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Grande prématurité, risque de handicaps neuropsychiques et neuroprotection

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Stéphane Marret
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 J Gynecol Obstet Biol Reprod 2000 ; 29 : 373-384.

Mise à jour
Grande prématurité,
risque de handicaps neuropsychiques
et neuroprotection
S. Marret*, ***, L. Marpeau**, ***
* Clinique de Pédiatrie et de Puériculture, Service de Médecine Néonatale, Hôpital Charles-
Nicolle, Rouen.
** Clinique de Gynécologie et d’Obstétrique.
*** Groupe de Recherche sur le Développement cérébral et la Neuroprotection (UPRESA-2122),
Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rouen.
RÉSUMÉ
L’augmentation des taux de survie des grands prématurés et des prématurissimes (< 28 semaines d’aménorrhée) ne
semble pas s’accompagner d’une augmentation de la prévalence des séquelles neuropsychiques et des handicaps sévè-
res secondaires. L’enfant né grand prématuré et surtout prématurissime reste cependant un enfant à haut risque d’infirmité
motrice d’origine cérébrale et d’insuffisance mentale. L’atteinte de la substance blanche avec les leucomalacies péri-
ventriculaires et les hémorragies intra-parenchymateuses constituent la menace la plus redoutable pour le cerveau en
développement de ces enfants. Les progrès récents de l’épidémiologie, de la neurobiologie du développement et de l’ima-
gerie nous permettent de progresser dans la compréhension des mécanismes à l’origine des lésions et laissent entrevoir
des espoirs pour leur prévention. La prévention de la grande prématurité reste néanmoins un objectif prioritaire. La lutte
contre les infections nécessite leur dépistage précoce. L’utilisation de substances prévenant la mort cellulaire retardée
(anti-radicalaires, antagonistes des cytokines, antagonistes de la cascade excitotoxique, facteurs de croissance) telles
que le sulfate de magnésium sont probablement des voies d’avenir.
Mots-clés : Grand prématuré • Leucomalacie péri-ventriculaire • Séquelles • Thérapeutique.

SUMMARY : Premature infant, neurodevelopmental sequelae and brain protection

Increased survival of very preterm infants and extremely preterm infants does not imply an increase in neurodevelopmental
sequelae. However, preterm infants remain at high risk of severe cerebral palsy with neuromotor dysfunction and mental
retardation. Necrotic or hemorrhagic lesions occurring in the periventricular ring of telencephalic white matter are the most
threatening events for the developing brain of these infants. Recent progress in neuroepidemiology, developmental neu-
robiology and imaging methods has made it possible to revisit the pathophysiology of brain lesions on a multifactorial
basis. Treatment and early detection of infections is a priority. Neuroprotective agents capable of arresting neuron cell
death (antagonists of the excitotoxic cascade, free-radical antagonists, proinflammatory cytokine antagonists, growth fac-
tors) are new strategies for the prevention of cerebral palsy.
Key words: Preterm infant • White matter injury • Neurodevelopmental sequelae • Brain protection.

La physionomie de la grande prématurité (< 33 semai-
nes d’aménorrhée) s’est rapidement transformée
dans la dernière décennie. Les progrès de l’obsté-
trique (dépistage des retards de croissance intra-
utérine, corticothérapie anténatale et transfert in
utero vers les maternités de niveau III en cas de
menace sévère d’accouchement prématuré) et de la
réanimation néonatale (surfactant naturel, nouvelles
techniques de ventilation), ainsi que la prise de
conscience de ceux-ci par les équipes obstétricales
ont permis de prendre en charge et de faire survivre
dans les services de médecine néonatale des pays
développés de plus en plus d’enfants nés grands
prématurés voire prématurissimes (< 28 semaines
d’aménorrhée) [1].
Ces progrès de la médecine posent cependant la
question éthique difficile de la qualité de vie de ces
enfants et de leurs parents. Les dernières études épi-
démiologiques notent que la prématurité est à l’ori-
gine de près de la moitié des handicaps d’origine
cérébrale de l’enfant, soit environ 1 pour 1000 nais-
sances vivantes [2, 3]. Ces chiffres justifient le déve-

Tirés à part : S. Marret, à l’adresse ci-dessus.

Reçu le 29 juillet 1999. Avis du Comité de lecture le 4 octobre 1999. Définitivement accepté le 12 janvier 2000.
Liste des abréviations en fin d’article.

© MASSON, Paris, 2000.

S. Marret et collaborateurs
loppement de vastes programmes de recherche et la
mise au point d’études de neuroprotection comportant
des essais cliniques multicentriques.
SÉQUELLES NEUROPSYCHIQUES
ET LÉSIONS CÉRÉBRALES
Les anomalies du développement cérébral de
l’ancien prématuré associent diversement infirmité
motrice d’origine cérébrale (IMOC) à type d’hémi-
plégie, de diplégie ou de tétraplégie spastique, insuf-
fisance mentale (surtout chez les prématurissimes),
épilepsie, troubles du comportement, déficits atten-
tionnels et troubles des apprentissages scolaires, stra-
bismes, troubles visuo-spatiaux et de la coordination
gestuelle, et déficits auditifs. La prévalence de
l’IMOC et de l’insuffisance mentale reste importante
surtout chez le prématurissime (tableau I). La préva-
lence globale de l’insuffisance mentale, définie le
plus souvent par un quotient de développement infé-
rieur à 70 (test de Wechsler ou score de Bailey), est
de 13,6 % (95 % CI, 11,5 %-16,1 %) chez les préma-
turés survivants nés à 26 semaines et moins et de
14,3 % (95 % CI, 11,7 %-17,4 %) chez les enfants de
moins de 800 g nés entre 1977 et 1994 [4]. Ces chif-
fres indiquent que l’insuffisance mentale est plus fré-
quente chez ces très grands immatures que l’IMOC
particulièrement chez ceux nés à 24 et 25 semaines
d’aménorrhée. Une étude de Piecuch [5] faite chez
138 enfants nés à 24, 25 et 26 semaines entre 1990 et
1994 montre que 28, 47 et 71 % des enfants nés à 24,
25 et 26 semaines ont un développement cognitif nor-
mal à un âge moyen de 32 mois.
Ces anomalies du développement sont significati-
vement corrélées à certaines lésions cérébrales quasi
spécifiques de la grande prématurité.
Tableau I Taux de survie dans une population de 3 560 enfants
nés à 27 semaines et moins et taux de « paralysie
cérébrale » dans une population de 1 219 enfants
survivants nés à 27 semaines et moins (761 enfants
survivants nés à 26 semaines et moins) [4].
Survival rate in a population of 3,560 in extremely
premature infants (less than 27 weeks gestation) and
cerebral palsy rates in 1,219 survivors [4].
23 sem 24 sem 25 sem 26 sem 27 sem
Survie (%) 7,33 31,74 53,85 68,82 73,60
CI (95 %) 6,06 12,80 15,21 10,42 6,94
PC (%) 26,39 36,77 25,04 5,72 5,16
CI (95%) 40,10 32,04 21,32 4,75 3,32
PC = « paralysie cérébrale » ; CI = intervalle de confiance
374
Substance blanche nŽopalliale Substance grise
Leucomalacie pŽriventriculaire NŽcrose des neurones
HŽmorragie de la zone sous-Žpendymaire Atteinte des fibres associatives
Infarctus veineux NŽcrose des noyaux gris
Atteinte du corps calleux
NŽcrose des neurones de la sous-plaque
: lŽsions
Figure 1 Coupe coronale de cerveau montrant les principales
lésions rencontrées dans le cerveau d’un prématuré et
participant à la constitution des séquelles.
Coronal section of the brain showing the main lesions
observed in the preterm brain and participating in
sequelae.
Trois grandes catégories de lésions cérébrales
sont ainsi distinguées chez le grand prématuré et le
prématurissime :
1) La maladie de la substance blanche péri-ventri-
culaire (fig. 1) : elle détermine des lésions cérébrales
profondes péri-ventriculaires que l’on peut détecter
par l’échographie transfontanellaire. Elle regroupe
des entités neuro-pathologiques variées incluant les
leucomalacies péri-ventriculaires (LPV) kystiques ou
non, avec ou sans élargissement des ventricules, les
infarctus hémorragiques (HIP) et les kystes porencépha-
liques. Ces lésions sont significativement associées à
la survenue des séquelles neuro-développementales
précédemment décrites. Leur diagnostic est évoqué
en période néonatale précoce devant la mise en évi-
dence en électroencéphalographie de figures patho-
gnomoniques : les pointes positives rolandiques [6].
Celles-ci semblent cependant plus rares chez le pré-
maturissime que chez le grand prématuré [7].
L’infarctus hémorragique est diagnostiqué préco-
cement dans la première semaine en échographie
devant une image hyper dense péri-ventriculaire uni-
latérale. Sa fréquence a diminué au cours des derniè-
res années même si elle reste élevée chez les
prématurissimes [8].
La LPV constitue maintenant la menace la plus
sévère pour le cerveau en développement. Elle est
affirmée sur la présence secondaire de kystes de la
substance blanche voire d’hyperéchogénicités persis-
tantes sur les échographies transfontanellaires faites
en période néonatale [8]. La kystisation apparaît chez
le grand prématuré en moyenne 15 à 20 jours après
la naissance ; chez le prématurissime, elle peut appa-
© MASSON, Paris, 2000.
 Mise à jour • Grande prématurité, risque de handicaps neuropsychiques et neuroprotection
raître beaucoup plus tard entre les 3 semaines et les
2 mois suivant la naissance. Cependant ces lésions de
nécrose de la substance blanche péri-ventriculaire
n’évoluent pas nécessairement vers la cavitation mais
parfois vers un simple élargissement des ventricules
cérébraux bien visible en échographie. Parfois
l’atteinte de la substance blanche se traduit par une
simple gliose réactionnelle invisible en échographie.
Une étude récente montre que la ventriculomégalie
est un facteur prédictif puissant d’une atteinte de
celle-ci [9]. Dans leur étude, Holling et Leviton [10],
reprenant 15 études concernant 1 384 enfants nés
avant 33 semaines et suivis, montre que 59 % des pré-
maturés qui ont des kystes en échographie auront une
IMOC et/ou une insuffisance mentale mais aussi 3 %
des enfants sans anomalies échographiques. Une
autre étude montre que la moitié des anciens préma-
turés qui ont des séquelles neuropsychiques à type
d’IMOC ou d’insuffisance mentale avaient des écho-
graphies normales en période néonatale [11]. L’ana-
lyse des études de suivi concernant le prématurissime
montre que l’échographie est un examen peu sensible
pour prédire les séquelles intellectuelles (13,6 %)
puisque dans la plupart des études récentes les taux
de LPV et d’hémorragie intra-parenchymateuse avoi-
sinent les 6-9 % [4]. La résonance magnétique
nucléaire (IRM) précoce pratiquée par certaines équi-
pes permettra sans doute dans les années à venir de
mieux préciser l’extension des lésions.
2) Les hémorragies non parenchymateuses : elles
comprennent les hémorragies sous-épendymaires, les
hémorragies intra-ventriculaires (HIV) et les hémor-
ragies sous-arachnoïdiennes. Elles sont classique-
ment de bon pronostic lorsqu’elles restent isolées.
Mais une étude récente montre qu’elles sont aussi un
facteur prédictif puissant de la survenue d’une atteinte
de la substance blanche visible en échographie trans-
fontanellaire [9].
3) Les autres lésions cérébrales : les infarctus céré-
braux dans des territoires artériels systématisés sont
exceptionnels. Mais des lésions des noyaux gris cen-
traux, des nécroses neuronales corticales ou cérébel-
leuses non systématisées sont fréquemment associées
dans les études autopsiques. Chez les survivants, elles
ne sont pas souvent diagnostiquées en l’absence
d’IRM. Une étude récente de Inder (1999) montre que
l’atteinte de la substance blanche est associée à une
réduction du volume de la substance grise corticale
[12]. Leur contribution exacte dans la genèse des
séquelles neuropsychiques reste mal précisée. Pour
beaucoup de pédiatres néonatologistes et de neuropé-
diatres, la LPV, lorsqu’elle est diagnostiquée préco-
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 29, n° 4, 2000
cement, ne constitue que la partie émergée d’un
iceberg témoignant de l’existence d’une atteinte
neuro-pathologique plus diffuse [13, 14]. Ainsi même
si la fréquence des LPV varie d’une région française
à l’autre, il apparaît que les taux d’IMOC varient dans
des proportions moindres.
PHYSIO-PATHOGÉNIE DES LÉSIONS CÉRÉBRALES
DE LA GRANDE PRÉMATURITÉ
Les hémorragies intra-crâniennes
Bien que le débit sanguin cérébral (DSC) soit fai-
ble dans la substance blanche péri-ventriculaire, ses
variations sont classiquement impliquées dans la
genèse des hémorragies intracrâniennes du grand
prématuré [8]. Une chute du DSC en cas d’ischémie
notamment mais aussi une élévation des DSC ou une
perte de l’autorégulation du DSC (en cas d’hyper-
capnie notamment) ont été démontrées dans diverses
études. Ses variations seraient responsables des
hémorragies survenant en particulier dans la zone
germinative sous-épendymaire (zone de production
des cellules gliales à ce stade du développement
cérébral) richement vascularisée par des vaisseaux
immatures et fragiles. L’hémorragie intra-parenchy-
mateuse péri-ventriculaire serait secondaire à un
ralentissement du flux sanguin veineux lié au bom-
bement de la paroi ventriculaire dans le parenchyme
cérébral et à un infarctus veineux secondaire [8].
Cependant de plus en plus souvent de multiples fac-
teurs de risque sont incriminés comme pour les LPV
(voire infra) [15, 16].
Les leucomalacies péri-ventriculaires
Les études autopsiques et histologiques, les étu-
des épidémiologiques recherchant des facteurs de
risque de LPV ou d’IMOC, les modèles animaux de
lésions de la substance blanche (tableau II) et les
travaux expérimentaux de neurobiologie cellulaire
nous ont permis d’avancer dans la compréhension
de la physio-pathogénie de l’atteinte de cette subs-
tance blanche [13, 14].
Une synthèse de l’ensemble de ces données nous
permet de considérer que l’atteinte cérébrale est ini-
tiée précocement, le plus souvent avant la naissance,
et que la LPV est la résultante d’une cascade d’évé-
nements délétères agressant la substance blanche
particulièrement vulnérable à ce stade du dévelop-
pement. Autrefois considérée comme la conséquence
exclusive d’une atteinte ischémique survenant dans
375
S. Marret et collaborateurs

Tableau II Modèles expérimentaux mimant la leucomalacie d’astrocytes et d’oligodendrocytes et des neurones de

périventriculaire du prématuré.
Animal models of periventricular leukomalacia.
la plaque sous-corticale, des lésions axonales et un
dysfonctionnement des cellules endothéliales (fig. 2).
Méthode Animal Auteurs L’arrêt ou la perturbation de la migration des astro-
cytes destinés au néocortex pour nourrir le cortex
Injection d’endotoxine Chaton Gilles et coll., 1977 [72]
de E. Coli superficiel est responsable d’un dysfonctionnement
Ligature de carotide Chien beagle Young et coll., 1982
secondaire des neurones superficiels du cortex [20].
[73]
Virus de la diarrhée Mouton Hewicker-Trautwein et
bovine Trautwein, 1994 [74]
Injection d’iboténate Souris Marret et coll., 1995 [28]
Chorioamniotite Lapin Yoon et coll., 1996 [75]
Hypotension Mouton Matsuda et coll., 1999
[76]

une zone mal vascularisée de la substance blanche,

aux confins de territoires artériels centripètes et cen-
trifuges (« théorie du dernier pré »), la malacie de
l’anneau péri-ventriculaire survient à la suite d’évé-
nements exogènes de nature variable anté- ou péri-
natals et diversement associés : des phénomènes
inflammatoires très souvent et/ou des perturbations
hémodynamiques plus rarement (tableau III,
figure 2). Ces événements déclenchent une produc-
tion excessive d’agents oxydants et de radicaux
libres, de cytokines pro-inflammatoires et/ou de
phénomènes d’excitotoxicité par excès de glutamate
(principal neurotransmetteur excitateur du cerveau).
Ils se conjuguent avec des déficits endogènes en fac- Figure 2 Points d’impacts cellulaires des neurotoxines et des
teurs de croissance (facteur vasoactif intestinal…), déficits en composés biologiques sur le cerveau en
en hormones (thyroxine) ou en nutriments, déficits développement entre 22 et 32 semaines.
Schéma histologique du cerveau en coupe coronale.
secondaires à la séparation de l’enfant de son envi- Les flèches indiquent les points d’impacts sur les
ronnement utérin, pour aboutir aux désordres cellu- divers éléments de la substance blanche.
laires [17-19]. Ces mécanismes neurobiologiques Cell targets of neurotoxins and biological deficiencies
in the developping brain at 22 – 32 weeks gestation.
déterminent en particulier l’activation microgliale et Histological schema of the brain. Coronal section. The
macrophagique, la mort des cellules précurseurs arrows indicate the different white matter targets.

Tableau III Facteurs de risque associés à la survenue d’une leucomalacie périventriculaire.

Risk factors of periventricular leukomalacia.

Déficits : facteurs de croissance,

Facteurs Phénomènes inflammatoires Perturbations hémodynamiques
hormones

Pré- et périnatals — Choriamniotite — Syndrome transfuseur-transfusé — Iode

— RPPDE — Mort précoce de jumeau — Hormones placentaires
— Infection virale — HRP — Thyroxine
— Métrorragies du 2e et du 3e trimestre — DPPNI
— Placenta praevia
— Hypoxie chronique sévère
Post-natals — Infection néonatale — Anoxie aiguë périnatale — Thyroxine
— Entérocolite — Hypocapnie — Hormones maternelles/placentaires
— Hypotension
RPPDE : rupture prématurée de la poche des eaux, HRP : hématome rétro-placentaire, DPPNI : décollement prématuré d’un placenta nor-
malement inséré.

376 © MASSON, Paris, 2000.

 Mise à jour • Grande prématurité, risque de handicaps neuropsychiques et neuroprotection
L’ensemble de ces données épidémiologiques et
expérimentales est à prendre en compte pour pouvoir
développer des programmes de neuro-protection.
LA NEUROPROTECTION DU CERVEAU
DU PRÉMATURÉ
Plusieurs niveaux de protection cérébrale doivent
être considérés et plusieurs de leurs aspects seront
successivement abordés :
1) la prévention de la grande prématurité,
2) la prise en charge de la menace sévère d’accou-
chement prématuré,
3) la prévention des hémorragies intra-crâniennes
sévères,
4) le traitement des facteurs de risque de leucoma-
lacie,
5) la prise en compte des facteurs d’environnement
postnatals,
6) les nouvelles cibles pharmacologiques.
La prévention de la grande prématurité
La détection des facteurs de risque de grande pré-
maturité serait sans aucun doute le meilleur moyen de
diminuer la prévalence des LPV et de ses séquelles
neuropsychiques. Cependant la prévention de la
grande prématurité est décevante car celle-ci est le
plus souvent induite (retard de croissance intra-utérin
ou preéclampsie sévère) ou secondaire à une rupture
prématurée des membranes ou à une grossesse mul-
tiple. Plus rarement elle est spontanée et inopinée.
Les recherches pour établir des facteurs prédictifs de
prématurité (fibronectine, échographie du col notam-
ment, voire CRH placentaire (« corticotropin-releasing
hormon ») ) se heurtent à deux obstacles : l’absence de
traitement préventif en cas de risque dépisté de préma-
turité et le caractère imprévisible des grandes prématu-
rités induites ou liées à un accident aigu [1, 21].
La place de la tocolyse est limitée voir délétère.
L’efficacité des β-mimétiques sous leur forme paren-
térale est cependant probablement intéressante pour
le court terme (48 heures) afin de permettre le trans-
fert in utero de l’enfant et la mise en œuvre de la
corticothérapie prénatale favorisant la maturation pul-
monaire fœtale.
La prise en charge de la menace sévère
d’accouchement prématuré (MAP)
Deux mesures sont fondamentales :
— l’application d’une politique de régionalisation
des soins avec des moyens adaptés permettant le
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 29, n° 4, 2000
transfert de la mère en MAP sévère vers un centre
hospitalier de niveau III.
Plusieurs études anglo-saxonnes et françaises ont
observé une nette diminution de la mortalité mais
aussi de la morbidité et des handicaps d’origine céré-
brale dans les groupes de grands prématurés transfé-
rés avant la naissance [22, 23].
— la mise en route précoce d’une corticothérapie
anténatale.
La corticothérapie anténatale a un effet bénéfique
net sur l’incidence des formes sévères des hémorra-
gies intra ventriculaires/intra-parenchymateuses [24]
en favorisant la maturation des parois vasculaires. Cet
effet est observé même lorsque la cure de corticoïdes
est incomplète justifiant son démarrage le plus pré-
coce possible avant le transfert de la mère. Le rôle de
la corticothérapie anténatale sur l’incidence des LPV
est en revanche plus controversé. Certaines études
rétrospectives montrent une diminution de leur inci-
dence comme des taux d’IMOC dans les groupes
d’enfants ayant reçu des corticoïdes en anténatal [25,
26]. Par contre des études rétrospectives de Baud et
al. [27] font état d’une augmentation de l’incidence
des LPV dans un groupe d’enfants nés prématurés et
dont le mère aurait reçu de la dexaméthasone en anté-
natal. À l’inverse ces auteurs observent une diminu-
tion de cette incidence dans un autre groupe d’enfants
nés prématurés et dont le mère aurait reçu de la béta-
méthasone en anténatal. Cette différence entre ces
deux dérivés fluorés pourrait s’expliquer par la pré-
sence en notable quantité dans la dexaméthasone de
sulfites toxiques pour le cerveau. Pour notre part dans
un modèle expérimental animal in vivo de lésions
kystiques excitotoxiques de la substance blanche
mimant certains aspects des LPV du prématuré et
créées par l’injection d’un agent glutamatergique
[28], seule l’administration de dexaméthasone à très
forte dose (1 mg/kg) avant la constitution de la lésion
cérébrale avait un effet aggravant. Un effet protecteur
était par contre noté suite à l’administration systémi-
que de bétaméthasone ou de dexaméthasone à doses
plus modérées avant ou après l’injection de l’agent
excitotoxique glutamatergique [29]. Une tendance à
un effet supérieur de la bétaméthasone sur la dexamé-
thasone a été noté (résultats non publiés). L’ensemble
de ces données expérimentales et épidémiologiques
doit être analysé avec un esprit critique. Il incite néan-
moins à plutôt préférer la bétaméthasone d’autant
que, contrairement à la dexaméthasone, elle semble
diminuer la mortalité [30].
377
S. Marret et collaborateurs
La prévention des hémorragies intra-ventriculaires et/
ou intra-parenchymateuses (HIV/HIP)
La fréquence des HIV/HIP du grand prématuré a
diminué ces dernières années. Cependant ces bons
résultats seront peut-être à moduler puisque quelques
études font état d’une augmentation de leur fréquence
avec les nouvelles techniques d’assistance respira-
toire telle que la ventilation à haute fréquence [31].
En préventif, il est maintenant bien admis que la
corticothérapie anténatale a permis de diminuer sen-
siblement le risque d’HIV/HIP. Par ailleurs une étude
intéressante a cherché à analyser les facteurs obstétri-
caux de risque d’HIV/HIP dans plusieurs groupes de
prématurés constitués en fonction des modalités de la
naissance (césarienne avant travail, césarienne en
phase de latence, césarienne en phase active du tra-
vail, naissance par voie basse avec ou sans forceps).
Elle a montré que ce risque d’hémorragie grave pré-
coce serait atténué par l’utilisation de forceps en cas
d’accouchement par voie basse. L’effet protecteur du
forceps sur la survenue d’hémorragie tardive persis-
terait. La méthodologie de l’étude est cependant
imparfaite puisque il n’y a pas de randomisation et
qu’il existe des différences dans l’âge gestationnel
des différents groupes [32]. Quelques études rétros-
pectives incriminent comme facteur de risque
d’hémorragies intracrâniennes certaines molécules
utilisées à visée tocolytique telles que les bêtamimé-
tiques ou la ritodrine [33, 34].
En post-natal, l’indométacine, inhibiteur de la syn-
thèse des prostaglandines et accélérateur de la matu-
ration des vaisseaux, administré précocement,
prévient significativement la survenue d’une HIV/
HIP sévère [35] sans augmenter le risque de lésions
kystiques de la substance blanche ni le risque de sur-
venue d’IMOC à 3 ans [36]. Outre son effet sur la
maturation des parois vasculaires, l’effet anesthésiant
de cette molécule pourrait être intéressant. L’adjonc-
tion d’une sédation correcte chez les enfants en ven-
tilation assistée aurait aussi un effet préventif sur la
survenue des HIV/HIP (voire infra). Le phénobarbital
n’a pas contre aucun effet préventif démontré sur la
survenue des HIV/HIP [37].
Sur le plan curatif, des études préliminaires mon-
trent la possibilité de dissoudre le caillot présent dans
les ventricules avec du facteur activateur du plasmi-
nogène tissulaire administré localement par voie
intra-ventriculaire [38]. Mais des études prospectives
randomisées doivent confirmer ces données d’autant
plus que ce facteur a aussi des effets excitotoxiques
378
sur les neurones qui pourraient en faire limiter son uti-
lisation [39].
Le traitement des facteurs de risque de leucomalacies
péri-ventriculaires et des séquelles neuropsychiques
Certains facteurs de risque ante-, per- et postnatals
sont accessibles, en partie, à un traitement.
Les facteurs délétères ante- et perpartum
• La chorioamniotite et la rupture prématurée
des membranes
Parmi tous les facteurs de risque incriminés dans
la survenue d’une LPV et d’une « paralysie céré-
brale », les phénomènes inflammatoires, en particu-
lier au cours des ruptures prématurées des membranes
et des chorioamniotites, sont les mieux identifiés et
les plus fréquents. Les infections bactériennes jouent
un rôle majeur dans le déclenchement prématuré de
l’accouchement. Les infections virales sont très pro-
bablement sous-estimées. Une élévation dans le
liquide amniotique des taux de cytokines pro-inflam-
matoires secondaire à l’infection aurait un rôle dans
le déclenchement de l’accouchement et serait signifi-
cativement associée à la survenue d’une LPV et d’une
IMOC [40]. Les cultures bactériologiques de liquide
amniotique effectuées chez des femmes en MAP sont
positives dans 15 % des cas si les membranes sont
intactes et 35 % des cas lorsque survient une rupture
des membranes. En cas de MAP sévère à membranes
intactes, il faut rechercher et traiter une éventuelle
infection urinaire ou vaginale. Certaines équipes pra-
tiquent également une amniocentèse à la recherche
d’une choriamniotite. S’il y a une rupture prématurée
des membranes, beaucoup commencent systémati-
quement un traitement antibiotique qui sera ensuite
adapté selon les résultats des examens complémentai-
res [41]. Un grand essai multi-centrique (ORACLE)
est toujours en cours pour évaluer le bien-fondé d’un
traitement antibiotique systématique en cas de MAP
isolée ou en cas de rupture prématurée des membra-
nes. Si le diagnostic de chorioamniotite est fortement
suspecté, l’administration d’antibiotiques est indis-
pensable. La décision d’essayer de retarder un accou-
chement prématuré en cas de chorioamniotite doit
prendre en compte les risques néonataux liés à la pré-
maturité mais aussi le risque de LPV qui est de 20 %
dans cette situation. Dans ce même contexte, les pré-
maturés nés par césarienne auraient un risque moin-
dre de développer des lésions de LPV [42].
© MASSON, Paris, 2000.
 Mise à jour • Grande prématurité, risque de handicaps neuropsychiques et neuroprotection
• Le retard de croissance intra-utérin
et les problèmes vasculaires de la grossesse
Certaines études montrent que les grands prématu-
rés nés dans un contexte de pré-éclampsie et/ou
d’hypotrophie font moins de LPV et ont apparem-
ment un meilleur pronostic que les enfants nés après
un accouchement inopiné dans un autre contexte telle
qu’une chorio-amniotite [43, 44]. Cependant le deve-
nir précoce des enfants nés hypotrophes est au mieux
analysé dans des études construites pour apprécier
l’effet de l’hypotrophie. Elles montrent l’effet péna-
lisant de cette dernière sur le développement moteur
précoce (IMOC) ou intellectuel (insuffisance men-
tale) et sur le devenir neurologique à l’âge scolaire
(tests d’intelligence moins performants) [45]. Cet
élément doit donc être pris en compte dans la décision
d’extraction plus ou moins précoce d’un enfant
hypotrophe.
• Les perturbations hémodynamiques
aiguës anténatales
Elles sont plus rarement prouvées. Leur traitement
est préventif et passe encore essentiellement par un
dépistage de ces situations à risque : placenta praevia,
décollement d’un placenta normalement inséré, syn-
drome transfuseur transfusé des grossesses monocho-
riales.
La correction de l’hypothyroxinémie
Après 10 semaines de gestation, les taux fœtaux de
TSH, de T3, T4 et de TBG (tyroxin-binding globulin)
augmentent progressivement jusqu’à la fin de la gros-
sesse reflétant une maturation des glandes pituitaire
et thyroïde et du foie [46]. Le placenta assure proba-
blement une fonction de relais en complétant les
apports fœtaux liés à l’immaturité. Des taux plus éle-
vés de TSH chez les fœtus que chez les prématurés
de même âge gestationnel suggèrent l’importance des
taux de TRH placentaire dans la sécrétion de TSH
chez l’enfant immature. Chez les grands prématurés
il a été montré qu’une hypothyroxinémie sévère aug-
mentait par 11 le risque d’infirmité motrice d’origine
cérébrale [47]. De plus une étude récente confirme
que le risque de survenue d’une atteinte de la subs-
tance blanche est multiplié par 2 en cas d’hypothy-
roxinémie chez le grand prématuré [48]. Dans un
modèle expérimental d’infections à pestivirus chez la
brebis gestante, il a été observé chez les fœtus de bre-
bis des dysmyélinisations, des lésions kystiques de la
substance blanche et une diminution de l’activité hor-
monale thyroïdienne, suggérant un rôle possible
d’infections virales non identifiées dans la survenue
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 29, n° 4, 2000
de lésions de la substance blanche et le rôle d’une
insuffisance hormonale dans leur aggravation [49].
Un traitement précoce par de la thyroxine n’améliore
pas significativement le coefficient de développement
(score de Bayley) à 2 ans chez les enfants nés avant
30 semaines ; mais il l’améliore significativement si
on considère seulement le sous-groupe des prématu-
rés de moins 27 semaines [50].
Les facteurs de risque postnataux
• Les entérocolites ulcéro-nécrosantes
Elles sont responsables d’un syndrome inflamma-
toire considérable avec élévation des taux de cytoki-
nes. Dans une observation personnelle récente, un
jumeau né prématurissime à 25 semaines d’aménor-
rhée a eu une entérocolite gravissime à 6 semaines de
vie, compliquée d’abcès intra-péritonéaux avec un
syndrome inflammatoire prolongé. Il a secondaire-
ment développé une encéphalomalacie multikystique
diagnostiquée à 5 mois devant des anomalies de
l’examen neurologique alors que le bilan échographi-
que cérébral ne montrait pas de lésion significative à
2 mois et demi. Le risque de survenue d’entérocolite
serait diminué par l’utilisation de la corticothérapie
anténatale [4].
• La dysplasie broncho-pulmonaire chronique
C’est une maladie respiratoire particulièrement
fréquente chez les prématurissimes. Elle est signifi-
cativement associée à la survenue de déficiences
intellectuelles [50].
• Les situations à risque hémodynamique
associées aux leucomalacies
La prévention de l’hypocapnie franche (< 25 mmHG)
chez le prématuré en ventilation assistée semble être
une mesure importante compte tenu de la possibilité
d’une vasoconstriction cérébrale secondaire. Une
hypocapnie est associée aux LPV dans certaines étu-
des [51]. De même l’hypotension artérielle est trou-
vée en association avec les séquelles de la grande
prématurité dans quelques études posant la question
de savoir si elle est un facteur causal ou une consé-
quence de l’atteinte neurologique mais justifiant pro-
bablement la mise en route d’un traitement de soutien
hémodynamique [52].
• L’hyperbilirubinémie
Elle est un facteur de risque d’ictère nucléaire par-
ticulièrement important chez le prématuré dont la bar-
rière hémo-encéphalique est immature et nécessite un
dépistage et une prise en charge précoce. Mais elle
379
S. Marret et collaborateurs
n’est un facteur associé aux LPV que dans de rares
études [51].
Les facteurs d’environnement influençant
le développement cérébral
Les facteurs toxiques de l’environnement
pendant la grossesse
La suppression dès le début de la grossesse de cer-
tains facteurs toxiques (alcool, cocaïne, plomb, dioxi-
nes…) pour le développement cérébral et plus
spécifiquement retrouvés dans les catégories socio-
économiques défavorisées également à risque d’accou-
chement prématuré est un souhait légitime [8].
Le bien-être de l’enfant après la naissance
Toutes les mesures le favorisant sont probablement
bénéfiques pour le développement neuropsychique de
l’enfant. Des études de Lou [53] montrent que le
stress chez la femme enceinte retentit sur la crois-
sance du périmètre crânien de l’enfant. Plusieurs faits
suggèrent que les prématurés ont une augmentation
du seuil de sensibilité à la douleur et que les épisodes
douloureux aigus (ponctions, intubations, aspirations
trachéales…) sont responsables d’une douleur chro-
nique. Les réponses physiologiques aux stimuli noci-
ceptifs (augmentation de la fréquence cardiaque, de
la pression artérielle voire intracrânienne, diminution
des saturations artérielles en oxygène…) sont suffi-
samment importantes pour produire des troubles lors
de la re-perfusion et des congestions veineuses qui
favorisent la survenue d’HIV/HIP [54]. Le dépistage
de la douleur et son traitement adapté par des antal-
giques type morphinique est donc nécessaire. La
diminution des autres types de stress (bruit, lumière…)
auxquels l’enfant est soumis dans une unité de soins
intensifs ainsi que la préservation des liens mère
enfant sont aussi des mesures bénéfiques pour le com-
portement et le développement neuropsychique ulté-
rieurs. En effet quelques études expérimentales chez
le rat montrent les effets délétères d’un sevrage
maternel précoce sur la densité des récepteurs aux
glucocorticoïdes de l’hypothalamus et sur la tolérance
aux stress ultérieurs [55]. Une autre étude montre que
la densité des neurones impliqués dans la synthèse de
l’oxyde nitrique et dans les processus de mémorisa-
tion est durablement diminuée sous l’effet d’un stress
néonatal ou d’une carence de soins maternels en
période néonatale [56].
380
L’utilisation réfléchie des médicaments
Certaines substances utilisées en période néonatale
telles que l’oxygène et le fer ont des effets oxydants
qui peuvent avoir des effets néfastes en favorisant la
formation de radicaux libres toxiques pour le poumon
et le cerveau. De même les benzodiazépines, utilisées
pour la sédation en période de réanimation, ont des
effets inhibiteurs démontrés sur le développement des
neurites en culture [57] et pourraient donc retentir sur
le développement cérébral. La dexaméthasone utili-
sée par certains très précocement en post-natal dans
le but de diminuer la fréquence des dysplasies
broncho-pulmonaires a eu pour effet d’augmenter le
nombre des LPV [58]. Enfin la caféine a aussi des
effets délétères chez l’animal qui méritent d’être éva-
lués chez l’enfant né prématurément [59].
La nutrition
Une bonne croissance cérébrale est une condition
essentielle pour un bon développement neuropsychi-
que. Des apports nutritionnels enrichis en protides et
en lipides sont nécessaires chez un prématuré dont les
apports maternels ont été brutalement interrompus du
fait d’une naissance prématurée. Les acides gras poly
insaturés (AGPI) sont maintenant ajoutés dans cer-
tains laits artificiels pour prématurés. L’acide arachi-
donique a un rôle dans les signaux de transduction qui
régulent l’activité des cônes de croissance et permet
leur transformation en terminaisons synaptiques
matures. Il intervient aussi dans la fente synaptique
pour réguler les phénomènes de neurotransmission
[60]. L’acide docosahexaénoïque (DHA) est un com-
posant des membranes agissant sur leur fluidité
(synapse, mitochondrie…) pour moduler notamment
la transmission synaptique glutamatergique et son
récepteur de type N-méthyl-D-aspartate. Par cette
voie métabolique, ils agiraient sur les processus de
mémoire et d’apprentissage. Une étude de Wilatts
[61] semble corroborer ces données scientifiques en
montrant que le développement intellectuel à 10 mois
d’enfants nés à terme est meilleur lorsque ils ont été
supplémentés en AGPI.
La glutamine intervient dans la régulation de la
synthèse des protéines et pourrait avoir aussi des
effets importants en cours d’évaluation chez le pré-
maturé [62].
Les nouvelles cibles pharmacologiques
La connaissance de quelques mécanismes biologi-
ques favorisant l’apparition des LPV permettra de
© MASSON, Paris, 2000.
 Mise à jour • Grande prématurité, risque de handicaps neuropsychiques et neuroprotection

proposer de nouvelles mesures thérapeutiques dans
un proche avenir. De nombreuses molécules ont été
testées dans des modèles animaux d’accidents vascu-
laires cérébraux à un stade de développement cérébral
comparable à celui d’un nouveau-né à terme. Dans un
modèle animal de lésion kystique excitotoxique de la
substance blanche, nous avons pu évaluer l’effet pro-
tecteur de certaines molécules à un stade de dévelop-
pement cérébral qui se rapproche plus de celui du
prématuré que celui du nouveau-né à terme
(tableau IV) [63]. Chez l’humain, l’initiation de nou-
veaux essais thérapeutiques est actuellement le plus
souvent limitée du fait de la toxicité des molécules
candidates à un effet neuroprotecteur.
Les cytokines et les radicaux libres
Ces substances sont impliqués dans les phénomè-
nes de mort cellulaire en liaison avec le glutamate.
Certaines molécules bactériostatiques avec un
spectre d’activité large telles que des tétracyclines de
seconde génération (minocycline et doxycycline) ont
des effets neuroprotecteurs démontrés dans l’isché-
mie cérébrale globale chez la gerbille adulte. Elles
inhibent l’activation microgliale, l’élévation des taux
de cytokines pro-inflammatoires et l’induction de la
synthèse de NO-synthase inductible qui elle-même
favorise la synthèse des radicaux libres tel que
l’oxyde nitrique (NO) [64]. Des antagonistes des
récepteurs pour certaines cytokines pourraient aussi
diminuer leurs taux circulants [65]. La production
excessive des radicaux libres pourrait théoriquement
être limitée par l’augmentation du potentiel enzyma-
tique anti-oxydant endogène par la corticothérapie,
par l’utilisation d’anti-oxydants exogènes enzymati-
ques (superoxyde dismutase recombinante) ou non
(vitamine E, sélénium, cystéine) et par la diminution
des métabolites réactifs de l’oxygène (inhibiteur de la
xanthine oxydase, de la NO-synthase, 21-aminosté-
roïdes).
L’inhibition de la cascade excitotoxique
Il a été montré dans différents modèles animaux
que plusieurs cibles sont possibles [13, 14],
(tableau IV) :
— blocage du récepteur N-méthyl-D-aspartate
(NMDA) sur la membrane post-synaptique du neu-
rone. Ce récepteur lié à un canal calcique est composé
de plusieurs sous-unités dont la composition varie au
cours du développement et qui sont sensibles à
l’action d’agents agonistes ou antagonistes compéti-
tifs (kétamine…) et non compétitifs (acide kynuréni-
que, sulfate de magnésium…).
— blocage des réactions déclenchées par la péné-
tration de calcium au niveau post-synaptique : inhibi-
tion de la synthèse des radicaux libres par des
antagonistes de l’oxyde nitrique et du facteur activa-
teur des plaquettes, inhibition de l’apoptose et de la
mort cellulaire retardée par des facteurs de croissance
(facteur vasoactif intestinal peptidique (VIP), facteur
de croissance dérivé du cerveau…).
— blocage de la libération de glutamate au niveau
pré-synaptique par certaines molécules anti-épilepti-
ques (felbamate, lamotrigine) ou par des agents sta-
bilisateurs des membranes cellulaires.

Tableau IV Effets des molécules testées dans un modèle de lésions kystiques excitotoxiques de la substance blanche obtenues par
injection d’iboténate (agent glutamatergique) chez la souris au 5e jour postnatal.
Drugs tested at post-natal day in mice with ibotenate-induced excitotoxic white matter injury.

Agent Mécanisme Effet protecteur

Sulfate de magnésium Blocage voltage-dépendant du récepteur NMDA +++

Gluconate de zinc Inhibiteur du récepteur NMDA 0
Acide kynurénique Inhibiteur du site de la glycine ++
NG-nitro-L-arginine Inhibiteur des NOa synthases ++
21-aminostéroides Inhibiteur des radicaux libres 0
VIP b Neuropeptide +++
Mélatonine Inhibiteur des radicaux libres +++
WEB 2170 Antagoniste du PAFc ++
Dexaméthasone Antiinflammatoire ++ (toxique à forte dose)
Bétaméthasone Antiinflammatoire ++
a b c
: oxyde nitrique ; : facteur vasoactif intestinal ; : facteur activateur des plaquettes

J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 29, n° 4, 2000 381

S. Marret et collaborateurs
Le sulfate de magnésium (MgSO ) 4 médicalement assistées et le nombre d’embryons à
C’est aujourd’hui la seule molécule disponible en
pathologie humaine et qui fait actuellement l’objet de
3 essais multicentriques (dont un en France) afin de
déterminer son intérêt dans la prévention des LPV du
prématuré et de ses séquelles neuropsychiques. Cette
substance est utilisée depuis plusieurs décennies aux
États-Unis dans le traitement de l’éclampsie et/ou de
la MAP. Certaines études épidémiologiques rétros-
pectives ont observé une diminution de la mortalité
néonatale ainsi que des taux de LPV et de « paralysie
cérébrale » chez les anciens prématurés dont le mère
avait reçu du MgSO pendant la grossesse [66, 67] ;
4
d’autres études ne confirment pas ces données [68].
Une étude prospective récente très contestable sur le
plan méthodologique semblait montrer une augmen-
tation de la mortalité dans le groupe d’enfants ayant
reçu du MgSO . Mais une analyse précise des données
4 IMOC : infirmité motrice d’origine cérébrale
n’a pas permis de justifier un arrêt prématuré des
autres études prospectives en cours [69]. Une étude
pharmacologique a trouvé que les concentrations séri-
ques en magnésium sont diminuées significativement
chez les nouveau-nés prématurés qui développent une
LPV versus ceux qui ont des échographies cérébrales
normales [70]. Outre son effet neurobiologique
d’antagoniste non compétitif voltage dépendant du
récepteur NMDA, cette molécule a d’autres effets
intéressants : diminution des radicaux libres et des
cytokines pro-inflammatoires, stabilisation des mem-
branes, facilitation de la synthèse protéique, inhibi-
tion de la libération du glutamate. Enfin dans une
étude du modèle animal de lésions kystiques excito-
toxiques de la substance blanche, nous avons montré
que le sulfate de magnésium exerce un effet protec-
teur spécifique pendant une fenêtre ontogénique du
développement cérébral du rongeur (souris) corres-
pondant à celui d’un cerveau prématuré [71]. L’ensem-
ble de ces données a justifié la mise en place de l’essai
thérapeutique en cours en France.
Malgré des progrès importants dans la compréhen-
sion des mécanismes neurobiologiques à l’origine des
lésions cérébrales du prématuré, l’ensemble de cette
revue montre que l’on reste assez démuni pour pro-
téger le cerveau en développement. Cette pauvreté
des moyens tient à trois raisons principales : l’initia-
tion précoce des lésions cérébrales souvent avant le
début de la vie extra-utérine ; la toxicité systémique
ou l’absence de passage méningé des molécules can-
didates à un effet protecteur ; enfin les difficultés éthi-
ques pour conduire des essais thérapeutiques chez le
nouveau-né. Un réflexion doit se poursuivre à tous les
stades de la vie sur les indications des procréations
382
implanter, sur l’acceptation d’une naissance prématu-
rée chez les prématurissimes, sur la poursuite des
soins intensifs aux prématurés en situation à haut ris-
que neurologique ultérieur et sur l’organisation d’une
véritable politique de prise en charge de l’enfant han-
dicapé et de sa famille. Les études épidémiologiques
très récentes et en particulier l’étude EPIPAGE sur le
devenir à 5 ans des grands prématurés (conduite par
l’unité INSERM 149  Dr G. Bréart) devraient nous
aider à trouver des solutions… et à les appliquer.
Liste des abréviations utilisées dans l’article :
AGPI : acides gras polyinsaturés
DSC : débit sanguin cérébral
HIV/HIP : hémorragie intraventriculaire/intraparen-
chymateuse
IRM : résonance magnétique nucléaire
LPV : leucomalacie périventriculaire
NMDA : récepteur au glutamate de type N-méthyl-D-
aspartate
MAP : menace d’accouchement prématuré
CI : intervalle de confiance
RÉFÉRENCES
1. Expertise collective de l’INSERM. Dehan M, De Mouzon I,
Evrard P et al. La grande prématurité. In : Etiemble J et Pri-
gent MJ, eds. Collection « Expertises collectives INSERM ».
Paris : INSERM, 1998.
2. O’Shea M, Klinepeter KL, Dillard RG. Prenatal events and the
risk of cerebral palsy in very low birth weight infants. Am J
Epidemiol 1998; 147: 362-9.
3. Hagberg B, Hagberg G, Olow I, Vonwendt L. The changing
panorama of cerebral palsy in Sweden. VII. Prevalence and
origin in the birth year period 1987-90. Acta Paediatr 1996;
85: 954-60.
4. Lorenz JM, Wooliever De, Jetton JJ, Paneth N. A quantitative
review of mortality and developmental disability in extremely
premature newborns. Arch pediatr adolesc med 1998; 152:
425-35.
5. Piecuch RE, Leonard CH, Cooper BA, Kilpatrick SJ, Schlueter
MA, Sola A. Outcome of infants born at 24-26 weeks’gesta-
tion: II. Neurodevelopmental outcome. Obstet Gynecol 1997;
90: 809-14.
6. Marret S, Parain D, Blanc T , Devaux AM, Ensel P, Fessard
C, Samson-Dollfus D. Prognostic value of electroence-
phalogram in the premature newborn. Electroencephalogr Clin
Neurophysiol 1997; 102: 178-85.
7. Baud O, d’Allest AM, Lacaze-Masmonteil T, Zupan V, Nedel-
coux H, Boithias C et al. The early diagnosis of periventricular
leukomalacia in premature infants with positive rolandic sharp
waves on serial electroencephalography. J Pediatr 1998, 132:
613-7.
8. Volpe JJ. Neurology of the newborn WB Saunders company,
Philadelphia, 1995.
© MASSON, Paris, 2000.
 Mise à jour • Grande prématurité, risque de handicaps neuropsychiques et neuroprotection
9. Kuban K, Sanocka U, Leviton A, Allred EN, Pagano M, Dam-
mann O et al. White matter disorders of prematurity: Associa-
tion with intraventricular hemorrhage and ventriculomegaly. J
Pediatr 1999; 134: 539-6.
10. Holling EE, Leviton A. Characteristics of cranial ultrasound
white-matter echolucencies that predict disability: a review.
Dev Med Child Neurol 1999; 41: 136-9.
11. Cook RW. Trends in incidence of cranial ultrasound lesions
and cerebral palsy in very low birthweight infants 1982-93.
Arch Dis Child 1999; 80: F115-7.
12. Inder TE, Huppi PS, Warfield S, Kinis R, Zientara GP, Barnes
PD et al. Periventricular white matter injury in the premature
infant is followed by reduced cerebral cortical grey matter
volume at term. Ann Neurol 1999; 46: 755-760.
13. Marret S, Zupan V, Gressens P, Lagercrantz H, Evrard P. Les
leucomalacies péri-ventriculaires. Aspects histologiques et
éthiopathogéniques. Arch Pédiatr 1998; 5: 525-37.
14. Marret S, Zupan V, Gressens P, Lagercrantz H, Evrard P. Les
leucomalacies périventriculaires; II Diagnostic, séquelles et
neuroprotection. Arch Pediatr 1998; 5: 538-46.
15. Hardart GE, Fackler JC. Predictors of intracranial hemorrhage
during neonatal extracorporeal membrane oxygenation. J
Pediatr 1999; 134: 156-9.
16. Developmental epidemiology network investigators. The cor-
relation between placental pathology and intraventricular
hemorrhage in the preterm infant. Pediatr Res 1998; 43: 15-9.
17. Lipton SA, Rosenberg PA. Excitatory amino acids as a final
common pathway for neurologic disorders. N Engl J Med
1994; 330: 613-622.
18. Dammann O, Leviton A. Maternal intrauterine infection, cyto-
kines, and brain damage in the preterm newborn. Pediatr Res
1997; 42: 1-8.
19. Dugan LL, Choï DW. Excitotoxicity, free radicals, and cell
membrane changes. Ann Neurol 1994; 35: S17-S21.
20. Evrard P, Gressens P, Volpe JJ. New concepts to understand
the neurological consequences of subcortical lesions in the
premature brain. Biol Neonate 1992; 61: 1-3.
21. Bisits A, Madesn G, McLean M, O’Callaghan S, Smith R, Giles
W. Corticotrophin-released hormone: a biochemical predictor
of preterm delivery in a pilot randomized trial of the treatment
of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 862-6.
22. Grether JK, Nelson KB, Emery ES 3rd, Cummins SK. Prenatal
and perinatal factors and cerebral palsy in very low birth wei-
ght infants. J Pediatr 1996; 129: 776-8.
23. Truffert P, Martin C, Zaoui C, Morisot C, Lequien P. Survie
sans séquelles des grands prématurés et régionalisation des
soins. In: Relier JP, éd. Progrès en Néonatalogie, vol 16.
Paris : Karger, 1996 : 153-78.
24. Crowley PA. Antenatal corticosteroid therapy : a meta-analy-
sis of the randomized trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gyne-
col 1995; 173: 322-35.
25. Salokorpi T, Sajaniemi N, Hällback H, Kari A, Rita H, von
Wendt L. Randomized study of the effect of antenatal dexa-
methasone on growth and development of premature children
at the corrected age of 2 years. Acta Paediatr 1997; 86: 294-8.
26. Leviton A, Dammann O, Allred EN, Kuban K, Pagano M et al.
Antenatal corticosteroids and cranial ultrasonographic abnor-
malities. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 1007-1017.
27. Baud O, Foix l’Helias, Kaminski M, Audibert F, Jarreau P-H,
Papiernik E et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic
periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl
J Med 1999; 341: 1190-1196.
28. Marret S, Mukendi R, Gadisseux JF, Gressens P, Evrard P.
Effect of ibotenate on brain development: an excitotoxic
mouse model of microgyria and posthypoxic-like lesions. J
Neuropathol Exp Neurol 1995; 54: 358-70.
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 29, n° 4, 2000
29. Arquié C, Leroux P, Laquerrière A, Bodenant C, Marret S.
Effets des glucocorticoïdes de synthèse sur la toxicité de
l’acide iboténique administré chez la souris de 5 jours. Société
française de Pédiatrie. Tours, Mai 1999. Arch Pediatr (à paraî-
tre )
30. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regi-
mens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstst Gyne-
col 1995; 173: 254-62.
31. Clark RH, Dykes FD, Bachman TE, Ashurst JT. Intraventricu-
lar hemorrhage and high-frequency ventilation: a meta-analy-
sis of prospective clinical trials. Pediatrics 1996; 98: 1058-61.
32. Shaver DC, Bada HS, Korones SB, Anderson GD, Wong SP,
Arheart KL. Early and late intraventricular hemorrhage: the
role of obstetric factors. Obstet Gynecol 1992; 80: 831-7.
33. Groome LJ, Goldenberg RL, Cliver SP, Davis RO, Copper RL,
March of dimes multicenter study group. Neonatal periventri-
cular-intraventricular hemorrhage after maternal beta-sympa-
thomimetic tocolysis. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 869-73.
34. Spinillo A, Capuzzo E, Strotani M, Ometto A, de Santolo A,
Acciano S. Obstetric risk factors for periventricular leukoma-
lacia among preterm infants. Br J Obstet Gynecol 1998; 105:
865-71.
35. Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, Scott DT. Allan WC, Wes-
terveld M et al. Low-dose indomethacin and prevention of
severe intraventricular hemorrhage. Pediatrics 1994; 93: 543-
50.
36. Ment LR, Vohr B, Oh W, Scott DT, Allan WC, Westerveld M
et al. Neurodevelopmental outcome at 36’s months corrected
age of preterm infants in the multicenter indomethacin intra-
ventricular hemorrhage prevention trial. Pediatrics 1996; 8:
714-8.
37. Shankaran S, Papile LA, Wright LL, Ehrenkranz RA, Mele L,
Lemons et al. The effect of antenatal phenobarbital therapy
on neonatal intracranial hemorrhage in preterm newborns. N
Engl J Med 1997; 337: 66-71.
38. Withelaw A, Saliba E, Fellman V, Mowinckel MC, Acolet D,
Marlow N. Phase I study of intraventricular recombinant tissue
plasminogen activator for treatment of posthaemorrhagic
hydrocephalus. Arch Dis Child 1996; 75: F20-6.
39. Chen Z-L, Strickland S. Neuronal death in the hippocampus
is promoted by plasmin-catalyzed degradation of laminin. Cell
1997; 91: 917-25.
40. Yoon BH, Jun JK, Parks KH, Choi JH, Kim IO, Romero R. Amnio-
tic fluid inflammatory cytokines (interleukin 6, interleukin 1b,and
tumor necrosis factor a) and neonatal brain white matter
lesions. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 19-26.
41. Mercer BM, Miodovnik M, Thurnau GR et al. Antibiotic therapy
for reduction of infant morbidity after preterm premature rup-
ture of the membranes. A randomized control trial. JAMA
1997; 278: 989-95.
42. Baud O, Ville Y, Zupan V , Boithias C, Lacaze-Masmonteil T,
Gabilan JC et al. Are neonatal brain lesions due to intrauterine
infection related to the mode of delivery? Br J Obstet Gynaecol
1998; 105: 121-4.
43. Murphy DJ, Sellers S, MacKenzie IZ, Yudkin PL, Johnson AM.
Case-control study of antenatal and intrapartum risk factors
for cerebral palsy in very preterm singleton babies. Lancet
1995; 95: 263-9.
44. Zupan V, Gonzalez P, Lacaze-Masmonteil T, Boithias C,
d’Allest AM, Dehan M, Gabilan JC. Periventricular leukomala-
cia: risk factors revisited. Dev Med Child Neurol 1996; 38:
1061-7.
45. Mc Carton CM, Wallace IF, Divon M, Vaughan HG. Cognitive
and neurologic development of the premature small for ges-
tational age through age 6: comparison by birth weight and
gestational age. Pediatrics 1996; 98: 1167-78.
383
 S. Marret et collaborateurs
46. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid
function. N Engl J Med 1994; 331: 1072-7.
47. Reuss ML, Paneth N, Pinto-Martin JA , Lorenz JM, Susser M.
The relation of transient hypothyroxinemia in preterm infants
to neurologic development at two years of age. N Engl J Med
1996; 334: 821-7.
48. Leviton A, Paneth N, Reuss ML, Susser M, Allred EN, Dam-
mann O et al. Hypothyroxinemia of prematurity and the risk of
cerebral white matter damage. J Pediatr 1999; 134: 706-11.
49. Dammann O, Leviton A. Is some white matter damage in pre-
term neonates induced by a human pestivirus? Arch Dis Child
1998; 78: F230-1 .
50. van Waessenaer AG, Kok JH, de Vilder JJ, Briet JM, Smit B,
Tamminga P et al. Effects of thyroxine supplementation on
neurologic development in infants born at less than
30 weeks’gestation. N Engl J Med 1997; 336: 21-6.
51. Ikonen RS, Janas MO, Koivikko MJ, Laippala P, Kuusinen EJ.
Hyperbilirubinemia, hypocarbia and periventricular leukomala-
cia in preterm infants: relationship to cerebral palsy. Acta Pae-
diatr 1992; 81: 802-7.
52. Low JA, Froese AB, Galbraith RS, Smith JT, Sauerbrei EE,
Derrick EJ. The association between preterm newborn hypo-
tension and hypoxemia and outcome during the first year. Acta
Paediatr 1993; 82: 433-7.
53. Lou HC, Hansen D, Nordentoft M , Pryde O, Jensen F, Nim
J, Hemmingsen R. Prenatal stressors of human life affect fetal
brain development. Dev Med Child Neurol 1994; 36: 826-32.
54. Anand KJS. Clinical importance of pain and stress in preterm
neonates. Biol Neonate 1998; 73: 1-9.
55. Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, Caldji C, Francis D, Freedman
A et al. Maternal care, hippocampal-pituitary-adrenal res-
ponse to stress. Science 1997; 227: 1659-61.
56. Vaid RR, Tee BK, Shalev U , Rawlins JNP, Weiner I, Feldon
J, Totterdell S. Neonatal nonhandling and in utero prenatal
stress reduce the density of NADPH-diaphorase-reactive neu-
rons in the fascia dentata and Ammon’s horn of rats. J Neu-
rosci 1997; 17: 5599-609.
57. Tucker JC. Benzodiazepines and the developing rat: a critical
review. Neurosci Biobehav Rev 1985; 9: 101-11.
58. Baud O, Zupan V, Lacaze-Masmonteil T, Dehan M. Neurolo-
gical adverse effects of early postnatal dexamethasone in very
preterm infants. Arch Dis Child 1999; 80: F159.
59. Marret S, Delpech B, Delpech A, Girard N, Fessard C. Effects
of caffeine on cell proliferation and hyaluronan secretion in
glial cell cultures. Pediatr Res 1993; 34: 716-9.
60. Kurlak LO, Stephenson TJ. Plausible explanations fro effects
of long chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFA) on neo-
nates. Arch Dis Child 1999; 80: F148-54.
61. Willatts P, Forsyth JS, DiModugno MK, Varma S, Colvin M.
Effect of long-chain polyinsaturated fatty acids in infant for-
mula on problem solving at 10 month of age. Lancet 1998;
352: 688-91.
62. Lacey JJ, Wilmore DW. Is glutamine a conditionnally essential
amino acid? Nutr Rev 1990; 48: 297-308.
384
View publication stats
63. Marret S, Bonnier C, Raymackers JM, Delpech A, Evrard P,
Gressens P. Glycine antagonist and NO synthase inhibitor
protect the developing mouse brain against excitotoxic lesions
mimicking leukomalacia and stroke. Pediatr Res 1999; 45:
337-41.
64. Yrjanheikki J, Keinanen R, Pellikka M, Hökfelt T, Koistinaho
J. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuropro-
tective in global brain ischemi. Proc Natl Acad Sci USA 1998;
95: 15769-74.
65. Romero R, Tartakovsky B. The natural interleukin-1 receptor
antagonist prevents interleukin-1-induced preterm delivery in
mice. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 1041-5.
66. Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the
risk of cerebral palsy in very low birth weight infants? Pedia-
trics 1995; 95: 263-9.
67. Schendel DE, Berg CJ, Yeargin-Allsopp M, Boyle CA, Decou-
fle P. Prenatal magnesium sulfate exposure and the risk of
cerebral palsy or mental retardation among very low birth wei-
ght children aged 3 to 5 years. JAMA 1996; 276 : 1805-10.
68. Paneth N, Jetton J, Pinto-Martin J, Susser M. Magnesium sul-
fate in labor and risk of neonatal brain lesions and cerebral
palsy in low birth weight infants. Pediatrics 1997; 99: E1.
69. Bénichou J, Zupan V, Fernandes H, Marpeau L, Marret S.
Tocolytic magnesium sulphate and paediatric mortality. Lan-
cet 1998; 7: 5218-9.
70. Wiswell TE, Graziani LJ, Vecchione N, Stanley C, Caddell JL,
Spitzer AR. Early cerebral neuroprotection by maternally-
administred magnesium sulfate in preterm infants is related to
initial post-natal serum magnesium levels. Pediatr Res 1996,
253A.
71. Marret S, Gressens P, Gadisseux JF, Evrard P. Prevention by
magnesium of excitotoxic neuronal death in the developing
brain : an animal model for clinical intervention studies. Dev
Med Child Neurol 1995; 37: 473-84.
72. Gilles FH, Averill D, Kerre CS. Neonatal endotoxin encephalo-
pathy. Ann Neurol 1977; 2: 49-56.
73. Young RS, Hernandez MJ, Yagel SK. Selective reduction of
blood flow to white matter during hypotension in newborn
dogs: a possible mechanism of periventricular leukomalacia.
Ann Neurol 1982; 12: 445-8.
74. Hewicker-Trautwein M, Trautwein G. Porencephaly, hydra-
nencephaly and leuko-encephalopathy in ovine fetuses fol-
lowing transplacental infection with bovine diarrhea virus:
distribution of viral antigen and characterization of cellular res-
ponse. Acta neuropathol 1994; 87: 385-97.
75. Yoon BH, Kim CJ, Romero R, Jun JK, Park KH, Choi ST, Chi
JG. Experimentally induced intrauterine infection causes fetal
brain white matter lesions in rabbits. Am J Obstet Gynecol
1997; 177: 797-802.
76. Matsuda T, Okuyama K, Cho K, Hoshi N, Mastumoto Y,
Kobayashi Y et al. Induction of antenatal periventricular leuko-
malacia by hemorrhagic hypotension in the chronically instru-
mented fetal sheep. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 725-30.
© MASSON, Paris, 2000.