Вы находитесь на странице: 1из 14

Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам позволяет

на ранней стадии прогнозировать критическoe


заболевания у пациентов с коронавирусной болезнью
2019 года

JingyuanLiu1†, YaoLiu2†, PanXiang1, LinPu1, HaofengXiong1, ChuanshengLi1, MingZhang1, JianboTan1,


YanliXu3, RuiSong3, MeihuaSong3, LinWang3, WeiZhang3, BingHan3, LiYang2, XiaojingWang2, GuiqinZhou2,
TingZhang4, BenLi4, YanbinWang4*, ZhihaiChen3* andXianboWang2*

Резюме
Пациенты с критическим заболеванием в случае с COVID-19 показывают быстрое прогрессирование болезни
вплоть до острой дыхательной недостаточности. Исследование было направлено на выявление наиболее
полезного прогностического фактора для критических форм заболевания, вызванного COVID-19.

Методы
В исследовании принял участие 61 пациент с COVID-19 в качестве деривационной когорты и 54 пациента в
качестве валидационной когорты. Прогностический фактор критического заболевания был выбран с
использованием регрессионного анализа LASSO. Для прогнозирования вероятности критического заболевания
была построена номограмма, основанная на неспецифических лабораторных показателях.
Результаты
Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) было идентифицировано как независимый фактор риска развития
критических заболеваний у пациентов с COVID-19. Площадь под рабочей характеристикой приемника для NLR
составила 0,849 (95% доверительный интервал [CI] , 0,707-0,991) в когорте деривации и 0,867 (95% CI 0,747-
0,944) в когорте валидации, калибровочные кривые показали хорошее соответствие, а кривые принятия решений
и клинического воздействия показывали, что NLR имеет высокую стандартизированную чистую пользу. Кроме
того, частота критических заболеваний составила 9,1% (1/11) для пациентов в возрасте ≥ 50 лет и имеющих NLR
< 3,13, а у 50% (7/14) пациентов в возрасте ≥ 50 лет и NLR ≥ 3,13 . В этом исследовании был разработан процесс
ведения пневмонии при COVID-19, основываясь на стратификации риска NLR в зависимости от возраста.

Выводы
Мы обнаружили, что NLRявляется существенным фактором для раннего прогнозирования болезни у пациентов
с COVID-19, с риском возникновения критического заболевания. Для пациентов в возрасте ≥ 50 лет сNLR ≥ 3,13
прогнозируется развитие критического заболевания и поэтому они должны иметь возможность срочной
госпитализации в случае необходимости.
Ключевые слова
COVID-19, 2019-nCoV, NLR, модель, прогноз, атипичная пневмония
Адреса для контактов: wangyanbin01@163.com ; chenzhihai0001@126.com ;
wangxb@ccmu.edu.cn
JingyuanLiu и YaoLiu участвовали в создании статьи на равных правах
2 Center of Integrative Medicine, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical
University, No. 8 Jing Shun East Street, Beijing 100015, China
3 Center of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical
University, No. 8 Jing Shun East Street, Beijing 100015, China
4 Liver Diseases Center, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University,
No. 8 Jing Shun East Street, Beijing 100015, China

Полный список информации об авторах находится в конце статьи.

Предыстория
Коронавирусы это большое семейство вирусов, которые является причиной таких серьезных заболеваний, как
ближневосточный респираторный синдром и тяжелый острый респираторный синдром [1-4]. Было установлено,
что причиной нового типа вирусной пневмонии является коронавирус 2019 года (COVID-19). Эпидемия получила
свое начало в Ухане, Китай, в декабре 2019 года, и вирус был признан Всемирной Организацией Здравоохранения
12 января 2020 года. В следующем месяце было сообщено, что COVID-19 распространилсяпо провинции Хубэй,
всему Китаю и в пяти странах , что привело к 34,662 случаям заболевания по данным на 8 февраля 2020.
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава
и может быть использован только для ознакомительного чтения
Большинство инфицированных пациентов имели заболевание легкой и среднюю тяжести, при последней
наблюдалась одышка. В критических случаях появлялась острая дыхательная недостаточность, острый
респираторный дистресс-синдром, метаболический ацидоз, коагулопатия и септический шок. Раннее выявление
факторов риска развития критических заболеваний способствовало надлежащему оказанию поддерживающей
терапии и быстрому доступу в отделение интенсивной терапии (ОРИТ), когда это было необходимо. Пациентам с
легкой и средней степенью тяжести заболевания требуется изоляция, а интенсивная терапия требуется, только
если их состояние ухудшается. Таким образом, раннее прогнозирование поможет снизить смертность и уменьшить
нехватку медицинских ресурсов. Следует отметить, что Сао и его коллеги сообщили о высокой частоте
лимфопении у пациентов COVID-19 [6]. Кроме того, было подтверждено, что исходное отношение нейтрофилов к
лимфоцитам (NLR) является потенциальным краткосрочным прогностическим показателем для пациентов с
острой и хронической печеночной недостаточностью при гепатите В [7]. Таким образом, мы задались вопросом,
может ли NLR быть потенциальным прогностическим фактором критического формы COVID-19. Чтобы проверить
эту гипотезу, мы включили 26 переменных, включая NLR , а также эпидемиологический анамнез, сопутствующую
патологию и другие лабораторные тесты для регрессионного анализа LASSO.

Методы
Методы отбора пациентов
В проспективномодноцентровом исследовании принимали участие 115 пациентов, проходившие лечение в
пекинской больнице Дитан: 61 человек – с 1 по 24 февраля 2020 года в качестве деривационной когорты и 54
человека – с 1 по 24 февраля 2020 года в качестве валидационной когорты. Критерии: (1) подтвержденные
случаи COVID-19, которые были диагностированы на основе нового плана диагностики и лечения коронавирусной
пневмонии (пробная версия 5), разработанного Национальным комитетом здравоохранения Китайской Народной
Республики (http://www.nhc.gov.cn/).
Диагностические критерии следующие:
эпидемиологический анамнез: в течение 14 дней до начала заболевания COVID-19 имелся анамнез поездок или
проживания в Ухане или прилегающих районах, история контактов людей с COVID-19, история контактов людей с
лихорадкой или респираторными симптомами из Уханя или прилегающих районов, история контактов людей с
лихорадкой или респираторными симптомами из общины, в которой было подтверждено наличие случаев
заболевания COVID-19; за 14 дней до начала заболевания COVID-19 взяты в расчет все передвижения и
проживание людей в Ухане и прилегающих районах, контакты между людьми с признаками лихорадки или
респираторными симптомами в Ухане и прилегающих районах, контакты людей с признаками лихорадки внутри
отдельных общин, в которых были подтверждены случаи заболевания COVID-19;
клинические проявления: лихорадка и / или респираторные симптомы, рентгенологические признаки пневмонии,
количество лейкоцитов было нормальным или сниженным, или количество лимфоцитов было снижено.
Этиологические доказательства: тест полимеразной цепной реакции в реальном времени образцов
респираторных путей или крови был положительным для нуклеиновой кислоты SARS-Cov2, и секвенирование
вирусного генома из респираторных путей или анализов крови показывало высокую гомологию с SARS-Cov2.
Подтвержденный случай: любой признак из эпидемиологического анамнеза, любые два клинических
проявления и одно из этиологических доказательств; если нет четкого эпидемиологического анамнеза, любые три
клинических проявления и любое одно из этиологических доказательств. (2) полные исходные характеристики в
момент начала заболевания. Критерием исключения было первичное инфицирование вирусом гриппа, вирусом
парагриппа, аденовирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом, метапневмовирусом человека,
коронавирусомSARS, микоплазмой, хламидиями и бактериями.
Клиническая классификация пневмонии COVID-19 проводилась в соответствии с новым планом
диагностики и лечения коронавирусной пневмонии (пробная версия 5), разработанным Национальным комитетом
здравоохранения Китайской Народной Республики (http://www.nhc.gov.cn).
Клинические классификации следующие: (1) легкая форма — незначительные клинические симптомы, отсутствие
рентгенологических признаков пневмонии. (2) умеренная форма — лихорадка, респираторные симптомы,
рентгенологические признаки пневмонии. (3) тяжелая форма — любое из перечисленного:
а) респираторный дистресс, частота дыхания ≥ 30 в минуту;
б) в состоянии покоя сатурация кислородом ≤ 93%;
в) парциальное давление кислорода в артериальной крови/концентрация кислорода ≤ 300 мм рт.ст. (1 мм рт. ст.
= 0,133 кПа).
(4) критическаяий форма — любое из перечисленного:
а) возникает дыхательная недостаточность и требуется механическая вентиляция легких;
б) возникает шоковое состояние, требуется механическая вентиляция легких;
в) требуется госпитализация в ОРИТ из-за сочетанной полиорганной недостаточности.

Параметры в начале лечения


У всех обследованных пациентов с инфекцией COVID-19 при поступлении были взяты образцы мазков
верхних дыхательных путей (мазок из горла); эти образцы хранились в транспортной среде для вируса, и затем
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава
и может быть использован только для ознакомительного чтения
передавались в Пекинский центр борьбы с заболеваниями и их профилактики для лабораторной диагностики
методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Проводили выявление вируса гриппа А (H1N1, H3N2,
H7N9), вируса гриппа В, бактерий и грибков в мокроте или дыхательных выделениях.
Эпидемиологический анамнез, сопутствующая патология, жизненно важные показатели, симптомы,
признаки, лабораторные тесты, включая биохимические показатели, рутинный анализ крови, С-реактивный белок,
рентгенограмма грудной клетки или компьютерная томография, были собраны в момента начала заболевания
COVID-19.

Последующее наблюдение
После поступления пациентam были повторно проведены лабораторные анализы и рентгенография, были
зарегистрированы симптомы и признаки, проанализированы проведенные ранее процедуры и исходы . Конечной
точкой этого исследования было развитие критического заболевания.

Статистический анализ
Возраст и дни показаны как средние (диапазон), переменные различных категорий — численным
значением (%), и лабораторные данные как среднее (межквартильный диапазон). Значения отсечения отношения
для соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и возраста рассчитывались на основе максимального индекса
Юдена (чувствительность + специфичность − 1).
Сравнение различий между двумя когортами проводилось с помощью t-критерия, критерия Хи-квадрат или
U-критерия Манна-Уитни. Для выявления наиболее полезного прогностического фактора для прогнозирования
заболеваемости критическими заболеваниями был проведен многофакторный регрессионный анализ
пропорциональных рисков Кокса (метод пошагового продвижения вперед). р-значение < 0,05 считалось
статистически значимым. Анализ проводился с использованием статистического пакета SPSS 22.0 (SPSS, Inc.,
Чикаго, Иллинойс, США).
Программное обеспечение R версии 3.6.3 (R FoundationforStatisticalComputing, Вена, Австрия)
использовалось для построения регрессионного анализа LASSO, номограммы, индекса согласия Харрелла,
калибровки, кривых принятия решений и клинического воздействия. Регрессия LASSO - это тип регрессии
машинного обучения, который использовался для выбора независимых факторов риска, влияющих на результаты.
Регрессия была сгенерирована с использованием пакета glmnet в R. Индекс согласия Харрелла обычно
используется для измерения того, насколько хорошо переменная или модель предсказывает время до
цензурированного события. Индекс был сгенерирован с использованием пакета rms в R [8]. Калибровочная
кривая отражает зависимость между скоростью предсказания и фактической частотой встречаемости. Кривая
также была сформирована с использованием пакета rms в R.
Регрессия была сгенерирована с использованием пакета glmnet в R. Индекс согласия Харрелла обычно
используется для измерения того, насколько хорошо переменная или модель предсказывает время до
цензурированного события. Индекс был сгенерирован с использованием пакета rms в R [8]. Калибровочная
кривая отражает зависимость между скоростью предсказания и фактической частотой встречаемости. Кривая
также была сформирована с использованием пакета rms в R.
Кривая принятия решений является полезным инструментом для оценки клинического применения
модели, которая отображает оценки стандартизированной чистой выгоды по порогу вероятности, используемому
для классификации наблюдений как "высокий риск".- Кривая клинического воздействия - это альтернативный
график для вывода кривой принятия решения. Кривые принятия решений и клинического воздействия были
сформированы с использованием пакета DecisionCurve в R [10].

Результаты
Характеристики деривационной и валидационной когорт.
У 61 пациента с COVID-19, включенных в деривационную когорту, 44 случая (72,1%) были
диагностированы как легкие или умеренные, а 17 (27,9%) - как тяжелые или критические при поступлении.
Шестьдесят один пациент с COVID-19, был включен в деривационную когорту, где при поступлении у 44 (72,1%)
были легкие и умеренные формы протекания заболевания, у 17 (27,9%) – тяжелые или критические. В когорте
валидации у 34 пациентов (63,0%) были диагностированы легкие или умеренные формы заболевания, а у 20
(37,0%) - тяжелые или критические. Ни один из 115-ти пациентов не посещал рынка морепродуктов Хуанань в
Ухане. Сорок четыре пациента (72,1%) с COVID-19 пневмонией в когорте деривации, были жителями Уханя или
посетили Ухань недавно, но 44 пациента (81,5%) в когорте валидации не покидали Пекин недавно, но имели
контакты с COVID-19.
Достоверной разницы между этими двумя когортами с точки зрения сопутствующей патологии не было
(табл.1). Среди 61 пациента в когорте деривации у 5 (8,2%) была высокая температура (>39 °С), у 3 (4,9%) -
одышка. У 7 (11,5%) наблюдалась легкая одышка. У 11 (18,0%) пациентов наблюдались желудочно-кишечные
симптомы. Лабораторный анализ показал, что количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов
в группе валидации было значительно выше, чем в группе деривации (табл.1).
Медиана времени от начала заболевания до госпитализации составила 5 дней в когорте деривации и 7
дней в когорте валидации. Все пациенты были изолированы после госпитализации, в когорте деривации 34
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава
и может быть использован только для ознакомительного чтения
(55,7%) пациента получали противовирусное лечение, из которых восемь пациентов получали осельтамивир (75
мг каждые 12 ч, перорально) и 26 (42,6%) пациентов получали лопинавир и ритонавир в таблетках (200 мг два
раза в день, перорально).
Почти половина пациентов (26,42,6%) в когорте деривации получали антибактериальную терапию. Один
пациент получал метилпреднизолон за 3 дня до поступления и прекратил прием этого препарата после
поступления в стационар, другой пациент принимал метилпреднизолон по 8 мг через день в течение 10 месяцев
для лечения оптического нейромиелита и продолжал принимать его после поступления.
Двадцать (32,8%) пациентов в когорте деривации получали кислородную поддержку и 52 (85,2%)-
ингаляционную терапию небулизацией, три пациента из них получали неинвазивную вентиляцию легких и два-
инвазивную механическую вентиляцию легких. Ингаляционные препараты для распыления включали
рекомбинантный человеческий интерферон А2В и ацетилцистеин. К 31 января ни один пациент не умер, три
пациента были выписаны, а остальные находились в стационаре, из которых восемь пациентов прогрессировали
до критического состояния и получали лечение в ОРИТ (табл.1).
Рентгенография или компьютерная томография выявили множественное лобарное или двустороннее
поражение у 48 (78,7%) пациентов. На рис. 1 представлены томограммы типичного пациента на ранних стадиях
консолидации, поглощения и диссипации.

Прогностические факторы критического заболевания


Двадцать шесть переменных были включены в регрессионный анализ LASSO. Переменными были
демографический статус (пол, возраст, курение и употребление алкоголя в анамнезе), сопутствующая патология
(диабет, гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)), КТ (множественное поражение доли
легкого или двустороннее вовлечение), сроки после начала заболевания (дни от начала заболевания до момента
госпитализации ), ежедневные анализы крови

Таблица 1
Демография и характеристики пациентов, инфицированных COVID-19 (стр.4-5)
Тестовая когорта (61 Валидационная когорта (54
пациент) пациента)
Характеристики

Возраст, лет 40 (1–86) 45 (1–92)


Пол
Мужской 31 (50.8) 33 (61.1)
Женский 30 (49.2) 21 (38.9)
Курение (более 100 сигарет) 4 (6.6) 6 (11.1)
Алкоголь 13 (21.3) 12 (22.2)
Воздействие
жители Ухани, доставленные в Пекин 44 (72.1) 10 (18.5)
Тестовая когорта (61 Валидационная когорта (54
пациент) пациента)
Сопутствующие заболевания
Диабет 5 (8.2) 5 (9.3)
Гипертензия 12 (19.7) 13 (24.1)
Сердечно-сосудистые заболевания 1 (1.6) 3 (5.6)
Хроническая обструктивная болезнь
5 (8.2) 1 (1.9)
легких
Типзаболеванияпригоспитализации
Слабый 5 (8.2) 9 (16.7)
Умеренный 39 (63.9) 25 (46.3)
Серьезный 14 (23.0) 15 (27.8)
Критический 3 (4.9) 5 (9.3)
Признаки и симптомы
Максимальнаятемпература, °C
37.3–38.0 21 (34.4) 13 (24.1)

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
38.1–39.0 34 (55.7) 25 (46.3)
> 39.0 5 (8.2) 4 (7.4)
Одышка 3 (4.9) 4 (7.4)
Легкаяодышка 7 (11.5) 12 (22.2)
Кашель 39 (63.9) 38 (70.4)
Отделениемокроты 27 (44.3) 22 (40.7)
Усталость 35 (57.4) 26 (48.1)
Головнаяболь 21 (34.4) 6 (11.1)
Озноб 12 (19.7) 9 (16.7)
Анорексия 8 (13.1) 6 (11.1)
Тошнотаилирвота 5 (8.2) 5 (9.3)
Диарея 6 (9.8) 2 (3.7)
Боль в горле 10 (16.4) 8 (14.8
Боль в груди 1 (1.6) 0 (0)
Тестовая когорта (61 Валидационная когорта (54
пациент) пациента)
Систолическое <90 или диастолическое
5 (8.2) 6 (11.1)
=<60 давление,mm ртутного столба
Количествовдохов>30 в минуту 2 (3.3) 4 (7.4)
Лабораторные исследования крови
Количестволейкоцитов ×109/L/ 4.3 (3.5–5.1) 5.4 (4.1–7.0)
Количество нейтрофилов×109/L/ 2.5 (2.1–3.5) 3.0 (2.1–4.6)
Количество лимфоцитов×109/L/ 1.0 (0.8–1.4) 1.3 (1.0–1.9)
Количество моноцитов×109/L/ 0.3 (0.2–0.4) 0.3 (0.2–0.4)
Индекс соотношения нейтрофилов к
2.6 (1.6–3.5) 2.6 (1.6–3.5)
лимфоцитам
С-реактивный белок mg/L/ 12.0 (3.7–27.8) 21.6 (1.9–87.4)
Гемоглобин g/L/ 138.0 (127.0–150.5) 139.0 (127.8–147.0)
Тромбоциты ×109/L/ 164.0 (135.0–219.5) 205.5 (149.8–263.6)
Протромбиновое время, с 12.0 (11.1–13.1) 12.2 (11.8–13.1)
Калийmmol/L/ 3.8 (3.5–4.1) 3.8 (3.6–4.2)
Натрийmmol/L/ 139.0 (137.0–140.0) 138.5 (136.4–139.7)
сывороточные хлориды mmol/L/ 102.0 (100.0–104.0) 102.3 (100.2–105.3)
Азот мочевины сыворотки mmol/L/ 4.3 (3.5–5.6) 4.3 (3.4–5.5)
Тестовая когорта (61 Валидационная когорта (54
пациент) пациента)
Креатининμmol/L/ 60.0 (47.0–69.5) 69.3 (51.6–80.1)
Сывороточная глюкоза mmol/L/ 6.1 (5.5–6.9) 5.9 (5.2–7.7)
Креатинкиназа U/L/ 93.0 (57.0–137.0) 89.4 (63.7–141)
Аланин-аминотрансфераза U/L/ 19.0 (14.0–33.5) 23.7 (13.9–35.4)
Альбумин, g/L/ 44.0 (40.5–47.0) 41.1 (36.2–44.2)
Множественные очаги в нескольких
долях или двустороннее поражение 48 (78.7) 37 (68.5)
легких
Наличие бактериальной инфекции 8 (13.1) 6 (11.1)
Временной отрезок с начала болезни, в среднем
Дни болезни до момента
5 (0–23) 7 (0–21)
госпитализации

Дни болезни до момента появления


3 (2–11) 7 (0–9)
одышки

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
Дни болезни до момента перевода в
9 (2–14) 10 (4–14)
отделение интенсивной терапии
Терапия
Антивируснаятерапия 34 (55.7) 36 (66.7)
Антибактериальнаятерапия 26 (42.6) 21 (38.9)
Использованиекортикостероидов 2 (3.3) 3 (5.6)
Поддержка кислородом 20 (32.8) 24 (44.4)
Носоваякислороднаяканюля 15 (24.6) 19 (35.2)
Неинвазивнаявентиляция 3 (4.9) 2 (3.7)
ИВЛ 2 (3.3) 3 (5.6)
Тестовая когорта (61 Валидационная когорта (54
пациент) пациента)
Ингаляционнаятерапия 52 (85.2) 49 (90.7)

Исходы

Летальныйисход 0 (0) 1 (1.9)


Перевод в отделение интенсивной
8 (13.1) 6 (11.1)
терапии
Выписка 3 (4.9) 19 (35.2)
Госпитализация 50 (82.0) 28 (51.9)

Данные представлены медианой (диапазон), n ( % ) или медианой (интерквартильный диапазон) COVID-19 -


новый коронавирус 2019, NLR -отношение нейтрофилов к лимфоцитам; NA- не применимо; ICU- отделения
интенсивной терапии; значения p при сравнении легкой и тяжелой групп взяты из теста χ2 или U-критерия
Манна-Уитни.

(количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, отношение нейтрофилов к лимфоцитам,


уровень гемоглобина и количество тромбоцитов), печеночная функция (аланиноваяаминотрансфераза, альбумин,
протромбиновое время), электролиты сыворотки (калий, натрий и хлор), функция почек (азот мочевины и
креатинин сыворотки), глюкоза сыворотки и С-реактивный белок.
Возраст, NLR и артериальная гипертензия у 61 пациента в когорте были прогностическими факторами для
частоты критических заболеваний, когда отклонение от частичной вероятности было наименьшим; NLR было
значимым прогностическим фактором, если лямбда-индекс составлял одну стандартную ошибку (Рис.2а, б).
Три фактора, упомянутые выше, были включены в многомерный регрессионный СОХ-анализ , и
результаты показали, что возраст и NLR являются прогностическими факторами критического заболевания
COVID-19. Однако, когда отношение риска (ЧР) возраста было близко к 1, возраст был преобразован в
категориальную переменную (<50 лет/≥ 50 лет), основанную на величине отсечения, и затем эти три переменные
были снова включены в регрессионный СОХ-анализ. Наконец, NLR было выбрано в качестве наиболее полезного
прогностического фактора для предсказания вероятности критической формы заболевания.

Создание и проверка номограммы


Номограмма была создана на основе значений NLR, которые использовались для прогнозирования
критического соотношения на 7 и 14 день (рис.1). 3). Номограмма имела индекс конкордации (с–индекс) 0,807
(95% доверительный интервал [Ди] 0,676–0,938) для прогнозирования критической вероятности в когорте
деривации и 0,882 (95% Ди 0,778-0,986) в когорте валидации.
Калибровочные кривые показали, что прогнозируемые показатели согласуются с фактическими результатами,
наблюдаемыми в когортах деривации и валидации (Рис.1). 4а, г). Вертикальные линии на верхней стороне
отражают распределение прогнозируемой вероятности у пациентов. Кривая принятия решений и кривая
клинического воздействия показали, что отношение NLR имело наивысшую стандартизированную пользу и
влияние на исход (Рис. 4b, c, e, f).
NLR было проверено у пациентов в день поступления в наш стационар, и на 3-е и 7-е сутки после поступления.
На рис. 5 показаны динамические изменения в разное время у пациентов с COVID-19 в легкой или умеренной
формах, а также в группах с тяжелой или критической формой. Значения NLR были выше в группах с тяжелой
или критической формой при поступлении и увеличивались более быстрыми темпами по сравнению с этими же
значениями в группах с легкой или умеренной формой (Р = 0,0240 и Р < 0,0001 для когорт деривации и
валидации соответственно).

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава
и может быть использован только для ознакомительного чтения
Сравнение NLR с другими моделями
Используя анализ операционных характеристик ресивера, прогностическое значение NLR для частоты
критических заболеваний сравнивалось с таковым для моделей MuLBSTA [11] и CURB-65 [12-14]. NLR имело самую
высокую площадь под кривой рабочей характеристики ресивера (AUC) (0,849, 95% Ди 0,707-0,991), а также имело
и более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с двумя другими моделями в когорте
деривации (табл.2). В валидационной когорте AUC дляNLR составила 0,867 (95% Ди 0,747–0,944),
чувствительность–0,667 (95% Ди 0,299–0,925), а специфичность-0,978 (95% Ди 0,882-0,999).
После того, как NLR был включен в модели MuLBSTA (NLRMuLBSTA) и CURB-65 (NLR-CURB-65) путем
добавления значения NLR непосредственно к баллу этих двух моделей, соответственно, было обнаружено, что
прогнозирующий эффект улучшенной модели был значительно лучше, чем у исходной модели, но не было
никаких значимой разности междуAUCNLR и NLR-MuLBSTA и NLR-CURB-65 -65 (р = 0.9675 и P = 0.2971,
соответственно) (табл. 2).

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
Таблица 2. Предполагаемая ценность NLR, MuLBSTA и CURB-65 (стр.8)
DLR
AUC cindex SEN SPE PPV NPV
позитивная
(ДИ 95% ) (95% ДИ) (95% ДИ) (95% ДИ) (95% ДИ) (95% ДИ) (95% ДИ)
0.849 0.807 0.875 0.717 0.318 0.974 3.092
NLR
(0.707–0.991) (0.676–0.938) (0.473–0.997) (0.577–0.832) (0.200–0.955) (0.823–0.987) (1.871–5.109)
0.762 0.771 0.875 0.679 0.292 0.973 2.728
MuLBSTA
(0.585–0.938) (0.659–0.883) (0.473–0.997) (0.537–0.801) (0.184–0.949) (0.822–0.986 (1.703–4.370)
NLR- 0.851 0.837 1.000 0.679 0.320 1.000 3.118
MuLBSTA (0.740–0.963) (0.741–0.933) (0.631–NA) (0.536–0.801) (0.205–NA) (0.885–1.000) (2.107–4.613)
0.700 0.744 0.625 0.755 0.278 0.930 2.548
CURB-65
(0.505–0.896) (0.573–0.915) (0.245–0.915) (0.617–0.862) (0.168–0.712 (0.722–0.965 (1.247–5.208
NLR- 0.889 0.870 0.875 0.868 0.500 0.979 6.63
CURB-65 (0.743–1.036) (0.762–0.978) (0.473–0.997 (0.747–0.945) (0.310–0.978) (0.855–0.992) (3.17–13.86)
Площадь под кривой -AUC, чувствительность- SEN, специфичность -SPE, положительное прогностическое
значение -PPV, отрицательное прогностическое значение- NPV, диагностические отношения вероятности –DLR;
Доверительный интервал (ДИ) –CI

Стратификация пациентов согласно риску


Медиана времени наблюдения составила 10 дней (минимум 2 дня и максимум 26 дней). Пациенты были
разделены на две страты в соответствии с величиной отсеченияNLR (низкий риск: < 3,13; высокий риск: ≥ 3,13)
и возрастом (возраст < 50 лет; возраст ≥ 50 лет). В деривационной когорте, критическая форма заболевания
развилась в 2.6% (1/39) пациентов с NLR< 3.13, 31.8% (7/22) в NLR ≥ 3.13 (p=0.0005,рисунок 6а),0%(0/36) в
возрасте <50 лет, 32% (8/25) в возрасте ≥ 50 лет страт (р = 0,0003, рис. 6б).
В валидационной когорте прогрессирование до критического заболевания произошло у 2,9% (1/34)
пациентов с NLR <3,13, 40% (8/20) в срате NLR ≥ 3,13 (p = 0,0004, рис. 6d), 3,4 % (1/29) в возрасте <50 лет, 32%
(8/25) в страте ≥ 50 лет (р = 0,0034, рис. 6e). Кроме того, пациенты с пневмонией COVID-19 были
стратифицированы в соответствии с возрастом и NLR (страты: 1 — возраст <50 лет и NLR <3,13; 2 — возраст <50
лет и NLR ≥ 3,13; 3 — возраст ≥ 50 лет и NLR <3.13; 4 — возраст ≥ 50 лет и NLR ≥ 3.13).
В когорте деривации не было случаев критических заболеваний в стратах 1 (0/28) и 2 (0/8); было 9,1%
(1/11) случаев критических заболеваний в страте 3 и 50% (7/14) случаев критических заболеваний в страте 4. Как
показано на рис. 6c, частота возникновения критических заболеваний значительно различалась между стратами 3
и 4 ( р = 0,0195) и между стратами 2 и 3 (р = 0,0247). В когорте валидации не было случаев критических
заболеваний в стратах 1 (0/19); было 10% (1/10), 6,7% (1/15) и 70% (7/10) случаев критических заболеваний в
стратах 2, 3 и 4. Как показано на рис. 6e, частота критических заболеваний была значительно отличается между
стратами 3 и 4 (р = 0,0008), но разница между стратами 2 и 3 не была значимой (р = 0,8317).

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
Рисунок 6. Кривые Каплана – Мейера для стратификации групп риска при отсутствии критических заболеваний в
когортах деривации. a) Пределы NLR для каждой группы риска были следующими: низкий риск: <3,13 и высокий
риск: ≥ 3,13. b) Расслоение по группам риска по возрасту и c)NLR в сочетании с возрастом.
Age-возраст

Обсуждение
После вспышки пневмонии COVID-19 в декабре 2019 года в Китае ежедневно регистрировалось от 2000 до
4000 новых подтвержденных случаев инфекции, и число тяжелых случаев и летальных исходов также росло день
ото дня. Недавние исследования показали, что 26% пациентов получили помощь в ОРИТ, а смертность составила
4,3% [15].
Число пациентов в Ухани и других регионах быстро растет. В настоящее время проблема заключается в
нехватке медицинских ресурсов, особенно ресурсов ОРИТ. Раннее выявление критических заболеваний и
управление стратификацией риска помогут уменьшить недостаток медицинских ресурсов и могут снизить
смертность. Недавние исследования показали, что низкое отношение лимфоцитов к С-реактивному белку [16],
соотношение тромбоцитов к лимфоцитам [17] и тромбоцитопения [18] могут быть связаны с критическим
заболеванием. Кроме того, курение и ХОБЛ были связаны с COVID-19 [19]. Они, возможно, не повлияли на
результаты в настоящем исследовании из-за малого числа субъектов (всего 10 курящих и 6 пациентов с ХОБЛ).
Пневмония при COVID-19 не является тяжелой на ранней стадии, но у пациентов с критическим
состоянием ухудшение наступает на 7-14 день болезни, с развитием тяжелой пневмонии и острой дыхательной
недостаточности. Критические или погибшие пациенты с COVID-19 были преимущественно старшего возраста и
имели коморбидности [20].
В настоящем исследовании все пациенты, находящиеся в критическом состоянии были старше 50 лет.
Снижение количества лимфоцитов было связано с прогрессированием заболевания. Неясно, почему лимфопения
связана с тяжелым заболеванием. Высказано предположение, что COVID-19 может воздействовать на Т-
лимфоциты, а повреждение Т-лимфоцитов является важным фактором, вызывающим ухудшение состояния
пациента [21].
Кроме того, высокий уровень лейкоцитов характерен для критически больных пациентов, поскольку
поврежденные клетки вызывают в легких воспалительный ответ клеток врожденного иммунитета, в значительной
степени опосредованный провоспалительными макрофагами и гранулоцитами [22]. NLR является широко
используемым маркером для оценки тяжести бактериальных инфекций и прогнозирования заболевания у
пациентов с пневмонией и опухолями [21, 23–28].
В этом исследовании были проанализированы данные 115 пациентов с пневмонией COVID-19, были
описаны и сопоставлены исходные характеристики пациентов в когортах деривации и валидации, а также
продемонстрированы динамические изменения лабораторных показателей и рентгенологических особенностей.
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава
и может быть использован только для ознакомительного чтения
Были проанализированы независимые факторы риска, влияющие на частоту возникновения критического
заболевания. Результаты показали, что NLR было наиболее важным прогностическим фактором для анализа
течения заболевания, возраст является вторым по значимости прогностическим фактором. Кроме того, при
стратификации NLR и возраста пациентов частота критической формы заболевания составила 50% при NLR ≥
3,13 и возрасте ≥ 50 лет, и 9,1% в возрасте ≥ 50 лет и отношение нейтрофилов к лимфоцитам <3,13 пациентов.
Предыдущие исследования показали, что шкала MuLBSTA может дать раннее указание на вероятность
смертности от вирусной пневмонии. Эта шкала включает шесть показателей: возраст, история курения,
гипертония, бактериальная коинфекция, лимфопения и мультилобулярная инфильтрация [11]. Показатель CURB-
65 широко использовался для оценки 30-дневной смертности пациентов с внебольничной пневмонией [12-14].
В исследовании NLR сравнивали с моделями оценки MuLBSTA и CURB-65. Результаты показали, что NLR
имел более высокий AUC, c-индекс, чувствительность и специфичность, что указывало на то, что NLR был лучше,
чем две другие модели для раннего прогнозирования критической формы COVID19. Кроме того, было
обнаружено, что эффекты прогнозирования моделей NLR-MuLBSTA и NLR-CURB-65 были лучше, чем у
оригинальных моделей. Но NLR проще в использовании в качестве прогностического фактора.
Стратификация риска NLR в зависимости от возраста облегчает ведение пациентов. У пациентовы в
возрасте <50 лет с NLR <3,13 маловероятно развитие критического заболевания, и они могут лечиться в
общественной больнице или в домашних условиях. Пациенты с NLR ≥ 3,13 имеют низкий шанс развития
критического заболевания, нуждаются в лечении в изоляторе и под пристальным наблюдением.
Пациенты в возрасте ≥ 50 лет с NLR <3,13 имеют умеренную вероятность развития критического
заболевания, и для этих пациентов требуется лечение в изоляторе с респираторным мониторингом и
поддерживающей терапией; пациенты в возрасте ≥ 50 и с NLR≥ 3,13 имеют высокий риск развития критического
заболевания и должны быть подготовлены к переводу в ОРИТ для инвазивной ИВЛ (рис. 7).

При наличии большого количества заболевших стратификация и управление рисками помогут уменьшить
нехватку медицинских ресурсов и снизить смертность критических пациентов.
Были некоторые ограничения в исследовании. Во-первых, ограниченная выборка (61пациент в когорте
деривации и 54 в когорте валидации). Однако после того, как мы опубликовали данное исследование в medRxiv
(https: // medrx iv.org/cgi/content / short /2020.02.10.20021 584v1) 12 февраля 2020 года, другая группа пришла к
аналогичному выводу с помощью мета-анализа, 828 пациентов [16].
Статус пациентов в когортах деривации и валидации может быть различным, что приводит к дисбалансу в
некоторых лабораторных показателях, таких как количество лейкоцитов, количество нейтрофилов и количество
лимфоцитов. CRP [29], сердечно-сосудистые заболевания [30] и COPD [19] не были ассоциированы с COVID-19 в
этом исследовании. Это может быть связано с низким количеством участников.
Будущие мультицентровые исследования с большим количеством участников необходимы, чтобы исследовать
применимость стратификации риска NLRв зависимости от возраста при прогнозировании критического
заболевания COVID-19.
Во-вторых, большинство пациентов все еще находятся в стационаре, их состояние со временем может
измениться в ходе наблюдения, и наше исследование не включало окончательный результат: выживание
пациентов. Тем не менее, мы сосредоточились на раннем выявлении критических случаев для стратификации
рисков и управления ими. Мы ожидаем, что данная модель риска может помочь ведению пациентов с пневмонией
COVID-19 и уменьшить дефицит медицинских ресурсов.

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
Заключение
NLR было наиболее многообещающим прогностическим фактором для случаев критического заболевания
пневмонией COVID-19. Раннее применение NLR в разных возрастных категориях будет полезным для
классификации пациентов и уменьшения дефицита медицинских ресурсов.

Сокращения
AUC: Площадь под кривой рабочих характеристик;
COVID-19: коронавирусная болезнь 2019 года; CI: доверительный интервал; ОРИТ: отделение интенсивной
терапии; NLR: отношение нейтрофилов к лимфоцитам.

Благодарности
Мы благодарны YiNing, Ph.D., M.D. за его конструктивные замечания по улучшению языка, грамматики и
читабельности статьи. Наше исследование показало, что отношение нейтрофилов к лимфоцитам было наиболее
значимым фактором, влияющим на частоту критических заболеваний COVID-19. Стратификация риска NLR в
зависимости от возраста облегчает ведение пациентов.

Авторский вклад
JL и YL являются первыми авторами. XW, ZC и YW внесли свой вклад в дизайн исследования, реализацию,
обсуждение рукописи и критический пересмотр. JL, YL, PX, LP, HX, CL, MZ, JT, YX, RS, MS, LW, WZ, BH, LY, XJW, GZ,
TZ и BL собирали и интерпретировали данные. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант
рукописи.

Финансирование
Нет

Доступность данных и материалов


Все данные, использованные и / или проанализированные в ходе текущего исследования, можно получить
у соответствующего автора по обоснованному запросу.

Этика и согласие на участие


Это исследование было одобрено комитетом по этике Пекинской больницы Дитан (Пекин, Китай). Было
получено информированное согласие пациентов на использование их медицинских данных в исследовании.

Согласие на публикацию
Не применимо

Конфликт интересов
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Информацияобавторах
1 Critical Care Medicine Department, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, No. 8 Jing Shun East
Street, Beijing 100015, China.
2 Center of Integrative Medicine, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, No. 8 Jing Shun East Street,
Beijing 100015, China.
3 Center of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, No. 8 Jing Shun East Street,
Beijing 100015, China.
4 Liver Diseases Center, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, No. 8 Jing Shun East Street, Beijing
100015, China
Получено:4 апреля 2020
Принято:12 мая 2020
Опубликовано онлайн:20 мая 2020

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
Библиография
1. Kuiken T, Fouchier RA, Schutten M, Rimmelzwaan GF, van Amerongen G, van Riel D, et al. Newly discovered
coronavirus as the primary cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003;362(9380):263–70.

2. Drosten C, Gunther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker S, et al. Identifcation of a novel coronavirus in
patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med. 2003;348(20):1967–76.

3. de Groot RJ, Baker SC, Baric RS, Brown CS, Drosten C, Enjuanes L, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus
(MERS-CoV): announcement of the Coronavirus Study Group. J Virol. 2013;87(14):7790–2.

4. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus AD, Fouchier RA. Isolation of a novel coronavirus from a man
with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med. 2012;367(19):1814–20.

5. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the
United States. N Engl J Med.
2020;382(10):929–36.

6. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in
Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506.

7. Liu H, Zhang H, Wan G, Sang Y, Chang Y, Wang X, Zeng H. Neutrophillymphocyte ratio: a novel predictor for short-term
prognosis in acute-onchronic hepatitis B liver failure. J Viral Hepat. 2014;21(7):499–507.

8. Harrell FE, Calif RM, Pryor DB, Lee KL, Rosati RA. Evaluating the yield of medical tests. JAMA. 1982;247(18):2543–6.

9. Chen Y, Huang F, Deng L, Yuan X, Tao Q, Wang T, et al. HIF-1-miR-219- SMC4 regulatory pathway promoting
proliferation and migration of HCC under hypoxic condition. Biomed Res Int. 2019;2019:8983704.

10. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med DecisMak.
2006;26(6):565–74.

11. Guo L, Wei D, Zhang X, Wu Y, Li Q, Zhou M, et al. Clinical features predicting mortality risk in patients with viral
pneumonia: theMuLBSTA score. Front Microbiol. 2019;10:2752.

12. Murillo-Zamora E, Medina-Gonzalez A, Zamora-Perez L, Vazquez-Yanez A, Guzman-Esquivel J, Trujillo-Hernandez B.


Performance of the PSI and CURB-65 scoring systems in predicting 30-day mortality in healthcareassociated pneumonia.
Med Clin. 2018;150(3):99–103.

13. Brabrand M, Henriksen DP. CURB-65 score is equal to NEWS for identifying mortality risk of pneumonia patients: an
observational study. Lung. 2018;196(3):359–61.

14. Ilg A, Moskowitz A, Konanki V, Patel PV, Chase M, Grossestreuer AV, et al. Performance of the CURB-65 score in
predicting critical care interventions in patients admitted with community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med.
2019;74(1):60–8.

15. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of138 hospitalized patients with 2019 novel
coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–9.

16. Lagunas-Rangel FA-O. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and lymphocyteto-C-reactive protein ratio in patients with
severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. J Med Virol. 2020. https://doi. org/10.1002/jmv.25819.

17. Qu R, Ling Y, Zhang YH, Wei LY, Chen X, Li XM, et al. Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with prognosis in
patients with coronavirus disease-19. J Med Virol. 2020. https://doi.org/10.1002/jmv.25767.

18. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with


severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. ClinicaChimicaActa. 2020;506:145–8.

19. Leung JM, Yang CX, Tam A, Shaipanich T, Hackett TL, Singhera GK, et al.ACE-2 expression in the small airway
epithelia of smokers and COPD patients: implications for COVID-19. EurRespir J. 2020. https://doi.
org/10.1183/13993003.00688-2020.

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения
20. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019
novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507–13.

21. Liu WJ, Zhao M, Liu K, Xu K, Wong G, Tan W, et al. T-cell immunity of SARSCoV: implications for vaccine development
against MERS-CoV. Antivir Res. 2017;137:82–92.

22. Shi Y, Wang Y, Shao CA-O, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune
responses. Cell Death Difer. 2020;27(5):1451–4.

23. Berhane M, Melku M, Amsalu A, Enawgaw B, Getaneh Z, Asrie F. The role of neutrophil to lymphocyte count ratio in
the diferential diagnosis of pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia: a cross-sectional study
at Ayder and Mekelle Hospitals. Ethiopia. Clin Lab2019;65(4):527–33.

24. Chen XQ, Xue CR, Hou P, Lin BQ, Zhang JR. Lymphocyte-to-monocyte ratio efectively predicts survival outcome of
patients with obstructive colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2019;25(33):4970–84.

25. Feng DY, Zhou YQ, Zhou M, Zou XL, Wang YH, Zhang TT. Risk factors for mortality due to ventilator-associated
pneumonia in a Chinese hospital: a retrospective study. Med SciMonitInt Med J ExpClin Res. 2019;25:7660–5

26. Ge YL, Zhang HF, Zhang Q, Zhu XY, Liu CH, Wang N, et al. Neutrophil-tolymphocyte ratio in adult community-acquired
pneumonia patients correlates with unfavorable clinical outcomes. Clin Lab. 2019;65(5):839–44.

27. Zhang HF, Ge YL, Wang HY, Zhang Q, Li WQ, Chen Y, et al. Neutrophil-tolymphocyte ratio improves the accuracy and
sensitivity of pneumonia severity index in predicting 30-day mortality of CAP patients. Clin Lab. 2019;65(10):1867–73.

28. Liu H, Zhang H, Wan G, Sang Y, Chang Y, Wang X, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio: a novel predictor for short-
term prognosis in acute-onchronic hepatitis B liver failure. J Viral Hepatit. 2014;21(7):499–507.

29. Tan CA-OX, Huang Y, Shi F, Tan K, Ma Q, Chen Y, et al. C-reactive protein correlates with computed tomographic
fndings and predicts severe COVID-19 early. J Med Virol. 2020. https://doi.org/10.1002/jmv.25871

30. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with
coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017.

Заметка издателя
SpringerNature остается нейтрален в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и
институциональной принадлежности.

Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава


и может быть использован только для ознакомительного чтения