Вы находитесь на странице: 1из 8

Ìåäèöèíñêàÿ èììóíîëîãèÿ

2000, Ò. 2, ¹ 1, ñòð 17-24


Òî÷êà çðåíèÿ
© 2000, ÑÏá ÐÎ ÐÀÀÊÈ

ПРОБЛЕМЫ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ
ТЕРАПИИ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ
МЕДИЦИНЫ
Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Ширинский И.В.,
Соловьева Н.Ю., Малышева О.А., Круглеева О.Л., Непомнящих В.М.
Институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск
Резюме. В соответствии с принципами доказательной медицины во всем мире происходит ревизия те
рапевтических возможностей различных препаратов и медицинских технологий. Актуальность внедрения
этих принципов в клиническую иммунологию определяется тем, что некоторые иммуностимулирующие
препараты, применяемые для лечения вторичных иммунодефицитов, используются достаточно давно и не
прошли клинических испытаний в соответствии с требованиями доказательной медицины, что ставит под
сомнение их эффективность. Проведенный информационный поиск и анализ полученных данных позво
лил ранжировать иммуностимулирующие препараты в порядке убывания достоверности доказательств
эффективности на основе дизайна проводившихся клинических испытаний: рандомизированные плацебо
контролируемые исследования, нерандомизированные испытания с одновременным контролем, пилотные
исследования по типу “до  после”. Результаты исследований числа, дизайна клинических испытаний эф
фективности ряда иммуностимулирующих препаратов при гнойносептических процессах, при хроничес
ких неспецифических заболеваниях легких свидетельствуют об их малочисленности, различиях в количе
стве пациентов в группе сравнения, разнородности дизайна. Это не позволяет провести соответствующей
статистический анализ данных испытаний и рекомендовать иммуностимуляторы в комплексной терапии
гнойносептических процессов и ХНЗЛ.

Êëþ÷åâûå ñëîâà: èììóíîñòèìóëèðóþùèå ïðåïàðàòû, èììóíîôàðìàêîëîãèÿ, ðàíäîìèçèðîâàííîå èññëåäîâàíèå, êëèíè÷åñêèå


èñïûòàíèÿ, äîêàçàòåëüíàÿ ìåäèöèíà

Shirinsky V.S., Starostina N.M., Sennikova U.A., Shirinsky I.V., Solovyova N.U., O.A.Malysheva, Krugleyeva O.L.,
Nepomnyashchikh V.M.
IMMUNOSTIMULATING DRUG ABILITIES FROM VIEWPOINT OF EVIDENCE BASED MEDICINE.
Abstract. Abilities of different drugs and medical technologies are being revised worldwide in accordance
with principles of evidence based medicine (EBM).
Urgency of introduction of these principles into clinical immunology depends on the fact that some drugs used
for the treatment of secondary immunodeficiences were not explored according to demands of EBM. Therefore
their effectiveness remains uncertain. Informational research was conducted and following analysis of the data
made it possible to arrange immunostimulating drugs used in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and
purulent infections according to design of reported study (randomised studies, nonrandomised studies with con
current control, pilot beforeafter studies).
Performed analysis revealed lack of reports, marked differences between studied groups and heterogenity of
study designs. These circumstances do not allow us to make proper statistical analysis and recommend usage of
immunostimulating drugs in therapy of COPD and purulent infections. (Med. Immunol., 2000, vol. 2, № 1, pp
1724)

Начало истории иммуностимулирующей терапии века Adem и Macr начали применять в лечении опу
относится к 1851 году, когда Lauter лечил опухоле холевых и инфекционных заболеваний лизаты, бел
вые заболевания введением живых трепонем, а ки и липиды ряда бактерий.
Busch инъекциями возбудителей рожи. В начале ХХ Эти исследования достигли пика в 2030е годы на
шего столетия, но затем в результате стремительного
Àäðåñ äëÿ ïåðåïèñêè: ïðîôåññîð Øèðèíñêèé Â.Ñ., прогресса химиотерапии интерес к иммунотерапии угас.
630099, Íîâîñèáèðñê-99, ßäðèíöåâñêàÿ óë., 14,
Èíñòèòóò êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè ÑÎ ÐÀÌÍ, Новый всплеск интереса к иммуноактивным пре
Ëàáîðàòîðèÿ èììóíîôàðìàêîëîãèè паратам, который мы наблюдаем в течении после

17
Øèðèíñêèé Â.Ñ. è äð. Ìåäèöèíñêàÿ èììóíîëîãèÿ

дних 1520 лет, обусловлен прежде всего расшире Таблица 1. КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИХ
нием возможностей оценки иммунного статуса че ПРЕПАРАТОВ
ловека и более глубоким пониманием иммунопато
1. Факторы естественной резистентности:
генеза первичных и вторичных иммунодефицитов,
n ГКСФ (нейпоген, граноцит)
аутоиммунных, аллергических и опухолевых забо
n IL1 (беталейкин)
леваний, а также получением новых поколений им
n производные пиримидина (метилурацил, пентоксил)
муноактивных препаратов разного происхождения.
n оротат калия
Число иммуностимулирующих препаратов (ИС)
в последние годы стремительно увеличивается и кли
2. Моноциты/макрофаги:
ническому иммунологу становится все труднее ори
n МКСФ, ГМКСФ (лейкомакс)
ентироваться в выборе оптимального препарата для
n вакцины (БЦЖ, К. парвум)
лечения своего пациента, поскольку для ряда препа
n мурамилдипептид и его аналоги (ликопид)
ратов клиникоиммунологические показания для на
n гликаны:
значения одни и те же, а преимущества одного над
а) синтетические(лентинан, крестин, леван, зимозан)
другим неизвестны.
б) растительные (эсберитокс, иммунал)
Клиническая практика требует упорядочить зна
n липополисахариды бактериальные (продигиозан,
ния об ИС таким образом, чтобы это вооружало
пирогенал, биостим, липид А)
практического врача на наиболее эффективные те
n комбинированные бактериальные препараты (бронхо
рапевтические действия.
мунал, рибомунил, паспат)
До настоящего времени не существует единой
n ретиноиды
классификации ИС. Их делят на подгруппы по про
n натрия нуклеинат
исхождению, способам и времени получения, хими
n низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин,
ческой структуре, действию на цАМФ и ГМФ и т.д.
амастатин)
[50]. Однако такое подразделение малопригодно для
n полиоксидоний
клинической практики, поскольку не дает возмож
n Природные и рекомбинантные интерфероны (альфа
ности осуществлять дифференцированную иммуно
ферон, роферон А, интрон А, вэллферон, бетаферон,
стимулирующую терапию на основе результатов ла
иммунерон, лейкинферон и др)
бораторной оценки иммунного статуса. Кажется
n интерфероногены (ридостин, арбидол, ларифан,
вполне логичной разработка классификации ИС по
амиксин, полудан и др.)
избирательности действия их на то или иное звено
иммунитета, однако попытка создания такой клас
3. Тлимфоциты:
сификации осложняется отсутствием у нынешнего
n препараты тимуса и синтетические аналоги тимических
поколения ИС избирательности действия на клетки
гормонов (Тактивин, тималин, тимоптин, тимактид,
иммунной системы [40, 42]. Тем не менее эту труд
тимостимулин, тимоген, вилозен, имунофан)
ность можно преодолеть, если в основу классифика
n диуцифон
ции ИС, соблюдая определенную меру условности,
n соединения имидозола (левамизол, дибазол, иммутиол)
положить преимущественное влияние препаратов на
n инозинпранобекс
содержание и функциональные свойства тех или
n препараты цинка (окись, лактат, цинктерал)
иных иммунокомпетентных клеток. Такая класси
n спленин
фикация была нами предложена в 1991 году [41], ее
n IL2 (ронколейкин)
практическое использование показало, что она дей
n IL1 (беталейкин)
ствительно лучше помогает врачу ориентироваться
в выборе препарата по результатам оценки иммун
4. Влимфоциты:
ного статуса. Последняя модификация этой класси
n миелопид (Вактивин)
фикации представлена в таблице 1.
n олигопептиды (ригин, даларгин)
В соответствии с этой классификацией ИС препа
раты делятся на 5 групп: препараты, преимуществен
5. НК, ЛАКклетки:
но стимулирующие естественные механизмы резистен
n природные и рекомбинантные интерфероны
тности, содержание и функциональные свойства мо
n интерфероногены
ноцитов/макрофагов , Т и Влимфоцитов, киллерных
n IL2 (ронколейкин)
клеток. Каждая из подгрупп ИС разнообразна по спо
собам и времени получения препарата, число препара
тов в подгруппах существенно различаются. са: при Тлимфоцитарных ВИД предпочтение следу
Учитывая гетерогенность лабораторных признаков ет, вероятно, отдавать препаратам из группы тимоми
вторичных иммунодефицитов (ВИД)[43], представля метиков, при ВИД с преимущественным нарушением
ется логичным назначение препарата в соответствии с клеток системы мононуклеарных фагоцитов  препа
результатами лабораторной оценки иммунного стату ратам из группы ИС моноцитов/макрофагов и т.д.

18
2000, Ò. 2, ¹1 Ïðîáëåìû èììóíîñòèìóëèðóþùåé òåðàïèè...

Несмотря на то, что такой подход действительно по


могает врачу в выборе препарата, проблемы по прежне
му остаются, поскольку неясно, какому препарату той
или иной подгруппы отдать предпочтение.
Главным ориентиром при назначении ИС, на наш
взгляд, должны быть данные о доказанной эффек
тивности препарата в лечении того или иного забо
левания, причем доказательства эффективности дол
жны быть получены в соответствии с международ
ными правилами.
Дело в том, что сегодня во всем мире идет ревизия
терапевтических возможностей лекарственных пре
паратов с позиций доказательной медицины, созда
ние формуляров лекарственных препаратов, эффек
тивность которых доказана [20, 54]. Общество обес
покоено тем, что у более 50% препаратов, которые на
значаются пациентам с различными заболеваниями,
эффективность не доказана и последствия этого оче
видны. Это обстоятельство обязывает исследователей
и клиницистов, помимо разработки формуляров, про
водить клинические испытания в соответствии с меж Рис. 2. Вклад различных причин в суммарный лечебный эф
дународными стандартами, а практических врачей, в фект.
том числе клинических иммунологов, ориентировать Необходимо отметить, что для клинициста неспе
ся в выборе препаратов только на препараты с дока цифическое действие препарата, включающее пла
занной эффективностью. Наше отношение к новым цебоэффект, эффект Хауторна, возможность спон
препаратам по мере прохождения всех фаз клиничес танных ремиссий при естественном хроническом
ких испытаний меняется (рис.1). течении заболевания несомненно имеет практичес
Основная задача  укоротить и удешевить пери кую значимость. Однако контроль за течением бо
од времени скепсиса, восторга и разочарования и лезни может быть достигнут только в результате спе
получить доказательства специфического лечебно цифического действия препарата, доказательство
го действия препарата, поскольку в 4050% случаев которого требует немалых усилий.
органических заболеваний, в 6065% заболеваний с Одним из постулатов медицины, основанной на
функциональными расстройствами мы наблюдаем доказательствах при проведении клинических испы
неспецифическое действие препарата (рис.2): скла таний, является объективизация исходов заболева
дывающееся из естественного течения заболевания, ния в процессе лечения, которые в англоязычной
эффекта Хауторна, плацебо. литературе складываются из 5 D (таблица 2). Как
следует из таблицы, для первых двух исходов име
ются достаточно объективные количественные кри
терии, позволяющие провести статистическую обра
ботку результатов испытаний. Три последних харак
теризуют, так называемое, качество жизни пациен
та. Имеются также небезуспешные попытки объек
тивизировать эти характеристики.
К сожалению, аллергологииммунологи при про
ведении клинических испытаний нередко забывают
об исходах заболевания, делая акцент на анализе
динамики лабораторных показателей иммунного
статуса в процессе лечения, добиваясь при этом по
чти в 100% случаев ошеломляющего успеха. Следу
ет только заметить, что набор лабораторных пока
зателей иммунитета в его современной композиции
не является эквивалентом исходов болезни и, стало
быть, ориентироваться на изменения преимуще
ственно показателей иммунной системы в оценке
Рис. 1. Изменение отношения к лекарственному средству по эффективности препарата неверно.
мере прохождения его клинических испытаний. Шведский совет по технологии оценки в здра
(Robert H.Williams и редакция журнала JAMA) воохранении [20, 54] опубликовал данные по харак

19
Øèðèíñêèé Â.Ñ. è äð. Ìåäèöèíñêàÿ èììóíîëîãèÿ

Таблица 2. ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ. разнородны по дизайну исследований и, следова


(В англоязычном варианте 5 “D”) тельно, по степени достоверности доказательств.
Последнее не позволяет провести какойлибо ста
Ñìåðòü (Death) Ïëîõîé èñõîä, åñëè ñìåðòü тистический анализ (метаанализ, “синтез лучше
ïðåæäåâðåìåííà го доказательства” и пр.) результатов исследова
Çàáîëåâàíèå (Disease) Íàáîð ñèìïòîìîâ ôèçèêàëüíûõ ний. Видимо, не случайно в Согласованном заяв
è ëàáîðàòîðíûõ äàííûõ, лении Европейского Респираторного Общества
îòêëîíÿþùèõñÿ îò íîðìû (ERS), 1995 год, можно найти такие строки: “...
Äèñêîìôîðò (Discomfort) Òàêèå ñèìïòîìû êàê áîëü, иммуномодуляторы для продолжительного приме
òîøíîòà, îäûøêà, çóä, øóì â нения при ХНЗЛ в настоящее время исследуются,
óøàõ поэтому пока не могут быть даны какиелибо ре
Èíâàëèäèçàöèÿ (Disability) Íåñïîñîáíîñòü ê îáû÷íîé комендации”. Заметим, что это относится и к за
äåÿòåëüíîñòè äîìà, íà ðàáîòå, рубежному препарату “Рибомунил”, который на
âî âðåìÿ îòäûõà ходится на фармацевтическом рынке достаточно
Íåóäîâëåòâîðåííîñòü Ýìîöèîíàëüíàÿ ðåàêöèÿ íà давно. Однако несмотря на большое число клини
(Dissatisfaction) áîëåçíü è ïðîâîäèìîå ëå÷åíèå, ческих испытаний, проводимых по разному дизай
íàïðèìåð òîñêà èëè ãíåâ ну, этот препарат пока не вошел в протоколы ле
чения ХНЗЛ.
Ê ýòîìó ñïèñêó ìîæíî åùå äîáàâèòü øåñòîå “D” - Стремительное внедрение принципов медицины,
ôèíàíñîâûå çàòðóäíåíèÿ (Destitution) основанной на доказательствах, в клиническую прак
тику приобрело необратимый характер. Нам пред
теристике дизайна клинических испытаний в по ставляется, что в целях оптимизации применения
рядке убывания достоверности доказательств ИС препаратов необходимо следующее:
(таблица 3).  ревизия данных по испытанию клинической эф
Клинические иммунологи, так же как и врачи фективности ИС при лечении приобретенных ИД с
других специальностей, озабочены отсутствием на позиций доказательной медицины с целью создания
дежной аналитической (не описательной) информа формуляров и аналитических обзоров;
ции о терапевтических возможностях ИС разных  оценка эффективности использования ИС по
поколений с позиций медицины, основанной на до показаниям, характеризующим ИСХОДЫ болезни,
казательствах [34]. а не состояние иммунного статуса;
В Институте клинической иммунологии СО  проведение кооперативных, многоцентровых
РАМН начата работа по подготовке формуляра ИС, испытаний по единому протоколу не только до ре
и фрагменты этой работы мы представляем внима гистрации препарата, но и в IV фазу клинических
нию читателей. испытаний;
Цель исследования: подготовка формуляра иммуно  проведение многоцентровых испытаний IIIIV
стимулирующих препаратов на основе анализа инфор фаз по единому протоколу для расширения пока
мации об испытаниях их клинической эффективности. заний к его применению и новым способам введе
Источники информации: база данных MEDLINE ния.
 работы, посвященные клинической эффективнос Подытоживая вышеизложенное, сошлемся на сле
ти ИС, опубликованные после 1985 года; библиогра дующее высказывание [18]: “...проведение любого
фические ссылки в обзорах; журналы, материалы клинического испытания в соответствии с междуна
конференций, симпозиумов. родными правилами  большой труд, требующий не
Отбор исследований: все исследования, соответ только напряжения интеллекта, но и определенных
ствующие по ранжировке дизайна различной степе затрат времени, сил и средств. Но взамен это дает на
ни достоверности доказательств [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, стоящую науку, серьезную репутацию, возможность
10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, публиковать данные в ведущих международных жур
28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 44, 45, 46, 47, 48, налах и спокойный сон”.
49, 51, 52, 53, 55, 56].
В таблицах 4 и 5 представлены данные о ха
рактеристике дизайна испытаний клинической эф Ñïèñîê ëèòåðàòóðû
фективности ряда иммуностимулирующих препа 1. Артемова О.А., Борисова А.М., Пинегин Б.В. и
ратов при гнойновоспалительных процессах, сеп др. Влияние ликопида на состояние местного имму
сисе в хирургии и ХНЗЛ. Как следует из таблиц, нитета у больных хроническим бронхитом //Имму
количество публикаций, посвященных эффектив нология. 1996.№6.С.6265.
ности использования ИС при гнойной хирургичес 2. Баранов И.Д., Молотилов В.Ф. Оценка эффек
кой инфекции и ХНЗЛ, невелико. Невелико так тивности лечения рибомунилом часто длительно бо
же количество больных в группах сравнения, и они леющих детей // Иммунология. 1998.№2.С.58

20
2000, Ò. 2, ¹1 Ïðîáëåìû èììóíîñòèìóëèðóþùåé òåðàïèè...

Таблица 3. ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ В ПОРЯДКЕ УБЫВАНИЯ ДОСТОВЕРНОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ.


(Совет по технологии оценки в здравоохранении, Швеция)

1. Рандомизированное контролируемое испытание ( “контролируемое” в широком смысле означает проведение исследования в


соответствии с протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций, в узком смысле такое исследо
вание предполагает наличие контрольной группы пациентов, получающих плацебо или лечение с известной эффективностью и пере
носимостью; под рандомизацией понимают процесс случайного распределения больных между группами сравнения, позволяющий
добиться эквивалентности  по полу, возрасту, сопутствующей терапии и т.д.  групп между собой и максимально уменьшить необъек
тивность при получении данных; двойной слепой метод  ни врач , ни больной не знают, какой препарат получает пациент)
2. Нерандомизированное испытание с одновременным контролем (контролируемое исследование без рандомизации; в этом случае
группы сравнения могут оказаться не полностью сопоставимыми, что снижает ценность полученных результатов, так как на них могут
сказываться различия полового или возрастного состава, наличие сопутствующих заболеваний и др.)
3. Нерандомизированное испытание с историческим контролем( в качестве исторического контроля используют анамне
стические данные самих пациентов, участвующих в исследовании, или анамнестические данные других пациентов. Отноше
ние к историческому контролю сегодня скептическое, так как в этом случае невозможно избежать субъективности при подбо
ре больных в группу сравнения)
4. Когортное исследование (исследование, в котором определенная когорта пациентов прослеживается в течении некоторого
периода времени.)
5. Исследование типа “случайконтроль” (каждому пациенту подбирают пару, т.е. больного, сопоставимого по ряду характери
стик, Тем не менее, при формировании групп сравнения предпочтительным считают использование метода рандомизации)
6. Перекрестное испытание (при перекрестном дизайне исследования одни и те же больные вначале получают одно лечение, а затем
другое. Можно проводить только у пациентов со стабильным течением болезни. Нельзя исключить влияние предшествующей терапии)
7. Результаты наблюдений (открытое нерандомизированное исследование без группы сравнения, которое позволяет составить
впечатление об эффективности вмешательства, но не подтверждает ее)
8. Описание отдельных случаев ( при оценке эффективности представляют интерес только на начальном этапе изучения вмеша
тельства, однако могут быть источником информации о редких нежелательных явлениях)

Òàáë.4 ÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊÀ ÄÈÇÀÉÍÀ ÈÑÏÛÒÀÍÈÉ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÉ ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÎÑÒÈ ÐßÄÀ ÈÌÌÓÍÎÑÒÈÌÓËÈÐÓÞÙÈÕ


ÏÐÅÏÀÐÀÒÎÂ ÏÐÈ ÕÍÇË (ÈÍÔÎÐÌÀÖÈÎÍÍÎÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÅ)

ÄÈÇÀÉÍ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß ÏÐÅÏÀÐÀÒÛ


Ðèáîìóíèë Ëèêîïèä Ìèåëîïèä Ïîëèîêñèäîíèé
1.Ðàíäîìèçèðîâàííîå 6
————————————— 1
————
äâîéíîå ñëåïîå 118/124 35/32 25/27
êîíòðîëèðóåìîå 104/102 84/70
34/32 18/20
2. Íåðàíäîìèçèðîâàííîå 1 1 2 1
èñïûòàíèå ñ îäíîâðåìåííûì ——————— —————— —————————— ————————-
êîíòðîëåì 38/44 31/16 16/30 28/32 56/27
3. Íåðàíäîìèçèðîâàííîå 3
èñïûòàíèå ñ èñòîðè÷åñêèì ——————————
êîíòðîëåì 1127 191 2021
4. Êîãîðòíîå èññëåäîâàíèå
5. Èññëåäîâàíèå òèïà
“Ñëó÷àé - êîíòðîëü”
6. Ïåðåêðåñòíîå èñïûòàíèå
7. Ðåçóëüòàòû íàáëþäåíèÿ 1 1 3
——————— —————— ————————-
“äî - ïîñëå” 22 52 29 30 82
8. Îïèñàíèå îòäåëüíûõ ñëó÷àåâ

Ïðèìå÷àíèå.  òàáëèöàõ 4 è 5 â ãðàôàõ ââåðõó ñòðîêè êîëè÷åñòâî êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé, âíèçó - êîëè÷åñòâî áîëüíûõ â
ãðóïïàõ ñðàâíåíèÿ; + ð 0,05
21
Øèðèíñêèé Â.Ñ. è äð. Ìåäèöèíñêàÿ èììóíîëîãèÿ

Табл.5 ХАРАКТЕРИСТИКА ДИЗАЙНА ИСПЫТАНИЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЯДА ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИХ ПРЕПА


РАТОВ ПРИ ГНОЙНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ И СЕПСИСЕ В ХИРУРГИИ (ИНФОРМАЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

ÏÐÅÏÀÐÀÒÛ
ÄÈÇÀÉÍ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Ëåéêèíôåðîí Ïîëèîêñèäîíèé Ëèêîïèä Ðîíêîëåéêèí

1. Ðàíäîìèçèðîâàííîå 2
äâîéíîå ñëåïîå ———————-
êîíòðîëèðóåìîå 134/203 58/60

2. Íåðàíäîìèçèðîâàííîå 7 4 1 2
èñïûòàíèå ñ îäíîâðåìåííûì ——————————— —————————— ———————— ——————-
êîíòðîëåì 113/94 50/40 10/10 59/19 12/6 31/30
70/51 32/16 37/21 21/27 15/15
30/10 48/25 38/16

3. Íåðàíäîìèçèðîâàííîå 1
èñïûòàíèå ñ èñòîðè÷åñêèì ———————
êîíòðîëåì 35/250

4.Êîãîðòíîå èññëåäîâàíèå

5. Èññëåäîâàíèå òèïà
“Ñëó÷àé-êîíòðîëü”

6. Ïåðåêðåñòíîå èñïûòàíèå

7. Ðåçóëüòàòû íàáëþäåíèÿ 3
“äî - ïîñëå” ——————
35 31 16

8. Îïèñàíèå îòäåëüíûõ ñëó÷àåâ

3. Белоцкий С.М., Карлов В.А., Филюкова О.Б. иммунологии и иммунофармакологии. Сб. Трудов
и др. Лейкинферон для инъекций при местной и ге 1 Национальной конференции РААКИ  1997.С.450.
нерализованной гнойной инфекции (клиническая 8. Борисова А.М., Сетдикова Н.Х., Пинегин Б.В.
эффективность) // Сборник научных трудов АМН и др. Клиникоиммунологическая эффективность
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Га лечения ликопидом больных хроническим бронхи
малеи. М.,1989. 115 с. том // Тер. Архив.1998.№3.С.3840.
4. Белоцкий С.М., Карлов В.А., Филюкова О.Б. 9. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Пинегин Б.В.
и др. Клинико лабораторный эффект лейкинферо и др. Отечественный иммуностимулятор нового по
на при гнойной инфекции //Антибиотики и хими коления ликопид в комплексном лечении и профи
отерапия. 1990. №9.С.3638. лактике инфекционных осложнений в хирургичес
5. Богомолова Н.С., Аббакумов В.В., Степанен кой клинике //Вестник Российской АМН.1997. 
ко Р.Н. и др. Иммунокорригирующее действие мие №11.С.4648.
лопида у больных после операции на сердце в усло 10. Долгина Е.Н., Неполькульчицкая А.В., Бороди
виях искусственного кровообращения //Иммуноло на Т.М. и др. Опыт применения лейкинферона у детей с
гия.  1991. №1.с.5558. сепсисом и локализованными гнойновоспалительны
6. Borisova A. M., Laktionova L.V., Setdikova N.Kh. ми заболеваниями // Педиатрия. 1994. №2. С.8184.
Clinical trial of polyocsidonuy in second immunodeficiency 11. Жестков А.В., Корепченко С.В., Сухачев Е.А.
// Ter. Arkh.1998.70(10)  p. 5257. Иммунокоррекция препаратом рибомунил при
7. Борисова А.М., Сетдикова Н.Х., Лактионова хронических инфекциях верхних дыхательных путей
Л.В. Влияние новых иммунокорректоров ликопида // Сборник трудов 1 Национальной конференции
и полиоксидония на клиникоиммунологические по РААКИ, 1997. С.468.
казатели больных хроническим бронхитом // 12. Жубантурлиева А.Б., Шортанбаев А.А., Иоф
Cовременные проблемы аллергологии, клинической фе Л.Ц. и др. Применение ликопида в лечении хи

22
2000, Ò. 2, ¹1 Ïðîáëåìû èììóíîñòèìóëèðóþùåé òåðàïèè...

рургических неспецифических заболеваний легких иммунотерапии на модели хирургической инфекции


// Тезисы докладов II съезда иммунологов России. // “Современные проблемы аллергологии, клиничес
1999.  С.269. кой иммунологии и иммунофармакологии”. Сбор
13. Запруднов А.М., Григорьев К.И., Шевченко ник трудов 2 Национального конгресса РААКИ.
Г.А. и др. Опыт применения рибомунила у детей // Москва.1998.с.160191.
Тезисы докладов 5 Российского национального кон 26. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые те
гресса “Человек и лекарство”.  1998.  С.312. рапевтические и практические вопросы клиническо
14. Иванов В.Т., Хаитов Р.М., Андронова Т.М. и го применения иммуномодулятора ликопида //
др. Ликопидновый отечественный иммуномодуля Иммунология.  1998.№4.С.6063.
тор для лечения и профилактики заболеваний, свя 27. Семенова И.Б. Принципы коррекции вторич
занных с вторичной иммунологической недостаточ ных иммунодефицитов двумя различными по сво
ностью // Иммунология.  1996. №2.С.46. ей природе иммуномодуляторами  анатоксином ста
15. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Федосеев А.Н. филококковым очищенным и ликопидом // Журнал
Ликопид в программе комбинированной иммунокор микробиологии.  1998. №1.  С.100104.
рекции обструктивных заболеваний легких // Тезисы 28. Смирнов М.Н., Егорова В.Н. Ронколейкин
докладов 11 съезда иммунологов России, 1999. С.245. эффективный иммуномодулятор для лечения имму
16. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон  ме нодефицитов различной этиологии// 4 Российский
ханизм терапевтического действия и тактика иммуно национальный конгресс “Человек и лекарство”, те
коррекции // Inter J. Immunorehabilitation.  1998.  №10. зисы докладов. М., 1997. С.294.
С. 6675. 29. Смирнов М.А., Гринев М.В., Громов М.И. и
17. Лебеденко А.А. Использование препарата ри др. Цитокиновая терапия хирургического сепсиса
бомунил в лечении детей с бронхиальной астмой // ронколейкином // 5 Рос. Нац. Конгресс ”Человек и
Тезисы докладов 3 Российского национального кон лекарство”, тезисы докладов . М.,  1998. С.197198.
гресса “Человек и лекарство”, 1996.  С.151. 30. Степаненко Р.Н. Миелопид: иммунофарма
18. Мелихов О.Г., Прудников Д. История и ос кологическая активность при иммунодефицитных
новные положения правил клинических испытаний// состояниях. Автореферат дисс. ... дра мед. наук.
Клиническая фармакология и терапия.  1997. 6(1). Москва. 1992. 38 с.
С.8286. 31. Степаненко Р.Н., Рязанов Н.К., Молдокулов
19. Михайлова А.А., Степаненко Р.Н. Миелопи О.А. и др. Миелопид: иммунофармакологическая ак
ды и их клиническое применение // “Современные тивность при иммунодефицитных состояниях //
проблемы аллергологии, клинической иммунологии Иммунология  1991. №1.  С.4447.
и иммунофармакологии”, Сборник трудов 2 Наци 32. Струсов В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и
онального конгресса РААКИ, Москва. 1998. С.3439. др. Иммунокоррекция лейкинфероном при острых
20. Моисеев С.В. Медицина, основанная на до воспалительных заболеваниях органов брюшной
казательствах // Новый медицинский журнал. 1998. полости // Антибиотики и химиотерапия.  1992. 
№3. С.1821. №2. С. 4044.
21. Нитарадзе Г.И., Кузнецов В.П., Гамхиташви 33. Тотолян А.А. Иммунологическая эффектив
ли А.Ш. и др. Лейкинферон в комплексном лечении ность ронколейкина in vivo и in vitro // Иммуно
сепсиса у новорожденных и у детей грудного возра логия. 1998. №6.  С.4546.
ста // Педиатрия.  1989. №6.  С.4649. 34. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиничес
22. Пастухова Н.К. Опыт применения ронколей кая эпидемиология. Основы доказательной медици
кина в лечении гинекологического сепсиса и ослож ны. Медиа Сфера, 1998. 345 с.
нений острых хирургических заболеваний и травм 35. Хаитов Р.М., Щельцына Т.Я., Бутаков А.А. и
брюшной полости // Тезисы докладов % Российс др. Иммуномодулятор полиоксидоний в профи
кого национального конгресса “Человек и лекар лактике и лечении гнойной хирургической инфекции
ство”. 1998. С.127. // Хирургия.  1997. №1. С.4954.
23. Патютко М.Ю. Клиникоиммунологическая 36. Хаитов Р.М., Борисова А.М., Хорошилова
оценка применения нового иммуномодулятора по Н.В. и др. Применение рибосомального препарата
лиоксидоний в комплексной терапии гнойносеп рибомунил для коррекции иммунной системы у
тических осложнений у хирургических больных. больных хроническим бронхитом // Иммунология.
Автореферат дис. ... канд. мед. наук. М.1996.С.28. 1994.№1.  С.3643.
24. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые те 37. Хайрулина Р.М. Ронколейкин в педиатри
рапевтические и практические вопросы клиническо ческой практике  опыт применения и перспекти
го применения иммуномодулятора ликопида // вы использования // Иммунология. 1998.  №6.
Иммунология.  1998.№4.  С.6063. С.4647.
25. Пинегин Б.В., Юдина Т.И., Карсонова М.И. 38. Цывкина Г.И., Селютина В.Н., Некрасов В.Н.
Общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и Применение препарата полиоксидоний с целью им

23
Øèðèíñêèé Â.Ñ. è äð. Ìåäèöèíñêàÿ èììóíîëîãèÿ

мунокоррекции на этапах формирования хроническо with recurrent respiratory infections // Eur Resp J. 
го бронхита // Тезисы докладов 5 Российского нацио 1991.  4 Suppl. 14:207s
нального конгресса “Человек и лекарство”. 1998. 48. Debas J. Relapsing tonsillitis: prevention with
39. Чистяков С.С., Кузнецов В.П. Применение ribosomal vaccine // Otorhinolaryngology, head neck
лейкинферона при лечении послеоперационного пе surgery. Amsterdam: Kugler Jhedini Publication, 1990.
ритонита у онкологических больных // Тезисы док p. 28832885
ладов VII Всероссийского съезда хирургов., Л., 49. Girard J.P., Gumowski P.J., Chavard A. Et al.
1989. С.131. Place des differentes formes de Ribomunyl dans les
40. Ширинский В.С., Жук Е.А. Характеристика infections recidivantes des voies aeriennes // Schwiez
и клиническое применение иммуностимулирующих Med. Wochenschr. 1988; vol. 118: p. 856861.
препаратов // Тер. Архив.  1990. №12.  С.125132. 50. Hadden J.W.“Immunostimulants” Immunol.
41. Ширинский В.С., Жук Е.А. Проблемы имму Today 1993. vol. 14p. 275280.
ностимулирующей терапии // Иммунология.  1991. 51. Haguenaner J.P. Prevention des episodes
№3.С.79. recidivants de la sphere ORL par Ribomunil comprimes
42. Ширинский В.С., Жук Е.А. Проблемы фар chez l’enfant de mois de cinq ans // Immunol. Med. 1987;
макодинамики иммуностимулирующих препаратов 18: vol. 3639.
// Иммунология.  1994.  №6.  С.2730. 52. Italian Group for the Study of Biomunil spray
43. Ширинский В.С. Вторичные иммунодефици in Pneumology Prevention of bronchial recurrent
ты  проблемы диагностики и лечения. Новосибирск. infections in chronic bronchitis with Biomunil spray: a
 1997.  110 с. controlled multicenter study // Eur. Res. J.; 1991; 4
44. Baraldi E., Santuz P.A., Zacchello F. Prophylaxis Suppl. 14: 245s.
of recurrent respiratory infections in children with a 53. Leophonte P., Guerin J.C., Nouvet G., et al. //
new immunomodulating agent // Eur. Resp. J.  1991; 4 Congres de Pneumonologie de Langue Francaise; 1989;
Suppl. 14:208s. Algiers.
45. Benchakroun Y., Bonydd Z., Chekkouri J. et al. 54. Li Wan Po A. Фармакотерапия, основанная на
Prevention des recidives infectieuses des voies доказательствах / Клиническая фармакология и те
respiratoires par Ribomunyl comprimes. Resutats d’une рапия.  1998.  7(2).  c. 6063.
etude clinique multicentrique au Maroc // Resultats 55. Menardo J.L., Perruchet A.M. Epidemiologic
d”une etude clinique multicentrique an Maroc. Object and therapeutic survey prevention of respiratory
Med Maq 1994 October. infections among children with respiratory allergy //
46. Bergmann KCh., Manersberger H. Treatment with European Academy of Allergology and Clinical
Ribomunil in patients suffering from recurrent infections Immunology, 1990; Glasgow.
of the respiratory system // Congress of the European 56. Sapene M., Grignet J.p., Perruchet A.M.
Society of Pneumology; 1988 Sept 5; Budapest. Epidemiologic and therapeutic survey: chronic
47. Biolchini A., Clerici Scholler M., Garddu P. bronchitis and asthma // Congress of the European
Clinical experience with Biomunil tablets in children Respiratory Society; 1990; London.

поступила в редакцию 12.10.1999


принята к печати 24.11.1999

24