Вы находитесь на странице: 1из 6

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, ТОМ 19, № 4, C.

523–528

УДК 541.64:532.73

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ


ИММОБИЛИЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ ЦИТОСТАТИКА
В ЛЕЧЕНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ

© 2017 В. А. Кузнецов1, М. С. Лавлинская 1, А. В. Сорокин1, Д. В. Быковский1, В. В. Хвостовой2,


О. Г. Фролова2, И. Н. Звягин3
1
Воронежский государственный университет, Университетская пл., 1, 394018 Воронеж, Россия
2
Курский государственный медицинский университет, ул. К. Маркса, 3, 305041 Курск, Россия
3
Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курский онкологический диспансер»,
ул. Пирогова, 20, 305035 Курск, Россия
e-mail: dr.v.kuznetsov@gmail.com
Поступила в редакцию 13.11.2017

Аннотация. Проведено исследование взаимодействия «Линтекс-Мезогеля» с противоопухо-


левым препаратом паклитаксел методами УФ-, ИК-спектроскопии и просвечивающей элект-
ронной микроскопии. Установлено, что взаимодействие между препаратом и «Линтекс-Мезо-
гелем» носит физический характер. Показано, что в состав образующихся при этом ассоциатов
входит несколько макромолекул натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, входящей в состав
«Линтекс-Мезогеля».

Ключевые слова: «Линтекс-Мезогель», паклитаксел, ИК-спектроскопия, УФ-спектроскопия,


просвечивающая электронная микроскопия.

ВВЕДЕНИЕ (мезотелиальная выстилка, базальный слой, соеди-


До настоящего времени вопрос лечения рака нительный слой) обуславливает хорошую диализ-
яичников остается актуальным вопросом в онко- ную функцию, что обеспечивает патогенетическое
гинекологической практике ввиду сохраняющих- обоснование внутрибрюшной химиотерапии.
ся неудовлетворительных результатов лечения и Но не следует забывать, что проведение любой
довольно высокой заболеваемости. циторедуктивной операции сопровождается нару-
Основным в лечении больных раком яичников шением мезотелиальной выстилки, формировани-
на современном этапе остается индивидуальный ем спаек брюшной полости и уменьшением диа-
подход и выбор оптимальной комбинации различ- лизной функции брюшины.
ных методов: хирургического, лекарственного и Решение вопроса профилактики спаечной бо-
лучевого. лезни брюшной полости с одномоментной профи-
Несмотря на достигнутый успех в лечении пер- лактикой имплантационного метастазирования при
вичного рака яичников, в подавляющем большинс- проведении операций по поводу рака яичников мо-
тве наблюдений возникает рецидив заболевания. жет стать применение иммобилизированной фор-
Безрецидивный период обычно колеблется от 6 до мы паклитаксела. В качестве полимерного носите-
18 месяцев. Этот факт определяет поиск новых спо- ля лекарственного препарата может быть исполь-
собов профилактики имплантационного метастази- зован «Линтекс-Мезогель» (производство ООО
рования опухоли, а также возможность раннего на- «Линтекс», Санкт-Петербург), представляющий
чала химиотерапии. Активно обсуждается возмож- собой полимер на основе карбоксиметилцеллюло-
ность внутрибрюшного введения препаратов [1, 2]. зы (КМЦ) [3, 4]. В работах [5, 6] показана целесо-
Фактически такой вариант введения цитостатиков образность использования «Линтекс-Мезогеля» в
можно рассматривать как попытку интенсификации качестве носителя цитостатиков – 5-фторурацил,
химиотерапии за счет повышения концентрации ле- циклофосфан и цис-платин.
карства в брюшной полости и уменьшения побоч- Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) – полисаха-
ных эффектов. Трехслойное строение брюшины рид, производное биополимера целлюлозы (цел-

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, ТОМ 19, № 4, 2017 523


В. А. КУЗНЕЦОВ, М. С. ЛАВЛИНСКАЯ, А. В. СОРОКИН, Д. В. БЫКОВСКИЙ, В. В. ХВОСТОВОЙ...

люлозогликолевая кислота, простой эфир цел- Данные ультрафиолетовой спектроскопии по-


люлозы и гликолевой кислоты), слабая кислота лучали на приборе «ShimadzuUV-1800» (Shimad-
(К = 5.25·10–7–5.0·10–5), относящийся к биодегра- zu, Япония) в кварцевых кюветах толщиной 1 см
дируемым полимерам [7]. Применение имеет на- в диапазоне 190–300 нм. Параметры регистрации:
триевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-кар- ширина щели 0.5 мм, режим «slow», интервал ре-
боксиметилцеллюлоза) – со средней молекуляр- гистрации 0.5 нм.
ной массой 3·104. Хорошо совмещается в водных Для определения размера и формы полимер-
растворах с различными водорастворимыми ве- ных частиц в растворах применена просвечива-
ществами благодаря наличию в своей структу- ющая электронная микроскопия, выполненная на
ре гидрофильных, гидроксильных и карбоксиль- электронном микроскопе CarlZeissLibra 120 (Гер-
ных групп, которые обеспечивают ее хорошие мания).
комплексообразующие свойства. Водные раство- Перед проведением съемки раствор полимера
ры КМЦ характеризуются высокими значения- по каплям наносили на медную пластину, покры-
ми вязкости. При нагревании водных растворов тую формваром, высушивали в токе воздуха в те-
КМЦ растворимость снижается. Верхний предел чение минуты, избыток раствора удаляли промо-
стабильности водных растворов составляет 50– канием. Затем наносили контрастный агент (1%-
60 °С [8]. Это свойство объясняется разрушени- ный раствор ацетата уранила), промокали и суши-
ем полимергидратной оболочки, вследствие чего ли в токе воздуха.
полимер выделяется в виде осадка. Отсутствие
токсичности КМЦ и способность к образованию РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
вязких растворов обуславливает возможность ее Паклитаксел (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-
применения в качестве носителя лекарственных бис(ацетилокси)-13-{[(2R,3S)-3-(бензоиламино)-
веществ, в частности противоопухолевых ци- 2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,7-дигид-
тостатиков. Иммобилизация цитостатика на по- рокси-9-оксо-5,20-эпокси-11-ен-2-ил бензоат) яв-
лимере-носителе «Линтекс-Мезогель» позволяет ляется большой и сложной по структуре молеку-
одновременно проводить у пациентов профилак- лой, которая не растворяется в воде, и связывается
тику спайкообразования, а также местную химио- с белками на 95 %. Паклитаксел является проти-
терапию, обеспечивая длительное и равномерное воопухолевым препаратом природного происхож-
поступление препарата-цитостатика к канцерома- дения, получаемым полусинтетическим путем из
тозным бляшкам. растения тис ягодный (Taxus baccata). Механизм
В связи с вышесказанным, цель работы – изуче- действия связан со способностью стимулировать
ние в ходе физико-химических исследований взаи- «сборку» микротрубочек из димерных молекул ту-
модействия «Линтекс-Мезогеля» с паклитакселом, булина, стабилизировать их структуру и тормозить
который используется для интраовариального вве- динамическую реорганизацию в интерфазе, что на-
дения при лечении рака яичников. рушает митотическую функцию клетки.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Объектами исследования являлись образцы
разработанных модельных составов «Линтекс-Ме-
зогеля» с паклитакселем. Готовили смеси водных
растворов «Линтекс-Мезогеля» с концентрацией
1 % масс с исследуемым химиопрепаратом (кон-
центрация – 6 мг/мл) с последующим изучением
инфракрасного и ультрафиолетового спектра по-
лученной смеси. Структурная формула паклитаксела
Инфракрасные спектры регистрировали на [Structural formula of the paclitaxel]
приборе BrukerVertex 70 (BrukerOptics, Германия) Изучено взаимодействие КМЦ с противоопу-
с приставкой DIKEMiracle с Фурье преобразова- холевым препаратом паклитакселом. КМЦ высту-
телем методом нарушенного полного внутрен- пает в качестве носителя противоопухолевого пре-
него отражения (НПВО). Условия сканирования: парата и обеспечивающей пролонгированное дейст-
64 сканирования, разрешение 4 см–1, в интервале вие последнего с одновременным понижением его
4000–550 см–1. токсичности.

524 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, ТОМ 19, № 4, 2017


ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММОБИЛИЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ...

Структурная формула натриевой соли карбоксиметил-


целлюлозы
[Structural formula of the sodium salt of the carboxy-
methylcellulose]

На рис. 1 представлены УФ-спектры водно-


го раствора паклитаксела и его смеси с раство-
ром КМЦ. Спектр противоопухолевого препара-
та содержит максимумы при 234 и 200 нм. Эти же Рис. 1. УФ-спектры водного раствора паклитакселя и
максимумы светопоглощения присутствуют и в его смеси с «Линтекс-Мезогелем»
УФ-спектре смеси, причем изменений в их поло- [Fig. 1. The UV-spectra of the paclitaxel water solution
жении не наблюдается. Это свидетельствует об от- and it mixture with «Linteks-mesogel»]
сутствии каких-либо химических взаимодействий
между паклитакселем и Na-КМЦ.
ИК-спектры «Линтекс-мезогеля» (рис. 2) со-
держат интенсивные полосы поглощения в области
1630–1640 см–1, отвечающие валентным колебани-
ям карбонильной группы в сильно ассоциирован-
ных водных растворах, в области 3110–3180 см–1
характеризуют валентные колебания ОН-групп так-
же в случае сильно ассоциированных водных рас-
творов [9].
В ИК-спектре паклитаксела (рис. 3) содержатся
полосы поглощения в области 1084 см–1 (валентные
колебания эпокси-групп), 1348–1455 см-1 и 2870–
2970 см–1 (валентные колебания ароматических
колец и их СН-групп), 1580 см–1, отвечающая ко-
лебаниям вторичной амино-группы, интенсивная Рис. 2. ИК-спектры «Линтекс-Мезогеля» и его смеси с
полоса поглощения при 1734 см–1, относящаяся к водным раствором паклитаксела
валентным колебаниям >C=O-групп, и широкая [Fig. 2. The FTIR spectra of «Linteks-Mesogel» and it
полоса поглощения в области 3300 см–1, относя- mixture with paclitaxel water solution]
щаяся к валентным колебаниям ОН-групп водного
раствора препарата. ИК-спектр смеси паклитаксе- КМЦ в водных растворах за счет внедрения моле-
ла с Na-КМЦ (рис. 2) содержит некоторые указан- кул паклитаксела.
ные полосы поглощения, что и в исходных вещес- В результате проведенных спектральных иссле-
твах. Полосы поглощения карбонильных и ами- дований установлено, что характер взаимодействия
но-групп препарата не проявляются в ИК-спектре макромолекул Na-КМЦ с молекулами паклитаксе-
смеси ввиду низкой концентрации препарата. Сме- ла имеет нековалентную природу. Взаимодействие,
щения полос поглощения практически не наблю- по-видимому, обусловлено силами Ван-дер-Вааль-
дается. Только в случае полосы поглощения при са, что должно способствовать медленному высво-
1636 см–1, относящейся к валентным колебаниям бождению препарата из смеси, обеспечивая при
карбонильной группы Na-КМЦ в сильно ассоци- этом пролонгированность его действия.
ированных водных растворах, наблюдается сме- На образование ассоциатов Na-КМЦ с паклитак-
щение до значения 1642 см–1. Это свидетельствует селом указывают данные их визуализации, получен-
о дестабилизации ассоциации макромолекул Na- ные с помощью просвечивающей электронной мик-

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, ТОМ 19, № 4, 2017 525


В. А. КУЗНЕЦОВ, М. С. ЛАВЛИНСКАЯ, А. В. СОРОКИН, Д. В. БЫКОВСКИЙ, В. В. ХВОСТОВОЙ...

Рис. 3. ИК-спектр водногораствора паклитаксела


[Fig. 3. The FTIR spectrum of paclitaxel water solution]

роскопии (ПЭМ). На рис. 4 представлено ПЭМ-изоб-


ражение ассоциатов Na-КМЦ с препаратом, которое
Рис. 4. ПЭМ-изображение ассоциатов «Линтекс-
показывает, что ассоциаты имеют строго определен- Мезогеля» с паклитакселем
ную конфигурацию, обеспечиваемую за счет сил
[Fig. 4. TEM-image of the «Linteks-Mesogel» with
Ван-дер-Ваальса. Большие размеры свидетельству-
paclitaxel associates]
ют об участии в образовании комплексов нескольких
макромолекул Na-КМЦ и молекул паклитаксела.
2. Tenckhoff H., Schechter H. // Trans Am Soc Artif
Низкая токсичность Na-КМЦ и контролируе- Intern Organs., 1968, vol. 14, pp.181–187.
мое высвобождение препарата делают использо- 3. Вербицкий Д. А. Применение геля карбоскиме-
вание их смеси перспективным для лечения опу- тилцеллюлозы для профилактики спайкообразования в
холевых заболеваний. брюшной полости. Автореф. дисс. … канд. мед наук.
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая
ЗАКЛЮЧЕНИЕ академия, Санкт-Петербург, 2004, 32 с.
Выполненные исследования взаимодействия 4. Липатов В. А. Обоснование применения геля кар-
водного раствора Na-КМЦ с паклитакселом метода- боксиметилцеллюлозы для профилактики послеопера-
ми УФ- и ИК-спектроскопии подтверждают хими- ционного спаечного процесса брюшной полости (экспе-
ческую инертность «Линтекс-Мезогеля», что поз- риментальное исследование). Дисс. … канд. мед наук.
Курский государственный медицинский университет,
воляет использовать иммобилизированные формы
Курск, 2004, 148 с.
цитостатиков в лечении пациентов с раком яични- 5. Сычов М. Д., Киселев И. Л., Дронов С. П., Хвос-
ков и проведении профилактики имплантационно- товой В. В., Фролова О. Г., Суковатых Б. С., Шата-
го метастазирования содновременной профилакти- лов Г. В., Кузнецов В. А., Звягин И. Н. // Вестник экс-
кой спайкообразования. периментальной и клинической хирургии, 2015, т. 8, № 1,
Иммобилизация паклитаксела в структуру с. 82–86.
«Линтекс-Мезогеля» способствует контролируе- 6. Кузнецов В. А., Шаталов Г. В., Трапикова А. Г.,
мому высвобождению лекарственного препарата, Провоторова С. И., Кущев П. О., Хвостовой В. В., Фро-
что должно обеспечивать пролонгированность их лова О. Г., Звягин И. Н. // Конденсированные среды и
противоопухолевого действия. межфазные границы, 2015, т. 17, № 4, с. 437–443.
7. Сутягин В. М., Ляпков А. А. Физико-химические
методы исследования полимеров. Учебное пособие,
Результаты ИК-спектроскопии и просвечиваю- Томск: Изд-во Томского политехнического университе-
щей электронной микроскопии получены с исполь- та, 2008, 130с.
зованием оборудования ЦКП НО ВГУ. 8. Роговин З. А. Химия целлюлозы. М.: Химия, 1972,
519 с.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 9. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных
1. Topuz E., Salihoglu Y., Aydiner A., et al. // J. Surg. молекул. М.: Издательство иностранной литературы,
Oncol.,2000, vol. 74, № 3, рр. 223–226. 1963, 590 с.

526 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, ТОМ 19, № 4, 2017


ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММОБИЛИЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ...

PHYSICO-CHEMICAL VERIFICATION OF THE APPLICATION OF THE


CYTOSTATIC IMMOBILAZED FORM IN OVARIAN CANCER THERAPY

© 2017 V. А. Kuznetsov1, М. S. Lavlinskaya1, А. V. Sorokin1, D. V. Bykovskii1, V. V. Khvostovoiy2,


О. G. Frolova2, I. N. Zvyagin3
1
Voronezh State University, 1 Universitetskaya sq., 394018 Voronezh, Russia
2
Kursk State Medical University, 3 K. Marksa str., 305041 Kursk, Russia
3
Kursk oncologic dispensary, 20 Pirogova str., 305035 Kursk, Russia
e-mail: dr.v.kuznetsov@gmail.com
Received 13.11.2017

Abstract. The aim of the research is to study the interaction between “Linteks-Mesogel” and paclitaxel,
antitumor pharmaceutical substances. The object of the research is “Linteks-Mesogel”, a concentrated
water solution of sodium salt of carboxymethyl cellulose (Na-CMC). It can be used as an inert polymer
carrier for some pharmaceutical substances and has an anti-spasmodic effect. FTIR and UV-spectroscopy
methods were used to investigate the interaction. The UV-spectroscopy showed that light absorbance
maxima for paclitaxel and its mixture with “Linteks-Mesogel” water solution are identical. The FTIR
data confirm absence of covalent bonding between the molecules of sodium salt of carboxymethyl
cellulose and the molecules of paclitaxel. A shift to 1642 cm–1 can only be observed in case of the
absorption band at 1636 cm–1, which is attributed to stretching vibrations of the carbonyl groups of
sodium salt of carboxymethyl cellulose in associated water solutions. It proves that there is
destabilization of the association of Na-CMC macromolecules in aqua solutions with paclitaxel
molecules which causes the formation of self-organizing systems. The transmission electron
microscopy (TEM) showed that the associates of Na-CMC with paclitaxel have a complex composition.
The associates consisting of a number of Na-CMC macromolecules and paclitaxel molecules form
self-organizing systems with a strictly defined architecture. To sum up, the obtained data allow us to
conclude that “Linteks-Mesogel” can be used as polymer carrier for paclitaxel in the ovarian cancer
therapy providing a prolonged action and a decreased toxicity of paclitaxel.

Keywords: «Linteks-Mesogel», paclitaxel, UV-spectroscopy, FTIR, transmisson electron


microscopy

ACKNOWLEDGEMENTS 5. Sychov M. D., Kiselev I. L., Dronov S. P., Khvosto-


The FTIR and TEM data were obtained with voi V. V., Frolova O. G., Sukovatykh B. S., Shatalov G. V.,
Kuznetsov V. A., Zviagin I. N. Vestnik of Experimental and
equipment of the Centre for Collective Use of Scientific
Clinical Surgery, 2015, vol. 8, no. 1, pp. 82–86. (in Russian)
Equipment of Voronezh State University. 6. Kuznetsov V. A., Shatalov G. V., Trapikova A. G.,
Provotorova S. I., Kushchev P. O., Khvostovoy V. V., Fro-
REFERENCES
lova O. G., Zvyagin I. N. Condensed Matter and Inter-
1. Topuz E., Salihoglu Y., Aydiner A., et al. J. Surg. phases, 2015, vol. 17, no 4., pp. 437–443. Available at:
Oncol., 2000, vol. 74, no. 3, pp. 223–226. DOI: 10.1002/1096- http://www.kcmf.vsu.ru/resources/t_17_4_2015_003.pdf
9098(200007)74:3<223::AID-JSO14>3.0.CO;2-Q (in Russian)
2. Tenckhoff H., Schechter H. Trans Am SocArtif Intern 7. Sutiagin V. M., Liapkov A. A. Tutorial. Physico-
Organs.,1968, vol. 14, pp. 181–187. chemical Methods of Studying Polymers. Tomsk: Publish.
3. Verbitskii D. A. The Use of CarboxymethylCellulose House of Tomsk Polytechnic University, 2008, 130 p. (in
Gel for Preventing Commissure Formation in the Abdominal Russian)
Cavity. Abstract of Cand. Diss. Med. Sci. St. Petersburg, 8. Rogovin Z. A. Cellulose Chemistry. Moscow, Chemi-
2004, 32 p. (in Russian) stry Publ., 1972, 519 p. (in Russian)
4. Lipatov V. A. Substantiation Study of Using Carboxy- 9. Bellamy L. J. The Infra-red Spectra of Complex
methyl Cellulose Gel for Preventing Post-Operative Commissure Molecules. London: Methuen & Co. Ltd, New York: John
Formation in the Abdominal Cavity (Experimental Study). The- Wiley & Sons, Inc., 1962, 592 p.
sis of Cand. Diss. Med. Sci. Kursk, 2004; 148 p. (in Russian)

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, ТОМ 19, № 4, 2017 527


В. А. КУЗНЕЦОВ, М. С. ЛАВЛИНСКАЯ, А. В. СОРОКИН, Д. В. БЫКОВСКИЙ, В. В. ХВОСТОВОЙ...

Кузнецов Вячеслав Алексеевич – д. х. н., доцент, Kuznetsov Vyacheslav A. – Dr. Sci. (Chem.), Professor
профессор кафедры высокомолекулярных соединений of Macromolecules Compounds and Colloid Chemistry
и коллоидной химии, Воронежский государственный Department, Voronezh State University; ph.: +7(920)
у н и ве р с и т е т ; т е л . : + 7 ( 9 2 0 ) 4 5 2 3 7 3 3 , e - m a i l : 4523733, e-mail: dr.v.kuznetsov@gmail.com
dr.v.kuznetsov@gmail.com
Лавлинская Мария Сергеевна – к. х. н., инженер Lavlinskaya Maria S. – Cand. Sci. (Chem.), Engineer
кафедры высокомолекулярных соединений и коллоид- of Macromolecules Compounds and Colloid Chemistry
ной химии, Воронежский государственный университет; Department, Voronezh State University; ph.: +7(950)
тел.: +7(950) 7585216; e-mail: maria.lavlinskaya@gmail. 7585216; e-mail: maria.lavlinskaya@gmail.com
com
Сорокин Андрей Викторович – магистрант 1 года Sorokin Andrey V. – master student of the first year
обучения кафедры высокомолекулярных соединений и education of Macromolecules Compounds and Colloid
коллоидной химии, Воронежский государственный Chemistry Department, Voronezh State University; ph.:
университет; тел.: +7(952) 5448372; e-mail: pzkmph2@ +7(952)5448372; e-mail: pzkmph2@gmail.com
gmail.com
Быковский Дмитрий Владимирович – аспирант ка- Bykovskii Dmitrii V. – graduate student of Macromol-
федры высокомолекулярных соединений и коллоидной ecules Compounds and Colloid Chemistry Department,
химии, Воронежский государственный университет; Voronezh State University; ph.:+7(951) 8713126; e-mail:
тел.: +7(951) 8713126; e-mail: nasredinne@mail.ru nasredinne@mail.ru
Хвостовой Владимир Владимирович – к. м. н., до- Khvostovoy Vladimir V. – Cand. Sci. (Med.), Associate
цент кафедры онкологии, Курский государственный Professor, Department of Oncology, Kursk State Medical
медицинский университет; e-mail: kursk_ood@mail.ru University; e-mail: kursk_ood@mail.ru
Фролова Оксана Геннадьевна – к. м. н., ассистент Frolova Oksana G. – Cand. Sci. (Med.), Assistant Pro-
кафедры онкологии, Курский государственный меди- fessor, Department of Oncology, Kursk State Medical
цинский университет; e-mail: nixonfrol@mail.ru University; e-mail: nixonfrol@mail.ru
Звягин Иван Николаевич – врач-ординатор хирурги- Zvyagin Ivan N. – doctor-intern of Surgical Department,
ческого отделения, Курский областной клинический Kursk Regional Clinical Oncology Center; e-mail: nixon-
онкологический диспансер; e-mail: nixonfrol@mail.ru frol@mail.ru

528 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, ТОМ 19, № 4, 2017