Вы находитесь на странице: 1из 20

ФОЛАТЫ В XXI ВЕКЕ

ВНЕ БЕРЕМЕННОСТИ
Только доказанные факты.
Обзор доказательных данных
Информационное письмо

Под редакцией В.Е. Радзинского


УДК 618.2
ББК 57.16
Ф75

Ф75 Фолаты в XXI веке вне беременности. Только доказанные факты / под ред.
В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPaesens, 2014. — 16 с.

ISBN 978-5-905796-30-2

В настоящем издании представлены данные научных исследований, свидетельствую-


щих об эффективности и безопасности применения пероральных дроспиренонсодер-
жащих контрацептивов с добавлением активной формы фолиевой кислоты у женщин
репродуктивного возраста. Эти препараты, обеспечивая физиологически обоснован-
ную концентрацию фолатов и гомоцистеина в крови, способствуют профилактике
и сокращению рисков социально значимых заболеваний. Вместе с тем, оказывая
надёжный противозачаточный эффект, гормональные контрацептивы осуществляют
подготовку к беременности, вероятность наступления которой весьма велика после
их отмены.
Информационное письмо предназначено для акушеров-гинекологов женских
консультаций, роддомов, гинекологических отделений многопрофильных больниц
и сотрудников профильных кафедр (в том числе учебных учреждений последиплом-
ного образования), медперсонала неонатальной службы, акушерок родильных стаци-
онаров, аспирантов, клинических ординаторов, интернов и студентов медицинских
вузов и колледжей.

УДК 618.2
ББК 57.16

ISBN 978-5-905796-30-2 © ООО «Медиабюро Статус презенс», 2014

StatusPraesens / II
В 2012 году на фармацевтическом рынке появилась новинка — дроспиренон-
содержащий комбинированный контрацептив с 5-метилтетрагидрофолатом
(метафолином), активным метаболитом фолиевой кислоты. Производи-
тель наряду с главным эффектом препарата — предохранением от не-
желанной беременности обозначил и другой, принципиально отличный —
подготовку к зачатию. И хотя это вызвало ряд недоумённых вопросов,
в целом такой состав противозачаточного средства следовало трактовать
как манёвр опережения: восполняя уровень фолатов в крови до гестации,
«неизбежной» в жизни большинства молодых женщин, этот контрацептив
оказался крайне уместным в программах прегравидарной подготовки как
действенное средство предотвращения дефектов нервной трубки (ДНТ) бу-
дущего плода. Однако зачем нужен такой контрацептив женщинам, не пла-
нирующим беременность? Как выяснилось, для правильного ответа вопрос
следует формулировать иначе — есть ли необходимость в приёме 5-метил­
тетрагидрофолата у женщин вне репродуктивных планов?
Первое десятилетие XXI века посредством доказательной медицины от-
ветило на этот вопрос более чем утвердительно, буквально перевернув
представления нутрициологов о значении фолатов для здорового организма
человека вне зависимости от половой принадлежности. А началось всё, как
это нередко бывает с общественно полезными инициативами, в США.

О
значимости проблемы фолатного дефицита, наиболее заметно выражаю­
щегося в популяционном бремени ДНТ, начали говорить с 1980-х —
первые публикации на PubMed по этой теме датируются 1983 годом1.
Уже в 1995 году L.E. Daly и соавт. опубликовали данные, свидетельствую-
щие, что между концентрацией фолатов в эритроцитах матери и риском ДНТ
существует количественная зависимость: чем выше эта концентрация, тем ниже
риск порока развития2. Оптимальный уровень фолатов в эритроцитах более
906 нмоль/л (400 мг/мл) соотносят с очень низкой вероятностью ДНТ:
0,8 на 1000 новорождённых2,3.
Эти факты заставили одну из наиболее развитых в мире систем здравоохранения
рекомендовать решение проблемы на государственном уровне. В США
с 1998 года постановлением FDA (Food and  Drug  Administration) вступили
в силу регуляторные меры по обогащению продуктов питания (кру´пы, мука,
хлеб и макароны) фолиевой кислотой (витамином B9) в концентрации 140 мкг
на 100 г продукта с целью увеличения её потребления в общей популяции
до 100 мкг/сут4,5. Эту программу, действующую до настоящего времени, обо-
значили термином «фортификация фолатами пищевых продуктов».
Чрезвычайно важно, что хлеб и макароны, фортифицированные фолатами,
потребляют не только женщины, планирующие зачатие или уже беременные, —
сегодня каждый житель США (равно как и население ещё около 60 стран мира)
получает дополнительное количество фолиевой кислоты. И это ни в коей мере

1 / StatusPraesens
нельзя назвать неоправданными расходами, поскольку, как выяснилось, для здо-
рового человека фолаты в прямом смысле эссенциальны, т.е. в высшей степени
незаменимы. Об этом свидетельствуют как учебники нутрициологии (рассказыва-
ющие о многообразной биологической роли фолиевой кислоты), так и доказательная
медицина.
Этот новый инструмент изучения клинической полезности любого вмешатель-
ства позволяет достоверно сравнить конечные результаты стратегий с вмешатель-
ством или без такового. Не детализируя тонкие механизмы (а многофакторность
системы «человек» обеспечивает возможность объяснить даже противоположные
эффекты), доказательная медицина даёт точный ответ: влияет вводимое в организм
вещество на заболеваемость или не влияет. В случае фолиевой кислоты число таких
положительных эффектов, доказанных в том числе метаанализами, оказалось более
чем внушительным. Очевидно, именно фолатный дефицит, реально существующий
на популяционном уровне, обеспечил фолиевой кислоте столь глубокое внимание
исследователей, а также потребовал популяционных мер по обогащению фолатами
рациона целых наций.
В настоящем обзоре представлены накопленные на сегодня данные о взаи­
мосвязи дефицита веществ фолатного цикла и самых различных заболеваний
человека, в том числе тех, которые вносят максимальный вклад в показатели
общей смертности человечества.

Структура общей смертности в РФ, 2012 год*

582

473,6 Доказана связь


фолатного дефицита
Число умерших, тыс. человек

с болезнями
данной сферы

Мужчины
Женщины
154,6 149
136,2

44,7 49,8 49,2


39 21,6 23,6 8,5
ые

ии
я

ия но

но
ни

ин

ц
ст

ен рга

га

ек
а

ич
ди

ов

я ор

ф
пр

ар о
я у

аз

Ин
ни ос

ев и

ни и
бр

щ зн

ха зн
ва -с

ни
оо

пи ле

ды ле
ле чно

еш

Бо

Бо
во
бо е

Вн
Но
за ерд
С

* По данным Росстата

StatusPraesens / 2
С какими болезнями связан фолатный
дефицит вне беременности?
Сердечно-сосудистые заболевания и инсульты
Как известно, основная причина смертности населения как в России, так
и в мире — сосудистые катастрофы: инфаркты миокарда и инсульты. В осно-
ве обоих состояний лежат атеросклеротические процессы сосудистых стенок,
с которыми, как показали работы последних 15 лет, связан повышенный уро-
вень гомоцистеина в крови. Гомоцистеин как неутилизированный промежу-
точный компонент дефицитного фолатного цикла (см. ниже) оказывает раз-
рушительное воздействие на стенки сосудов, приводя к атеросклеротическим
поражениям. D. Djuric и соавт. в 2008 году установили, что регулярный приём
фолиевой кислоты (в дозе около 200 мкг/сут) значительно снижает содержание
в крови гомоцистеина и сокращает ежегодную смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний6.
В ретроспективном когортном исследовании у 5056 пациентов с ишемиче-
ской болезнью сердца (ИБС) был проанализирован уровень фолатов в крови
в период с 1970 по 1985 год. Всего за 15 лет произошло 195 смертей от инфарктов
миокарда, причём чем ниже был уровень фолатов в сыворотке крови, тем бо-
лее высоким оказывался риск. Вероятность коронарной катастрофы при мини-
мальной концентрации в крови фолатов (менее 6,8 нмоль/л) была выше на 69%
по сравнению с группой больных ИБС, в крови которых содержание фола-
тов превышало 13,6 нмоль/л (ОР 1,69; 95% ДИ 1,10–2,61). Исследование
позволило выявить достоверную корреляцию между дефицитом фолатов в рационе
и смертностью от ИБС7.
Согласно обновлённому метаанализу 2012 года, объединившему результаты
26 рандомизированных клинических исследований с участием 58 804 пациентов,
приём фолиевой кислоты снижает риск инсульта8. По данным других исследо-
вателей, приём фолатов уменьшает вероятность парезов, параличей и заболева-
ний сердечно-сосудистой системы у пациентов с терминальной стадией почечной
недостаточности и сочетанием хронических заболеваний почек с утолщением
комплекса интима-медиа сонных артерий9,10,11.

Онкологические заболевания
Число исследований, доказывающих связь фолатного дефицита с различны-
ми раковыми заболеваниями, в последние годы растёт в геометрической про-
грессии. В первую очередь в канцерогенез вовлекаются эпителиальные ткани,
характеризующиеся высокой скоростью деления клеток, большой частотой то-
чечных мутаций и постоянными потребностями в противоопухолевой защите
со стороны иммунной системы. Проведённые в 2007 году иммунологические
и биохимические исследования K. Schroecksnadel и соавт. показали, что недо-
статок фолатов не только способствует накоплению токсичного гомоцистеина —

3 / StatusPraesens
ранее доказанному фактору риска за- жение рака молочной железы, который
пуска канцерогенеза (чем ниже концен- развился только у 1812 пациенток16.
трации в крови трёх водорастворимых У 475 мексиканских женщин с ра-
витаминов — фолиевой кислоты, вита- ком молочной железы было выявлено
минов В6 и В12, тем выше уровень гомо- пониженное потребление трёх водорас-
цистеина в крови), но и снижает общую творимых витаминов (фолиевой кисло-
Т-клеточную иммунную противорако- ты, витаминов В6 и В12), в то время как
вую резистентность12,13. у 1391 женщины контрольной группы
Колоректальный рак. Дефицит фола- в возрасте 18–82 лет, не имевшей
тов играет заметную роль в развитии онкологических заболеваний, уровень
колоректального рака. Низкий уровень потребления был адекватным16.
активных метаболитов фолиевой кис- Меланома. Согласно результатам
лоты в крови был выявлен у каждого исследования Q. Xianhui и соавт.
из 195 обследованных с идиопатиче- 2013 года потребление фолиевой кис-
ским раком толстой кишки. Употреб­ лоты снижает риск не только рака раз-
ление алкоголя усиливает эти риски14. личных локализаций, но и меланомы17.
В исследовании К. Khosraviani Рак шейки матки. Дефицит фо-
и соавт. 2002 года установлено, что латов и нарушение метилирования
приём фолиевой кислоты снижает про- ДНК способствуют развитию раковых
лиферацию клеток слизистой оболочки и предраковых состояний шейки мат-
толстой кишки у больных из групп вы- ки. В ходе перекрёстного исследования
сокого риска (например, с язвенным было выявлено, что низкий уровень
колитом); в особенности это относится фолатов в плазме крови связан с по-
к локализации в просвете крипт (об- вышенным риском ВПЧ-инфекции
ласть, типично связанная с развитием и, как следствие, цервикальной ин-
рака толстой кишки). По сравнению траэпителиальной неоплазии (CIN)
с первоначальным состоянием у паци- и рака шейки матки18.
ентов, терапия которых включала приём В 2009 году С. Piyathilake и соавт.
фолиевой кислоты, было установлено провели исследование с целью опреде-
достоверное снижение встречаемости ления эффективности фортификации
меченых клеток (показатель клеточной пищевых продуктов в профилактике
пролиферации) в области крипт15. CIN. 376 женщин детородного возрас-
Рак молочной железы. Фолатный та с ВПЧ-инфекцией в анамнезе были
дефицит достоверно ассоциирован обследованы на наличие CIN. Оказа-
с раком указанной локализации. За- лось, что у пациенток с низкой концен-
щитный эффект фолиевой кислоты трацией фолатов и витамина В12 в крови
особенно примечателен в популяции риск CIN на 70% превышал таковой
с полиморфизмами генома, вызываю- у остальных женщин когорты19.
щими нарушения фолатного обмена. Рак яичников. По данным шведских
Выявление таких состояний в детстве исследователей, профилактический
и пожизненная коррекция уровня фо- приём фолиевой кислоты снижает риск
латов (зеленолистная диета, свежий рака яичников, особенно у женщин, ко-
сыр, витаминные комплексы) нивели- торые употребляют алкоголь20.
руют этот генетический дефект. 9-лет- Другие локализации. В 2013 году по-
нее наблюдение 62 739 женщин в пери- явились публикации о связи дефицита
од менопаузы, принимающих витамин фолиевой кислоты и плоскоклеточного
В9, продемонстрировало заметное сни- рака пищевода21, а также рака лёгких22.
StatusPraesens / 4
Депрессия
Фолатный дефицит ассоциирован также с рядом психических нарушений —
очевидно, функции нейроглии также требуют быстрого клеточного обновления,
что невозможно в условиях недостатка фолиевой кислоты (см. ниже). Возможно,
именно поэтому одним из прямых этиологических факторов в генезе эндогенной
депрессии считают нарушение обмена этого эссенциального вещества.
Указанная взаимосвязь была выявлена ещё в 1960-х годах, когда в практику
внедрили большое количество лабораторных методов определения содержания
фолатов в крови. В 1963 году H. Gough и соавт. выявили, что снижение концен-
трации фолатов ассоциировано с тревогой и депрессией. В 1967 году E. Reynolds
заметил, что назначение фолатных добавок больным эпилепсией заметно улучшает
их настроение23. Позже он обнаружил, что у 24% пациентов с депрессией сни-
жен уровень фолатов плазмы. Исследователь предположил, что дефицит фолатов
в плазме может быть как следствием нарушений диеты, характерных для больных
депрессией, так и этиопатогенетическим фактором, который необходимо изучать
дальше24.
В последующем сведения о уменьшении концентрации фолатов плазмы при
депрессии были получены и в других работах. Согласно данным A. Miller (2008),
более трети больных с депрессией имеют дефицит фолатов25. Даже в Китае, где
в пищевой рацион входит большое количество зелёных овощей, у пациентов
с депрессией уровень фолатов плазмы был значительно ниже, чем в группе здо-
ровых, хотя и находился в пределах нормы. A. Levitt и R. Joffe в 1998 году
обнаружили, что тяжесть и длительность депрессии значимо связаны с кон-
центрацией фолатов сыворотки крови26. По наблюдениям V. Wesson, тяжесть
депрессии обратно коррелирует с уровнем фолатов в эритроцитах, и пациенты с низ-
ким содержанием фолатов плазмы крови чаще оказываются нон-респондерами
при лечении антидепрессантами по сравнению с теми, у кого изначально этот
показатель выше27.
Многочисленные испытания были посвящены изучению взаимосвязи недос­
таточной концентрации фолатов и риска депрессии на уровне общей популяции.
Так, в австралийском исследовании было показано, что у 412 пациентов в возрасте
60–64 лет низкий уровень фолатов плазмы и высокая концентрация гомоци-
стеина ассоци­ированы с повышенным риском депрессии28. В США было про-
демонстрировано, что у субъектов из общей популяции уменьшение содержания
фолатов плазмы и эритроцитов связано с наличием депрессивных симптомов29.
Во французском исследовании отметили низкий риск этих состояний у пациентов
с адекватным потреблением фолатов с пищей30.
Некоторые авторы предлагают рассматривать вопрос обогащения националь-
ной диеты фолиевой кислотой (а также витаминами В12 и В6) как раз с целью про-
филактики депрессии23,31. Как было сказано выше, во многих странах программы
фолатной фортификации уже существуют, в первую очередь для профилактики
ДНТ и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако и депрессия может стать ве-
ским аргументом — согласно исследованию M. Beydoun и соавт., фортификация
пищи фолатами снижает распространённость депрессии в популяции32.

5 / StatusPraesens
Шизофрения
Одна из наиболее обоснованных в настоящее время гипотез этиологии шизо­
френии — дезонтогенетическая — постулирует, что предрасположенность к ши-
зофрении возникает ещё во внутриутробный период, и связана она с различными
мальформациями (малыми пороками развития, не проявляющимися очевидной
клинической картиной и существенно не нарушающими жизнедеятельность),
в том числе нервной системы33. По данным исследований, наличие подобных
мальформаций увеличивает риск шизофрении в 2,4 раза34, а внутриутробные на-
рушения фолатного обмена служат главным фактором, формирующим предрас-
положенность к этому состоянию35,36.
В 2007 году были опубликованы результаты более чем 40-летнего исследова-
ния «Пренатальные факторы шизофрении» («Prenatal Determinants of Schizophre-
nia»), которые подтвердили данную гипотезу37,38,39. С 1959 по 1967 год в США
специалисты собирали банк результатов лабораторных исследований сыворотки
крови беременных с целью дальнейшего изучения влияния различных сыворо-
точных агентов на психическое здоровье потомства. Через 40 лет были проведе-
ны оценка и статистическая обработка данных о показателях сыворотки крови,
связанных с повышенной заболеваемостью шизофренией. Было обнаружено, что
у детей, родившихся от матерей с увеличенным уровнем гомоцистеина во время
беременности, риск шизо­френии и других расстройств шизофренического спектра
повышен более чем в 2 раза по сравнению с остальными участниками4. Авторы
исследования предполагают, что гомоцистеин влияет на развитие эмбриональных
мозговых структур и функций и/или нарушает оксигенацию плода путём повреж-
дений плацентарной васкуляризации39.

Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения


Роль фолиевой кислоты в синтезе нуклеиновых кислот и реакций метилирова-
ния ДНК имеет важное значение для нормального функционирования мозга.
За последнее десятилетие во многих исследованиях описана взаимосвязь меж-
ду снижением уровня фолатов и когнитивными нарушениями у пожилых людей.
Умеренную гомоцистеинемию и уменьшение концентрации витамина В12 в крови
ассоциируют также с болезнью Альцгеймера. В частности, такая корреляция была
выявлена в австралийс­ком исследовании 2011 года, включавшем 1112 участников
преклонного возраста40.
Систематический обзор ретроспективных исследований, опубликованный
в 2009 году, также показал, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск болезни
Альцгеймера и старческого слабоумия41.

Анемия
Фолиеводефицитную анемию относят к группе мегалобластных, общим признаком
которых служит появление в костном мозге и крови особого вида клеток — мега-
лобластов. Патогенетически это связано с недостаточным образованием активной
StatusPraesens / 6
формы фолиевой кислоты — 5,10-метилентетрагидрофолата — и, как следствие,
с нарушением синтеза ДНК42.
Причинами этого состояния могут быть недостаточное содержание фолиевой
кислоты в пищевом рационе, хроническая алкогольная интоксикация, острая по-
требность в фолатах (во время беременности, при злокачественных опухолях, гемо-
лизе), нарушение их всасывания под действием некоторых лекарственных средств
и повышенное выведение из организма (при заболеваниях печени, гемодиализе).
Согласно некоторым исследованиям, воздействие ультрафиолетового излучения,
в частности использование солярия, также представляет угрозу развития анемии43.
Профилактика фолиеводефицитной анемии необходима в первую очередь бе-
ременным, а также пациентам, принимающим препараты, нарушающие обмен
этого нутриента.

Какова главная функция фолатов в организме?


Невзирая на многообразие функций, приписываемых фолиевой кислоте в класси-
ческих учебниках биохимии и нутрициологии, упрощённо объединить их можно
всего лишь в одном аспекте — синтезе нуклеиновых кислот: дупликации ДНК
и транскрипции РНК. Фолаты нужны для синтеза пурина, цитозина, тимина
и урацила; главных «кирпичиков», составляющих генетический код на Земле.
Иными словами, без фолиевой кислоты клетка неспособна эффективно и гармонично
делиться, поскольку для этого нужно удвоить ДНК, что затруднительно в усло-
виях нехватки строительного материала.
Отсюда вполне понятно, почему от фолатного дефицита прежде всего стра-
дают интенсивно обновляющиеся или растущие ткани: кожа, слизистые оболочки
ЖКТ, костный мозг и в первую очередь его эритропоэтический кластер, клетки
иммунной системы. По той же причине недостаток фолатов оказывается кри-
тичным для эмбриона, который от 130 мкм (размер зиготы) за 4 нед достигает
2–4 мм — увеличивается более чем в 1000 раз. При такой скорости деления
клеток потребности в строительном материале для ДНК и белков колоссально
возрастают.
Этот же функционал фолатов обеспечивает их обязательность для эритро-
поэза, регенерации мышечной ткани, нормального развития плода (в том числе
при защите от тератогенных и повреждающих факторов) и экстраэмбриональ-
ных структур, в первую очередь — плаценты. Именно этот «нюанс» фолатных
влияний на поверку оказывается одним из самых значимых для развивающейся
гестации.
Указанные теоретические выкладки вполне оправдали себя при конкретных
эпидемиологических исследованиях, доказавших реальность угрозы фолатного
дефицита для человеческого здоровья (см. выше).

Как усваиваются фолаты?


Привычный термин «фолиевая кислота» характеризует птероилглутаминовую
кислоту, относящуюся к витаминам группы В. Она присутствует во многих
7 / StatusPraesens
продуктах — в бобовых, зелени, в том числе листьях салата, яйцах, грибах, дрож-
жах, мясных субпродуктах. Однако, несмотря на широкую распространённость
в природе этого витамина, бóльшую часть вещества (до 90%) разрушает тепловая
обработка. Соединения, синтезируемые микрофлорой толстой кишки, также
не вносят существенного вклада в обеспечение организма человека фолатами,
поскольку всасывание происходит в вышележащих отделах желудочно-кишечного
тракта — двенадцатиперстной и тощей кишках. Собственно термин «фолаты» ис-
пользуют для обозначения всех членов семейства соединений, в которых птероевая
кислота связана с одной или более молекулами L-глутамата.
С клинической точки зрения чрезвычайно важно, что ни фолаты, ни фолиевая
кислота сами по себе не обладают биологической активностью. Чтобы участвовать
в клеточном метаболизме, они должны подвергнуться редуцированию. 5-метил­
тетрагидрофолат — доминирующая форма фолата, которая циркулирует в плазме
крови и участвует в биологических процессах.
Нормальные уровни фолатов в плазме составляют 5–20 мкг/л. Этот пока-
затель колеблется в зависимости от приёмов пищи и не позволяет точно оценить
фолатный статус. Более достоверным способом считают определение уровня фола-
тов в эритроцитах, где их содержание выше приблизительно в 30 раз. Ежедневная
потребность человека в этих веществах, основным хранилищем которых служит
печень, составляет 0,2 мг, а их запас в организме равен 5–10 мг.
Метаболизм фолатов служит одним из звеньев одноуглеродного обмена, вклю-
чающего несколько связанных между собой биохимических циклов, основное пред-
назначение которых — перенос метильных групп с одних субстанций на другие.
В качестве субстрата для этого процесса в организме служат поступающие с пищей
фолаты, которые в печени быстро восстанавливаются до тетрагидрофолата. Одно
из производных тетрагидрофолата — 5,10-метилентетрагидрофо­лат — идёт
на биосинтез нуклеотидов, необходимых для построения ДНК и РНК. Другое
производное, 5-метилтетрагидрофолат, — важный источник метильных групп для
превращения неоптимального с точки зрения физиологии гомоцистеина в защитный
метионин.
Благодаря последнему процессу происходит утилизация гомоцистеина, который
в больших концентрациях обладает рядом токсических эффектов на клеточном
и тканевом уровне. Метионин же — полезная субстанция, которая выступает
донором метильных групп для ДНК, белков и липидов24. Реакции метилирова-
ния с участием метионина обеспечивают защиту ДНК от мутаций и нормализацию
работы генетического аппарата, синтез ферментов в клетке и других белковых
молекул.
Правильный цикл обмена фолатов и сопряжённых с ним клеточных процес-
сов возможен только при достаточном поступлении с пищей фолиевой кислоты,
а также витаминов В6 и В12. Не менее важное условие — полноценное функ-
ционирование всех ферментов, осуществляющих вышеописанные превращения.
Однако именно здесь, как оказалось, человечество со второй половины XX сто-
летия столкнулось с неожиданной сложностью — в силу накопившихся генетиче-
ских дефектов ферментов фолатного цикла усвоение фолиевой кислоты становится
проблематичным для всё большей доли людей в популяции.

StatusPraesens / 8
Генетика XXI века — пожинаем плоды цивилизации
В начале XX века детская смертность даже в благополучных семьях достига-
ла 20–25% — выживали в среднем трое из четверых детей. Очевидно, что
под «естественный отбор» попадали самые слабые дети, и на уровне популяции
это отражалось в устранении из цикла воспроизводства населения нелеталь-
ных мутаций генома, ослабляющих, но не убивающих их носителя. К середине
XX века развитие науки и, в первую очередь появление антибиотиков, впервые
в истории человечества вывело детскую смертность на рекордно низкие показате-
ли — и с этого момента стартовала драматическая эпоха накопления в популяци-
онном геноме бремени нелетальных мутаций. Одна из таких мутаций, всего лишь
ослабляющих приспособительные возможности индивидуума, касается генов,
кодирующих ферменты фолатного цикла.
К настоящему времени обнаружен ряд точечных мутаций генов, кодирую­щих
ферменты фолатного цикла и, как следствие, снижающих эффективность биохи-
мических процессов усвоения фолиевой кислоты. К таким мутациям следует отне-
сти, например, точечную замену нуклеотида цитозина на тимидин в позиции 677-го
гена, кодирующего фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR). Если
у индивида в обоих аллелях этого гена присутствует вышеописанная замена, то его
называют гомозиготным носителем мутации, имеющим генотип MTHFR 677TT;
при этом эффективность работы фермента MTHFR снижена до 60% от нормы —
он не выполняет свою прямую функцию, и фолиевая кислота не трансформируется
в 5-метилтетрагидрофолат.
Известно, что от 10–12 до 25% в общей популяции (в зависимости от на-
циональной принадлежности) — носители генотипа MTHFR 677TT (гомози-
готны), тогда как около 40% — гетерозиготные носители мутантного аллеля44.
Последствия гомозиготного носительства выражаются в том, что процесс вос-
становления гомоцистеина в метионин нарушается — накапливаются избытки не-
оптимального гомоцистеина, а метионин образуется в недостаточных количествах.
Обладая выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием,
избыточный гомоцистеин обусловливает осложнения беременности (фетоплацентар-
ную недостаточность, преждевременную отслойку нормально расположенной пла-
центы, преэклампсию и др.), дефекты развития плода (незаращение нервной трубки,
анэнцефалия, деформация лицевого скелета и др.), увеличивает риск сердечно-
сосудистых заболеваний, онкологических болезней и нервно-психических рас-
стройств3. Недостаточное образование метионина приводит к нестабильности генети-
ческого аппарата, повышенному риску мутаций и запуску канцерогенных процессов.
Наиболее правильным решением проблемы дефектных ферментов фолатного
цикла стала идея вводить в организм не фолиевую кислоту, а непосредственно
её активный метаболит — 5-метилтетрагидрофолат. Это вещество в виде лево-
мефолата кальция*, или «Метафолина®», стали применять в качестве пищевой
добавки, эффективно восстанавливая концентрацию фолатов в крови. С учётом
высокого показателя распространённости генетических полиморфизмов MTHFR
у населения с целью профилактики и лечения различных состояний, связанных

* Левомефолат кальция (Метафолин) — зарегистрированный товарный знак компании Merck


KGaA, Германия.

9 / StatusPraesens
с дефицитом фолатов во время и вне беременности, целесообразно применять
витаминно-минеральные комплексы, содержащие именно метафолин.

Контрацептив в роли троянского коня


На совещании Надзорного комитета по препаратам для репродуктивного здо-
ровья FDA в 2003 году было выдвинуто предположение о том, что контрацеп-
тивы для перорального применения могут служить удачным методом доставки
фолатных добавок45. По замыслу, такая разработка позволила бы стабильно насы-
щать женский организм фолатами (для этого необходимо 16 нед перед зачатием)
и сократить риск ДНТ на уровне популяции. Предложение рекомендовать фарма-
цевтическим производителям создать подобный контрацептив было единогласно
принято; в процесс включился мировой лидер по инновационной контрацепции —
немецкая компания Bayer HealthCare Pharmaceuticals. В качестве оптимальной
формы фолатов был выбран именно левомефолат кальция.
Первым контрацептивным средством, обогащённым фолатами и одобренным
FDA США (2011), был Beyaz (на российском рынке «Джес Плюс») — ком-
бинация современного дроспиренонсодержащего контрацептива с левомефолатом
кальция (5-метилтетрагидрофолатом) — наиболее стабильной природной формой
фолата46,47, который, в отличие от фолиевой кислоты, биологически активен.
Показания для назначения КОК с метафолином — контрацепция, предна-
значенная в первую очередь для женщин с симптомами гормонозависимой за-
держки жидкости в организме; контрацепция и лечение умеренной формы акне;
контрацепция у женщин с дефицитом фолатов; контрацепция и лечение тяжёлой
формы предменструального синдрома.
С учётом разнородности последствий и высокой распространённости фолатно-
го дефицита контрацептивы с метафолином могут быть рекомендованы довольно
широкому кругу женщин, особенно при недостаточно насыщенном фолатами пи-
щевом рационе.

Фолиевая кислота и беременность


Говоря о роли фолатов в женском организме, всё же нельзя опускать тематику
беременности — ввиду её высочайшей значимости, особенно в условиях демогра-
фической ситуации в России.
Согласно обзору 2004 года, основанному на 12 исследованиях, от 10 до 62%
зачатий в Европе — не­за­планированные. 40% женщин самостоятельно прекраща-
ют приём гормональных контрацептивов, не поставив в известность своего вра-
ча, и, как следствие, не получают рекомендаций по прегравидарной подготовке.
По данным 2009 года, через один цикл после отмены контрацептива беремен-
ность наступает у 21,1% женщин, а через три цикла этот показатель возрастает
до 45,7%48. Таким образом, создание нового поколения контрацептивов с фола-
тами позволило решить сразу несколько задач, исключив необходимость допол-
нительного приёма витаминных добавок, о которых многие пациентки забывают,

StatusPraesens / 10
тогда как в отношении контрацептивов жено со значительным риском ДНТ
женщины демонстрируют высокую и низкой массой тела новорождённого5.
приверженность3. Кроме того, более низкое содержание
Главная опасность фолиевого де- фолатов в крови матери коррелирует
фицита при беременности — ДНТ. с преждевременными родами, а более
По данным Росстата, в 2012 году в Рос­ высокие концентрации гомоцистеина —
сии погибло более 600 детей в связи с преэклампсией3.
с ДНТ. Эта гетерогенная группа врож- Преконцепционное и гестационное
дённых аномалий, обусловленных нару- использование фолатов достоверно со-
шением закрытия нервной трубки, зани- кращает риск не только врождённых
мает первое место в структуре причин пороков развития плода (как ДНТ, так
заболеваемости и смертности у ново- и многих других — нарушений эмбрио­
рождённых. Самые распространённые генеза мозга, пороков сердечно-сосу-
формы — анэнцефалию и расщелину дистой и мочевыделительной системы,
позвоночника — ежегодно фиксиру- расщелины верхнего нёба, дефектов
ют у 300 000 новорождённых во всём конечностей3, больших артерий, пупоч-
мире49. ной грыжи и даже синдрома Дауна51),
Ряд систематических обзоров и мета­ но и вероятность преждевременных
анализов рандомизированных кли­ни­ родов на 50–70%52, невынашивания,
ческих исследований чётко продемон- неразвивающейся беременности, пре­
стрировали снижение ДНТ на 70% эклампсии, инфарктов плаценты, фето­
при использовании фолатных добавок плацентарной недостаточности в целом.
в критический период до и после за- Доказанными на данный момент счи-
чатия50. Фолиевая кислота, принимая тают такие неблагоприятные связи, от-
активное участие в делении клеток, ражающие слабость сформированного
обу­словливает закрытие нервной труб- в условиях фолатного дефицита фето-
ки и, как следствие, предотвращает плацентарного комплекса, как:
риск врождённых пороков нервной •• низкая масса тела плода относи-
системы49. Однако коварство этих на- тельно срока гестации и ребёнка
рушений связано с тем, что нейруляция при рождении53;
завершается в течение первых 28 дней •• мертворождение (для гипергомо-
внутриутробного развития. Женщина цистеинемии — в 2 раза)53.
в этот период может даже не подозре- Нехватка фолатов в организме бере-
вать о грядущем материнстве. Исходя менной ассоциирована с нарушениями
из этого, очевидно, что профилакти­чес­ развития речи у её ребёнка в последую-
кий приём фолатов необходимо начать щем54. Кроме того, достоверно доказа-
заблаговременно (оптимально за 16 нед на связь фолиевого дефицита у матери
до зачатия) для достижения их доста- и риска аутизма55, а также онкологических
точной концентрации в крови к периоду заболеваний56 у её потомства.
нейруляции4. Уже упомянутая программа форти-
Клинические исследования также фикации фолатами продуктов питания
показали, что важным маркером ос- за 10 лет существования в США по-
ложнений беременности и её неблаго- зволила снизить число новорождён­ных
приятного исхода служит гомоцистеин. с ДНТ на 19%57, согласно данным по
Повышение концентрации этого веще- 45 штатам и городу Вашингтону с ян-
ства (гипергомоцистеинемия) сопря- варя 1990 года по декабрь 1999 года.

11 / StatusPraesens
В соответствии с современными C677T (42 исследования, 4374 случая),
рекомендациями Американской специ- MTHFR A1298C (22 исследования,
альной комиссии по профилактике, всем 2602 случая), ССОA2756G (девять
женщинам детородного возраста сле- исследований, 843 случая), MTRR
дует ежедневно дополнительно потре- A66G (восемь исследований, 703 слу-
блять 0,4–0,8 мг фолиевой кислоты58. чая) и RFC-1 A80G (четыре исследо-
Министерства здравоохранения стран вания, 1107 случаев).
Европы и/или национальные общества Анализ показал, что риск ДНТ
рекомендуют использовать добавки плода преимущественно связан с гомо-
фолиевой кислоты в период зачатия зиготностью матери по аллелям С677T
в дозе 0,4 мг ежедневно59,60. В 2006 году (а это, как было сказано выше, от 10–12
Y. Lamers и соавт. предложили увели- до 25% в общей популяции) и RFC-1
чить рекомендованный период приме- A80G; полиморфизм же генов MTHFR
нения фолиевой кислоты с 4 до 12 нед A1298C, A2756G и MTRR A66G
и более перед зачатием для эффектив- не вызывает таких последствий.
ного снижения риска ДНТ61.
К сожалению, несмотря на реко-
мендации о необходимости приёма фо- Нужна ли фолиевая
лиевой кислоты, многие пациентки им
не следуют, возможно, не в последнюю кислота мужчинам?
очередь из-за низкой информирован-
ности по этому вопросу. Объедине- Дефицит фолатов и, как следствие, по-
ние КОК с метафолином — один из вышение уровня гомоцистеина в крови
способов регуляции фолатного статуса независимо от гендерных признаков
женщин, предохраняющихся от бере- в популяции проявляет себя одинаково.
менности сегодня, но планирующих её У мужчин фолиевая кислота дополни-
завтра. Как следствие, это позволит тельно влияет на количество и генети-
предупредить различные формы ДНТ ческое качество сперматозоидов, для
даже в случае незапланированного за- синтеза которых также необходимы ну-
чатия или сразу после прекращения клеиновые кислоты и белок. Регулярное
приёма КОК и обеспечить профилак- употребление высоких доз фолиевой
тику наиболее значимых акушерских кислоты препятствует анеуплоидии —
осложнений, улучшение здоровья по- образованию дефектных сперматозои-
томства и самих женщин в долговре- дов с добавочными хромосомами либо
менной перспективе. их нехваткой. По статистике, в сперме
Применение именно метафолина здоровых мужчин в среднем присутству-
для профилактики ДНТ обосновано тем ет около 4% сперматозоидов с аномаль-
фактом, что патогенез ДНТ тоже связан ным числом хромосом. Анеуплоидия
с по­ли­морфизмами генов фолатного цикла. может быть причиной бесплодия, вы-
В 2013 году был опубликован результат кидышей и рождения детей с такими
метаанализа ретроспективных исследо- заболеваниями, как синдромы Дауна,
ваний (1996–2011 годы) с целью по- Шерешевского–Тернера и Кляйнфель-
лучения эмпирических данных об этой тера.
корреляции62. Учёные в 47 популяциях Учёные из Калифорнийского
изучали влияние пяти наиболее распро- университета собрали информацию
странённых полиморфизмов: MTHFR о пищевом рационе и употреблении

StatusPraesens / 12
Роль фолатов в жизни женщины

Сокращение
(в 3 раза и более) Снижение
фолатзависимых риска:
пороков развития • инфаркта
плода: • инсульта
• врождённых
пороков развития
(ДНТ)
• аутизма и некоторых
других психических
расстройств
в будущем
Профилактика:
• опухолей мозга
• депрессии
и новообразований
• шизофрении
других локализаций
• болезни
Альцгеймера

Уменьшение
Снижение вероятности CIN
вероятности и рака репродук-
фолатзависимых тивной системы:
осложнений • шейки матки
гестации: • яичников
• артериальной • молочной
гипертензии железы
• преэклампсии
• макроцитарной
анемии Снижение риска
• невынашивания рака:
беременности • лёгких
• преждевремен- • пищевода
ных родов • толстой кишки

13 / StatusPraesens
витаминных добавок у 89 здоровых некурящих мужчин. Затем они исследовали
образцы их спермы. Сопоставив данные, исследователи пришли к выводу, что
потребление высоких доз фолиевой кислоты препятствует анеуплоидии. У муж-
чин, принимавших наибольшее количество витамина В9 — от 722 до 1150 мкг
в день, — анеуплоидию регистрируют на 20–30% реже, чем в группе с низким
уровнем потребления фолатов63.
В связи с этим сегодня мужчинам детородного возраста в период планирования
зачатия ребёнка рекомендовано не менее 3 мес принимать профилактическую дозу
фолиевой кислоты, такую же, как назначают будущей матери, — 600–800 мкг.

Фундаментальная роль фолиевой кислоты для функционирования человеческо-


го организма и многоплановость отрицательных влияний фолиевого дефицита
заставляют современных врачей смотреть на «витамины» под новым углом зрения.
Нужны ли они человеку — витамины, «...эссенциальные незаменимые вещества,
поступающие извне и не синтезируемые человеческим организмом»? Ответ, безу­
словно, резко положительный. Он и не был никогда иным — о незаменимости
витаминов писали авторы уже самых первых учебников биохимии.
Однако сегодня нам приходится принимать во внимание и новые факторы, фак-
торы XXI столетия: примерно одна из четырёх-пяти женщин (и, кстати, мужчин)
сегодня не способна адекватно усвоить фолиевую кислоту из пищи, и как бы ни была
«зелена» диета, для полноценного соматического и психического здоровья этой нема-
ленькой части популяции нужен удобный метод введения в организм уже готовых
активных форм фолатов. Для женского населения удачным решением может стать
именно контрацептив с фолатами. Причём, согласно современным научным дан-
ным, представленным в настоящем обзоре, планирует женщина беременность или
не планирует — не так уж и важно, поскольку фолаты нужны женскому орга-
низму и вне гестации.

StatusPraesens / 14
Список литературы
1. Schorah C.J., Wild J., Hartley R., Sheppard S., Smithells R.W. The effect of periconceptional supplementation on blood vitamin
concentrations in women at recurrence risk for neural tube defect // Br. J. Nutr. 1983. Mar. Vol. 49 (2). P. 203–211.
2. Daly L.E. et al. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention // JAMA. 1995. Vol. 274 (21). P. 1698–1702.
3. Защита матери и плода ещё до наступления беременности: три причины для выбора КОК с фолатами. Информационное
письмо / Ассоциация гинекологов-эндокринологов России. № 02 от 28 января 2013 г.
4. Honein M.A. et al. Impact of folic acid fortification of the US food supply on the occurrence of neural tube defects // JAMA.
2001. Vol. 285 (23). P. 2981–2986.
5. Colli E., Tong D., Penhallegon R. et al. Reasons for contraceptive discontinuation in women 20–39 years old in New Zealand //
Contraception. 1999. Apr. Vol. 59 (4). P. 227–231.
6. Djuric D., Jakovljevic V., Rasic-Markovic A., Djuric A., Stanojlovic O. Homocysteine, Folic Acid and Coronary Artery Disease:
Possible Impact on Prognosis and Therapy // The Indian J. of Chest Diseases & Allied Sciences. 2008. Vol. 50.
7. Morrison I.H., Schaubel D., Desmeules M., Wigle D.T. Serum Folate and Risk of Fatal Coronary Heart Disease // JAMA. 1996.
Vol. 275. P. 1893–1896.
8. Yan H.T., Lee M.M., Hong K.S., Ovbiagele B., Saver J.L. Efficacy of folic acid supplementation in cardiovascular dis-
ease prevention: an updated meta-analysis of randomized controlled trials // Eur. J. Intern Med. 2012. Dec. Vol. 23 (8).
P. 745–754.
9. Wang X., Qin X., Demirtas H. et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta–analysis // Lancet.
2007. Vol. 369. P. 1876–1882.
10. Huo Y., Qin X., Wang J. et al. Efficacy of folicacid supplementation in stroke prevention: new insight from a meta–analysis //
Int. J. Clin. Pract. 2012. Vol. 66. P. 544–551.
11. Qin X., Xu M., Zhang Y. et al. Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness:
a meta-analysis of randomized controlled trials // Atherosclerosis. 2012. Vol. 222. P. 307–313.
12. Araki A. Homocysteine and diabetic microangiopathy // Nippon Rinsho. 2006. Vol. 64 (11). P. 2153–2158; Thomp-
son J. Vitamins and minerals 4: overview of folate and the B vitamins //Community Pract. 2006. Jun. Vol. 79 (6).
P. 197–198.
13. Schroecksnadel K., Frick B., Fiegl M. et al. Hyperhomocysteinaemia and immune activation in patients with cancer // Clin.
Chem. Lab. Med. 2007. Vol. 45 (1). P. 47–53.
14. Chang S.C., Lin P.C., Lin J.K., Yang S.H. et al. A Role of MTHFR polymorphisms and folate levels in different phenotypes of
sporadic colorectal cancers // Int. J. Colorectal Dis. 2006. Aug 29.
15. Khosraviani K., Weir H.P., Hamilton P., Moorehead J., Williamson K. Effect of folate supplementation on mucosal cell prolifera-
tion in high risk patients for colon cancer // Colorectal Cancer. 2002. Vol. 51. P. 195–199.
16. Lajous M., Lazcano-Ponce E., Hernandez-Avila M. et al. Folate, vitamin B(6), and vitamin B(12) intake and the risk of breast
cancer among Mexican women // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. Mar. Vol. 15 (3). P. 443–448.
17. Xianhui Q., Yimin C., Lin S., Ningling S. et al. Folic acid supplementation and cancer risk: A meta-analysis of randomized
controlled trials // Int. J. Cancer. 00, 000–000 (2013) VC 2013 UICC.
18. Flatley J.E., McNeir K., Balasubramani L., Tidy J. et al. Folate status and aberrant DNA methylation are associated with HPV
infection and cervical pathogenesis // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009. Oct. Vol. 18 (10). P. 2782–2789.
19. Piyathilake C.J., Macaluso M., Alvarez R.D., Bell W.C. et al. Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with
high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post — folic acid fortification era // Cancer Prev. Res (Phila). 2009. Jul.
Vol. 2 (7). P. 658–664.
20. Larsson S.C., Giovannucci E., Wolk A. Dietary folate intake and incidence of ovarian cancer: the Swedish Mammography Cohort //
J. Natl. Cancer Inst. 2004. Mar 3. Vol. 96 (5). P. 396–402.
21. Huang G.L., Wang S.K., Su M. et al. Serum folate, MTHFR C677T polymorphism and esophageal squamous cell carcinoma
risk // Biomed Environ Sci. 2013. Dec. Vol. 26 (12). P. 1008–1012.
22. Scagliotti G.V., Felip E., Besse B. et al. An open-label, multicenter, randomized, phase II study of pazopanib in combination
with pemetrexed in first–line treatment of patients with advanced–stage non–small–cell lung cancer // J. Thorac. Oncol.
2013. Dec. Vol. 8 (12). P. 1529–1537.
23. Reynolds E.H. Folic acid, ageing, depression and dementia // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 1512–1515.
24. Касимова Л.Н., Жиляева Т.В. Роль фолатов в этиологии, патогенезе и лечении депрессивных расстройств //
Практическая медицина. 2012. №02.
25. Miller A.L. The Methylation, neurotransmitter and antioxidant connections between folate and depression // Alternative
Medicine Review. 2008. Vol. 13. №3. P. 216–226.
26. Levitt A.J., Joffe R.T. Folate, B12 and life course of depressive illness // Biol. Psychiatry. 1989. Vol. 25. P. 867–872.
27. Wesson V.A., Levitt A.J., Joffe R.T. Change in folate status with antidepressant treatment // Psychiatry Res. 1994. Vol. 53.
P. 313–322.
28. Sachdev P.S., Parslow R.A., Lux O. et al. Relationship of homocysteine, folic acid and vitamin B12 with depression in
a middle–aged community sample // Psychol. Med. 2005. Vol. 35. P. 529–538.
29. Morris M.S., Fava M., Jacques P.F. et al. Depression and folate status in the US Population // Psychother. Psychosom. 2003.
Mar.-Аpr. Vol. 72. №2. P. 80–87.
30. Astorg P., Couthouis A., Courcy G.P. de et al. Association of folate intake with the occurrence of depressive episodes in
middle-aged French men and women // Br. J. Nutr. 2008. Vol. 100. P. 183–187.

15 / StatusPraesens
31. Gilbody S., Lightfoot T., Sheldon T. Is low folate a risk factor and pharmacodynamics // Clin. Pharmacokinet. 2010.
for depression? A meta-analysis and exploration of hetero- Vol. 49 (8). P. 535–548.
geneity // J. Epidemiol. Community Health. 2007. Vol. 61. 47. Morris M.S., Fava M., Jacques P.F. et al. Depression and
P. 631–637. folate status in the US Population // Psychother. Psycho-
32. Beydoun M.A., Fanelli Kuczmarski M.T., Beydoun H.A. et som. 2003. Mar-Apr. Vol. 72. №2. P. 80–87.
al. The sex-specific role of plasma folate in mediating the 48. Cronin M., Schellschmidt I., Dinger J. Rate of pregnancy
association of dietary quality with depressive symptoms // following use of drospirenone– and other progestin–con-
J. of Nutrition. 2010. Vol. 140. №2. P. 338–347. taining oral contraceptive // Obstet. Gynecol. 2009. Vol.
33. Жиляева Т.В. Нарушения обмена фолатов в свете ди- 114. №3. P. 616–622.
зонтогенетической гипотезы этиологии шизофрении // 49. Botto L.D., Moore C.A., Khoury M.J., Erickson J.D. Neural tube
Социальная клиническая психиатрия. 2012. Т. 22. №1. defects // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 1509–1519.
34. Dalman C., Allebeck P., Cullberg J. et al. Obstetric compli- 50. Lumley J. et al. Periconceptional supplementation with fo-
cations and the risk of schizophrenia. A longitudinal study late and/or multivitamins for preventing neural tube de-
of a national birth cohort // Arch. Gen. Psychiatry. 1999. fects. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007.
Vol. 56. P. 234–240. Issue 4. Art. No.: CD001056. DOI; Blencowe H. et al. Folic
35. Susser E., Brown A.S., Klonowski E. et al. Schizophre- acid to reduce neonatal mortality from neural tube disor-
nia and impaired homocysteine metabolism: a possible ders // Int. J. Epidemiol. 2010. Vol. 39. Suppl. 1. P. 10–21.
association // Biol. Psychiatry. 1998. Vol. 15. №2. 51. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиси-
P. 141–143. цына Е.Ю. Систематический анализ взаимосвязи дефи-
36. Zammit S., Lewis S., Gunnell D., Smith G.D. Schizophrenia цита витаминов и врождённых пороков развития //
and neural tube defects: comparisons from an epidemio- Consilium Medicum. Актуальные проблемы акушерства
logical perspective // Schizophr. Bull. 2007. Vol. 33. №4. и гинекологии. 2012. Т. 14. №6.
P. 853–858. 52. Bukowski R., Malone F.D., Porter F.T. et al. Preconcep-
37. Bresnahan M., Schaefer C.A., Brown A.S., Susser E.S. tional folate supplementation and the risk of spontaneous
Prenatal determinants of schizophrenia: what we have preterm birth: a cohort study // PLoS Med. 2009. May
learned thus far? // Epidemiol. Psychiatr. Soc. 2005. 5. Vol. 6 (5).
Vol. 14. №4. P. 194–197. 53. Vollset S.E. et al. Plasma total homocysteine, pregnancy
38. Brown A.S., Bottiglieri T., Schaefer C.A. et al. Elevated complications, and adverse pregnancy outcomes: the
prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizo- Hordaland Homocysteine Study //Am. J. Clin. Nutr. 2000.
phrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2007. Vol. 64. №1. Vol. 71. P. 962–968.
P. 31–39. 54. Roth C. et al. Folic acid supplements in pregnancy and
39. Susser E.S.E., Schaefer C.A., Brown A.S. et al. The design severe language delay in children // JAMA. 2011.
of the prenatal determinants of schizophrenia study // Vol. 306 (14). P. 1566–1573.
Schizophr. Bull. 2000. Vol. 26. P. 257–273. 55. Pediatric Academic Societies (PAS) and Asian Society
40. Faux N.G., Ellis K.A., Porter L., Fowler C.J. et al. Homo- for Pediatric Research 2011 Annual Meeting: Abstract
cysteine, vitamin B12, and folic acid levels in Alzheimer’s 3843.506 Presented May 3, 2011.
disease, mild cognitive impairment, and healthy elderly: 56. Linabery A.M., Johnson K.J., Ross J.A. Childhood cancer
baseline characteristics in subjects of the Australian Imag- incidence trends in association with US folic acid fortifica-
ing Biomarker Lifestyle study // J. Alzheimers. Dis. 2011. tion (1986–2008) // Pediatrics. 2012. Jun. Vol. 129 (6).
Vol. 27 (4). P. 909–922. P. 1125–1133.
41. Van Dam F., Van Gool W.A. Hyperhomocysteinemia and Al- 57. Erickson J.D. Folic acid and prevention of spina bifida
zheimer’s disease: A systematic review // Arch. Gerontol. and anencephaly. 10 years after the U.S. Public Health
Geriatr. 2009. May-Jun. Vol. 48 (3). P. 425–430. Service recommendation // MMWR Recomm Rep. 2002.
42. Antony A.C. Megaloblastic anemias // Goldman L., Vol.  51 (RR-13). P. 1–3.
Schafer A.I., eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, 58. USPSTF // Ann Intern Med. 2009. Vol. 150. №9.
Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap 167. P. 626–631.
43. Borradale D.C., Kimlin M.G. Folate degradation due to 59. EUROCAT. — URL: www.eurocat-network.eu/content/
ultraviolet radiation: possible implications for human Special-Report-NTD-3rdEd-Part-IIA.pdf.
health and nutrition // Nutr. Rev. 2012. Jul. Vol. 70 (7). 60. EUROCAT. — URL: www.eurocat-network.eu/content/
P. 414–422. Special-Report-NTD-3rdEd-Part-IIB.pdf31.
44. Caso V., Paciaroni M. MTHFR 677 TT genotype and hyper- 61. Lamers Y., Prinz-Langenohl R., Bramswig S. et al. Red
homocysteinaemia: an underestimated risk TANDEM for blood cell folate concentrations increase more after sup-
patients with stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. plementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with
2006. Oct. Vol. 77 (10). P. 1103. folic acid in women of childbearing age // Am. J. Clin.
45. Жученко Л.А. Первичная массовая профилактика фо- Nutr. 2006. Vol. 84 (1). P. 156–161.
лат-зависимых врождённых пороков развития. Первый 62. Ti Z., Jiao L., Rong Z., Jing W. et al. Genetic Variants in
российский опыт: автореф. дисс. … докт. мед. наук / the Folate Pathway and the Risk of Neural Tube Defects:
МГУ. М.: Медико-генетический научный центр РАМН, A Meta-Analysis of the Published Literature // PLoS One.
2009. С. 4. 2013. Vol. 8 (4). P. e59570.
46. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyl- 63. http://www.berkeley.edu/news/media/releases/
tetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics 2008/03/19_folatesperm.shtml.

StatusPraesens / 16
Научно-практическое издание

Фолаты в XXI веке вне беременности


Только доказанные факты. Обзор доказательных данных

Информационное письмо

Под ред. Радзинского Виктора Евсеевича

Авторы-составители:
Аветисян Римма Владимировна
Маклецова Светлана Александровна

Медицинский директор: канд. мед. наук Светлана Александровна Маклецова


Креативный директор: Виталий Кристал
Арт-директор: Алиса Володина
Выпускающие редакторы: Наталья Лёвкина, Чулпан Даянова
Вёрстка: Роман Рябов
Корректоры: Елена Соседова, Наталия Бабак
Художники: Стефания Филимонова, Макс Горобец

Подписано в печать 24.04.2014. Бумага офсетная. Печать офсетная.


Формат 60×90 1/16. Объём 1 п.л. Тираж 40 500 экз. Заказ №1401184-АК.

ООО «Медиабюро Статус презенс».


105082, г. Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2.
Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613. Тел.: +7 (499) 346 3902.
E-mail: info@praesens.ru, www.praesens.ru.
Мы «ВКонтакте»: vk.com/praesens.

Отпечатано в типографии «Принт Люкс».


111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 31, стр. 17.

17 / StatusPraesens