Вы находитесь на странице: 1из 8

Научные исследования

УДК 612.11/12
ББК Р 345.1
В. В. Альфонсов , Е. В. Альфонсова, Л. А. Забродина

Влияние различных сдвигов рН на свертывание крови,


фибринолиз и агрегацию тромбоцитов в опытах in vitro

В работе представлены экспериментальные данные о влиянии различных концентраций


молочной кислоты на показатели гемокоагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Молочная кислота в опытах in vitro оказывает двухфазное влияние на процессы свертывания крови
в зависимости от применяемой дозы: малые концентрации (2,4–3,9 ммоль/л) укорачивают, боль-
шие (16,6  ммоль/л) удлиняют фибринообразование. Наибольшая активация свертывания крови
наблюдается при рН 7,2–7,1. Гиперкоагуляция, возникающая при сдвиге рН в кислую сторону, свя-
зана с рядом факторов: инактивацией антитромбинов, выходом прокоагулянтов из эритроцитов и
тромбоцитов, нарушением процессов дезагрегации кровяных пластинок, более быстрой полиме-
ризацией фибрина.
Ключевые слова: лактат, рН, гемостаз, агрегация тромбоцитов, фибринолиз.

V. V. Alfonsov , E. V. Alfonsova, L. A. Zabrodyna

Effect of different pH on blood coagulation, fibrinolysis


and platelet aggregation in vitro experiments

The article is devoted to the investigation of effect of different concentrations of lactic acid on the
performance hemocoagulation and vascular-platelet hemostasis. Lactic acid in vitro experiments has a
biphasic effect on blood coagulation, depending on the dose: low concentrations (2,4–3,9 mmol/l) short-
ened, large (16.6 mmol/l) prolongs the formation of fibrin. The highest activation of blood coagulation is
observed at pH 7,2–7,1. Hypercoagulation, occurred when the pH shift in the acid side, connected with a
number of factors: the inactivation of antithrombin, exit prokoagulyantov of red cells and platelets, a viola-
tion of the processes of disaggregation of platelets, a rapid polymerization of fibrin.
Key words: lactat, рН, hemostasis, aggregation of thrombocytes, fibrinolysis.

В литературе последних лет значительное место занимают вопросы изучения лак-


тат-ацидоза. Впервые он был описан ����������������������������������������������������
W���������������������������������������������������
. �������������������������������������������������
E������������������������������������������������
. ����������������������������������������������
Huckabee��������������������������������������
в 1961 г. как синдром, характеризую-
щийся резким увеличением концентрации молочной кислоты в крови (до 26 ммоль/л).
С этого времени число исследований, посвященных ЛА постоянно растет. В настоящее
время известны обзоры по различным аспектам ЛА [3; 8; 11; 12; 13; 14; 15; 16; 17; 19; 20]. Этот
интерес, не угасающий в течение многих лет, объясняется до конца неизученным патоге-
незом ЛА, его неожиданным развитием и малой эффективностью терапии.
Накопление молочной кислоты, известной в качестве крупного донора протонов,
изменяет гемостатические и реологические свойства крови, усиливает гипоксию тканей и
уменьшает функцию энергообразования клеток вследствие разобщения гликолиза и цик-
ла Кребса, снижает ресинтез АТФ и ведет к увеличению энтропии в организме [4]. Влия-
ние ацидоза на показатели гемостаза изучалось многими исследователями [1; 2; 5; 6; 7; 9; 10;
18; 21]. Благодаря этому были выявлены основные закономерности изменения функции
тромбоцитов, свертывания крови, фибринолиза, антикоагулянтной активности, развития
Ученые записки ЗабГГПУ

диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) и тромбогеморраги-


ческого (ТГС) синдромов при ацидотических состояниях. Однако некоторые механизмы
остаются не ясными. Наши исследования посвящены изучению влияния различных сдви-
гов рH на свертывание крови, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов в опытах in vitro.
Для исследования роли метаболических факторов в механиз­мах свертывания крови
нами были проведены опыты in��������������������������������������������������������
����������������������������������������������������������
�������������������������������������������������������
vitro��������������������������������������������������
. На 20 собаках весом от 15 до 25 кг, использован-
ных в качестве доноров, изучали действие различных концентраций молочной кислоты,
приготов­ленной на физиологическом растворе, на свертываемость плазмы и фибрино-
лиз. Кровь для исследования забиралась силиконированными иглами из бедренной вены
и смешивалась с 1,34% раствором оксалата натрия в соотношении 1:9, после чего центри-
фугировалась для получения плазмы с высоким и низким содержанием тромбоцитов.
Изучали время рекальцификации, активность фактора �������������������������
VIII���������������������
, протромбиновое вре-
мя, тромбиновое время обычной и гепаринизированной плазмы, фибринолиз, агрегацию
тромбоцитов. В экспериментах применялись пять концентраций лактата 2,4; 3,9; 5,8; 7,8 и
16,6 ммоль/л. Во всех исследуемых тестах производили регистрацию рН.
Агрегацию тромбоцитов изучали в течение первого часа после взятия кро-
ви. Цитратную плазму, богатую тромбоцитами получали с помощью цен-
трифугирования крови в центрифуге ЦЛК-1 при 1000  об/мин в течение
10 мин. Плазму, богатую тромбоцитами, в
количестве 1 мл помещали в кювету ФЭК-М
против кюветы с дистиллированной водой,
добавляли 0,5 мл физиологического раствора
хлорида натрия, при этом конечное количес-
тво тромбоцитов в 1 мм3 в пробе составляло
250000–300000 клеток. Для создания турбу-
лентных потоков в суспензию кровяных плас-
тинок погружали поливиниловый стержень,
вращающийся со скоростью 360 об/мин. На-
личие или отсутствие спонтанной агрегации
тромбоцитов (СА) фиксировали в течение
2 мин. Затем вносили 0,2 мл АДФ в конечной
концентрации 0,0005 мкмоль/мл плазмы. Пос-
ле записи агрегатограммы проводили анализ
кривой по девяти параметрам, описанным в
Рис. 1. Методика анализа кривой материалах и методах исследования (рис. 1).
агрегации тромбоцитов: СА – спонтанная агрегация,
наличие или отсутствие (градусы); Запись агрегации производили при различ-
ВН – время начала агрегации (с); УА – α, угол ных значениях рН (7,50; 7,4; 7,34; 7,2; 7,18;
наклона агрегации (градусы); ВА – время агрегации 6,92; 6,8; 6,50; 6,11). Необходимые значения
(с); АА – агрегации (мм); ВА2 – величина агрегатов концентрации водородных ионов создавали
(мм); УД – β, угол наклона дезагрегации (градусы);
ВД – время дезагрегации (с);
заранее приготовленными растворами мо-
АД – амплитуда дезагрегации (мм) лочной кислоты, которые добавляли в коли-
честве 0,5 мл к 1 мл плазмы.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что молочная кислота оказывает
выраженное действие на систему свертываемости крови и фибринолиз (табл. 1). Время
рекальцификации бестромбоцитной плазмы под влиянием различных концентраций мо-
лочной кислоты изменялось двухфазно. Малые дозы лактата (2,4–5,8 ммоль/л) приводили
к укорочению, а большие (7,77–16,6) удлиняли время образования фибринового сгустка.
Наибольшая скорость свертывания плазмы наблюдалась при рН около 7,2.

6
Естественные науки

Таблица 1
Влияние различных концентраций молочной кислоты
на свертывание плазмы и фибринолиз

Изучаемые   Конт- Концентрация вносимой кислоты в плазму, в моль /л


показатели роль 2,4 3,9 5,8 7,8 16,6
Время рекальцифи- 130,0 ± 3,5 127 ± 3,2 120 ± 3,6 124 ± 4,8 154 ± 10,0 Нет
кации n=8 p < 0,05 - p < 0,05 сгустка
Протромбиновое 14,0 ± 0,9 14 ± 0,95 14 ± 0,9 15 ± 1,05 17 ± 1,5 28 ± 5,0
время n=8 - - - - p < 0,05
Фактор VII 30,0 ± 1,5 30 ± 1,8 30 ± 1,9 37 ± 2,5 48 ± 3,1 -
n=8 - - p < 0,05 p < 0,01
Тромбиновое время 19 ± 1,2 15 ± 0,8 13 ± 0,72 13 ± 0,82 14 ± 1,0 30 ± 3,1
n=8 p < 0,01 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,01 p < 0,05
Тромбиновое время 98 ± 16 26 ± 16 18 ± 12 15 ± 13 15 ± 13 28 ± 22
гепаринизирован- p < 0,01 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,05
ной плазмы n=8
Фибринолиз 38 ± 1,8 41 ± 2,0 43 ± 2,0 47 ± 1,8 52 ± 2,1 78 ± 4,5
n=8 - p < 0,05 p < 0,01 p < 0,001 p < 0,001
Концентрация 7,85 7,4 ± 0,08 7,22 ± 0,10 7,10 ± 0,15 6,85 ± 0,20 5,9 ± 0,31
водородных ионов p < 0,01 p < 0,001 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,001
(рН) n=8
Примечание: р – достоверность различий между контролем и опытом; n – количество исследований.

Аналогичные данные были получены в опытах с гепаринизированной плазмой, од-


нако максимум активности свертывания крови обнаруживался при добавлении молочной
кислоты в концентрации 7,77 ммоль/л, что соответствовало сдвигу рН до 6,85. Удлинение
времени рекальцификации обычной плазмы так же наблюда­лось при увеличении кон-
центрации лактата до 7,77 моль/л, а при дозе 16,6 ммоль/л образование сгустка вообще
не наступало. Если в опытах применялась гепаринизированная плазма, то свертываемость
сохранялась при использовании самых больших концентраций молочной кислоты. Пред-
положительно, гепарин в кислой среде может восстанав­ливать коагуляционные свойс-
тва плазмы. Протромбиновое время под влиянием молочной кислоты в концентрациях
2,4–7,7 ммоль/л практически не изменялось. При этом образование сгустка регистрирова-
лось и при рН 5,9, между тем время рекальцификации при данном рН составляло беско-
нечность. Это свидетельствует об устойчивости факторов, входящих в протромбиновый
комплекс, к действию повышенных концентраций водородных ионов.
Оптимальная активность фактора VIII наблюдалась при рН 7,4–7,22. Дальнейшее
подкисление среды приводило к быстрой его инактивации. Очевидно, этим фактом,
отчасти, можно объяснить снижение коагуляционной способности плазмы в диапазоне
рН 7,1–6,85.
Результаты исследования показали, что переход фибриногена в фибрин в присутс-
твии молочной кислоты претерпевает фазные изменения. Малые концентрации лактата
7,7 ммоль/л укорачивали тромбиновое время, большие – удлиняли его. По мере нараста-
ния концентрации водородных ионов фибринолическая активность крови прогрессивно
снижалась.
Итак, молочная кислота оказывает выраженное влияние на свертывание крови и фиб-
ринолиз. Однако в организме она взаимодействует не только с плазменными факторами,
но и с соединениями, содержащимися в фор­менных элементах крови. Поэтому во второй
серии экспериментов было изучено влияние различных концентраций молочной кислоты
на свертывание цельной крови собак, стабилизированной 1,34% оксалатом натрия.
Всего было проведено 9 опытов, результаты которых отличаются от данных, полу-
ченных в предыдущей серии (табл. 2). Время рекальцификации максимально сокраща-
лось при добавлении молочной кислоты в концентрации 7,7 ммоль/л, что соответствовало
7
Ученые записки ЗабГГПУ

сдвигу рН до 7,2. Замедление свертываемости крови наблюдалось при добавлении кисло-


ты в концентрации 16,6 ммоль/л. В связи с этим, не исключено участие специфических
факторов форменных элементов крови в регуляции свертываемости крови при сдвигах
реакции среды в кислую сторону.
Таблица 2
Влияние различных концентраций молочной кислоты на свертывание крови

Изучаемые   Конт- Концентрация вносимой молочной кислоты в плазму, 


показатели роль в ммоль /л
2,4 3,9 5,8 7,8 16,6
Время рекальци- 66 ± 2,2 60 ± 2,2 58 ± 2,0 55 ± 2,1 61 ± 2,5 80 ± 3,1
фикации n=8 p < 0,05 p < 0,05 p < 0,01 - p < 0,01
Протромбиновое 12 ± 0,7 12 ± 0,7 12 ± 0,8 12 ± 0,8 14 ± 1,2 26 ± 4,2
время n=8 - - - - 0,05
Тромбиновое 24 ± 1,5 20 ± 1,3 21 ± 1,1 23 ± 1,5 25 ± 1,6 45 ± 8,2
время n=8 p < 0,05 p < 0,05 - - p < 0,05
Тромбиновое 89 ± 15 35 ± 15 32 ± 3,2 27 ± 12,8 33 ± 21 40 ± 20
время гепарини- p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 -
зированной
плазмы n=8
Концентрация 7,6 ± 0,08 7,48 ± 0,03 7,40 ± 0,04 7,20 ± 0,05 7,08 ± 0,07 6,4 ± 0,22
водородных ионов p < 0,05 p < 0,01 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,01
(рН) n=8

Примечание: р – достоверность различий между контролем и опытом; n – количество исследований.

Полученные данные отличаются от результатов исследования предыдущей серии.


Но для окончательного ясности было проведено сравнение свертывания крови и плазмы
при одинаковых сдвигах рН среды, для чего кровь и плазму подвергали титрованию рас-
творами молочной кислоты.
Результаты исследования, приведенные на рисунках 2–4, позволили вскрыть некото-
рые закономерности. Так, в диапазоне рН от 7,59 до 7,2 время свертывания крови укора-
чивается в среднем на 20%, а плазмы на 7%, Выраженное замедление свертывания крови
наступает при рН 6,55, плазмы – при рН 6,75. Протромбиновое время крови и плазмы,
начиная с рН 6,75, удлиняется. При более низких рН среды (6,55) скорость перехода про-
тромбина в тромбин в цельной крови падает значительней, чем в плазме. По мере сдвига
рН среды тромбиновое время плазмы укорачивается, достигая максимума при рН 7,2–7,0.
При таком значении рН антикоагулянтная активность плазмы становится минимальной.
Несколько иные данные получены в опытах с цельной кровью, в которой период мини-
мального перехода фибриногена в фибрин под влиянием тромбина наступал при рН 7,45.
Дальнейшее подкисление среды несколько снижало скорость образования фибрина и при
рН 7,08 соответствовало контролю. Следовательно, исчезновение антикоагулянтов при не-
значительных сдвигах рН может быть связано с образова­нием комплексов с белками или
адсорбции их на форменных элементах крови и, в частности, на эритроцитах.
Таким образом, молочная кислота в опытах in vitro оказывает двухфазное влияние на
процессы свертывания крови в зависимости от применяемой дозы: малые концентрации (2,4–
3,9 ммоль/л) укорачивают, большие (16,6 ммоль/л) удлиняют фибринообразование. На-
ибольшая активация свертывания крови наблюдается при рН 7,2–7,1. Дальнейший сдвиг
среды в кислую сторону приводит к замедлению этого процесса. Эритроциты в условиях
ацидоза препятствуют действию лактата на гемокоагуляцию.

8
Естественные науки

Рис. 2. Изменение времени рекальцификации плазмы и крови при различных рН среды


Примечание: * – достоверные различия между кровью и плазмой, где р < 0,01.

Рис. 3. Изменение протромбинового времени плазмы и крови при различных рН среды


Примечание: * – достоверные различия между кровью и плазмой, где р < 0,01.
** – достоверные различия между показателями крови при различных рН, где р < 0,01.

Рис. 4. Изменение тромбинового времени плазмы и крови при различных рН среды


Примечание: * – достоверные различия между кровью и плазмой, где р < 0,01.
** – достоверные различия между показателями крови при различных рН, где р < 0,01.

9
Ученые записки ЗабГГПУ

В следующей серии опытов изучали агрегацию тромбоцитов при различных сдвигах


рН (7,50; 7,4; 7,34; 7,2; 7,18; 6,92; 6,8; 6,50; 6,11). В пер­вой контрольной пробе рН равнялся по
средним данным 7,4–7,5 (табл. 3).
Таблица 3
Влияние АДФ на агрегацию тромбоцитов при различных сдвигах рН

Изучаемые  Конт- Величина рН


показатели роль
7,5 7,34 7,28 6,92 6,5 6,11
Угол наклона спон- 0 2,5 10,0 11,3 ± 6,4 16,0 ± 5,3 21,8 ± 8,0
танной агрегации p < 0,2 p < 0,05 p < 0,05
(градусы) n=8
Время начала агрега- 9 15 3 5 0 0
ции (с) n=8
Угол наклона агрега- 65,7 59,0 ± 9,9 42,0 ± 9,4 28,3 ± 10,7 9,3 ± 12,6 17,3 ± 13,8
ции (градусы) n=8 p < 0,1 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,02
Время агрегации (с) 112,7 369 ± 5,9 900 ± 4,4 Более Более Более
n=8 p < 0,004 900 900 900
Амплитуда агрегации 35,7 25,6 ± 4,9 33,5 ± 5,8 19,6 ± 5,6 10,6 ± 7,3 21,5 ± 8,4
(пропускание сердца p < 0,01 p < 0,02 p < 0,2
в %) n=8
Величина агрегатов 1,7 2,1 2 1 1 1
(мм) n=8
Угол дезагрегации 27,2 12,5 - - - -
(градусы) n=8
Время дезагрегации 450 328 - - - -
(с) n=8
Степень дезагрегации 19 12,5 - - - -
(мм) n=8
Примечание: р – достоверность различий между контролем и опытом; n – количество исследований.

Анализ кривых агрегации в контрольных наблю­дениях показывает, что тромбоциты


без добавления агре­гирующего агента не склеиваются (рис. 1). Через 9 с после внесения
АДФ в кювету с плазмой начинается интенсивная агрегация пластинок, о скорости про-
цесса можно судить по углу наклона агрегации. В контроле этот пока­затель равен 65,7°.
По данным исходных кривых видно, что агрегация заканчивается в среднем через 132,7 с,
а затем начинается процесс дезагрегации тромбоцитов. В момент максимальной агрега-
ции просветление плазмы увеличивается и составляет 35,7%, при этом величина агрега-
тов равна 1,7 мм. Дезагрегация, возникающая вслед за склеиванием кровяных пластинок,
возможна лишь в том случае, когда концентрация АДФ в плазме, богатой тромбоцитами,
соответствует стро­го определенной величине в пределах от 0,0005 до 0,0015 мк/мл плазмы.
В контрольных опытах во всех случаях исследо-вана именно такая концентрация агреги-
рующего агента. Угол дезагрегации при рН 7,5 равнялся 27,2° и свидетельствовал о ресус-
пензировании кровяных пластинок. Дезагрегация тромбо­цитов продолжалась около 450 с
и никогда не заканчивалась полным восстановлением исходной плотности плазмы. Это
значит, что определенная часть тромбоцитов была соединена в агрегаты. Кривые агре-
гации, записанные при рН 7,4–7,5, характеризуют нормальную реакцию тромбоцитов на
дозу АДФ, равную 0,0005 мк/мл плазмы.
Замена в изучаемых пробах физиологического раствора на различные концентрации
молочной кислоты приводила к изменению характера агрегации тромбоцитов (рис.  5).
При уменьшении рН до 7,34 в отдельных случаях появлялась спонтанная агрегация тром-
боцитов, которая составляла по средним данным 2,5°, при этом время начала агрегации
после внесения АДФ увеличивается не достоверно. Угол агрегации снижался до 59,0°.
Процесс становился более растянутым, он удлинялся до 369 с, однако ввиду большой ва-

10
Естественные науки

риабильности результатов эти изменения не достоверны. Амплитуда агрегации пласти-


нок уменьшалась, величина агрегатов оставалась практически неизменной. Сдвиг реак-
ции среды в кислую сторону приводит также к снижению интенсивности де­загрегации.
Более выраженные изменения агрегации наблюдались, если рН пробы равнялся 7,2. При
такой концентрации водородных ионов во всех опытах обнаружена спонтанная агрегация
тромбоцитов. Внесение в кювету калори­метра агрегирующего агента усиливало склеива-
ние кровяных пластинок, однако средняя величина угла агрегации падала до 42°, процесс
агрегации становился бесконечным и через 900 с плотность плазмы достигала 33,5%. Вели-
чина агрега­тов при рН 7,13 оставалась такой же, как в контроле, дезагрегация отсутствовала
во всех экспериментах. Дальнейшее подкисление среды приводило к более выраженным
изменениям агрегации, основной особенностью которых являлось увеличение угла спон-
танной агрегации в присутствии лактата и блокирование специфического действия АДФ.
При рН 6,92 угол спонтанной агрегации тромбоцитов возрастал до 11,3° (р<0,2), при 6,50 до
16° (р<0,05), при 6,11 до 21,8° (р < 0,05). Угол наклона агрегации под влиянием АДФ в про-
бе с рН 6,92 несколько увеличивался, при рН 6,5 и 6,11 внесение АДФ уже не приводило к
дальнейшему изменению угла агрегации. «Спонтанное» склеивание кровяных пластинок в
кислой среде всегда было необратимым, амплитуда агрегации со временем увеличивалась.

Рис. 5. Агрегация тромбоцитов кошки под влиянием различных концентраций молочной


кислоты: А – кривая агрегации тромбоцитов при рН крови 7,0; Б – кривая агрегации
тромбоцитов при рН крови 7,2

Подводя итог проделанной серии экспериментов, можно сказать, что изменение ре-
акции среды играет важную роль не только в процессах свертывания крови и фибрино-
лиза, но также оказывает выраженное влияние на одно из важнейших звеньев системы
гемостаза – агрегацию кровяных пластинок. Нарастание сдвига рН в кислую сторону на-
рушает естественную, обратимую под влиянием АДФ, агрегацию тромбоцитов. Процесс
склеивания тромбоцитов в присутствии молочной кислоты тормозится, а следовательно,
гемостаз в этих условиях должен быть менее эффективным. Но с другой стороны, обрати-
мость процесса агрегации тромбоцитов при подкислении среды нарушается и ведет к об-
разованию стабильных конгломератов кровяных пластинок. Замедление или нарушение
дезагрегации тромбоцитов при сдвиге рН в кислую сторону может заканчиваться вязким
метаморфозом тромбоцитов и приводить к повышению свертываемости крови благодаря
высвобождению пластиночных факторов.
Таким образом, гиперкоагуляция, возникающая при сдвиге рН в кислую сторону,
связана с рядом факторов: инактивацией антитромбинов, выходом прокоагулянтов из
эритроцитов и тромбоцитов, нарушением процессов дезагрегации кровяных пластинок,
более быстрой полимеризацией фибрина.
Исследования поддержаны грантом ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры иннова-
ционной России 2009-2013 гг.», ГК П 1080.

11
Ученые записки ЗабГГПУ

Список литературы
1. Альфонсов В. В., Иванов В. И., Кузник Б. И. Роль адрено- и холинорецепторных струк-
тур в механизмах развития гиперкоагуляции при сдвигах рН в кислую сторону // Физиология.
1985. Т. LXI. № 12. С. 1844–1851.
2. Ацидоз, гемостаз и морфология органов пищеварительной системы / В. В. Альфонсов
[и др.]. Чита: Изд-во ЗабГПУ, 2005. 120 с.
3. Байрамов А. А., Богданова А. А., Солдатенков П. А. Метаболическая коррекция состоя-
ний сердечно-сосудистой системы // РМЖ. 1999. № 6. С. 53.
4. Горизонтов П. Д. Гомеостаз. М.: Медицина, 1981. 576 с.
5. Мозаичность гемостатических потенциалов и патология системы РАСК / под ред.
О. К. Гаврилова // Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. М.: Медицина, 1981.
С. 11–24.
6. Мозаичность системы гемостаза в норме и при экспериментальном ацидозе /
В. В. Альфонсов [и др.] // Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии.
М., 1982. С. 152–156.
7. Попова Н. Н. Влияние реакции среды на феномен свертывания крови: сб. науч. тр. /
Сталинградский медицинский институт. Сталинград, 1947. 37 c.
8. Тверской А. Л. Лактат-ацидоз // МРЖ. Анестезиология и реаниматология. 1981. № 3.
С. 50–57.
9. Фибринолиз и гемостаз при сахарном диабете 2-го типа / Н. А. Алексеева [и др.] // Ма-
териалы V Всероссийской конференции, посвященной актуальным вопросам свертывания крови.
М., 2000. С. 23–24.
10. Шестаков В. А. Влияние Н и ОН ионов на свертываемость крови в онтогенезе: автореф.
дис. … канд. мед. наук. М., 1968. 26 с.
11. De Backer D. Lactic acidosis // Intensive Care Med. 2003. Vol. 29. P. 699–702.
12. Duell T., Mittermuller J., Hiddemann W. Unclear lactate acidosis in a patient with heart fail-
ure under long-term diuretic therapy // Dtsch. Med. Wochenschr. 2000. V. 125. N 41. P. 1232–1234.
13. Duell T., Mittermuller J., Hiddemann W. Unclear lactate acidosis in a patient with heart fail-
ure under long-term diuretic therapy // Dtsch. Med. Wochenschr. 2000. V. 125. N 41. P. 1235–1237.
14. Dunn R.  J. Massive sulfasalazine and paracetamol ingestion causing acidosis,
hyperglycemia,coagulopathy, and methemoglobinemia // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1998. V. 36. N 3.
P. 239–242.
15. Eriksson M., Nelson D., Nordgren A., Larsson A. Increased platelet microvesicle formation is
associated with mortality in a porcine model of endotoxemia // Acta Anaesthesiol. Scand. 1998. V. 42.
N 5. P. 551–557.
16. Gennari F.J. Acid-base balance in dialysis patients // Semin. Dial. 2000. V. 13. N 4. P. 235-239.
17. Hucabee W. E. Laktik – acidosis // Am. I. Med. 1961. V. 30. P. 833–839.
18. Mikhail J. The trauma triad of death: hypothermia, acidosis, and coagulopathy // AACN
Clin Issues. 1999. V. 10. N 1. P. 85–94.
19. Otsuka M., Shinozuka K., Hirata G., Kunitomo M. Influences of a shiitake (Lentinus edodes)-
fructo-oligosaccharide mixture (SK-204) on experimental pulmonary thrombosis in rats // Yakugaku
Zasshi. 1996. V. 116. N 2. P. 169–175
20. Shahryar S., Carlson R.W. Type A lactic acidosis in cardiogenic shock // Crit. Care Med.
2000. V. 28. N 12. P. 3932.
21. Zacharias S. R., Offner P., Moore E. E., Burch J. Damage control surgery // AACN Clin. Is-
sues. 1999. V. 10. N 1. P. 95–103.

12