, клубочковая ↓ МОС, скорость кровоока, клубочковая Спазм приносящей артерии клубочка, ↓
фильтрация. фильтрация. фильтрации, ишемия почек, ↑РААС, ↑ секреция
СГ ↓ реабсорбцию Na+ в канальцах почек. АДГ, ренина, альдостерона (до анурии).

12 – ЦИАНОЗ, ОТЕКИ:
Терапевтическая стадия Предтоксическая стадия Токсическая стадия
Нормализация гемодинамики, увеличение Нарушение гемодинамики, замедление ↑ РААС и еще большая задержка жидкости в
диуреза. кровотока, увеличение задержки Na+ и Н2О в организме альдостероном.
организме.

Эффекты при передозировке СГ

(встречаются у 5-25% больных, получающих СГ)
ЖКТ
- анорексия, (↑ КА в центре
насыщения),
- тошнота, рвота (↑ КА в триггер
зоне),
- понос (результат раздражающего
действия, потери К+ клетками
слизистых оболочек кишечника,
спазма сосудов и
↓ кровоснабжения слизистых
оболочек).
ССС
Кардиальные эффекты развиваются
через 1-2 дня после появления
диспепсии.
- Отрицат. хронотропный
↓ ЧСС до 35 уд/мин.
- Отрицат. дромотропный
Блокады (синоатриаль-ная,
межпредсердная,
А-В (P-Q ≥ 0,18сек).
- Положит. батмотропный
Желудочковые экстраси-столии,
пароксизмальная предсердная
тахикардия, узловая и
желудочковая тахикардия,
фибрилля-ция желудочков. ↑ САД.
ЦНС Другие
Головокружение, голов-ная боль, Бронхоспазм (ваготроп-ное
утомляемость, бессонница, действие).
нарушения зрения и слуха, потеря ↓ Диуреза.
тактильной чувствитель-ности, Отеки.
депрессия с суи-цидальными Гинекомастия у мужчин,
настроени-ями, судороги, спутан- увеличение молочных желез у
ность сознания, дезори-ентация, женщин (СГ схожи по строению с
афазия, психо-тические реакции эстрогенами).
(бред и галлюцинации), дели-рий
(результат блокады АТФаз ГМ и
нарушения обмена нейромедиато-
ров).

Факторы, изменяющие чувствительность к СГ

↑ Чувствительность ↓ Чувствительность
Пожилой возраст; ИБС, ОИМ, Миокардит, ↑САС; Новорожденные и маленькие дети
Почечная/печеночная недостаточность; Тиреотоксикоз (гипертиреоз)
Гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, Рвота; Легочная Антациды
недостаточность (гипоксия, ацидоз); Холестирамин
Гипотиреоз; Терапия диуретиками, β-миметиками, симпатомиметиками, Фенобарбитал
эуфиллином, хинидином, амиодароном, верапамилом; Фенитоин (Дифенин)
Ограничение приема Na+ c пищей Гидралазин (Апрессин)
Метоклопрамид (Церукал)

Показания и противопоказания к назначению СГ

Показания Противопоказания
- СН вследствие ИБС (осторожно), ГБ, пороков сердца в минимально - А-В блокада.
эффективных дозах. - Синдром W – P – W.
- Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия в сочетании с СН (т.к. ↑ - Желудочковая пароксизмальная тахикардия.
Vagus и ↓ СУ → ↓ частота разрядов к АВУ). - Выраженная брадикардия.
- Трепетание и мерцание предсердий (т.к. ↑ Vagus и ↓ ЭРП предсердий). - Гиперреактивность САС.
- Фибрилляция предсердий с частым ритмом желудочков в сочетании с СН - Митральный или аортальный стеноз.
или без СН (т.к. ↑ Vagus, ↓ А-В проводимость, ↓ ЧСС желудочков). - Гиперкальциемия.
- Гипокалиемия.
- СГ неэффективны при тахикардии, вызванной лихорадкой, активном
ревматизме, микседеме, Бери-Бери, анемии, миокардите, легочном сердце,
↑ МОС.

Лечение передозировки (предтоксической стадии) СГ

Принципы терапиии Препарат Дозирование, пути введения

1. Отмена СГ, диуретика и др. ЛС, повышающих (При отмене СГ побочные реакции постепенно исчезают в течение 1
чувствительность к СГ. – 2 суток).
 25

2. Восполнение потерь К+ КCl 10г внутрь, 2г/1л 10% раствора глюкозы в/в капельно по 250-500мл
под контролем ЭКГ.
Панангин 10 – 30мл в/в капельно.
Аспаркам (Mg++ фосфорилирует АТФ → ↑Na-К АТФазу).
Поляризующая смесь КСl - 1г, глюкоза - 5% 100мл, инсулин - 4ЕД.
КСl 2% - 30мл, Глюкоза 5% - 250мл, Инсулин
8 -10ЕД.
Na2 ЭДТА
3. Борьба с избытком Са++ Na гидроцитрат 3 – 4г в объеме 150 – 200мл в/в капельно.
(комплексообразователи) 50 – 250мл 2% раствора в/в капельно.
Димеркапрол
4. Инактивация СГ (Унитиол) 1мл/10кг 5% раствора п/к, в/м.
Дигиталис-антидот (Связывает СГ → ↑ Na-K-АТФ-азу).
(Дигибид, Дигибайнд) 480мг в/в капельно. (Fab фрагменты антител к дигиталису – образуют
Холестирамин иммунные комплексы с СГ: 40мг связывают 0,6мг дигоксина или
Уголь активи- диги-токсина).
рованный 4 – 8г внутрь.
50 – 100г внутрь.
Фенитоин (дифенин)
Ксикаин (лидокаин)
Пропранолол 50 – 100 - 250мг в/в медленно (3 – 5мин).
5. Борьба с аритмиями (анаприлин)
1 – 2мл 10% раствора в/м.
Атропин
0,5 – 1мг в/в в течение 1мин. По 10 – 40мг внутрь каждые 6час. (при
суправентрикулярной аритмии). Опасен развитием А-В блокады.
По 1мг (1мл 0,1% раствора) в/в, п/к дробно.

6. Устранение угрозы развития А-В блока.

Средства выбора при СН

ХСН ОСН
Диуретики: Слабые (калий-сберегающие), Диуретики.
Умеренные (тиазидные), Периферические вазодилататоры.
Сильные (петлевые). СГ полярные – быстрого, сильного,
АПФ-блокаторы. непродолжительного действия.
СГ: внутрь в низких дозах и не длительно (в Негликозидные кардиостимуляторы (опасны аритмиями, стенокардией) –
сочетании с диуретиками опасны потерей К+). удобно дозировать, т.к. эффект прекращается через 5 – 15 мин. после
β-блокаторы: при гиперсимпатикотонии (синусовой прекращения инфузии.
тахикардии, экстрасистолии).

Требования к идеальному кардиотонику:

1. Увеличение силы и скорости сокращения без существенного увеличения потребности в кислороде.
2. Улучшение процессов расслабления.
3. Незначительная хронотропная активность.
4. Отсутствие аритмогенного действия.
5. Понижение ОПС.
6. Повышение регионарного кровотока.
7. Большая ШТД.
8. Достаточная продолжительность действия.
9. Эффективность при различных путях введения.
10. Не должны взаимодействовать с другими ЛС.
Антиаритмические средства

Определение фармакологической группы Область применения

ЛС, применяемые для устранения расстройств ритмической деятельности Кардиология
сердца Терапия

Патофизиологические аспекты аритмий

Причины нерегулярных сокращений

Кардиальные факторы Экстракардиальные факторы
ИБС, порок сердца, электролитные нарушения в миокарде, изменения КОС Эндокринные заболевания, инфекционные заболевания, изменения влияний
в миокарде, интоксикация химическими веществами. на сердце вегетативных нервов (с.н.с. и п/с.н.с.).

Нормальный ритм сердца поддерживают клетки Пейсмекеры (водители ритма) синоатриального узла (СУ) и атриовентрикулярного узла (АВУ). Они
способны к спонтанной деполяризации (МДД) во время диастолы.
Активность Пейсмекерных клеток в СУ и АВУ регулируется изменением проницаемости клеточных мембран для К +: уменьшение проницаемости
вызывает деполяризацию мембран. В покое: внутренний слой мембраны заряжен отрицательно, наружный – положительно. Скорость деполяризации в СУ
больше, чем в АВУ → в норме синусовый ритм вызывает СУ.
Нормальный ритм сердца регулируют АН и NA из парасимпатических и симпатических нервных окончаний, которые иннервируют клетки водители ритма
и клетки проводящей системы.

АН → М2-ХР → ↑ проницаемость К+ → ↓ крутизна пейсмекерного NA → β1-АР → ↓ проницаемость К+ → порог ПД достикается быстрее → ↑

потенциала, замедляется деполяризация → ↓ ЧСС, ↓ проводимость по ЧСС, ↑ вход Са++ в клетку в период реполяризации (фаза 2) → ↑
пучку Гиса. инотропизм.

Деполяризационные токи в клетках миокарда

Быстрый Na+ ток Медленный ток Са++ (в СУи АВУ между предсердными и желудочковыми
сокращениями возникает интервал, т.к. ток очень медленный)
ЛС ↓ Na+ каналы и Са++ каналы → ↓ автоматизм Пейсмекерных клеток и ↑ длительность ЭРП предсердий, желудочков и волокон Пуркинье.

Деление клеток сердца по электрофизиологическим свойствам

 26
Проводящие клетки (Пейсмекеры)
В СУ, АВУ, проводящей системе волокон Гиса-Пуркинье желудочков.
Клетки Пейсмекеры способны к автоматическим разрядам (т.е. проявляют
автоматизм) → образование ПД, распространение электрического импульса
на прилегающие клетки.
Сократительные клетки
Миокардиоциты не способны к автоматическим разрядам, но при
поступлении к ним импульса – сокращаются, т.к. меняется заряд на их
мембране (развивается деполяризация). После разрядов развивается
реполяризация до ПП.

Фазы деполяризации

Трансмембранный
Фазы Периоды поляризации клеточных мембран Токи ионов электрический потенциал
+
Фаза 0 Быстрая деполяризация клеточной оболочки Na через каналы в клетку От -60 до +30 мV
+
Фаза 1 1-й (короткий) период быстрой реполяризации К через каналы из клетки От +30 до +10мV
Фаза 2 Замедленная реполяризация (плато) Медленный ток Са++ по каналам L- От +10 до -10мV
типа в клетку
Фаза 3 2-й период быстрой реполяризации К+ из клетки От -10 до -70мV
Фаза 4 Состояние полной реполяризации: автоматизм клеток К+ в клетку, От -70 до -60мV
водителей ритма обусловлен поступлением Na+ в клетку → Na+ и Са++ из клетки
медленный разряд до порога (КУД) при котором электрический
потенциал составляет -60мV → быстрая деполяризация и весь
цикл повторяется.

Сократительные клетки не теряют Na+ в период фазы 4 (ПП) и остаются в стадии реполяризации. Они сами по себе не обладают автоматизмом и разряд в
них происходит только при их стимуляции.
В фазах 1 и 2 клетка находится в состоянии абсолютного рефрактерного периода и не способна отвечать на стимулы, даже очень сильные.
В фазе 3 – относительный рефрактерный период: клетка может вновь деполяризоваться, если стимул будет необычно сильным.

В проводящей системе упорядоченная последовательность ПД и деполяризации может нарушаться.

Сердечные аритмии обусловлены:

Изменением скорости спонтанных разрядов (частоты импульсов) в
проводящей ткани.
Частые разряды (ПД) возникают при: ↓ потенциала покоя (ПП); ↓ порога
возбудимости; ↑ скорости медленной диастолической деполяризации
(МДД).
Нарушением проведения импульсов в части проводящих волокон
(патологией распространения импульсов из центра в проводящей ткани) с
образованием рециркуляции возбуждения.

Аритмии
Наджелудочковая Желудочковая Эктопические очаги Re-еntry
Суправентрикулярная аритмия – Вентрикулярная аритмия – очаг Генерируют импульсы с большей Повторный вход возбуждения –
очаг аритмической активности в аритмической активности в частотой, чем нормальные водители возникает в различных участках
АВУ или стенке предсердий. желудочках. ритма. миокарда с укороченным
рефрактерным периодом, вызывает
новую волну деполяризации
(циркуляцию импульсов)
В норме продолжительный рефрактерный период миофибрилл защищает их от повторного входа возбуждения.

Ишемия миокарда замедляет проведение по части проводящей системы. Импульс, поступающий по неизменным волокнам пучка Гиса, может
распространяться на прилежащие ишемизированные волокна которые утратили способность проведения, импульс обходит их в обратном направлении.
Если такой ретроградный импульс возбудит клетки, они становятся источником нового импульса. Может установиться состояние рециркуляции волны
возбуждения. В АВУ такой очаг вызовет тахикардию, если преждевременно возникший импульс в предсердии достигает АВУ, когда часть его клеток
находится в относительном рефрактерном периоде (фаза 3). Подобные очаги рециркуляции могут образовываться в более мелких ответвлениях АВУ →
эктопические микроочаги.

Центры автоматизма в миокарде (содержат клетки Пейсмекеры)

А – центр автоматизма 1-го порядка: Синусный узел (СУ); скорость МДД =
60-80/мин;
Б – центр автоматизма 2-го порядка: Место перехода АВУ в пучек Гиса;
скорость МДД = 40-60/мин;
В – центр автоматизма 3-го порядка: пучек Гиса, ножки пучка Гиса,
волокна Пуркинье; скорость МДД = < 40/мин;
Г – волокна Бахмана, Венкебаха, Тореля.
В норме все нижележащие центры автоматизма подавляются синусным
узлом: волна возбуждения из СУ (А) распространяется на правое
предсердие по 3-м межузловым трактам (Г) к АВУ (Б) и по
межпредсердному пучку Бахмана – на правое предсердие → сначала
 27
возбуждается правое, затем левое предсердие.

Кардиальные аритмогенные факторы

- патологические изменения автоматизма являются результатом нарушения функции основных водителей ритма (СУ), либо появлением эктопических
↑ Скорости диастолической (спонтанной)
деполярзации
(фаза 4) под действием КА,
↑ САС, ↑ входа Са++ внутрь клеток → синусовая
тахикардия.
↑ Vagus → ↓ автоматизм основных водителей
ритма из-за гиперполяризации мембран →
затруднение спонтанной диастолической
деполяризации → синусовая брадикардия.
Механизмы нарушения автоматизма
водителей ритма
Время, необходимое для развития спонтанной деполяризации от уровня покоя до критического
уровня (КУД; ППД – уровня активации быстрых Na+ каналов) определяется также:
Величиной ПП Величиной КУД
При снижении уровня К+ внутри клетки ПП Уменьшается (становится более
снижается (становится менее электроотрицательным) при снижении
элекроотрицательным), что сопровождается внутриклеточного К+ и увеличении входа Са++
ускорением времени достижения критического внутрь клеток.
уровня при развивающейся медленной Оптимальный вариант фармакологической
деполяризации и приводит к тахикардии. коррекции – увеличение наклона кривой
спонтанной диастолической деполяризации.

Механизмы нарушения возбудимости

- в норме в клетках миокарда, как и в синусном узле во время диастолы происходит медленная деполяризация. В желудочках, однако, она не достигает
критического уровня, не вызывает ПД и сокращения. Нарушения возбудимости обусловлены нарушением спонтанной деполяризации. Увеличение входа
Са++ в клетку и уменьшение внутриклеточного К+ приводит к увеличению скорости спонтанной деполяризации и снижению КУД, что в определенных
условиях приводит к внеочередному сокращению.
Ранняя деполяризация (РД) Отсроченная деполяризация (ОД)
Возникает до момента достижения мембраной клетки полной Возникает во время диастолической фазы (4) на фоне полной
реполяризации. Обычно РД связана с фазой плато и может возникать при реполяризации мембраны. ОД может возникать при избытке КА,
мембранном потенциале порядка 20-40 мВ. РД может вызываться передозировке СГ, нарушении внутриклеточной концентрации К+ и Na+,
растяжением волокон миокарда, гипоксией, химическими воздействиями. повышении концентрации Са++ в клетке. ОД связана прежде всего с
входящим током Na+ и является одной из основных причин эктопических
экстрасистол или тахиаритмий.

Механизмы нарушения проводимости

Нарушение целостности проводящей системы сердца. Изменение электрофизиологических характеристик элементов проводящей
системы сердца.

Пути достижения антиаритмического эффекта

Блокада Na+ каналов Устранение симпатических Блокада К+ каналов (замедление Блокада Са++ каналов (снижение
(↓ проводимости, возбудимости – влияний (↓ автоматизма, а реполяризации, увеличение ПД и проводимости и автоматизма в
фаза 0; автоматизма – фаза 4) внекоторых зонах и проводимости) ЭРП) определенных зонах)
Принципиальные механизмы действия антиаритмических средств

↓ Автоматизм ↓ Проводимость ↓ Возбудимость ↓ Сократимость

↓ Скорость МДД (удлиняют фазу 4) ↓ Скорость фазы 0 ↑ ЭРП ↓ Поступление Na+ в клетки
↑ Порог возбудимости. ↓ Частоту импульсов при аритмиях ↑ Порог ПД Замедляют скорость деполяризации.
предсердий и Re-entry. Ограничивают частоту импульсов
при тахиаритмии.
При аритмии ↑ этих функций может быть связано с ↑ СНС (экстракардиальный фактор) → Na+ в клетки → ПД → ↑ скорость МДД (↑ автоматизм).
Необходимо ↓ симпатическую иннервацию к сердцу (β-блокаторы), но β-блокаторы ↓ и сократимость, т.к. ↓ вход Na + в клетки сократительного миокарда, а
Na+ необходим для обмена на Са++ → Са++ не поступает в клетку → СН, ↓ МОС, ↓ САД.

Классификация антиаритмических средств по электрофизиологическим параметрам (Williams E.M.)

1 класс 2 класс 3 класс 4 класс 5 класс

Мембраностабили-зирующие β-блокаторы Увеличивающие Блокаторы Разные
продолжительность ПД медленных Са++
каналов
А: Аймалин, Ацебутолол, Амиодарон (кордарон), Верапамил, Транквилизаторы: элениум,
Дизопирамид, Атенолол, Бретилий (орнид), Галлопамил, реланиум;
Праймалин, Метопролол, Ибутилид, Дилтиазем. Антидепрессанты: амитриптиллин,
Прокаинамид Метипранолол, Азамилид. имизин;
(новокаинамид), Надолол, Противосудорожные:
Хинидин; Окспренолол, фенобарбитал, фенитоин (дифенин);
В: Бумекаин, Пенбутолол, Сердечные гликозиды: дигоксин,
Лидокаин, Пиндолол, лантозид;
Мексилетин, Пропранолол, Макроэргические: аденозин,
Фенитоин Соталол, трифосаденин;
(дифенин); Талинолол. Препараты К+, Мg++: КСl, К
С: Морацизин оротат, К и Mg аспарагинат;
(этмозин), М-блокаторы:
Пропафенон атропин, ипратропий;
(ритмонорм), β-миметики: изопреналин,
Лаппаконтин орципреналин.
(аллапинин),
 28
Флекайнид,
Боннекор,
Лоркайнид,
Индекайнид.

Точки приложения действия антиаритмических средств

СУ и предсердия АВУ Проводящие волокна Желудочки

Са++- блокаторы, Са++- блокаторы, Амиодарон, Лидокаин,
β- блокаторы, β- блокаторы, Дизопирамид, Мексилетин,
β- миметики, β- миметики, Новокаинамид, Дизопирамид,
СГ, СГ, Хинидин. Новокаинамид,
М-блокаторы, М-блокаторы. Хинидин,
Хинидин, Амиодарон,
Дизопирамид, Дифенин.
Амиодарон.

Механизмы действия антиаритмических лекарственных средств

1 класс 2 класс 3 класс 4 класс

↓ Быстрый вход ионов Na+ в клетки ↓ β-АР, ↓ К+ каналы. ↓ Са++ каналы.
в фазе 0 → замедление максималь- ↓ Na+ каналы. ↑ Длительность реполяризации, Замедляют скорость разрядов в СУ.
ной скорости деполяри-зации (по ↓ Влияние СНС, ↑ Длительность ПД. ↑ ЭРП в АВУ,
принципу действия местноанесте- ↓ Автоматизм СУ, ↑ ЭРП без изменения скорости ↓ Автоматизм,
зирующих средств). ↓ Проводимость, деполяризации (↑ ЭРП выше ↓ Проводимость,
А: вызывают умеренное замедление ↑ ЭРП в АВУ, критического уровня может ↓ Сократимость.
скорости деполяризации и ↓ ЧСС, прервать рециркуляцию импульса
реполяризации (умеренное ↓ Сократимость. при аритмиях, связанных с
угнетение фазы 0, замедляют повторным поступлением
проведение); возбуждения → ↓ ЧСС).
- удлиняют ПД в проводящей ↓ Автоматизм,
системе). ↓ Проводимость.
↑ ЭРП проводящих клеток,
↓ Автоматизм,
↓ Проводимость.
↓ Возбудимость.
↓ Сократимость.
В: способствуют незначительному
замедлению скорости
деполяризации и ускорению
реполяризации (минимально
угнетают фазу 0 и укорачивают
реполяризацию);
- укорачивают ПД (либо не
изменяют).
↓ ЭРП,
↑ Реполяризацию,
↓ Автоматизм.
С: вызывают выраженное
замедление скорости
деполяризации при минимальном
влиянии на реполяризацию (сильно
угентают фазу 0, резко замедляют
проведение);
- не влияют или незначительно
удлиняют ПД в проводящей
системе сердца.
Мало влияют на ЭРП,
↓ Автоматизм,
↓ Проводимость.

Сравнительная характеристика блокаторов Na+ каналов (волокон Пуркинье)

Подгруппа Влияние на скорость Угнетение Vмакс. (скорость Длительность ПД ЭРП
диастолической быстрой деполяризации
деполяризации -фаза 0)
(фаза 4)
1а Хинидин Уменьшает ++ Увеличивает Увеличивает
1в Лидокаин Уменьшает + Уменьшает Уменьшает
1с Пропафенон Не влияет +++ Не влияет Увеличивает
Класс 1
Хинидин
Хинидин на уровне волокон Пуркинье Применение
↓ Na+ каналы и замедляет деполяризацию (ф.0 и ф.4) ↓ автоматизма и возбудимости может быть полезно при лечении
↓ возбудимость и проводимость (замедляет ф. 0) тахиаритмии и экстрасистолии;
↓ автоматизм (замедляет ф. 4) ↑ ЭРП может быть полезно при тахиаритмии, возникающей вследствие
↓ К+ канал и замедляет реполяризацию (ф. 3) циркуляции возбуждения по замкнутым цепям кардиомиоцитов;
↑ длительность ПД (замедляет реполяризацию) ↓ проводимости может быть полезно при аритмии по типу re-entry
↑ ЭРП (↑ длительность ПД и ↓ возбудимость) (повторного входа возбуждения) при образовании одностороннего блока.
Хинидин полностью блокирует проведение импульса в данной области и
переводит однонаправленный блок в полный (двусторонний) блок и
прекращает re-entry.
 29

Хинидин на уровне синоатриального узла Хинидин на уровне АВУ

ПД клеток САУ – процессы деполяризации (ф. 0 и 4) обусловлены в
основном входом ионов Са++. Поэтому на клетки САУ хинидин оказывает
незначительное угнетающее действие. Блокирует тормозное влияние Vagus
на САУ – ваголитческое действие (может вызывать умеренную
тахикардию).
ПД клеток АВУ – процессы деполяризации (ф. 0 и 4) обусловлены в
основном входом Са++ и в меньшей степени входом Na+. Хинидин ↓ А-В
проводмость (↓ Na+ каналы) и замедляет ф. 0. Хинидин ↓ тормозное
действие Vagus на А-В проводимоть (ваголитическое действие). В
терапевтических дозах оказывает угнетающее действие на А-В
проводимость – может быть полезно при суправентрикулярной аритмии.

Показания Побочные эффекты

- Постоянная и пароксизмальная форма мерцательной аритмии предсердий; - Отрицательное инотропное действие;
- Желудочковая и наджелудочковая пароксизмальная тахикардия; - ↓ АД (↓ МОС, ↓ α-АР);
- Желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия - Нарушение А-В проводимости;
- Аритмогенное действие;
- Диспепсические нарушения;
- Аллергические реакции.

Лидокаин
На уровне волокон Пуркинье На уровне САУ и АВУ
- ↓ Скорость быстрой деполяризации (ф. 0), но в ≤ степени, чем хинидин; - Не оказывает существенного влияния на САУ;
- Замедляет диастолическую деполяризацию (ф. 4); - Оказывает слабое угнетающее действие на АВУ.
- Ускоряет реполяризацию (ф. 3) →
- ↓ Возбудимость и проводимость (≤, чем хинидин);
- ↓ Автоматизм;
- ↓ Длительность ПД и ЭРП.

Показания Побочные эффекты

- Желудочковые тахиаритмии и экстрасистолии - Умеренное угнетение А-В проводимости

Пропафенон
На уровне волокон Пуркинье На уровне АВУ
- Значительно ↓ скорость быстрой деполяризауии и замедляет ф. 0. Не - ↓ А-В проводимость
влияет на ф. 3. → значительно
↓ возбудимость и проводимость волокон Пуркинье и ↓ их автоматизм.

Показания Побочные эффекты

- Желудочковые и в ≤ степени предсердные тахиаритмии и экстрасистолии. - ↓ Сократимости миокарда.
При неэффективности других антиаритмических средств. - Нарушение А-В проводимости
- Выраженное аритмогенное действие (у 10-15% б-х).

Класс 2
β-апдреноблокаторы
Группа препаратов Наличие ВСА Отсутствие ВСА
Неселективные β1 и β2 -блокаторы - окспренолол (тразикор) - пропранолол (анаприлин)
- пиндолол (вискен) - надолол (коргард)
- соталол (соталекс)*
Кардиоселективные β1-блокаторы - ацебутолол (сектраль) - атенолол
- талинолол (корданум)
- метопролол (беталок)
β1 - β2 и α - блокаторы - лабеталол
- карведилол
* - класс 3 – удлинят ПД, увеличивет Q-Т.

Эффекты β-блокаторы
↑ СНС → ↑ автоматизм САУ, ↑ автоматизм и прорводимость АВУ, ↑ - ↓ Скорость диастолической деполяризации;
автоматизм волокон Пуркинье. - устраняют желудочковые эктопические комплексы симпатической
Блокада симпатических влияний → ↓ Автоматизм САУ; природы и ↑ порог
↓ Автоматизм и проводимость АВУ; фибрилляции желудочков в ишемизированном миокарде;
↓ Автоматизм волокон Пуркинье. - удлиняют рефрактерный период в АВУ (но не в предсердиях,
желудочках и вол. Пуркинье).

Проказания Побочные эффекты

- Желудочковые и наджелудочковые аритмии - обусловлены блокадой разных подтипов АР

Класс 3
Средства, увеличивающие длительность ПД
- средства, замедляющие реполяризацию, блокаторы К+ каналов: - Амиодарон (кордарон)
- Бретилия тозилат (орнид)
- Соталол
Амиодарон
- ↓ К+ каналы, замедляет процессы реполяризации в волокнах проводящей системы сердца
→ ↑ длительность ПД и ЭРП.
В < степени ↓ Na+ каналы; ↓ Са++ кналы; ↓ β-АР (может быть отнесен к классам 1а, 2, 4).

Показания Побочные эффекты

- ↑ Эффективность при желудочковой тахикардии, фибрилляции; - Диспептические нарушения;
- Любой тип тахиаритмии (предсердные, включая фибрилляцию и - Нарушения функции щитовидной железы;
трепетание; А-В-узловая реципрокная тахикардия) - Фотосенсибилизация;
- Легочный синдром острой дыхательной недостаточности, фиброз легких;
- Тремор, атаксия, парестезии.
 30
Класс 4
Блокаторы Са++ каналов
Фенилалкиламины Бензодиазепины
- верапамил (изоптин) - дилтиазем
↓ потенциалзависимые Са++ каналы L-типа в основном (> значение для сердца и сосудов).

На уровне САУ
ПД клеток САУ – процессы деполяризации (ф. 0
и 4) обусловлены входом в основном Са++ →
верапамил ↓ автоматизм САУ (замедляет ф. 4).
Верапамил
На уровне АВУ На уровне волокон Пуркинье
ПД на уровне АВУ – процессы деполяризации Оказывает незначительное влияние (Na+).
(ф. 0 и 4) обусловлены входом Са++ и в < степени Несколько снижает автоматизм.
Na+ → верапамил ↓ проводимость (ф. 0) и
автоматизм (ф. 4) АВУ.

Показания Побочные эффекты

- Наджелудочковые тахиаритмии и экстрасистолии
СГ
↓ А-В проводимость → при
суправентрикуляр-ных
тахиаритмиях: при
тахиаритмической форме
мерцательной аритмии предсердий
– СГ, не устраняя аритмии
нормализуют ритм сокращений
желудочков сердца. Уменьшая
поток импульсов от предсердий к
желудочкам – СГ переводят
тахиаритмическую форму
мерцательной аритмии в
нормосистолическую.
Вспомогательные вещества
Препараты К+
КСl,
Панангин, Аспаркам.
Применяют в основном при
нарушениях ритма, связанных с
недостатком К+ (при длительной
терапии СГ, салуретиками, ГКС).
- Отрицательный инотропный эффект, гипотензия, головокружение,
головная боль, диспепсия.
Препараты Mg++ Средства при А-В блок
Магнезия, - β-миметики (изадрин);
Магниевая соль оротовой кислоты - М-блокаторы (атропин) – при А-В
(магнерот). блокаде, связанной с ↑ тонуса
Mg++ - естественный Vagus.
физиологический антагонист Са++.
Активирует Na-К-АТФ-азы.
При интоксикации СГ, ОИМ, Mg++-
зависимых формах аритмий.
Оротовая кислота – нормализует
функцию миокарда.

Клиническое применение антиаритмических лекарственных средств

Средства терапии наджелудочковых (суправентрикулярных) аритмий Средства терапии желудочковых
аритмий
Дигоксин Аденозин Верапамил Лидокаин
↑ Vagus → ↓ проводи-мость. ↑ А1 рецепторы → открывание АН ↓ Са++ каналы L типа в основном в ↓ Потенциалзависимые Na+ каналы
+
Удлиняет ЭРП в АВУ и пучке Гиса. чувст-виительных К каналов → АВУ → ↓ сила сердечных сокра- неактивные. Из здоровых участков
↓ ЧСС желудочков. гиперполяризация мембран клеток щений, т.к. ↓ вход Са++ в фазе 2 миокарда быстро элими-нируется
Внутрь при трепетании и мерцании АВУ. (плато ПД). в/в при приступе через открытые Na+ каналы. В зоне
предсердий с частыми ↓ Са++ каналов L типа. наджелу-дочковой тахикардии (но ИМ – гипоксия вызывает депо-
неритмически-ми сокращениями ↓ проводимость в АВУ. безопаснее аденозин, т.к. не ↓ ляризацию клеточных мембран и
желу-дочков. в/в при приступе парок-сизмальной инотропизм). появление аритмогенных очагов.
↑ Возбудимость и сократимость суправент-рикулярной тахикардии. Внутрь для профилакти-ки При этом многие Na+ каналы
миокарда. Вызывает диспноэ и суправентрикулярной тахикардии активируются и становятся
кратковременный бронхоспазм. (не сочетать с β-блокаторами). чувствитель-ными к лидокаину.
Средства терапии наджелудочковых и желудочковых аритмий
Класс 1 А Класс 3 Нелекарственные
↓ Открытие потенциалзависимых Na+ каналов. Замедляют реполяризацию (3 фаза). Искусственный водитель ритма: при АВ блокаде,
Замедляют фазу 0 (период быстрой Увеличивают продолжи-тельность ПД и ЭРП во тахиаритмии.
систолической деполяризации, удлиняют ЭРП; всех от-делах сердца. Дефибрилляция: восстановление синусового
+ +
могут вызвать АВ блокаду). Амиодарон: ↓ К каналы и ↓ неак-тивные Na ритма при фибрилля-ции предсердий (у 60%
Дизопирамид: внутрь для профи-лактики каналы и ↓ β-АР сердца. При неэффективности больных рецидивы в течение 1ч, несмотря на
рецидива желудочковой аритмии. ↓ Инотропизм, других ЛС, т.к. вызывает серьезные осложнения поддерживающую терапию дизопирамидом).
вызывает обострение СН, оказывает анти- – наруше-ние функции щитовидной железы, Резекция: эктопического очага или пучка Гиса с
холинергическое действие. нейропатию, легочную недостато-чность. помощью эле-ктродов, интракардиального кате-
в/в для купирования аритмий. Вызывает ↓ САД. Соталол: ↓ β-АР сердца. ↓ сокра-тимость. тера – экстирпация эктопического очага или
Хинидин: вызывает антихолин-ергическое пучка Гиса. С использо-ванием временного
действие, тошноту, рвоту, понос, аритмию. водителя рит-ма для профилактики АВ блока-ды.
В ↑ дозах вызывают пароксизмальные нарушения ритма.
Многие аритмии вполне доброкачественны. Следует установить: надо ли лечить? Если – да, то где?: В стационаре или амбулаторно? Предпочтительно не
длительное лечение, а разовое назначение того или иного препарата с длительным мониторингом ЭКГ до и после введения. Определять дозу и курс
лечения.

Средства, влияющие на эфферентную иннервацию

Адренергические Холинергические
Адренопозитивные Адренонегативные М-Холино-миметики М-Холино-блокаторы
β-миметики симпатомиметики β-блокаторы симпатолитики
Эпинефрин Эфедрин Пропранолол Бретилия тозилат. Эдрофоний, Атропин (много
(адреналин), (анаприлин), Мезатон побочных эффектов).
Изопреналин Метопролол, (рефлекторного Хинидин,
(изадрин). Талинолол, действия – новокаинамид,
Атенолол, ↑ Vagus). дизопирамид.
Окспренолол. СГ.
↑ ЧСС, т.к. ↑ частоту разрядов в СУ. ↓ ЧСС, ↓ Автоматизм, ↓ ЧСС, т.к. ↓ Устраняют эф-фекты
↑ Автоматизм АВУ и проводящих волокон Гиса- ↓ Проводимость, ↓ Сократимость (↓ вход Na+ в автоматизм СУ. n.Vagus.
Пуркинье. клетки сократи-тельного миокарда, его обмен ↓Проводимость. ↑ ↑ ЧСС, ↑ Воз-
↑ Проводимость. на Са++), ↓ САД. Рефрактер-ность АВУ. будимость,
↓Сократимость. ↑ Проводи-мость и
↓Возбудимость. авто-матизм СУ.
Блокады при ИМ. При наджелудочковых тахиаритмиях, после При наджелу- При синусовой
ИМ дочковой аритмии. брадикардии после
ИМ.
 31

Антиаритмическое действие СГ

Прямое действие на миокард Опосредованное действие на миокард

↓ Мембранный потенциал и ↑ ЭРП сердца, но ↑ скорость спонтанной ↑ Vagus → ↓ автоматизм СУ, ↓ ЭРП мышц предсердий (возможно их
деполяризации Пейсмекеров → ↑ возбудимость (ответ на стимулы) и ↑ мерцание), ↑ ЭРП и ↓ проводимость АВУ и проводящей системы (защита
автоматизм (появляются очаги гетеротопного возбуждения) → аритмии. ↑ желудочков от частой импульсации при предсердных тахиаритмиях).
Сила и скорость сокращения, ↑ МОС, ↓ размер декомпенсированного В ↑ дозах АВ блокада.
сердца.
Показания:
Фибрилляция предсердий, т.к. ↑ Vagus → ↓ АВУ → ↓ ЧСС желудочков.
Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, т.к. ↑ Vagus → ↓ СУ и ↓ АВУ.
Трепетание предсердий, т.к. ↑ Vagus → ↓ ЭРП мышц предсердий и трепетание переходит в мерцание, при котором легче контролировать ритм желудочков.
СН, вследствие ИБС, ГБ, порока сердца.
Побочные реакции:
Анорексия, рвота, слабость, головокружение, понос, нечеткость зрительных восприятий (желтый и зеленый цвета), брадикардия до 35уд/мин, холодный
пот, судороги, потеря сознания.
Эктопические очаги возбуждения и блокада сердца.
Гинекомастия у мужчин, увеличение молочных желез у женщин.
При отмене СГ побочные реакции исчезают в течение 1-2 дней.