Вы находитесь на странице: 1из 6

ХИМИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. 2011. №2. С. 51–56.

УДК 678.278:541.68:63.(615.022)

ПОЛИКОМПЛЕКСНЫЕ ГЕЛИ НА ОСНОВЕ НАТРИЙ


КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ – НОВЫЕ ПРОЛОНГАТОРЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

© С.Я. Инагамов1, М.Ю. Мухамеджанова2*, Г.И. Мухамедов1


1
Ташкентский фармацевтический институт, ул. Айбек, 45, Ташкент, 100015
(Республика Узбекистан), e-mail: pharmi@bcc.com.uz
2
Институт биоорганической химии АН Республики Узбекистан, ул. Мирзо
Улугбека, 83, Ташкент, 100125 (Республика Узбекистан),
e-mail: ibchem@uzsci.net
Изучены структурные, физико-химические и технологические свойства поликомплексных гелей на базе натрий
карбоксиметилцеллюлозы и мочевиноформальдегидных олигомеров. На основе поликомплексов получены фурацили-
новые и дерматолевые лекарственные препараты. Изучены теоретические и практические аспекты кинетики высвобо-
ждения лекарственного препарата из комплексной основы в опытах «in vitro». Методом ИК-спектроскопии исследова-
на природа формирования и взаимодействия поликомплексных гелей с лекарственными субстанциями. Показана воз-
можность обеспечения высокого пролонгирующего действия лекарственных препаратов за счет регулирования моле-
кулярного строения комплексов.
Ключевые слова: полимеры, олигомер, поликомплекс, поликомплексный гель, структура, свойства, применение в
фармации.

Введение
Полимерные комплексы (ПК), в частности полиэлектролитные (ПЭК), являются перспективными
продуктами в фармации [1, 2] и находят все более широкое применение в качестве загустителей и стабили-
заторов суспензий, пролонгаторов действия лекарственных веществ, пленкообразователей для капсул и
таблеток, как основа для мазей и других мягких лекарственных форм, поскольку обнаруживают ряд уни-
кальных и наиболее ценных свойств [3].
Возможность независимой вариации условий формирования, соотношения реагентов и их молеку-
лярного строения по существу является основой для управления процессом формирования и получения
ПЭК с заданным комплексом свойств.
Весьма интересными и перспективными в этом аспекте представляются макромолекулярные ком-
плексы на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) (полианиона) и синтетических мочевино-
формальдегидных олигомеров (МФО) линейного строения (поликатионов), формирующие в водных сис-
темах поликомплексные гели (ПКГ).
Большой интерес вызывает уникальная особенность строения систем ПКГ на основе Na-КМЦ и МФО
систем, где в результате самоорганизации макромолекул в процессе формирования ПК образуются наност-
руктуры с регулируемыми наноразмерами [4]. Такая особенность систем ПК создает возможность молеку-
лярного проникновения их лекарственных соединений на клеточном уровне, что позволяет использовать их в
качестве носителей лекарственных систем с направленными транспортными свойствами и контролируемым
во времени выделением лекарственных препаратов, поскольку наноразмеры молекулярных структур ПК
обеспечивают контролируемую доставку лекарства непосредственно в орган-мишень. Возможности дости-
жения высокой терапевтической активности препаратов в мягких лекарственных формах обусловлены уров-

*
Автор, с которым следует вести переписку.
52 С.Я. ИНАГАМОВ, М.Ю. МУХАМЕДЖАНОВА, Г.И. МУХАМЕДОВ

нем оптимизации выбора основообразующих и вспомогательных веществ препарата, а также уровнем изуче-
ния влияния условий его приготовления и состава на процесс высвобождения лекарственных веществ.
В этом аспекте наиболее перспективными представляются исследования фурацилиновой (0,2%) и
дерматоловой (10%) мазей на базе поликомплексных гелей на основе дешевого и доступного местного сы-
рья хлопковой Na-КМЦ с установлением механизма физико-химических взаимодействий между лекарст-
венными и вспомогательными компонентами мазей с целью определения степени биологической доступ-
ности лекарственных веществ и степени пролонгирования их лекарственного действия.
В научном плане интерес к данным объектам объясняется сложностью строения комплекса систем
этих полимеров, а в практическом плане такие исследования актуальны в связи с возможностью примене-
ния данных объектов в фармации как носителей-пролонгаторов лекарственных препаратов.

Экспериментальная часть
В работе использовали очищенную хлопковую Na-КМЦ (продукт Наманганского химического завода) со
степенью замещения 70 и степенью полимеризации 450, соответствующую ГОСТ 5.588-70. Вторая компонента
поликомплекса относится к азотосодержащим полимерам. Использовали также промышленный МФО с линей-
ным строением марки КФЖ (ГОСТ 14231-78). ПКГ получали смешением двух взаимодействующих компонен-
тов в соответствующих пропорциях и в определенных технологических условиях [5].
Полученная поликомплексная основа для мягких лекарственных форм имеет рН=6,0-7,6.
Структуру полученных продуктов устанавливали, используя методы ИК-спектроскопии. ИК-
спектры в интервале 400–4000 см–1 регистрировали на спектрофотометрах «Specord-75IR» (Карл Цейсс) и
UR-20 (UR-29) (ГДР). Образцы для ИК-спектроскопии готовили в виде таблеток с КВr, пленок на пластин-
ке KRS-5 и пленок толщиной 8–12 мкм. Пленки на пластинке KRS-5 получали испарением растворителя
(воды) при комнатной температуре (22–24 °С).
Инфракрасные спектры порошкообразного (измельченного) ПКГ и его смесей с лекарственными
веществами снимали также в таблетках с калием бромидом. ИК-спектры образцов регистрировали на спек-
трофотометрах NIKOLET Magna-560 IR и UR-20 и сравнивали с инфракрасными спектрами лекарственных
веществ, использованных в работе.
Биодоступность в опытах in vitro проводили диализом по методу Крувчинского через полупроницае-
мую мембрану (целлофановую пленку) в 50 мл воды в условиях термостатирования (37 °С). Площадь диа-
лизной поверхности S = 9,62 см2, масса мази, наносимой на пленку, – 2,0 г. Количество продиффундировав-
шего вещества определяли взятием проб диализата в объеме 5 мл через каждый час в течение времени.
На основе предлагаемых ПКГ были разработаны технологии следующих мазей: фурацилиновой
0,2% и дерматоловой 10% и изучены физико-химические свойства полученных продуктов.
Краткая технология приготовления мазей. Приготовление общей ПК-основы: на 90 г 8%-ного раство-
ра Nа-КМЦ добавляли 10 г МФО, потом глицерин в количестве 2 г. Далее лекарственный препарат тщательно
растирали с частью приготовленной ПК-основы, после чего добавляли остальное количество основы и переме-
шивали до образования однородной массы. Состав фурацилиновой мази: фурацилин – 0,2 г; поликомплексный
гель – 99,8 г. Состав дерматоловой мази: дерматол – 10 г; поликомплексный гель – 90 г.

Обсуждение результатов
Анализ ИК-спектров Na-КМЦ и МФО показывает, что компоненты поликомплексных основ для ле-
карственных препаратов являются полифункциональными, присутствие в их макромолекулах –NH+
(1290 см–1), –NH2 (1590 см–1) (МФО); –СОО (1410, 1600 см–1), –СООН (Na-КМЦ) групп придает этим по-
лимерам характерные свойства полиэлектролитов. При смешении водных растворов Na-КМЦ и МФО об-
разуются интерполиэлектролитные комплексы, стабилизированные ионными связями между карбоксила-
танионами Na–КМЦ и аминогруппами МФО, о чем свидетельствует смещение полос поглощения 1600 и
1410 см–1 на 10–20 см–1 [5].
Наблюдаемые изменения структуры полученных продуктов по мере увеличения в них содержания
МФО можно особенно наглядно проследить методом электронной микроскопии (рис. 1). Фибриллярная
структура Na-КМЦ с введением МФО претерпевает изменения, сопровождающиеся образованием протя-
женных клубкообразных пористых структур, соответствующих продукту взаимодействия из нескольких
ПОЛИКОМПЛЕКСНЫЕ ГЕЛИ НА ОСНОВЕ НАТРИЙ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ … 53

десятков макромолекул. Размер клубкообразных


сферических частиц колеблется в пределах от 200
до 400 Å. Дальнейшее увеличение содержания
МФО в ПК приводит к формированию гетероген-
ной структуры, свидетельствующей об образова-
нии двух фаз – поликомплекса и МФО.
Изучены физико-химические и технологи-
ческие свойства ПК-основы, полученной на базе
Na-КМЦ и МФО. Экспериментальные данные по-
казали, что исследуемая основа легко наносится
на кожу и сохраняет свою гомогенность и ста-
бильность при длительном хранении [5]. Опреде-
лены качественные показатели: цвет, запах, внеш-
ний вид, рН, агрегативная стабильность при цен-
трифугировании и при влиянии температуры, а
также срок хранения, который составляет более
чем 2 года (табл. 1).
На ПК-основе получены фурацилиновые и
дерматоловые мази и изучены их физико-
химические и технологические свойства (табл. 2 и
3), из таблиц видно, что все данные соответствуют
требованиям нормативно-технических документа-
ций [6, 7]. Рис. 1. Электронно-микроскопические снимки
Одним из основных свойств в лекарствах поверхности Na-КМЦ (а), МФО (б) и
является кинетика высвобождения лекарственного поликомплексных основ при мольном
препарата из основы по требуемой терапевтиче- соотношении Na-КМЦ : МФО = 2 : 1 (в), 1 : 2 (г)
ской программе.
На рисунке 2 представлена теоретическая кинетика высвобождения лекарственного препарата из
низкомолекулярной и высокомолекулярной основы. Установлено, что высвобождение лекарственного
препарата из низкомолекулярной основы происходит сразу после приема, т.е. при малых временах, а из
основы, полученной на базе высокомолекулярного соединения, – малыми дозами в течение более длитель-
ных времен [3]. Выделение лекарства из ПКГ при малых значениях времени описывается следующим
уравнением [3]:

M1  Dt 
4  2 , (1)
M0  e 

где Мt – количество лекарства, выделившегося за время t, М0 – общее начальное количество лекарства в


ПКГ; D – коэффициент диффузии лекарства в ПКГ; L – расстояние, преодолеваемое лекарством в ПКГ.

Таблица 1. Физико-химические свойства поликомплексных гелей Na-КМЦ и МФО


Стабильность
Пленкооб-
рН (1 : 10) при заморажи- Срок
Состав Внешний вид при нагревании разование,
(норма 6,5–7,6) вании хранения, г
(400,2 °С) мин
(–100,2 °С)
Na-КМЦ Желтоватая масса, 7,2 нестабильный нестабильный 8–10 0,5
имеющая своеобраз-
ный запах
Na-КМЦ – Бело-желтоватая мас- 6,8 стабильный стабильный 5–8 2,25
МФО са, имеющая своеоб-
разный запах
Na-КМЦ – Бело-желтоватая мас- 7,6 стабильный стабильный 6–8 2,5
МФО – са, имеющая своеоб-
глицерин разный запах
54 С.Я. ИНАГАМОВ, М.Ю. МУХАМЕДЖАНОВА, Г.И. МУХАМЕДОВ

При больших значениях времени:


 
M1  8   2 
 1   2  exp   . (2)
M0     Dt
2
 e 
В любой простейшей системе «ПКГ + лекарство», в которой не происходит дополнительных явле-
ний, таких как эрозия или деструкция полимера, любое взаимодействие между компонентами абсолютно
корректно описывается этими двумя кинетическими уравнениями.
Первый этап выделения лекарства: 60 масс. %;

 М 
 т.с. 0  1  0,6 
 М 0 

согласно уравнению 1.
Второй этап выделения лекарства: 40 масс. %;

 М 
 т.с. 0  1  1,0 
 М 0 
согласно уравнению 2.
Экспериментальные данные по изучению поликомплексного геля, полученного на основе Na–КМЦ
и МФО, подтверждают изложенные теоретические данные.
На рисунках 3 и 4 показана кинетика высвобождения лекарств из фурацилиновых и дерматоловых
мазей на основе ПКГ. Из них видно, что из высокомолекулярных основ лекарственный препарат выделяет-
ся в более продолжительные времена, т.е. мази на основе ПГК обладают пролонгированными действиями.
В процессе высвобождения фурацилина из ПГК независимо от состава наблюдаются определенные зако-
номерности. Анализ кинетики высвобождения лекарственных препаратов фурацилиновых и дерматоловых
мазей показывает, что кинетика высвобождения лекарственных веществ в диализатах более интенсивно
происходит в первые периоды диализа в образцах Na-КМЦ – фурацилин и вазелин – фурацилин (рис. 3), а
также в образцах Na-КМЦ – дерматол и вазелин – дерматол (рис. 4). А в образцах Na-КМЦ – МФО – фура-
цилин, Na-КМЦ – МФО – глицерин – фурацилин и Na-КМЦ – МФО – дерматол, Na-КМЦ и МФО – глице-
рин – дерматол происходит медленное вытеснение лекарственных частиц в диализат (рис. 3 и 4). Медлен-
ное высвобождение лекарственных веществ из слоев основы обеспечивает пролонгирующее действие.
Таблица 2. Физико-химические и технологические свойства фурацилиновой мази, полученной на основе
Nа-КМЦ и МФО
Стабильность при Размер частиц (не Время пленкообра- Срок
Состав основы* рН
нагревании замораживании более 160 мкм) зования, мин хранения, г
Nа-КМЦ + фура- 7,2 нестабильный нестабильный 152,5 10–12 0,5
цилин
Nа-КМЦ + МФО 7,3 стабильный стабильный 149,6 5–8 2
+ фурацилин
NаКМЦ + МФО 7,4 стабильный стабильный 150,3 5–8 2,2
+ глицерин +
фурацилин
* Внешний вид – желтая масса, имеющая своеобразный запах.

Таблица 3. Физико-химические и технологические свойства дерматоловой мази на основе Nа-КМЦ и МФО


Стабильность при Размер частиц (не Время пленкообра- Срок
Состав основы* рН
нагревании замораживании более 160 мкм) зования, мин хранения, г
Nа-КМЦ – дер- 7,01 нестабильный нестабильный 155 8–12 0,5
матол
Nа-КМЦ – МФО 7,2 стабильный стабильный 158 5–7 2,2
– дерматол
Nа-КМЦ – МФО 7,6 стабильный стабильный 156 6–8 2,25
– глицерин
дерматол
* Внешний вид – желтая масса, имеющая своеобразный запах.
ПОЛИКОМПЛЕКСНЫЕ ГЕЛИ НА ОСНОВЕ НАТРИЙ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ … 55

Максимальная концентрация фурацилина содержится в диализате через 8 ч для составов Na-КМЦ –


фурацилин и вазелин – фурацилин, через 16 ч для составов Na-КМЦ – МФО – фурацилин и Na-КМЦ –
МФО – глицерин – фурацилин. Для 10%-ной дерматоловой мази, приготовленной на поликомплексной
основе Na-КМЦ и МФО, наблюдается лучшая, полная высвобождаемость лекарственного препарата с про-
лонгированным действием по сравнению с мазями на основе Na-КМЦ и вазелина [8, 9].

Рис. 2. Ключевое отличие


выделения лекарства из
низкомолекулярной и
высокомолекулярной основы

Рис. 3. Кинетика
высвобождения фурацилина
из мазей

Рис. 4. Кинетика
высвобождения дерматола из
мазей
56 С.Я. ИНАГАМОВ, М.Ю. МУХАМЕДЖАНОВА, Г.И. МУХАМЕДОВ

Проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что благодаря медленному высвобож-
дению лекарственных веществ из слоев основы ПГК мази обладают высоким пролонгирующим действием
по сравнению с исходным раствором ПК, а наибольшая полнота высвобождения лекарственных препара-
тов из поликомплексного геля Na-КМЦ – МФО – глицерин явилась аргументом для рекомендации его в
качестве мазевой основы [10].
Для выявления характера взаимодействия лекарственных веществ с ПКГ оценены инфракрасные
спектры пленок ПКГ и его смесей с лекарственными веществами. Установлено, что в области 1300–1700 см–1
наряду с поглощением активных групп ПКГ Na-КМЦ и МФО наблюдаются полосы поглощения фураци-
лина и дерматола, соответствующие по положению и относительной интенсивности полосам поглощения
лекарственной субстанции. Показано, что спектры мазей по сравнению с ИК-спектрами геля практически
не изменяются при добавлении лекарственных веществ.

Выводы
Впервые предлагается новая гелевая композиция на основе Na-КМЦ – МФО и Na-КМЦ – МФО –
глицерин, в которой благодаря оптимальному сочетанию компонентов, регулируемому молекулярному
строению полимерного комплекса в результате самоорганизации макромолекул в процессе его формирова-
ния образуются структуры с регулируемыми размерами. Показана возможность использования гелей ПК
на основе Na-КМЦ – МФО в качестве лекарственных систем с направленными транспортными свойствами
и контролируемым выделением лекарственных препаратов.
Специфичность молекулярного строения изученных гелевых структур обеспечивает высокое про-
лонгирующее действие лекарственных препаратов благодаря их медленному высвобождению из слоев ос-
новы ПГК. Мази с использованием ПГК обладают высоким пролонгирующим действием по сравнению с
мазями на низкомолекулярных основах, а наибольшая полнота высвобождения лекарственных препаратов
из ПГК «Na-КМЦ – МФО – глицерин» явилась аргументом для рекомендации его в качестве мазевой осно-
вы. С использованием ПГК получены фурацилиновые и дерматоловые мази и изучены их физико-
химические и технологические свойства, соответствующие требованиям нормативно-технических доку-
ментаций.

Список литературы
1. Зезин А.Б., Эльцефон Б.С., Рудман А.Р., Венгерова А.Н., Калюжная Р.И., Валуева С.П., Копылова Е.М., Чепу-
ров А.К., Кфимов В.С., Кабанов В.А. Интерполимерные комплексы – биосовместимые полимерные материа-
лы и проблема тормборзистентности // Химико-фармацевтический журнал. 1987. №7. С. 788–801.
2. Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В., Скородинская А.М., Зезин А.Б., Тенецова А.И., Кабанов В.А.
Применение интерполимерных комплексов в фармации // Фармация. 1990. №3. С. 80–88.
3. Сулейманов И.Э., Будтова Т.В., Искаков Р.М., Батирбекова Е.О., Жубанов Б.А., Бектуров Е.А. Полимерные
гидрогели в фармацевтике. Алматы, СПб., 2004. 210 с.
4. Кабанов В.А., Паписов И.М. Комплексообразование между комплементарными синтетическими полимерами
и олигомерами в разбавленных растворах // Высокомолекулярные соединения. А. 1979. Т. 21, №2. С. 243–281.
5. Иногамов С.Я. Исследование реологических свойств поликомплексов карбоксиметилцеллюлозы с мочевино-
формальдегидными олигомерами как основ для лекарственных препаратов // Фармацевтический вестник Уз-
бекистана. 2006. №1. С. 30–33.
6. Государственная фармакопея. ХI изд. М., 1990. Вып. 1.
7. Государственная фармакопея. ХI изд. М., 1990. Вып. 2.
8. Тенцова А.И., Алюшин М.Т. Полимеры в фармации. М., 1985. С. 50–81.
9. Иванова Л.И., Сыченикова И.А., Кондратьева Т.С. Коллаген в технологии лекарственных форм. М., 1984. 112 с.
10. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М., 1980. С. 154.
Поступило в редакцию 14 февраля 2010 г.

После переработки 26 апреля 2011 г.