Вы находитесь на странице: 1из 41

1. Средства, влияющие на функции органов дыхания.

Классификация отхаркивающих средств в


соответствии с основными механизмами фармакологического действия. Муколитические средства
(препараты, механизм действия, побочные эффекты). Механизм фармакологического действия средств,
стимулирующих секрецию бронхиальных желез (показания к применению и побочные эффекты).

Муколитические средства — лекарственные средства, которые разжижают мокроту и


облегчают её выведение из лёгких. 

Препараты :

- Ацетилцистеин (Мукосольвин, АЦЦ, Флуимуцил) - Карбоцистеин (Мукодин,


Флюдитек, Либексин муко) - Бромгексин (Сольвин, комб.препарат Аскорил (Джосет))
- Амброксол (Лазолван, Халиксол, Амбробене, Флавамед) - Гвайфеназин (Колдрекс
Бронхо, Туссин) Побочные эффекты:  муколитики могут вызывать бронхоспазм,
аллергические реакции, повреждение слизистой оболочки бронхов и кровохарканье,
усиление деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците α1-антитрипсина, а
также побочные эффекты со стороны других органов.

Секретомоторные средства делят на средства рефлекторного и прямого действия.

К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относят:

•  средства растительного происхождения (препараты термопсиса, мукалтин,


ипекакуаны, солодки, алтея, истода); •  синтетические средства (терпингидрат).

Механизм: Отхаркивающие средства рефлекторного действия при приеме внутрь


оказывают раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка,
рефлекторно повышают секрецию бронхиальных желез и подвижность мерцательного
эпителия. В результате увеличения объема секреции, мокрота становится более
жидкой, менее вязкой и адгезивной. Увеличение активности мерцательного эпителия и
перистальтических движений бронхиол способствуют продвижению мокроты из
нижних в верхние отделы дыхательных путей и ее выведению.

К отхаркивающим средствам прямого действия относят калия йодид и натрия


гидрокарбонат. Эти препараты принимают внутрь, они всасываются и затем
выделяются слизистой оболочкой дыхательных путей, за счет этого стимулируют
секрецию бронхиальных желез и повышают двигательную активность мерцательного
эпителия. Калия йодид и натрия гидрокарбонат могут назначаться ингаляционно.

Показания к применению: В комплексной терапии инфекционно-воспалительных


заболеваний дыхательных путей (главным образом при наличии плохо отделяемого,
густого и вязкого секрета) ларингит; бронхит; трахеит; бронхиальная астма;
трахеобронхит; пневмония; обструктивный бронхит; эмфизема легких;
бронхоэктатическая болезнь; пневмокониоз; бронхоаденит; туберкулез легких. В
комплексной терапии при хронических воспалительных заболеваниях слизистой
оболочки ЖКТ (гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки).

Побочные эффекты: аллергические реакции; появление отеков, Диспепсические


явления – повышенный метеоризм, запор или диарея, тошнота, рвота;

2. Средства, влияющие на функции органов дыхания. Классификация стимуляторов


дыхания по механизму действия (препараты, механизм действия, побочные эффекты).
Классификация противокашлевых средств. Особенности применения, механизм
противокашлевого действия, побочные эффекты кодеина и этилморфина.

Стимуляторы дыхания по механизму действия:

Побочные эффекты включают беспокойство, зуд, рвоту, приливы (к лицу) и аритмии


сердца. Кроме того, препарат вызывает у больных чувство тепла в перинеальной области,
а в высоких дозах он повышает артериальное давление.
Противокашлевые средства:

Нейронов кашлявого центра. Кодеин применяется так же в виде комбинированных


препаратов: Кодтерпин, микстура Бехтера, Кодтермопсис. При длительном
использовании кодеина развивается привыкае и зависимость. Возможны сонливость и
запоры. Этилморфин действует подобно кодеину, оказывает выраженное угнетающее
влияние на кашлявой центр, Применяются для успокоения мучительного кашля при
заболевании легких, бронхитах, трахеитах.

Средства периферического действия.

Механизм противокашлевого действия включает:1)Местноанестезирующее действие на


рецепторы слизистой верхних дыхательных путей, с которых начинается кашлевой рефлекс (по
анестезирующей активности равен кокаину);2) спазмолитическое действие на гладкую
мускулатуру бронхов (превосходит эффект папаверина);3) частично угнетает кашлевой центр;4)
оказывает противовоспалительное действие в бронхах, способствует отделению бронхиального
секрета.Побочные эффекты: онемение слизистой оболочки рта.

3. Противокашлевые и отхаркивающие средства. Классификация противокашлевых средств. Особенности


применения противокашлевых средств, побочные эффекты. Муколитики (классификация, побочные
эффекты). Бронхолитики (классификация, пути введения, механизмы действия, показания к применению,
побочные эффекты).
Противокашлевые
Нейронов кашлявого центра. Кодеин применяется так же в виде комбинированных препаратов: Кодтерпин,
микстура Бехтера, Кодтермопсис. При длительном использовании кодеина развивается привыкае и
зависимость. Возможны сонливость и запоры. Этилморфин действует подобно кодеину, оказывает
выраженное угнетающее влияние на кашлявой центр,Применяются для успокоения мучительного кашля при
заболевании легких, бронхитах, трахеитах.

Средства периферического действия.Механизм противокашлевого действия включает:


1)Местноанестезирующее действие на рецепторы слизистой верхних дыхательных путей, с которых
начинается кашлевой рефлекс (по анестезирующей активности равен кокаину);2) спазмолитическое
действие на гладкую мускулатуру бронхов (превосходит эффект папаверина);3) частично угнетает кашлевой
центр;4) оказывает противовоспалительное действие в бронхах, способствует отделению бронхиального
секрета. Побочные эффекты: онемение слизистой оболочки рта

Муколитические средства — лекарственные средства, которые разжижают мокроту и


облегчают её выведение из лёгких. 

Препараты :

- Ацетилцистеин (Мукосольвин, АЦЦ, Флуимуцил) - Карбоцистеин (Мукодин,


Флюдитек, Либексин муко) - Бромгексин (Сольвин, комб.препарат Аскорил (Джосет))
- Амброксол (Лазолван, Халиксол, Амбробене, Флавамед) - Гвайфеназин (Колдрекс
Бронхо, Туссин) Побочные эффекты: муколитики могут вызывать бронхоспазм,
аллергические реакции, повреждение слизистой оболочки бронхов и кровохарканье,
усиление деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците α1-антитрипсина, а
также побочные эффекты со стороны других органов.

Бронхолитики
4. Бронхолитические средства. Укажите адреномиметики, применяемые при бронхиальной астме. Укажите
М-холиноблокаторы, используемые при бронхоспазмах. Укажите миотропные средства, используемые
при астматоидных состояниях. Укажите антигистаминные препараты, используемые при бронхиальной
астме. Механизмы действия препаратов вышеуказанных групп.

5. Синтетические антибактериальные средства. Механизм противомикробного действия производных


хиноксалина. Спектр антимикробного действия производных хиноксалина, применение в медицинской
практике (препараты, показания к применению, побочные эффекты).

Классификация

1. Сульфаниламиды.2. Производные хинолона.3. Производные нитрофурана.4. Производные 8-


оксихинолина.5. Производные хиноксалина.6. Оксазолидиноны.

Производные хиноксалина имеют широкий спектр антимикробного действия («Диоксидин»)


охватывает даже возбудителей анаэробных инфекций, кишечные и дизентерийные палочки,
некоторых простейших. Поэтому его применяют для лечения тяжелых инфекций.
Показания: бактериальные инфекции различных типов. Гнойные бактериальные инфекции,
вызванные чувствительной микрофлорой при неэффективности других противомикробных
лекарственных средств или их плохой переносимости. Наружное применение - раневая и ожоговая
инфекция (поверхностные и глубокие раны различной локализации, длительно не заживающие раны
и трофические язвы, флегмона мягких тканей, инфицированные ожоги, гнойные раны при
остеомиелите. Внутриполостное введение - гнойные процессы в грудной и брюшной полости:
гнойный плеврит, эмпиема плевры, перитонит; цистит, профилактика инфекционных осложнений
после катетеризации мочевого пузыря; раны с наличием глубоких гнойных полостей (абсцесс
мягких тканей, флегмона тазовой клетчатки, послеоперационные раны мочевыводящих и
желчевыводящих путей, гнойный мастит.

6. Синтетические антибактериальные средства. Механизм противомикробного действия производных 8-


оксихинолина. Спектр антимикробного действия производных 8-оксихинолина, применение в
медицинской практике (препараты, показания к применению, побочные эффекты).

Побочное действие. Возможны тошнота, рвота, боли в животе, сердцебиение, кожные высыпания, головная
боль. Периферические невропатии (множественные поражение периферических нервов), миелопатии
(невоспалительные заболевания спинного мозга, повреждение зрительного нерва).

7. Синтетические антибактериальные средства. Механизм противомикробного действия производных


нитрофурана. Спектр антимикробного действия производных нитрофурана, применение в медицинской
практике (препараты, показания к применению, побочные эффекты).
8. Синтетические антибактериальные средства. Классификация производных хинолона, отличающихся по
структуре, спектру антимикробной активности, фармакокинетике. Механизм противомикробного
действия производных хинолона. Спектр антимикробного действия фторхинолонов II поколения,
использование в медицинской практике (препараты, показания к применению, побочные эффекты).
Хинолоны оказывают бактерицидное действие, инак-гивируя ферменты ДНК-
гиразу и топоиэомеразу IV. нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки.
Спектр активности.Хинолоны воздействуют на грамотрицательные бактерии -
кишечную палочку {Е. eoli), шигеллы, сальмонеллы, протей {Proteus spp.),
клебсиеллу (Klebsiella spp.).

Побочные эффекты

ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота,


диарея. ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение,
нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд,
ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для
ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Показания

Хинолоны - Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, хронические формы


инфекций. Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая
кислота). Фторхинолон- Инфекции дыхательных путей и легких: синусит, особенно
вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит, обострение
хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.
Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез,
иерсиниоз, холера.Сибирская язва. Инфекции мочевыводящих путей (цистит,
пиелонефрит). Простатит. Гонорея. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Инфекции глаз. Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой
(ципрофлоксацин). Сепсис Туберкулез (в комбинированной терапии при
лекарственноустойчивом туберкулезе).

9. Синтетические антибактериальные средства. Классификация сульфаниламидов по длительности


действия. Механизм противомикробного действия сульфаниламидов. Спектр антимикробного действия
сульфаниламидов, использование в медицинской практике (препараты, показания к применению,
побочные эффекты).

Механиз-Сульфаниламиды вызывают бактериостаз . Они являются конкурентными


антагонистами парааминобензойной кислоты (ПАБК), необходимой микроорганизмам
для синтеза фолиевой кислоты: последняя в коферментной форме (дигидрофолиевой,
тетрагидрофолиевой кислот) участвует в образовании пуриновых и пиримидиновых
оснований, обеспечивающих рост и развитие микроорганизмов. имеют широкий спектр
противомикробного действия (грамположительные и грамотрицательные бактерии,
хламидии, некоторые простейшие - возбудители малярии и токсоплазмоза, патогенные
грибы - актиномицеты и др.).
Применение вещества Сульфаниламид-тонзиллит, гнойно-воспалительные поражения
кожи, инфицированные раны различной этиологии (в т.ч. язвы, трещины), фурункул,
карбункул, пиодермия, фолликулит, рожа, вульгарные угри, импетиго, ожоги (I и II
степени).
Противопоказания- Гиперчувствительность (в т.ч. к другим сульфон- и
сульфаниламидам), заболевания кроветворной системы, анемия, почечная/печеночная
недостаточность, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, азотемия,
порфирия.

10. Антибиотики. Классификация антибиотиков в зависимости от источников получения. Механизм


противомикробного действия пенициллинов. Спектр антимикробного действия пенициллинов,
использование в медицинской практике (препараты, показания к применению, побочные эффекты).
11. Антибиотики. Классификация цефалоспоринов. Характер и механизм противомикробного действия.
Спектр действия, показания и особенности применения в медицинской практике цефалоспоринов
(препараты, показания к применению, побочные эффекты).

12. Антибиотики. Классификация макролидов в зависимости от способа получения. Характер и механизм


противомикробного действия. Спектр действия, показания и особенности применения в медицинской
практике макролидов (препараты, показания к применению, побочные эффекты).
13. Антибиотики. Классификация тетрациклинов в зависимости от способа получения. Механизм, характер и
спектр противомикробного действия тетрациклинов. Побочные эффекты тетрациклинов, их
профилактика (препараты, показания к применению).

14. Антибиотики. Классификация аминогликозидов. Характер и механизм противомикробного действия.


Спектр действия, показания и особенности применения в медицинской практике аминогликозидов
(препараты, показания к применению, побочные эффекты).
15. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Фармакотерапевтические эффекты НПВС
(механизм жаропонижающего, противовоспалительного и анальгетического действия). Влияние на
различные типы циклооксигеназы (ЦОГ). НПВС нового поколения. Показания к применению НПВС.
Побочные эффекты НПВС, меры их профилактики. Противопоказания к применению НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) оказывают обезболивающее,


жаропонижающее и противовоспалительное (в высоких дозах) действие.
16. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Классификация НПВС. Основные эффекты НПВС
и механизмы их развития. Показания к применению НПВС. Побочные эффекты ацетилсалициловой
кислоты.
17. Ненаркотические анальгетики (антипиретики). Принципы жаропонижающей терапии (основные
препараты). Характеристика парацетамола (препараты, лекарственные формы, способы введения).
Побочные эффекты метамизола и парацетамола. Острое отравление парацетамолом и меры помощи.

Отравление парацетамолом – это острая лекарственная интоксикация, спровоцированная приемом


данного препарата в дозе, превышающей максимально допустимую. К числу основных симптомов
относится слабость, тошнота, рвота, сонливость, тиннитус, абдоминалгия, желтуха. Может развиваться
острая печеночная недостаточность. 

Основа первой помощи на догоспитальном этапе – промывание желудка. В течение первого


часа после приема таблеток оно может быть реализовано беззондовым методом. Для этого
пострадавший должен выпить до 1 литра воды, после чего вызвать рвоту. Манипуляцию
повторяют 4-6 раз, до получения чистой промывной жидкости. Если с момента употребления
токсиканта прошло более часа, используется зондовый способ. После окончания процедуры
внутрь желудка вводится 80-100 граммов измельченного активированного угля в виде водной
взвеси.
Антидот парацетамола – ацетилцистеин. Препарат следует вводить внутривенно, так как его
пероральное использование одновременно с сорбентом существенно снижает эффективность
терапии. Доза средства - 150 мг/кг веса на 5% растворе глюкозы. АЦЦ играет роль донора SH-
групп, что обеспечивает синтез глутатиона и снижает поражающее влияние гепатотоксических
метаболитов. На фоне его использования скорость выведения отравляющего вещества
увеличивается вдвое.
18. Наркотические анальгетики. Классификация наркотических анальгетиков по характеру влияния на
опиоидные рецепторы. Механизм анальгезирующего действия. Центральные и периферические
эффекты морфина. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты. Морфинизм,
меры профилактики лекарственной зависимости. Антагонисты наркотических анальгетиков.

19. Средства, влияющие на фибринолиз: фибринолитические препараты (препараты, механизм действия,


побочные эффекты). Механизм фармакологического действия антифибринолитических препаратов
(показания к применению и побочные эффекты).
20. Средства, повышающие свертываемость крови: препараты витамина К (препараты, механизм действия,
побочные эффекты). Механизм фармакологического действия средств, факторов свертывания крови
(показания к применению и побочные эффекты).
21. Средства, влияющие на свертывание крови (антикоагулянты). Классификация средств, понижающих
свертываемость крови. Антикоагулянты непрямого действия (препараты, механизм действия, побочные
эффекты).
Аценокумарол
Механизм действия : Антагонист витамина К1. Ингибирует синтез витамин K-зависимых факторов
свертывания крови (II, VII, IX, X) и тем самым препятствует гемокоагуляции. После приема внутрь полностью
всасывается из ЖКТ, связывается с белками плазмы на 99%. Максимум действия — через 24–48 ч после
перорального приема. Кумулирует при повторном приеме. После отмены протромбиновый индекс (ПТИ)
нормализуется на 2–4 день.

Побочный эффект: Кровоточивость, геморрагии на коже и слизистых оболочках — гематурия, гингиворрагия,


петехии, посттравматическая гематома, мелена, метроррагия, гемартроз, геморрагический инсульт;
головная боль, тошнота, рвота, диарея; алопеция, некроз кожи, аллергические реакции — лихорадка,
кожные высыпания; синдром отмены — повышение риска тромбообразования.

Этилбискумацетат
Механиз действия : Блокирует витамин K-редуктазу и нарушает печеночный биосинтез II, VII, IX и X
факторов свертывания крови. Вызывает увеличение времени рекальцификации плазмы и снижение
толерантности к гепарину. Уменьшает содержание липидов в крови, повышает проницаемость сосудов,
усиливает простациклинсинтезирующую активность сосудистой стенки. Антикоагуляционный эффект
развивается медленно (зависит от скорой элиминации факторов свертывания) и отличается
продолжительностью. Блокирует витамин K-редуктазу и нарушает печеночный биосинтез II, VII, IX и X
факторов свертывания крови. Вызывает увеличение времени рекальцификации плазмы и снижение
толерантности к гепарину. Уменьшает содержание липидов в крови, повышает проницаемость сосудов,
усиливает простациклинсинтезирующую активность сосудистой стенки. Антикоагуляционный эффект
развивается медленно (зависит от скорой элиминации факторов свертывания) и отличается
продолжительностью.

Побочный эффект: Гиперчувствительность, геморрагические диатезы, кровотечения, гиперфибринолиз,


геморрагический инсульт, инфаркт миокарда при высоких значениях АД, артериальная гипертензия с риском
кровоизлияния в мозг, выраженные нарушения функции печени и почек, язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит, травмы, предстоящая операция,
беременность, послеродовый период, кормление грудью (следует прекратить грудное вскармливание),
неонатальный возраст.

Фениндион

Механизм действия :
За счет конкурентного антагонизма с витамином K блокирует K-витаминредуктазу, нарушает образование в
печени его активной формы, необходимой для синтеза протромбина и других факторов свертывания (VII, IX,
X). Быстро и полно всасывается. Проходит гистогематические барьеры и накапливается в тканях.
Метаболизируется в печени. Выделяется почками (в т.ч. и продукты биотрансформации).

Побочный эффект: Геморрагический синдром (желудочно-кишечные, маточные, носовые кровотечения,


гематурия, кровоизлияния в мышцы и паренхиматозные органы и др.), угнетение кроветворения,
диспептические расстройства (диарея, тошнота), токсический гепатит, аллергические реакции (гипертермия,
дерматит)

22. Средства, влияющие на свертывание крови (антикоагулянты). Классификация


средств, понижающих свертываемость крови. Антикоагулянты прямого действия
(препараты, механизм действия, побочные эффекты).
Классификация вверху (вопрос 21)
Гепарин

Механизм действия Связывается антитромбином III, вызывает конформационные изменения в его

молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с серинпротеазами системы коагуляции; в

результате блокируется тромбин, ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII,

плазмина и калликреина.
Связывает тромбин; эта реакция имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от

длины молекулы гепарина; только небольшая часть молекулы гепарина имеет сродство с АТIII, что и

обеспечивает в основном его антикоагуляционную активность. Торможение тромбина антитромбином —

медленный процесс; образование комплекса гепарин-АТIII значительно ускоряется за счет прямого

связывания гепарина гамма-аминолизиловыми частями молекулы АТIII и вследствие взаимодействия между

тромбином (через серин) и комплексом гепарин-АТIII (через аргинин); после завершения реакции

торможения тромбина гепарин высвобождается из комплекса гепарин-АТIII и может снова использоваться

организмом, а остающиеся комплексы удаляются эндотелиальной системой; снижает вязкость крови,

уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными

факторами, и препятствует таким образом развитию стаза; на поверхности клеток эндотелия обнаружены

специальные рецепторы для эндогенных аналогов гепарина; гепарин способен сорбироваться на

поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что

препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов; молекулы гепарина, имеющие

низкое сродство с АТIII, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, 

Побочный эффект

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения (6%

больных) — ранняя (2–4 дни лечения) и поздняя (аутоиммунная), в редких случаях с летальным исходом;

геморрагические осложнения — кровотечения из ЖКТ или мочевыводящих путей, ретроперитонеальные

кровоизлияния в яичники, надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности).

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз в

крови.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, сыпь, кожный зуд,

бронхоспазм, анафилактоидные реакции, анафилактический шок.


Эноксапарин

Механизм действия : Оказывает прямое антикоагуляционное действие, ингибирует тромбокиназу

(фактор Ха), инактивирует тромбин (фактор IIa).

Быстро и полностью всасывается после п/к введения, Cmax (1,6 мкг/мл) достигается через 3–5 ч при дозе

40 мг. Незначительная часть подвергается биотрансформации. Выводится почками с T1/2 4 ч (при почечной

недостаточности и в пожилом возрасте 5–7 ч). Анти-Ха активность сохраняется в крови 24 ч.
Побочный эффект
Тромбоцитопения (асимптоматическая, иммунноаллергическая), внутриспинальная гематома (при
спинальной анестезии) и паралич, повышение уровня печеночных ферментов, кожные или системные
аллергические реакции, кровотечения, в месте инъекций — воспаление, боль, гематома, узлы, некрозы.

Сулодексид
Механизм действия
Подавляет активность фактора Ха, усиливает синтез простациклина. Уменьшает уровень фибриногена в
плазме крови и стимулирует фибринолитическую систему: повышает уровень тканевого активатора
плазминогена, снижает содержание в крови его ингибитора. Ангиопротекция обусловлена восстановлением
структурной целостности и функции эндотелиальных клеток, нормальной плотности отрицательного заряда
пор базальной мембраны эндотелия. Нормализует реологические свойства крови, уменьшает ее вязкость,
подавляет пролиферацию клеток мезангиума, уменьшает толщину базальной мембраны.

Побочные эффекты

Диспептические явления (в т.ч. тошнота, рвота), боль в эпигастрии, аллергические реакции; в месте


введения — боль, жжение, гематома.

23. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты). Средства,


ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов (препараты, механизм действия,
побочные эффекты). Механизм фармакологического действия средств, препятствующих
действию АДФ на тромбоциты (показания к применению и побочные эффекты).

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты:

тиклопидин; клопидогрел.

Тиклопидин

Механизм действия производное тиенопиридина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую


АДФ. Тиклопидин является пролекарством, его антиагрегантный эффект связан с образованием
активного метаболита при участии микросомальных ферментов печени. Метаболит тиклопидина
содержит тиоловые группы, посредством которых он необратимо связывается с Р2Y12-
пуринергическими рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего
действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са2+. В результате
уменьшается экспрессия гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и их связывание с
фибриногеном (см. рис. 27-2). Из-за необратимого характера действия тиклопидин оказывает
продолжительный антиагрегантный эффект.

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в животе,


метеоризм), реже — кровотечения, геморрагические высыпания, гематурия, тромбоцитопения,
нейтропения (в первые 3 мес), тяжелый агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия
(единичные случаи), головокружение.

Клопидогрел

Механизм действия сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам и


механизму действия. Как и тиклопидин, является пролекарством и подвергается превращению в
печени с образованием активного метаболита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов
отмечено со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены
препарата действие его сохраняется в течение 7-10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по
активности - в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же снижение агрегации тромбоцитов и удлинение
времени кровотечения, как и тиклопидин в суточной дозе 500 мг.

Побочные эффекты

По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела менее выражены (диарея - 4,5%, сыпь
- 6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного
осложнения, как нейтропения (0,1%), реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого
осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно развитие тромботической тромбоцитопенической
пурпуры.

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов:


Дипиридамол

Механизм действия

вначале был предложен как коронарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность
угнетать агрегацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяют в основном в качестве
антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие дипиридамола связывают с
повышением уровня цАМФ в тромбоцитах, в результате чего в них снижается концентрация
цитоплазматического Ca2+. Происходит это по нескольким причинам. Во-первых, дипиридамол
ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. Кроме того, дипири- дамол угнетает захват
аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (ингибирует
аденозиндезаминазу), тем самым повышая уровень аденозина в крови (рис. 27-4). Аденозин
стимулирует А2-рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами
аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень
цитоплазматического Ca2+. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках
сосудов, вызывая вазорелаксацию.

Побочный эффект

При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия,


диспептические явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении
ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокардии напряжения (возможен
«синдром обкрадывания»).

24. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты). Классификация группы


средств, снижающих агрегацию тромбоцитов. Средства, препятствующие действию АДФ на
тромбоциты (препараты, механизм действия, побочные эффекты).

Выделяют следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов.

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A2. - Ингибиторы циклооксигеназы:

ацетилсалициловая кислота.

- Ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы: индобуфен.

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы:

эпопростенол**.

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты:

тиклопидин; клопидогрел.

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов:

дипиридамол

Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов.

- Моноклональные антитела: абциксимаб.

- Синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa: эптифибатид; тирофибан.

Препараты( вопрос 23)


Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты). Классификация
группы средств, снижающих агрегацию тромбоцитов. Средства, ингибирующие синтез
тромбоксана А2 (препараты, механизм действия, побочные эффекты).
Классификация (вопрос 24)

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A2

Ацетилсалициловая кислота (аспирин*) - известное противовоспалительное, анальгетическое и


жаропонижающее средство. В настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта.
Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на
синтез тромбоксана A2 в тромбоцитах.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает необратимое


ацетилирование фермента) и таким образом нарушает образование из арахидоновой кислоты
циклических эндопероксидов, предшественников тромбоксана A2 и простагландинов. Поэтому под
действием ацетилсалициловой кислоты уменьшается не только синтез тромбоксана A2 в тромбоцитах,
но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках сосудов (см. рис. 27-2). Однако путем подбора
соответствующих доз и режима применения можно добиться преимущественного действия
ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана A2. Это связано с существенными различиями
между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнетением циклооксигеназы.


При этом нарушается образование простагландинов Е2 и I2, которые оказывают антисекреторное и
гастропротекторное действие (снижают секрецию хлористоводородной кислоты париетальными
клетками желудка, повышают секрецию слизи и бикарбонатов). В результате даже при
непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота может вызвать повреждение эпителия
желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект).

Индобуфен (ибустрин*) уменьшает синтез тромбоксана A2, одновременно ингибируя циклооксигеназу


и тромбоксансинтетазу. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, индобуфен вызывает обратимое
ингибирование циклооксигеназы. При приеме этого препарата происходит относительное увеличение
количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан A2). Индобуфен
подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же,
как у ацетилсалициловой кислоты.

26. Средства, регулирующие кроветворение. Препараты, применяемые при


гиперхромных анемиях (препараты, механизм действия, побочные эффекты).
Механизм фармакологического действия препаратов эритропоэтина (показания к
применению и побочные эффекты).
Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина B12 (цианокобаламина) и
фолиевой кислоты.

При дефиците витамина B12 развивается пернициозная (злокачественная) анемия, для которой помимо
гематологических нарушений характерно возникновение неврологической симптоматики вследствие
поражения нервной системы. Витамин B12 в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с
внутренним фактором Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клетками желудка), после
чего всасывается в кровь. В плазме крови витамин B12 связывается с белками транскобаламинами,
передающими его клеткам костного мозга. Суточная потребность - 3-7 мкг, за сутки организм теряет 2-5
мкг витамина B12.

В результате метаболических превращений витамина B12 в организме образуется его коферментная


форма - метилкобаламин, необходимый для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной
формы фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина,
который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобаламина, а
также при недостаточности фолиевой кислоты, нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК
страдает костный мозг, где идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного
деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные
эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом
гемоглобина, цветовой показатель больше .

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области


сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.

При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия. Причины:


недостаточное поступлением фоли- евой кислоты в организм (недостаточное содержание в рационе,
нарушение всасывания при синдроме мальабсорбции и др.), применение антагонистов фолиевой
кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.), повышенная потребность в
фолиевой кислоте (беременность) и др. В этих случаях назначают фолиевую кислоту: внутрь по 0,005 г
в сутки. Продолжительность курса лечения 20-30 дней. Возможны аллергические реакции.

Фолиевую кислоту применяют и вместе с витамином B12 при пернициозной анемии (при этом без
цианокобаламина фолиевую кислоту не используют, поскольку она не устраняет неврологическую
симптоматику пернициозной анемии - патологические изменения со стороны нервной системы могут
даже усилиться).

Препараты эритропоэтина

Эритропоэтин - гликопротеин, фактор роста, регулирующий эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует


пролиферацию и дифферен- цировкуэритроидных клеток-предшественников, способствует
высвобождению ретикулоцитов из костного мозга в кровь. Эритропоэтин образуют перитубулярные
клетки почек (90%) и, в меньшем количестве, клетки печени (10%). Образование эритропоэтина
значительно усилено при гипоксии тканей. При хронических заболеваниях почек синтез эритропоэтина
нарушается.

В клинической практике используют рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные


методом генной инженерии - эпоэтин альфа (Эпрекс*, Эпогенp), эпоэтин бета (Рекормон*). Показаны
при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга,
хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями, при анемии у
недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внутривенно. Дозируют в международных
единицах (МЕ)/кг массы тела. Эффект развивается через 1-2 нед, кроветворение нормализуется через
8-12 нед. Возможны побочные эффекты: боли в грудной клетке, отеки, повышение АД, гипертензивный
криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги),
тромбозы.

27. Средства, регулирующие кроветворение. Препараты, применяемые при гипохромных


(железодефицитных) анемиях (препараты, механизм действия, побочные эффекты). Механизм
фармакологического действия средств, стимулирующих лейкопоэз (показания к применению и
побочные эффекты).

Гипохромная анемия - следствие недостаточного снабжения кроветворных органов железом и


снижения синтеза гемоглобина эритробластами костного мозга. Дефицит железа в организме может
возникнуть в результате: острой или хронической кровопотери, недостаточного поступления железа с
пищей, нарушения всасывания его из ЖКТ, увеличения потребности организма в железе (при
беременности, лактации).

Препараты железа для энтерального применения

Железа сульфат (FeSO4? 7Н20) - двухвалентное ионизированное железо, хорошо всасываемое из ЖКТ.
В чистом виде применяется редко, но входит в состав комбинированных препаратов.
Ферроплекс* содержит аскорбиновую кислоту, восстанавливающую окисное железо (Fe3+) в закисное
(Fe2+). Конферон* содержит поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия,
способствующее всасыванию железа. В состав Тардиферона* входит кислота аскорбиновая и фермент
мукопротеаза, повышающий биодоступность ионов железа. Ферро-градумет* - пролонгированный
препарат, в котором сульфат железа закисного находится в специальной полимерной губкообразной
массе (градумете), что обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ в
течение нескольких часов.
Некоторые препараты сочетают железо с витаминами и различными биологически активными
добавками.

В некоторых препаратах железо представлено в виде с у л ь ф а - т а (Гемофер*), фумарата


(Хеферол*, Ферретаб*), л а к т а т а (Гемостимулин*).

Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с
эмалью зубов и ее разрушение.

Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.) образуют с
железом в просвете ЖКТ трудно всасываемые комплексы, поэтому препараты железа следует
принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.

Препараты железа применяют длительно до насыщения депо железа и исчезновения явлений анемии,
поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови.

Побочные эффекты препаратов железа: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, металлический
привкус во рту, запоры (обусловлены связыванием железа с сероводородом - стимулятором моторики
кишечника).

Противопоказания: гемолитическая анемия, хронические заболевания печени и почек, хронические


воспалительные заболевания, язвенная болезнь желудка, язвенный колит (из-за возможного раздра-
жающего действия на слизистую оболочку ЖКТ).

При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для


парентерального введения.

Препараты железа для парентерального применения

Феррум Лек - комплекс железа с мальтозой (железа (III) гидроксид полиизомальтозат) в ампулах по 2
мл (для внутримышечного введения) и железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в ампулах по 5 мл
(для внутривенного введения). Препараты применяют в случаях острого дефицита железа в организме,
а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального
введения. В вену препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.

При парентеральном введении препаратов железа могут возникать местные (спазм вен, флебиты,
абсцессы) и системные (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах,
лихорадка и др.) реакции.

Средства, стимулирующие лейкопоэз

Эти средства используют для лечения лейкопении и агранулоцитоза.

Лейкопения - уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1


мкл. Агранулоцитоз - состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и
общего количества лейкоцитов.

Молграмостим (Лейкомакс*) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-


макрофагального колониестимулирующего фактора. По химической структуре это гликопротеин.
Молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-
предшественников, что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов. Молграмостим -
кофактор эритропоэтина, поэтому в некоторой степени он также стимулирует образование эритроцитов
и пролиферацию эозинофилов.

Побочные эффекты: лихорадка, озноб, одышка, мышечно-скелетные боли, астения, тошнота, рвота,
анорексия, диарея, головная боль, головокружение, сыпь, зуд, болезненность в месте введения.

Сарграмостим** (Лейкин**) - другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-


макрофагального колониестимулирующего фактора, обладает аналогичными фармакологическими
свойс- твами.
Филграстим (Нейпоген*) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из
костномозговой ткани, а также активирует фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов.
Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в
течение 24 ч, а также незначительное увеличение моноцитов. Показан при лейкопении, связанной с
химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Побочные эффекты: костно-мышечные боли,
дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.

Гидроксиметилурацил ( Метилурацил *) и Пен- то к с и л * - производные пиримидина, их применяют


при легких формах лейкопении. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие,
ускоряют процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь.
Пентоксил* обладает раздражающим действием и может вызвать диспептические расстройства.
Метилурацил* таким действием не обладает. Лейкоген*, батилол и гидроксиэтиламиноаденин (Этаден*)
также применяют в качестве стимуляторов лейкопоэза.

28. Диуретики. Калийсберегающие диуретики (препараты, механизм действия,


побочные эффекты). Механизм фармакологического действия осмотических
диуретиков (показания к применению и побочные эффекты).
Средства, действующие в конечной части дистальных

канальцев и собирательных трубочках

(калийсберегающие диуретики)

К мочегонным этом группы относятся т р и а м т е р е н и а м и - л о р и д . Эти ЛС оказывают слабый


диуретический эффект, но они занимают особое место среди диуретических средств, поскольку
способны усиливать выведение ионов Na+, одновременно задерживая в организме ионы К+ и Mg2+. Эти
препараты не нарушают кислотно-щелочной баланс, проявляя свою диуретическую активность при
любых смещениях рН.

Триамтерен и амилорид блокируют транспорт ионов Na+ внутрь клетки через натриевые каналы. Это
снижает поступление ионов К+ через базолатеральную мембрану клетки и соответственно его секрецию
в просвет канальцев. Триамтерен и амилорид всасываются и проявляют свое действие довольно
быстро (при приеме внутрь через 2-3 ч). Эти ЛС по диуретическому эффекту значительно уступают
тиазидным и петлевым диуретикам (амилорид несколько эффективнее триамтерена) .
Продолжительность диуретического действия составляет 6-8 ч у триамтерена и до 24 ч - у амилорида.
Назначают эти диуретики обычно в несколько приемов (от 2 до 4 раз в сутки).

Препараты этой группы имеют определенное значение как средства, усиливающие натрийуретическую
активность других диуре- тиков, но главное их достоинство - способность сохранять эндогенный калий.
Поэтому указанные препараты часто применяют в комплексной терапии с другими диуретиками
(главным образом, с салуретиками) для предупреждения развития гипокалиемии, особенно в тех
случаях, когда сильные мочегонные препараты приме-

няют длительно. В связи с этим в последние годы появилось немало комбинированных ЛС, в которых
калийсберегающие диуретики сочетаются с тиазидными и петлевыми диуретиками (Например,
гидрохлоротиазид + триамтерен). Применять их следует предпочтительно натощак в несколько
приемов в первой половине дня.

К побочным эффектам при длительном применении калийсберегающих диуретиков можно отнести


возможность развития гиперкалиемии. Иногда возникают тошнота, рвота, гипотония, кожные
высыпания.

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Маннитол (Маннит*) - осмотически активное вещество, плохо проникающее через биологические


мембраны. Маннитол не метаболизирует и выводится из организма путем клубочковой фильтрации в
течение 30-60 мин после внутривенного введения.
Маннитол фильтруется через эндотелий капилляров почечных клубочков и поддерживает высокое
осмотическое давление в просвете канальцев нефрона. Маннитол не реабсорбируется в почечных
канальцах и поэтому удерживает воду на всем протяжении канальцевого аппарата нефрона и, что
особенно важно, в проксимальном канальце, нисходящей части петли Генле и собирательных
трубочках, где вода свободно реабсорбируется через мембрану эпителиальных клеток. В результате
объем мочи значительно увеличивается. Соответственно несколько снижается реабсорбция ионов
Na+.

Кроме диуретического эффекта, маннитол оказывает дегидратирующее действие, что связано с его
способностью повышать осмотическое давление плазмы крови. Маннитол вызывает дегидратацию
тканей, защищенных гистогематическими барьерами, через которые он не проникает (ткани мозга,
глаз).

Препарат применяют как дегидратирующее средство при отеке мозга, острых приступах глаукомы, а
также при отравлениях химическими веществами (форсированный диурез), при олигурии
(уменьшенном мочеотделении), связанном с травмами, кровопотерей, ожогами.

Побочные эффекты: слабость, сухость во рту, тахикардия, возможны судорожные реакции.

29. Диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (препараты, механизм


действия, побочные эффекты). Механизм фармакологического действия
калийсберегающих диуретиков (показания к применению и побочные эффекты).

Средства, действующие преимущественно в начальной части дистальных канальцев

К этой группе мочегонных средств относятся производные бензотиадиазепина (тиазиды) и


тиазидоподобные диуретики.

•  Тиазидные диуретики: Гидрохлоротиазид (Гидрохло- ротиазид*, Гипотиазид*, Дихлотиазид*);


циклопентиазид* (Циклометиазид*).

•  Тиазидоподобные диуретики: Хлорталидон (Гигротон*, Оксодолин*), клопамид (Бринальдикс*).

Препараты этой группы обладают близкими фармакологическими свойствами и показаниями к


применению. Они хорошо всасываются из ЖКТ, а выводятся почками и кишечником. Основными
показаниями к применению препаратов этой группы являются отеки, связанные с сердечной
недостаточностью и заболеваниями почек и печени, а также гипертоническая болезнь. Поскольку эти
препараты задерживают кальций и уменьшают его выведение, их можно применять при нефролитиазе
с явлениями гиперкальциурии (препятствуют образованию нерастворимых кальциевых солей).
Указанные ЛС также эффективны при несахарном диабете (снижают диурез), в ряде случаев их
применяют при глаукоме.

•  Гидрохлоротиазид хорошо всасывается из ЖКТ, действие развивается через 30-60 мин и достигает
максимума через 2 ч, продолжительность эффекта 8-12 ч, назначают 1 раз в сутки.

•  Циклопентиазид в 50 раз активнее гидрохлоротиазида.

•  Хлорталидон . Продолжительность действия до 3 сут, назначают 2-3 раза в неделю.


•  Клопамид характеризуется высокой активностью и относительно продолжительным действием (до 18
ч), назначают 1 раз в сутки.

При длительном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков возможно развитие


гипокалиемии. Поэтому препараты этой группы следует назначать в комбинации с ЛС, содержащими
калий и магний (Аспаркам*, МНН «калия и магния аспарагинат»; Панангин* и др.). Другой побочный
эффект длительного приема препаратов этой группы: возможное развитие гиперурикемии и учащение
приступов подагры. Это явление может быть связано со снижением секреции мочевой кислоты в
проксимальных канальцах при участии транспор- тных систем для органических кислот. Кроме того,
возможны гипергликемия и повышение уровня атерогенных липопротеинов.

Калийсберегающих диуретиков (вопрос 28)

30. Диуретики. Классификация мочегонных средств в соответствии с основными


механизмами действия. «Петлевые» диуретики (препараты, механизм действия,
побочные эффекты). Механизм фармакологического действия тиазидных
диуретиков (показания к применению и побочные эффекты).
В соответствии с основными механизмами действия мочегонные средства можно разделить на
следующие группы:

•  средства, действующие непосредственно на функцию эпителия почечных канальцев;

•  антагонисты альдостерона;

•  осмотические диуретики;

•  разные диуретические средства.

Средства, действующие преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле


(петлевые диуретики)

К петлевым диуретикам относятся ф у р о с е м и д (Лазикс*), буметанид (например, Юринекс*) и


этакриновая кис- лота (Урегит*).

Препараты этой группы - наиболее мощные из существующих на сегодняшний день диуретиков. Их


быстрый и сильный мочегонный эффект позволяет применять эти ЛС при многих неотложных
состояниях: отеке легких, отеке мозга, при острых отравлениях (для форсированного диуреза) и др.

Петлевые диуретики подавляют сочетанный транспорт ионов Na+, К+ и 2Cl- через апикальную
мембрану эпителиальных клеток в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле, селективно
блокируя транспортную систему, осуществляющую активный перенос этих электролитов внутрь клетки.
В результате подавляется реабсорбция этих ионов и они выводятся из организма. Кроме того,
петлевые диуретики увеличивают выведение ионов Mg2+ и Ca2+. Гипокальциемия обычно не
развивается, так как ионы Ca2+ активно реабсорбируются в дистальном извитом канальце. Что касается
ионов Mg2+, то продолжительное при- менение петлевых диуретиков может вызывать также развитие
гипомагниемии. Петлевые диуретики одинаково эффективны при любых колебаниях кислотно-
щелочного баланса крови.

Петлевые диуретики быстро всасываются при введении внутрь. Фуросемид проявляет свое действие
через 0,5 ч, буметанид - через 30-40 мин, а этакриновая кислота - через 1 ч, продолжительность
действия этих ЛС 3-4 ч, 4-6 ч и 6-8 ч соответственно. Препараты в неотложных случаях вводят
парентерально (внутривенно и внутримышечно). Фуросемид при внутривенном введении начинает
действовать через 3-4 мин, продолжительность действия 1-2 ч. Действие этакриновой кислоты при
внутривенном введении продолжительнее - 3-4 ч, эффект проявляется через 15 мин. Все препараты
этой группы выводятся преимущественно почками (путем клубочковой фильтрации и активной
секреции в проксимальных канальцах), а также частично через ЖКТ.

Среди побочных эффектов следует отметить увеличение экскреции ионов К+ и возможность развития
гипокалиемического алкалоза, гипомагниемию, гиперурикемию (в связи со снижением секреции
мочевой кислоты в проксимальных канальцах), обратимую ототоксичность, гипергликемию.
Этакриновая кислота в большей степени, чем фуросемид, нарушает слух и обладает раздражающими
свойствами.

Тиазидные диуретики(вопрос 29)

31. Кардиотонические средства. Сердечные гликозиды (препараты, механизм


кардиотонического действия, побочные эффекты). Механизм действия
кардиотонических средств негликозидной структуры (β1-адреномиметики,
дофаминомиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа, сенситайзеры
кальция).
Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное
кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее
экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при
лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни
сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона1).
Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у
большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен
разными сахарами: D-дигитоксо- зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры).
Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих


растений:

•  наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис. 14.1) - дигитоксин;

•  наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);

•  строфанта Комбё (Strophanthus Kombé) - строфантин К1;

•  ландыша (Convallaria) - коргликон;

•  горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на


Nа+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге
содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается. При этом разница между
внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+-
обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его
содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это
стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-
каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из сарко-
плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов.

Тошнота и рвота, наблюдаемые при введении препаратов наперстянки, связаны главным образом с
возбуждением пусковой зоны центра рвоты и частично - с раздражающим влиянием на слизистую
оболочку пищеварительного тракта.

2
 Следует, однако, учитывать, что содержание ионов калия в панангине (0,158 г калия аспарагината в 1
таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке) при обычном
дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных
гликозидов. Калий-нормин содержит в одной таблетке 1 г калия хлорида.

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са2+

1. Средства, стимулирующие β 1-адренорецепторы Дофамин Добутамин


2. Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон

Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией β1-адренорецепторов


сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в
кардиомиоцитах цАМФ и соответственно увеличивается концентрация ионов кальция. В итоге -
возрастает сила сердечных сокращений.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником


норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы. В средних терапевтических дозах
дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β1-адренорецепторов
сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает
дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном шоке. Препарат
может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления
сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся β1-адреномиметиком.


Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью. Применяют добутамин для
непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на создание синтетических


кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления.
Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением
коронарного кровообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Частично этим
требованиям удовлетворяют амринон и милринон. Они повышают содержание цАМФ за счет
ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. блокируют процесс инактивации цАМФ. Накопление цАМФ
способствует повышению концентрации ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным
эффектом. Таким образом, по механизму действия эти препараты отличаются от сердечных
гликозидов и катехоламинов.

Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает


вазодилатацию. В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой
сердечной декомпенсации.

32. Кардиотонические средства. Классификация кардиотонических средств


негликозидной структуры по механизму действия. Агонисты β1-адренорецепторов
(препараты, механизм кардиотонического действия, побочные эффекты). Механизм
кардиотонического действия сердечных гликозидов (показания к применению и
побочные эффекты).
По механизму действия первая группа негликозидных кардиотоников может быть представлена
следующим образом.

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са2+

1. Средства, стимулирующие β 1-адренорецепторы Дофамин Добутамин

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон

(вопрос 31)

33. Кардиотонические средства. Классификация лекарственных средств,


увеличивающих сократимость миокарда по механизму действия. Сердечные
гликозиды (препараты, механизм кардиотонического действия, побочные
эффекты). Механизм кардиотонического действия сенситайзеров кальция
(показания к применению и побочные эффекты).
Сердечные гликозиды - средства растительного происхождения, обладающие выраженным
кардиотоническим действием. Их получают из растительного лекарственного сырья - наперстянки
(пурпуровой, ржавой и шерстистой), строфанта (гладкого, Комбе), ландыша майского, горицвета
весеннего, морского лука и др. В связи с этим сердечные гликозиды принято классифицировать по
источникам получения.

•  Гликозиды наперстянки: дигоксин (дилакор*, диланацин*, ланикор*), ацетилдигоксин β (новодигал*),


ла на т о - з и д С (цедигалан*), дигитоксин;

•  Гликозиды строфанта Комбе: у а б а и н ** (строфантин Г**);

•  Гликозиды ландыша майского: коргликон**, конваллатоксин**.

Из перечисленных препаратов в настоящее время применяют только гликозиды наперстянки -


дигоксин, ацетилдигоксин β и ланатозид, а также гликозид строфанта Комбе уабаин**.

Молекула сердечного гликозида состоит из гликона (сахаристой части) и агликона, или генина
(несахаристой части). Гликон состоит из моносахаридов, которых у разных гликозидов может быть от 1
до 4 (1 - у конваллятоксина**, 2 - у строфантина, по 3 - у дигоксина и дигитоксина и 4 - у целанида*).
При попадании в организм происходит последовательное отщепление сахаридов от гликона и
образование вторичных гликозидов, также обладающих фармакологической активностью. Этим
обусловлена высокая продолжительность цир- куляции сердечных гликозидов в системном кровотоке
(даже самых короткодействующих). Таким образом, гликон определяет преимущественно
фармакокинетические свойства сердечных гликозидов (способность к кумуляции, всасывание,
экскреция).

Агликон (несахаристая часть, генин) имеет стероидную структуру. Он состоит из


циклопентанопергидрофенантрена, соединенного с ненасыщенным лактоновым кольцом. Эта часть
сердечных гликози- дов (благодаря высокой липофильности) способна легко преодолевать
гистогематические барьеры (в том числе - ГЭБ), вызывая различные фармакологические эффекты.
Таким образом, агликон определяет преимущественно фармакодинамические свойства сердечных
гликозидов.

Воздействуя на сердце, сердечные гликозиды вызывают положительный инотропный эффект


(кардиотоническое действие), отри- цательный хронотропный, отрицательный дромотропный, а также
положительный батмотропный эффекты.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos - волокно, мускул, tropos -направление),


кардиотоническое действиие - увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение
систолы). В кардиомиоцитах после возбуждения клетки для восстановления потенциала покоя
транспортный фермент магнийзависимая К+-, Na+-АТФаза осуществляет активный обменный транспорт
(антипорт) Na+ и К+ в соотношении 3:2 (Na+ выводится из кардиомиоцита, а К+ активно транспортируется
в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами К+-, Na+-АТФазы, нарушая
ее транспортную функцию. К+ перестает доставляться в кардиомиоциты и его концентрация в клетке
снижается (гипокалийгистия). Na+ перестает выводиться из кардиомиоцитов и его концентрация
увеличивается (гипернатрийгистия). Увеличение концентрации Na+

Группа сенситайзеров отличается от описанных выше групп кардиотонических средств тем, что не
увеличивает внутриклеточную концентрацию Са2+ и, таким образом, в меньшей степени способствует
возникновению аритмий, обусловленных гиперкальцийгистией (поздняя постдеполяризация).
Левосимендан связывается с N-кон- цевой частью тропонина С, повышая его аффинитет к ионам Са2+.
При этом ингибирование тропонина С и увеличение сократительной активности миофиламентов
происходят без увеличения концентрации кальция в кардиомиоцитах. Взаимодействие левосимендана
с тропонином С осуществляется только в период систолы. Таким образом, левосимендан, повышая
интенсивность систолы, не препятствует полному расслаблению желудочков в диастолу. В связи с
этим потребность миокарда в кислороде при применении левосимендана возрастает в меньшей
степени, чем при применении других негликозидных кардиотоников. Не исключено, что левосимендан
обладает способностью ингибировать фосфодиэстеразу-III, однако эта способность проявляется в
дозах, значительно превышающих терапевтические. Ценное свойство левосимендана - способность
активировать АТФ-зависимые калиевые каналы ангиомиоцитов. Это приводит к расширению сосудов
большого круга кровообращения (снижение постнагрузки и преднагрузки на сердце), а также к
расширению коронарных сосудов (увеличение оксигенации миокарда). Эти эффекты чрезвычайно
необходимы при сердечной недостаточности. Левосимендан обладает быстрым и непродолжительным
действием, в связи с чем его применяют внутривенно капельно.

Среди побочных эффектов отмечают только гипотензию и головную боль.

34. Антиангинальные средства. Классификация лекарственных средств, применяемых


при недостаточности коронарного кровообращения по механизму действия.
Органические нитраты (препараты, механизм антиангинального действия, побочные
эффекты). Механизм антиангинального действия средств, повышающих доставку
кислорода к миокарду (показания к применению и побочные эффекты). Средства,
применяемые для профилактики и купирования приступов стенокардии.
Недостаточность коронарного кровообращения (коронарная недостаточность) возникает в результате
сужения просвета коронарных сосудов (окклюзия атеросклеротическими бляшками,
тромбообразование в области бляшек в коронарных сосудах) или в результате коронароспазма (что
выявляют гораздо реже). Патологическое состояние, обусловленное коронарной недостаточностью,
обозначают термином «ишемическая болезнь сердца». Ее основные клинические формы: хроническая
(проявляется стенокардией) и острая (проявля- ется инфарктом миокарда).

Органические нитраты

Антиангинальное действие органических нитратов обнаружено в 1867 году. В настоящее время эта
группа представлена препаратами нитроглицерина и органическими нитратами другой структуры.
Нитроглицерин рассматривают как эталонное средство в группе органических нитратов. Его препараты
широко применяют как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии.

Препараты нитроглицерина

Н и т р о г л и ц е р и н (нитроглицерол, глицерилтринитрат) - бесцветная маслянистая жидкость, плохо


растворимая в воде и хорошо растворимая в спирте, эфире, хлороформе. При сублингвальном
применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, его
действие развивается через 1-2 мин и

продолжается около 30 мин (t1/2 составляет 1-4 мин). При таком пути введения нитроглицерин попадает
в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается пресистемному метаболизму. В
случае приема внутрь при первом прохождении через печень инактивируется 40% нитроглицерина.

Механизм антиангинального действия нитроглицерина - одновременное уменьшение потребности


миокарда в кислороде и увеличении доставки кислорода к миокарду.

Уменьшение потребности миокарда в кислороде связано с уменьшением работы сердца за счет


снижения нагрузки на миокард, т.е. обусловлено экстракардиальными влияниями нитроглицерина,
прямо на сердце он не действует). Снижение нагрузки на сердце возникает вследствие того, что
нитроглицерин уменьшает тонус сосудов. Известно, что нитроглицерин - донатор NO.

NO (эндотелиальный релаксирующий фактор) выделяют эндотелиоциты капилляров в системный


кровоток, реагируя на гипоксию. Из крови он поступает в ангиомиоциты (гладкомышечные волокна как
емкостных, так и резистивных сосудов), где, частично преобразуясь в S-нитрозотиолы, активирует
цитозольную гуанилатциклазу, способствуя накоплению циклического гуанозинмонофосфата. Это
приводит к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток и расслаблению
ангиомиоцитов.
Повышение доставки кислорода к миокарду происходит за счет нескольких механизмов. При
применении нитроглицерина расши- ряются крупные коронарные сосуды и коллатерали, но не
расширяются мелкие коронарные сосуды. Это приводит к перераспределению коронарного кровотока в
пользу ишемизированного участка (рис. 19-3). Снижение венозного возврата приводит к уменьшению
диастолического напряжения стенки желудочков и уменьшению экстравазальной компрессии
субэндокардиальных сосудов.

Наиболее типичные побочные эффекты нитроглицерина обусловлены его сосудорасширяющим


действием - гипотензия (вплоть до коллапса), как следствие - рефлекторная тахикардия, сильная
головная боль, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Подобные явления
особенно выражены при первых приемах нитроглицерина. Впоследствии их интенсивность снижается.
Так, головная боль со временем прекращается, при этом антиангинальное действие нитроглицерина
сохраняется.

Органические нитраты длительного действия

К ним относят изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат.

Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток 4-6 ч, при приеме
пролонгированных таблеток 8-12 ч. Механизм антиангинального действия сходен с таковым
нитроглицерина. Применяют изосорбида динитрат как для купирования, так и для профилактики
приступов стенокардии. Возможно применение при хронической сердечной недостаточности (в
качестве вазодилататора при невозможности применения ингибиторов АПФ). Побочные эффекты
изосорбида динит- рата сходны с побочными эффектами нитроглицерина, однако выра-

жены в меньшей степени. Кроме таблетированных форм выпускают также препараты изосорбида
динитрата для внутривенного введения и накожного применения (трансдермальная терапевтическая
система нисоперкутен*).

Изосорбида мононитрат (изомонат*, моночинкве*, оликард*) и его пролонгированные формы эфокс


лонг*, моночинкве ретард*, оликард ретард*. Препарат представляет собой активный метаболит
изосорбида динитрата (изосорбид-5-мононитрат). В основном схож с изосорбида динитратом, однако
обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный t1/2. Антиангинальный
эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат способны вызывать толерантность, а также


перекрестную толерантность с препаратами нитроглицерина.

К препаратам с нитратоподобным действием относят производное сиднонимина м о л с и д о м и н


(корватон*, сиднофарм*). Препарат применяют внутрь, биодоступность 60-70%. Выводится в основном
почками, составляет 0,85-2,35 ч. Молсидомин - пролекарство. В процессе метаболических изменений
в печени, он превращается в фармакологически активное соединение SIN-1, которое затем
неэнзимным путем преобразуется в нестойкий метаболит SIN-1A, непосредственно выделяющий NO.
Механизм антиангинального действия аналогичен таковому нитратов. Молсидомин применяют для
профилактики приступов стенокардии. Побочные эффекты такие же, как у нитратов, но менее
выражены, толерантность развивается в меньшей степени.

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду

Эта группа препаратов представлена коронарорасширяющими средствами миотропного и


рефлекторного действия.

Дипиридамол (курантил*, персантин*) - производное пиримидина, относят к коронарорасширяющим


средствам миотропного действия.

Таким образом, при применении дипиридамола накопление аденозина и расширение им коронарных


сосудов наблюдают, главным образом, в неишемизированных участках миокарда. При этом происходит
перераспределение коронарного кровотока в пользу неишемизированных участков и ухудшение
кровоснабжения ишемизированных участков - феномен «обкрадывания» (рис. 19-4).
В виду указанных выше особенностей, применение дипиридамола показано только при
вазоспастической стенокардии. Кроме того, способность дипиридамола вызывать феномен
«обкрадывания» используют для диагностики скрытых форм коронарной недостаточности. С этой
целью пациенту после приема дипиридамола проводят велоэргометрическую пробу с регистрацией
ЭКГ. При наличии скрытого атеросклероза коронарных сосудов на ЭКГ, при физической нагрузке
выявляют признаки гипоксии миокарда (изменение высоты сегмента S-T.

Валидол* представляет собой 25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой


кислоты. Ментол раздражает рецеп- торы слизистой оболочки в подъязычной области, что может
вызвать рефлекторное расширение коронарных сосудов. Препарат при стенокардии оказывает слабое
и непостоянное действие. Применяют сублингвально для купирования приступов при легких и
начальных формах стенокардии. Выпускают в растворе, капсулах или таблетках.

Наряду с купированием приступов стенокардии проводят систематическую терапию


лекарственными средствами для профилактики приступов.

Препараты нитроглицерина. Нитроглицерин - одно из самых эффективных средств


при стенокардии. По химическому строению нитроглицерин относится к органическим
нитратам* и представляет собой бесцветную маслообразную жидкость, обладающую
сильными взрывчатыми свойствами. В медицинской практике используют 1% спиртовой
или масляный раствор нитроглицерина, которые не являются взрывоопасными. Кроме
растворов, нитроглицерин назначают в таблетках по 0,0005 г, что соответствует примерно
3 каплям спиртового раствора. Указанные препараты нитроглицерина используют чаде
всего для купирования приступов стенокардии.

Валидол - 25-30% раствор ментола в изовалериановоментиловом эфире. Применяется для


купирования приступов стенокардии. С этой целью 4-5 капель валидола на кусочке сахара или 1-2
таблетки (содержат по 0,06 г валидола, что соответствует примерно 3 каплям препарата) помещают
под язык. Действующее начало валидола - ментол (см. главу 2) раздражает рецепторы полости рта,
вследствие чего рефлекторно расширяются коронарные сосуды. Действие препарата развивается
через 1-2 мин.
35. Антиангинальные средства. Основные группы современных антиангинальных
средств. Β-адреноблокаторы (кардиоселективный адреноблокатор атенолол,
неселективный адреноблокатор пропранолол). Механизм антиангинального действия
β-адреноблокаторов, показания к применению и побочные эффекты. Основные
принципы терапии острого коронарного синдрома.

Атенолол - селективный βl-адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и


мембраностабилизирующей активностью. Абсорбируется из желудочно-кишечного тракта
приблизительно на 50%. Пик плазменной концентрации наступает через 2-4 ч. Почти не
метаболизируется в печени и элиминируется преимущественно почками. Около 6-16% связывается с
белками плазмы. Т1/2 составляет 6-7 ч как при разовом, так и при длительном

назначении. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час,
максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как
и у всех β-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и нарастает после постоянного
приема в течение нескольких недель. При АГ начальная доза составляет 25-50 мг, при отсутствии
эффекта в течение 2-3 недель дозу увеличивают до 100-200 мг, разделенных на 2 приема. У пожилых
при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин.

Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической


активности с непродолжительным действием. Биодоступность пропранолола после приема внутрь
составляет менее 30%, Т1/2 - 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом
прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут
различаться у разных людей в 7-20 раз. С мочой в виде метаболитов элиминируется 90% принятой
дозы. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других β-адреноблокаторов
оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами β-адреноблокаторы могут изменять
метаболизм и фармакокинетику других лекарственных средств. Пропранолол назначают внутрь,
начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно (особенно у пожилых людей и при подозрении на
сердечную недостаточность) в течение 2-3 недель доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240
мг). Учитывая короткий Т1/2 препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации
необходимо принимать пропранолол 3-4 раза в сутки. Лечение может быть длительным. Следует
помнить, что высокие

дозы пропранолола могут привести к учащению побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы
необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат рекомендуется постепенно,
особенно после длительного приема либо после использования больших доз (уменьшать дозу на 50%
в течение одной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать синдром отмены:
учащение приступов стенокардии, развитие желудочной тахикардии или инфаркта миокарда, а при АГ -
резкий подъем АД.

Длительный прием β-блокаторов способствует увеличению количества β-рецепторов, что


определяет постепенное нарастание эффектов β-адреноблокады и значительно более выраженный
симпатомиметический ответ на циркулирующие в крови катехоламины в случае внезапной отмены,
особенно короткодействующих β-адреноблокаторов (синдром отмены).

β-блокаторы I поколения, в одинаковой степени вызывающие блокаду и β2-адренорецепторов,


относятся к неселективным β-блокаторам - пропранолол, надолол. Определенное преимущество
имеют неселективные β-адреноблокаторы без ВСА.

Побочные эффекты β-адреноблокаторов определяются их преимущественным блокирующим влиянием


на тот или иной вид рецепторов; уровень липофильности определяет наличие побочных эффектов со
стороны ЦНС (табл. 5.14).

Основными побочными эффектами β-адреноблокаторов являются: синусовая брадикардия, развитие


или нарастание степени атриовентрикулярной блокады, манифестация скрытой застойной сердечной
недостаточности, обострение бронхиальной астмы или других обструктивных заболеваний легких,
гипогликемия

β-адреноблокаторы являются препаратами стартовой терапии в лечении артериальной гипертонии. β-


адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ у пациентов после перенесенного
инфаркта миокарда, страдающих стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, у лиц с
непереносимостью ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ATII, у женщин детородного
возраста, планирующих беременность.

В результате блокады β-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений и


сократительная способность миокарда, уменьшается сердечный выброс. Блокада β-адренорецепторов
в клетках юкстагломерулярного аппарата почек приводит к снижению секреции ренина, уменьшению
образования ангиотензина.

36. Антиангинальные средства. Классификация современных антиангинальных средств по механизму


действия. Органические нитраты (препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида5-
мононитрата). Механизм антиангинального действия нитратов. Показания к применению и побочные
эффекты нитратов. Основные принципы терапии острого инфаркта миокарда.

Ответы (вопрос 34 )
37. Антиангинальные средства. Блокаторы кальциевых каналов (препараты, механизм
антиангинального действия, побочные эффекты). β-адреноблокаторы, классификация,
фармакодинамические эффекты. Механизм антиангинального действия β-
адреноблокаторов, побочные эффекты. Средства, применяемые для профилактики и
купирования приступов стенокардии.
Антагонисты кальция являются селективными блокаторами медленных кальциевых каналов (L-типа
или потенциал-зависимых), локализованных в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах
Пуркинье, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и других органов, скелетных мышцах.
Антагонисты кальция представляют собой 3 разных химических группы: фенилалкиламины -
производные папаверина (верапамил, галлопамил, тиапамил); бензотиазепины - дилтиазем,
клентиазем; дигидропиридины - нифедипин и его производные (нитрендипин, нимодипин, фелодипин,
никардипин, амлодипин и т.д.). Различиями в химическом

строении обусловлена тканевая селективность и фармакологические свойства антагонистов кальция.


Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам,
дигидропиридины отличаются преимущественной тропностью к сосудам, причем у некоторых
препаратов имеется избирательная тропность к коронарным сосудам (нисолдипин) и мозговым
сосудам (нимодипин).

Ответ(35)

38. Антигипертензивные средства. Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-


ангиотензиновую систему: блокаторы ангиотензиновых рецепторов (препараты,
механизм гипотензивного действия, побочные эффекты). Средства, блокирующие
адренорецепторы: β-адреноблокаторы (классификация, механизмы гипотензивного
действия побочные эффекты). Антигипертензивные средства миотропного действия:
блокаторы кальциевых каналов (препараты, механизм гипотензивного действия,
побочные эффекты).
Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы:

- средства, угнетающие секрецию ренина;

- ингибиторы АПФ;

- блокаторы ангиотензиновых (АТ) рецепторов 1 типа.

 Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа

В эту группу входят л о з а р т а н (козаар*), ирбесартан (апровель*), в а л с а р т а н (диован*), э п р о с а


р т а н (теветен*).

Препараты этой группы в большей степени, чем ингибиторы АПФ, предотвращают действие
ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему. Это связано с тем, ангиотензин II может
образовываться не только в сосудах под влиянием АПФ, но и в тканях под влиянием других
ферментов. При этом в системный кровоток он выделяется в готовом виде. Блокаторы АТ1-рецепторов
устраняют эффекты ангиотензина II вне зависимости от того, где он образовался. Блокада АТ1-
рецепторов кровеносных сосудов препятствует вазоспастическому действию ангиотензина II. Это
приводит к снижению ОПСС и АД, а блокада АТ1-рецепторов коры надпочечников - к уменьшению
выделения альдостерона. Кроме того, блокаторы АТ1-рецепторов уст- раняют другие эффекты
ангиотензина II. Показания к применению блокаторов АТ1-рецепторов - артериальная гипертензия и
хроническая застойная сердечная недостаточность. Препараты отличаются хорошей переносимостью.
Среди побочных эффектов отмечают головную боль, головокружение, слабость, ангионевротический
отек.
Лозартан (козаар*) - производное имидазола, при приеме внутрь быстро всасывается; биодоступность
составляет 30-35%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который в 10-
40 раз активнее лозартана; t1/2 лозартана - 1,5-2 ч, а его метаболита - 6-9 ч. Лозартан - конкурентный
антагонист, а его основной метаболит - неконкурентный антагонист АТ1-рецепторов. Применение
препарата уменьшает тонус сосудов, снижает ОПСС, АД и нагрузка на сердце, снижает секрецию
альдостерона, увеличивает диурез (натрийуретический эффект), отмечают урикозурическое действие.
Применяют внутрь 1 раз в сутки. Среди побочных эффектов отмечают головокружение, головную боль,
утомляемость, ангионевротический отек.

Ирбесартан (апровель*) - производное лозартана, в 2,5 раза прочнее связывается с АТ1-рецептором,


чем лозартан. Эффективнее

лозартана снижает АД, гипотензивный эффект сохраняется 24 ч и более.\

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Тонус периферических кровеносных сосудов (как указывалось выше) - один из трех основных
факторов, определяющих уровень АД. Антигипертензивный эффект сосудорасширяющих средств
миотропного действия связан с их спазмолитическим влиянием на гладкие мышцы сосудов.
Кровеносные сосуды расширяются, снижается ОПСС и АД. При этом как типичный побочный эффект
отмечают рефлекторную тахикардию различной степени (рефлекс инициируется с барорецепторов
дуги аорты и каротидного клубочка). Кроме того, снижение перфузии почечной паренхимы приводит к
увеличению секреции ренина юкстагломерулярными клетками. При длительном применении этих
препаратов в организме задерживаются натрий и вода.

В зависимости от механизмов снижения тонуса сосудов антигипертензивные средства миотропного


действия классифицируют на следующие группы:

•  блокаторы кальциевых каналов;

•  активаторы калиевых каналов;

•  донаторы оксида азота (NO);

•  прочие.

Блокаторы кальциевых каналов

В качестве антигипертензивных средств применяют селективные блокаторы кальциевых каналов II


класса - призводные дигидропиридина. К ним относят нифедипин, амлодипин (норваск*), фелодипин
(плендил*), нитрендипин, исрадипин,лацидипин (лаципил*) и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции тонуса сосудов. При деполяризации мембраны
ангиомиоцитов, ионизированный кальций поступает внутрь клетки через потенциалозависимые
кальциевые каналы L-типа. Это приводит к повышению концентрации цитоплазматического кальция,
который в комплексе с кальмодулином активирует киназу легких цепей миозина. В результате
повышается фосфорилирование легких цепей миозина, что способствует взаимодействию актина с
миозином и сокращению гладких мышц.

Блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина избирательно блокируют


потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. При
этом нарушается вход ионов кальция внутрь клетки, что приводит к снижению тонуса сосудов,
снижению ОПСС и АД. Следует отметить, что в настоящее время предпочтение отдают препаратам
пролонгированного действия. При их применении наблюдают более длительное антигипертензивное
действие и менее выраженные побочные эффекты со стороны гемодинамики.

Амлодипин (норваск*) при приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность 64-80%.


Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-12 ч, а равновесная концентрация -
через 7-8 дней. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится
почками в неизмененном виде (10%) и в виде метаболитов (60%); t1/2 составляет 35-50 ч, что
соответствует режиму назначения 1 раз в сутки. Применяют для систематического лечения
артериальной гипертензии и при стенокардии. Препарат хорошо переносим. Побочные эффекты -
рефлекторная тахикардия, отеки лоды- жек, головокружение, головная боль, сонливость, тошнота.

Аналогичными свойствами обладают ф е л о дипин (плендил*), лацидипин (лаципил*).

Нифедипин отличается быстрым и относительно непродолжительным (6-8 ч) антигипертензивным


действием. При сублингвальном применении антигипертензивное действие возникает через 15 мин. В
связи с этим короткодействующие формы нифедипина (коринфар*, фенигидин*) применяют под язык
для купирования гипертензивных кризов. Для систематического лечения артериальной гипертензии
рекомендуют пролонгированные формы нифедипина (коринфар ретард*, кордипин ретард*, кордафлекс
ретард*, адалат СЛ*), которые назначают внутрь 2 раза в сутки.

39. Антигипертензивные средства. Классификация антигипертензивных средств


миотропного действия. Блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых
каналов (препараты, механизм гипотензивного действия, побочные эффекты).
Диуретики, используемые при гипертонической болезни (препараты, механизм их
гипотензивного действия).

Ответ(вопрос 38)
. Активаторы калиевых каналов

Представлены миноксидилом (лонитен*) и д и а з о к с и - дом (гиперстат*).

Эти препараты способствуют открытию калиевых каналов в мембранах гладких мышц кровеносных
сосудов. Это приводит к выходу ионов калия из клеток и развитию гиперполяризации мембраны.
Гиперполяризация препятствует открытию потенциалозависимых кальциевых каналов, вследствие чего
уменьшается внутриклеточная концентрация ионов кальция. В результате снижается тонус сосудов,

ОПСС и АД.

М и н о к с и д и л (лонитен*) эффективен при приеме внутрь, препарат расширяет главным образом


резистивные сосуды, антигипертензивный эффект сохраняется до 24 ч. Миноксидил применяют при
тяжелых формах гипертензии, резистентных к другим антигипертензивным средствам (назначают, как
правило, в комбинации с β-адреноблокаторами и диуретиками). Побочные эффекты - рефлекторная
тахикардия, увеличение секреции ренина, задержка натрия и воды, головная боль; увеличение роста
волос (гипертрихоз, гирсутизм).

Диазоксид (гиперстат*) расширяет главным образом резистивные сосуды. После внутривенного


введения гипотензивное дейс- твие развивается через 1 мин, максимальный эффект достигается через
2-5 мин. Длительность гипотензивного действия достигает 12 ч.

Диазоксид используют для купирования гипертензивных кризов. Вводят внутривенно быстро, так как
более 90% препарата связывается с белками плазмы. В качестве побочных эффектов вызывает реф-
лекторную тахикардию, увеличение секреции ренина (в связи с чем задерживает в организме натрий и
воду), гипергликемию и гиперурикемию.

Для лечения гипертонических кризов врач должен располагать сравнительно небольшим, но


полноценным, а главное, хорошо ему известным набором гипотензивных средств
40. Антигипертензивные средства. Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую
систему: ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (препараты, механизм гипотензивного
действия, побочные эффекты). Β-адреноблокаторы (классификация, механизмы гипотензивного действия
побочные эффекты). Диуретики, используемые при гип

К ингибиторам АПФ относятся: действующий непродолжительно (4-8 ч) каптоприл (капотен*) и


действующие длительно (24 ч и более) э н а л а п р и л (ренитек*, энап*, эднит*), лизиноприл (синоприл*,
лизорил*, скоприл*) фозиноприл (моноприл*), периндоприл (престариум*), рамиприл (тритаце*), т р а н
- долаприл .

Антигипертензивное действие этих препаратов обусловлено тем, что, ингибируя АПФ, они
препятствуют образованию ангиотензина II из ангиотензина I. При этом, количество ангиотензина II в
крови уменьшается и снижается его вазоконстрикторное действие: кровеносные сосуды расширяются,
снижается ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается опосредованная ангиотензинном II секреция
альдостерона. Это приводит к уменьшению задержки в организме натрия и воды.

Не исключено, что определенный вклад в антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может


вносить уменьшение высвобож- дения норадреналина из окончаний симпатических волокон (его
стимулирует ангиотензин II) и увеличение содержания брадикинина (АПФ его инактивирует).
Накапливающийся брадикинин стимулирует β2-кининовые рецепторы эндотелия сосудов. Это приводит
к быстрому высвобождению из эндотелия простациклина и других веществ, вызывающих расслабление
гладких мышц кровеносных сосудов.

Показания к применению ингибиторов АПФ - артериальная гипертензия (в особенности они


эффективны при повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы) и хроническая застойная
сердечная недостаточность. К побочным эффектам ингибиторов АПФ относят артериальную и
ортостатическую гипотензию, тахикардию, головокружение. Они связаны с влиянием препаратов на
гемодинамику, и при

продолжении лечения их интенсивность снижается. Наиболее типичные побочные эффекты


ингибиторов АПФ: сухой кашель и ангионевротический отек. Они связаны с накоплением кининов (в том
числе брадикинина), не прекращаются при продолжении лечения, и служат основанием для отмены
препарата. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ не купируется противокашлевыми средствами.

Ответы (38,39)