Вы находитесь на странице: 1из 21

Введение

К инотропным (кардиотоническим) относятся лекарственные


средства (ЛС), увеличивающие минутный объем сердца за счет
увеличения силы (ударного объема) и/или частоты сердечных
сокращений. К таким ЛС принадлежат сердечные гликозиды
(СГ) и негликозидные средства, обладающие положительным
инотропным действием. СГ увеличивают силу сердечных
сокращений, ударный и минутный объем сердца без возрастания
затрат энергии и кислорода и не нарушают его релаксацию в
фазе диастолы, являясь основными кардиотониками,
используемыми для фармакотерапии хронической
недостаточности сердца (НС). При острой сердечной
недостаточности раньше, в частности, использовали
универсальный адреномиметик прямого действия эпинефрин
(адреналин) , а в настоящее время чаще применяют
симпатомиметики (1-адреномиметики) - добутамин,
допамин (дофамин) . Сравнительно недавно во врачебном
лекарственном арсенале появились новые кардиотоники
негликозидной и неадренергической природы - ингибиторы
фосфодиэстеразы (амринон, милринон ).

Сердечные гликозиды

К сердечным гликозидам (СГ) относятся


обладающие инотропным действием ЛС, содержащиеся в
различных растениях (наперстянке шерстистой, наперстянке
пурпуровой, строфанте, ландыше майском, горицвете весеннем,
и др.).
Основные свойства СГ описаны Уайтерингом (Wittering) в 1785
году, а широкое и обоснованное клиническое использование
этих ЛС началось уже во второй половине ХХ столетия.
Молекула гликозида состоит из не сахаристого ( а г л и к о н а )
и углеводного ( г л и к о н а ) компонентов. По своему
происхождению можно разделить все СГ на две группы -
гликозиды наперстянки (дигиталиса) и дигиталоиды, которые
получают из других растений. Инотропное действие на сердце
оказывает агликон - циклическая структура стероидной
природы. Стероидное ядро молекулы гликозида определяет и
высокую биологическую активность этих ЛС. Гликон же
определяет фармакокинетические свойства - всасываемость,
продолжительность циркуляции в организме, скорость
элиминации и пр.

Классификация
По своему п р о и с х о ж д е н и ю СГ подразделяются на:
препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, ланатозид С);
препараты наперстянки пурпуровой (дигитоксин); препараты
строфанта (строфантин); препараты ландыша (коргликон) и т.д.
По ф и з и к о - х и м и ч е с к и м свойствам (степени полярности
молекулы) СГ делятся на: высоко полярные, хорошо
растворимые в воде (строфантин, коргликон); умеренно или
средне полярные, растворимы как в воде так и в жирах
(дигоксин, ланатозид С) и низко полярные, хорошо растворимые
в жирах (дигитоксин).
По фармакокинетическим свойствам среди
рассматриваемых СГ можно выделить три группы препаратов:
1) практически не всасываются при приеме внутрь, действуют
быстро, но непродолжительно, вводятся в организм
исключительно внутривенно (строфантин, коргликон); 2) более
чем на половину всасываются при приеме внутрь, действуют
достаточно быстро (незначительно уступая препаратам первой
группы) и продолжительно (две трети препарата от введенного
за сутки остаются в организме), вводятся в организм как
внутривенно, так и перорально (дигоксин, ланатозид С); 3)
практически полностью всасываются при приеме внутрь
(биодоступность препарата приближается к 100%), действуют

2
медленнее и продолжительнее препаратов первой и второй
групп, принимаются перорально (дигитоксин).
П о ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и м свойствам разделить СГ на
группы не представляется возможным из-за общности
механизмов действия разных препаратов и вызываемых ими
фармакологических эффектов

Фармакодинамика
СГ оказывают влияние на функции сердца: автоматизм,
возбудимость, проводимость и сократимость.
СГ вызывают: 1) п о л о ж и т е л ь н о е и н о т р о п н о е действие
(повышение сократительной способности миокарда, увеличение
силы сердечных сокращений); 2) отрицательное
хронотропное действие (урежение ритма сердца,
уменьшение частоты сердечных сокращений); 3)
п о л о ж и т е л ь н о е б а т м о т р о п н о е действие (повышение
возбудимости сердца, его гетеротопных очагов автоматизма); 4)
о т р и ц а т е л ь н о е д р о м о т р о п н о е действие (замедление
проведения импульсов по проводящей системе сердца).
В результате инотропного эффекта снижается конечное
диастолическое давление в полостях сердца, увеличивается
ударный и минутный объем сердца, возрастает скорость
кровотока, снижается венозное давление, уменьшается объем
циркулирующей крови. Положительный инотропный эффект -
единственный, который достигает своего апогея в
терапевтическом диапазоне действия СГ. В то время как,
остальные эффекты максимально проявляются уже в условиях
токсического действия гликозидов.
М е х а н и з м д е й с т в и я С Г (влияние на сократимость,
проводимость, возбудимость и автоматизм сердца) заключается,
согласно наиболее распространенной концепции, в
+ +
блокировании сульфгидрильных групп транспортной Nа -, К -
АТФазы мембраны миокардиоцитов, что, в свою очередь,
тормозит переход К+ в клетку и выход Nа+ из клетки, в

3
результате чего происходит дополнительное высвобождение
катионов Са++, увеличение концентрации которых внутри
клетки, в частности, сопровождается активацией сократительной
способности миофибрилл и п о з и т и в н ы м и н о т р о п н ы м
эффектом.
О т р и ц а т е л ь н о е х р о н о т р о п н о е действие обусловлено
угнетением автоматизма синусового узла, с одной стороны, а с
другой - непосредственным и опосредованным влиянием на
блуждающий нерв.
П о л о ж и т е л ь н о е б а т м о т р о п н о е действие СГ связано с
повышением автоматизма различных отделов предсердий и
желудочков миокарда, которое в клинических условиях
проявляется различными видами аритмий.
О т р и ц а т е л ь н о е д р о м о т р о п н о е действие СГ связано с
непосредственным их действием на ткани проводящей системы
средца и ваготропным эффектом. Чаще проявляется
замедлением атриовентрикулярной проводимости и
возникновением блокад различной степени. Позитивное
клиническое значение этот эффект СГ приобретает лишь при
тахисистолической форме мерцательной аритмии, переводя
последнюю в брадисистолическую (более выгодную с точки
зрения нарушений гемодинамики).
Наряду с влиянием на мышцу сердца СГ вызывают и
в н е к а р д и а л ь н ы е э ф ф е к т ы , а именно: сужение артериол и
венул, которое объясняется их прямым миотропным действием
и α-адреномиметическим эффектом. К внесердечным
(побочным) фармакологическим эффектам СГ, имеющим важное
с клинической точки зрения значение, относятся увеличение
почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза.
Оказывая влияние на гладкую мускулатуру органов
пищеварения, СГ способны усиливать перистальтику кишечника
и боли в животе.

4
Фармакокинетика
Исследование ФК СГ стало возможным благодаря внедрению в
клиническую практику специальных методов исследования,
позволяющих определять их содержание в различных средах и
тканях организма. Неодинаковая способность СГ всасываться из
пищеварительного тракта определяет пути их введения в
организм. СГ первой группы (высоко полярные) практически не
всасываются при приеме внутрь и их вводят внутривенно.
Введение этих препаратов в мышцы болезненно, поэтому и не
рекомендуется. СГ третьей группы (дигитоксин) применяются
исключительно перорально благодаря своей высокой
биодоступности (биоусвояемости). СГ второй группы
отличаются от препаратов двух других групп своей
универсальностью и применяются как внутривенно, так и внутрь
(поскольку более чем на половину всасываются из желудочно-
кишечного тракта). Вероятно этими обстоятельствами
объясняется большая популярность гликозидов второй группы,
ибо удобства их клинического использования очевидны (в
зависимости от клинической ситуации возможен выбор пути
введения лекарства в организм и соответствующей
лекарственной формы его). После всасывания и поступления в
кровь СГ фиксируются в тканях. Наибольшее содержание их
обнаруживается в почках, желчном пузыре и кишечнике. В
миокард проникает относительно малое количество гликозидов
по сравнению с их содержанием в других тканях. Например, в
сердечной мышце обнаруживается около 1 % от общего
количества введенного дигоксина. Последнее обстоятельство
свидетельствует в пользу того, что кардиотоническое действие
СГ является следствием специфического воздействия на
рецепторный аппарат миокарда, а не результатом их
преимущественного накопления в нем. Продолжительность
действия препарата определяется прочностью связывания с
белками, скоростью разрушения и выведения из организма. СГ
разных групп обладают неодинаковой степенью сродства к

5
белкам сыворотки крови. В частности, препараты первой группы
практически не связываются с альбуминами, препараты второй
группы связываются частично, а гликозиды третьей группы -
практически полностью. Полярные гликозиды выводятся из
организма в значительной степени почками. Поэтому при
нарушении функции последних возможна кумуляция препарата
(во избежание этого при нарушении выделительной функции
почек доза СГ должна быть уменьшена). Неполярные гликозиды
в незначительной степени выводятся почками с мочой, и
нарушение их выделительной функции в малой степени влияет
на экскрецию препарата, что имеет весьма важное клиническое
значение. Необходимо также отметить, что значительное
количество всосавшегося в кишечнике неполярного
(липофильного) гликозида поступает в печень и выделяется с
желчью, а затем вновь реабсорбируется в кишечнике. Этот
процесс называется э н т е р о г е п а т и ч е с к о й ц и р к у л я ц и е й
(рециркуляцией) препарата или его печеночно-
кишечным кругооборотом.
Далее будут рассмотрены свойства основных СГ:
ст р о ф а н т и н а , ди г о к с и н а , ла н а т о з и д а С (целанида,
изоланида) и ди г и т о к с и н а .
Названные выше ЛС принадлежат к препаратам высоко
стандартизированным.
СГ, циркулирующие в системном кровотоке вне связи с
альбуминами (строфантин), вызывают наиболее быстрое и
короткое действие (табл. 1). Быстрота их действия определяется
высокой скоростью проникновения в миокардиоциты
(циркулируют в крови в свободном состоянии), а
непродолжительность действия - высокой скоростью
элиминации из организма. СГ третьей группы (дигитоксин)
медленно проникают в миокардиоциты и действуют значительно
продолжительнее. Белки крови, с которыми они в значительной
степени связаны, препятствуют не только их быстрому
проникновению в сердечную мышцу (латентный период -

6
промежуток времени с момента поступления препарата в кровь
до появления клинического эффекта - значительно дольше
такового у препаратов первой группы), но и процессу
фильтрации в почечных клубочках. В результате препарат
длительно циркулирует в крови, медленно подвергается
биотрансформации в печени. СГ второй группы занимают
промежуточное положение: дигоксин и ланатозид С значительно
лучше, чем строфантин, всасываются в желудочно-кишечном
тракте, действуют медленнее и продолжительнее. В то же время,
в сравнении с дигитоксином препараты второй группы
оказывают более быстрое и менее продолжительное действие.

Т а б л и ц а 1 . Временные параметры действия основ ных СГ

Препарат Способ Начало Максиму Длительно


примен эффекта м сть
ения эффекта действия

Строфантин В/в 5-10 мин 0,5-1 ч 2-3 дня

Дигоксин В/в 30-40 мин 1,5-2 ч 5-7 дней

Внутрь 1,5-2 ч 2-4 ч 5-7 дней

Ланатозид С В/в 20-30 мин 1,5-2 ч 5-7 дней

Внутрь 1 ,5-2 ч 2-4 ч 5-7 дней

Дигитоксин Внутрь 4-6 ч 6-8 ч 14-21 день

Основными количественными параметрами СГ являются


коэффициенты реабсорбции, элиминации и остаточного
действия (табл. 2). Биодоступность

7
( к о э ф ф и ц и е н т р е а б с о р б ц и и ) - это количество СГ
(%), которое всасывается из желудочно-кишечного тракта при
приеме препарата внутрь и попадает в системный кровоток,
сохраняя свою фармакологическую активность. Строфантин,
например, очень плохо всасывается, вследствие чего при
пероральном приеме он неэффективен. Дигитоксин, напротив,
полностью всасывается и применяется внутрь. Для получения
равного внутривенному введению клинического эффекта при
пероральном приеме дигоксина и ланатозида С необходим учет
коэффициента реабсорбции. Дозы этих препаратов при
применении внутрь должны быть больше, чем при
парентеральном применении.

Т а б л и ц а 2 . Фармакокинетические параметры СГ (%)

Коэффициент
Препарат Биодоступно Коэффициент
остаточного
сть элиминации
действия

Строфантин 1-5 40 60

Дигоксин 40-60 (до 80) 20-35 65-80

Ланатозид С 20-40 20-25 75-80

Дигитоксин 90-100 7 93

К о э ф ф и ц и е н т э л и м и н а ц и и (КЭ) - это количество СГ


(%), которое выводится из организма за сутки по отношению к
содержащемуся в нем препарату (накопившемуся в организме).
Иначе говоря, КЭ являет собой показатель суточных потерь
гликозида организмом. Строфантин обладает самым высоким
КЭ равным 40 % (см. Табл. 2). Дигитоксина выводится лишь 7 %
за сутки. Дигоксин и ланатозид С по КЭ занимают

8
промежуточное положение. Коэффициент
о с т а т о ч н о г о д е й с т в и я (КОД) - это количество СГ
(%), которое остается в организме после его элиминации. В
сумме КЭ и КОД составляют величину равную 100 %.
Коэффициенты элиминации и остаточного действия отражают
степень кумуляции (накопления) СГ в организме. Наименьшей
кумуляцией обладает строфантин, а наибольшей - дигитоксин.
Гликозиды наперстянки проходят через плаценту; концентрация
дигоксина в сыворотке крови новорожденного сходна с
концентрацией в сыворотке крови матери после родов.
Дигоксин проникает в грудное молоко. Общее количество
препарата, получаемое ребенком за сутки, меньше, чем обычная
суточная поддерживающая доза. У кормящих грудью женщин
соотношение содержания дигоксина в молоке и плазме крови
составляет 0,6-0,9.
Детям старше 1 мес обычно требуются пропорционально более
высокие дозы, чем взрослым, в пересчете на массу или площадь
поверхности тела.
Токсическое действие дигитоксина и дигоксина обычно
отмечается при концентрациях в сыворотке крови
превышающих 35 и 2 нг/мл соответственно.

Основные показания
Основной терапевтический (кардиотонический,
инотропный) эффект СГ проявляется прежде
всего при хронической недостаточности сердца
( Н С ) . В основе НС лежит преимущественно слабость
сокращения мускулатуры желудочков, главные причины
которой - кислородная недостаточность (коронарная
недостаточность), хроническая перегрузка давлением и объемом
(пороки сердца, гипертензия), кардиомиопатии, а также
воспаление, интоксикации или нарушение обмена веществ.
Результаты применения СГ: усиление периферического
кровообращения, увеличение диуреза, сокращение размеров

9
сердца, снижение центрального венозного давления,
уменьшение застойных явлений.
СГ не показаны при еще работоспособном сердце, то есть
профилактически. Превентивная дигитализация
никоим образом не замедляет наступления
с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и . Действие их ограничено
при недостаточности правого сердца, гипертиреозе, амилоидозе
и первичных заболеваниях миокарда (миокардиты различной
этиологии, дилатационная кардиомиопатия), механически
обусловленной сердечной недостаточности (перикардит,
митральный стеноз) вследствие неудовлетворительного
наполнения во время диастолы.

Противопоказания
Основными противопоказаниями к назначению СГ являются
выраженая брадикардия и нарушения
а т р и о в е н т р и к у л я р н о й п р о в о д и м о с т и , которые, в
частности, наблюдаются при синдроме синусового узла и
каротидного синуса (из-за непрогнозируемой брадикардии),
WPW-синдроме (из-за возможного увеличения частоты
сокращения желудочков), обструктивной кардиомиопатии и
гликозиднной интоксикации, которая подробнее
рассматривается ниже. При нарушениях в проводящей системе
сердца и выраженной брадикардии применение СГ возможно
чаще всего совместно с использованием М-холиноблокаторов
(атропина) или электростимуляции.

Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты СГ в большинстве своем проявляются
токсическими реакциями и зависят от дозы. По происхождению
совокупность всех проявлений токсического действия
препаратов получила название «г л и к о з и д н о й
и н т о к с и к а ц и и » (ГИ). Последняя чаще всего является
следствием абсолютной или относительной

10
п е р е д о з и р о в к и . В целом передозировка (абсолютная) СГ
достаточно редкое явление в педиатрической практике, а
повышенная чувствительность к гликозидам (в следствие
которой возникает относительная передозировка) встречается
чаще.
Клинические проявления ГИ можно разделить на
кардиальные и экстракардиальные
(внекардиальные) - желудочно-кишечные, неврологические,
глазные, эндокринные (гинекомастия).
Одни из самых важных нежелательных эффектов СГ -
кардиальные, представленные различными нарушениями
сердечного ритма, встречаются чаще других (до 70 %). Среди
экстракардиальных - необходимо отметить желудочно-
кишечные симптомы (около 25 %) и неврологические (около 5
%). Глазные, аллергические и эндокринные проявления ГИ
встречаются достаточно редко.
Среди различных нарушений ритма сердца, вызываемых СГ,
чаще других встречаются желудочковые экстрасистолии и
нарушения атриовентрикулярной проводимости. О с о б у ю
опасность представляют: пароксизмальная
наджелудочковая тахикардия в сочетании с блоком,
политопные желудочковые экстрасистолии, желудочковая
тахикардия, атриовентрикулярная блокада ll-lll степени. В
отличие от взрослых пациентов, которым более свойственна
желудочковая экстрасистолия типа бигеминии, у детей чаще
регистрируются наджелудочковые формы эстрасистолии.
Крайне серьезны с прогностической точки зрения мерцания
желудочков, предвестниками которых могут быть ранние
групповые политопные желудочковые экстрасистолы.
Сравнительно редко у детей при ГИ возникают боли в области
сердца, которые обусловлены спазмом коронарных сосудов.
Важным обстоятельством является то, что ГИ сопровождается
снижением содержания к а л и я в миокардиоцитах. К
достоверным Э К Г - п р и з н а к а м ГИ можно отнести лишь

11
н а р у ш е н и я р и т м а с е р д ц а и п р о в о д и м о с т и , которые
могут у детей наблюдаться непостоянно и лучше
регистрируются при мониторном наблюдении.
Ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н ы е проявления ГИ у детей наблюдаются
чаще, чем у взрослых пациентов. Причем, у детей это могут
быть нередко е д и н с т в е н н ы е и с а м ы е р а н н и е признаки
токсического действия СГ. Это чаще всего проявляется
снижением аппетита, тошнотой и рвотой. Диарея наблюдается
чаще у детей грудного возраста. Интересно, что возникновение
желудочно-кишечных симптомов связывают не только с
раздражающим действием СГ на слизистую органов
пищеварения, а также - с рефлекторным воздействием на
рвотный центр, которое не зависит от пути введения ЛС в
организм.
Н е в р о л о г и ч е с к и е проявления ГИ у детей наблюдаются также
чаще, чем у взрослых. К нейротоксическим эффектам СГ
относятся адинамия, головокружение, слабость, головная боль,
бессонница, сомналентность, афазия, судороги (редко) и др.
Некоторые исследователи отмечают большую частоту и
продолжительность неврологической симптоматики при
интоксикации дигитоксином, связывая это с хорошей
растворимостью препарата в жирах, содержащихся в
относительно большом количестве в нервной ткани. В целом же,
неврологические симптомы менее опасны, чем кардиальные и
гастроинтестинальные, и уступают им по частоте встречаемости.
Г л а з н ы е симптомы встречаются достаточно редко у взрослых,
а исследование функций органа зрения у детей грудного и
раннего возраста сопряжено с вполне очевидными проблемами.
Аллергические реакции можно отнести, скорее, к
казуистическим, поскольку описаны единичные случаи
крапивницы, тромбоцитопенической пурпуры и пр.
Э н д о к р и н н ы е (гинекомастия) проявления наблюдались у
взрослых пациентов при длительном применении СГ.

12
Взаимодействие
Взаимодействие СГ с другими ЛС имеет очень важное значение,
потому что результатом этого взаимодействия является
изменение фармакодинамических и/или фармакокинетических
параметров гликозидов. ЛС, влияющие на фармакологические
параметры СГ, можно подразделить на две основные группы:
препараты, повышающие чувствительность пациентов к
гликозидам, и препараты, снижающие чувствительность - к
гликозидам.
ЛС, повышающие чувствительность к СГ:
1) Фармакодинамическая несовместимость - мочегонные
бензотиадиазинового ряда (тиазидные диуретики), кортико-
стероиды, слабительные (вызывают гипокалиемию и вследст-
вие этого потенцируют позитивные инотропный и батмотроп-
ный эффекты гликозидов); калийсберегающие диуретики (вызы-
вают гиперкалиемию и потенцируют негативный дромотропный
эффект); антиаритмические средства, блокаторы кальциевых
каналов, β-адреноблокаторы (потенцируют негативные дро-
мотропный и хронотропный эффекты); β-адреномиметики,
метилксантины (потенцируют позитивный батмотропный эф-
фект).
2) Фармакокинетическая несовместимость - М-холиноблока-
торы (замедляют пассаж по пищеварительному тракту СГ и
способствуют их лучшей реабсорбции); ЛС, обладающие боль-
шим, в сравнении с СГ, сродством к белкам сыворотки крови и
вызывающие повышение концентрации гликозидов в крови -
хинидин, верапамил, нифедипин и амиодарон, например, повы-
шают концентрации дигоксина в плазме крови.
ЛС, снижающие чувствительность к СГ:
1) Фармакодинамическая несовместимость -
калийсберегающие диуретики (вызывают гиперкалиемию и
потенцируют негативный инотропный эффект);

13
антиаритмические средства, блокаторы кальциевых каналов, β-
адреноблокаторы (тормозят позитивный инотропный эффект).
1) Фармакокинетическая несовместимость - слабительные
средства, антацидные препараты, энтеросорбенты -
активированный уголь, холестирамин (нарушают всасывание и
снижают энтеральную реабсобцию гликозидов); регуляторы
моторной функции пищеварительного тракта - метоклопрамид,
домперидон, бромоприд, цизаприд (ускоряют пассаж гликозидов
по пищеварительному тракту); антибиотики - макролиды и
тетрациклины (тормозят интестинальную метаболическую
инактивацию); индукторы микросомальных ферментов печени -
фенитоин, фенобарбитал, спиронолактон, рифампицин и др.
(ускоряют метаболизм гликозидов).

Симпатомиметические средства

Среди симпатомиметических ЛС кардиотоническим действием


обладают добутамин, допамин (дофамин) и эпинефрин
(адреналин).

Фармакодинамика
Д о б у т а м и н – инотропное ЛС прямого действия, действует
преимущественно на 1-рецепторы при слабом влиянии на 2- и
-рецепторы. Добутамин непосредственно стимулирует 1-
рецепторы сердца, повышая сократимость, ударный и минутный
объем. Вследствие повышения сократимости миокарда обычно
возрастают коронарный кровоток и потребление миокардом
кислорода. Добутамин уменьшает преднагрузку (снижает
повышенное давление кровенаполнения желудочков сердца).
Улучшение почечного кровотока и диуреза скорее всего,
является следствием повышения минутного объема сердца.
Вследствие того, что добутамин практически не влияет на -
адренорецепторы сосудов, мало влияет на автоматизм
желудочков, обладает слабым позитивным хронотропным

14
эффектом, риск развития аритмий при его применении меньше в
сравнении с другими симпатомиметиками.
Д о п а м и н – агонист постсинаптических 1-адренорецепторов
миокарда. Вызывает позитивные инотропный и хронотропный
эффекты. Расширяет сосуды и повышает экскрецию натрия
вследствие стимуляции постсинаптических дофаминовых
рецепторов в гладкой мускулатуре сосудов и в почках. Кроме
того, допамин является агонистом 1- и 2-рецепторов гладкой
мускулатуры сосудов. Упомянутые выше фармакологические
эффекты дозозависимы, поэтому для активации разных групп
рецепторов необходимы разные скорости инфузии допамина.
При низкой скорости инфузии преимущественно реализуются
эффекты на дофаминовые рецепторы. При средней скорости
инфузии происходит стимуляция 1-рецепторов (основной
фармэффект). При высокой скорости инфузии преобладает
стимуляция -адренорецепторов сосудов.
Э п и н е ф р и н – универсальный агонист адренорецепторов
прямого действия, стимулирует - и 1-рецепторы и умеренно
активирует 2-рецепторы. Кроме того, повышает скорость
проведения импульсов в проводящей системе миокарда и
активность эктопических очагов автоматизма.

15
Фармакокинетика
Добутамин, допамин и эпинефрин метаболизируются
(биотрансформируются) моноаминоксидазой (МАО) и катехол-
О-метилтрансферазой (КОМТ). Период полувыведения: у
добутамина и допамина – около 2 мин; у эпинефрина – 1
мин. Временные параметры действия препаратов представлены
в табл. 3.
Таблица 3. Временные параметры действия
симпатомиметиков (при внутривенной инфузии)
Длительность
Препарат Начало действия
действия
Добутамин Через 1-2 мин Менее 5 мин

Допамин Менее 10 мин


Через 5 мин

Эпинефрин Менее 1 мин 1-2 мин

Добутамин и допамин выводится из организма почками


главным образом в виде метаболитов.

Основные показания
Добутамин и допамин применяют при застойной
недостаточности сердца и низком минутном объеме.
Эпинефрин – при остановке сердца и анафилактическом
шоке.
Допамин – шоковые состояния любой этиологии (кардиоген-
ный, травматический, эндотоксический, гиповолемический и
др.)

16
Противопоказания
Обструктивная кардиомиопатия, при которой возможно
усиление обструкции вследствие улучшения сократительной
способности миокарда (позитивный инотропный эффект).
Феохромацитома, при которой возможно развитие тяжелой
артериальной гипертензии (-адреномиметическое действие).
Тахиаритмии (фибрилляция желудочков сердца).

Нежелательные эффекты
Одышка, артериальная гипертензия, стенокардия, тахикардия,
желудочковые аритмии, брадикардия, гипотензия – обуслов-
лены агонистическим влиянием на - и -адренорецепторы.
Гипокалиемия – возможна при использовании добутамина и
эпинефрина.
Полиурия – при использовании допамина (в том числе у
пациентов, получающих «непочечные» дозы препарата).
Головная боль, тошнота, рвота и двигательное беспокойство –
отмечается довольно часто.

Взаимодействие
-Адреноблокаторы – возможно взаимное ослабление
терапевтического действия (блокада -адренергических
рецепторов препятствует агонистическому действию
симпатомиметиков на 1-адренорецепторы).
Гликозиды наперстянки – при совместном применении
возрастает риск аритмий, поэтому для потенцирования
инотропного действия возможно совместное применение этих
препаратов с осторожностью и под постоянным контролем ЭКГ.
Диуретики – при совместном применении с допамином
возможно усиление диуретического действия (увеличение
почечного кровотока сопровождается также прямым
натрийуретическим эффектом допамина).

17
Ингибиторы МАО – возможны усиление инотропного действия
и вазопрессорных эффектов вследствие высвобождения
катехоламинов.
Симпатомиметические средства – при совместном назначении
с другими симпатомиметиками возникает потенцирование
эффектов на сердечно-сосудистую систему.
Трициклические антидепрессанты – при одновременном
применении возможно усиление сердечно-сосудистых эффектов
в виде аритмий, тахикардии и артериальной гипертензии, а
также – возникновение гиперпирексии.
Эрготамин – возможно усиление спазма сосудов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

К ингибиторам фосфодиэстеразы относятся амринон и


милринон .

Фармакодинамика
Считается, что препараты вызывают дилатацию периферических
сосудов (как артериол, так и венул), которое, в сою очередь,
уменьшает как преднагрузку , так и постнагрузку . Кроме
того, возникает позитивный инотропный эффект по причине
ингибирования фермента фосфодиэстеразы, в результате чего
увеличивается внутриклеточное содержание циклического
аденозинмонофосфата, которое приводит к увеличение
поступления катионов кальция в клетку. По своему влиянию на
гемодинамику ингибиторы фосфодиэстеразы практически не
уступают симпатомиметикам, в частности добутамину. При этом
у амринона и милринона отсутствует такой характерный для
симпатомиметиков фармакологический эффект, каким является
тахикардия.

Фармакокинетика

18
Связывание с белками: амринон – от 10 до 50 %; милринон –
около 70 %.
Биотрансформируются препараты в печени.
Выводятся – преимущественно почками.
Период полувыведения амринона: у взрослых (практически
здоровых) – 3 - 3,5 ч, при застойной сердечной недостаточности
- увеличивается до 5 – 8 ч; у новорожденных – около 12 – 22 ч и
у детей грудного возраста – от 3 - 4 до 6 - 7 ч.
У взрослых период полувыведения милринона составляет около
2,5 - 3 ч.
Время достижения максимального эффекта: для амринона
около 10 мин.
Продолжительность действия: у амринона от 0,5 до 2 ч; у
милринона от 3 до 6 ч.

Основные показания
Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют в качестве
инотропных ЛС у пациентов с застойной сердечной
недостаточностью для относительно кратковременной
фармакотерапии, которые не дают адекватного ответа на
препараты наперстянки и другие СГ, а также – на диуретики и
вазодилататоры. Иными словами, основным показанием для
назначения амринона и милринона является, так называемая,
тяжело протекающая рефрактерная хроническая
недостаточность кровообращения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Тяжелые пороки клапанного аппарата аорты и легочной
артерии, которые подлежат кардиохирургическому лечению.
Выраженная гипертрофическая кардиомиопатия
(гипертрофический субаортальный стеноз), поскольку вероятно
возникновения препятствия оттоку крови от сердца. Инфаркт
миокарда.

19
Нежелательные эффекты
Аритмии, гипотензия (субъективно обычно сопровождающаяся
головокружением).
Возможны ощущение жжения в месте введения, боль в грудной
клетке, гепатотоксическое действие (иктеричность кожи и
слизистых оболочек), тромбоцитопения.
Редко встречаются боль в животе, повышение температуры
тела, тошнота и рвота.

Взаимодействие
Фармацевтическая несовместимость имеет место у
ингибиторов фосфодиэстеразы и фуросемида, поскольку при
добавлении последнего к растворам амринона и милринона
образуется осадок.
При одновременном назначении с ингибиторами
фосфодиэстеразы ЛС (разных фармакологических групп),
обладающих гипотензивным действием, весьма вероятно
значимое снижение артериального давления у пациентов.

Заключение

При проведении фармакотерапии пациентам с заболеваниями,


сопровождающимися развитием недостаточности сердца и
кровообращения, необходимо учитывать способность
симпатомиметиков повышать потребление миокардом
кислорода. Ингибиторы фосфодиэстеразы, напротив, не
вызывают повышения потребности сердечной мышцы в
кислороде. Попытки применения симпатомиметиков в качестве
инотропных средств для фармакотерапии хронической
недостаточности сердца оказались мало эффективными по
причине сравнительно быстрого развития тахифилаксии.
Ингибиторы фосфодиэстеразы не применяют длительно из-за их
относительной токсичности, особенно амринона . Вероятно,

20
этим обусловлена бóльшая популярность милринона среди
врачей в последние годы. Кроме того, до настоящего времени
нет результатов строго контролируемых исследований у женщин
во время беременности и лактации. Несомненным является то
обстоятельство, что опыт применения негликозидных
инотропных ЛС в педиатрической практике в настоящее время
нет оснований считать достаточным. В частности, не смотря на
отсутствие сугубо «педиатрических» проблем в результате
клинического применения амринона у новорожденных, детей
грудного и раннего возраста с легочной гипертензией и
застойной сердечной недостаточностью, делать окончательные
выводы преждевременно. Поскольку рандомизированных
исследований по эффективности и безопасности клинического
применения препаратов этой фармакологической группы в
детском возрасте до настоящего времени проведено не было.
Таким образом, основой фармакотерапии хронической
недостаточности сердца являются препараты сердечных
гликозидов. Cимпатомиметики являются препаратами выбора
для краткосрочной фармакотерапии острой недостаточности
сердца и кровообращения, а ингибиторы фосфодиэстеразы -
для рефрактерных форм хронической недостаточности сердца.

Литература
1. Галенко-Ярошевский П.А., Лемкина С.М., Гацура В.В.
Сердечные гликозиды. Фармакология. Клиническое
применение. – М.: Медицина, 1998. – 250 с.: ил.
2. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А.
Фармакотерапия середечно-сосудистых заболеваний.
Учебный курс. – М.: РГМУ, 1998. – 280 с,: ил.
3. Малая Л.Т., Макаревич И.Ф., Ковганко Н.В., Горб Ю.Г.
Сердечные гликозиды. –Харьков: Основа, 1996. – 462 с.: ил.

21