7-015-M-40

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-015-M-40

Maladies hépatiques médicamenteuses.

Aspects épidémiologiques, diagnostiques
et cliniques
D Larrey

Résumé. – Les atteintes hépatiques médicamenteuses sont en perpétuelle évolution et constituent un difficile
problème pour les cliniciens, les autorités sanitaires et les laboratoires pharmaceutiques. Pour la plupart des
médicaments, la fréquence de l’hépatotoxicité est comprise entre 1/10 000 et 1/100 000, ce qui explique que
celle-ci n’est révélée qu’au cours des deux premières années de commercialisation lorsqu’un nombre suffisant
de personnes a été exposé. L’expression clinique est très polymorphe puisque pratiquement tous les aspects de
la pathologie hépatique peuvent être reproduits. Néanmoins, les hépatites aiguës, qu’elles soient cytolytiques
ou cholestatiques, sont très largement prédominantes, représentant au moins 90 % des atteintes hépatiques
médicamenteuses. Le diagnostic est souvent difficile en raison de l’absence de signes spécifiques dans la
plupart des cas et repose principalement sur l’exclusion des autres causes et une chronologie compatible ou
évocatrice, en particulier la prise récente des médicaments depuis moins de 6 mois. Le diagnostic doit être
particulièrement évoqué chez les patients de plus de 50 ans prenant de multiples médicaments après
l’élimination des infections virales. Les hépatites aiguës cytolytiques sont particulièrement sévères
puisqu’elles constituent un risque d’hépatite fulminante ou, de façon plus insidieuse, un risque d’évolution
vers la cirrhose. Une hépatotoxicité croisée peut survenir parfois entre médicaments de la même famille
chimique. Il est important d’éviter la réadministration, non seulement du médicament en cause, mais
également des autres molécules ayant le même profil biochimique. La prédiction de l’hépatotoxicité des
nouveaux médicaments doit être améliorée. L’attention doit être particulièrement portée sur les nouveaux
médicaments ayant une structure chimique susceptible d’hépatotoxicité et appartenant à une famille pour
laquelle des risques hépatiques ont déjà été établis.
© 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : hépatotoxicité médicamenteuse, hépatite aiguë médicamenteuse, imputabilité médicamenteuse,

hépatotoxicité croisée.

Introduction maintenir en vie des personnes physiquement plus fragiles et

requérant plus de soins donc plus d’exposition aux médicaments.
Les lésions hépatiques induites par les médicaments sont
Les effets secondaires induits par les médicaments, en particulier au
extrêmement variées. En effet, pratiquement toutes les cellules
niveau du foie, constituent un problème croissant. Une enquête
présentes dans le foie peuvent être affectées par les médicaments,
récente faite dans le service d’hépatogastroentérologie du centre
comme indiqué dans la figure 1 [10]. Ainsi, le spectre pratiquement
hospitalier universitaire de Montpellier révélait que 9 % des
complet de la pathologie hépatique peut être reproduit par les
hospitalisations étaient liées à une cause médicamenteuse, les
médicaments. Ces éléments expliquent l’attention portée à ce
hépatopathies constituant un des problèmes principaux [10]. La
problème par les médecins, les autorités sanitaires et les
toxicité hépatique médicamenteuse est en perpétuelle évolution et
responsables de l’industrie pharmaceutique. Le but de ce chapitre
reste la première cause de décès d’origine iatrogène et de retrait des
est de préciser les aspects épidémiologiques, la démarche
médicaments du marché pour l’industrie pharmaceutique. En dépit
diagnostique et les caractéristiques anatomocliniques des atteintes
des progrès importants en toxicologie et malgré la qualité croissante
hépatiques médicamenteuses. Il est complété par d’autres chapitres
des essais cliniques en matière de sécurité, la fréquence des atteintes
consacrés aux plantes médicinales, aux lésions biliaires, aux aspects
hépatiques médicamenteuses n’a pas décru au cours des
génétiques dans la toxicité hépatique médicamenteuse, ainsi qu’ un
10 dernières années [ 4 , 1 0 ] . Ceci s’explique en partie par
répertoire des médicaments hépatotoxiques.
l’augmentation de l’espérance de vie avec en corollaire une
proportion accrue de personnes âgées nécessitant des soins
multiples. En effet, chez les personnes de plus de 60 ans, la prise Aspects épidémiologiques [10, 15, 21]

d’au moins un médicament est extrêmement fréquente et il n’est

pas rare de voir des consommations dépassant cinq médicaments
ou plus. À l’inverse, les progrès en néonatalogie permettent de
Dominique Larrey : Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service. Service d’hépato-gastro-
entérologie, hôpital Saint-Éloi, centre hospitalier universitaire, 80, rue Augustin-Fliche, 34925 Montpellier
cedex 5, France.
L’épidémiologie de l’hépatotoxicité des médicaments reste peu
documentée en dépit de la création de départements de
pharmacovigilance dans la plupart des pays depuis une vingtaine
d’années. Ces organismes ont visé à :
– élaborer des techniques analytiques pour permettre le diagnostic ;
– enregistrer les effets indésirables pour déterminer leur incidence
et leur prévalence ;

Toute référence à cet article doit porter la mention : Larrey D. Maladies hépatiques médicamenteuses. Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris,
tous droits réservés), Hépatologie, 7-015-M-40, 2003, 10 p.
 Maladies hépatiques médicamenteuses.
7-015-M-40
Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques
Foie
Hépatocyte Cholangiocyte Cellule endothéliale
•hépatite aiguë •cholangite aiguë •maladie veino-
-cytolytique et chronique occlusive
-cholestatique •cholangite •dilatation sinusoïdale
-mixte sclérosante •syndrome de Budd-Chiari
•stéatose
-microvésiculaire
-macrovésiculaire
•phospholipidose
•stéatohépatite
•hépatite granulomateuse
– déterminer autant que possible les mécanismes en cause ou les
facteurs contributifs de façon à proposer des mesures préventives ;
– retirer les médicaments toxiques ou élaborer des limites de
prescription et de surveillance si nécessaire ;
– enfin, diffuser l’information à propos de ces différents points.
Malgré des efforts considérables faits dans ce domaine, les résultats
restent un peu décevants. Il existe au moins trois raisons pour ce
relatif échec.
– Le diagnostic d’hépatotoxicité médicamenteuse reste difficile
comme nous le verrons plus loin.
– Il n’y a que très peu d’études épidémiologiques portant sur ce
sujet. Les études cliniques et toxicologiques effectuées avant la mise
sur le marché apportent certaines données prospectives permettant
d’évaluer la fréquence des anomalies biologiques ou les faits
cliniques les plus notables. Cependant, la plupart des données
finalement disponibles proviennent des notifications spontanées à
partir de cas individuels observés et rapportés aux agences de
pharmacovigilance. Ainsi, beaucoup de cas restent ignorés. Il
n’existe que très peu d’études évaluant la prévalence relative de
l’hépatotoxicité des médicaments comparée aux autres causes
d’hépatopathie et les rares études disponibles sont rétrospectives.
Une étude faite à l’hôpital Beaujon à Paris sur 10 ans a révélé que
parmi tous les adultes admis pour hépatite aiguë, 10 % l’étaient pour
une cause médicamenteuse. La prévalence de l’hépatotoxicité
médicamenteuse dépassait 40 % chez les patients de plus de 50 ans.
Dans une autre étude française collectant près de 1 000 cas d’hépatite
médicamenteuse, 63 % étaient observés chez des femmes et, dans la
plupart des cas, chez des personnes de plus de 50 ans. De façon
similaire, la pharmacovigilance danoise enregistrait 572 cas
d’hépatite médicamenteuse sur 10 ans représentant 6 % de tous les
effets secondaires médicamenteux enregistrés, la plupart des cas
étant observés chez des femmes de plus de 50 ans. On estime que
les médicaments sont responsables de 15 à 20 % de toutes les causes
2
Hépatologie
1 Différents types d’hépatotoxicité médicamenteuse selon
les cellules atteintes.
Cellule d'Ito
•fibrose
périsinusoïdale
d’hépatites fulminantes ou subfulminantes dans les pays
occidentaux et d’environ 10 % au Japon. Le risque d’hépatite
fulminante est de 20 % chez les patients avec hépatite
médicamenteuse et ictère, ce qui est 20 fois supérieur au risque
observé chez des patients atteints d’hépatite aiguë virale avec ictère
(1 % pour l’hépatite B et 1/1 000 pour l’hépatite A). De plus, chez
70 % des patients avec hépatite médicamenteuse et encéphalopathie,
la maladie a souvent une évolution subfulminante. Pour les
maladies chroniques du foie telle une hépatite chronique ou une
cirrhose, les médicaments apparaissent beaucoup plus rarement en
cause, ne représentant qu’environ 1 % de toutes les causes
confondues.
– La troisième difficulté est la très grande variabilité de la
prévalence de l’hépatotoxicité des médicaments d’une molécule à
l’autre. Les médicaments ayant une forte prévalence de toxicité,
c’est-à-dire supérieure à 1 % sont généralement rapidement éliminés
avant la mise sur le marché. La fréquence maximale des effets
secondaires hépatotoxiques des médicaments commercialisés est aux
alentours de 1 %, les principaux exemples étant l’isoniazide, la
chlorpromazine et la tacrine. Cependant, pour l’immense majorité
des médicaments, le risque d’hépatotoxicité est nettement plus rare
et compris entre 1/10 000 et 1/100 000. Ceci explique probablement
pourquoi la toxicité n’a pas été détectée durant les essais cliniques
effectués pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché puisque
ces essais, en général, incluent entre 1 à 4 000 patients. Par
conséquent, les premiers cas d’hépatotoxicité sont généralement
décrits au cours des deux premières années de mise sur le marché
lorsqu’un nombre suffisant de patients a été exposé au nouveau
médicament. On estime que le nombre de molécules susceptibles
d’être toxiques pour le foie dépasse maintenant 1 100 [4]. À cela, il
faut ajouter des agents chimiques [21], des herbes médicinales [1, 8, 12],
des agents détournés tels que la cocaïne et certaines amphétamines
(Ecstasy) ou buprénorphine en voie veineuse [20] et même parfois des
excipients [6] utilisés avec des médicaments conventionnels comme
cela a été récemment démontré.
 Maladies hépatiques médicamenteuses.
Hépatologie 7-015-M-40
Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques

Aspects diagnostiques [10, 15, 21] CRITÈRES CLINIQUES

Les critères sont basés, d’une part, sur l’exclusion des autres causes
Au cours des 20 dernières années, plusieurs méthodes analytiques qui pourraient expliquer l’atteinte hépatique et, d’autre part, sur la
ont été proposées pour évaluer le lien de causalité pour un présence de caractères qui orientent vers une cause médicamenteuse.
médicament donné face à une atteinte hépatique. En 1990, une
conférence de consensus a proposé des définitions pour décrire les ¶ Critères d’élimination et critères négatifs
effets secondaires hépatiques et les critères permettant d’établir Les caractères analytiques varient beaucoup selon le type d’atteinte
l’imputabilité. Cette technique très largement utilisée maintenant au hépatique. Pour les hépatites aiguës, situation la plus fréquente, il
niveau mondial et dérivant fortement de la méthode analytique est particulièrement important de rechercher un antécédent de
française est utilisée de façon standard par les cliniciens, les autorités maladie hépatique ou biliaire, une consommation excessive d’alcool
de santé et les responsables de l’industrie pharmaceutique. Le lien ou des circonstances épidémiologiques compatibles avec une
de causalité est analysé essentiellement sur des bases chronologiques infection virale (toxicomanie, transfusion sanguine, intervention
et des critères cliniques permettant d’éliminer d’autres causes et de chirurgicale récente, voyage dans un pays d’endémie). Les examens
démontrer le rôle du médicament suspecté (tableau I). sérologiques appropriés doivent être réalisés, notamment pour les
principales hépatites virales A, B, C, D, E et dans certaines
circonstances, cytomégalovirus, virus d’Epstein-Barr et virus
CRITÈRES CHRONOLOGIQUES
herpétique. L’utilité de rechercher le virus G ou le virus TT n’est pas
Le premier critère est l’intervalle entre le début du traitement établie. Il est également important de rechercher une ischémie
suspecté et le début de l’atteinte hépatique. Cela varie beaucoup. Le hépatique liée à un dysfonctionnement cardiaque ou une baisse
délai est considéré comme suggestif lorsqu’il est compris entre tensionnelle particulièrement chez les personnes âgées ou ayant un
1 semaine et 3 mois. Une durée plus courte, de 1 à 2 jours par risque cardiovasculaire. Cette atteinte hépatique différentielle est très
exemple, peut être observée chez des patients qui ont été largement méconnue et risque d’impliquer à tort le médicament.
préalablement exposés à l’agent impliqué et qui ont été ainsi L’obstruction biliaire doit être également éliminée par échographie
sensibilisés. Un délai compris entre 3 mois et 1 an reste compatible, ou autre examen approprié. En effet, il est fréquent qu’au cours
mais est moins évocateur. Un délai supérieur à 1 an est rare et rend d’une migration lithiasique, les transaminases augmentent à plus de
le rôle du médicament peu probable pour les cas d’hépatite aiguë, à 10 fois la normale simulant une hépatite aiguë. Il faut également
moins d’avoir d’autres arguments très solides. éliminer une hépatite auto-immune ou une cholangite, certaines
Le second critère est la disparition des anomalies hépatiques après hépatites bactériennes qui peuvent simuler une hépatite aiguë,
arrêt du traitement. Ce critère est très suggestif lorsque les signes notamment avec Campylobacter, les salmonelles, et Listeria. Enfin,
cliniques disparaissent en quelques jours et quand les transaminases chez les sujets jeunes, il faut éliminer une maladie de Wilson
diminuent de plus de 50 % en 1 semaine. Habituellement, une (intoxication par le cuivre).
guérison complète est obtenue en quelques semaines.
¶ Critères positifs
Le troisième critère est la rechute des anomalies hépatiques après
une réadministration accidentelle du médicament causal. Cela Les critères positifs en faveur des médicaments sont indiqués dans
constitue un excellent critère diagnostique. Cependant, cette le tableau I. La présence d’anticorps spécifiques de certaines
réexposition ne doit pas être réalisée volontairement car elle peut hépatites médicamenteuses, particulièrement les anticorps
être extrêmement dangereuse, surtout pour les hépatites antimitochondries de type 6 avec l’isoniazide, les anticorps anti-
immunoallergiques. En effet, la réadministration d’un simple LKM2 ou anticytochrome 2C19 avec l’acide tiénilique,
comprimé peut parfois occasionner une hépatite fulminante anticytochrome P450 1A2 (dihydralazine) et les anticorps
mortelle. anticytochrome P450 2E1 (halothane) constituent des marqueurs
diagnostiques importants. Les analyses médicamenteuses dans le
sang ou dans les tissus peuvent être également utiles, par exemple
Tableau I. – Critères diagnostiques. pour le paracétamol et les surdosages en vitamines A.
Critères chronologiques
La présence de manifestations d’hypersensibilité, bien
- intervalle entre le commencement du traitement et le début de l’hépatite : qu’incomplètement spécifique, constitue un argument positif, non
1 semaine à 3 mois seulement pour le rôle d’un médicament, mais également en faveur
- régression des anomalies hépatiques après interruption du traitement d’un mécanisme immunoallergique. Finalement, une biopsie
- rechute des anomalies hépatiques après réadministration accidentelle du médica- hépatique peut être également contributive au diagnostic lorsqu’elle
ment responsable
montre la présence de dépôt de médicament (vitamine A) ou de
Critères cliniques lésions suggestives d’une réaction médicamenteuse, par exemple,
Élimination d’autres causes une stéatose microvésiculaire, un infiltrat éosinophile ou des lésions
- antécédents de maladies hépatiques ou biliaires centrolobulaires, ou le tout associé.
- alcoolisme chronique
- hépatite virale : VHA, VHB, VHC, VHD, HBV, HCV, HDV, CMV, virus d’Eptein- ¶ Évaluation de la relation de causalité [10]
Barr, virus herpétique, VHG (?), virus TT (?)
- obstruction biliaire (échographie, etc) À la fin de ces investigations, le diagnostic est plus ou moins
- hépatite ou cholangite auto-immune
évident.
- ischémie hépatique
- maladie de Wilson Le diagnostic est très probable dans de rares circonstances : il existe
- infection bactérienne (Listeria, Campylobacter, Salmonella) un surdosage flagrant, par exemple avec le paracétamol ; il y a une
rechute après une réadministration accidentelle avec un
Critères cliniques positifs médicament ; il existe des caractères spécifiques d’hépatite liée à un
- âge supérieur à 50 ans
- ingestion de nombreux médicaments
médicament.
- ingestion d’un agent hépatotoxique connu Le diagnostic est compatible dans la plupart des cas : l’atteinte
- autoanticorps spécifiques : anticorps anti-M6, anti-LKM2, anti-CYP 1A2n anti-CYP hépatique n’a pas de caractère spécifique. Cependant, l’histoire est
2E1 chronologiquement très évocatrice d’une cause médicamenteuse et
- dosage de médicament dans le sang : paracétamol, vitamine A
- biopsie hépatique : dépôt de médicament (vitamine A), stéatose microvésiculaire,
les autres causes d’atteintes hépatiques ont pu être raisonnablement
infiltration éosinophile, nécrose centrolobulaire éliminées.
VHA : virus de l’hépatite A ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VHD : virus de l’hépatite D ;
Fréquemment, le diagnostic reste douteux : en ce cas, l’atteinte
VHG : virus de l’hépatite G ; CMV : cytomégalovirus. hépatique n’est pas spécifique, il existe un manque dans certaines

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 Maladies hépatiques médicamenteuses.
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Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques
Tableau II. – Principales difficultés pour l’analyse d’imputabilité.
- Manifestations cliniques sans spécificité (syndrome analogue à une hépatite virale,
par exemple)
- Hépatites fulminantes
- Maladie donnant lieu à la prescription pouvant elle-même entraîner des anomalies
hépatiques (infections)
- Prise simultanée de plusieurs médicaments hépatotoxiques
- Nouveaux médicaments
- Produits réputés inoffensifs (phytothérapie)
- Prescriptions médicamenteuses difficiles à analyser
- information cachée (psychotropes)
- information oubliée (personnes âgées)
- automédication
informations concernant la chronologie ou l’élimination des critères
diagnostiques. Il faut remarquer que les hépatites fulminantes sont
toujours classées dans ce groupe puisqu’il est impossible d’analyser
l’évolution complète, en particulier la guérison après retrait du
médicament.
Le diagnostic peut être incompatible : quand il existe une autre cause
qui a pu être démontrée (par exemple une infection virale) ; lorsque
la chronologie n’est pas compatible, en particulier lorsque le
traitement a été démarré alors que les symptômes étaient déjà
présents ou lorsqu’il existe un délai dépassant 15 jours entre la fin
du traitement et le début de l’atteinte hépatique. Cependant, il existe
deux exceptions. Avec l’halothane et ses dérivés, l’hépatite peut
survenir 3 semaines après l’exposition initiale. De façon similaire,
pour l’association acide clavulanique-amoxicilline, l’atteinte
hépatique survient fréquemment 3 à 4 semaines après l’arrêt du
traitement.
¶ Principales difficultés diagnostiques (tableau II) [10]
Elles sont particulièrement importantes en cas de prescriptions
multiples chez des patients ayant des maladies qui en elles-mêmes
peuvent entraîner des anomalies hépatiques. Ceci est bien illustré
par les antirétroviraux chez les patients atteints d’infection par le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [7, 18, 19].
¶ Biopsie hépatique
La biopsie hépatique n’est pas nécessaire dans la plupart des cas.
Elle est cependant indiquée dans les situations suivantes [10, 16] :
– pour éliminer d’autres causes qu’une cause médicamenteuse ;
– pour montrer des lésions évocatrices d’une cause médicamenteuse
quand cela est connu ;
– pour définir les lésions lorsqu’il s’agit de médicaments dont on ne
connaissait pas jusqu’à présent l’hépatotoxicité.
Aspects cliniques
HÉPATITES AIGUËS
¶ Mécanismes [10, 15]
La toxicité est le plus souvent due à la transformation des
médicaments en des métabolites réactifs toxiques (principalement
par les cytochromes P450 hépatiques). Habituellement, ces
métabolites réactifs peuvent être facilement détoxifiés par différents
systèmes de protection, en particulier la conjugaison au glutathion
et les époxydes. Lorsque ces mécanismes sont insuffisants, les
métabolites réactifs peuvent se lier de façon covalente sur certains
constituants des hépatocytes et entraîner la mort cellulaire en
interférant avec l’homéostasie cellulaire ou en déclenchant des
réactions immunologiques [15]. La toxicité peut être aussi liée à une
apoptose de l’hépatocyte (mort programmée cellulaire). Plus
récemment enfin, il a été démontré que les dysfonctionnements
mitochondriaux jouent un rôle croissant [11, 15] . Les différents
4
Hépatologie
mécanismes peuvent s’associer pour l’hépatotoxicité d’un même
médicament. Ainsi, peuvent survenir des hépatites toxiques ou
immunoallergiques.
Hépatites toxiques [15, 21]
Il en existe deux types :
– les hépatites liées à un surdosage : dans ce cas, l’hépatite est
prévisible et a une évolution souvent fatale (par exemple,
intoxication au paracétamol) ;
– les hépatites toxiques idiosyncrasiques survenant à dose
thérapeutique ; ce type d’hépatite n’est pas prévisible et ne touche
qu’une petite proportion des sujets traités, en général 1/100 à
1/100 000 (par exemple, l’isoniazide, le kétoconazole). Pour un
même malade, l’atteinte hépatique peut être reproduite avec le
même délai en cas de réexposition au médicament responsable dans
les mêmes circonstances qu’au cours du premier épisode.
Hépatites immunoallergiques [15, 21]
Elles sont fréquemment liées à une réaction dirigée contre un
néoantigène résultant de la fixation covalente des métabolites
réactifs sur des constituants de l’hépatocyte présents sur la
membrane plasmique. Parfois, des phénomènes auto-immunitaires
peuvent survenir conduisant à la formation d’autoanticorps
sériques [5]. Certains de ces autoanticorps, tels que les antimuscles
lisses, les anticorps antinoyaux ne sont pas spécifiques (clométacine,
papavérine, méthyldopa). D’autres anticorps apparaissent
spécifiques pour un médicament particulier comme indiqué dans le
paragraphe « Diagnostic » [10].
L’hépatotoxicité des médicaments peut être favorisée par différents
facteurs :
– le jeûne et la dénutrition qui diminuent les capacités de
détoxication (baisse du glutathion) ;
– l’induction enzymatique qui peut augmenter la transformation
d’un autre médicament en métabolite réactif (par exemple
rifampicine et isoniazide ou alcoolisme chronique et paracétamol) ;
– les facteurs génétiques [13] : une faible capacité d’acétylation
(sulfamides et hydralazine), la déficience en P450 2D6 (perhexiline)
une déficience de la capacité d’oxydation de la méphénytoïne liée
au P450 2C19 (Atriumt et troglitazone), une déficience dans les
mécanismes de détoxication des métabolites réactifs (halothane,
phénytoïne, sulfamides, carbamazépine et amineptine), certains
phénotypes human leukocyte antigen (HLA) (HLA A11 pour
l’halothane, les antidépresseurs tricycliques et le diclofénac, HLA
A8 pour la nitrofurantoïne ou la clométacine, HLA DR6 pour la
nitrofurantoïne et la chlorpromazine, HLA DRB1 1501 pour
l’association amoxicilline-acide clavulanique [3, 10].
¶ Caractères anatomocliniques [15, 21]
Les hépatites aiguës constituent la principale forme d’atteinte
hépatique médicamenteuse. Une classification en trois groupes a été
récemment proposée par un groupe international de consensus,
d’après des critères biochimiques basés sur les activités sériques de
l’alanine aminotransférase (ALAT ou SGPT), l’activité sérique des
phosphatases alcalines et leur rapport R, exprimé en nombre de fois
la limite supérieure de la valeur normale. En dépit de l’absence de
corrélation directe avec les caractères histologiques, cette
classification a l’avantage de distinguer des formes d’hépatites ayant
des évolutions et des caractères pronostiques assez différents.
Atteintes hépatiques cytolytiques [15, 21]
Elles sont définies par une augmentation de l’ALAT supérieure à
deux fois la limite supérieure de la normale sans augmentation des
phosphatases alcalines ou par un rapport R supérieur à 5. Ce type
d’atteinte hépatique n’a généralement pas de caractère spécifique et
ressemble beaucoup aux hépatites aiguës virales par exemple.
L’atteinte hépatique peut être asymptomatique ou bien révélée par
 Maladies hépatiques médicamenteuses.
Hépatologie 7-015-M-40
Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques

Tableau III. – Principaux médicaments responsables d’hépatite aiguë cytolytique.

Anesthésiques

chloroforme, desflurane, enflurane, fluroxène, halothane, isoflurane, méthoxyflurane, sévoflurane, thiopental, trichloréthylène

Anticancéreux

aminoglutéthimide, carmustine, chlorambucil, cisplatine, cytarabine, doxorubicine, daunorubicine, cyprotérone, cyclophosphamide, dacarbazine, étoposide, flutamide, floxuri-
dine, gématabine, hydroxycarbamide, interféron, interleukine 2, L-asparaginase, mercaptopurine, mitomycine, mitoxantrone, moxisylyte, nilutamide, pentostatine, plicamycine,
procarbazine, raltitrexed, streptozocine, thioguanine, vincristine

Médicaments cardiovasculaires

acébutolol, acénocoumarol, acide tiénilique, amiodarone, aprindine, benzarone, bépridil, captopril, cibenzoline, dihydralazine, diltiazem, disopyramide, flécaïne, flécaïnide, hydra-
lazine, labétalol, lisinopril, méthyldopa, mexilétine, nifédipine, papavérine, perhexiline, procaïnamide, pyricarbate, propafénone, quinidine, suloctidil, streptokinase, ticlopidine,
vérapamil

Médicaments utilisés en gastroentérologie

chélidoine, cimétidine, dantrone, DCI, disulfirame, mésalazine, ranitidine, sulfasalazine, tiliquinole-tilbroquinol

Médicaments utilisés dans les maladies nutritionnelles, métaboliques et endocriniennes

acarbose, atorastatine, bézafibrate, carbimazole, carbutamide, ciprofibrate, clofibrate, fénofibrate, fluvastatine, gemfibrazil, germandrée petit-chêne, glibenclamide, glipizide, pra-
vastatine, simvastatine, troglitazone

Médicaments utilisés dans les maladies infectieuses et parasitaires

albendazole, amodiaquine, céfalexine, ciprofloxacine, clarithromycine, cloxacilline, cotrimoxazole, dapsone, didanosine, érythromycine et ses dérivés, fluconazole, isoniazide,
kétoconazole, lévamisole, mébendazole, minocycline, névirapine, nidinavir, norfloxacine, nitrofurantoïne, ofloxacine, pentamidine, phénazopyridine, pyrazinamide, ritonavir,
roxithromycine, saquinavir, stavudine, sulfamides, terbinafine, thiabendazole, zalcitabine, zidovudine

Médicaments utilisés en neuropsychiatrie

acide valproïque, amitriptyline, Atriumt, carbamazépine, clomipramine, clotiazépam, désipramine, diazépam, dosulépine, fipéxide, fluvoxamine, fluoxétine, halopéridol, imipra-
mine, iproniazide, lamotrigine, médifoxamine, miansérine, nomifensine, paroxétine, phénelzine, phéniprazine, phénobarbital, phénytoïne, riluzole, sertraline, tacrine, tolcapone,
trazodone, viloxazine, vigabatrine, zimélidine

Médicaments utilisés dans les maladies rhumatismales, la goutte et antalgiques

acide méfénamique, acide tiaprofénique, allopurinol, aspirine, baclofène, buprénorphine, dantrolène, dextropropoxyphène, diclofénac, fenbufène, ibuprofène, indométacine, kéto-
profène, léflunomide, méloxican, naproxène, nimésulide, paracétamol, phénylbutazone, piroxicam, pirprofène, pyritinol, sels d’or, sudoxicam, sulindac, ténoxicam, zoxazolamine

Médicaments utilisés en dermatologie

étrétinate, méthoxalène, vitamine A

Divers

cocaïne, ecstasy (amphétamines), thiophène

des symptômes non spécifiques tels qu’une asthénie, une anorexie,
des vomissements et des douleurs abdominales modérées associées
ou non à un ictère. Le principal caractère anatomopathologique est
la nécrose hépatocytaire généralement associée à un infiltrat
inflammatoire lobulaire. Plusieurs centaines de médicaments
peuvent entraîner ce type d’hépatite (tableau III). Dans la plupart
des cas, l’interruption de l’administration du médicament
responsable est suivie d’une amélioration rapide de la
symptomatologie clinique et d’une guérison complète clinique et
biologique en quelques semaines, ceci sans nécessité de traitement
particulier. Parfois cependant, il existe une insuffisance hépatique
caractérisée par des troubles de la coagulation et une
encéphalopathie hépatique. Ces hépatites graves ont une évolution
spontanée très défavorable avec une fréquence de décès de l’ordre
de 90 à 95 %. De ce fait, une transplantation hépatique en urgence
est indiquée particulièrement chez les sujets jeunes. Les principaux
médicaments responsables d’hépatite grave sont le paracétamol,
l’halothane, l’isoniazide, la pyrazinamide, les sulfonamides, les anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antidépresseurs
tricycliques. En cas de surdosage en paracétamol, l’atteinte
hépatique peut être prévenue ou tout au moins limitée par
l’administration rapide de N-acétylcystéine.
Les atteintes hépatiques aiguës cytolytiques évoluent parfois de
façon insidieuse vers une hépatopathie chronique.
Atteintes hépatiques aiguës cholestatiques [9, 21]
Elles sont caractérisées par une augmentation des phosphatases
alcalines isolée à plus de deux fois la limite supérieure de la normale
sans anomalies de l’ALAT ou par un rapport R inférieur à 2. Ce
type d’atteinte recouvre deux sous-types de cholestase hépatocytaire
aiguë : la cholestase pure et l’hépatite cholestatique vraie.
• Cholestase pure [9, 21]
La symptomatologie clinique complète de la cholestase pure associe
un ictère, un prurit, une décoloration des selles et des urines foncées.
L’ictère et le prurit peuvent manquer. Le diagnostic repose alors sur
les anomalies biochimiques et l’histologie hépatique. En plus de
l’augmentation des phosphatases alcalines, les autres anomalies
biologiques comprennent une augmentation de la bilirubine
conjuguée, une hypercholestérolémie, une augmentation de la
concentration des acides biliaires et de l’activité de la
gammaglutamyltransférase (GGT). Les lésions histopathologiques
hépatiques sont constituées d’un dépôt granulaire brunâtre de
bilirubine dans les hépatocytes prédominant dans la zone
centrolobulaire. Les canalicules sont plus ou moins dilatés et
contiennent des pigments biliaires. La cholestase pure est observée
principalement avec des dérivés hormonaux (contraceptifs oraux,
œstrogènes et androgènes). Le risque d’atteinte cholestatique avec
les contraceptifs oraux est fortement accru par l’administration
concomitante de troléandomycine par inhibition des isoenzymes du
P450 3A impliquées dans l’élimination des œstrogènes.
L’interruption des médicaments en cause est suivie d’une disparition
de la cholestase clinique et biologique en quelques semaines et sans
séquelle.
• Hépatite cholestatique [9, 21]
Ce sous-type est beaucoup plus fréquent. En plus des caractères de
la cholestase pure, on peut observer des douleurs abdominales
parfois très intenses, de la fièvre, des frissons et des manifestations
d’hypersensibilité. Le syndrome clinique peut simuler une
obstruction aiguë des voies biliaires (ceci notamment avec les
phénothiazines, les macrolides, l’amineptine et la carbamazépine).
Les constatations histopathologiques sont celles d’une cholestase

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7-015-M-40 Hépatologie
Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques

Tableau IV. – Principaux médicaments responsables de cholestase pure et d’hépatite cholestatique et/ou mixte.

Cholestase pure

Contraceptifs oraux

Œstrogènes + troléandomycine

Stéroïdes anabolisants

Hépatite cholestatique et/ou mixte

Anticancéreux et immunosuppresseurs

amsacrine, aminoglutéthimide, azathioprine. BCG thérapie, busulfan, chlorambucil, chlorozotocine, ciclosporine, cisplatine, cytarabine, étoposide, fluorouracile, hydroxycarba-
mide, interleukine 2, mercaptopurine, mitomycine, tamoxifène, thioquanine

Médicaments cardiovasculaires

acénocoumarol, aprindine, amiodarone, benziodarone, captopril, dihydralazine, diltiazem, dizopyramide, énalapril, flécaïne, méthyldopa, mexilétine, nifédipine, papavérine, phé-
nindione, procaïnamide, propafénone, quinidine, ticlopidine, vérapamil

Médicaments utilisés en gastroentérologie

cimétidine, mésalazine, pénicillamine, ranitidine, sulfasalazine

Médicaments utilisés dans les maladies endocriniennes métaboliques et nutritionnelles

atorvastatine, carbimazole, carbutamide, clofibrate, fénofibrate, fluvastatine, glibenclamide, pravastatine, tamoxifène, troglitazone

Médicaments utilisés dans les maladies infectieuses et parasitaires

albendazole, association amoxicilline-acide clavulanique, céfalexine, céphalosporines, ciprofloxacine, chloramphénicol, clarithromycine, cloxacilline, cotrimoxazole, dapsone, dida-
nosine, érythromycine et ses dérivés, éthambutol, griséofulvine, josamycine, kétoconazole, métronidazole, minocycline, nitrofurantoïne, norfloxacine, ofloxacine, oxacilline, péni-
cilline, rifampicine, roxithromycine, stavudine, sulfamides, ritonavir, tétracycline, thiabendazole, troléandomycine, zidovudine

Médicaments utilisés en neuropsychiatrie

acide valproïque, amitriptyline, carbamazépine, chlordiazépoxide, clomipramine, chlorpromazine et autres phénothiazines, désipramine, diazépam, dosulépine, halopéridol, ipro-
niazide, imipramine, iprindole, lamotrigine, miansérine, phénobarbital, phénytoïne, tianeptine, trazodone, triazolam, zimélidine

Médicaments utilisés dans les maladies rhumatismales, la goutte et antalgiques

acide tiaprofénique, allopurinol, baclofène, buprénorphine, dextropropoxyphène, diclofénac, diflunisal, ibuprofène, indométacine, kétoprofène, naproxène, nimésulide, pénicilla-
mine, phénylbutazone, piroxicam, probénécide, sels d’or, sulindac, sulfasalazine

Médicaments utilisés en dermatologie

étrétinate, isotrétinoïne, minoxidil, oxatomide

pure auxquelles il faut associer fréquemment une discrète nécrose
hépatocytaire, un infiltrat inflammatoire fait de cellules
mononucléées et parfois d’éosinophiles dans les espaces portes et
dans les zones nécrosées. Les principaux médicaments sont les
phénothiazines, les macrolides, les antidépresseurs tricycliques et les
AINS (tableau IV). Dans la majorité des cas, l’interruption du
traitement responsable est suivie d’une guérison complète en
quelques semaines. Rarement, une cholestase chronique peut
survenir avec la destruction progressive des petits canaux biliaires.
Les hépatites cholestatiques sont généralement attribuées à des
mécanismes immunoallergiques. Ceci est renforcé par l’observation
de plusieurs cas d’hépatotoxicité croisée entre médicaments ayant
des structures chimiques voisines par exemple, entre différents
dérivés des phénothiazines, entre antidépresseurs tricycliques, entre
érythromycine et troléandomycine, entre différents dérivés des
sulfamides bactériens ou hypoglycémiants ou entre dérivés des
fibrates [17].
• Atteintes hépatiques aiguës mixtes [9, 21]
Ce terme décrit les atteintes hépatiques aiguës dans lesquelles
l’ALAT et les phosphatases alcalines sont toutes deux augmentées
avec un rapport R compris entre 2 et 5. Les manifestations cliniques,
biologiques et histopathologiques associent celles observées au cours
des hépatites cytolytiques et cholestatiques. L’ictère est souvent
présent. L’évolution vers une hépatite fulminante est exceptionnelle.
Les médicaments responsables d’atteinte hépatique mixte sont
principalement les antidépresseurs tricycliques, les AINS, les
macrolides, les antibiotiques, les bêtalactamines (tableau IV). Les
mécanismes impliqués dans les atteintes hépatiques mixtes
paraissent être principalement de type immunoallergique.
HÉPATITES SUBAIGUËS, HÉPATITES CHRONIQUES
ET CIRRHOSE [15, 21]
¶ Mécanismes
Certains médicaments peuvent entraîner une maladie hépatique
subaiguë ou chronique comme pour les hépatites virales.
Ceci s’observe dans quatre circonstances :
– quand les lésions hépatiques se développent silencieusement ;
– quand la prescription de l’agent responsable impliqué dans
l’atteinte hépatique aiguë n’a pas été reconnue et que son
administration est poursuivie ;
– quand l’agent responsable a été interrompu mais est réadministré
ultérieurement avant la guérison complète ;
– quand le processus aboutissant à l’atteinte hépatique persiste
malgré l’arrêt de l’administration de l’agent responsable ; cette
situation arrive avec des médicaments dont le stockage tissulaire est
très important du fait de leur lipophilie permettant ainsi un
relargage très prolongé dans la circulation systémique malgré l’arrêt
de l’administration du médicament.
La nécrose hépatocytaire prolongée peut entraîner une hépatite
subaiguë, une hépatite chronique ou une cirrhose. Les principaux
médicaments responsables de ces lésions sont l’amiodarone,
l’iproniazide, le méthotrexate, la méthyldopa, la nitrofurantoïne, la
papavérine et la vitamine A (tableau V). La clométacine, l’acide
tiénilique et la perhexiline ne sont plus utilisés maintenant en raison
de la survenue de cirrhose mortelle.

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 Maladies hépatiques médicamenteuses.
Hépatologie 7-015-M-40
Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques

Tableau V. – Principaux médicaments responsables d’hépatite sub- Tableau VI. – Principaux médicaments responsables d’hépatite
aiguë, d’hépatite chronique et de cirrhose. granulomateuse.
Acétohexamide Isoniazide Allopurinol Nitrofurantoïne
Acide tiénilique Métahexamide Amiodarone Nomifensine
Acide valproïque Méthotrexate Amoxicilline Oxacilline
Amiodarone Méthyldopa Aprindine Papavérine
Amodiaquine Nitrofurantoïne Aspirine Pénicillamine
Aspirine Papavérine BDG Pénicilline
Benzarone Paracétamol Carbamazépine Phénazone
Busulfan Perhexiline Carbimazole Phenprocoumone
Chlorambucil Propylthiouracile Carbutamide Phénylbutazone
Dantrolène Uréthane Céfalexine Phénytoïne
Halothane Vitamine A Chlorpromazine Piroxicam
Iproniazide Tamoxifène Chlorpropamide Procaïnamide
Dapsone Procarbazine
Diazépam Quinidine
¶ Caractères anatomocliniques Diflunisal Quinine
Diltiazem Ranitidine
Hépatites subaiguës [15, 21] Disopyramide Sels d’or
Féprazone Sulfamides
Les manifestations cliniques et biochimiques persistent ou même Glibenclamide Sulfasalazine
s’aggravent en quelques semaines après le début de l’ictère. Une Halothane Tétrahydroaminoacridine
ascite, une encéphalopathie, une hypoalbuminémie, une Hydralazine Tocaïnide
hypoprothrombinémie peuvent apparaître. Sur le plan Isoniazide Tolbutamide
histopathologique, il existe des lésions ayant différents stades Méthimazole
d’évolution des lésions aiguës, des lésions secondaires constituées Méthyldopa
par une nécrose en pont reliant deux espaces portes ensemble ou un
espace porte à une veine centrolobulaire, des lésions tardives
Tableau VII. – Stéatose et stéatohépatite médicamenteuses.
suggestives d’un processus chronique avec une fibrose et un infiltrat
inflammatoire dans les espaces portes et même, dans certains cas, Stéatoses microvésiculaires
des nodules de régénération. L’hépatite subaiguë survient Médicaments
principalement lorsque l’administration du médicament responsable Aspirine
a été poursuivie en dépit de la survenue d’une atteinte hépatique Acide valproïque
symptomatique. Tétracycline
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Amineptine
Hépatites chroniques [15, 21] Tianeptine
Généralement, les symptômes sont absents ou non spécifiques Didéoxynucléotides
pendant une longue période. Les transaminases sériques sont Fialuridine
Interféron a
augmentées ainsi que la concentration sérique des gamma- Hormones sexuelles femelles
globulines. Les anomalies histologiques consistent en une nécrose Glucocorticoïdes à forte dose
hépatocytaire périportale, une inflammation et une fibrose portale
qui peuvent s’étendre toutes deux dans le parenchyme périphérique. Stéatoses macrovésiculaires et stéatohépatites non alcooliques
Principaux médicaments
Cirrhoses [15, 21] Amiodarone
Maléate de perhexiline
Les manifestations cliniques sont très variables. La cirrhose peut être Diéthyl-amino-éthoxy-hexestrol
découverte fortuitement et être asymptomatique. Au contraire, elle Tamoxifène
peut être révélée par un ictère, une ascite, une encéphalopathie Méthotrexate
Asparginase
hépatique, une hépatomégalie ou des complications de
l’hypertension portale. L’activité sérique des transaminases est Autres médicaments
modérément augmentée. L’hypoalbuminémie et l’hypopro- Nifédipine, diltiazem
thrombinémie sont fréquentes. Histologiquement, la cirrhose est Glucocorticoïdes
caractérisée par une destruction de l’architecture lobulaire, une Hycanthone
Chloroquine
fibrose extensive et des nodules de régénération. Ces lésions peuvent
être associées à celles d’une hépatite subaiguë ou d’une hépatite normales ou très peu augmentées. Il existe fréquemment des
chronique. manifestations d’hypersensibilité associées. Le diagnostic repose sur
l’examen histopathologique. Les anomalies hépatiques disparaissent
¶ Anomalies immunologiques après l’arrêt du traitement responsable. Les principaux médicaments
Les trois types de lésions hépatiques décrits ci-dessus sont responsables d’hépatites granulomateuses sont l’allopurinol, la
également associés à des anomalies immunologiques, en particulier carbamazépine, la phénylbutazone, la quinidine, l’hydralazine, la
la présence d’autoanticorps sériques [5]. dapsone, les sels d’or, la nitrofurantoïne et les sulfamides
(tableau VI).
[15, 21]
HÉPATITES GRANULOMATEUSES STÉATOSE (tableau VII) [15, 21]
Elles sont caractérisées par la présence de granulomes non caséeux Elle est définie par l’accumulation de lipides, principalement des
dans le lobule et dans les espaces portes. Les granulomes peuvent triglycérides, dans les hépatocytes. On en distingue deux types,
être associés à une nécrose hépatocytaire ou une cholestase. Les macrovacuolaire et microvésiculaire ayant des caractères cliniques
hépatites granulomateuses peuvent être complètement et pronostiques différents.
asymptomatiques. Quand les granulomes sont nombreux, il peut y
avoir une hépatomégalie, un ictère, voire un prurit. Biologiquement, ¶ Stéatose macrovacuolaire [15, 21]

il existe une augmentation de l’activité sérique des phosphatases Elle est caractérisée par la présence d’une gouttelette de graisse,
alcalines et de la GGT. Les transaminases sont généralement unique et de grande taille, refoulant le noyau en périphérie de

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7-015-M-40 Hépatologie
Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques
l’hépatocyte. Les stéatoses macrovacuolaires modérées sont
asymptomatiques. Lorsque les lésions sont étendues, un ictère, des Tableau VIII. – Principaux médicaments responsables de lésions vas-
culaires hépatiques.
douleurs abdominales et une hépatomégalie peuvent être observés.
Les transaminases et la gammaglutamyltranspeptidase sont Thrombose de la veine porte
modérément augmentées. La stéatose macrovacuolaire isolée n’a pas
Contraceptifs oraux, dérivés arsenicaux
de caractère de gravité en soi. Les principaux médicaments en cause
sont les corticostéroïdes, le méthotrexate et l’asparaginase. La Lésions des artères hépatiques et de leurs branches
stéatose macrovacuolaire pourrait être liée à une atteinte de
Contraceptifs oraux, méthamphétamine*
l’excrétion des lipides à partir du foie.
Fibrose périsinosoïdale
¶ Stéatose microvésiculaire [15, 21]
Vitamine A Dérivés arsenicaux
Azathioprine Sulfate de cuivre
Elle s’oppose point par point à la stéatose macrovacuolaire. La lésion
6-mercaptopurine Dioxyde de thorium
est semblable à celle observée dans le syndrome de Reye et consiste Méthotrexate Uréthane
en de multiples petites gouttelettes lipidiques dans l’hépatocyte sans
déplacement du noyau. Les stéatoses microvésiculaires peuvent être Dilatation sinusoïdale
isolées, comme avec les tétracyclines, ou bien associées à d’autres Contraceptifs oraux
lésions hépatiques, notamment une nécrose, comme pour l’acide Azathioprine
valproïque. Les stéatoses microvésiculaires modérées sont Acide chénodésoxycholique*
habituellement asymptomatiques. L’activité sérique des
Péliose
transaminases et la concentration de la bilirubine sont modérément
augmentées. Quand les lésions sont étendues, on peut observer une Stéroïdes androgéniques et anabolisants Contraceptifs oraux*
insuffisance hépatocellulaire, une hypoglycémie et un coma avec une Azathioprine Médroxyprogestérone*
Dérivés arsenicaux Tamoxifène*
évolution fatale. Les principaux médicaments responsables sont les Dioxyde de thorium Sulfate d’œstrone*
cyclines, surtout administrées par voie intraveineuse à forte dose,
l’acide valproïque, les salicylés et, moins fréquemment, l’amineptine Obstruction des petites veines hépatiques : maladie
et les AINS comme le kétoprofène et l’ibuprofène. La stéatose veino-occlusive
Alcaloïdes de la pyrrolizidine Mitomycine
microvésiculaire est probablement liée à une inhibition de la Uréthane Doxorubicine*
bêtaoxydation mitochondriale des acides gras par le médicament en Azathioprine Vincristine
cause [11, 15]. Thioguanine Indicine-N-oxyde*
Mercaptopurine Carmustine*
Dacarbazine Cystéamine
PHOSPHOLIPIDOSE ET LÉSIONS Conditionnement pour greffe de moelle
PSEUDOALCOOLIQUES DU FOIE
Thrombose des grosses veines hépatiques : syndrome
de Budd-Chiari
¶ Phospholipidose [15, 21]
Contraceptifs oraux Vincristine
Dacarbazine Cyclophosphamide*
La phospholipidose hépatique est caractérisée par l’accumulation de Doxorubicine*
phospholipides dans les lysosomes hépatocytaires. Cette lésion a été
observée avec trois médicaments antiangineux, l’amiodarone, le Lésions peut-être dues à une atteinte vasculaire
maléate de perhexiline et le 4-4’-diéthyl-amino-éthoxy-hexestrol. Ces Sclérose hépatoportale
médicaments sont des composés cationiques amphiphiliques avec Vitamine A
Azathioprine
un radical lipophile et un azote ionisable. Ces propriétés favorisent Méthotrexate
l’accumulation de ces médicaments dans les lysosomes des cellules Dérivés arsenicaux
hépatiques. Il en résulte une inhibition des phospholipases Sulfate de cuivre
lysosomiales aboutissant à une accumulation de phospholipides. En Dioxyde de thorium
raison d’un stockage tissulaire important, responsable d’une Hyperplasie nodulaire régénérative
élimination très lente, ces médicaments peuvent être détectables Azathioprine
StéroPides androgéniques et anabolisants*
dans le plasma plusieurs semaines à plusieurs mois après
Contraceptifs oraux*
l’interruption du traitement. Lorsqu’elle est isolée, la Corticoïdes*
phospholipidose n’a pas de conséquence clinique grave. Le
* Imputabilité restant à confirmer.
diagnostic repose sur l’examen en microscopie électronique qui peut
mettre en évidence des structures pseudolamellaires dans les
lysosomes.
circulation systémique du médicament à partir de ces sites de
¶ Lésions pseudoalcooliques [15, 21] stockage tissulaire. L’hépatotoxicité de la perhexiline est très
fortement influencée par le déficit génétique en P450 2D6 qui
Généralement, celles-ci sont observées chez les malades recevant un entraîne une accumulation de médicament dans les hépatocytes. Des
traitement au long cours et paraissent corrélées avec la dose lésions pseudoalcooliques du foie peuvent être observées en
cumulative. Le plus souvent, la maladie a un développement l’absence de phospholipidose après l’administration de tamoxifène
insidieux. Elle peut être révélée par une asthénie, une hépatomégalie et très rarement de nifédipine et de diltiazem.
ou une augmentation modérée des transaminases. Elle peut se
révéler plus tardivement au stade de complications d’une cirrhose.
L’examen histopathologique met en évidence des lésions qui MALADIES VASCULAIRES DU FOIE
ressemblent à une hépatite alcoolique aiguë en associant une nécrose
acidophile, la présence de corps de Mallory, un infiltrat fait de Les médicaments constituent une des causes principales de maladies
polynucléaires neutrophiles et une stéatose dans les lobules vasculaires du foie (tableau VIII).
hépatiques. Il peut s’y associer une fibrose portale ou une cirrhose.
L’interruption du traitement est habituellement suivie d’une ¶ Fibrose périsinusoïdale [15, 21]

diminution progressive des anomalies hépatiques. Dans quelques

cas cependant, l’état hépatique continue à s’aggraver et peut aboutir Cette lésion résulte de l’accumulation de fibres de collagène dans
à la mort probablement du fait de libération prolongée dans la les espaces de Disse. La fibrose périsinusoïdale peut être

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Hépatologie 7-015-M-40
Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques
asymptomatique ou être révélée par une hépatomégalie ou une
Tableau IX. – Médicaments responsables de tumeurs hépatiques ou
hypertension portale. Sa principale cause est l’hypervitaminose A
les compliquant.
chronique. L’accumulation de vitamine A peut être mise en évidence
par la microscopie optique et électronique d’une hyperplasie des Tumeurs bénignes
cellules d’Ito. La concentration de vitamine A hépatique est Adénome hépatocellulaire
fortement augmentée. Une fibrose portale, voire une véritable Contraceptifs oraux
cirrhose, peuvent survenir si l’administration de vitamine A est Stéroïdes androgéniques anabolisants
poursuivie. Les autres médicaments responsables sont Clomifène
l’azathioprine, la 6-mercaptopurine, le méthotrexate et les dérivés Clofibrate
Noréthistérone*
arsenicaux (tableau VIII).
Hyperplasie nodulaire focale
Gonadotrophines chorioniques*
¶ Dilatation sinusoïdale [15, 21]
Stéroïdes androgéniques anabolisants*
Les contraceptifs oraux pourraient faciliter les complications
Cette lésion est souvent asymptomatique. Elle peut cependant
entraîner une hépatomégalie et des douleurs abdominales. Sa cause Hémangiome
principale est la prise de contraceptifs oraux et plus rarement Les contraceptifs oraux pourraient faciliter les complications*

d’azathioprine (tableau VIII). Tumeurs malignes

Carcinome hépatocellulaire
¶ Péliose [15, 21]
Stéroïdes androgéniques anabolisants
Dioxyde de thorium
Elle est caractérisée histologiquement par l’existence de cavités Contraceptifs oraux*
intralobulaires remplies de sang et bordées d’hépatocytes, Méthotrexate
distribuées au hasard dans le parenchyme hépatique sans Méthyldopa*
prédominance zonale. Le plus souvent, la péliose est Antidiabétiques hypoglycémiants*
Cyprotérone*
asymptomatique et les tests hépatiques sont normaux ou peu
perturbés. Dans certains cas, la péliose est révélée par une Angiosarcome
Dioxyde de thorium
hépatomégalie, un ictère, une hypertension portale et même une
Dérivés arsenicaux
insuffisance hépatocellulaire ou un hémopéritoine. Les principaux Stéroïdes androgéniques anabolisants
agents responsables sont les stéroïdes androgéniques et anabolisants, Contraceptifs oraux*
l’azathioprine, la 6-thioguanine et les dérivés arsenicaux Phénelzine
(tableau VIII). Le rôle des contraceptifs oraux reste controversé. Cholangiocarcinome
Dioxyde de thorium
¶ Maladie veino-occlusive [15, 21] Stéroïdes androgéniques anabolisants*
Contraceptifs oraux
Cette maladie est caractérisée par une obstruction non thrombotique Méthyldopa*
de la lumière des petites veines hépatiques centrolobulaires Hémangioendothéliome épithélioïde
responsable d’une congestion sinusoïdale et d’une nécrose des Contraceptifs oraux*
hépatocytes dans la région centrolobulaire. L’atteinte peut être aiguë Hépatoblastome
ou chronique. La forme aiguë est caractérisée par la survenue brutale Contraceptifs oraux*
de douleurs abdominales et d’une ascite. Elle peut évoluer soit vers Clomifène*
la guérison soit, au contraire, vers une insuffisance hépatocellulaire
* Imputabilité restant à confirmer.
mortelle. La maladie peut se développer beaucoup plus
insidieusement conduisant à une fibrose centrolobulaire et
éventuellement à une cirrhose. La maladie veino-occlusive,
¶ Adénome hépatocellulaire [15, 21]
initialement observée après l’ingestion de plantes médicinales [2, 8, 12]
contenant des alcaloïdes de la pyrrolizidine, est maintenant surtout
L’adénome hépatocellulaire est une tumeur bénigne constituée
observée chez les patients traités par irradiation et chimiothérapie
d’hépatocytes d’aspects normaux sans espace porte ou veine
pour greffe de moelle. Elle peut être également observée au cours
centrolobulaire. La survenue de cette tumeur est accrue chez les
de l’administration de diverses thiopurines [15] (tableau VIII).
femmes prenant des contraceptifs oraux. L’incidence apparaît liée à
la fois à la durée d’administration et à la dose ingérée. Les quantités
¶ Syndrome de Budd-Chiari [15, 21]
d’œstrogènes présents dans les contraceptifs oraux sont beaucoup
Il est caractérisé par une obstruction des grosses veines hépatiques plus faibles depuis plusieurs années. Parallèlement, l’incidence de
qui entraîne une congestion hépatique à prédominance l’adénome est devenue très faible. La tumeur est généralement
centrolobulaire associée à une nécrose hépatocytaire. La sévérité du asymptomatique et souvent découverte fortuitement par
syndrome varie avec le lieu et l’extension de la thrombose. Les l’échographie. Moins souvent, elle est révélée par une
manifestations cliniques sont voisines de celles de la maladie veino- hépatomégalie, des douleurs abdominales et, exceptionnellement,
occlusive et peuvent être aiguës ou chroniques. Le lobe de Spiegel par une hémorragie intrapéritonéale ou intratumorale.
qui est épargné par la maladie est hypertrophié. Les contraceptifs L’interruption des contraceptifs oraux est parfois suivie d’une
oraux et les œstrogènes augmentent le risque de survenue d’un réduction de la taille de la tumeur. La tumeur peut récidiver en cas
syndrome de Budd-Chiari en exacerbant une maladie thrombogène, de réadministration de contraceptifs oraux ou de grossesse. La
en particulier un syndrome myéloprolifératif latent. Le syndrome dégénérescence de l’adénome induit par les contraceptifs oraux en
de Budd-Chiari peut être également provoqué par certains agents carcinome hépatocellulaire reste controversée. La survenue d’un
antinéoplasiques (tableau VIII). adénome hépatique est également favorisée par l’administration
prolongée de stéroïdes anabolisants androgéniques alkylés en 17-
alpha. Les adénomes provoqués par ces derniers médicaments
TUMEURS HÉPATIQUES peuvent évoluer vers un carcinome hépatocellulaire. Des cas
Les médicaments peuvent entraîner plusieurs types de tumeurs exceptionnels d’adénomes ont été observés après l’administration
hépatiques (tableau IX) de clomifène et de noréthistérone.

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 Maladies hépatiques médicamenteuses.
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Aspects épidémiologiques, diagnostiques et cliniques
¶ Carcinome hépatocellulaire [15, 21] ¶ Autres tumeurs [15, 21]

Le développement d’angiosarcome et de cholangiocarcinome semble

La survenue de cette tumeur maligne développée à partir des
hépatocytes paraît augmentée par la prise prolongée de stéroïdes
anabolisants androgéniques et peut-être de celle de contraceptifs
oraux bien que ceci soit controversé. Le carcinome hépatocellulaire
associé à ces médicaments a des particularités qui le distinguent du
carcinome hépatocellulaire compliquant la cirrhose. Il survient
principalement chez des sujets jeunes (20 à 45 ans). La concentration
de l’alphafœtoprotéine reste en général normale. La survenue de
métastases est rare. La tumeur pourrait parfois régresser après l’arrêt
du traitement. Le rôle des stéroïdes dans la survenue de cancers
fibrolamellaires est encore inconnu.
occasionnellement favorisé par certains médicaments (tableau IX).
Conclusion
Les médicaments peuvent reproduire pratiquement l’ensemble des
maladies aiguës ou chroniques hépatiques. Le diagnostic est souvent
difficile et repose surtout sur des critères d’exclusion. Des
manifestations d’hypersensibilité sont souvent présentes, ce qui facilite
le diagnostic et suggère le rôle d’un mécanisme immunoallergique. Le
traitement repose essentiellement sur l’interruption de l’administration
du médicament responsable.

Références
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