Вы находитесь на странице: 1из 9

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

Р. Н. Михайлусов ФАКТОРЫ РОСТА – ПЕРСПЕКТИВНЫЕ


ТЕХНОЛОГИИ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА РАНЕВОЙ
Харьковская медицинская ПРОЦЕСС
академия последипломного
образования
Резюме. В статье по данным обзора литературы проводится
© Михайлусов Р. Н. определение термина, классификация и механизм действия
факторов роста. Анализируется их значение в раневом про-
цессе. Рассматриваются возможности и перспективы их при-
менения при лечении ран.
Ключевые слова: раневой процесс, факторы роста.

Введение нии ран. Известно, что привычка животных за-


Лечение ран на протяжении тысячелетий лизывать раны имеет положительное значение
является значимой не только медицинской, для их заживления. В ходе экспериментов было
но и социальной проблемой. За время эволю- доказано, что раны животных, зализывающих
ции человечества было предложено трудноо- раны, заживали быстрее, чем раны животных,
бозримое множество средств для лечения ран, которым не позволяли это делать. В слюне бы-
однако ни одно из них не решает эту проблему ли обнаружены и исследованы несколько фак-
в полной мере, что побуждает к поиску новых торов роста [46], в том числе эпидермальный
способов и методов решения этой проблемы фактор роста, влияние которых оказывало по-
[1, 2, 5]. ложительное стимулирующее действие на про-
Современный уровень развития научных цесс раневого заживления [50, 68].
данных представляет раневой процесс как С давних времён в народной медицине при-
сложный комплекс последовательных мест- менялся метод лечения огнестрельных, рва-
ных и общих реакций организма в ответ на ных, ожоговых и длительно незаживающих
поражение тканей, протекающий с вовлече- ран, путём смазывания белком сырого кури-
нием многих регуляторных систем на разных ного яйца [15, 18]. Традиционная восточная
уровнях их организации [12, 16, 21]. медицина Китая и Японии приписывает ле-
Научно обоснованные методы инактивации чебные свойства перепелиным яйцам, при
патогенной микрофлоры, использование про- лечении различных ран рекомендуется до-
теолитических ферментов, создание влажной бавление их в пищу, введение инъекционно
раневой среды, дифференцированный подход и локальное смазывание раневой поверхно-
к лечению раны согласно стадии раневого про- сти [3]. Выдающийся хирург XVI в. Амбруаз
цесса, некрэктомия дна и стенок раны воз- Паре (1509–1590) считал, что раны лучше за-
действуют положительно на течение раневого живают, если их лечить мазью из смеси ски-
процесса, но не всегда приводят к заживлению пидара, розового масла и яичных желтков [10].
раны [13, 21]. Таким образом, эмпирически сложилось мне-
Последние исследования биохимических, ние, подкреплённое практическими результа-
молекулярных и генных процессов в процессе тами о наличии в яйце полезных для заживле-
заживления ран дают научно обоснованные ния раны компонентов.
предпосылки для апробации новых методов К предшественникам научного использова-
воздействия пептидными регуляторами мест- ния факторов роста можно отнести и всемирно
ного действия в целях коррекции раневого известного офтальмолога, академика В. П. Фи-
процесса [7, 44]. латова. С 30-х годов ХХ века он с успехом реа-
К таким регуляторам относятся факторы лизовывал идею применения для лечения мно-
роста, применяемые для заживления ран. По гих заболеваний, в том числе и ран, различ-
мнению одного из общепризнанных мировых ными гетерогенными тканевыми препаратами
экспертов по лечению ран, профессора Вин- [20]. Сформулированный им «метод терапии
сента Фаланги «…активное развитие науки о с помощью живых тканей», обладает мощным
заживлении ран продолжается в направлении иммуностимулирующим действием [17].
апробации новых терапевтических подходов, Последователь профессора В. П. Филатова,
таких как факторы роста, искусственные за- врач Г. А. Капустин, сам длительно страдав-
менители кожи, генная терапия, терапия ство- ший незаживающей раной нижней конечно-
ловыми клетками» [33]. сти, с помощью инъекций содержимого све-
Лечение ран с применением факторов роста жего куриного яйца достиг полного заживле-
эмпирически использовалось задолго до их ния раны. Впоследствии он с успехом лечил
идентификации и выявления роли в заживле- этим методом большое количество пациентов

90 ХАРКІВСЬКА ХІРУРГІЧНА ШКОЛА № 5(68) 2014


LITERATURE REVIEW

с самыми различными заболеваниями, в том роткой. Второй белок получил название «эпи-
числе с экземой, трофическими и гнойными дермальный фактор роста», сокращённо EGF.
ранами [8]. Он оказывает выраженное утолщение эпидер-
Проведенные в дальнейшем исследования миса, кератинизацию кожи, а также увели-
обнаружили в яичном белке вещества, впо- чение высоты эпителия в ротовой полости,
следствии идентифицированные как факторы слизистой оболочке пищевода и желудка [25].
роста, в том числе факторы роста фибробла- В 1986 году Коэн и Леви-Монтальчини были
стов [11]. награждены Нобелевской премией в области
Общеизвестна эволюционная защитная ре- физиологии и медицины «в знак признания
акция обильного слёзотечения при ранении открытий, имеющих важнейшее значение для
глаз. Было выявлено, что эта реакция способ- раскрытия механизмов регуляции роста кле-
ствует не только механическому вымыванию ток и органов» [47].
инородных тел, но и активному действию ком- Факторы роста являются одной из разно-
понентов слёзной жидкости, обладающей опре- видностей цитокинов.
делённым бактерицидным, противовоспали- Цитокины – различные белки, осуществля-
тельным и заживляющим действием. В слёзной ющие передачу сигналов между различными
жидкости выделены вещества класса цитоки- клетками организма. У человека идентифи-
нов [9, 19]. Высказаны предположения, что вли- цировано более ста различных цитокинов,
яние комплекса цитокинов на репаративные и постоянно появляются сообщения об откры-
процессы обусловлено торможением воспали- тии новых. Цитокины воздействуют на клетку,
тельных процессов за счет угнетения миграции связываясь со специфическими рецепторами
клеток, а также повышением пролиферативной на цитоплазматической мембране и вызывают
активности фибро- и кератобластов. Доказано каскадную реакцию, ведущую к индукции,
участие ряда факторов роста в развитии вос- усилению или подавлению активности ряда
становления структур глазного яблока после регулируемых ими генов [45].
хирургических вмешательств [6, 19, 71]. Цитокины являются наиболее универсаль-
Впервые в 1951 году итальянский биолог Ри- ным классом внутри- и межтканевых регу-
та Леви-Монтальчини в результате проведения ляторных веществ. Они представляют со-
серии экспериментов по изучению свойств бой гликопротеиды, которые в очень низких
саркомы на курином эмбрионе обратила вни- концентрациях оказывают влияние на реак-
мание, что имплантация опухоли в стенку тела ции роста, пролиферации и дифференциров-
3-х дневного куриного эмбриона вызывает уве- ки клеток. Действие цитокинов обусловлено
личение в 4–6 раз симпатического пара- и пре- наличием рецепторов к ним на плазмолемме
вертебрального ганглия по сравнению с кон- клеток-мишеней. Клетки различных тканей
трольными образцами. Полученный фактор, обладают большим количеством рецепторов
вызывающий увеличение симпатического ган- к разнообразным цитокинам (от 10 до 10000
глия она назвала диффундирующий фактор на клетку), эффекты которых нередко взаим-
роста нервной ткани (ФРНТ) [46]. В 1953 году но перекрываются, что обеспечивает высокую
к исследованиям Леви-Монтальчини присо- надёжность функционирования этой системы
единился в Вашингтонском университете аме- внутриклеточной регуляции.
риканский биохимик и зоолог Стенли Коэн. Наиболее важными закономерностями
В результате их сотрудничества было установ- функционирования системы цитокинов явля-
лено, что ФРНТ — белок. Коэн дополнитель- ются локальность действия, индуцибельность,
но очистил ФРНТ, определил его химическую избыточность, взаимосвязанность и взаимо-
структуру и выделил к нему антитела [26]. действие ее компонентов [2, 7].
В 1962 году Стэнли Коэн обнаружил новый Для цитокинов характерен сложный сетевой
термостабильный белок в тканях подчелюст- характер функционирования. Один цитокин
ных слюнных желез мышей, который обладал может обладать несколькими эффектами, раз-
способностью купировать явления конъюн- ные цитокины – одинаковыми эффектами.
ктивита и гингивита у животных. Этот фак- Цитокин может воздействовать на ряд клеток
тор, присутствует в высокой концентрации в и тканей организма. В большинстве случаев
трубчатой нижнечелюстной слюнной желе- клетка организма является мишенью несколь-
зе взрослого самца мыши. Оба эти фактора ких цитокинов. Один цитокин может регу-
настолько тесно взаимосвязаны, что отделе- лировать образование и функционирование
ние их возможно только при высокой степени другого. Обычно отдельные цитокины слу-
очистки. Они являются термостойкими бел- жат составляющими факторами, образующи-
ками, не поддаются диализу, разрушаются при ми целый комплексный цитокиновый сигнал.
инкубации с протеолитическими ферментами Все выше перечисленное затрудняет создание
и инактивируются специфической антисыво- единой классификации цитокинов.

KHARKIV SURGICAL SCHOOL № 5(68) 2014 91


ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

В настоящее время в номенклатуре цито- • аутокринным (оказывают действие на


кинов встречается ряд несоответствий. Так, клетки, являющиеся непосредственным
многие цитокины, открытые в разных обла- источником этих факторов);
стях науки с использованием различных мето- • интракринным (действуют непосредствен-
дик исследований, имеют несколько названий. но как внутриклеточные мессенджеры, ре-
По функциональному признаку цитокины гулируя клеточные функции).
сгруппированы в несколько больших семейств Предложено разделение факторов роста на
[47]: интерлейкины, интерфероны, хемокины, две большие группы:
колониестимулирующие факторы, факторы 1) с широким диапазоном клеточной и тка-
некроза опухолей, факторы роста. невой специфичности;
В настоящее время определение фактора ро- 2) специфичные для определенной группы
ста подвергается многочисленным корректи- клеток [60].
ровкам и уточнениям, связанными с открыти- Научные данные, получаемые о результатах
ем новых свойств и характеристик этих факто- выделения, идентификации, взаимодействия
ров. Согласно современным представлениям и практического применения различных фак-
[47, 71] факторы роста — это естественные торов роста лавинообразно нарастает, количе-
вещества полипептидного строения, с моле- ство идентифицированных соединений опре-
кулярной массой 5–50 кДа, вырабатываемые деляемых как ростовые факторы увеличивает-
организмом, являющиеся полифункциональ- ся с каждым годом.
ными регуляторами и принадлежащие к клас- Основными, наиболее изученными, факто-
су цитокинов [4]. рами принимающими участие в раневом про-
С одной стороны факторы роста обладают цессе являются:
свойствами, сходными с гормонами: белко- Эпидермальный фактор роста (Epidermal
вая структура, участие в регуляции органов Growth Factor (EGF)). Содержится в макрофа-
и тканей. Подобно гормонам эти факторы об- гах, тромбоцитах, многих жидкостях и тканях
ладают широким спектром биологического организма. Является одним из самых актив-
воздействия на многие клетки — стимули- ных митогенов среди известных полипептид-
руют или ингибируют митогенез, хемотак- ных факторов роста. Он играет важную роль
сис, дифференцировку [4]. С другой стороны, в индукции регенерации печени, осуществляя
они во многом отличаются от них по важным свое регуляторное влияние вместе с други-
аспектам. Их первичный эффект заключается ми полипептидными факторами роста, сре-
в стимуляции роста клеток, но они не влияют ди которых в первую очередь следует назвать
на функционирование последних. Последнее, инсулин и глюкагон. EGF в комбинации с
но не менее важное отличие между гормонами инсулином и дексамиметазоном стимулирует
и факторами роста – это временной фактор. пролиферацию фибробластов и хондроцитов.
Гормоны проявляют свое действие в сравни- Являясь митогенным для большинства эпи-
тельно отдаленном периоде [47]. телиальных тканей, фибробластов, эндотели-
Получены данные, что факторы роста активи- альных клеток эпидермальный фактор роста
руют процессы деления, миграции, дифферен- ускоряет пролиферацию тканей, препятствует
циации клеток, экспрессии белка и продуциро- образованию рубцов, ускоряет эпителизацию,
вания ферментов [56, 71]. Так же факторы роста способствует быстрому заживлению ран. EGF
влияют на воспалительные, пролиферативные устойчив к действию кислот и высоких тем-
процессы и течение раневого процесса [31]. ператур, относится к наиболее стабильным из
Воздействие факторов роста опосредовано всех изученных белков. EGF играет важную
через стимуляцию ангиогенеза и пролифера- роль в регуляции обменных и восстанови-
цию клеток, что влияет на синтез и деграда- тельных процессов: специфически связывает-
цию внеклеточного матрикса, также они воз- ся с рецепторами на поверхности клеточных
действуют на реакции воспаления в клетках мембран, стимулирует таксис фибробластов и
и деятельность фибробластов [44]. дифференциацию эпителиальных клеток, что
По мнению M. Tischler и соавт. [69] факторы способствует заживлению ран. Обнадеживаю-
роста продуцируются неспециализированны- щие результаты были получены при использо-
ми клетками, находящимися во всех тканях и вании эпидермального фактора роста для ле-
обладают следующими действиями: чения трофических язв [31].
• эндокринным (вырабатываются и транс- Группа исследователей получила поло-
портируются к удаленным клеткам — ми- жительные результаты при применении его
шеням через кровоток); в комплексе с сульфадиазином серебра [55].
• паракринным (распространяются путем Было продемонстрировано ускорение зажив-
диффузии); ления донорских мест в первые сутки при

92 ХАРКІВСЬКА ХІРУРГІЧНА ШКОЛА № 5(68) 2014


LITERATURE REVIEW

местном использовании EGF за счёт ускорен- нию заживления нейропатической диабетиче-


ной регенерации эпителия [23]. ской язвы стопы на 15 % [32, 59].
Показано положительное влияние на за- Фактор роста фибробластов (Fibroblast
живление применение этого фактора в ком- Growth Factor (FGF)). У человека выявлено 23
плексе с полиуретановыми и коллагеновыми, пептида, относящихся к семейству факторов
альгинатными повязками [39, 51]. роста фибробластов [52].
Сосудистый эндотелиальный фактор роста Факторы роста фибробластов у человека про-
(Vascular endothelial growth factor (VEGF)) от- дуцируются кератиноцитами, фибробласта-
носится к семейству факторов роста EGF, яв- ми, хондроцитами, эндотелиальными, гладко-
ляется первичным стимулом для неоваскуля- мышечными, тучными, глиальными клетками
ризации грануляционной ткани [49], влияет и стимулируют их пролиферацию. Митогенны
на развитие новых и незрелых кровеносных для клеток мезенхимальной и нервной ткани
сосудов (ангиогенез). Изучено 4 формы: [7, 28].
1) VEGF-A (vascular endothelial growth fac- Основной фактор роста фибробластов сти-
tor – сосудистый эндотелиальный фактор мулирует деление фибробластов, сосудистых
роста). Экспрессию VEGF-A регулируют эндотелиальных клеток и кератиноцитов in
многие факторы, включая факторы роста, vitro, формирование новых сосудов, грануля-
цитокины, гонадотропины, оксид азота, ционной ткани, эпидермальную регенерацию
гипоксию, гипогликемию; in vivo и регулирует гомеостатические процес-
2) VEGF-B – фактор роста для клеток эн- сы в нервной системе [49]. Фактор роста фи-
дотелия. Экспрессируется повсеместно бробластов 2 является одним из первичных
(кроме печени); стимулов роста неоваскуляризации грануля-
3) VEGF-C стимулирует ангиогенез, рост ционной ткани. Факторы роста фибробластов
клеток эндотелия и их миграцию, тормо- способствуют заживлению ран и ожогов [2].
зит апоптоз и повышает проницаемость Z. Wu и соавт. [73] в ретроспективном анали-
сосудов, стимулирует рост лимфатиче- зе лечения 72 больных с глубокими термиче-
ских сосудов и вен; скими ожогами отметили, что ранние аппли-
4) VEGF-D стимулирует ангиогенез, рост кации основного фактора роста фибробластов
клеток эндотелия и их миграцию, повы- во многих наблюдениях предотвращают воз-
шает проницаемость сосудов, стимулиру- никновение сепсиса, а также ускоряют зажив-
ет рост лимфатических сосудов. ление ожоговых ран. Y. Yao и соавт. [75] отме-
Синтез VEGF может быть вызван в клетках, тили сокращение времени заживления хирур-
которые не получают достаточного количества гических ран при применении различных доз
кислорода, и нарушена микроциркуляция [43]. FGF-2.
В других исследованиях выявлено, что низ- Трансформирующий фактор роста (Trans-
кий уровень VEGF наряду со снижением уров- forming growth factor (TGF)). Трансформиру-
ня эндотелиальных прогениторных клеток ющий фактор роста-a (TGF-a), (Transform-
также играет важную роль в снижении неова- ing growth factor-a). Обнаружен в макрофагах,
скуляризации при заживлении осложненных эозинофилах, митогенный для большинства
ран [48]. эпителиальных тканей, фибробластов, эндо-
Тромбоцитарный фактор роста или тромбо- телиальных клеток, потенцирует ангиогенез.
цитарно-производный фактор роста (Platelet- Трансформирующий фактор роста-β (Trans-
Derived Growth Factor (PDGF)). Вырабатыва- forming Growth Factor-β (TGF-β1)). Обнаружен
ется тромбоцитами. Содержится в эндотели- в макрофагах, лимфоцитах, фибробластных,
альных клетках, тромбоцитах, макрофагах, костных клетках, кератиноцитах, тромбоци-
фибробластах, нейтрофилах, гладких миоци- тах. Ингибирует репликацию большинства
тах и оказывает на них стимулирующее дей- клеток включая кератиноциты, эндотелиаль-
ствие. Способствует контракции раны. Явля- ные клетки, лимфоциты и макрофаги, может
ется митогенным для сосудов гладкомышеч- ингибировать или стимулировать фибробла-
ной мускулатуры, стимулирует выработку сты. Стимулирует процесс неоколлагенеза,
моноцитами и макрофагами других ростовых тем самым восстанавливает каркасную струк-
факторов. Привлекает лейкоциты и фибробла- туру кожи и устраняет морщины.
сты в очаг воспаления, стимулирует деление и Предложенные гидрогелевые повязки с
функциональную активность этих клеток [62]. TGF-β1 [29, 67] показали высокую эффектив-
Получены данные о положительном влия- ность при лечении хронических ран. Иссле-
нии PDGF при лечении пролежней и диабети- довано влияние на раневое заживление ин-
ческих язв стопы, ожогов [54, 57, 58]. Использо- гибирования TGF-β1 и TGF-β2 с антитела-
вание PDGF, по данным рандомизированных ми против этих двух изоформ. Установлено
клинических исследований, привело к ускоре- уменьшение образования рубцовой ткани [36].

KHARKIV SURGICAL SCHOOL № 5(68) 2014 93


ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

Интересно, что поврежденные фетальные спечивает практически все физиологические


ткани у детей не содержат заметного коли- эффекты соматотропного гормона. Ускоряет
чества TGF-β1, тогда как в ранах у взрослых синтез белка и замедляет его разрушение, и
данная изоформа находится в изобилии. Счи- стимулирует рост большинства внутренних
тается, что факторы роста семейства TGF в органов. Последствия его действия были об-
первую очередь ответственны за гипертрофи- разно названы «неуправляемой инсулинопо-
ческое рубцеобразование, особенно изоформы добной деятельностью» [24].
β1 и β2 [37]. Изоформа TGF-β3 недавно опи- IGF-1 препятствует выпадению волос и сти-
сана и может оказывать ингибирующее дей- мулирует их рост. Он также ускоряет заживле-
ствие на образование рубца, являясь природ- ние ран и увеличивает объем кожи, тем самым
ным антагонистом TGF-β1 и TGF-β2 изоформ уплотняя ее. Также предотвращает выпадение
[36]. Имеется сообщение о применении EGF и волос после лучевой терапии при лечении он-
TGF-β для лечения язв, возникших вследствие кологических заболеваний. Устраняет дефек-
венозной недостаточности [65]. ты кожи: расширенные поры, угревую сыпь,
Гормон роста человека – соматотропный также применяется после пилингов, лазерной
гормон (Growth hormone (HGH)). Вырабаты- коррекции, в целях ускорения заживления ко-
вается гипофизом, оказывает стимулирую- жи [24, 40].
щее действие на гепатоциты, костную ткань, Тромбоспондин (Thrombospondin (TSP)) –
фибробласты. Способствует повышению эла- класс белков, ингибирующих ангиогенез,
стичности кожи, активирует рост волос. а также обладающих рядом других свойств.
Эксперименты на животных показали, что Семейство тромбоспондинов насчитывает
инъекции гормона роста стимулируют форми- пять белков и условно делится на две подгруп-
рование коллагена увеличивают предел проч- пы: «А» которая включает TSP-1 и TSP-2, и «B»,
ности ран при растяжении и способствуют их в которую входят TSP-3, TSP-4, TSP-5. На на-
быстрейшей контракции. В одном исследова- стоящий момент известно, что он продуци-
нии [40] с участием пациентов, перенесших руется многими видами клеток, включая ма-
ожоги, гормон роста заметно стимулировал крофаги, нейтрофилы, фибробласты, а также
синтез белков, необходимый для излечения эндотелиальные и гладкомышечные клетки.
любых частей тела, и усиливал кровообраще- Этот фактор способствует продукции вне-
ние. Другие исследования показали, что гор- клеточного матрикса, быстрому увеличению
мон роста повышает положительный азотный числа фибробластов и стимуляции ангио-
баланс, который необходим для регенерации генеза [22].
тканей после обширных ожогов и травматич- Растворимая форма данного вещества явля-
ных операций. Гормон роста и факторы роста ется антипролиферативной для эндотелиаль-
успешно применялись также для лечения тро- ных клеток и модулирует их адгезию, а также
фических язв на нижних конечностях [63]. оказывает антихемотаксический эффект как
Многие свои эффекты гормон роста вызы- in vitro, так и in vivo. В то же время резкое уве-
вает непосредственно, но значительная часть личение уровня тромбоспондина может при-
его эффектов опосредуется инсулиноподобны- вести к позитивному ангиогенному ответу [51].
ми факторами роста, которые вырабатываются Гранулоцитарно-макрофагальный коло-
под действием гормона роста в печени либо ниестимулирующий (Granulocyte-macrophage
синтезируются в тканях-мишенях. colony-stimulating factor (GM-CSF)). Образуется
Инсулиноподобный фактор роста 1 (Insuline при стимуляции особой популяции B-клеток,
Like Growth Factor 1 (IGF-1)) . IRA-B (активаторные B-клетки врождённого
Инсулиноподобные факторы роста IGF — иммунитета). Стимулирует рост и дифферен-
это белки очень схожие по строению с инсу- цировку гематопоэтических клеток таких ли-
лином. Содержатся в большинстве тканей, фи- ний, как гранулоциты, макрофаги, эозинофи-
бробластах, макрофагах, митогенны для фи- лы. Показал свою эффективность при грибко-
бробластов, костных клеток, тканей нервной вых инфекциях. Механизмы этих дисфункций
системы, гемопоэтических, эндотелиальных и их роль в противогрибковой и антимикроб-
клеток. ной активности в настоящее время изучены
IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста-1 недостаточно [72]. Предложено использование
или соматомедин С) – пептидный гормон, этого фактора в целях повышения эффектив-
синтезируемый в печени в ответ на стиму- ности антимикробной и противогрибковой те-
ляцию её соматотропных рецепторов, осу- рапии у онкогематологических больных с ней-
ществляет эндокринную, аутокринную и па- тропенией [61].
ракринную регуляцию процессов роста, раз- По данным исследований фактора GM-CSF
вития и дифференцировки клеток и тканей. было высказано предположение, что этот фак-
В периферических тканях именно ИФР-1 обе- тор имеет принципиальное значение в зажив-

94 ХАРКІВСЬКА ХІРУРГІЧНА ШКОЛА № 5(68) 2014


LITERATURE REVIEW

лении ран, дефицит его отражался в замед- ропатической язвы [66]. Имеются сведения
ленном заживлении ран и малой прочностью что в язвах на почве венозной недостаточности
вновь образованного рубца [37, 38, 60]. и сахарного диабета факторы роста присут-
Фактор роста кератиноцитов (Keratinocyte ствуют, однако они могут быть блокированы в
growth factor (KGF)), содержится в фибробла- фибриновой муфте, окружающей капилляры,
стах, проявляет свойства митогенности для вследствие чего теряют свою активность [65].
эпителиальных клеток в том числе и керати- Более успешным является применение
ноцитов, не является митогенным для фибро- факторов роста в комплексе. В этих работах
бластов и эндотелиальных клеток. Отвечает применяли аутологичную смесь, полученную
за рост эпителиальных клеток, приводящих из тромбоцитов, и выделенный из тромбоци-
к обновлению эпидермального слоя кожи. Вы- тов эпидермальный фактор роста. В результа-
деляют: фактор роста кератиноцитов-1 и фак- те было показано ускорение раневого зажив-
тор роста кератиноцитов-2 [14]. ления по сравнению с контрольной группой
Y. Xia и соавторы [74] в экспериментальной [66]. При применении для лечения пролежней
работе определили, что KGF-1 и KGF-2 значи- PDGF и FGFβ в сочетании с коллагеном
тельно усилили реэпителизацию ран ишеми- и гиалуроновой кислотой были получены
зированных тканей у кроликов. Кроме того, обнадеживающие результаты [56]. Исследо-
KGF-2 способствовал образованию грануля- вания выполненные Park S. N. и соавт. [53]
ционной ткани, но данный эффект отсутство- показали, что новая пористая матрица, содер-
вал при применении KGF-1. Авторы считают, жащая коллаген, гиалуроновую кислоту, то-
что KGF-2 по сравнению с KGF-1 более эф- брамицин, основной FGF и тромбоцитарный
фективен и способствует формированию ме- фактор роста значительно улучшил заживле-
нее выраженных рубцов. P. Jimenez и M.Rampy ние ран в сравнении с матрицей, содержащей
[40] подтвердили ускорение заживления ран только антибиотик.
кожи при применении KGF-2, определив его В то же время, по мнению некоторых авто-
как мощный стимулятор заживления ран, уве- ров, уменьшение скорости раневого зажив-
личивающий механическую прочность рубца ления нельзя полностью объяснить исклю-
вследствие повышения содержания коллагена. чительно снижением концентрации факторов
На основе многочисленных экспериментов роста [35, 42, 51, 69, 72, 71]. Появляющиеся но-
на животных in vivo было показано, что KGF вые научные данные расширяют понимание
так же стимулирует пролиферацию, рост и о роли этих веществ в раневом заживлении.
дифференцировку различных клеток эпите- Поскольку основная роль анализируемых ве-
лиальной ткани, отличных от кератиноцитов ществ — это стимулирование роста клеток, то
[37, 60, 70]. наиболее подходящим термином на современ-
Несмотря на активные исследования и об- ном этапе исследования проблемы для них —
надёживающие клинические результаты [41] это «факторы роста».
на протяжении двух последних десятилетий
широкий спектр факторов роста после прове- Выводы
дения клинических исследований не был одо- Факторы роста представляют новое направ-
брен для практического применения, а резуль- ление воздействия на раневой процесс. Их
таты клинических исследований не оправдали использование находится в стадии активно-
доклинических ожиданий [33]. го изучения. Действие факторов роста явля-
Ряд предположений были выдвинуты авто- ется многокомпонентным, последовательным
рами этих методик, что возможно дозировка и взаимно обуславливающим. Недостаточно
и режим доставки для местного применения изученный механизм действия этих факторов
факторов роста, были неверны либо факторы в патогенезе раневого процесса и неотрабо-
роста должны быть использованы в комбина- танная методика применения препятствует их
ции для достижения лучшего клинического активному использованию. По данным обзора
результата [27, 56, 64, 65]. литературы в настоящее время остаются нере-
Существует предположение, что примене- шёнными вопросы, связанные с показаниями
ние факторов роста должно осуществляться и противопоказаниями к применению, достав-
только после соответствующей подготовки кой и активацией факторов роста. Применение
хронической раны в виде полного удаления факторов роста является многообещающим ме-
некротических тканей [34]. Подтверждением тодом воздействия на раневой процесс, однако
этому служат данные о том, что радикальный необходимы дальнейшие экспериментальные
подход к хирургической обработке раны дей- лабораторные, доклинические и многоцентро-
ствовал синергично с применением фактора вые рандомизированные клинические иссле-
роста PDGF при лечении диабетической ней- дования для развития этого направления.

KHARKIV SURGICAL SCHOOL № 5(68) 2014 95


ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

ЛИТЕРАТУРА
1. Абаев Ю. К. Биология заживления острой и хрони- лечения в офтальмологии». – Саратов. – 2003. –
ческой раны / Ю. К. Абаев // Медицинские новости. С. 60–61.
2003. – № 6. – С. 3–10. 21. Филатов В.П. Мои пути в науке / В. П. Филатов. –
2. Абаев Ю. К. Заживление острых и хронических ран. Одесса, Одесское областное изд. — 1955. – 162 с.
Сообщение 2 / Ю. К. Абаев // Военная медицина. 22. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей.
– 2010. – № 2. – С. 106–110. Российские Национальные рекомендации / В. С. Са-
3. Вильямс К.А.Энциклопедия восточного символизма / вельев и ред. совет. – М., 2009. – 89 с.
К. А. Вильямс. — М. : Золотой век, 1996. — 432 с. 23. Чекалина Е.Н. Роль тромбоцитарного концентрата в
4. Ворона Ю. С. Применение мембран аутоплазмы, обо- восстановлении и регенерации тканей / Е. Н. Чека-
гащенной тромбоцитами, с целью направленной ре- лина // Дентал Юг. – 2005. – № 3(32). – С. 23.
генерации тканей в области глоточных швов после 24. Acceleration of tensile strength of incisions treated
операций на гортани, глотке и полости рта : дис. канд. with EGF and TGF-beta / G. Brown, L. Curtsinger,
мед. наук. / Ю. С. Ворона. — Курск, 2014. – 143 с. M. White[et al.] // Ann. Surg. – 1988. – N. 208. –
5 Длительно не заживающие раны и язвы (патогенез, P. 788–794.
клиника, лечение) / П. И. Толстых, О. Б. Тамразова, В. 25. Bang P. Exercise-induced changes in insulin-like growth
В. Павленко [и др.]. – М. : Дипак, 2009. – 168 с. factors and their low molecular weight binding protein
6. Захарова И.А. Определение ИНФ-статуса при про- in healthy subjects and patients with growth hormone
никающих ранениях глазного яблока / И. А. Захарова, deficiency / P. Bang, J. Brandt, M. Degerblad // European
В. Ю. Махмутов, Д. О. Найдюк // Матер. всеросс. Journal of Clinical Investigation. – 1990. – Vol. 20. –
науч.-практ. конф. «Неотложная помощь. Реабилита- P. 285–292.
ция и лечения осложнений при травмах органа зрения 26. Cohen I. R. Autoimmunity: physiologic and pernicious /
в чрезвычайных ситуациях». – М., 2003. – С. 23–25. I. R. Cohen // Advances in Internal Medicine. – 1984. –
7. Использование факторов роста фибробластов для ле- Vol. 2. – P. 147–165.
чения ран и ожогов / В. И. Никитенко, С. А. Павло- 27. Cohen S. A nerve growth-stimulating factor isolated
вичев, В. С. Полякова [и др.] // Хирургия. – 2012. – from snake venom / S. Cohen, R. Levi-Montalcini,
№ 12. – С. 72–76. V. Hamburger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1954. –
8. Капустин Г. А. Об опыте одного врача / Г. А. Капустин Vol. 40. – P. 1014–1018.
// Газета «Северная правда». – 1955. – № 101. – 4 с. 28. Cross S. E. Defining a model to predict the distribution of
9. Ковальчук Л. В. Новые возможности лечения цитоки- topically applied growth factors and other solutes in exci-
нами: препараты, патология, перспективы / Л. В. Ко- sional full-thickness wounds / S. E. Cross, M. S. Roberts
вальчук, Л. В. Ганковская // Материалы Междуна- // J. Invest. Dermatol. – 1999. – N. 112(1). – P. 36–41.
родной конференции «Иммунореабилитация и реа- 29. Cortactin involvement in the keratinocyte growth factor
билитация в медицине». – Анталия, 1996. – Доклад 2. and fibroblast growth factor 10 promotionof migration and
– С. 67. cortical actin assembly in human keratinocytes / S. Cec-
10. Кузин М.И. Раны и раневая инфекция / М. И. Кузин, carelli, G. Cardinali, N Aspite. [et al.]// Exp. Cell. Res. –
Б. М. Костюченок. — М. : Медицина. — 1990. – 591 с. 2007. – N. 313. – P. 1758–1777.
11. Лукаш Л. Л., Василовская С. В. Стволовые клетки 30. Controlled release of bioactive doxorubicin from micro-
млекопитающих in vitro, как основа новых биотехно- spheres embedded within gelatin scaffolds / A. J. Defail,
логий / Л. Л. Лукаш, С. В. Василовская // Биополи- H. D. Edington, S. Matthews [et al.] // J. Biomed. Mater.
меры и медицина. – 2001. – Т. 17, № 3. – С. 203–211. Res. – 2006. – N. 79. – P. 954–962.
12. Современный взгляд на патофизиологию и лечение 31. Cytocompatibility of regenerated silk fibroin film: a medi-
гнойных ран / О. Э. Луцевич, О. Б. Тамразова, А. Ю. Ши- cal biomaterial applicable to wound healing / T. L. Liu,
кунова [и др.] // Хирургия. журн. им. Н. И. Пирогова. J. C. Maio, W. H. Sheng [et al.] // J. Zhejiang Univ. Sci.
– 2011. – № 5. – С. 72–77. B. – 2010. – N. 116 (1). – P. 10–16.
13. Привольнев В.В. Основные принципы местного ле- 32. Dijke P. Growth factors for wound healing / P. Dijke,
чения ран и раневой инфекции / В. В. Привольнев, K. K. Iwata // Biotechnology. – 1989. – N. 7. – P. 793–798.
Е. В. Каракулина // Клиническая микробиология 33. Effect of extensive debridement and treatment on the
и антимикробная химиотерапия. – 2011. – Том 13, healing of diabetic foot ulcers. Diabetic Ulcer Study Group
№ 3. – С. 214–222. / D. L. Steed, D. Donohoe, M. W. Webster, L. Lindsley //
15. Роль полипептидных факторов роста в регуляции J. A m. Coll. Surg. – 1996. – N. 183(1). – P. 61–64.
пролиферации кератиноцитов эпидермиса / В. К. Гу- 34. Falanga V. Advanced treatments for non-healing chronic
сак, Р. Г. Васильев, Д. А. Зубов [и др.] // Цитология wound / V. Falanga // The Journal of the European Wound
и генетика. – 2001. – Т. 35, № 6. – С. 64–73. Management Association. – 2004. – Vol. 4, N. 2. – P. 4–6.
16. Семенцов М.В. Народная медицина кубанских каза- 35. Falanga V. Classifications for wound bed preparation and
ков / Семенцов М.В. – Краснодар, 1992. – С. 24. stimulation of chronic wounds / V. Falanga // Wound Re-
17. Современное медикаментозное лечение ран (Ведом- pair Regen. – 2000. – N. 8(5). – P. 347–352.
ственная инструкция). – Киев. – 2002. – 39 с. 36. Falanga V. Topical use of human recombinant epidermal
18. Сотникова Е.П., Салдан В.И., Фесюнова Г.С. Тради- growth factor (h-EGF) in venous ulcers / V. Falanga,
ционные основы тканевой терапии и перспективы W. H. Eaglstein, B. Bucalo // J. Dermatol. Surg. Oncol.
развития / Е. П. Сотникова, В. И. Салдан, Г. С. Фе- – 1992. – N. 18(7). – P. 604–606.
сюнова // Экспериментальная и клиническая меди- 37. Ferguson M. W. J. Control of scarring: Proc. Meeting
цина. – 2007. – № 1. – С. 15–19. Wound Healing / M. W. J. Ferguson // Soc. Eur. Tissue
19. Торэн М. Д. Русская народная медицина XIX – нача- Repair Soc. – 1993. – Vol. 1. – P. 46.
ла XX вв. / М. Д. Торэн // Русская народная медицина 38. Greenhalgh D. G. The role of growth factors in wound
и психотерапия. – СПб., 1990. – 202 с. healing / D. G. Greenhalgh // J. Trauma Inj. Infect. Crit.
20. Федорищева Л. Е. Альфа-интерферон в лечении Care. – 1996. – N. 41. – P. 159–167.
больных с проникающим ранением роговицы : ма- 39. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is es-
тер. науч.-практ. конф. «Терапевтические методы sential for normal wound healing / A. Mann, K. Niekisch,

96 ХАРКІВСЬКА ХІРУРГІЧНА ШКОЛА № 5(68) 2014


LITERATURE REVIEW

P. Schirmacher, M. Blessing // J. Investig. Dermatol. 60. Smiell J. M. Efficacy and safety of becaplermin (recom-
Symp. Proc. – 2006. – N. 11. – P. 87–92. binant human platelet-derived growth factor-BB) in pa-
40. Gu F. Sustained delivery of vascular endothelial growth tients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers: a
factor with alginate beads / F. Gu, B. Amsden, R. Neufeld combined analysis of four randomized studies / J. M. Smi-
// J. Control Release. – 2004. – Vol. 96. – P. 463–472. ell, T. J. Wieman, D. L. Steed // Wound Repair Regen.
41. Histology of skeletal muscle in adults with GH deficiency: – 1999. – N. 7(5). – P. 335–346.
comparison with normal muscle and response to GH treat- 61. Steed D. L. Clinical evaluation of recombinant human
ment / R. C. Cuneo, F. Salomon, C. M. Wiles [et al.] // platelet-derived growth factor for the treatment of lower
Hormone Research. – 1992. – N. 37. – P. 23–28. extremity diabetic ulcers. Diabetic Ulcer Study Group /
42. Jimenez P. A. Keratinocyte growth factor-2 accelerates wo- D. L. Steed // J. Vasc. Surg. – 1995. – N. 21(1) – P. 71–78.
und healing in incisional wounds / P. A. Jimenez, M. A. Ram- 62. Steenfos H. H. Growth factors and wound healing /
py// J. Surg. Res. – 1999. – N. 81(2). – P. 238–242. H. H. Steenfos // Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. – 1994.
43. Khan M. N. Advances in the management of leg ulcers
– N 28. – P. 95–105.
– The potential role of growth factors / M. N. Khan,
63. Secular trend of hospital acquired candidemia among in-
C. G. Davies // Int. Wound J. – 2006. – N. 3. – P. 113–120.
44. Kolluru G. K., Bir S. C., Kevil C. G. Endothelial dysfunction tensive care unit patients in the United States during 1989
and diabetes: effects on angiogenesis, vascular remodeling, – 1999 / W. E. Trick, S. K. Fridkin, J. R. Edwards [et al.]
and wound healing / G. K. Kolluru, S. C. Bir, C. G. Ke-- // Clin. Infect. Dis. – 2002 – Vol. 35 (5). – P. 627–630.
vil // Int. J. Vasc. Med. – 2012. – V. 2012. – P. 1–30. 64. Stem Cells Therapy of Lower Extremity Ulcers / T. Tuganbe-
45. Komarcevic A. The modern approach to wound treat- kov, M. Askarov, N. Ashimov, D. Saipiyeva // Journal of Clini-
ment / A. Komarcevic // Med. Pregl. – 2000. – N. 53. cal Medicine of Kazakhstan. – 2013. – N 4(30). – P. 14–20.
– P. 363–368. 65. Sustained release of human growth hormone (hGH) from
46. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later collagen film and evaluation of effect on wound healing in
// Science. – 1987. – Vol. 237. – P. 1154–1162. mice / Maeda M., Kadota K., Kajihara M., Sano A. [et al.]
47. Levi-Montalcini R., Hamburger V. Selective growth stimu- // J. Control Release. – 2001. – N. 77. – P. 261–272.
lating effect of mouse sarcoma on the sensory and sympa- 66. SHAM induction chemotherapy with or without granulo-
thetic nervous system of the chick embryo / R. Levi-Mon- cyte macrophage colony stimulating factor in patients with
talcini, V. Hamburger // J. Exp. Zool. – 1951. – Vol. 116. high risk myelodysplastic syndrome / W. Verbeek, В. Wor-
– P. 321–362. mann, P. Koch, C. Aul [et al.] // Ann. Hematol. – 1997.
48. Levi-Montalcini R. Факторы роста нервов и – Vol. 74. – P. 205–208.
тканей [Электронный ресурс] // Международный 67. Sequential cytokine therapy for pressure ulcers: clinical and
неврологический журнал №3(49). – 2012. Режим mechanistic response / M. C. Robson, D. P. Hill, P. D. Smith
доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/29728. [et al.] // Ann. Surg. – 2000. – N. 231 (4). – P. 600–611.
49. Liu Z. J. Hyperoxia, endothelial progenitor cell mobiliza- 68. Stimulation of repair in chronic nonhealing cutaneous
tion, and diabetic wound healing / Z. J. Liu, O. C. Vela- ulcer using platelet-derived wound healing formula /
zquez // Antioxidants and Redox Signaling. – 2008. – Vol. 10, Knighton D.R., Ciresi K.F., Fiegel V. [et al.] // Surg.
N. 11. – P. 1869–1882. Gynecol. Obstet. – 1990. – Vol. 170. – P. 56–60.
50. Martin P. Wound healing – aiming for perfect skin regener-
69. The enhancement in wound healing by transforming
ation / P. Martin // Science. – 1997. – Vol. 276. – P. 75–81.
growth factor-β1 (TGF-β1) depends on the topical delivery
51. Nagy G. Role of saliva, salivary glands and epidermal
growth factor (EGF) on oral wound healing / G.Nagy // system / P. Puolakkainen, D.R. Twardzik, J.E. Ranchalis
Fogorv. Sz. – 2003. – Vol. 96, № 1. – P. 17–20. [et al.] // J. Surg. Res. – 1995. – N. 58. – P. 321–329.
52. New cytokine dressings. Kinetics of the in vitro rhG- 70. The use of granulocyte-monocyte colony stimulating fac-
CSF, rhGM-CSF, and rhEGF release from the dressings / tor in the therapy of chronic wounds / M. Papi [et al.] // J.
J. Grzybowski, E. Oldak, M. Antos-Bielska [et al.] // Int. Eur. Acad. Dermatol. – 2002. – N. 16 (suppl. 1). – P. 336.
J. Pharm. – 1999. – Vol. 184. – P. 173–178. 71. Tischler M. Platelet Rich Plasma: The use of autologus
53. Obermair A. Angiogenesis in gynecology and obstet- growth factors to enhance bone and soft tissue grafts/
rics / A. Obermair, O. Preyer, S. Leodolter // Wien Klin M. Tischler // N. Y. State Dent. J. – 2002. – N. 68. – P. 22.
Wochenschr. – 1999. – N. 111(7). – P. 262–277. 72. Van Setten G.B. Defection of Connective Tissue Growth
54. Ornitz D.M., Itoh N. Fibroblast growth factors / D. M. Or- Factor i Human / G. B. Van Setten, T. D. Blaloc, G. Gro-
nitz, N. Itoh // Genome Biolog. – 2001. – N. 2(3). – P. tendonst // Ophthalmic Research. – 2002. – Vol. 34. –
3005.1–3005.12. N 5. – P. 306–308.
55. Park S.N. Evaluation of antibiotic loaded collagen-hyal- 73. Wound healing dressings and drug delivery systems:
uronic acid matrix as a skin substitute / S. N. Park, J. K. Kim, A review / J. S. Boateng, K. H. Matthews, H. N. E. Ste-
H. Suh // Biomaterials. – 2004. – N. 25. – P. 3689–3698. vens, G. M. Eccleston // Journal of Pharmaceutical
56. Pierce G.F. Tissue repair processes in healing chronic Sciences. – 2008. – Vol. 97, Issue 8. – P. 2892–2923.
pressure ulcers treated with recombinant platelet-derived 74. Wu Z.H. An early comprehensive prevention and treatment
growth factor BB / G. F. Pierce, J. E. Tarpley, R. M. Allman of sepsis in severely burned patients with delayed fluid
// Am. J. Pathol. – 1994. – N. 145(6). – P. 1399–1410. resuscitation / Z. H. Wu, M. Liu, Z. F. Xia // Zhongguo
57. Reversal of silver sulfadiadine-impaired wound healing Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. – 2004. – Vol. 16(4). –
by epidermal growth factor / A. R. C. Lee, H. Leem, P. 198–201.
L. Jaegwan, K. C. Park // Biomaterials. – 2005. – N. 26. 75. Xia Y.P. Effects of keratinocyte growth factor-2 (KGF-2)
– P. 4670–4676. on wound healing in an ischaemia-impaired rabbit
58. Robson M. C. Growth factors as wound healing agents
ear model and on scar formation / Y. P. Xia, Y. Zhao,
/ M. C. Robson // Curr. Opin. Biotechnol. – 1991. –
J. Marcus // J. Pathol. – 1999. – N. 188(4). – P. 431–438.
N 2(6). – P. 863–867.
59. Robson M. C. Platelet-derived growth factor BB for the 76. Yao Y., Fei C., Li Z. A comparative study on wound healing
treatment of chronic pressure ulcers / M. C. Robson, treated by different doses of bovine basic fibroblast growth
L. G. Phillips, A. Thomason // Lancet. – 1992. – N. 339 factor (bFGF) / Y. Yao, C. Fei, Z. Li // Zhonghua Shao
(8784). – P. 23–25. Shang Za Zhi. – 2001. – N. 17(1). – P. 10–12.

KHARKIV SURGICAL SCHOOL № 5(68) 2014 97


ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

Резюме. У статті за даними огляду літератури проводиться


ФАКТОРИ РОСТУ — визначення терміна, класифікація і механізм дії факторів рос-
ПЕРСПЕКТИВНІ ту. Аналізується їх значення у раневому процесі. Розглядають-
ТЕХНОЛОГІЇ ВПЛИВУ ся можливості і перспективи їх застосування при лікуванні
НА РАНОВИЙ ПРОЦЕС ран.
Ключові слова: рановий процес, фактори росту.
Р. Н. Міхайлусов

GROWTH FACTORS — Summary. The article according to the literature review carried out
ADVANCED TECHNOLOGY the definition, classification and mechanism of action of growth fac-
IMPACT WOUND HEALING tors. Analyzes their importance in wound healing process. The pos-
PROCESS sibilities and prospects of their use in the treatment of wounds.
Key words: wound process, grows factors.
R. N. Mihаylusоv

98 ХАРКІВСЬКА ХІРУРГІЧНА ШКОЛА № 5(68) 2014