Вы находитесь на странице: 1из 147

Учреждение образования

«БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Н. М. Кузьменок, С. Г. Михалёнок

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ.
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
Тексты лекций
для студентов специальностей 1-54 01 03 «Физико-химические методы
и приборы контроля качества продукции», 1-48 01 05 «Химическая
переработка древесины», 1-48 02 01 «Биотехнология»,
1-57 01 03 «Биоэкология», 1-57 01 01 «Охрана окружающей среды
и рациональное использование природных ресурсов»,
1-48 01 02 «Химическая технология органических веществ,
материалов и изделий», 1-48 01 01 «Химическая технология
неорганических веществ, материалов и изделий»

Минск 2015

1
УДК 547+547.7/8(045.4)
ББК 24.2+24.236я7
К89

Рассмотрены и рекомендованы редакционно-издательским советом


Белорусского государственного технологического университета.

Рецензенты:
кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник
НИИ физико-химических проблем Белорусского
государственного университета Н. Г. Цыганкова;
кандидат химических наук, начальник отдела
научно-производственного ООО «Симбиотех» Я. Ф. Лущик

Кузьменок, Н. М.
К89 Органическая химия. Гетероциклические соединения : тексты
лекций для студентов специальностей 1-54 01 03 «Физико-хими-
ческие методы и приборы контроля качества продукции», 1-48 01 05
«Химическая переработка древесины», 1-48 02 01 «Биотехнология»,
1-57 01 03 «Биоэкология», 1-57 01 01 «Охрана окружающей среды и
рациональное использование природных ресурсов», 1-48 01 02 «Хи-
мическая технология органических веществ, материалов и изделий»,
1-48 01 01 «Химическая технология неорганических веществ, мате-
риалов и изделий» / Н. М. Кузьменок, С. Г. Михалёнок. – Минск :
БГТУ, 2015. – 146 с.

В текстах лекций по теме «Гетероциклические соединения» изложен мате-


риал по классификации, номенклатуре, строению, физическим свойствам, реак-
ционной способности и областям использования азот-, кислород- и некоторых
серосодержащих гетероциклических соединений. Объем и последовательность
изложения соответствуют программе курса для студентов перечисленных специ-
альностей.

УДК 547+547.7/8(045.4)
ББК 24.2+24.236я7

© УО «Белорусский государственный
технологический университет», 2015
© Кузьменок Н. М., Михалёнок С. Г., 2015

2
Лекция 1

ВВЕДЕНИЕ

План лекции
1. Распространение и роль гетероциклических соединений в живых
системах.
2. Классификация гетероциклических соединений.
3. Номенклатура.

1. Распространение и роль
гетероциклических соединений
в живых системах

Гетероциклическими называют органические соединения, имеющие


циклическое строение и содержащие в цикле наряду с атомами углерода
один или несколько гетероатомов.
В качестве гетероатома может выступать любой атом, кроме элемен-
тов I группы и углерода. Наибольшее значение и распространение в при-
роде имеют гетероциклы, содержащие в качестве гетероатома атомы азота,
кислорода, серы.
Примерно половина известных органических соединений имеет струк-
туру, содержащую гетероциклический компонент.
Гетероциклические соединения широко распространены в природе.
Многие из них играют важную роль в функционировании биологических
систем.
Так, ответственные за механизм репликации нуклеиновые кислоты со-
держат пуриновые и пиримидиновые циклы. Производными порфиновой
циклической системы являются хлорофилл и гем – ключевые компоненты,
необходимые в процессе фотосинтеза в растениях и транспорта кислорода
у животных.
Многие витамины (В1, В2, В3, В6 и др.) являются гетероциклическими
соединениями. В состав трех из двадцати найденных в белках аминокислот
входят гетероциклические фрагменты. Достаточно сказать, что из наиболее

3
известных и широко применяемых лекарственных средств природного и
синтетического происхождения более 60% являются гетероциклическими
соединениями.
Распространенные лекарственные препараты и большинство гетеро-
циклических соединений, имеющих практическое применение, которые
ранее экстрагировали из растительного сырья, в настоящее время произ-
водят промышленным способом.
В 2013 г. фармацевтические компании США вывели на рынок ле-
карств 32 новых препарата, среди которых преобладают препараты для
терапии заболеваний, трудно поддающихся лечению: вирусный гепатит,
рассеянный склероз, ВИЧ-инфекции, онкологические и др. Среди этих
лекарств по продажам лидируют пять препаратов, при этом четыре из
них относятся к гетероциклическим соединениям.
Данные препараты имеют потенциал в ближайшие 5 лет занять лиди-
рующие позиции по объемам использования.
Лидеры продаж:
OH O
F F O N
H
N N
O HO
Препарат: Tivicay
Действующее вещество: долутегравир

Br N S
HO
O
N O

Препарат: Умифеновир (арбидол)

O
OH
N
P O
O O O
O NH
N O
HO F
Препарат: Sovaldi
Действующее вещество: софосбувир

4
N OH
O Br

Препарат: Anoro ellipta


Действующее вещество: умеклидинума бромид
Химия гетероциклов представляет собой одну из самых интересных
и важных областей органической химии. Наличие гетероатома в цикле
вносит своеобразие в химические свойства и определяет специфику ме-
тодов синтеза этих соединений. Несмотря на особенность этих методов,
в основе каждого из них лежат известные из общего курса органической
химии принципы реакционной способности и взаимодействия основных
функциональных групп. Поэтому приобретенные студентами знания в
процессе изучения общего курса органической химии пригодятся для
освоения синтетических методов и приемов получения гетероцикличе-
ских соединений.

2. Классификация гетероциклических
соединений

Гетероциклические соединения классифицируют по размеру циклов,


характеру гетероатомов, числу гетероатомов и конденсированных циклов в
молекуле, а также по наличию ароматичности.
1. В зависимости от размера циклы бывают:
– 3-, 4-членные (малые):

O
NH
– 5–8-членные (нормальные):

O NH
N
– циклы, состоящие из 8–12 атомов (средние):

5
NH
– циклы, состоящие больше чем из 12 атомов (макроциклы):
O
O O

O O
O
2. По характеру гетероатома. В качестве гетероатома могут выступать
атомы O, S, N, P, Si, Bi, Te и др.
Азотсодержащие гетероциклические соединения содержат в цикле
атом азота:

N
H
N
H N
азиридин пиррол пиридин
Кислородсодержащие гетероциклические соединения имеют в цикле
атом кислорода:

O O O
оксиран фуран γ-пиран
γ−пиран
По аналогии серосодержащие гетероциклические соединения имеют в
цикле атом серы:

S S S
тииран тиофен 4H-тиопиран
Гетероциклические соединения, содержащие эти гетероатомы, наибо-
лее распространены в природе.

6
3. Исходя из числа гетероатомов и конденсированных циклов в моле-
куле. Гетероциклические соединения могут иметь несколько одинаковых
или разных гетероатомов в цикле, а также различаться числом конденси-
рованных циклов в одной молекуле:

4. По наличию ароматичности. Гетероциклические соединения могут


быть неароматическими (насыщенными или ненасыщенными) и ароматиче-
скими. Неароматические гетероциклические соединения не имеют цикличе-
ской сопряженной системы, удовлетворяющей правилу Хюккеля:
O

N NH
O H
1,4-диоксан пирролидин пиперидин
Химическое поведение этих соединений аналогично ациклическим со-
единениям соответствующих классов, в данном случае простых эфиров и
вторичных аминов. Поэтому их химические превращения не рассматрива-
ются в данном разделе.
Ароматические cвойства, или ароматичность, – это способность
соединений при видимой ненасыщенности проявлять свойства предельных
соединений.
Ароматические гетероциклические соединения обладают всеми при-
знаками ароматичности. В соответствии с правилом Хюккеля они являются
плоскими циклическими сопряженными системами с (4n + 2) π-электронами
в цикле, где n = 0, 1, 2, любое целое число.

3. Номенклатура

Для построения названия гетероциклических соединений используется


несколько номенклатур, наиболее распространенными среди которых яв-
ляются тривиальная и систематическая.

7
При построении тривиальных названий за основу берут или источник
выделения этого соединения, или одно из его характерных свойств. На-
пример:

O CHO N
N CH3 H
пиколин
пиколин фурфурол
фурфурол пиррол
пиррол
(от лат.picatus
(от лат. picatus–- (от(от
лат. furfur
лат. - –
furfur (от(от греч.
греч. - –
πüρ
покрытый дегтем)
покрытый дегтем) отруби)
отруби) огонь)
огонь)
Пиколин был выделен из каменноугольной смолы, фурфурол означает
«масло из отрубей», так как был получен из отрубей. Название «пиррол»
произошло от греческого слова, означающего огненно-красный, поскольку
сосновая лучина, смоченная соляной кислотой, окрашивалась в красный
цвет в парах пиррола. Эти тривиальные названия, как, впрочем, и все на-
звания подобного рода, не содержат информации о структуре, но традици-
онно продолжают использоваться.
В настоящее время около 60 тривиальных и полутривиальных назва-
ний признаны IUPAC. Эти тривиальные названия важны, так как на их ос-
нове строятся более сложные системные названия для производных и по-
лициклических соединений. Нумерация атомов в этих системах обычно
начинается с гетероатома и продолжается последовательно по кругу, а для
полициклических систем нумерация начинается с атома, следующего по-
сле соединения циклов, хотя имеются исключения.
В табл. 1 представлены примеры гетероциклов с признанными триви-
альными названиями.

Таблица 1
Тривиальные и систематические названия некоторых гетероциклов
Тривиальное название
Систематическое название
Формула (другое используемое
по Ганчу – Видману
название)
3 2 Окись этилена Оксиран
1 (этиленоксид)
O
3 2 (Этиленсульфид) Тииран
1
S
3 2 (Этиленимин) Азиридин
1
NH

8
Продолжение табл. 1
Тривиальное название
Систематическое название
Формула (другое используемое
по Ганчу – Видману
название)
3 2 (Триметиленоксид) Оксетан
4 1
O
3 2 (Триметиленсульфид, Тиетан
4 1
тиациклобутан)
S
3 2 Триметиленимин Азетидин
4 1
NH
4 3 Фуран* Оксол
5 2
1
O
4 3 Тиофен Тиол
5 2
1
S
4 3 Пиррол Азол
5 2
1
NH
4 3 Пиразол 1,2-Диазол
5 2N
1
NH
4 3N Имидазол 1,3-Диазол

5 2
1
NH
4 3 Изоксазол 1,2-Оксазол
5 2N
1
O
4 3 Фуразан 1,2,5-Оксадиазол

N5 2N
1
O
2Н-Пиран 2Н-Оксин
4
5 3

6 2
1
O

9
Продолжение табл. 1
Тривиальное название
Систематическое название
Формула (другое используемое
по Ганчу – Видману
название)
4 Пирилий катион
5 3

6 2
1
O

4 4Н-Тиапиран 4Н-Тиин
5 3

6 2
1
S
Пиридин Азин
4
5 3

6 2
1
N
Пиридазин 1,2-Диазин
4
5 3

6 2
1 N
N
Пиримидин 1,3-Диазин
4
5 3N

6 2
1
N
N Пиразин 1,4-Диазин
4
5 3

6 2
1
N
7 NH Индол
6 1
2
5 3
4

5
Хинолин
4
6 3

7 2
8 1
N

10
Окончание табл. 1
Тривиальное название
Систематическое название
Формула (другое используемое
по Ганчу – Видману
название)
5
Изохинолин
4
6 3

7 2
8 1 N

6 N Пурин
N1 5
7
8
2 4
3 9
N NH
N N Птеридин
8 1
7 2

6 3
5 4 N
N
*
Выделены полужирным начертанием тривиальные названия, которые признаны IUPAC и
служат основой названий конденсированных систем.

Для частично гидрированных гетероциклов при построении назва-


ний используют приставки дигидро-, тетрагидро- с указанием номеров
атомов, к которым присоединен водород. Если атом водорода присоединен
только к одному атому цикла, то в названии указывается номер гидриро-
ванного атома и символ Н (например, 2Н-оксин). В шести- и семичленных
азотсодержащих гетероциклах полная насыщенность цикла обозначается
приставкой пергидро-:

NH
NH
NH
2,5-дигидро-1H-пиррол
2,5-дигидро-1Н-пиррол гексагидропиримидин
гексагидропиримидин
пергидропиримидин
пергидропиримидин
При построении систематических названий гетероциклов номенклатур-
ными правилами IUPAC учитывается природа и количество гетеро-
атомов, а также размер цикла и степень его насыщенности.
Для моноциклических гетероциклов систематическая номенклатура
основывается на системе, введенной в ХIX в. Ганчем и Видманом. По этой
номенклатуре название строится путем объединения префикса, в котором
отражается природа гетероатома, корня, указывающего на размер цикла, и

11
суффикса, обозначающего ненасыщенность или насыщенность цикла.
Список наиболее употребляемых префиксов в порядке падающего стар-
шинства приведен в табл. 2, а основы названий (корни с суффиксами) пе-
речислены в табл. 3.

Таблица 2
Префиксы, используемые для обозначения гетероатома в цикле
Элемент
Префикс
(валентность)
Кислород О (II) Окса
Сера S (II) Тиа
Селен Se (II) Селена
Теллур Te (II) Теллура
Азот N (III) Аза
Фосфор P (III) Фосфа
Мышьяк As (III) Арса
Кремний Si (IV) Сила
Бор B (III) Бора

Таблица 3
Размер цикла и степень ненасыщенности по системе Ганча – Видмана
Ненасыщенный Насыщенный
Размер цикла
цикл цикл
3 ирен* иран**
4 ет етан**
5 ол олан**
6 ин ан***
7 епин епан***
8 оцин окан***
9 онин онан***
10 ецин екан***
*
Корень -ирин- обычно используют для обозначения трехчленных циклов с ато-
мом азота.
**
Корни -иридин-, -етидин- и -олидин- используют для насыщенных циклов, со-
держащих атом азота.
***
Насыщенный гетероцикл с атомом азота называется путем добавления приставки
пергидро- к названию соответствующего ненасыщенного гетероцикла.

Корни названий, обозначающих ненасыщенные циклы, используют


для соединений с максимальным числом некумулятивных двойных связей,
а для циклов без двойных связей используют корни, обозначающие насы-
щенные циклы. Размер цикла обозначается корнями -ир- (трех-),

12
-ет- (четырех-), -ол- (пяти-), -ин- (шести-), -еп- (семичленный) и т. д.
(табл. 3), а степень насыщенности – суффиксами -идин (насыщенный
цикл с атомом азота), -ан (насыщенный цикл без атома азота), -ин
(ненасыщенный цикл).
В названии гетероциклов с максимально возможным количеством
двойных связей в цикле суффикс не указывается.
Число гетероатомов одного вида указывают в названии множительны-
ми приставками ди-, три-, тетра- и т. д. Если гетероцикл содержит не-
сколько различных гетероатомов, то их называют в строго определенной по-
следовательности: окса-, тиа-, аза- и др. Как правило, опускается буква «а»
в этих префиксах перед корнем, начинающимся с гласной.
При составлении названия допускается ряд упрощений.
Ниже приведены примеры систематических и тривиальных названий
некоторых гетероциклов.
Трехчленные гетероциклические соединения:

Префикс Корень Суффикс


О Окса ир ан

Оксaиран
Оксиран

Префикс Корень Суффикс


N ир
H Аза ин
1H-Азирин
Четырехчленные гетероциклические соединения:

Префикс Корень

N Аза ет
Азет

Префикс Корень Суффикс

S Тиа ет ан
Тиетан

13
Пятичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом:

Префикс Корень Суффикс

Аза ол идин
N
H
Азолидин
тривиальное название пирролидин

Префикс Корень

Окса ол
О
Оксол
Пятичленные гетероциклические соединения с несколькими гетеро-
атомами:

N Префиксы Корень Суффикс

О Окса аза ол ин

1,3-Оксазолин-2

Множительная
приставка Префикс Корень
N
N Три аза ол
N
H 1H-1,2,4-Триазол
Шестичленные гетероциклические соединения:
Приставка Префикс Корень
Дигидро аза ин
N 2,3-Дигидроазин
2,3-Дигидропиридин

Приставка Префикс Корень


Пергидро аза ин
N
H Пергидроазин
тривиальноеназвание
тривиальное название – пиперидин
пиперидин

14
S Префиксы Корень

Тиа аза ин
N
H 4H-1,4-Тиазин
Семичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом:
H
N Префикс Корень Суффикс
Аза еп ин

1Н-Азепин

О Префикс Корень Суффикс

Окса еп ин
Оксепин
Следует отметить, что некоторые из построенных подобным образом
систематических названий уступают более распространенным общепри-
знанным тривиальным названиям (см. табл. 1 на с. 8–11).
Нумерацию атомов в замещенных гетероциклических соединениях с
одним гетероатомом обычно начинают с гетероатома и проводят в том
направлении, чтобы заместители получили по возможности меньшие
номера:

2
1
H3C N
2-метилпиридин
2-Метилпиридин
В пяти- и шестичленных гетероциклах с одним гетероатомом атомы
углерода иногда обозначают греческими буквами α-, β-, γ-:
O2N γ
β' β β β'
α' α α α'
О СН3 Ν
α-Метилфуран
α-метилфуран β-нитропиридин
β-Нитропиридин
В гетероциклах с несколькими равноценными гетероатомами нуме-
рацию осуществляют таким образом, чтобы гетероатомы получили

15
наименьшие из возможных номеров, например 1Н-пиразол, пиримидин
(см. табл. 1 на с. 8–11).
Если в кольце имеются два или более различных гетероатома, префик-
сы перечисляются в том порядке, в каком они приведены в табл. 2 (см. на
с. 12). Нумерация начинается со старшего гетероатома, т. е. гетероатом,
стоящий выше остальных в табл. 2, должен получить наименьший из воз-
можных номеров – первый.
Таким образом, в ряду O, S, NH, N расположенный левее гетероатом
получает меньший номер. В качестве примера можно привести изоксазол,
фуразан (см. табл. 1).
Большую группу составляют гетероциклические соединения с двумя и
более конденсированными циклами. Такие вещества могут состоять из од-
ного гетероциклического и одного или нескольких бензольных колец (ин-
дол, хинолин, карбазол), а также из нескольких гетероциклических ядер
(пурин):
6
5 4 6 N
3 N1 5
7
2 8
7 2 4
8 1 3 9
9 N NH
NH
карбазол 9Н-пурин
Обычно для таких гетероциклов применяют тривиальные названия,
как представлено выше, некоторые из них не имеют таковых. Нумерация в
конденсированных системах, как правило, начинается с атома, соседнего с
местом сочленения циклов, но так, чтобы у гетероатома был наименьший
по возможности номер (например, изохинолин (см. табл. 1)). Для некото-
рых гетероциклов существует особый порядок нумерации, как приведено
на примерах карбазола и пурина.
Систематические названия конденсированных гетероциклических сис-
тем образуют, используя в качестве родоначальных структур тривиальные
названия гетероциклов.
При построении названий конденсированных систем, состоящих из
одного гетероциклического и одного или двух бензольных ядер, к названию
гетероцикла присоединяют префикс бенз- (бензо-) или дибенз- (дибензо-)
с указанием буквами a, b, c, d и т. д. связи гетероцикла, по которой проис-
ходит конденсация.
Конденсированную гетероциклическую систему при этом как бы раз-
бивают на составные части и обозначение связей буквами в гетероцикле
начинают от гетероатома:

16
O О
a
d b
c
N N
бензо[d]оксазол бензол оксазол
Если конденсированная система состоит из двух гетероциклов с оди-
наковым гетороатомом, за основу названия принимают название цикла,
большего по размеру, а при одинаковом размере предпочтение отдают
циклу с большим числом гетероатомов.
Азотсодержащие циклы имеют предпочтение перед кислородсодер-
жащим, а последний – перед серосодержащим. Далее по аналогии с при-
веденным выше примером при помощи букв указывают связь основного
цикла, которая является общей для обоих циклов, а при помощи цифр –
общую связь второго компонента, при этом нумерация его осуществля-
ется обычным образом. В названии этой системы перед названием ос-
новного компонента в виде префикса указывается название второго
компонента. Этот префикс образуется прибавлением буквы «о» к назва-
нию циклической системы, хотя имеются некоторые нестандартные
префиксы (пиридин – пиридо-; тиофен – тиено-; фуран – фуро-; хинолин –
хино- и др.).
Место сочленения двух циклов обозначается цифрами и буквой, при-
чем номера второго компонента перечисляются в той последовательности,
в которой они находятся в основном компоненте:
основной компонент
N
N O 3 aO
4 2 e
+ b d
N 5 1
N c
N
имидазо[2,1-b]оксазол имидазол оксазол
В качестве основного компонента при построении названия выбран
оксазол, так как кроме азота имеется гетероатом (О) с большим порядко-
вым номером (согласно табл. 2). Циклы соединены по стороне b оксазола и
стороне 1,2 имидазола, при этом атом в положении 2 имидазола располо-
жен перед атомом в положении 1 на стороне b системы оксазола. Поэтому
соединение называется имидазо[2,1-b]оксазол.
Далее представлен алгоритм определения основного компонента
конденсированного гетероциклического соединения при построении его
названия.

17
Алгоритм определения основного компонента конденсированного
гетероциклического соединения

Присутствует ли в молекуле только один компонент, содержащий атом азота?


ДА НЕТ
Выберите его за основ-
ной компонент. Содержат ли оба компонента
атом азота?
Например, НЕТ
основной ДА
S N Выберите цикл, содержа-
Существует
компонент –- пиррол
ли разница щий гетероатом, располо-
В полициклической между гете- ДА женный выше в табл. 1.
системе выберите наи- роатомами, Например,
Например, S
больший азотсодержа- входящими основной O
щий компонент с три- в оба цикла?
цила? компонент –- S
виальным названием. фуран
Например, НЕТ
Состоит ли молекула более
N чем из двух циклов?
ДА
основной H НЕТ
компонент –- индол, Выберите компонент,
а не пиррол содержащий большее
число циклов.
Состоит ли молекула из Например,
циклов разных размеров? N
ДА НЕТ N
N
Выберите больший. Содержат ли циклы основной
Например, различное число компонент –- хинолин
O гетероатомов?
N НЕТ ДА
основной
компонент –- азонин Существует ли разница Выберите цикл с большим
между гетероатомами, числом гетероатомов.
входящими в оба цикла?
цила? Например, O
N NH
НЕТ
ДА основной
компонент –- изоксазол
Выберите за основной компонент
цикл, у которого гетероатомы имеют Выберите цикл с наибольшим
наименьшие порядковые номера (до числом гетероатомов, пере-
объединения двух циклов). численных в табл. 1 первыми.
N Например, O
Например, N N
основной N основной S N
компонент –- пиразол N компонент –- оксазол

18
С использованием этого алгоритма разберите принцип построения на-
званий конденсированных гетероциклических систем, формулы которых
приведены ниже:

N N

O N
пирано[2,3-c]пиррол 3H-пирроло[3,4-b]хинолин
Кроме тривиальной и систематической номенклатур, которые рас-
смотрены нами, можно встретить названия сложных гетероциклических
соединений, построенных по иному принципу. Он напоминает подходы
при построении названий карбоциклических соединений. Это названия,
построенные по заместительной номенклатуре. Данная номенклатура ос-
новывается на замещении одного или более атомов углерода в карбоцикле
гетероатомом. Соответствующую углеродсодержащую циклическую сис-
тему называют согласно правилам IUPAC, а гетероатомы указывают в ней
с помощью префиксов (см. табл. 2 на с. 12). Эта номенклатурная система
нашла применение для мостиковых и спироциклических систем, а также
для веществ, в молекулах которых имеются необычные гетероатомы.
Примеры названий с использованием заместительной номенклатуры:
N

N N S
азабензол 1,4-диазабензол тиациклопентан

19
Лекция 2

ТРЕХ- И ЧЕТЫРЕХЧЛЕННЫЕ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ С ОДНИМ
ГЕТЕРОАТОМОМ

План лекции
1. Особенности строения малых циклов.
2. Оксираны и оксетаны.
2.1. Способы получения.
2.2. Физические свойства.
2.3. Химические свойства.
2.4. Важнейшие производные оксирана и оксетана.
3. Азиридины и азетидины.
3.1. Способы получения.
3.2. Физические свойства.
3.3. Химические свойства.
3.4. Важнейшие производные азиридина и азетидина.
4. Тиираны и тиетаны.
4.1. Способы получения.
4.2. Физические свойства.
4.3. Химические свойства.
4.4. Применение производных тиирана и тиетана.

1. Особенности строения
малых циклов

Трех- и четырехчленные гетероциклические соединения с одним гете-


роатомом относятся к малым циклам. Их можно рассматривать как произ-
водные циклопропана и циклобутана, в которых одна из метиленовых
групп замещена на гетероатом:

20
O N S
H
оксиран азиридин тииран

O NH S
оксетан азетидин тиетан
Эти гетероциклические соединения имеют ряд общих методов полу-
чения и обладают сходной реакционной способностью, обусловленной на-
пряженностью трех- и четырехчленных колец. Реакционная способность
повышается в процессах, которые идут с понижением их напряженности,
что имеет место при раскрытии циклов. Этим объясняется склонность
данных соединений к реакциям присоединения, протекающим с разрывом
связи гетероатом – углерод.
В трехчленных циклах наблюдаются наибольшие отклонения от ва-
лентных углов. Межъядерные углы связей в этих циклах составляют около
60°, что существенно отличается от нормальных значений sp3-гибриди-
зованного атома углерода (табл. 4).

Таблица 4
Параметры связей в насыщенных трехчленных циклах и их энергии напряжения
Длина связи, Ǻ
Угол СХС, Напряжение,
X С–Х (в ненапряженных
град. С–С кДж/моль
системах)
СH2 60 1,510 1,510 (1,54) 115
NH 60 1,481 1,475 (1,47) 113
O 61 1,472 1,436 (1,43) 114
S 48,5 1,492 1,819 (1,81) 83

Эффект напряжения валентных углов в этих соединениях сведен к ми-


нимуму изменением гибридизации атомов, составляющих кольцо. В на-
сыщенных трехчленных циклах связи, образующие кольцо, носят больший
р-характер, чем при sp3-гибридизации. Это делает возможным более эф-
фективное перекрывание орбиталей и обеспечивает снижение межорби-
тальных угловых искажений, так как с увеличением р-характера связей в
кольце нормальный межорбитальный угол уменьшается от значения
109,8°, характерного для sp3-гибридизации, до 90°, свойственного ортого-
нальным р-орбиталям:

21
X

C C

Такие связи между кольцевыми атомами рассматриваются как «изо-


гнутые», или «банановые».
Изменения связей кольца влияют на другие связи, образуемые коль-
цевыми атомами с заместителями. Данные связи имеют больший
s-характер, приближаясь для насыщенных трехчленных циклов к sp2-гиб-
ридизации.
Критериями для установления характера связи могут служить кон-
станты спин-спинового взаимодействия (КССВ) 13С–Н в спектрах ЯМР.
Эти константы возрастают с увеличением s-характера связи С–Н:
O O O
H3C H

H H
H H
176 148 140

H H
N N
H3C H

H H
H
168 132
Полученные значения КССВ (Гц) для трехчленных циклов значитель-
но выше нециклических аналогов, что служит экспериментальным обосно-
ванием приведенных рассуждений.
Наиболее сильно угловые напряжения отражаются на химических
свойствах трехчленных циклов, в частности, они проявляются в легкости
их раскрытия.
Трехчленные гетероциклы – необычайно реакционноспособные части-
цы, которые могут подвергаться атаке разнообразных реагентов. Если та-
кие реакции селективны, то эти малые гетероциклы могут служить превос-
ходными синтонами в органическом синтезе, что подтверждается приме-
нением оксиранов и азиридинов.
Для четырехчленных гетероциклических структур угловое напряжение
выражено гораздо слабее.

22
Оксатан и тиетан имеют плоское строение в отличие от слегка иска-
женной молекулы циклобутана, вероятно, из-за отсутствия заслоненности
в гетероциклах, в результате чего отпадает тенденция к искажению моле-
кулы. Барьер кольцевой складчатости в азетидине ниже, чем в циклобутане
(5,3 кДж/моль против 6,23 кДж/моль в циклобутане):
N
H N
H
Два конформера азетидина отличаются по энергии: конформер с эва-
ториальной связью NH более стабилен.
Четырехчленные гетероциклы различаются по свойствам от циклов
больших и меньших размеров. Обычно эти циклы более устойчивы, чем
трехчленные и для их раскрытия требуются более жесткие условия.

2. Оксираны и оксетаны

2.1. Способы получения


Существует три наиболее распространенных метода получения окси-
ранов: эпоксидирование олефинов, внутримолекулярная циклизация
спиртов, содержащих уходящую группу у соседнего атома углерода, нук-
леофильное алкилирование карбонильных соединений.
Эпоксидирование олефинов. В качестве исходного реагента чаще
всего используют пероксикарбоновые кислоты. Процесс представляет
собой реакцию электрофильного присоединения и облегчается при нали-
чии электронодонорных групп при двойной связи и электроноакцептор-
ных групп в пероксикислоте (чаще всего используют 3-хлорпербензой-
ную кислоту):
Cl
CH3
CH3 COOOH
H3C H3C
O
Стереохимия олефинов сохраняется в оксиранах.
Асимметрическое эпоксидирование по Шарплесу является одной из
наиболее полезных реакций в хиральном синтезе. В ходе этой реакции ал-
лиловый спирт обрабатывают трет-бутилпероксигидроксидом, тетраизо-
пропоксититаном и хиральным диалкилтартратом:

23
O
(+)-(2R,3R)-диэтилтартрат ОН
трет-BuOOH,
Ti(O-изо-Pr)4 (S)-метилглицидол
(S)-метилглицидол
O
ОН

ОН
(−)-(2S,3S)-диэтилтартрат

(R)-метилглицидол
Источником атома кислорода в эпоксиде является гидропероксид, а
энантиоселективность реакции обусловлена комплексообразованием
реагентов с участием хирального диэтилтартрата в качестве одного из
лигандов.
В промышленности оксиран получают в основном окислением этиле-
на кислородом воздуха при температуре 300–400°С над серебряным ката-
лизатором:
O2, Ag, 300–400°С
300-400°С
H2 C CH2
O
Внутримолекулярная циклизация спиртов, содержащих уходящую
группу у соседнего атома углерода. Эти реакции относятся к внутримоле-
кулярным реакциям SN2 типа.
В качестве исходных соединений также используют олефины, которые
реакцией с HOCl или HOBr превращаются в соответствующие галогенгид-
рины, циклизующиеся в оксираны под действием оснований:
OH
CH3
H3C HOBr H3C CH3 трет-BuOK

Br
O

H3C CH3

Образующиеся оксираны имеют конфигурацию, противоположную


той, к которой приводит прямое эпоксидирование.

24
Для получения оксетана используют γ-галогеноспирты. В случаях, ко-
гда скорость замыкания цикла мала, велика вероятность протекания кон-
курентной реакции межмолекулярного нуклеофильного замещения, что
значительно снижает выход целевого гетероцикла. Так, в реакции 3-хлор-
пропанола с метанольным раствором щелочи оксетан образуется с выхо-
дом лишь 14%, тогда как выход конкурентного ациклического эфира дос-
тигает 78%:
NaOH, CH3OH
O Cl

NaOH, CH3OH
+
O OCH3
O
Нуклеофильное алкилирование карбонильных соединений. В качест-
ве реагентов в этих реакциях выступают соединения общей формулы
R1R2C–X, где Х – хорошая уходящая группа.
Примером такой реакции является синтез Дарзана – получение окси-
ранов взаимодействием альдегидов или кетонов с α-галогенкарбо-
нильными соединениями в присутствии оснований. В качестве галогенкар-
бонильных соединений могут выступать эфиры, амиды α-галогенкарбо-
новых кислот, α-галогенкетоны и др.:

R O R O
Hal B
C O + C C C
C C
R' R'
H O
Более перспективно использование илидов серы, позволяющее полу-
чить труднодоступные оксираны, к примеру, спироциклические:
R R
C O + Ph2S
R' R' O
Оксетаны могут быть получены реакцией фотохимического [2 + 2]
циклоприсоединения. Наиболее известный процесс этого типа – фотопри-
соединение олефинов к альдегидам и кетонам – носит название реакции
Патерно – Бьюхи. Она идет через бирадикальный интермедиат, причем
предпочтительно образование более стабильного бирадикала.
Соотношение 3,3- и 4,4-диметилзамещенных 2,2-дифенилоксетанов в
результате нижеприведенной реакции равно 9 : 1, т. е.

25
O O

Ph CH3 CH3
Ph H3C Ph
Ph CH3
O hv
+ CH3 CH3

Ph Ph H3C CH3 O CH3 O CH3

Ph Ph
Ph Ph

2.2. Физические свойства


Оксиран – бесцветный газ с эфирным запахом (Ткип = 10,7°С), хорошо
растворяется в воде и органических растворителях.
Оксетан – жидкость (Ткип = 47,8°С), хорошо растворяется в воде, эти-
ловом спирте и диэтиловом эфире.

2.3. Химические свойства


В химическом отношении оксиран и оксетан являются весьма реак-
ционноспособными соединениями. Это связано с угловым и торсион-
ным напряжением циклов, а также с наличием полярных связей С–О.
При действии электрофильных и нуклеофильных реагентов происходит
разрыв кислород-углеродной связи и присоединение молекулы реагента
по месту разрыва цикла, при этом стерео- и региоселективность этих
реакций может быть предсказана. Эти реакции часто катализируются
кислотами.
Так, в присутствии серной или фосфорной кислот оксиран легко при-
соединяет воду и спирты:
OH
H2O, H

HO
этиленгликоль OCH
O 3
CH3OH, H

HO
2-этоксиэтанол
(этилцеллозольв)

26
Раскрытие цикла может быть результатом прямой атаки нуклеофила
или инициируемой координацией электрофила по атому кислорода. Меха-
низм кислотно-катализируемых реакций включает образование катиона
оксония, который гораздо легче подвергается атаке нуклеофильным реа-
гентом, чем сам оксиран:
H H
O
H H H H H OH
H
H
H H H H H
O O
HO H
H
В случае замещенных оксиранов атака нуклеофила чаще происходит по
наименее замещенному атому углерода, если только один из атомов не имеет
бензильного или диалкильных заместителей, что способствует реализации SN1
механизма. Аналогично оксиран реагирует с галогеноводородными кислотами:
H Cl
H
+ HCl H
O
HO H
этиленхлоргидрин
Довольно легко реагирует оксиран с сильными нуклеофилами –
аммиаком, аминами и металлорганическими соединениями.
При взаимодействии оксирана с аммиаком, в зависимости от соотно-
шения реагентов, образуются моно-, ди- и триэтаноламины:
NH2 O NH O

+ NH3
O
HO HO OH
этаноламин диэтаноламин
OH

HO OH
триэтаноламин

27
Аналогично идет реакция оксиранов с алифатическими аминами, в ре-
зультате которой образуются N-алкиламиноэтанолы.
Взаимодействие магнийорганических соединений с оксиранами ис-
пользуется для получения спиртов с удлинением углеродного скелета на
два атома углерода:
R R
H2O, H
+ RMgBr
O
BrMgO HO
алкоксимагнийбромид
Из монозамещенных оксиранов в этой реакции образуются вторичные
спирты:
H3C R R
H3C H3C
H2O, H
+ RMgBr
O
BrMgO HO
алкоксимагнийбромид
Оксираны можно дезоксигенировать под действием комплексов низ-
ковалентных переходных металлов и других восстанавливающих агентов
типа фосфорсодержащих реагентов R3P=S. Реакции с участием последних
проходят стереоселективно, а конфигурация оксиранов сохраняется в мо-
лекуле олефина:
O H
H3C
H3C R3P=S
H
H CH3 H CH3
Оксираны полимеризуются при катализе основаниями или кислотами
Льюиса с образованием полиэфиров:
H
n HO (CH2CH2O)n H
O n
полиэтиленоксид
Агрегатное состояние образующегося полиэтиленоксида зависит от
степени полимеризации. Жидкий полимер с молекулярной массой 400 хо-
рошо растворим во многих органических растворителях и применяется в
качестве растворителя лекарственных веществ, основы для мазей, а также
как связывающее вещество в производстве таблеток.

28
Оксетан по химическим свойствам сходен с оксираном и вступает в
характерные реакции присоединения с раскрытием цикла. Однако меньшая
степень напряжения четырехчленного цикла способствует тому, что эти
реакции протекают гораздо медленнее и требуют более жестких условий.
Многие реакции оксетана приводят к образованию 1,3-дизамещенных
производных пропана:

H2O, H HO OH
пропан-1,3-диол
O NH3
HO NH2
3-аминопропан-1-ол
1. СН3МgBr;
2. H2O, H
HO
бутан-1-ол
Преобладающий продукт при раскрытии цикла 2-метилоксетана при
действии соляной кислоты образуется при атаке протонированного эфира
по наименее замещенному атому углерода:
CH3 OH CH3
O HCl
+
H3C Cl Cl OH
4-хлорбутан-2-ол 3-хлорбутан-1-ол -
основной продукт минорный продукт
Некоторые производные оксетана, такие как 4-метиленоксетанон-2
или дикетен, из-за легкости раскрытия цикла широко используются в ор-
ганическом синтезе. Дикетен является прекрасным ацилирующим агентом
и в реакции со спиртами приводит к образованию эфиров ацетоуксусной
кислоты, а при взаимодействии с некоторыми другими нуклеофилами дает
гетероциклические системы:
CH3COCH2COOR
ROH
О
O
O
(CH3)2CO
O
CH3
H2С
дикетен O
H3 C CH3

29
2.4. Важнейшие производные
оксирана и оксетана
О
O O

Cl
эпихлоргидрин β-пропиолактон
Эпихлоргидрин (3-хлор-1,2-эпоксипропан) используется в производ-
стве эпоксидных смол, для получения глицерина и как растворитель эфи-
ров целлюлозы.
β-Пропиолактон (лактон β-гидроксипропионовой кислоты) применя-
ется в медицине для стерилизации крови, вакцин и других биологических
препаратов.

3. Азиридины и азетидины

3.1. Способы получения


Внутримолекулярное нуклеофильное замещение. Общим способом
получения азиридина и азетидина является циклизация аминоспиртов под
действием кислот или галогенаминов в присутствии щелочей:
H2SO4
H2N HCH2 (CH
2N–CH 2)n 2)nOH
2–(CH –OH CH2
NaOH
H2N CH
H2N–CH2–(CH
2 (CH2)n 2)Cl
n–Cl (CH 2)2n)n–NH
(CH NH
n = 1, 2 n = 1 азиридин
n = 2 азетидин
Азиридин можно получить циклизацией β-галогенэтиламинов, а для
получения азетидина следует использовать γ-галогенпропиламины. Азири-
дины в этих процессах образуются достаточно легко из-за малой степени
упорядоченности, требуемой для переходного состояния.
В промышленности азиридин получают взаимодействием 1,2-дихлор-
этана с аммиаком в присутствии оксида кальция:
Cl
H
CaO N
+ NH3
Cl

30
Циклоприсоединение с участием олефинов. Эта реакция использу-
ется для получения азиридинов. Вследствие 1,3-диполярного циклопри-
соединения азидов образуются 4,5-дигидро-1,2,3-триазолы с сохранением
стереохимии алкена. При нагревании или фотолизе данные соединения
превращаются в азиридины. Поскольку сужение цикла происходит не
полностью селективно, в результате реакции образуется смесь изомерных
азиридинов:
R'
R2 R4 R' N
N N N
R'N3 +
R2 R4
R1 R3 R2 R4
R1 R3
R1 R3
Обычно таким путем получают азиридины с арильной, винильной и
арилсульфонильной группами у атома азота.
В качестве 1,3-диполей в некоторых реакциях с олефинами использу-
ют нитрены.

3.2. Физические свойства


Азиридин – бесцветная жидкость (Ткип = 55°С), хорошо растворимая в
воде и органических растворителях.
Азетидин – бесцветная жидкость с запахом аммиака (Ткип = 63°С), хо-
рошо растворяется в воде и спиртах.

3.3. Химические свойства


По химическому поведению азиридин и азетидин во многом напоми-
нают малые гетероциклы оксиран и оксетан. Подобно им они легко всту-
пают в реакции присоединения, протекающие с раскрытием цикла. Так,
азиридиновый цикл раскрывается под действием аммиака, аминов, галоге-
новодородов, воды.
Легкость раскрытия азиридинового цикла нуклеофилами зависит от
электроноакцепторных свойств заместителей при азоте, пространствен-
ных эффектов заместителей и природы атакующих агентов. Чем выше
электроноакцепторные свойства заместителей при атоме азота, тем легче
происходит раскрытие цикла. Наибольшая скорость процесса наблюда-
ется для катиона азиридиния. Поэтому раскрытие цикла для N-алкил или
N-незамещенных азиридинов часто требует кислотного катализатора для
активации цикла:

31
NH2

NH3 H2N этилендиамин


NH2
H
N ROH, H
RO
NH2
HCl

Cl
Под действием галогеноводородных кислот азетидин превращается в
γ-галогенпропиламины, а в кислой среде присоединяет воду c образовани-
ем γ-аминопропанола:

HX
X(CH2)3NH2
NH
X = Hal, OH
Азиридин и азетидин, в отличие от кислородсодержащих гетероцик-
лов, проявляют ряд специфических свойств, характерных для вторичных
аминов.
Основные свойства азиридина (рKa(ВН+) = 7,98) и азетидина (рKa(ВН+) =
= 11,29) обусловлены наличием неподеленной пары электронов на ато-
ме азота, при этом основные свойства азиридинов выражены слабее по
сравнению с четырехчленным аналогом, для которого основность кор-
релирует с основностью вторичных аминов. Это объясняется большим
s-характером неподеленной пары азота в трехчленном цикле из-за его
напряженности, вследствие чего эта электронная пара удерживается бо-
лее прочно.
Атом азота N-незамещенных азиридинов и азетидинов проявляет нук-
леофильные свойства и подобно вторичным аминам может подвергаться
алкилированию или ацилированию по атому азота. Во всех этих реакциях
в качестве интермедиатов образуются соли азиридиния или азетидиния,
которые необходимо депротонировать таким образом, чтобы избежать
раскрытия гетероциклов. Поэтому для предотвращения раскрытия цикла
выделяющимися галогеноводородами или другими продуктами кислотной
природы эти реакции обычно проводят в присутствии оснований или три-
этиламина:

32
H 3C
CH3I
N
H
N
H3C O
C
CH3COCl
N

При действии на N-незамещенные азиридины нитрозирующих аген-


тов, таких как нитрозилхлорид, азотистая кислота, образуются промежу-
точные N-нитрозоазиридины, которые элиминируют N2O. Результатом
этого является дезаминирование азиридинов с выделением алкенов:
H NO
N N
H H NOCl H H H
H
−N2O
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
В отличие от азиридина, азетидин нитрозируется азотистой кислотой с
выделением N-нитрозопроизводного. Разрушение азетидинового кольца
происходит при действии перекиси водорода с образованием акролеина и
аммиака:
O
H2O2
H2C CH C + NH3 + H2O
NH
H
N-замещенные азиридины, особенно сопряженные с электроноак-
цепторными заместителями, при нагревании или под действием света
подвергаются электроциклическому раскрытию цикла с образованием
азометиновых илидов, циклоприсоединение которых по кратной связи
можно использовать для получения пятичленных гетероциклических со-
единений:
Ar Ar Ar
N H N CO2Me MeO2C N CO2Me
H H 100°С
100o С X=Y
MeO2C CO2Me CO2Me H X Y

X = Y: >C=O, >C=N−

33
3.4. Важнейшие производные
азиридина и азетидина
Среди производных азиридина обнаружены вещества, которые обла-
дают выраженной противоопухолевой активностью. Природное соедине-
ние митомицин С проявляет антибиотическую и противоопухолевую ак-
тивность.
На основе замещенных азиридинов создан ряд противоопухолевых ле-
карственных препаратов (тиофосфамид, бензотэф и др.), содержащих, как
правило, остатки фосфорной или тиофосфорной кислот:
O CH2OCONH2
H2N N
OMe
N Р N
N NH
Me S
O
митомицин С тиофосфамид

N Р NH C Ph

O O
бензотэф
Из производных азетидина важное значение имеет внутримолекуляр-
ный амид β-аминопропионовой кислоты – 2-азетидинон (β-лактам). Химия
азетидинонов крайне важна в связи с использованием производных
β-лактамов в качестве антибактериальных препаратов.
2-Азетидинон входит в состав антибиотиков группы пенициллина:
NHCOR H R = CH2Ph, бензилпенициллин
R = CH2Ph , бензилпенициллин
S
Me H
R = Ph ампициллин
, ампициллин
N Me
O NH2
CO2H

34
Многие выпускаемые промышленностью β-лактамные антибиотики
производят полусинтетическим методом – сочетанием ферментативных
процессов с органическим синтезом.

4. Тиираны и тиетаны

По химическому поведению тиираны и тиетаны схожи с описанными


выше гетероциклическими соединениями, но наличие атома серы вносит
определенную специфику в их свойства. Так, гетероциклы с атомом серы
могут существовать в окисленных формах из-за способности серы нахо-
диться в других валентных состояниях:
O
O O
S S
SO2
монооксид тиирана диоксид тиирана диоксид тиетана

4.1. Способы получения


Получение тиеранов из оксиранов. Простейшие тиираны можно лег-
ко получить из оксиранов реакцией с тиоцианат-ионами или тиомочевиной
(тиолирование). Реакция идет через циклический интермедиат, последую-
щее расщепление которого сопровождается внутримолекулярным нуклео-
фильным замещением, протекающим с обращением конфигурации:

O
O
SCN
R SCN
R
N
NCO
S
O S
SCN R S
R
R
Внутримолекулярная циклизация β- и γ-замещенных тиолат-
ионов. Эта реакция является общей для получения трех- и четырехчленных

35
серосодержащих гетероциклов и заключается в упомянутом выше внутри-
молекулярном нуклеофильном замещении:
SH S
S
B

−X
X X
X = Cl, Br, I, SCN

Na2S
HalCH2CCH2Hal

HOCH2CCH2SH OH S

Циклизация 1,3-дигалогензамещенных пропанов под действием тио-


мочевины также ведет к замыканию тиетанового кольца:
Ph
+ (NH2)2C S
Br ClH S
Ph
2-фенилтиетан
Реакции циклоприсоединения. Взаимодействие тионов с диазоалка-
нами применяется для синтеза тиеранов:
R R R''
S + R''R'''CN2 −N2
RR'C S CR''R'''
R' R' R'''
S
Присоединение атомарной серы к олефинам также ведет к аналогич-
ным продуктам:

hv >C=C<
COS S
S
В результате [2 + 2] циклоприсоединения метиленсульфона, генери-
руемого из метилсульфохлорида под действием триэтиламина, по кратной
связи енамина образуется диоксид тиетана, который далее может быть
восстановлен до тиетана:

36
Ph Ph Ph
Ph
Et3N
+ CH3SO2Cl R 2N
NR2 O2S CH2 NR2 SO2 S

4.2. Физические свойства


Тииран – бесцветная жидкость (Ткип = 55–56°С) с неприятным запа-
хом, не растворимая в воде, ограничено в спиртах, но хорошо растворимая
в других органических растворителях.
Тиетан – бесцветная жидкость (Ткип = 94°С) со специфическим запа-
хом, хорошо растворяется в органических растворителях.

4.3. Химические свойства


Тиирановый цикл раскрывается под действием сильных нуклеофиль-
ных реагентов, в случае слабых нуклеофилов необходим кислотный ката-
лиз. В этом отношении тираны подобны другим трехчленным гетероцик-
лам, хотя они менее реакционноспособны, чем оксираны.
Под действием нуклеофильных реагентов тиираны обычно региоспе-
цифично или региоселективно раскрывают цикл по связи С–S у наиболее
гидрогенизированного атома углерода (по правилу Красуского):
R
HX RHC CH2X
S SH
X = RR'N, R'NH, R'S, HS
Процесс осложняется тем, что образующийся тиол может быть более
сильным нуклеофилом, чем тот, который вызвал реакцию. Поэтому могут
образовываться димеры и даже полимеры.
Взаимодействие тииранов с некоторыми СН-кислотами в присутствии
оснований, СS2, COS, ксантогенатами, изоционатами протекает с расшире-
нием цикла, например:

S
+ O C S O
S
S
К этому же типу реакций относится тииран-тиетановая перегруппировка
α-галогеналкилзамещенных тииранов в реакциях с О- и S-нуклеофилами:

37
ClH2C
HX
S X
S
X = OR, OAr, OAc, SP(O)(OR)2
Алкил- и арилзамещенные тиираны под действием гидридов металлов
или магнийорганических соединений раскрывают цикл и превращаются во
вторичные сульфиды:
R
R
2 R'MgX
+ 2R′MgX R'S CH
S CH2R'
Нуклеофильная атака тииранов идет, как правило, по атому углерода,
но алкил- и ариллитиевые реагенты могут атаковать по атому серы, что
приводит к стереоселективному десульфированию. Еще более эффективно
десульфирование идет под действием триалкилфосфитов или трифенил-
фосфина:
R R'' R R''
Ph3P
R' R''' −Ph3PS
S R' R'''
Некоторые тиираны, особенно содержащие сопряженные группы, де-
сульфируются даже просто при нагревании.
Региоселективность раскрытия тииранового цикла электрофилами
ниже, чем нуклеофилами. В реакции с HCl или HBr в безводных или
концентрированных водных растворах происходит образование
β-галогеналкантиолов, а в реакции с HI – бис(β-галогеналкил)-
дисульфидов.
Как и следовало ожидать, цикл тиетана менее подвержен раскрытию,
чем тиирана. При нагревании в газовой фазе тиетан распадается на этилен
и тиоформальдегид.
Молекула тиетана раскрывается под действием алкиллитиевых реаген-
тов, при этом атака, как и в случае тииранов, идет по атому серы:
>

>

RLi CO 2
S 0°C [RSHCH2CCH2Li] RSHCH2CCH2 COOH

В некоторых других реакциях тиетана происходит координация элек-


трофила по атому серы, например в реакции с аллилбромидом:

38
Br
Br Br S
S S

Расширение цикла метилзамещенного тиетана имеет место при нагре-


вании его над оксидом алюминия с выделением тиофана:
Al2O3
S
H3 C S
Как и в случае тиирана, тиетан претерпевает десульфуризацию при на-
гревании над Ni-Ренея:

Ni-Ренея
S С(СH3)2

Следует отметить, что благодаря особой природе связи С–S тиетано-


вая система более легко образует конденсированные структуры, чем соот-
ветствующие азот- и кислородзамещенные четырехчленные циклические
системы:

+ LiAlH4
SO2 SO2 S

4.4. Применение производных


тиирана и тиетана
Соединения с тиирановым циклом встречаются в природе, например
входят в состав эфирного масла хмеля. Низшие тиираны рекомендованы
для одорации газов.
3,3-Диметил- и 3-аллилтиетаны, выделенные из желез животных се-
мейства куньих, используют для отпугивания грызунов.

39
Лекции 3, 4

ПЯТИЧЛЕННЫЕ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ С ОДНИМ
ГЕТЕРОАТОМОМ

План лекций
1. Строение пятичленных гетероциклов.
2. Способы получения фурана, пиррола и тиофена.
2.1. Общие лабораторные способы получения фурана, пиррола и тиофена.
2.2. Специфические способы получения фурана, пиррола и тиофена.
3. Физические свойства.
4. Химические свойства.
4.1. Взаимодействие с минеральными кислотами (ацидофобность).
4.2. Реакции электрофильного ароматического замещения (SE).
4.3. Специфические свойства пиррола как NH-кислоты.
4.4. Реакции с разрушением ароматической системы.
5. Идентификация пиррола, фурана и тиофена.
6. Порфины и родственные пирролу природные соединения.
7. Конденсированные пятичленные гетероциклические соединения. Индол.
7.1. Способы получения.
7.2. Физические свойства.
7.3. Химические свойства.
7.4. Важнейшие производные индола.

1. Строение пятичленных
гетероциклов

Пятичленные гетероароматические соединения с одним гетероатомом


можно рассматривать как производные бензола, образованные замещением
группировки –CH=CH– на гетероатом. Важнейшими представителями этих

40
гетероциклов являются пиррол, фуран и тиофен; их формулы, а также
формулы и названия частично и полностью гидрированных структурных
аналогов этих гетероциклов представлены ниже:

Ароматические Ненасыщенные Насыщенные


(β) 4 3
(β)

(α)5 2 (α) N N
N1 H H
H пирролин
2,3-дигидро-1Н-пиррол пирролидин
пиррол азолидин
азол 2,3-дигидро-1Н-азол
(β) 4 3
(β)

(α) 5 2 (α) О O
O1 2,5-дигидрофуран тетрагидрофуран
2,5-дигидрооксол оксолан
фуран
оксол
(β) 4 3
(β)

(α) 5 2 (α) S S
S1 2,3-дигидротиофен тиофан
2,3-дигидротиол тетрагидротиофен
тиофен
тиол тиолан

Названия одновалентных остатков гетероциклов образуют с помощью


суффикса -ил, указывая цифрой или буквой греческого алфавита положе-
ние свободной валентности, например:

O N
H
α-фурил- β-пиррил-
2-фурил- 3-пиррил-
Вспомним, что признаком ароматичности соединения является нали-
чие плоской циклической системы, имеющей замкнутую цепь сопряжения,
содержащую (4n + 2) π-электронов.

41
Ароматичность пятичленных гетероциклов с двумя π-связями обу-
словлена тем, что в сопряжение с π-электронами двух двойных связей
вступает неподеленная пара электронов гетероатома N, O или S. В резуль-
тате образуется единое шестиэлектронное облако, охватывающее все ато-
мы цикла.
Таким образом, в образовании кольцевого тока принимает участие
шесть электронов, что согласуется с правилом Хюккеля:

S O N
H
Атомно-орбитальные модели тиофена, фурана и пиррола соответст-
венно представлены ниже:

S O N H

В этих системах наблюдается отклонение от принципа аддитивности


параметров связей и энергий – сокращены длины связей С–С, С–О, C–N,
C–S, удлинены С=С-связи, не равны ∆Нс и ∆Нa экспериментальные и рас-
четные.
Характерные значения Ест, кДж/моль, в сравнении с бензолом пред-
ставлены ниже:
Фуран Пиррол Тиофен Бензол
92,4 109,2 130,2 152
По сравнению с бензолом у этих гетероциклов вследствие несим-
метричности системы стабильность ниже и электронная плотность
распределена неравномерно.
Степень ароматичности указанных гетероциклов ниже, чем у бензола
и зависит от природы гетероатома. Поскольку электроотрицательность
атома серы меньше электроотрицательности атомов азота и кислорода, до-
ля участия неподеленной пары электронов атома серы в образовании аро-
матического секстета молекулы тиофена больше, чем атома азота в пирро-
ле и атома кислорода в фуране. В приведенном ряду ароматичность
уменьшается от фурана к бензолу.
Теория резонанса также подтверждает ароматический характер фура-
на, пиррола и тиофена:

42
N N N N N

H H H H H

Все три гетероарена относятся к числу электроноизбыточных гете-


роциклов: 6π-электронов распределены между пятью атомами. В целом
электронная плотность смещена от гетероатома на атомы углерода цикла,
в результате чего на них возникает повышенная электронная плотность,
большая в α-положении.
Эти гетероарены различаются направлением дипольных моментов:

O S N

H
μ = 1,73D
1,73 D μ = 1,90D
1,90 D μμ == 1,58D
1,58 D

O S N

H
μμ==0,70D
0,70 D μμ == 0,51D
0,51 D μμ == 1,81D
1,81 D
Суммарный дипольный момент складывается из дипольного момен-
та σ-остова и дипольного момента, обусловленного системой делокали-
зованных π-электронов. Относительные вклады этих составляющих для
каждого из гетероаренов неодинаковы. В молекулах фурана и тиофена
преобладают дипольные моменты σ-остовов. Вследствие этого диполь-
ные моменты фурана и тиофена невелики, а их векторы направлены
в сторону гетероатомов. В молекуле пиррола π-составляющая ди-
польного момента оказывается больше по сравнению с σ-составляющей:
суммарный дипольный момент в его молекуле направлен поэтому от
гетероатома.

43
2. Способы получения фурана,
пиррола и тиофена

В промышленных масштабах пиррол выделяют при фракционной пе-


регонке каменноугольной смолы. Синтетически его получают нагреванием
диаммонийной соли слизевой кислоты:
HO OH
t°C
−4H 2O,
O O
−2CO 2,
N
−NH 3 H
H4NO OH HO ОNH 4 пиррол
cлизевой кислоты
диаммонийная соль
Используют также метод перегонки сукцинимида с цинковой пылью:

2Zn
−2ZnO
O O
N N
H H
сукцинимид пиррол
Тиофен также был открыт как примесь бензола, полученного из ка-
менноугольной смолы. Промышленные способы получения тиофена осно-
ваны на реакциях дегидрирования алканов, алкенов, диенов и алкинов при
нагревании с S. Примерами могут служить парофазная циклизация бутана
с серой или реакция Чичибабина (пропускание смеси ацетилена с серово-
дородом над катализатором Al2O3):
2 HC CH

Al 2O 3,
H2 S
400°С
400o С
3S
7 0 4S
0o o С
700°СС 00
500°С
5

2S
2S S 45
0o
o С 450°С С
45 0
450°С тиофен

44
Фуран получают из легкодоступного пентозансодержащего раститель-
ного сырья (отходы древесины, кукурузные кочерыжки, рисовые отруби).
Полисахариды пентозаны в присутствии кислот при нагревании подверга-
ются гидролизу до моносахаридов – пентоз, которые затем превращаются
в 2-фуранальдегид (фурфурол):
HO OH O
HCl, t°C
O
−3H2O
HO H O H
HO
пентоза
пентоза фурфурол
фурфурол
Образующийся фурфурол окислением переводят в α-фуранкарбо-
новую (пирослизевую) кислоту, которую термически декарбоксилируют
в фуран.

2.1. Общие лабораторные способы получения


фурана, пиррола и тиофена
Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений (синтез по Паалю –
Кнорру). Для получения фурана и его производных на 1,4-дикарбонильные
соединения действуют водоотнимающими средствами (концентрированная
H2SO4, P2O5), для синтеза пиррола и его гомологов – аммиаком, для полу-
чения тиофена и его производных применяют пентасульфид фосфора P2S5:
R R R R

O O OH OH
P2O5
P2S 5
t°C
t°C NH 3 t°C

R O R R S R
N RR
H
Взаимные превращения фурана, пиррола и тиофена (цикл Юрьева).
Реакции взаимных превращений фурана, пиррола и тиофена были откры-
ты Ю. К. Юрьевым. При каталитическом действии оксида алюминия при

45
температуре ~450°C фуран в присутствии аммиака превращается в пиррол,
а в присутствии сероводорода – в тиофен. В этих условиях пиррол и тио-
фен под действием воды трансформируются в фуран. Аналогично тиофен
в присутствии аммиака превращается в пиррол, а пиррол в присутствии
сероводорода – в тиофен:

NH
% 3 /Al
, 40 2O ,
O3 HO 3 40
S/Al 2 ,2
% O 2 /A
l2 O
%
H2 l O 3
/A 2 3 , 2%
O
H2
NH3/Al2O3, 2%

H2S/Al2O3, 2%
S N
H
Из приведенных реакций следует, что с хорошим выходом протекает
только превращение фурана в пиррол и тиофен.

2.2. Специфические способы получения


фурана, пиррола и тиофена
Синтез пиррола по Кнорру. Реакция включает циклоконденсацию
α-аминокарбонильного соединения с β-кетоэфиром:
COOC2H5
O COOC2H5
C CH2
+ CH3COOH
CH C −3H2O
C2H5OOC N
C2H5OOC NH2 O H
диэтил-3,5-диметилпиррол-
2,4-дикарбоксилат
Часто аминокарбонильное соединение синтезируют непосредственно в
присутствии второго компонента реакции:
COOC2H5 O COOC2H5
H2C N CH
NaNO2/HCl Zn/CH3COOH
O O
H3C H3C

46
C2H5OOC H
NH2 O CH3 C2H5O2C N CH3
CH С
+
С
H3C O H2C CO2C2H5
COOC2H5 H3C
Синтез пиррола по Ганчу. По существу этот синтез является модифи-
кацией описанной выше реакции. В реакцию вводят α-галогенозаме-
щенное карбонильное соединение и аммиак:

C2H5OOC O CH3 C2H5O2C CH3


CH2 NH3
+
CH2
H3C O H3C N
Cl H
этил-2,4-диметилпиррол-3-карбоксилат
Синтез Фейста – Бенари – синтез фуранов из 1,3-дикарбонильных и
α-галогенкарбонильных соединений:
O O

O CH3 CH3
H3C
CH2 HO
+
−H2O,−HCl
–НСl
CH2
Cl H3C O
H3C O
3-ацетил-2,4-диметилфуран
В этом превращении возможна конкурентная реакция алкилирования
α-галогенкарбонильным соединением 1,3-дикарбонильного производного
с образованием изомерного 2,5-диметилзамещенного фурана:
O
O
Cl
H3C CH2
CH2 H3C
+ HO CH CH2
−HCl

H3C O O CH3
H3C O O CH3
O
47
3
O

−H2O

H3C O CH3

3-ацетил-2,5-диметилфуран
Синтез тиофенов из 1,3-дикарбонильных соединений. Эта реакция
аналогична описанным выше реакциям Кнорра и Фейста – Бенари, но вме-
сто галогенкетона используют эфир α-меркаптоуксусной кислоты:
R OC2H5
R
O
+ H2C HO
H2C
O –Н
-H22О
O
O SH R CO2C2H5
S
R
этил-3,5-диалкилтиофен-2-карбоксилат
этил-3,5-
диалкилтиофен-
2-карбоксилат
Синтез тиофенов из 1,2-дикарбонильных соединений. В этой реак-
ции, известной как метод Хинсберга, исходят из 1,2-дикарбонильных со-
единений и диэтил 2,2’-тиодиацетата:
R CO2C2H5 R R
O
H2C
С
HO
+ S
С −H2O
O H2C C2H5O2C S CO2C2H5
R
CO2C2H5 диэтил-3,4-диалкилтиофен-
2,5-дикарбоксилат
В отличие от описанных выше циклоконденсаций в этой реакции фор-
мируются только углерод-углеродные связи.
Существуют и другие специфические реакции, в которых формируют-
ся пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом, ознакомиться с кото-
рыми можно самостоятельно в специальной литературе по химии гетеро-
циклических соединений [1, 4].

48
3. Физические свойства

Свежеперегнанный пиррол – бесцветная жидкость (Ткип = 130°С) с ха-


рактерным запахом. На воздухе и на свету быстро окрашивается в темно-
коричневый цвет, со временем осмоляется. Малорастворим в воде, хорошо
растворим в этаноле и бензоле.
Фуран – бесцветная жидкость (Ткип = 31°C), имеющая слабый запах
хлороформа. В воде не растворяется, но смешивается со всеми органиче-
скими растворителями.
Тиофен – бесцветная жидкость (Ткип = 84,1°C), обладающая слабым
неприятным запахом, характерным для сернистых соединений. В воде не
растворяется, смешивается с органическими растворителями. Достаточно
устойчив к действию высокой температуры, но на свету подвергается
окислению.

4. Химические свойства

Реакционная способность пиррола, фурана и тиофена определяется


наличием в их структуре цикла с π-электроноизбыточной ароматической
системой. Мы уже упоминали, что ароматичность этих гетероциклов ниже
бензола и убывает в ряду: тиофен > пиррол > фуран. Поэтому из этих гете-
роциклов тиофен по своему химическому поведению в наибольшей степе-
ни напоминает бензол, а фуран имеет наименее выраженный ароматиче-
ский характер. В некоторых реакциях фуран ведет себя как ненасыщенное
(диеновое) соединение.
Вследствие электроотрицательности гетероатома в молекулах пирро-
ла, фурана и тиофена, в отличие от бензола, электронная плотность рас-
пределена неравномерно, в частности, на атомах углерода в α-положении
плотность выше, чем в β-положении, что определяет направленность про-
текания реакций электрофильного замещения.

4.1. Взаимодействие с минеральными


кислотами (ацидофобность)
В присутствии сильных минеральных кислот пиррол и фуран (но не
тиофен) осмоляются, образуя полимерные продукты темного цвета, поэто-
му эти гетероциклы считаются ацидофобными (от лат. acidum – кислота и
греч. phobos – страх), что означает «кислотобоязнь». Ацидофобность обу-
словлена присоединением протона, преимущественно к α-углеродному

49
атому цикла, что приводит к нарушению ароматичности кольца. После
этого происходит либо разрыв цикла с образованием полимера (наиболее
вероятный процесс для фурана), либо полимеризация образовавшейся дие-
новой структуры, протекающая с сохранением цикла:

полимеризация
Полимеризация + H

N N
H
H H

H H H полимеризация
Полимеризация
N H N H N H
H H H

Наличие в фурановом или пиррольном цикле электроноакцепторных


заместителей (−NO2, −COOH, −HC=O) снижает ацидофобность этих со-
единений.
Поскольку протонированию подвергается сопряженная π-система пир-
рола, основность этого соединения оказывается значительно ниже, чем ос-
новность любого из аминов, которые протонируются по N-атому (значение
рKа = −4,4). Следует подчеркнуть, что для пиррола С-протонирование
энергетически более выгодно, чем N-протонирование.
Как уже отмечалось, тиофен, в отличие от фурана и пиррола, не обла-
дает ацидофобностью, так как имеет более устойчивую ароматическую
структуру, которая не разрушается при действии сильных минеральных
кислот.

4.2. Реакции электрофильного


ароматического замещения (SE)
Будучи π-избыточными ароматическими системами, пиррол, фуран и
тиофен легко вступают в характерные для ароматических соединений ре-
акции электрофильного замещения. Эти реакции протекают значительно
легче, чем у бензола. Указанные гетероциклы по активности в SE реакциях
располагаются в ряд:
пиррол > фуран > тиофен.

50
В первую очередь замещается атом водорода при α-углеродном атоме,
и только в случае, если это положение занято, замещение протекает в
β-положении. Такая направленность замещения обусловлена тем, что в lim
стадии при атаке в α-положение образуется более устойчивый σ-аддукт
вследствие большей возможности для делокализации положительного
заряда:

α-положение
атакаввα−положение
атака

H H H
E
X E
E X E X E −H X

X
H H E
E
E E
Х =X=NH,O,S
NH, O, S −H
X X X

β-положение
атака вв β−положение
атака

Из-за чувствительности к кислотам в ряде SE реакций гетероаренов ис-


пользуются специальные реагенты.
Нитрование. Нитрование фурана и пиррола, учитывая их ацидофоб-
ность, проводят не самой азотной кислотой, а продуктом взаимодействия
азотной кислоты с уксусным ангидридом – CH3COONO2 (ацетилнитратом).
Тиофен не ацидофобен, поэтому его можно пронитровать и азотной кисло-
той в мягких условиях, тем не менее чаще в реакции нитрования тиофена
также применяют ацетилнитрат. В результате нитрования образуются со-
ответствующие α-нитросоединения:

O
+ CH3 C
X NO2 + CH3COOH
X
O NO2
X = NH, O, S
Сульфирование. Для сульфирования ацидофобных гетероциклов
(фурана и пиррола) в качестве электрофильного реагента вместо серной

51
кислоты применяют комплекс пиридина с серы (VI) оксидом –
пиридинсульфотриоксид C5H5N · SO3. Сульфирование протекает по α-поло-
жению с образованием сульфокислот:

+ +
X SO3H
X
N N
ХX=NH,O
= NH, O 2-пирролсульфокислота (X = NH) пиридин
SO3 2-фурансульфокислота (X = O)
пиридинсульфотриоксид
Тиофен легко сульфируется концентрированной серной кислотой.
Реакция протекает на холоду с высоким выходом. В этой реакции тио-
фен значительно более реакционноспособен, чем бензол, который с сер-
ной кислотой в указанных условиях не реагирует, что позволяет исполь-
зовать сульфирование при очистке технического бензола от примеси
тиофена:

+ H2SO4(конц) + H2 O
S S SO3H

2-тиофенсульфокислота
Ацилирование. При ацилировании фурана и пиррола в качестве элек-
трофильных реагентов используют ангидриды кислот в присутствии ки-
слот Льюиса (SnCl4 или ZnCl2). Для ацилирования тиофена можно приме-
нять не только ангидриды, но и хлорангидриды карбоновых кислот в при-
сутствии хлорида алюминия:
O
CH3 C O
SnCl4
+ O + CH3COOH
X C
X
CH3 С CH3
O
X = NH, O, S
Галогенирование. Галогенирование фурана протекает довольно слож-
но. В зависимости от условий проведения реакции наряду с замещением
атомов водорода на атомы галогена образуются также продукты 2,5-при-
соединения:

52
+ Br2 +
Br Br Br O Br
O
O 2,5-дибром-
2,5-дибромфуран 2,5-дигидрофуран
Пиррол с галогенами реагирует очень легко, образуя тетрагалогено-
пирролы. Для получения моногалогенозамещенных производных пиррола
требуются специальные условия. Так, при действии на пиррол сульфурил-
хлорида SO2Cl2 происходит последовательное замещение атомов водорода
на атомы галогена:
Cl Cl
SO2Cl2 SO2Cl2 SO2Cl2

N Cl Cl Cl Cl Cl
N N N
H H H H
2-хлорпиррол 2,5-дихлорпиррол 2,3,4,5-тетра-
хлорпиррол
Галогенирование тиофена проводят непосредственным действием га-
логена (хлора или брома). Реакция идет на холоду с образованием моно-,
ди-, три- и тетразамещенных производных тиофена.
Общие схемы реакций электрофильного замещения приведены далее.

53
Пиррол

H осмоление
H осмоление
(ацидлфобность)
(ацидофобность)
N H
O
H
CH3C ONO2
NO2
уксусный ангидрид, N
HNO3
2-нитропиррол
H

пиридин SO3
SO3H
N
2-сульфопиррол
H

Br2 2,5-дибромпиррол
N
Br N Br
H
H
ArN2X
N N Ar
N

H 2-арилазопиррол

СНСl3, NaOH O
C
N H
H 2-пирролкарбальдегид

СH3COCl/ZnCl2
СOCH3
N

H 2-ацетилпиррол

54
Фуран

H
H осмоление
осмоление
(ацидлфобность)
(ацидофобность)
O H

O
CH 3C ONO 2
NO2
>0°С
>0 o
C O
2-нитрофуран

пиридин SO3
o
20°С
20 C
SO3 H
O
2-фурансульфокислота

Br2 /диоксан
2-бромфуран
O
O Br

СH3 COCl/SnCl4
СOCH 3
O
2-ацетилфуран

HCON(CH 3)2,POCl
POCl3 3
o
20°С
CHO
20 C O
2-фуранкарбальдегид

55
Тиофен

NO2
+
HNO3 NO 2
S S
уксусный 3-нитротиофен
2-нитротиофен
ангидрид

H
H22SO
SO4(конц), t°C
4 конц / t°C

SO3H
S
2-тиофенсульфокислота

Br2

O
Br
CH 3C OН S
2-бромтиофен
S

POCl33
ДМФА,РОСl CHO
S
2-тиофенкарбальдегид

CH3 COCl/SnCl4
COCH3
S
2-ацетилтиофен

I2 /MgO
I
S
2-иодтиофен

56
4.3. Специфические свойства
пиррола как NH-кислоты
Пиррол является амфотерным соединением. Он проявляет не только
основные, хотя и очень слабые, но и кислотные свойства. Будучи слабой
NH-кислотой (рKа ~ 17,5), пиррол взаимодействует с металлическим кали-
ем, безводным калия гидроксидом, металлическим натрием и литием в
жидком аммиаке, с калия и натрия амидами, а также магнийорганическими
соединениями, образуя соли:

K NaNH2
N
−H2 −NH3 Na
натрия пирролят

N KOH N CH3MgI
H
K −H2O −CH4
калия
пирролят N
MgI
пиррилмагния иодид
пиррилмагния
иодид
Пирролят-ион сохраняет ароматичность и по химическому поведе-
нию напоминает феноксид-ион. Он представляет собой довольно устой-
чивую частицу вследствие делокализации отрицательного заряда по
пиррольному ядру.
Последнее подтверждается с помощью набора следующих резонанс-
ных структур:

N N N N N

Соли пиррола являются реакционноспособными соединениями и широ-


ко применяются в органическом синтезе для введения в молекулу пиррола
алкильных и ацильных заместителей.
Направление реакций алкилирования и ацилирования зависит от
температуры. При температуре ниже 0°C образуются N-алкил- и
N-ацилпирролы, а при нагревании – соответственно α-алкил- и α-ацил-
пирролы:

57
CH 3I, < 0°C CH 3I, t°C
N CH 3
−KI –KI
-KI N
H
CH3 N
CH 3COCl, K
< 0°C CH 3COCl, t°C
калия
−KCl пирролят
-KCl
–KCl O
N C
N H
CH3
C
O CH3
Пирролят-ион вступает в реакции электрофильного замещения даже со
слабыми электрофильными реагентами, что позволяет вводить их в реак-
ции карбонилирования (реакция Кольбе – Шмитта), формилирования (ре-
акция Реймера – Тимана) и азосочетания:

O
CO 2, p, t°C C
N
H OK
К-соль 2-пиррол-
K соль 2-пиррол-
карбоновой кислоты
карбоновой кислоты

NaOH
CHCl3,NaOH
O
N N C
K H H
калия 2-формилпиррол
пирролят
C 6 H5 N N Cl
C6 H5
N N N
H
2-фенилазопиррол

4.4. Реакции с разрушением


ароматической системы
Присоединение по Дильсу – Альдеру. Занимая промежуточное поло-
жение между ароматическими соединениями и 1,3-диенами, фуран вступа-

58
ет в характерную для сопряженных диенов реакцию Дильса – Альдера.
Так, с малеиновым ангидридом он легко образует соответствующий про-
дукт присоединения:
O

O O

O
O O O

O
Способность вступать в реакции 1,4-циклоприсоединения наиболее
выражена у фурана и наименее у тиофена, что вполне согласуется с изме-
нением ароматичности этих соединений.
Для тиофена известно лишь несколько реакций с очень активными
диенофилами:
F F

F F
t°C
S + S

F F

F F
тетрафтордегидробензол
Реакции восстановления. Фуран присоединяет водород при высокой
температуре (140°C) и давлении (>100 атм) в присутствии катализатора
(Ni-Ренея, Pd) с образованием насыщенного гетероцикла – тетрагидро-
фурана (оксолана):
Ni
+ 2H2
O O
тетрагидрофуран
По химическому строению тетрагидрофуран является циклическим про-
стым эфиром. Благодаря малой реакционной способности тетрагидрофуран
(ТГФ) широко используется в органическом синтезе как растворитель.

59
Присоединение водорода к тиофену в присутствии палладиевого ката-
лизатора происходит значительно легче, чем к фурану (при комнатной
температуре и давлении 2–4 атм). В процессе восстановления образуется
тетрагидротиофен:

+ 2H2 Pd

S S
тетрагидротиофен
Пиррол, в отличие от фурана и тиофена, гидрируется водородом в мо-
мент выделения (действием цинка в уксусной кислоте). При этом происхо-
дит частичное восстановление кольца с образованием ненасыщенного ге-
тероцикла – 2,5-дигидропиррола (3-пирролина):

Zn/CH3CO2H
N
H
2,5-дигидропиррол

N H2/Pt
H
N
H
пирролидин
Полное восстановление пиррольного цикла отмечается при гидриро-
вании над платиновым или палладиевым катализатором и приводит к об-
разованию тетрагидропиррола (пирролидина).
Реакции окисления. Фуран и пиррол очень чувствительны к действию
окислителей и окисляются уже кислородом воздуха. При окислении про-
исходит разрыв гетероциклического ядра, и образуются полимерные со-
единения. Однако пропускание смеси фурана с воздухом над катализато-
ром V2O5 при температуре 320°C приводит к образованию ангидрида ма-
леиновой кислоты:

O2 , V2 O5

O O O O
малеиновый
ангидрид

60
Окисление пиррола хромовой кислотой ведет к образованию имида
малеиновой кислоты:

H2CrO4

N O N O
H H
малеинимид
Тиофен окисляется с большим трудом. Так, под действием пероксидов
или пероксикислот он окисляется до сульфоксида, который достаточно не-
стабилен, чтобы быть выделенным, но его фиксируют образованием ад-
дуктов по Дильсу – Альдеру. Более устойчивым, несмотря на высокую ре-
акционную способность, оказался S,S-диоксид тиофена, проявляющий
свойства диена:

RCOOOH +
S S S
O O
O
тиофенсульфоксид тиофенсульфон
Оба эти соединения неароматичны.

5. Идентификация пиррола,
фурана и тиофена

Обнаружение гетероциклических соединений с помощью химических


методов достаточно ограничено.
Для идентификации пиррола и фурана применяют простой и доступ-
ный метод – окрашивание сосновой лучины. Пары пиррола окрашивают со-
сновую лучину, смоченную соляной кислотой, в красный цвет, а фурана –
в интенсивно-зеленый.
Качественной реакцией на тиофен служит индофениновая реакция:
смесь изатина с концентрированной серной кислотой даже от следовых
количеств тиофена окрашивается в синий цвет.
Пиррол, фуран и тиофен также могут быть идентифицированы по фи-
зическим константам (температура кипения, показатель преломления и др.)
и спектральным характеристикам.

61
Поскольку данные гетероциклы являются сопряженными системами,
для них характерно поглощение в ультрафиолетовой области спектра.
В УФ-спектрах наблюдается высокоинтенсивное поглощение в области 180–
210 нм (λmax, нм: для тиофена – 190, фурана – 200, пиррола – 209) и низкоин-
тенсивное поглощение (за исключением фурана) в области 230–270 нм.
В спектрах протонного магнитного резонанса (ПМР) пиррола, фурана и
тиофена сигналы протонов связи C–H проявляются в области 6,2–7,3 м. д.

6. Порфины и родственные пирролу


природные соединения

При нагревании пиррол-α-карбальдегида с муравьиной кислотой с вы-


ходом 1% образуется исключительной важности ароматическая гетероцик-
лическая система, лежащая в основе хлорофилла и гема крови, – порфин:

NH N
O t°C
4
C + HCOOH
N
H H N HN

В порфине имеется плоское 16-членное кольцо – ядро порфина. Пор-


фин – кристаллическое вещество темно-красного цвета. По химической
структуре представляет собой макроциклическую сопряженную систему, со-
стоящую из пиррольного (III), пирролинового (I) и двух изопиррольных (II)
ядер, связанных между собой метиновыми группами =CH−:

III II
..
N .. N
H
H
..

N N..
II I

порфин

62
Макроцикл порфина является ароматическим. Его молекула имеет
плоское строение и содержит замкнутую сопряженную систему с числом
π-электронов – 26 (11π-связей и 2 пары неподеленных электронов при ато-
мах азота), что отвечает правилу Хюккеля (4n + 2, n = 6). Ест = 840 кДж/моль,
что свидетельствует о высокой стабильности порфина.
Производные порфина получили общее название порфирины. В виде
комплексов с металлами порфирины входят в состав таких важных при-
родных соединений, как гемоглобин и хлорофилл.
Гемоглобин – красящее вещество крови, содержащееся в эритроци-
тах. Он представляет собой сложный белок – хромопротеид, состоящий
из белка глобина и окрашенной в красный цвет небелковой части – гема.
По химической структуре гем является комплексом порфина с Fe (II). При
кислотном гидролизе гемоглобина свободный гем легко окисляется на
воздухе с образованием гемина, имеющего ту же структуру, что и гем, но
содержащего Fe (III):

N N

Fe Cl

N N

COOH
COOH
гемин
В 1929 г. немецкий химик-органик и биохимик Г. Э. Фишер установил
строение гемина и осуществил его синтез.
Гем, координационно связанный глобином (за счет координационной
связи между Fe2+ и имидазольным фрагментом гистидина белковой моле-
кулы), образует гемоглобин. Гемоглобин ответственен за транспорт ки-
слорода из легких в ткани: 1 г гемоглобина связывает 1,35 см3 кислорода.

63
Молекула кислорода обратимо реагирует с гемоглобином с образованием
оксигемоглобина, при этом кислород выступает как лиганд по отношению
к атому железа. Некоторые соединения (углерода (II) оксид, цианиды) об-
разуют с гемоглобином более стабильные комплексы, чем кислород и тем
самым препятствуют связыванию и транспорту кислорода. Такие соедине-
ния являются дыхательными ядами.
Гем также входит в состав цитохромов – ферментов, обеспечивающих
перенос электронов, а следовательно, процессы окисления и восстановле-
ния в биохимических реакциях.
Пигменты желчи образуются в результате окислительного разложения
гема. К ним относится билирубин-IXα, ответственный за желтый цвет ко-
жи при желтухе.
Частично гидрированный порфиновый цикл, координационно свя-
занный с магнием, входит в состав зеленого пигмента растений – хло-
рофилла:

N N
2
Mg

N N

H
H

H3COOC O
COOС20H39
хлорофилл
Из растений выделены хлорофилл α и хлорофилл β. Хлорофиллы
обладают оптической активностью, так как содержат три асимметриче-
ских атома углерода. Хлорофиллы играют важную роль в процессе фо-
тосинтеза, превращая световую энергию солнечных лучей в энергию
химических связей.

64
Таким образом, хлорофилл и гем синтезируются в живой клетке из
порфобилиногена:
CO2H
HO2C

N
H
H2N
порфобилиноген
Синтез хлорофиллов был впервые осуществлен Р. Б. Вудвордом в
1960 г.
Частично гидрированный пиррольный цикл содержится в витамине
В12 (цианокобаламине), строение которого было установлено с помощью
рентгеноструктурного анализа в 1956 г. В основе структуры витамина
B12 лежит макроцикл, состоящий из четырех частично гидрированных
пиррольных ядер, в котором атомы азота образуют координационный
комплекс с атомом кобальта и цианид-ионом [4]. Получаемый в про-
мышленном масштабе микробиологически витамин B12 применяется в
медицинской практике для лечения анемий, заболеваний нервной систе-
мы и печени.
Пролин (2-пирролидинкарбоновая кислота) и оксипролин (4-гидрокси-
2-пирролидинкарбоновая кислота) являются α-аминокислотами гетеро-
циклического ряда, в которых общий α-аминокислотный фрагмент вклю-
чен в пирролидиновый цикл:
HO
*

* *
N COOH N COOH
H H
пролин оксипролин
Эти аминокислоты входят в состав белков. Особенно богат ими
коллаген.
Из получаемых в промышленных масштабах производных пиррола
можно вспомнить 2-пирролидон. Он применяется для синтеза N-винил-2-
пирролидона, который образуется при конденсации лактама γ-амино-
масляной кислоты (2-пирролидона) с ацетиленом. Этот аддукт является
мономером для синтеза поливинилпирролидона:

65
nnHC CH
n n
NH O N O N O

HC CH2 CH CH2
n
2-пирролидон N-винил-2-пирролидон поливинилпирролидон
Низкомолекулярный поливинилпирролидон (n = 100−120) образует в
воде коллоидные растворы и используется для приготовления кровозаме-
нителя, а среднемолекулярный (n = 320−360) как связывающее средство –
при производстве таблеток.
Фуран и тиофен также являются структурными фрагментами многих
природных соединений и лекарственных средств.
Тетрагидрофурановое кольцо входит в состав витамина С, фурфурил-
тиол определяет запах жареного кофе:
HO OH

HOH2C
O O CH2SH
O
H OH
аскорбиновая кислота фурфурилтиол
витамин С
Широкое применение в медицине для лечения гнойных и воспали-
тельных процессов нашли препараты на основе нитрофурана, которые об-
ладают высокой антибактериальной активностью. Представителями этой
группы лекарственных средств являются фурацилин, фурадонин и др.:

O2N O CH N NH C NH2
фурацилин O

. HO
2
N NH
O2N O CH N
фурадонин
O

66
Особенно ценным свойством препаратов нитрофуранового ряда явля-
ется то, что в ряде случаев они проявляют эффект против возбудителей,
устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам.
(+)-Биотин (витамин Н) содержит тетрагидротиофеновый цикл и пред-
ставляет собой наиболее важное природное производное тиофеновой ки-
слоты. Он находится в дрожжах и яйцах, богаты биотином почки, печень,
горох, бобы, картофель:
O

HN NH

S (CH2)4COOH
(+)-биотин (витамин Н)
Биотин входит в состав активного центра ферментов, принимающих уча-
стие в синтезе высших жирных кислот, белков, нуклеиновых кислот и др.
При недостатке биотина в организме развиваются воспалительные заболе-
вания кожи (дерматиты), сопровождающиеся выпадением волос и пораже-
нием ногтей.

7. Конденсированные пятичленные
гетероциклические соединения. Индол

Среди бензопроизводных пятичленных гетероциклических соедине-


ний наибольшее значение имеет индол (бензо[b]пиррол):
β β β
4 3 4 4 3
5 3 5
5
b 2 α b 2 α b 2 α
6 a 1 6 6
α 1 α 1
7 NH 7 7 S
O
бензо[b]пиррол бензо[b]фуран бензо[b]тиофен
индол
Нумерацию атомов в этих конденсированных гетероциклах начинают
с гетероатома, атомы углерода в пятичленных циклах обозначают также
буквами α и β.

67
7.1. Способы получения
Индол в чистом виде может быть выделен из каменноугольной смолы,
в которой его содержание достигает 3–5%.
Несмотря на большое количество методов построения индольного
цикла, наиболее широко известен способ получения индолов по Фишеру
(1883 г.). В этом методе фенилгидразон альдегида (за исключением фор-
мальдегида или ацетальдегида) или кетона подвергается циклизации под
действием кислотного катализатора (BF3, ZnCl2, ПФК):

ПФК, 100°С

N
N C N
H H
CH3
фенилгидразон 2-фенилиндол
ацетофенона
Механизм реакции Фишера:
R R

H
R R −H
N N N NH
H H
R
R
R

R NH
N NH N
H H

R R

R
H
R
–NH
-NH4 N
NH2 H
NH2

68
Синтез Фишера позволяет получать различным образом замещенные
индолы, за исключением самого индола:

65о С
BF3, 65°С
N
N
H N
H
фенилгидразон 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол
циклогексанона
Синтез Маделунга основан на реакции циклизации N-ацильных произ-
водных о-толуидина под действием сильных оснований (NaNH2, t-C4H9OK):
CH3 CH 3
t-C4H 9COCl NaNH 2
O
240°С
NH2 N C4H9-t
H

C4H9-t
N
H
Эта реакция относится к конденсациям кротонового типа. Циклизаци-
ей N-формил-о-толуидина под действием оснований можно получить не-
замещенный индол:
CH3
O NaNH2

N H N
H H
N-формил-о-толуидин индол

7.2. Физические свойства


Индол – бесцветное кристаллическое вещество (Тпл = 52°C), имеющее свое-
образный неприятный запах; хорошо растворимое в этаноле, эфире и толуоле,
практически не растворимое в воде. Чистый индол при большом разбавлении
имеет цветочный запах. В небольших количествах он найден в некоторых
эфирных маслах, например в масле апельсиновых цветов и цветов жасмина.

69
7.3. Химические свойства
Индол является гетероароматическим соединением. По химическим
свойствам он напоминает пиррол. Как и пиррол, под действием минераль-
ных кислот индол осмоляется, что указывает на его ацидофобность. По-
добно пирролу в реакциях с сильными основаниями (щелочными металла-
ми, щелочами, алкоксидами металлов, магнийорганическими соединения-
ми) индол проявляет свойства слабой NH-кислоты (рKа = 16,97):

Na/NH3 N Na
индолнатрий

130o C
KOH, 130°С

NK
N индолкалий
H
индол
CH3MgI
-CH44
–СН
N
MgI
индолмагния иодид
Металлические производные индола применяются в различных син-
тезах.
Главное различие между пирролами и индолами заключается в направ-
лении атаки электрофильного реагента: если в пирролах она направлена по
α-положению (положение 2), то в индолах, благодаря наличию бензольного
кольца, в первую очередь атакуется β-положение (положение 3).
Это можно объяснить тем, что образование σ-аддукта по β-положению
является для индола более выгодным процессом (в сравнении с α-поло-
жением), поскольку в этом случае положительный заряд может быть дело-
кализован без нарушения ароматической системы бензольного ядра. В ре-
зультате электрофильной атаки α-положения образуется σ-аддукт, в кото-
ром делокализация положительного заряда может быть осуществлена
только с нарушением ароматической системы бензольного кольца, что
энергетически не выгодно:

70
E E
H H

N N
E H H

N H H
H

N E N E
H H
NO2

CH3 COONO2
0°C
NH
3-нитроиндол
3-нитроиндол SO H
3

SO 3
NH
3-индолсульфокислота
3-индолсульфокислота
I

I2/KI

N NH
H Ph
индол
индол 3-иодиндол
3-йодиндол
N N

PhN 2 Cl

NH
3-фенилазоиндол
3-фенилазоиндол CH2 N(CH3 )2

CH 2O, (CH3 )2NH

NH
3-(N,N-диметиламинометил)индол
3-(N,N-диметиламинометил)индол

71
Если β-положение занято, то электрофильное замещение протекает по
α-положению. Так, при нитровании индола ацетилнитратом, сульфирова-
нии пиридинсульфотриоксидом, галогенировании, азосочетании, введении
в реакцию Манниха образуются соответствующие β-замещенные продук-
ты, приведенные выше.
В отличие от индола бензотиофен в заметной степени, а бензофуран
преимущественно реагируют с электрофильными реагентами по α-поло-
жению. Легкость замещения по положению 3 существенно зависит от
электроотрицательности гетероатома (табл. 5).

Таблица 5
Направление реакции электрофильного замещения в конденсированных
пятичленных гетероциклах
α-Замещение β-Замещение
Соединение
(положение 2) (положение 3)
Индол Незначительно Почти полностью
Бензо[b]фуран Заметно Преимущественно
Бензо[b]тиофен Преимущественно Заметно

Глубина восстановления индола зависит от активности используемого


катализатора и его природы:

Li/NH3 H2/Сu−Cr

N N
H H

N H2/Ni-Ренея C2H5
H2/Pt H

N NH2
H

7.4. Важнейшие производные индола


В соке тропических растений вида Indigofera содержится индикан,
представляющий собой гликозид индоксила. При вымачивании этих рас-
тений в воде индикан гидролизуется до индоксила, который окисляется
кислородом воздуха в индиго, выпадающее в осадок в виде синих хлопьев.
Индиго – один из самых древних органических красителей, отличающийся
яркой окраской и высокой светоустойчивостью. Он был известен еще
древним египтянам и народам Индии:

72
O O
H H
N 4 N 7'
4 5 3 1' 6'
5 3
2 CH2 O2 H2C
2 C C 2'
6 1
6 1 7 3' 4' 5'
7
N N
H H
O O
индоксил
индоксил индиго
индиго
Индиго используют как краситель. Молекула индиго имеет транс-
строение и образует между группами С=О и NH внутримолекулярные во-
дородные связи.
Для окраски тканей индиго восстанавливают в бесцветное лейкоосно-
вание (белое индиго), растворимое в слабой щелочи:
O OH
H H
4 N 7' Na2S2O3 N
5 3 1' 6'
2 C C 2' C C
6 1
7 3' 4' 5' O2
N N
H H
O HO
индиго белое индиго (куб)
Затем проваривают ткань и дают красителю окислиться на воздухе в
нерастворимое синее индиго. Такой способ крашения называется кубовым
крашением, и индиго относится к многочисленным кубовым красителям.
В промышленности индоксил получают взаимодействием анилина с
натриевой солью хлоруксусной кислоты. Образующаяся в процессе реак-
ции натриевая соль N-фениламиноуксусной кислоты при нагревании
(180−200°С) с амидом натрия превращается в индоксил:
H O
NH2 N NaNH ,
CH2 NaNH 2,2 180 −
ClCH2COONa 180–200°С
200 o C CH2
C
O ONa N
H
индоксил
При сульфировании индиго концентрированной серной кислотой
образуется индиго-5,5’-дисульфокислота, динатриевая соль которой из-
вестна как индигокармин. Последнее используется в пищевой промыш-
ленности как краситель, а также в качестве индикатора в аналитической
практике:

73
OH
NaO3S H
N
C C
N
H SO3Na
HO
индигокармин
При окислении индиго азотной или хромовой кислотами образуется
изатин. По структуре изатин представляет собой внутримолекулярный
циклический амид (лактам) о-аминофенилглиоксиловой кислоты (изатино-
вой кислоты). Для изатина характерна лактам-лактимная таутомерия, с
преобладанием в равновесной смеси лактамной формы:
H изатин
N N
O OH

O O
лактамная форма лактимная форма
Изатин широко применяется в органическом синтезе, а также как аналити-
ческий реагент для фотометрического определения примеси тиофена в бензоле.
Индол является структурным фрагментом триптофана (2-амино-3-
(β-индолил)пропионовой кислоты). L-триптофан относится к незаменимым
α-аминокислотам, входящим в состав белков:
CH2 CH NH2 CH2 CH2 NH2
HO
COOH

NH NH
триптофан серотонин
OH N(CH3)2
OPO3 N(CH3)3 H2C C
H2C C H2
H2

N
N H
H псилоцин
псилоцин
псилоцибин

74
ц
CH2 CH2 NH COCH3
H3СO

NH
мелатонин CH2 COOH
CH2 COOH H3CO

CH3
N
NH
индометацин C Cl
гетероауксин
O
При декарбоксилировании триптофана образуется биогенный амин се-
ротонин (5-гидрокси-3-(β-аминоэтил)индол), который играет важную роль в
процессах жизнедеятельности организма. Он принимает участие в передаче
нервных импульсов, вызывает сокращение гладкой мускулатуры внутренних
органов и сужение кровеносных сосудов, повышает стойкость капилляров и
количество тромбоцитов в крови. С нарушением обмена серотонина связы-
вают появление симптомов шизофрении. В медицине в виде соли с адипино-
вой кислотой серотонин применяется как антигеморрагическое средство.
Антогонисты серотонина – псилоцибин и псилоцин похожи по хими-
ческой структуре на серотонин, они замещают его в мозгу и нервной сис-
теме и извращают его действие. Организм такого обмана не прощает и се-
ротониновая система, контролирующая в организме такие важные функ-
ции, как память, поведение, интеллект, начинает работать со сбоями, что в
конечном итоге заканчивается психозом и полной деградацией.
Ацилированный биогенный амин мелатонин (3-(β-ацетаминоэтил)-5-
метоксииндол) является нейрогормоном, вырабатываемым клетками эпи-
физа. Установлено, что он регулирует цикл «сон – бодрствование», темпе-
ратуру тела, выработку гормонов. Концентрация данного гормона в крови
изменяется в течение суток, увеличиваясь в темное время. С возрастом, ко-
гда выработка мелатонина снижается, у пожилых людей начинают появ-
ляться проблемы со сном.
Продуктом окислительного дезаминирования триптофана является
гетероауксин (β-индолилуксусная кислота). Он оказывает стимулирующее
влияние на рост растений (гормон роста) и широко применяется в сель-
ском хозяйстве. Индометацин обладает выраженным противовоспали-
тельным действием.

75
Лекция 5

ШЕСТИЧЛЕННЫЕ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
С ОДНИМ
ГЕТЕРОАТОМОМ

План лекции
1. Пиридин.
1.1. Способы получения.
1.2. Физические свойства и строение.
1.3. Химические свойства.
2. Важнейшие производные пиридина.
2.1. Пиколины.
2.2. Гидроксипиридины.
2.3. Аминопиридины.
2.4. Пиридинкарбоновые кислоты.

Важнейшими представителями шестичленных гетероциклических со-


единений с одним гетероатомом являются азотсодержащие гетероциклы –
пиридин, хинолин, изохинолин, акридин, а также кислородсодержащие гете-
роциклы – α- и γ-пираны.
Нумерация атомов кольца этих гетероциклических систем приведена в
табл. 1 (см. на с. 8–11):

N
N N
пиридин хинолин изохинолин
азин

76
N O O
акридин 2H-пиран 4H-пиран
α-пиран
α− пиран γ-пиран
γ− пиран

1. Пиридин

Пиридин (азин) можно рассматривать как аналог бензола, в молекуле


которого вместо одного CH-фрагмента шестичленного кольца находится
атом азота:
γ
β' 5 4 β
3
2
α' 6 1 α
N
При построении названий производных пиридина атомы цикла нумеру-
ют, как принято, от гетероатома или используют обозначения греческими бу-
квами. Положения 2,6 называют α,α’; положения 3,5 − β,β’; положение 4 – γ:
CH3
CH3

N CH3 N N
2-метилпиридин 3-метилпиридин 4-метилпиридин
(α-пиколин) (β-пиколин) (γ-пиколин)
СН3

H3С N CH3 H3С N CH3


2,6-диметилпиридин 2,4,6-триметилпиридин
(2,6-лутидин) (симм-коллидин)

77
1.1. Способы получения
Пиридин и пиколины в индивидуальном виде выделяют при сухой пе-
регонке каменного угля. Синтетические методы получения производных
пиридина в связи с этим немногочисленны. Одним из основных способов
построения пиридинового ядра является конденсация 1,5-дикарбонильных со-
единений с аммиаком. Эта конденсация приводит к образованию 1,4-дигидро-
пиридинов, которые при окислении ароматизуются в пиридины:
H H

NH3 [O]
2H22О
–2Н O H22ОO
–Н
N N
O O H

1,5-Дикетоны могут быть легко получены присоединением кетонов


по Михаэлю к α,β-непредельным кетонам или озонолизом циклопенте-
новых предшественников. Например, ацетон легко образует основание
Манниха, которое при расщеплении по Гофману дает метилвинилкетон,
образующий при взаимодействии с другими кетонами 1,5-дикарбонильные
соединения.
Из приведенной ниже схемы видно, что реакция с 1,5-дикетонами ос-
ложняется образованием карбоциклических продуктов их внутримолеку-
лярной кротоновой конденсации:
H3C CH3 H3C
C CH2O (CH3)2NH
O
CH
CH2 N(CH3)2
H3C
C tо
CH2 t°C

O
C2H5 C2H5

H3C CH2 CH2 CH3


O NH3
C
C2H5OH
O C2H5
H3C OO

78
CH3
CH3 CH3
+ +
–Н-H2O

C2H5 H3C O
HН33C
С N C22НH55 O
С
H
HNO3 CH3

карбоциклическиепобочные
карбоциклические побочные продукты
продукты

СН33
CH

2
HН33C
С N С
C2НH5
2 5

Однако, если вместо аммиака в этой реакции использовать гидрокси-


ламин, то побочный процесс конденсации удается подавить. Кроме того,
в этом случае ароматизация дигидроструктуры происходит за счет отщеп-
ления воды и отпадает необходимость в дополнительном окислении:
H H
CH3 CH3
NH2OH
–2Н
2H22О
O –НH2О
2O

H3C C2H5 H3C N C2H5 H C


OO 3

OH

CH3

H2O
H5 H C N C2H5
3

К образованию 1,4-дигидропиридинов приводит и трехкомпонентный


синтез Ганча – конденсация альдегида, 1,3-дикарбонильного соединения
и аммиака. Так, использование 2 моль β-дикарбонильного соединения,
1 моль альдегида и аммиака позволяет получать симметричные 1,4-дигидро-
пиридины, которые при окислении дают пиридины:

79
ацетальдегид
H CH3 H CH3
H3COOC COOCH3 H3CO2C CO2CH3
OH
+
H3C CH3 H3C N CH3
O O
NH3
H
диметил-2,4,6-триметил-1,4-дигидро-
3,5-пиридинкарбоксилат

CH3 CH3

H3CO2C CO2CH3
HNO3 1.1)KOH
KOH
окисление, 2.2)CaO, t°Co
CaO,t
окисление,
ароматизация H C
ароматизация CH3
3 N H3C N CH3
2,4,6-триметилпиридин
Для получения несимметричнозамещенных пиридинов применяют
циклоконденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с β-енаминокетонами
(или 1,3-дикарбонильных соединений и NH3):
O
H O
CHO
CH3
NH4OAc O CH3
+
H3C N
H3C ONa H3C O H2N
Известно несколько синтетических методов получения пиридина и его
гомологов конденсацией альдегидов с аммиаком. Так, из уксусного альдеги-
да и аммиака при 400°C в присутствии катализатора Al2O3 образуется смесь,
состоящая главным образом из 2- и 4-метилпиридинов (α- и γ-пиколинов):
O
Al2O3
6 H3C C + 2NH3
H

80
CH3

Al2O3
+ 3H22ОO++ H
++ 3Н Н22

N CH3 N
β-Пиколин является основным продуктом реакции акролеина с ам-
миаком:
O CH3
t°Cоt
2 H2C CH C + NH3 + 2H2O
акролеин H
N
Незамещенный пиридин получают конденсацией ацетальдегида и
формальдегида с аммиаком:
O O
Al2O3
2 H3C C + NH3 + H C ++ 3Н 2O++НH
3H2О 22
H H
N
Синтез пиридина также осуществляют при взаимодействии ацетилена
с циановодородной кислотой:

450o C
450°C
2 HC CH + H C N
N
При синтезе пиридинов по реакции Дильса − Альдера из 1,3-бута-
диенов в роли диенофила выступают нитрилы:
CH2 R
CH C

CH N
CH2 N R N R

В отличие от упомянутых выше 1,4-дигидропиридинов, образующиеся


в этой реакции 3,6-дигидропиридины легко подвергаются ароматизации
под действием кислорода воздуха.

81
1.2. Физические свойства и строение
Пиридин представляет собой бесцветную жидкость с температурой
кипения 115°C. Он обладает характерным неприятным запахом, устойчив
при хранении. Пиридин смешивается во всех отношениях с водой, этано-
лом и большинством органических растворителей.
Пиридин является шестичленным гетероароматическим аналогом бен-
зола. Его плоская молекула имеет сопряженную систему из шести электро-
нов. Все атомы цикла находятся в состоянии sp2-гибридизации и вносят по
одному π-электрону в ароматический секстет. Неподеленная электронная
пара атома азота находится вне π-сопряженной системы и занимает sp2-ор-
биталь, ориентированную в плоскости цикла и имеющую σ-симметрию.
Распределение электронов
на втором энергетическом уровне атома азота пиридина

p-АО
N
sp2-АО

Ароматическая делокализация π-электронов в молекуле пиридина ил-


люстрируется следующим набором резонансных структур:

N N N N

В большей части этих структур атом азота имеет отрицательный заряд,


что соответствует его большей электроотрицательности. Отсюда сле-
дует, что атом азота в пиридине обладает основными и нуклеофильными
свойствами. С другой стороны, в отличие от бензола, в молекуле пиридина
электронная плотность распределена неравномерно, что подтверждает
сравнительно большой дипольный момент (2,26D). Вследствие электроно-
акцепторного влияния атома азота в пиридиновом цикле на всех углерод-
ных атомах электронная плотность понижена, причем в большей степени −
в положениях 2, 4 и 6 (α- и γ-положения), в меньшей − в положениях 3 и 5
(β-положения). Таким образом, пиридин является π-дефицитной гетеро-
ароматической системой.

82
Влияние атома азота на электронную плотность пиридинового ядра
сравнимо с влиянием нитрогруппы на бензольное кольцо в молекуле нит-
робензола:
δ δ
δ δ δ δ

δ δ
δ N δ

NO2
В результате этого пиридин является весьма инертным в реакциях с
электрофильными реагентами, но обладает повышенной склонностью к ре-
акциям с нуклеофилами.
Реакционные центры и места электрофильной (Е)
и нуклеофильной (Nu) атаки в пиридине
Nu

E E
δ

δ
δ N
Nu Nu

E
Электрофильный центр – α- и γ-атомы углерода.
Нуклеофильный центр – β-атомы углерода.
Нуклеофильный центр – π-система ароматического кольца.
Нуклеофильный центр – атом азота с неподеленной электронной парой.

1.3. Химические свойства


Характерные для пиридина реакции можно условно разделить на три
группы:
– реакции, протекающие с участием гетероатома;
– реакции замещения атомов водорода пиридинового цикла;
– реакции восстановления и окисления.
Реакции, протекающие с участием гетероатома. Поскольку непо-
деленная электронная пара азота в пиридине не входит в ароматический
секстет, он проявляет и основные, и нуклеофильные свойства.

83
Пиридин является слабым основанием. Основность пиридина
(рKa(ВН+) = 5,25) выше основности анилина (рKa(ВН+) = 4,6). Это обусловле-
но тем, что у анилина электронная пара азота смещена вследствие сопря-
жения в сторону кольца, а у пиридина на азоте электронная плотность по-
вышена за счет стягивания электронов с кольца:

N
NH2

Однако основность пиридина значительно ниже, чем у жирных ами-


нов Alk → NH2. Это можно объяснить тем, что пара электронов атома азо-
та, обусловливающая основность пиридина, занимает sp2-орбиталь (атом
углерода в этом случае более электроотрицателен в сравнении с углеродом
в sp3-гибридном состоянии), она удерживается прочнее и менее доступна
для обобществления с протоном кислоты.
Водные растворы пиридина окрашивают лакмусовую бумагу в си-
ний цвет. При взаимодействии с сильными минеральными и органиче-
скими кислотами (хлороводородная, бромоводородная, серная, пикри-
новая и др.) пиридин образует хорошо кристаллизующиеся пиридиние-
вые соли:

HX

N NX

H
пиридин катион
катион пиридиния
пиридиния

Образование соли с пикриновой кислотой применяется для идентифи-


кации пиридина.
Для пиридина характерно образование комплексов с кислотами Льюиса,
которые в большинстве своем служат мягкими электрофильными агентами.
Так, с SO3 пиридин образует комплекс С6H5N · SO3, используемый для
сульфирования ацидофобных соединений. Это мягкий сульфирующий
агент, не содержащий свободной Н2SO4:

84
N N N
CF3SO3
SO3 NO2 BF4 F
сульфирующий мягкий фторирующий
агент нитрующий агент
агент
Нуклеофильность кольцевого атома азота проявляется в его способно-
сти к алкилированию и ацилированию. При алкилировании образуются ус-
тойчивые пиридиниевые соли:

+ CH3I
N
N I
CH3
N-метилпиридиний-
иодид
При получении ацилиевых солей реакцией с галогенангидридами кислот
необходимо использовать избыток пиридина для связывания НХ. Образую-
щиеся ацилиевые соли являются очень сильными ацилирующими агентами,
превосходящими по активности ангидриды и хлорангидриды кислот:

RCOX

N N X
C
О R
N-ацилпиридиниевая соль
Такие соли образуются в качестве интермедиатов в реакциях О-аци-
лирования карбоновых кислот хлорангидридами в присутствии пиридина.
Реакции замещения атомов водорода пиридинового цикла.
Реакции электрофильного замещения. Реакции электрофильного за-
мещения для пиридина идут с большим трудом, что обусловлено

85
π-дефицитностью ядра и способностью атома азота образовывать соли с
протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса. Атака электро-
фила идет по положению 3. По способности к электрофильному замеще-
нию пиридин напоминает нитробензол.
Так, нитрование осуществляется с низким выходом при нагревании
пиридина с калия нитратом в дымящей серной кислоте при 300°C, сульфи-
рование – при нагревании с олеумом (220–270°C) в присутствии катализа-
тора – ртути (ІІ) сульфата, бромирование – возможно при действии брома в
олеуме:
SO3H

SO3
230o C
230°С N
пиридин-3-сульфокислота

Cl
СlCl2,2,AlCl
AlCl33

N
3-хлорпиридин
Br2,2,SO
Br SO3 3 Br
130o C
130°С
N
N
3-бромпиридин
NO2
KNO
KNO3,3,H
H22SO
SO44
300o C
300°С
N
3-нитропиридин
RCOCl или RCl
реакция не идет
AlCl3

Кроме того, в реакциях с протонными реагентами (нитрование, суль-


фирование) пиридин образует по гетероатому соли пиридиния, а с галоге-
нами – донорно-акцепторные комплексы, в которых на атоме азота появля-
ется положительный заряд, а это, в свою очередь, приводит к еще большей

86
дезактивации пиридинового цикла. Например, скорость нитрования соли
пиридина по сравнению с пиридином меньше в 1013 раз.
Реакции алкилирования и ацилирования по Фриделю – Крафтсу для
пиридина вовсе не характерны.
Преимущество атаки в β-положение объясняется строением промежу-
точных σ-аддуктов. Только при β-атаке положительный заряд в σ-ком-
плексе не локализован на электроотрицательном атоме азота, о чем свиде-
тельствуют наборы резонансных структур, отвечающих атакам молекулы
пиридина в положения 2, 3 и 4.
Атака в положение 2:

E E
E
N N H
N H H
неустойчивая
структура
Атака в положение 3:
E E
E

H H
H
N N
N
резонансно-стабилизированный ион
Атака в положение 4:
H E E H H E

N N N
неустойчивая
структура
Орто- и пара-ориентирующие заместители, находящиеся в α- или
γ-положениях пиридинового кольца, способствуют атаке электрофила в
β-положения (орто- и пара-положения по отношению к заместителю):

87
ЭД

N ЭД N
Так, галогенирование метилпиридинов по сравнению с пиридином
протекает с большим выходом при тех же условиях:
Br Br
Br2
+
HBr
–HBr
N CH3 N CH3 N CH3

2,6-Ди-трет-бутилпиридин сульфируется легче незамещенного пири-


дина вследствие невозможности координации молекулы SO3 по атому азота
пиридинового цикла из-за пространственных препятствий, создаваемых
объемными трет-бутильными группами в α- и α’-положениях пиридино-
вого цикла:
SO3H
H2SO4
-10o С
–10°С

(H3C)3C N С(CH3)3 N С(CH3)3


(H3C)3C
2- и 4-алкокси- и гидроксипроизводные дают при электрофильном
замещении 3- и 5-производные, а 3-замещенные пиридины –
2-производные:

Br2/H2O Br Br
−HBr

N OH
N OH

NO2 O2N
HNO3/H2SO4
−H2O
N OH N OH N OH

88
OH OH
BrBr , tо
2, 2t°C

−HBr

N N Br

Для получения пиридинов, замещенных в положении 2 или 4, соответ-


ствующим реакциям подвергают пиридин-N-оксиды, которые получают
окислением пиридина и его замещенных:
СH3 CH3
30% H2O2,
CH3COOH
70o C
70°C
N N
3-метилпиридин
O
3-метилпиридин-N-оксид
Пиридин-N-оксид может рассматриваться как активированная форма
пиридина:

N N
N N

O O
O O

N N N

O O O

Образование N-оксидов пиридина облегчает электрофильное замеще-


ние и меняет его ориентацию. Можно провести аналогию между распреде-
лением электронной плотности в N-оксиде пиридина и фенолят анионе.
Реакции электрофильного замещения идут с пиридин-N-оксидом легче,
чем с пиридином и направляются преимущественно в положения 2 и 4.
Это обусловлено некоторым электронодонорным эффектом атома кисло-
рода. На атомах углерода в α- и γ-положениях молекулы пиридин-N-

89
оксида в результате смещения электронной плотности от атома кислорода
в кольцо электронная плотность повышена в сравнении с пиридином (три
первые резонансные структуры).
Однако даже для оксидов пиридинов электрофильное замещение прохо-
дит в довольно жестких условиях. Замещению подвергается непротонирован-
ный N-оксид, реакционная способность которого в 4 · 106 раза ниже бензола:
NO2

HNO3, H2SO4
90°C
90o C
N
N
O
O
(90%)
пиридин-N-оксид 4-нитропиридин-N-оксид
Интермедиат, образующийся при атаке электрофила в положение 4,
резонансно стабилизирован атомом кислорода:

NO2 NO2

N N
H
O O

H NO2 H NO2 H NO2

N N N

O O O
резонансно-стабилизированный
резонансно-стабилизированныйион
ион

90
Поскольку замещенный N-оксид может быть восстановлен в соответствую-
щий пиридин, эту реакцию используют для получения γ-замещенных пиридина:
NO2

PCl3
−POCl3 N
NH2
NO2

H2/Ni
−H2O

Cl N
N Cl

O
HCl PCl3
−HNO2 −POCl3

N N
O
При протонировании N-оксида по атому кислорода электрофильное
замещение может идти и по положению 3 (вклад трех последних предель-
ных структур резонанса N-оксида пиридина), например:
SO3H

SO3, HgSO4
240o C
240°С
N

O
N Br
олеум
Br2,олеум
O 70°С
70o C
N

91
Альтернативным путем введения электрофилов в ядро пиридина явля-
ется использование литиированных производных. 3-Литийпиридин полу-
чают обменной реакцией из 3-бромпиридина:
CH3
OH
Br Li C
BuLi (CH3)2CO CH3
-BuBr
–BuBr
N N N
Этот метод менее распространен в пиридиновом ряду по сравнению с
пятичленными гетероциклами.
Реакции нуклеофильного замещения. Наиболее характерными для пи-
ридинов являются реакции нуклеофильного замещения, которые идут по
положениям 2 и 4. Механизм процесса – присоединение-отщепление.
Классическим примером такой реакции является реакция Чичибабина.
В этой реакции пиридин обрабатывают амидом натрия при нагревании в
N,N-диметиланилине или толуоле в качестве растворителя:

+ NaNH

N N NH2
Дальнейшее аминирование приводит к образованию 2,6-диамино-
пиридина. Замещение на аминогруппу атома водорода в γ-положении про-
исходит только в том случае, если α-положения уже заняты.
Механизм реакции Чичибабина:
– на первой стадии реакция идет с преимущественной атакой нук-
леофила пo C2 (С6), поскольку отрицательный заряд в соответствующем
σ-комплексе делокализован с участием электроотрицательного атома азо-
та цикла:

+ NaNH H Na
H H
N N N N
NH2 NH2 NH2

– на второй стадии элиминирует гидрид-ион с реароматизацией


цикла:

92
NaH
+ H2
H −NaH
N N NH2 N NHNa
NH2
Na
Для удаления гидрид-иона также возможно использование окислите-
лей. В качестве окислителя в последнее время с успехом применяют пер-
манганат калия.
Аналогично аминированию протекает гидроксилирование пиридино-
вого цикла. При пропускании паров пиридина над сухим калия гидрокси-
дом при 300−320°C образуется 2-гидроксипиридин:

KOH, 320oC
N OH

1. C6H5Li, эфир
2. O2

N N C6H5

1. RLi
RL
2. O2
N R
Арилирование и алкилирование пиридинового цикла с помощью ли-
тийорганических соединений также относится к реакциям нуклеофильного
замещения.
Нуклеофильное замещение галогена в галогенпиридинах идет значи-
тельно легче, чем в бензольном ряду, особенно в α- и γ-положениях, когда
имеет место мезомерная стабилизация отрицательного заряда в промежу-
точных σ-аддуктах на атоме азота. Эти превращения подтверждают сход-
ство галогензамещенных пиридинов и нитробензолов в SN реакциях:

NaOH
−NaCl
N Cl N OH

93
Соли пиридиния, как и пиридин, могут также подвергаться гидрокси-
лированию, приводящему к образованию 1-алкилпиридонов-2:

KOH K3[Fe(CN)6]

N N OK N O
H
R R R
Процесс идет аналогично реакции Чичибабина, в качестве окислителя
используют красную кровяную соль.
Реакции восстановления и окисления.
Восстановление. Электронодефицитный характер пиридина проявляет
себя и в относительной легкости восстановления пиридинового цикла. Пи-
ридиновый цикл по сравнению с бензольным восстанавливается легче.
В зависимости от природы восстановителя и условий гидрирования обра-
зуются разные продукты:
20o C
H2/Pt, AcOH, 20°С

[H] Na/C2H5OH N
H
пиперидин
N
4H2/Ni, 180oС
С5H11NH2
При восстановлении пиридина водородом в момент выделения (метал-
лический натрий в этаноле) или водородом над платиновым, палладиевым
или родиевым катализатором образуется пиперидин.
В достаточно жестких условиях, к примеру при высокотемпературном
каталитическом гидрировании, может происходить восстановительное
расщепление пиридинового кольца по связи C−N с образованием
1-пентанамина.
Окисление. Пиридиновое кольцо устойчиво к действию окислителей.
Под действием пероксикислот пиридиновый цикл окисляется по атому
азота с образованием N-оксидов, использование которых в органическом
синтезе описано ранее (см. на с. 85−92).
Алкилпиридины, подобно алкилбензолам, окисляются достаточно лег-
ко, образуя соответствующие пиридинкарбоновые кислоты:

94
COOH
KMnO4, H2SO4
CH3
N
никотиновая кислота
CH3
N H2O2, CH3COOH

O
Подытоживая рассмотрение химических свойств пиридина, сопос-
тавим строение и свойства пяти- и шестичленных азотсодержащих ге-
тероциклов, содержащих пиррольный и пиридиновый гетероатомы
азота.

Понятие о пиррольном и пиридиновом


гетероатомах азота
Пиррол Пиридин
γ
4 3
(β) (β) β' 5 4 β
3
(α)5 2 (α) 6 1 2
α
α'
N1 N
H

Гибридизация атома азота – sp2

p-АО p-АО

sp2-АО sp2-АО

sp2-АО sp2-АО

sp2-АО sp2-АО

95
Распределение электронов на втором энергетическом уровне
атома N в пирроле и пиридине

p-АО p-АО

sp2-АО sp2-АО

Ароматичность
π-избыточный π-дефицитный

Электрофильное замещение
облегчено, затруднено,
α-замещение β-замещение
(подобно анилину) (подобно нитробензолу)

Нуклеофильное замещение
не характерно облегчено,
α-положение
(подобно нитробензолу)

Кислотно-основные свойства
отсутствие основных свойств основные свойства,
(ацидофобность), образование солей с кислотами,
слабая NH-кислота нуклеофильные свойства
(реагирует с Na или KOH) (реакция с CH3I)

Окислительно-восстановительные свойства
легко окисляется, легко восстанавливается,
трудно восстанавливается трудно окисляется

2. Важнейшие производные пиридина

2.1. Пиколины
Пиколины – монометильные производные пиридина: α-пиколин
(2-метилпиридин), β-пиколин (3-метилпиридин) и γ-пиколин (4-метил-
пиридин).

96
Химические свойства пиколинов и пиридина сходны.
Особенностью химического поведения пиколинов является повышен-
ная подвижность атомов водорода метильных групп в молекулах α- и
γ-пиколинов вследствие электроноакцепторного влияния гетероатома,
при этом образующиеся в процессе депротонирования анионы стабилизи-
руются путем делокализации отрицательного заряда по сопряженной сис-
теме, включающей гетероатом:

N СН2 N СН2
анион стабилизирован
анион стабилизирован с участием азота
с участием азота

CH3 CH2

N N
анион стабилизирован с участием азота
анион стабилизирован
с участием азота

CH2 CH2

N N
гетероатом
гетероатом не не стабилизирует
стабилизирует анион
анион
Пиколины используют для получения никотиновой и изоникотиновой
кислот, пестицидов.
α- и γ-пиколины, в отличие от β-пиколина, вступают в реакции
конденсации с альдегидами и кетонами, при действии натрия амида
NaNH2 или фениллития C6H5Li образуют металлорганические соедине-
ния, взаимодействием которых с алкилгалогенидами получают гомоло-
ги пиридина:

97
O
Ph , CH3ONa
H
−H2O
N CH CH
Ph

N CH3
NaNH2 CH3I
−NH3 −ΝαΙ
–NaI
N CH2Na N CH2CH3
пиридил-2-метил натрий

2.2. Гидроксипиридины
К гидроксипроизводным относятся α-гидроксипиридин (2-гидрокси-
пиридин, 2-пиридинол), β-гидроксипиридин (3-гидроксипиридин, 3-пири-
динол), γ-гидроксипиридин (4-гидроксипиридин, 4-пиридинол).
α- и γ-гидроксипиридины являются таутомерными соединениями.
Они существуют в двух таутомерных формах – гидрокси- и оксоформе:

гидроксиформы оксоформы

N OH N O
2-гидроксипиридин H
2-пиридон
OH O

N N

4-гидроксипиридин H
4-пиридон

98
В водном растворе эти соединения находятся преимущественно в оксо-,
или в так называемой пиридоновой, форме, в неполярных растворителях и
в газовой фазе преобладает гидроксиформа. УФ-спектр пиридона-2 похож
на спектр 1-метилпиридона-2, но существенно отличается от спектра
2-метоксипиридина:

N O N O N OСН3

Н СH3
пиридон-2 1-метилпиридон-2 2-метоксипиридин
β-Гидроксипиридин в водном растворе существует в нейтральной и
биполярной формах, находящихся в соотношении 1 : 1, т. е.

OH O

N N

3-гидроксипиридин H
(нейтральная форма) биполярный ион
Гидроксипиридины проявляют свойства пиридина, а по гидроксигруп-
пе – свойства фенола, которые наиболее выражены у 3-гидроксипиридина,
поскольку ОН-группа в нем не сопряжена с гетероатомом. Так, все гидро-
ксипиридины дают с водным раствором FeCl3 типичное для фенолов пур-
пурное окрашивание (у 3-гидроксипиридина цвет более интенсивен, чем у
2- и 4-замещенных изомеров). Преимущественные направления реакций
электрофильного замещения изомерных гидроксипиридинов (нитрование,
сульфирование, бромирование) представлены на схеме:

E E OH
E E
OH

N OH N E
N
2-гидроксипиридин 4-гидроксипиридин 3-гидроксипиридин

99
Производные гидроксипиридинов применяются в медицине. Предста-
вителем этой группы соединений является витамин В6, или пиридоксин.
Витамин В6 рассматривают как сочетание трех веществ: пиридоксола, пи-
ридоксаля и пиридоксамина, которые в организме способны переходить в
пиридоксальфосфат, участвующий в биохимических процессах. Пиридок-
саль-5-фосфат служит коферментом декарбоксилирования и трансамини-
рования α-аминокислот:
CH2OH CH2NH2

HO CH2OH HO CH2OH

H3C N H3C N
пиридоксол пиридоксамин

CHO CHO OH
HO CH2OH HO CH2O P O

OH
H3C N H3C N
пиридоксаль пиридоксальфосфат
Применяется пиридоксин в виде гидрохлорида при В6-гиповита-
минозе, токсикозах, анемиях и заболеваниях нервной системы.

2.3. Аминопиридины
К аминопиридинам относятся α-аминопиридин (2-аминопиридин,
2-пиридинамин), β-аминопиридин (3-аминопиридин, 3-пиридинамин),
γ-аминопиридин (4-аминопиридин, 4-пиридинамин).
Аминопиридины содержат два основных центра – атомы азота пири-
динового цикла и аминогруппы и являются более сильными основаниями,
чем пиридин и анилин. Основность аминопиридинов в значительной сте-
пени зависит от положения аминогруппы. Для всех изомеров аминопири-
динов при протонировании образуются ионы аминопиридиния, при этом в
α- и γ-аминопиридинах аминогруппа находится в сопряжении с гетеро-
атомом и принимает участие в делокализации положительного заряда об-
разующегося катиона пиридиния, в значительной степени утрачивая при

100
этом основные свойства. Поэтому α- и γ-аминопиридины, в отличие от
β-аминопиридина, образуют соли только по гетероатому цикла с одним эк-
вивалентом минеральной кислоты:

NH2 NH2 NH2

+ НСl Cl

N N N

H H
4-аминопиридиний
4-аминопиридинийхлорид
хлорид
β-Аминопиридин обладает наименьшей основностью среди прочих
изомеров. В молекуле β-аминопиридина аминогруппа не сопряжена с гете-
роатомом, поэтому солеобразование идет по обоим атомам азота:
⊕ \
NH2 NH3 Cl

+ 2HCl

N N Cl\

H
3-аммониопиридиний дихлорид
3-аммониопиридиний
дихлорид
2- и 4-аминопиридины способны к таутомерным превращениям. Они
существуют в двух таутомерных формах − аминной и иминной, при этом
более устойчивой является аминоформа:

аминоформы иминоформы

N NH2 N NH

101
NH
NH2

N
N
H
Реакционная способность аминопиридинов зависит от положения
аминогруппы в пиридиновом кольце. По химическому поведению 3-амино-
пиридин напоминает ароматический амин. С участием аминогруппы он
вступает в реакции алкилирования, ацилирования, диазотирования, а для
образующегося диазосоединения характерны привычные превращения.
2- и 4-аминопиридины в обычных условиях солей диазония не образуют, с
галогеналканами реагируют по атому азота пиридинового кольца.
Направление реакций электрофильного замещения по пиридиновому
кольцу аминопиридинов (сульфирование, галогенирование, нитрование)
определяется расположением аминогруппы:

E NH2
E
NH2 E

N NH2 N E N
Как правило, электрофильное замещение протекает в орто- или пара-
положении по отношению к аминогруппе.
Аминопиридины применяются для синтеза лекарственных препаратов.

2.4. Пиридинкарбоновые кислоты


COOH

N COOH N
пиколиноваякислота
пиколиновая кислота никотиновая
никотиновая кислота
кислота
пиридин-2-карбоновая кислота пиридин-3-карбоновая кислота
пиридин-2-карбоновая пиридин-3-карбоновая
кислота кислота

102
COOH

N
изоникотиновая кислота
пиридин-4-карбоновая кислота
Вследствие наличия в молекулах пиридинкарбоновых кислот кислот-
ного и основного центров, они являются амфотерными соединениями.
В кристаллическом состоянии и частично в растворах, как и аминокисло-
ты, они существуют в виде внутренних солей (цвиттер-ионов):

N COO
H
пиридиний-2-карбоксилат
Все пиридинкарбоновые кислоты являются более сильными кислота-
ми, чем бензойная кислота из-за электроноакцепторного влияния гетеро-
атома (рKа в воде: пиколиновая − 1,50; никотиновая − 2,07; изоникотино-
вая − 1,80).
Производные пиридинкарбоновых кислот используются как лекарст-
венные средства. Так, амид никотиновой кислоты известен как витамин РР.
При его недостатке в организме развивается заболевание кожи – пеллагра.
N,N-диэтиламид никотиновой кислоты в виде 25%-ного водного раствора
под названием «Кордиамин» применяют в качестве средства, стимули-
рующего центральную нервную систему, возбуждающего дыхательный и
сосудодвигательный центры головного мозга:
O O
C C
NH2 N(C2H5)2

N N
никотинамид N,N-диэтиламид
никотиновой кислоты

103
На основе производных изоникотиновой кислоты созданы такие из-
вестные эффективные противотуберкулезные препараты, как изониазид и
фтивазид:
O NH NH O NH
2 N CH
C C

OH

OCH3
N N
изониазид фтивазид
CONH2

NH2
N
O
O
H H N
N
O H H
-– P
O
О OH OH
O N N
O
N О-–
O P O
O
CH3 -
О–
O H H
N NADP
H H
никотин OH OH
Никотин (токсичный алкалоид табака), никотинамид адениндинуклео-
тида (NADP), а также многие другие биологически активные природные
соединения, синтетические лекарственные препараты и средства защиты
растений содержат ядро пиридина.

104
Лекция 6

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ
ШЕСТИЧЛЕННЫЕ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ С ОДНИМ
ГЕТЕРОАТОМОМ

План лекции
1. Бензопиридины: хинолин и изохинолин.
2. Способы получения.
3. Физические свойства и строение.
4. Химические свойства.
4.1. Основные и нуклеофильные свойства.
4.2. Электрофильное замещение.
4.3. Нуклеофильное замещение.
4.4. Реакции восстановления и окисления.
5. Важнейшие производные хинолина и изохинолина.

1. Бензопиридины: хинолин и изохинолин

Хинолин (бензо[b]пиридин) и изохинолин (бензо[с]пиридин) являют-


ся изомерными гетероциклическими соединениями, в которых бензольное
кольцо аннелировано с пиридиновым циклом через атомы углерода:
γ

6
5 4
3
β 6
5 4
3
7 2 7 2
8 1 α 8 1 N
N
хинолин изохинолин
бензо[b]пиридин бензо[с]пиридин

105
Нумерацию атомов в молекуле хинолина начинают с гетероатома,
атомы углерода в пиридиновом цикле обозначают буквами α, β и γ. Нуме-
рацию атомов изохинолинового ядра проводят с атома, соседнего с местом
сочленения циклов в соответствии с правилами IUPAC.

2. Способы получения

Хинолин и некоторые его производные выделяют из каменноугольной


смолы.
Наиболее известные методы синтеза хинолинов базируются на конст-
руировании этой бициклической системы с применением производных
бензола с замыканием пиридиновой системы в результате циклизации. Как
правило, используют циклизацию заместителя бензольного кольца по сво-
бодному орто-положению. Подобный подход применяется при синтезе
хинолинов по Cкраупу и Дебнеру – Миллеру.
Синтез Скраупа заключается в нагревании анилина с глицерином и
серной кислотой, которая действует как дегидратирующий агент и ки-
слотный катализатор. Дегидратация глицерина приводит к образованию
α,β-непредельного альдегида – акролеина, по активированной двойной
связи которого происходит присоединение анилина по Михаэлю. Для по-
следующего электрофильного замыкания цикла требуется кислотный ката-
лиз, а для окисления образующейся гидрированной структуры использует-
ся, как правило, нитробензол того же строения, что и исходный анилин:
CH2 OH H2SO4
+ CH OH + C6H5NO2
FeSO4
CH2 OH
NH2

+ C6H5NH2 + H2O
N
Представим стадии синтеза Скраупа:
1) дегидратация глицерина:
CH2 OH H2SO4 O
CH OH CH2 CH C + 2H2O
t°Сt° H
CH2 OH акролеин

106
2) нуклеофильное присоединение анилина к акролеину:

3) циклизация за счет кислотно-катализируемой атаки карбонильного


углерода:

4) окисление нитробензолом, приводящее к ароматизации вновь обра-


зовавшегося кольца (соль Fe2+ ингибирует протекание бурной реакции):
C6H5NO2
C6H5NH2
N N
H
При использовании в синтезе Скраупа замещенных анилина со сво-
бодным орто-положением образуются производные хинолина с замести-
телями в бензольном ядре. Ограничением этого метода служит наличие в
ароматическом субстрате ацидофобных групп.
Модификацией синтеза Скраупа, который применяется для получения
производных хинолина с алкильными заместителями в пиридиновом цик-
ле, является синтез Дебнера – Миллера.
В модификации Дебнера – Миллера вместо акролеина используются
α,β-непредельные альдегиды и кетоны, а в качестве катализатора приме-
няют соляную кислоту или хлорид цинка:

107
В этом варианте синтеза также необходима стадия окисления: дегид-
рирование происходит за счет переноса водорода к основанию Шиффа,
присутствующему в реакционной среде. Реакция идет региоспецифично.
Так, например, при использовании кротонового альдегида образуется ис-
ключительно 2-, а не 4-метилзамещенный хинолин:

Существует несколько вариантов проведения реакции Дебнера – Мил-


лера, например, в качестве исходных соединений можно взять ароматиче-
ский амин и смесь двух насыщенных альдегидов или ароматический амин
и смесь насыщенного альдегида и метилкетона (получение 2,4-дизаме-
щенных хинолинов, вариант Бейера).
Замещенные в гетероциклическом ядре хинолины получают также
конденсацией о-аминобензальдегида, или о-аминоацето- или бензофенона
с карбонильными соединениями, содержащими α-метиленовую группу
(синтез Фридлендера).
В зависимости от направления енолизации кетона, выступающего в
качестве метиленовой компоненты, возможно образование изомерных хи-
нолинов:

108
Недостатком этой реакции является возможность самоконденсации
аминокарбонильных соединений. Этот процесс удается избежать при за-
мене аминокарбонильного соединения о-нитрокарбонильным, после вос-
становления нитрогруппы которого происходит замыкание гетероцикличе-
ского кольца:
H

R1
O [H]
R1CH2COR2
NO2 COR2
NO2

R1 R1

COR2
NH2 N R2
Преимуществом применения в этой реакции орто-нитрокарбонильных
соединений является также их более высокая активность в первой стадии
синтеза – реакции конденсации.
Для построения молекулы изохинолина также используют циклокон-
денсацию ароматических альдегидов с аминокарбонильными соединения-
ми. Так, в реакции Померанца – Фрича применяют конденсацию бензальде-
гида с аминоацеталем, в которой электрофильному замыканию гетероцикли-
ческого кольца предшествует образование соответствующего альдимина:

109
Синтез Бишлера – Напиральского основан на циклизации N-ацильных
производных β-фенилэтиламинов в 3,4-дигидроизохинолины и дальнейшем
превращении их в изохинолины путем каталитического дегидрирования:

Циклизация N-ацильных производных β-фенилэтиламинов относится


к реакциям электрофильного замещения, поэтому она затруднена при на-
личии в бензольном кольце электроноакцепторных заместителей. Так, при
наличии нитрогруппы в бензольном кольце даже в очень жестких условиях
образуются лишь следы продукта циклизации:

P 2O 5

NH N
O 2N O O2 N

C6 H 5 C6H 5
выход 5%
5%
110
H3CO H3CO
P 2 O5
NH N
O
C 6H 5 C6 H5
выход
выход 88%
88%
В то же время присутствие электронодонорного заместителя в мета-
положении облегчает реакцию и направляет циклизацию исключительно в
пара-положение по отношению к этому заместителю.
При введении β-фенилэтиламинов в реакцию с альдегидами (синтез
Пикте – Шпенглера) в качестве интермедиатов образуются соответствую-
щие N-альдимины-β-фенилэтиламинов, которые замыкаются в цикл в ус-
ловиях кислотного катализа:

RO RO

HCHO HCl

NH2 N 100°C
H2 C

RO

NH
тетрагидроизохинолин
тетрагидроизохинолин
Продуктами синтеза Пикте – Шпенглера являются тетрагидроизохи-
нолины, а введение в реакцию формальдегида позволяет получить незаме-
щенные по положению 1 производные. Наличие в ароматическом цикле
электронодонорных заместителей обычно активирует процесс.

3. Физические свойства и строение


Хинолин представляет бесцветную жидкость с характерным неприят-
ным запахом (Ткип = 237°С). Он выделяется из реакционной смеси перегон-
кой с водяным паром, смешивается с органическими растворителями.
Изохинолин – это бесцветное кристаллическое вещество (Тпл = 24,6°С),
растворимое в воде и органических растворителях.

111
Хинолин и изохинолин являются гетероароматическими соединения-
ми. Их молекулы имеют плоское строение и содержат замкнутую сопря-
женную систему из 10π-электронов, что соответствует правилу Хюккеля.

4. Химические свойства

4.1. Основные и нуклеофильные


свойства
По химическим свойствам хинолин и изохинолин напоминают пири-
дин. Атомы азота в хинолине (рKа = 4,94) и изохинолине (рKа = 5,40) об-
ладают основными свойствами, при этом изохинолин как основание не-
много сильнее хинолина:

H 2SO4

N HSO4

H
гидросульфат
гидросульфат
хинолиния
хинолиния

СH 3I

N I
N
СH3
иодид
иодид
N-метилхинолиния
N-метилхинолиния

CH 3COCl

N Cl
COCH 3
хлорид
хлорид
N-ацетилхинолиния
N-ацетилхинолиния

112
Подобно пиридину, хинолин и изохинолин координируют электрофи-
лы по атому азота, протонируются органическими и неорганическими ки-
слотами с образованием соответствующих солей. С кислотами Льюиса, та-
кими как трифторид бора или триоксид серы, эти гетероциклы образуют
комплексные соединения (см. выше). Алкилирование и ацилирование хи-
нолина и изохинолина приводит к четвертичным солям.
Химические свойства хинолинов и изохинолинов имеют много общего
со свойствами пиридинов, однако существуют некоторые особенности,
обусловленные наличием аннелированного бензольного кольца.

4.2. Электрофильное замещение


Электрофильное замещение в хинолинах и изохинолинах идет только
по бензольному кольцу в положения 5 и 8, все реакции протекают с уча-
стием катионов хинолиния и изохинолиния. Селективное электрофильное
замещение именно по бензольному кольцу вполне логично, так как анне-
лированный пиридиниевый фрагмент этих бициклов, как известно, дезак-
тивирован к электрофильной атаке.
Так, при нитровании нитрующей смесью хинолина и изохинолина об-
разуется смесь 5- и 8-нитрозамещенных изомеров:
NO2

HNO 3/H 2SO4


+
0°C
N N N

NO 2
Соотношение5-5-ии 8-замещенных
Соотношение 8-замещенных изомеров 1:1
изомеров
NO равно 1 : 1
NO2

HNO 3/H 2SO4


+
N 0°C
N N

NO 2
Соотношение 5- и 8-замещенныхизомеров
Соотношение 5-и 8-замещенных 9:1
изомеров
равно 9 : 1

113
Тем не менее электрофильное замещение в хинолине и изохинолине
проходит гораздо легче, чем в молекуле пиридина. Это обусловлено го-
раздо меньшим влиянием атома азота на реакционную способность со-
седнего бензольного ядра.
Предпочтительность атаки электрофилом положений 5 и 8 обусловле-
на лучшей резонансной стабилизацией возникающих интерметиатов по
сравнению с катионами, образующимися при атаке по положениям 6 и 7.
Cульфирование хинолина концентрированной серной кислотой зави-
сит от температурного режима реакции. Так, при температуре до 220°С
образуется смесь 5- и 8-хинолинсульфокислот, а при 300°С в качестве ос-
новного продукта реакции выделяется термодинамически более устойчи-
вая 6-хинолинсульфокислота, в которую в этих условиях перегруппировы-
ваются 5- и 8-изомеры:
SO 3H

H2SO4 /SO3 +
90°C N N
SO 3H
H2 SO 4,
300°C
N

H2SO4
HO3S

300°C

N
Главное отличие пиридина от его бензоаналогов состоит в том, что для
хинолина и изохинолина характерны реакции присоединения по кольцу,
содержащему гетероатом. За первоначальной координацией электрофила
по атому азота часто следует присоединение нуклеофила по соседнему уг-
леродному атому. Нуклеофильная атака бензоаналогов пиридина также
часто приводит к продуктам присоединения, а не замещения. А поскольку
интермедиаты реакции замещения в хинолине и изохинолине склонны к
присоединению нуклеофильных или электрофильных частиц, итоговый ре-
зультат реакции может оказаться необычным. Так, нагревание гидрохло-
ридов хинолина и изохинолина с бромом в нитробензоле приводит к обра-
зованию 3-бромхинолина и 4-бромизохинолина соответственно:

114
Br
Br2
C6H5 NO 2
N Cl N

H Br

Br2
C6H 5NO 2
N Cl N
H
Механизм бромирования хинолина в положение 3, включающий обра-
зование промежуточного дигидропроизводного за счет обратимого при-
соединения брома, представлен ниже:
\
Br Br Br

H
N N
N
Br
Br
Br
H Br
Br
H −H⊕ −Br 2
N Br
N
Br
Br Br
Br

N
Большая склонность бензоаналогов пиридина по сравнению с самим
пиридином к реакциям присоединения обусловлена тем, что при образова-
нии дигидропроизводных бициклических ароматических систем потеря в
энергии резонансной стабилизации не столь значительна, как в случае обра-
зования дигидропроизводных моноциклических ароматических аналогов.

115
4.3. Нуклеофильное замещение
В реакции нуклеофильного замещения хинолин и изохинолин вступа-
ют легче, чем пиридин. При этом в хинолине, как и в кольце пиридина,
нуклеофильной атаке подвергается преимущественно положение 2, а в
изохинолине – положение 1. Так, аминирование изохинолина по Чичиба-
бину при нагревании с амидом натрия в диметиланилине или при действии
амида калия в аммиаке с высоким выходом приводит к 1-аминоизо-
хинолину, в то время как реакция с хинолином протекает с трудом. 2-Заме-
щенные хинолины аминируются в положение 4:
NH2

KNH2 /NH3
+

N N NH2 N
2-аминохинолин
2-аминохинолин 4-аминохинолин
4-аминохинолин

KNH2 /NH3
N N

NH2
1-аминоизохинолин
При наличии заместителя в положении 1 изохинолина замещение не идет.
Гидроксилирование хинолина и изохинолина осуществляют нагрева-
нием с сухим гидроксидом калия при 280–300°С. Хинолин при этом пре-
вращается в хинолон-2, а изохинолин – изохинолон-1:

KOH, 300°C
−H 2
\

N N OH
K⊕

H 2O
−KOH
\ ⊕
N OK N O
H
хинолон-2
116
KOH,
KOH,300°C
300°C
\ −H
–H2 2
N N
K⊕

OH

H22OO
N −KOH
–KOH
NH

\

OK O
изохинолон-1
изохинолон-1
Литийорганические соединения и реактивы Гриньяра алкилируют и
арилируют хинолин по положению 2 и изохинолин по положению 1:

ArLi, 20°C H 2O
\
N N⊕ Ar
Li

PhNO 2, 200°C

N Ar N Ar
H
Реакция также протекает через стадию нуклеофильного присоедине-
ния. В результате присоединения первоначально образуются дигидропро-
изводные, при окислении которых выделяются соответствующие заме-
щенные конденсированные гетероарены.

4.4. Реакции восстановления


и окисления
Восстановление хинолина и изохинолина происходит легче, чем пири-
дина и в первую очередь идет по гетероциклическому ядру. Восстановле-
ние хинолина до 1,2,3,4-тетрагидрохинолина можно осуществить катали-
тическим гидрированием или действием олова в соляной кислоте:

117
Sn/HCl

N N
H

Sn/HCl

N NH

Изохинолин в этих условиях восстанавливается до тетрагидроизохи-


нолина.
Каталитическое гидрирование в более жестких условиях затрагивает
также бензольное кольцо:
H

H 2/Ni, 210°C

N N
H H
транс-декагидрохинолин
транс -декагидрохинолин
Окисление хинолина и его гомологов с заместителями в бензольном ядре
действием калия перманганата в щелочной среде сопровождается расщепле-
нием бензольного кольца и приводит к образованию 2,3-пиридин-
дикарбоновой (хинолиновой) кислоты:
HOOC
-
KMnO
KMnO 4/HO
4/HO

N HOOC N

COOH HOOC
-
KMnO
KMnO 4/HO
4/HO

N
COOH HOOC N
Гетероциклическое ядро изохинолина менее устойчиво к действию
окислителей, подтверждением чему служит образование смеси фталевой и

118
3,4-пиридиндикарбоновой (цинхомероновой) кислот при окислении изо-
хинолина в этих же условиях.
Хинолин и изохинолин, аналогично пиридину, под действием перок-
сида водорода в уксусной кислоте или органических пероксикислот окис-
ляются по гетероатому, образуя соответствующие N-оксиды:

RCOOOH

N N

RCOOOH
N
N
O
N-оксид хинолина и N-оксид пиридина находят широкое применение
при синтезе различных производных. Так, нитрование N-оксида хинолина
нитрующей смесью при 70°С приводит к 4-нитропроизводному, нуклео-
фильное замещение нитрогруппы в котором открывает широкие синтети-
ческие возможности.

5. Важнейшие производные хинолина


и изохинолина

Хинолиновая и изохинолиновая системы широко распространены в


природе, являются структурными фрагментами некоторых алкалоидов и
лекарственных средств.
8-Гидроксихинолин получают по реакции Скраупа, нагревая о-ами-
нофенол с глицерином и серной кислотой в присутствии о-нитрофенола,
или сплавлением 8-хинолинсульфокислоты со щелочами:

NaOH, t°C
t°C HCl

N N N

HO3S ONa OH
8-гидроксихинолин
8-гидроксихинолин

119
С ионами металлов (Mg2+, Al3+, Zn2+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Fe2+, Fe3+ и др.)
8-гидроксихинолин образует хелатные комплексы, малорастворимые в во-
де, что позволяет использовать его как аналитический реагент:

N O
Fe
O N

Некоторые производные 8-гидроксихинолина применяются в меди-


цине в качестве противомикробных средств. К числу наиболее извест-
ных относятся нитроксолин (8-гидрокси-5-нитрохинолин) и энтеросеп-
тол (8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин):
NO2 Cl

N I N

OH OH
нитроксолин
нитроксолин энтеросептол
энтеросептол
Полагают, что бактерицидное действие производных гидроксихино-
лина основано на их способности связывать ионы Co2+, которые необходи-
мы для жизнедеятельности микроорганизмов.
Важнейший алкалоид, содержащий хинолиновое кольцо, – хинин:

N
Н
H
ОН
OH

О
O

N
хинин
хинин

120
Хинин был выделен из коры хинного дерева еще в XVI в. и исполь-
зовался в качестве лекарственного средства против малярии. В неболь-
ших количествах хинин добавляют в тоник для придания ему горького
вкуса.
Хинолиновый скелет долгое время служил основой для поиска синте-
тических противомалярийных препаратов. Одним из таких представителей
является хлорохин:
H3C
C2H5
N(H2C)3HCHN
C2H5

Cl N
хлорохин
хлорохин
Ядро изохинолина является структурным фрагментом молекул алка-
лоидов изохинолинового ряда – папаверина, морфина, кодеина и др.
Папаверин [6,7-диметокси-1-(3’,4’-диметоксибензил) изохинолин] –
один из алкалоидов опиумного мака и известное лекарственное средство
нo-шпа содержат в своем составе изохинолиновое кольцо. Как показал
анализ, в молекуле папаверина содержится один атом азота и четыре ме-
токсильные группы. При деструкции папаверина путем сплавления со ще-
лочью и окисления получают диметоксильные производные изохинолина и
толуола или бензойной кислоты, что подтверждает его строение.
Папаверин и нo-шпа обладают спазмолитическим действием (снимают
спазмы), расслабляют гладкую мускулатуру и расширяют сосуды:

H3CO

N
H3CO
OCH3
папаверин

OCH3
папаверин

121
C2H5O

NH
C2H5O
OC2H5
но-шпа

OC2H5
но-шпа
Но-шпа медленнее разлагается в организме, что обеспечивает более
длительный эффект.

122
Лекция 7

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
С НЕСКОЛЬКИМИ
АТОМАМИ АЗОТА

План лекции
1. Азолы. Пиразол и имидазол.
1.1. Способы получения.
1.2. Физические свойства.
1.3. Химические свойства.
1.4. Важнейшие производные пиразола и имидазола.
2. Бензимидазол.
3. Диазины.
4. Конденсированные гетероциклические системы.

1. Азолы. Пиразол и имидазол


Азолами называют пятичленные гетероароматические соединения, ко-
торые содержат в цикле не менее двух гетероатомов, один из которых –
пиридиновый атом азота, а также би- и полициклические системы на осно-
ве азольного цикла.
Важнейшими представителями многочисленного класса пятичленных
гетероциклов с двумя гетероатомами являются пиразол и имидазол, содер-
жащие два атома азота в цикле:
N

N
N N
H H
пиразол имидазол

123
Пиразол и имидазол обладают ароматичностью. Неподеленная пара
электронов атома азота пиридинового типа не участвует в образовании
ароматического секстета и придает гетероциклам основные свойства, а
электронная пара азота пиррольного типа участвует в ароматическом сек-
стете, обусловливая слабые кислотные свойства:
пиридиновый
пиридиновый
азот
азот
(основный центр) N
(основный
центр)
N
N N
H H
пиразол пиррольный имидазол
пиразол пиррольный имидазол
азот
азот
(кислотный
(кислотный центр)
центр)
Наличие в молекуле пиразола подвижного атома водорода NH-группы
и основного центра – атома азота пиридинового типа является причиной
проявления прототропной (азольной) таутомерии. Прототропная тау-
томерия пиразола и его гомологов обусловлена миграцией протона от
NH-группы к атому азота пиридинового типа. Миграция протона происхо-
дит настолько быстро, что выделить индивидуальные таутомеры невозмож-
но. В результате таутомерных превращений положения 3 и 5 в молекуле
пиразола становятся равноценными. Поэтому в названиях таких соедине-
ний наряду с цифрой, указывающей положение заместителя, в скобках
приводится цифра, обозначающая возможность отсчета от другого, хими-
чески идентичного атома азота:
4 3 5
4
3
5 1 2N 1NH
2
N N
H
Кроме того, атом азота пиридинового типа, обладая большей электро-
отрицательностью, чем атом углерода, уменьшает π-электронную плот-
ность на углеродных атомах цикла и тем самым снижает по сравнению с
пирролом реакционную способность указанных гетероциклов в реакциях
электрофильного замещения.
Аналогично пиразолу, для имидазола и его гомологов также характер-
на прототропная таутомерия, в результате которой положения 4 и 5
имидазольного цикла являются равноценными:

124
5 4 4 5
3 3 1
H N1 2 N N 2
N H

1.1. Способы получения


Пиразолы получают, используя реакции циклоприсоединения или
циклоконденсации. В первой реакции гетероцикл формируется при 1,3-
диполярном циклоприсоединении диазометана к ацетилену или его го-
мологам:

⊕ \
H 2C N N
N
N

N
H N
В реакциях циклоконденсации используют взаимодействие гидразина,
алкил- или арилгидразинов с 1,3-дикарбонильными или ненасыщенными
карбонильными соединениями:
R R R

O O NH2 NH2
−H 2O N
или R
R N H
R
O
Имидазол и его производные чаще всего получают взаимодействием
1,2-дикарбонильных соединений, аммиака и альдегидов. К примеру, ими-
дазол синтезируют из глиоксаля, аммиака и формальдегида:
H O H
N
O NH 4
H O H H
N

125
Циклоконденсация амидинов с α-галогензамещенными карбонильны-
ми соединениями позволяет получать 2,5-дизамещенные имидазолы:

NH O N

R Ar
Ar N R
NH2 Br
H

1.2. Физические свойства


Пиразол и имидазол – бесцветные кристаллические вещества, хорошо
растворимые в воде, этаноле, эфире. В неполярных растворителях пиразол
существует в форме димеров и тримеров, а имидазол образует ассоциаты с
линейной структурой за счет образования межмолекулярных водородных
связей:

N HN
N HN NH N
NH N
N NH
димер

тример

HN N HN N

1.3. Химические свойства


Кислотность и основность. Кислотно-основные свойства пиразола
обусловлены наличием в его молекуле атомов азота пиррольного и пири-
динового типов.
За счет атома азота пиридинового типа пиразол проявляет основные
свойства (рKВН+ = 2,53), за счет атома азота пиррольного типа – слабые ки-
слотные свойства (рKа ≈ 14).
Следовательно, пиразол является амфотерным соединением и может
реагировать как с минеральными кислотами, так и со щелочами с образо-
ванием солей:

126
\ HCl NaOH
⊕ NH Cl N \ N
N N N Na ⊕
H H
пиразолия хлорид
пиразолия натрия
натрия пиразолид
хлорид пиразолид
Соли пиразола достаточно устойчивы, что обусловлено делокализаци-
ей положительного заряда в катионе пиразолия или отрицательного заряда
в пиразолид анионе между атомами цикла:
⊕ ⊕
H −H

NH N N
\

N N N
H H
пиразолий
пиразолийкатион пиразолид
пиразолид анион
катион анион
Подобно пиразолу, имидазол также является амфотерным соединени-
ем, проявляя за счет атома азота пиррольного типа слабые кислотные, а за
счет атома азота пиридинового типа – основные свойства:
NH ⊕
N ⊕
N
⊕ H −H \

N N N
H H
имидазолий
имидазолий катион имидазолид
имидазолиданион
катион анион
По сравнению с пиразолом имидазол является более сильным основани-
ем (рKВН+ = 7,03). Это обусловлено амидиноподобным резонансом, который
позволяет обоим атомам азота на равных участвовать в делокализации заря-
да. Имидазол может проявлять также свойства слабой кислоты (pKa = 14,5).
Катион и анион имидазола являются симметричными структурами.
Реакции электрофильного замещения. Реакции пиразола с сильными
электрофильными реагентами (нитрование, сульфирование, галогенирова-
ние) происходят с образованием продуктов замещения по атому углерода в
положении 4, которое наиболее удалено от атомов азота. Поскольку пира-
зол не обладает ацидофобными свойствами, нитрование и сульфирование
его проводят концентрированными кислотами.
Реакции электрофильного замещения протекают через стадию образо-
вания катиона пиразолия:

127
O2N
HNO3, t°C

N
N
HO3S H

H ⊕ H2SO4, SO3, t°C
t°C
N NH
N N N
H H N
H
Cl
Cl 2
N
N
H
Аналогично протекает нитрование и сульфирование имидазола. При
бромировании имидазола бромной водой образуется 2,4,5-трибром-
производное:
O2 N
HNO3, t°C N

N
HO3S H
N NH

H ⊕ H 2SO4, SO 3, t°C N

N N
H H N
Br H
Br2 N

Br N Br
H
Реакции алкилирования и ацилирования пиразола и имидазола проте-
кают с переносом реакционного центра: первоначально электрофильной
атаке подвергается основный азот пиридинового типа с образованием со-
ли, после чего следует отщепление галогеноводородной кислоты с выделе-
нием N-алкил- или N-ацилзамещенных азолов:

128
N + CH3I ⊕N
I\
N
N CH3 −HI CH3
N N
H H N-метилпиразол
N-метилпиразол

COCH3 COCH3
N N
+ CH3COCl ⊕N CI\
Cl
−HCI
–НCl
N N N
H H N-ацетилимидазол
N-ацетилимидазол

1.4. Важнейшие производные


пиразола и имидазола
5-Пиразолон является таутомерным соединением и может существо-
вать в NH-, CH2- и OH-форме:
NН-форма CH2-форма НО-форма
H

O N HO N
O NH N N
N
H H
H
пиразолон-3 пиразолон-5 5-гидроксипиразол
В равновесии существенно преобладает CH2-форма, поэтому это соеди-
нение называют 5-пиразолон. Гетероцикл 5-пиразолона входит в структуру
ряда лекарственных препаратов – антипирина, амидопирина, анальгина:

CH3 CH2SO3Na
CH3 H 3C N CH 3 H 3C N CH 3

O N O N O N
CH3 CH3 CH 3
N N N
C 6H5 C6 H5 C6 H 5
антипирин амидопирин
амидопирин анальгин
антипирин (пирамидон) анальгин
(пирамидон)

129
Эти соединения являются ненаркотическими анальгетиками, прояв-
ляющими обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее
действие, причем у амидопирина сильнее выражено жаропонижающее
действие, а у анальгина – болеутоляющее.
Биологически важными производными имидазола являются гистидин
и гистамин:

Фрагмент гистидина входит в активные центры ферментов, так как он


может выполнять роль и кислоты, и основания, и нуклеофила в процессах
ферментативного катализа. Гистидин является нейромедиатором цен-
тральной нервной системы и медиатором, участвующим в развитии воспа-
лительных и аллергических реакций.

2. Бензимидазол

1H-бензо[d]имидазол (бензимидазол) представляет собой конденсиро-


ванную гетероциклическую систему, состоящую из бензольного и имида-
зольного колец:
H
7 N
6 1
2
5
4 3
N
1H-бензо[d]имидазол
(бензимидазол)
Бензимидазол и его производные получают при нагревании o-фе-
нилендиамина с карбоновыми кислотами. В синтезе бензимидазола ис-
пользуют муравьиную кислоту:
H
NH2 O N
6 7 1
t°C
2 H2 O
C H 5
4 3
NH2 HO N
бензимидазол

130
По химическим свойствам бензимидазол во многом напоминает
имидазол. Для него характерны амфотерные свойства. Но присутствие
бензольного кольца приводит к снижению основности бензимидазола
(рKBH+ = 5,53) и повышению его кислотности (рKа = 13,2) по сравнению
с имидазолом.
Как для имидазола, так и для бензимидазола характерна прототропная
таутомерия:

Реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование)


для бензимидазола протекают с большим трудом и, как правило, в поло-
жении 5 или 6 бензольного кольца.
К тому же бензимидазольный цикл входит в состав некоторых при-
родных веществ (витамин В12), а также синтетических лекарственных
препаратов:
H
N
CH2C6H5
N
дибазол
Наиболее известным препаратом с бензимидазольным циклом являет-
ся дибазол, который понижает кровяное давление и используется при ги-
пертонии.

3. Диазины

Диазинами называют шестичленные гетероароматические соедине-


ния, содержащие в качестве гетероатомов два атома азота пиридинового
типа, а также би- и полициклические соединения, включающие диазино-
вый цикл.
Известно три изомерных диазина, содержащих два атома азота:

131
N
N

N
N N N
пиридазин пиримидин пиразин
пиридазин
(1,2-диазин) пиримидин
(1,3-диазин)
пиразин
(1,4-диазин)
(1,2-диазин) (1,3-диазин) (1,4-диазин)
Молекулы пиридазина, пиримидина и пиразина обладают ароматиче-
ским характером.
Наличие в структуре молекул пиридазина, пиримидина и пиразина
двухатомов азота пиридинового типа приводит к значительному пониже-
нию электронной плотности на атомах углерода диазинового цикла. По
химическим свойствам диазины в большей степени отличаются от бензола,
чем от пиридина. Основные аспекты химии этих соединений.
1. Увеличение числа атомов азота в азинах ведет к понижению энергии
π-МО и затрудняет электрофильную атаку, но способствует реакции с нук-
леофилами.
К примеру, электрофильное замещение в пиримидиновом цикле можно
осуществить только при наличии в цикле электронодонорных заместителей,
активирующих кольцо. Так, нитрование 2-аминопиримидина протекает по
положению 5 пиримидинового цикла (пара-положение к аминогруппе):
O 2N
N N
HNO3,3H
HNO ,H 2 SO4
2SO

N NH2 N NH 2
2-аминопиримидин
2-аминопиримидин 2-амино-5-
2-амино-5-нитропиримидин
нитропиримидин
2. Влияние гетероатомов на атомы углерода в молекулах диазинов:
* ** N
* * N * *

* N ** ** * *
N N N
Интермедиаты, образующиеся при присоединении нуклеофилов к уг-
леродам, отмеченным С*, а также при депротонировании R в этих положе-
ниях, резонансно стабилизированы с участием азота:

132
CH3ONa

–NaCl

На примере 4-хлорпиримидина видно, что в промежуточно образую-


щемся анионном σ-комплексе отрицательный заряд эффективно делокали-
зуется с участием обоих атомов азота. Аналогичное явление происходит и
при замещении атомов галогена в положениях 2 и 6. Замещение в положе-
нии 4, как правило, происходит легче, чем в положении 2, что создает
предпосылки для проведения селективных реакций.
3. Катионы, образующиеся при электрофильной атаке по атому азота,
менее стабильны, чем соответствующие катионы пиридиния. Вследствие
этого диазины труднее образуют четвертичные соли, N-оксиды и в мень-
шей степени проявляют основные свойства, чем пиридины.
Неподеленные пары электронов атомов азота не участвуют в сопряже-
нии и придают диазинам основные свойства. Из-за взаимного дезактиви-
рующего влияния атомов азота друг на друга пиридазин, пиримидини пи-
разин являются более слабыми основаниями, чем пиридин (рKВН+ пирида-
зина в воде – 2,33; пиримидина – 1,23; пиразина – 0,6; пиридина – 5,25). По
этой причине диазины, несмотря на наличие двух основных центров, обра-
зуют соли только с одним эквивалентом минеральной кислоты или алкил-
галогенида:

N N N
HCl
HCl CH3I3I
CH

⊕ ⊕
N CI \
N N \
пиримидин I
H CH3
пиримидинийхлорид
пиримидиний хлорид метилпиримидиний иодид

133
Среди производных пиримидина важную биологическую роль выпол-
няют гидрокси- и аминопиримидины. Они входят в состав нуклеиновых
кислот, витаминов, антибиотиков, лекарственных препаратов.
Барбитуровая кислота (2,4,6-тригидроксипиримидин) образуется при
конденсации мочевины с малоновым эфиром:
O
O
OC 2H5 H N
C 2
C2H5 ONa NH
H2 C O
−2C2H 5OH
C H 2N
OC2H5 O N O
O H
малоновый
малоновыйэфир мочевина
мочевина барбитуровая кислота
барбитуровая
эфир кислота
Барбитуровая кислота является таутомерным соединением, в котором
одновременно проявляются два вида таутомерии – лактам-лактимная и
кето-енольная:
O O O
H H H
H
N N N
H H ZZX
ZZX
YZZ YZZ
O N O HO N O HO N OH

H H H

лактам-лактимная
лак я кето-енольная
ьная
таутомерия таутомерия
рия

С помощью рентгеноструктурного анализа установлено, что преобла-


дающим таутомером является триоксоформа.
Многие производные барбитуровой кислоты воздействуют на цен-
тральную нервную систему и применяются в медицине (барбитураты). На-
пример, фенобарбитал (люминал) известен как снотворное. В настоящее
время наибольшее значение имеет как противоэпилептическое средство.
В малых дозах это вещество оказывает успокаивающее действие:

134
O
H С 2H 5 O
N С2 H5
H
N С 2H5
O N O
NaO N O
H
фенобарбитал
фенобарбитал барбиталнатрий
барбиталнатрий
(люминал)
(люминал) (мединал)
(мединал)
Барбитураты можно отнести к наркотикам, так как к ним постепенно
развивается лекарственная зависимость как психическая, так и физическая.
Барбитуратная наркомания – один из самых тяжелых видов наркомании.
Пиримидиновыми основаниями, входящими в состав нуклеиновых ки-
слот, являются урацил (2,4-дигидроксипиримидин), тимин (2,4-диги-
дрокси-5-метил-пиримидин) и цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин):
OH OH NH2

СH3
N N N

HO N HO N HO N
урацил
урацил тимин
тимин цитозин
цитозин
Эти соединения являются таутомерными веществами и существуют в
лактамной и лактимной формах. Как правило, в равновесии преобладает
лактамная форма:
OH O

N HN

HO N O N
H
OH O

СH3 СH3
N HN

HO N O N
H

135
NH2 NH2

N HN

HO N O N
Урацил, тимин, цитозин нерастворимы в органических растворителях,
но растворимы в воде. Они способны образовывать прочные межмолеку-
лярные водородные связи:
O
H
N O H N

N
H O N
H
O
В клетках организма пиримидиновые основания находятся в виде
N-гликозидов рибозы или дезоксирибозы.
Витамин В1 (тиамин) содержит в своей структуре два гетероцикли-
ческих кольца – пиримидиновое и тиазольное, связанных через метиле-
новую группу.
Полученный из природных источников или синтетически витамин В1
представляет собой замещенную аммониевую соль. Витамин В1 содер-
жится в дрожжах, пшеничном хлебе, фасоли, горохе, сое и других
овощах:
CH3
CH2 ⊕
N N
\

CH2 Cl
H3 C N NH 2 S CH2 OH
витамин В1
витамин В1
При недостатке витамина В1 в организме развивается заболевание «бери-
бери», получившее распространение в ряде стран Азии, где основным про-
дуктом питания является очищенный рис.

136
4. Конденсированные
гетероциклические системы

Из этой группы гетероциклов важное значение имеют широко распро-


страненные в природе соединения пуринового и птеридинового рядов:
N
ядро N
ядро
пиримидина
имидазола
N N
H
пурин
N
ядро N
ядро
пиримидина пиразина
N N
птеридин
Пурин имеет собственную уникальную систему нумерации. За основу
нумерации выбрано пиримидиновое кольцо, а затем последовательно ну-
меруются атомы фрагмента имидазольного цикла. В отличие от нумерации
обычных конденсированных гетероциклических структур, в пуринах ну-
меруются и узловые атомы:
6 N
N1 5
7
4 8
2 3 9
N N
H
пурин
Пурин и его производные получают конденсацией 4,5-диамино-
пиримидинов с карбоновыми кислотами (метод Траубе):
NH2 N
N O N
C R R
HO N N
N NH2 H
пурин
Пурин является гетероароматическим соединением. Его молекула
имеет плоское строение и содержит замкнутую сопряженную систему,

137
состоящую из 10π-электронов, включая неподеленную пару электронов
атома азота в положении 9, что соответствует правилу Хюккеля (4n + 2,
n = 2). Наличие в структуре пурина имидазольного цикла сообщает ему ряд
свойств, характерных для имидазола. Так, пурину свойственна азольная
таутомерия:
H
N N
N 7 N 7

9 9
N N N
N H
Пурин устойчив к действию окислителей, хорошо растворим в воде,
амфотерен, образует соли не только с сильными кислотами, но благодаря
наличию группы NH и со щелочными металлами:
H
\
N⊕ Cl N N
N N N
HCl NaOH
\

N N N N⊕
N H N H Na
пуриния
пуринияхлорид Nа
Naсоль
сольпурина
хлорид пурина

Среди производных пурина наиболее важны гидроксипурины и ами-


нопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельно-
сти. Из аминопуринов наиболее важными являются аденин (6-аминопурин)
и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин) – обязательные фрагменты нуклеино-
вых кислот:
NH2 OH
H H
N N
N N

N N N
H2N N
аденин гуанин
Они образуются в результате гидролиза нуклеиновых кислот. Для аде-
нина и гуанина характерна таутомерия:

138
NH 2 H NH 2
таутомерия
N аденина N
N N

N N
N N H
В водных растворах 7 Н -таутомер
В водных растворах 7Н-таутомер
преобладает в 2,5
преобладает в 2раза
5 раза
у
таутомерные р
формыфгуанина
р у
OH H O
H
N N
N HN H

N N
H2N N H2N N H2N
лактим-лактамная таутом
лактим-лактамная
таутомерия
таутомерия азол
O

N
HN

N NH
H2N N
таутомерия
таутомерия азолов
На основе нуклеозидов пурина создан ряд эффективных противови-
русных и противоопухолевых препаратов, например ацикловир:
O

N
HN

H2N N N

O
OH

ацикловир
ацикловир

139
В организме аденин и гуанин подвергаются дезаминированию с обра-
зованием гипоксантина и ксантина, которые впоследствии окисляются в
мочевую кислоту:
O H O H

H N H N
N N

N N
N O N

H
6-гидроксипурин
6-гидроксипурин
(6-оксопурин) 2,6-дигидроксипурин
2,6-дигидроксипурин
(6-оксопурин)
гипоксантин
гипоксантин
(2,6-диоксопурин)
(2,6-диоксопурин)
ксантин
ксантин
O H

H N O
N

N
O N H

H
2,6,8-тригидроксипурин
2,6,8-тригидроксипурин
(2,6,8-триоксопурин)
(2,6,8-триоксопурин)
мочевая кислота
мочевая кислота
У гидроксипуринов возможна как лактим-лактамная таутомерия, так и
таутомерия азолов (миграция Н в положения 7 и 9). На схеме эта таутоме-
рия представлена на примере гипоксантина:
OH H O H O

N H N H N
N N N

N N N
N N N H
лактим-лактамная таутомерия
таутомерия
лактим-лактамная азолов
таутомерия
таутомерия азолов

140
Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма пуриновых со-
единений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5–1,0 г в су-
тки. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко рас-
творяется в щелочах, образуя соли – ураты:
O H O H
H N O H N ONa
N N NaOH
NaOH
N −H 2O N −H 2O
O N H O N
N
H H
O H
ONa
H N ONa
NaOH N
−H 2O
N
NaO N
При нарушениях в организме ураты откладываются в суставах, напри-
мер при подагре, а также в виде почечных камней.
Для обнаружения пуринового ядра используют мурексидную реакцию –
появление фиолетового окрашивания при нагревании с HNO3 c последую-
щим прибавлением аммиака.
Широко известны такие производные пурина, как кофеин и родствен-
ные ему алкалоиды – теобромин и теофиллин, возбуждающие нервную
систему и повышающие умственную и физическую работоспособность:
O O
CH3 CH3
H 3C N
N N
HN

O N N N
O N

CH 3 CH 3
кофеин
кофеин теобромин
теобромин
Кофеин содержится в чае и кофе, а теобромин – в чае и какао.
Молекула птеридина (пиразино[2,3-d]пиримидина) представляет со-
бой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из пири-
мидинового и пиразинового циклов:

141
ядро
ядро ядроядро
пиримидина пиразина
пиримидина пиразина H2N N N
1 8
2 N N
7
N
H N CH3
3N 6
4
N O
5
2-амино-6-метил-4-оксоптеридин
2-амино-6-метил-4-оксоптеридин
птеридин
птеридин фрагмент фолиевой кислоты
фрагмент фолиевой кислоты
H

O N N

N
H N CH3

O
2,4-диоксоптеридин
2,4-диоксоптеридин
фрагмент рибофлавина,
фрагмент рибофлавина
витамина В2 – фактора
витамина роста
В2 - фактора живых
роста живыхорганизмов
организмов

Структурный фрагмент птеридина входит в состав фолиевой кислоты


и рибофлавина.

142

СПИСОК
РЕКОМЕНДУЕМОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ

1. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джил-


крист. – М.: Мир, 1996. – 464 с.
2. Травень, В. Ф. Органическая химия: в 2 т. / В. Ф. Травень. – М.:
ИКЦ «Академкнига», 2004–2006. – 2 т.
3. Органическая химия. Реакционная способность основных классов
органических соединений / А. Э. Щербина [и др.]. – Минск: БГТУ, 2000. –
612 с.
4. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль,
К. Миллс. – М.: Мир, 2004. – 728 с.

143
/
СОДЕРЖАНИЕ

Лекция 1. ВВЕДЕНИЕ ....................................................................................... 3


1. Распространение и роль гетероциклических соединений
в живых системах ............................................................................................... 3
2. Классификация гетероциклических соединений ........................................ 5
3. Номенклатура ................................................................................................. 7

Лекция 2. ТРЕХ- И ЧЕТЫРЕХЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ


СОЕДИНЕНИЯ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ ........................................... 20
1. Особенности строения малых циклов ........................................................ 20
2. Оксираны и оксетаны................................................................................... 23
2.1. Способы получения .............................................................................. 23
2.2. Физические свойства ............................................................................ 26
2.3. Химические свойства ............................................................................ 26
2.4. Важнейшие производные оксирана и оксетана ................................. 30
3. Азиридины и азетидины .............................................................................. 30
3.1. Способы получения .............................................................................. 30
3.2. Физические свойства ............................................................................ 31
3.3. Химические свойства ............................................................................ 31
3.4. Важнейшие производные азиридина и азетидина ............................. 34
4. Тиираны и тиетаны ...................................................................................... 35
4.1. Способы получения .............................................................................. 35
4.2. Физические свойства ............................................................................ 37
4.3. Химические свойства ............................................................................ 37
4.4. Применение производных тиирана и тиетана .................................... 39

Лекции 3, 4. ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ


СОЕДИНЕНИЯ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ ........................................... 40
1. Строение пятичленных гетероциклов ........................................................ 40
2. Способы получения фурана, пиррола и тиофена ...................................... 44
2.1. Общие лабораторные способы получения фурана,
пиррола и тиофена ....................................................................................... 45

144
2.2. Специфические способы получения фурана, пиррола и тиофена ... 46
3. Физические свойства ................................................................................... 49
4. Химические свойства ................................................................................... 49
4.1. Взаимодействие с минеральными кислотами (ацидофобность) ...... 49
4.2. Реакции электрофильного ароматического замещения (SE) ............. 50
4.3. Специфические свойства пиррола как NH-кислоты ......................... 57
4.4. Реакции с разрушением ароматической системы .............................. 58
5. Идентификация пиррола, фурана и тиофена ............................................. 61
6. Порфины и родственные пирролу природные соединения ..................... 62
7. Конденсированные пятичленные гетероциклические соединения.
Индол ................................................................................................................. 67
7.1. Способы получения .............................................................................. 68
7.2. Физические свойства ............................................................................ 69
7.3. Химические свойства ............................................................................ 70
7.4. Важнейшие производные индола ........................................................ 72

Лекция 5. ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ


С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ ....................................................................... 76
1. Пиридин......................................................................................................... 77
1.1. Способы получения .............................................................................. 78
1.2. Физические свойства и строение ......................................................... 82
1.3. Химические свойства ............................................................................ 83
2. Важнейшие производные пиридина........................................................... 96
2.1. Пиколины ............................................................................................... 96
2.2. Гидроксипиридины ............................................................................... 98
2.3. Аминопиридины .................................................................................. 100
2.4. Пиридинкарбоновые кислоты ............................................................ 102

Лекция 6. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ШЕСТИЧЛЕННЫЕ


ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ ..................................................................... 105
1. Бензопиридины: хинолин и изохинолин ................................................. 105
2. Способы получения.................................................................................... 106
3. Физические свойства и строение .............................................................. 111
4. Химические свойства ................................................................................. 112
4.1. Основные и нуклеофильные свойства .............................................. 112
4.2. Электрофильное замещение............................................................... 113
4.3. Нуклеофильное замещение ................................................................ 116
4.4. Реакции восстановления и окисления ............................................... 117
5. Важнейшие производные хинолина и изохинолина .............................. 119

145
Лекция 7. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
С НЕСКОЛЬКИМИ АТОМАМИ АЗОТА ................................................... 123
1. Азолы. Пиразол и имидазол ...................................................................... 123
1.1. Способы получения ............................................................................ 125
1.2. Физические свойства .......................................................................... 126
1.3. Химические свойства .......................................................................... 126
1.4. Важнейшие производные пиразола и имидазола ............................ 129
2. Бензимидазол .............................................................................................. 130
3. Диазины ....................................................................................................... 131
4. Конденсированные гетероциклические системы ................................... 137

146
Учебное издание

Кузьменок Нина Михайловна


Михалёнок Сергей Георгиевич

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ.
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ

Тексты лекций

Редактор Е. С. Ватеичкина
Компьютерная верстка Е. С. Ватеичкина
Корректор Е. С. Ватеичкина

Издатель:
УО «Белорусский государственный технологический университет».
Свидетельство о государственной регистрации издателя,
изготовителя, распространителя печатных изданий
№ 1/227 от 20.03.2014.
Ул. Свердлова, 13а, 220006, г. Минск.

147