Вы находитесь на странице: 1из 314

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова»

О.А. МОРОЗОВА В.Д. ТРОШИН


А.В. ГУСТОВ Д.А. ШАРОВ

МЕДИЦИНСКАЯ
ГЕНЕТИКА
Учебное пособие

(5-е издание, переработанное и дополненное)

Чебоксары
2013

1
УДК 61:575
М80
Р еце нз е нт ы:
С.П. Сапожников – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой
медицинской биологии с курсом микробиологии ФГБОУ ВПО
«Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»;
В.В. Иванова – главный внештатный невролог Минздравсоцразвития
Чувашской Республики, зав. неврологическим отделением
для больных ОНМК БУ «Республиканская клиническая больница» МЗ СР ЧР

Морозова О.А.
М80 Медицинская генетика: учеб. пособие / О.А. Морозова,
В.Д. Трошин, А.В. Густов, Д.А. Шаров. 5-е изд., перераб.
и доп. Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2013. 314 с.
ISBN 978-5-7677-1931-0
В учебном пособии представлены основные положения, понятия и дос-
тижения современной клинической генетики. Подробно изложены используе-
мые в медицинской генетике методы клинико-генеалогического, цитогенети-
ческого и молекулярно-генетического исследований. Большое внимание уде-
лено семиотике и синдромологии, диагностике и профилактике врожденной и
наследственной патологии. Показаны механизмы развития хромосомных, ген-
ных и мультифакториальных болезней. Рассмотрены причины врожденных
пороков развития человека. Особое внимание уделено клинической характери-
стике наследственных болезней. В работе представлены современные подходы
к этиологическому, патогенетическому и симптоматическому лечению на-
следственных заболеваний нервной и нервно-мышечной системы.
Для студентов III–VI курсов медицинских вузов, неврологов, врачей-
интернов.

Ответственный редактор д-р мед. наук, профессор О.А. Морозова


Утверждено Учебно-методическим советом университета

ISBN 978-5-7677-1931-0 УДК 61:575


© Издательство Чувашского
университета, 2013
© Морозова О.А., Трошин В.Д.,
Густов А.В., Шаров Д.А., 2013

2
ВВЕДЕНИЕ

Последние десятилетия отмечаются бурным развитием об-


щей и медицинской генетики. Развитие медицинской генетики
определяет большие возможности точной диагностики наслед-
ственных болезней уже на эмбриональной стадии развития че-
ловека. Внедрение в клиническую практику цитогенетических и
биохимических методов исследования позволило выяснить ме-
ханизмы развития многих синдромов и заболеваний, имеющих в
основе наследственную природу. Разработка компьютерных
программ ускоряет выбор точного диагноза множества генети-
чески детерминированных и клинически сходных наследствен-
ных патологий.
Достижения неврологии, иммунологии и генетики изменили
подходы к диагностике, лечению и профилактике заболеваний
человека. Генетические процессы поддерживают идентичное
воспроизведение человека в поколениях. Иммунологические
факторы обеспечивают сохранение и защиту его индивидуаль-
ности. Нейрогенные механизмы осуществляют интегральную
регуляцию всех органов и систем человека и соотношение чело-
веческого организма с внешней средой.
Медицинская генетика исследует причины возникновения
наследственных заболеваний человека, характер их наследова-
ния и распространение среди населения. Клиническая генетика
изучает вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения
наследственных болезней. Успехи медицинской генетики опре-
деляют для практического здравоохранения развитие сети меди-
ко-генетической службы. Усовершенствование методов свое-
временной диагностики наследственной предрасположенности и
конституционально детерминированных факторов диктует не-
обходимость защиты наследственности человека от мутагенных
воздействий ухудшающейся экологической обстановки в России
и во всем мире. В настоящее время известно около 2000 наслед-
ственных болезней и генетически детерминированных синдро-
мов. Выделение групп риска по результатам медико-

3
генетического консультирования позволяет разрабатывать меры
первичной профилактики наследственной патологии.
В последние годы активно развивается молекулярная гене-
тика головного мозга. Обосновывается представление о том, что
предпосылки формирования индивидуальности и духовной сфе-
ры личности (соотношение биологического и социального, тем-
перамента и когнитивных процессов, другие характеристики)
заключаются в индивидуальных генетически детерминирован-
ных биологических структурах.
Наследственные болезни встречаются в практической дея-
тельности врача любой специальности. Цель предлагаемой ра-
боты ‒ показать будущему врачу основные проблемы и пер-
спективы развития важнейшей области медицинской науки –
клинической генетики.
Учебное пособие составлено в соответствии с программой
по медицинской генетике для студентов медицинских вузов и
предлагается для практических врачей-интернов.

4
Глава 1
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

История развития генетики


Первые представления о генетике формировались в связи с
практическими бытовыми потребностями человека ‒ при разве-
дении культурных растений и домашних животных применя-
лись методы гибридизации, учитывающие полезные для челове-
ка признаки (различные сорта, виды, породы, качественные при-
знаки). Античная литература содержит высказывания о передаче
наследственных признаков человека в трудах древнегреческих
врачей и философов: Гиппократа, Аристотеля, Платона, Демок-
рита. В эпоху средневековья мало обнаружено сведений о на-
следственности, так как тогда безраздельно господствовала ре-
лигия. Недостаточно внимания уделяли генетике ученые XVII-
XVIII веков. Более заметное развитие генетика получила в XIX
веке, который ознаменовался рядом важнейших открытий.
Крупнейшим достижением естественных наук XIX века было
создание эволюционной теории Чарльзом Дарвином (1809-
1882), который в 1859 году опубликовал свой гениальный труд
"Происхождение видов путем естественного отбора". В своей
работе ученый описал принципы эволюционного развития орга-
низмов и показал, что факторами эволюции являются естест-
венный отбор, наследственность и изменчивость. Август Вайс-
ман (1834-1914), являясь учеником Ч. Дарвина, высказал идею,
что наследственность связана с хромосомами клетки оплодотво-
ренного яйца, и указал, что только естественный отбор является
фактором, определяющим строение организма.
Основные закономерности преемственности свойств и при-
знаков в поколениях были открыты австрийским естествоиспы-
тателем Грегором Иоганном Менделем (1822-1884). В 1866 году
опубликована классическая работа Г. Менделя "Опыты над рас-
тительными гибридами", в которой на примере скрещивания
различных линий гороха ученый впервые изложил методы гене-
тического анализа и закономерности наследования отдельных
признаков организма. После вторичного открытия (точнее ‒
«переоткрытия») в 1900 году законов наследственности Г. Мен-
деля учеными разных стран (Гуго де Фриз в Голландии, Карл

5
Корренс в Германии, Эрих Чермак в Австрии) генетика (как но-
вая наука) начала стремительно развиваться, пройдя путь
(XX век) от натурфилософского представления основ наследст-
венности и изменчивости организмов до молекулярно-
биологического понимания сущности гена (как фрагмента моле-
кулы ДНК, являющегося структурной и функциональной еди-
ницей наследственности), идентификации генов, создания гене-
тических карт животных и человека.
В 1953 году американский биохимик Джеймс Уотсон со-
вместно с английским биофизиком Фрэнсисом Криком создали
модель структуры ДНК, имеющей вид двойной спирали (за это
открытие они в 1962 году получили Нобелевскую премию). На-
чалось углубленное изучение наследственности на молекуляр-
ном уровне.
В 1969 году впервые был осуществлен искусственный син-
тез гена индийским ученым Г. Кораной. Искусственное получе-
ние генов открыло большие перспективы в диагностике (зондо-
вая диагностика) и лечении наследственных заболеваний.
В истории генетики, таким образом, выделяют три этапа:
первый ‒ изучение явлений наследственности на организменном
уровне, второй ‒ клеточном уровне, третий ‒ молекулярном
уровне.
В настоящее время учеными-генетиками разрабатывается
международная программа "Геном человека". Российская про-
грамма "Геном человека" была утверждена в 1989 году. Задачей
программы является картирование и расшифровка всех генов в
геноме человека (геном человека состоит из 3 млрд пар нуклео-
тидов). Наряду с молекулярным картированием генома ведутся
интенсивные поиски ДНК-фрагментов генов, создающих пред-
расположенность к различным болезням человека (Хесин Р.Б.,
1983). Выявлены фрагменты ДНК, в пределах которых локали-
зованы гены, детерминирующие многие болезни: нервно-
мышечная дистрофия Дюшенна, хорея Гентингтона, болезнь
Альцгеймера и другие (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998;
McKusick V.A., Amberger J.S., 1993; McKenzie S.E., et al., 1998).
В России о зарождении генетики как науки впервые сооб-
щил (1912 г.), а в последующем создал учение о генетических
основах селекции и сформулировал закон гомологичных рядов в

6
наследственной изменчивости ученик Вильяма Бэтсона (пред-
ложил термин "генетика" в 1905 году) Н.И. Вавилов (1887-
1943). В 1929 году при активном участии Н.И. Вавилова было
принято решение о создании в вузах России кафедр генетики и
селекции. Основоположником отечественной клинической гене-
тики является С.Н. Давиденков (1880-1961) – первый отечест-
венный врач-генетик и выдающийся детский врач-невролог.
Преподавание клинической генетики в медицинских вузах Рос-
сии началось в конце 70-х годов.
С 1921 года в России началось систематическое изучение на-
следственности психологических особенностей человека. Начало
психогенетики как науки об этиологии индивидуальных психиче-
ских качеств разных людей связано с именем английского психо-
лога и антрополога Фрэнсиса Гальтона (1822-1911), который яв-
лялся двоюродным братом Ч. Дарвина. Ф. Гальтон был человеком
разносторонне образованным, одаренным. На основании своих
исследований в 1865 году он опубликовал статью "Наследование
таланта и характера", в которой сделал вывод о том, что большие
способности личности и достижение известности в большой сте-
пени имеют наследственную основу. В 1869 году вышла книга
Ф. Гальтона "Наследственный гений: исследование его законов и
последствий". Анализируя родословные выдающихся деятелей
науки, искусства, военного дела, спорта, ученый пытался решить
проблему наследования одаренности.
В России систематические психогенетические исследова-
ния, прерванные разгромом генетики в связи с политическими
событиями 1930-х годов, возобновились с 1972 года. На базе
Института общей и педагогической психологии АПН СССР бы-
ла создана лаборатория, задачей которой стало изучение наслед-
ственных основ психологических и психофизиологических раз-
личий индивидуумов. В материалах популяционых исследова-
ний учеными института было показано, как в генофонде попу-
ляции отражается ее история, сформулирована оригинальная
генетико-историческая концепция формирования генетического
полиморфизма населения. В 1995 году вышла книга В.П. Эфро-
имсона "Генетика этики и эстетики", в которой автор доказывал,
что в генофонде человечества кодируются не только биологиче-

7
ские, но и социальные признаки: доброта, альтруизм, нравст-
венное чувство (Лучинин А.С., 2005).
Реальное существование индивидуально-психологических
особенностей и их определяющее значение в жизни человека
стимулировали изучение наследственных основ индивидуальных
различий с разных сторон. На стыке генетики, нейробиологии и
биологии получила развитие сравнительно молодая наука – ней-
рогенетика (раздел генетики поведения, предметом которого яв-
ляется изучение наследственных механизмов деятельности нерв-
ной системы). Нейрогенетика изучает морфогенетические, моле-
кулярные и физиологические механизмы развития и функциони-
рования нервной системы; связь молекулярно-генетических со-
бытий, происходящих в дифференцирующихся нервных клетках
в процессе индивидуального развития, с формированием их мор-
фологических и функциональных свойств; особое внимание об-
ращает на развитие нервных сетей в онтогенезе.
Одна из центральных проблем нейрогенетики – аспекты ге-
нетической детерминированности способностей к обучению и
запоминанию приобретаемых навыков; особенности организа-
ции нейронных ансамблей в механизмах обучения и памяти.
Методы нейрогенетики позволяют наиболее точно определить
прогноз для жизни и здоровья пациента, вероятность наследова-
ния детьми имеющихся у больного наследственных нарушений
нервной системы. Можно определить наличие наследственной
болезни у ещё не родившегося ребёнка, во внутриутробном пе-
риоде (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998; Колоколов О.В.,
2010). Исследованиями ученых-генетиков накоплен фактиче-
ский материал, демонстрирующий генетическую детерминиро-
ванность особенностей поведения человека и животных. Научно
подтверждено, что гены контролируют не способности к обуче-
нию и запоминанию, не особенности поведения, а особенности
организации структурных единиц мозга ‒ функциональные ней-
родинамические блоки, функциональные системы, обеспечи-
вающие интегрированную деятельность головного мозга, т.е.
гены детерминируют специфические поведенческие признаки
посредством управления развитием нервной системы в онтоге-
незе. В условиях функционирования сформированной и диффе-
ренцированной на основе генетической программы нервной

8
системы уже нет необходимости активации генов для обеспече-
ния специфичности функции организма. Гены, детерминирую-
щие особенности поведения, характеризуются вариабельностью,
которая зависит от многих факторов: особенности генов-
модификаторов ("определяющих" поведенческие реакции), экс-
прессия различных структурных генов, влияние внутренней
(межклеточные морфогенетические взаимодействия, гормо-
нальный и гуморальный баланс и др.) и внешней среды. Свое
влияние гены реализуют в процессе индивидуального развития
посредством конструирования специфической организации моз-
га (нейронные ансамбли, межнейронные отношения, синаптиче-
ские контакты). Сложившаяся в онтогенезе морфофункциональ-
ная система предопределена к осуществлению поведенческих
актов именно таким, а не иным способом, присущим именно
данной особи в силу специфичности, "индивидуальности" гено-
контролируемого развития нервной системы. Таким образом,
генетическая детерминированность нейроспецифических функ-
ций достигается благодаря функционированию нейрогенов, кон-
тролирующих онтогенетическое развитие нервной системы.
Мутации в каком-либо из нейроспецифических генов ведут
к нарушению развития соответствующих отделов головного
мозга или соответствующих типов нервных клеток, вызывают те
или иные нарушения организации генетически детерминиро-
ванных соответствующих специфических нервных сетей, реали-
зующих нейрофункциональный (например, условный рефлекс)
поведенческий акт. Вследствие этого измененные морфогенети-
ческие процессы приводят к аномалиям тех форм поведения,
осуществление которых зависит от «пострадавших» отделов
мозга. Для выяснения причины неврологических расстройств
нейрогенетика использует методы диагностики: молекулярно-
биологические, биохимические, физиологические и морфологи-
ческие и др. (Корочкин Л.И., Михайлов А.Т., 2000).
Большие успехи молекулярной генетики достигнуты в изу-
чении прогрессирующих дегенераций мозга, нервно-мышечных
заболеваний, эпилептических синдромов. Лабораторными ме-
тодами выявляют мутации и полиморфизм в нейрогенах, отве-
чающих за работу нервной системы, мышц, обмен веществ в
мельчайших структурах клеток: ядро, митохондрии, лизосомы,

9
пироксисомы, в которых функционируют десятки ферментов,
обеспечивающих энергетическое обеспечение клеток. Наличие
дефекта в гене блокирует цепь химических реакций с накопле-
нием веществ, не прошедших полный цикл химических превра-
щений. Возникают болезни накопления. Примером может по-
служить болезнь Фабри, при которой часты инсульты у моло-
дых людей. Пожизненный приём лекарственных препаратов,
возмещающих «плохо работающий» фермент (как при лечении
диабета), позволяет человеку быть здоровым. Ряд неврологиче-
ских нарушений возникает при хромосомной патологии, вы-
явить которую позволяет кариотипирование. Диагностические и
терапевтические возможности нейрогенетики широко исполь-
зуются в неврологической практике эпилепсии и наследствен-
ных болезней обмена веществ, протекающих с судорожным
синдромом: фенилкетонурия, ацидурия, ганглиозидоз; болезни
Вильсона–Коновалова, Тея‒Сакса, Гоше; синдромы – MELAS
(митоходриальная миелоэнцефалопатия), MERRF (миоклонус-
эпилепсия) и др. В нейрогенетике известно более 500 различных
форм прогрессирующих мышечных дистрофий и нервно-
мышечных синдромов (Колоколов О.В., 2010).
В терапии больных клиницистами было отмечено, что один
и тот же лекарственный препарат у разных людей может вызы-
вать не однотипный эффект (хороший, «без эффекта», «ухудше-
ние»). Это объясняется наличием у разных индивидуумов раз-
ных молекулярных дефектов в гене, отвечающем за обмен этого
лекарства в организме (Корочкин Л.И., Михайлов А.Т., 2000).
В настоящее время интенсивное развитие получили новые
направления генетики – экогенетика и иммуногенетика. Экоге-
нетика – раздел медицинской генетики, изучающей роль прово-
цирующих факторов внешней среды в развитии наследственных
болезней, что позволяет разрабатывать научно обоснованные
методы их профилактики. Иммуногенетика изучает генетиче-
скую обусловленность факторов иммунитета, наследование тка-
невых антигенов.
Для современной клинической генетики характерно широ-
кое применение цитогенетического и молекулярно-генетичес-
кого анализа семей с наследственной патологией и картирова-
ние генов; успешно апробированы методы генотерапии ряда на-

10
следственных и мультифакториальных болезней. Успехи меди-
цинской генетики способствуют решению важнейшей проблемы
человечества – сохранению его генофонда.
Быстрые темпы развития медицинской генетики, наблюдае-
мые в последние десятилетия, можно объяснить следующими
фактами:
1. В структуре заболеваемости и смертности населения от-
мечается резкое увеличение удельного веса наследственной па-
тологии. По данным статистики, на 1000 новорожденных у
30-50 выявляется тот или иной тип наследственных болезней
(Бочков Н.П., 1988, 1997). В структуре смертности детей в воз-
расте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные
болезни ‒ 8-10%, мультифакториальные заболевания с выра-
женным генетическим компонентом ‒ 35-40% (на «негенетиче-
ские» болезни приходится 50%). Ежегодно в России рождается
около 180 000 детей с наследственными заболеваниями. Более
половины из них имеют врожденные пороки развития, около
30 000 ‒ хромосомные болезни и более 35 000 ‒ генные болезни
(Мутовин Г.Р., 2001).
Наследственные болезни могут проявляться в любом возрасте:
детском, юношеском, зрелом, пожилом. Груз наследственной па-
тологии несет около 10% всего населения. В общей сложности
50% хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетиче-
скую основу (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
2. Наблюдается интенсивное накапливание сведений о но-
вых формах наследственных заболеваний: в 1956 году было из-
вестно 700 форм наследственных болезней; в 1986 году ‒ более
2000; по последним данным Каталога V.А. McKusick (1994), ко-
личество описанных генетических признаков и болезней соста-
вило 5710. Ежегодно этот реестр пополняется в среднем описа-
нием более 100 новых форм наследственной патологии.
3. Наследственные болезни встречаются в практической
деятельности любого врача ‒ около 30% коечного фонда занято
больными с генетическими заболеваниями.
4. Важные открытия в области молекулярной генетики по-
зволили изучить этиологию и патогенез многих наследственных
болезней, что привело к разработке принципиально новых мето-
дов диагностики этих заболеваний ‒ зондовой диагностики.

11
5. Высокий уровень развития биохимии и фармакологии
способствует усовершенствованию методов диагностики и на-
значению патогенетически обоснованной терапии наследствен-
ных болезней.

Основные положения медицинской генетики


Генетика (от греч. geneticos ‒ относящийся к рождению и
происхождению) ‒ наука, изучающая закономерности наследст-
венности и изменчивости, относящиеся к основным свойствам
живой материи всех организмов. Медицинская генетика ‒ об-
ласть генетики, изучающая причины возникновения наследст-
венных заболеваний человека, характер их наследования и рас-
пространение среди населения. Особый раздел медицинской
генетики составляет клиническая генетика, решающая вопросы
патогенеза, клиники, диагностики и, в известных пределах, ле-
чения наследственных болезней. Таким образом, медицинская
генетика в своем развитии основывается на научных достиже-
ниях двух источников ‒ медицины и общей генетики.
Задачи медицинской генетики: 1) изучение наследственных
болезней, закономерностей их наследования, особенностей па-
тогенеза, лечения и профилактики; 2) определение наследствен-
ного предрасположения, патологической наследственности и
резистентности к наследственным болезням; 3) изучение теоре-
тических медико-биологических проблем (биосинтез видоспе-
цифических белков, синтез иммунных антител, генетические
механизмы канцерогенеза); 4) разработка генной инженерии,
позволяющей апробировать и внедрять принципиально новые
методы лечения наследственных болезней путем переноса нор-
мальных генов в клетки больного.
Наследственность ‒ свойство живых организмов в процес-
се размножения передавать дочернему организму и поколению
способность к определенному типу индивидуального развития,
в ходе которого у потомков появляются признаки, свойственные
данному виду, а также индивидуальным особенностям родите-
лей (Мюнтцинг А., 1967; Эфроимсон В.П., 1968; Прокофьева-
Бельговская А.А., Эфроимсон В.П., 1974).
К наследственным болезням относится большая группа за-
болеваний и аномалий развития, зависящих от изменений в

12
хромосомах и генах, находящихся в половых клетках и пере-
данных потомству (Соколов Н.П., 1965; Захаров А.Ф., 1977).
Этиологическим фактором этих болезней служит патологиче-
ская наследственность, информация о патологических призна-
ках, которую организм больного получает через половые клетки
родителей (Бадалян Л.О., 1971, 1980). Передача генетической
информации потомству осуществляется через хромосомы кле-
точного ядра, в которых сосредоточены гены ‒ функциональные
единицы наследственности. Ген ‒ участок, или локус, в хромо-
соме, ответственный за появление того или иного признака.
Ген характеризуется следующими свойствами:
1) способность к самовоспроизведению (редупликации);
2) способность сохранять постоянную структуру при пере-
даче из поколения в поколение – стабильность гена (обеспечи-
вает наследственность как свойство жизни);
3) способность изменять структуру ‒ мутировать (определя-
ет изменчивость как свойство жизни). В результате мутации
возникают различные состояния гена;
4) дискретность действия (отдельный ген определяет разви-
тие отдельного признака);
5) специфичность действия (каждый ген определяет воз-
можность развития определенного признака);
6) множественность действия (плейотропия) — один ген
определяет развитие нескольких признаков;
7) дозированность действия (степень выраженности призна-
ка зависит от дозы соответствующего аллеля). Присутствуя в
клетках организма в одном экземпляре, аллель обеспечивает
развитие соответствующего признака до известного количест-
венного предела. Параллельно увеличению "доз" аллеля нарас-
тает количество признака. Изменение "дозы" гена в сторону ее
увеличения или уменьшения, по сравнению с эволюционно
сложившейся, нарушает баланс генов и проявляется в виде ано-
малий развития.
Установлено, что наследственность в первую очередь зависит
от состояния нуклеиновых кислот хромосом (Давиденкова Е.Ф. и
Крыжановский Г.Н., 1968; Гершкович И., 1968; McKenzie S.E.,
Mansfield E., Rappoport E. et al. 1998). В настоящее время из-
вестны два вида нуклеиновых кислот: дезоксирибонуклеиновая

13
кислота – ДНК и рибонуклеиновая кислота ‒ РНК. Каждая хро-
мосома содержит двойную нить ДНК, простирающуюся по всей
ее длине. В молекуле ДНК записана генетическая информация.
Вся нить ДНК разделена на большое число отрезков, соответст-
вующих отдельным генам. Собственно ген ‒ это участок двой-
ной спирали ДНК, последовательность нуклеотидов в котором
кодирует последовательность аминокислот в молекуле соответ-
ствующего белка. Спираль напоминает винтовую лестницу.
Стороны лестницы состоят из связанных между собой и пра-
вильно чередующихся сахаров и фосфатов. Каждая "переклади-
на" лестницы содержит азотистые основания группы пурина и
пиримидина. При этом в группу пурина входят аденин (А) и
гуанин (Г), в группу пиримидина ‒ тиамин (Т) и цитозин (Ц).
"Перекладины" принимают вид специфических цепочек, где, с
одной стороны, тиамину противостоит аденин, с другой ‒ цито-
зину противостоит гуанин, соединенные между собой водород-
ными связями (Уотсон Д., 1978; McKusick V.A., Amberger J.S.,
1993). В каждой хромосоме десятки миллионов "перекладин",
расположенных одна за другой в строгом порядке. Эта структу-
ра и есть "матрица" для всего, что наследуется: цвет глаз и во-
лос, нормальное зрение, близорукость и дальнозоркость, форма
носа, и другие признаки, вплоть до наиболее сложных характе-
рологических особенностей человека, переходящих из поколе-
ния в поколение (Бочков Н. П., 1997; Мутовин Г.Р., 2001; Илла-
риошкин С.Н. с соавт., 2002).
В настоящее время во всех хромосомах человека выделено
около 100000 генов. Первичной функциональной единицей
внутри гена служат триплеты или кодоны. Кодон – последова-
тельность из трех азотистых оснований в молекуле ДНК или
РНК. В каждом гене имеется множество кодонов. Совокупность
всех генов в клетках нашего организма называют генотипом.
Сумма всех генов в гаплоидном наборе хромосом называется
геномом. Каждый геном содержит три миллиарда химических
знаков. На гены в хромосоме составляется генетическая карта.
Генетическая карта ‒ это перечень генов, локализованных в
хромосоме в определенном порядке с указанием их места ‒ ло-
куса. Гены в хромосоме расположены линейно. Локус каждого
гена определяют путем суммации расстояний всех генов по от-

14
ношению к 0 (локус крайнего гена, с которого начинается от-
счет). Расстояние между генами определяется в процентах по
частоте кроссинговера. Блок генов, локализованных в данной
хромосоме, получил название группы сцепления (у человека
имеется 23 группы сцепления). На поверхности генов, как на
матрице, происходит синтез информационной молекулы РНК.
Молекулы РНК воспринимают на себя информацию от кода со-
ответствующего гена и передают цитоплазме (основная часть
клетки, кроме ядра). Таким образом, этот код детерминирует син-
тез белков, определяющих свойства организмов, все этапы их
развития, начиная от первого дробления оплодотворенного яйца
до развития взрослого человека (Штерн К., 1965; McKenzie S.E. et
al. 1998). Без генетической информации жизнь не могла бы су-
ществовать и развиваться (Иванова-Смоленская И.А., 1996;
Бочков Н.П., 1997).
В процессе филогенетического развития организм человека
под влиянием внешней среды постоянно изменяется. Изменчи-
вость – это способность живых организмов изменяться под
влиянием окружающей среды, приобретать новые признаки и
свойства, терять старые. В результате представители одного и
того же вида отличаются друг от друга (Нил Д., Шэлл У., 1958;
Соколов Н.П., 1965).
В зависимости от причины различают наследственную и
ненаследственную изменчивость. Значение ненаследственной
изменчивости достаточно велико. Во многих случаях ненаслед-
ственные изменения, или модификации, представляют собой
приспособительную реакцию организма на действие условий
внешней среды. Обитая в непостоянных условиях внешней сре-
ды, организм вырабатывает способность адаптивно модифици-
роваться. Единство противоположностей ‒ наследственности и
приспособления, лежит в основе процесса развития организмов.
Наивысшего развития приспособительные процессы достигли у
человека. Болезни у человека (в том числе и наследственные)
представляют собой нарушения жизнедеятельности организма
под влиянием чрезвычайных раздражителей внешней и внутрен-
ней среды. Условия среды, вызывающие заболевания, разнооб-
разны. К ним относятся недостаток необходимых пищевых ве-
ществ и избыточное питание, токсические вещества и болезне-

15
творные микробы, психогенные и непсихогенные воздействия.
Факторы наследственного предрасположения и индивидуаль-
ность из внутренних причин болезней часто могут иметь основ-
ное, решающее значение. Предрасположенность проявляется в
изменении нормы реакции организма на воздействие факторов
внешней среды. Например, у лиц с наследственной предрасполо-
женностью к диабету изменена реакция нормы на обычные пи-
щевые вещества: крахмал и сахар. Эти соединения становятся
чрезвычайным фактором, вызывающим тяжелые расстройства
углеводного и общего обмена веществ (Вельтищев Ю.Е., 1982).
Наследственная изменчивость подразделяется на два основ-
ных типа ‒ рекомбинационную и мутационную. Под рекомби-
национной изменчивостью понимают возникновение новых со-
четаний неизмененных генов за счет их перегруппировки в мей-
озе. При мейозе в процессе объединения гомологичных хромо-
сом в пары между соответствующими участками хромосомной
пары часто образуются мостики. Эти мостики, или хиазмы, яв-
ляются областями, в которых обе хромосомы разрываются в
идентичных точках, а затем соединяются так, что дистальные
сегменты перемещаются с одной гомологичной хромосомы на
другую. Этот процесс называется кроссинговером. При крос-
синговере количество генетического материала не меняется, но
происходит рекомбинация генов. У человека кроссинговер явля-
ется весьма частым явлением при каждом мейозе, и рекомбина-
ция генов может произойти в любой точке хромосомы (Мак-
Кьюсик В.А., 1967, 1976).
Мутации ‒ это ненаправленные изменения наследственного
материала клетки, передающиеся потомству (Ауэрбах Ш., 1978;
Хесин Р.Б., 1983; Голдстейн Д.Л., Браун М.С., 1993). Термин
"мутация" предложил в 1901 г. ирландский ботаник Гуго Марк
де Фриз.
Мутации характеризуются следующими признаками:
 внезапность возникновения;
 индивидуальность ‒ изменения возникают у отдельных
особей (клеток) потомства;

16
 стойкость в ряду поколений ‒ возникшие внезапно у от-
дельных особей изменения могут передаваться потомству из
поколения в поколение;
 неадекватность вызвавшему их фактору;
 неадаптивность характера;
 неспособность образовывать непрерывный ряд измене-
ний (как модификации) в связи с их ненаправленностью, так как
носят скачкообразный характер и не группируются вокруг ка-
ких-либо средних значений.
Мутации различают: генные, хромосомные, геномные.
Генные мутации связаны с изменением внутренней структу-
ры отдельных генов. На молекулярном уровне механизмы ген-
ных мутаций могут быть различными. Это могут быть замены
отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие. Если происходит
замена одного пуринового основания на другое или одного пи-
римидинового основания на другое, то такие мутации называ-
ются трансзициями. Замена пуринового основания на пирими-
диновое или наоборот обозначается трансверсия. Другой вид
генных мутаций ‒ выпадение или вставка отдельных нуклеоти-
дов. Мутации изменяют структуру разных кодонов, в результате
чего каждый из них имеет разное положение внутри гена (изо-
аллельные мутации). Генные мутации, возникающие в гаметах
или будущих половых клетках, передаются всем клеткам по-
томков и могут влиять на дальнейшую судьбу популяции (Боч-
ков Н.П., Чеботарев А.Н., 1989). Соматические генные мутации,
происходящие в организме, наследуются только теми клетками,
которые образуются из мутантной клетки путем митоза. Они
могут оказать воздействие на тот организм, в котором они воз-
никли, но со смертью особи исчезают из генофонда популяции.
Соматические мутации, вероятно, возникают очень часто и ос-
таются незамеченными, но в некоторых случаях при этом обра-
зуются клетки с повышенной скоростью роста и деления (Голо-
вачев Г.Д., 1983). Эти клетки могут дать начало опухолям либо
доброкачественным, либо злокачественным (Терентьев И.Г.,
Алясова А.В., Трошин В.Д., 2004).
Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны.
Большая часть мелких генных мутаций фенотипически не про-

17
является, поскольку они рецессивны. Однако известен ряд слу-
чаев, когда изменение всего лишь одного основания в опреде-
ленном гене оказывает глубокое влияние на фенотип. Одним из
примеров служит серповидноклеточная анемия — заболевание,
вызываемое у человека заменой основания в одном из генов,
ответственных за синтез гемоглобина. Молекула дыхательного
пигмента гемоглобина у человека состоит из четырех полипеп-
тидных цепей (двух альфа- и двух бета-цепей), к которым при-
соединены четыре простетические группы гена. От структуры
полипептидных цепей зависит способность молекулы гемогло-
бина переносить кислород. Изменение последовательности ос-
нований в триплете, кодирующем одну определенную амино-
кислоту из 146, входящих в состав бета-цепей, приводит к син-
тезу аномального гемоглобина серповидных клеток (HbS). По-
следовательности аминокислот в нормальных и аномальных бе-
та-цепях различаются тем, что в одной точке аномальных цепей
гемоглобина S глютаминовая кислота заменена валином. В ре-
зультате незначительного изменения гемоглобин S кристаллизу-
ется при низких концентрациях кислорода, а это, в свою оче-
редь, приводит к тому, что в венозной крови эритроциты с та-
ким гемоглобином деформируются (из округлых становятся
серповидными) и быстро разрушаются (Алексеев Г.А., Андреева
А.П., Белостоцкий В.М., 1983).
Физиологический эффект мутации состоит в развитии острой
анемии и снижении количества кислорода, переносимого кровью.
Анемия вызывает не только физическую слабость, но может при-
вести к нарушениям деятельности сердца и почек и к ранней смер-
ти людей, гомозиготных по мутантному аллелю. В гетерозиготном
состоянии этот аллель вызывает значительно меньший эффект:
эритроциты выглядят нормальными, а аномальный гемоглобин
составляет только около 40%. У гетерозигот анемия развивается в
слабой форме (Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., 1989).
По силе действия мутантного гена (аллеля) на развитие при-
знаков выделяют следующие мутации (Бочков Н.П., 1988,1997):
1) аморфные мутации – это мутации с отсутствием признака
(альбинизм, ряд ферментопатий, при которых отсутствует выра-
ботка ферментов);

18
2) гипоморфные мутации приводят к недоразвитию призна-
ка, хотя и действуют в том же направлении (микрофтальмия,
карликовость);
3) гиперморфные мутации создают усиление действия при-
знака (полидактилия);
4) неоморфные мутации ведут к развитию нехарактерных
признаков, обусловливающих нарушение жизнеспособности
человека (эритроцитарные антигены, мутации, вызывающие
опухоли, и др.);
5) антиморфные мутации дают развитие противоположного
признака (признак ‒ свертывание крови, при гемофилии – «не-
свертывание»).
Хромосомные мутации – структурные перестройки одной или
нескольких хромосом. Основные виды хромосомных мутаций:
1) делеции ‒ потеря концевого или срединного участка хро-
мосомы;
2) транслокации ‒ перемещение отдельных участков хромо-
сомы в другую хромосому;
3) инверсии ‒ результат двух разрывов в одной хромосоме и
воссоединение их в новом положении вследствие поворота уча-
стка между разрывами на 180°. Можно выделить перицентриче-
ские (инверсии изменяют положение центромеры) и парацен-
трические (инверсии не затрагивают положения центромеры).
Инверсии не нарушают баланса генов, они лишь изменяют по-
рядок расположения генов в хромосоме;
4) дупликации ‒ удвоение отдельного участка хромосомы;
5) изохромосомы ‒ хромосомные структуры, в которых в двух
плечах повторяется один и тот же хромосомный материал. Изо-
хромосомы образуются в результате объединения двух хромосом;
6) кольцевые хромосомы – образование кольцевой хромо-
сомы связано с возникновением разрывов в одной хромосоме, в
результате которых образуются два концевых и один срединный
фрагмент, которые сливаются в единый круг.
Геномные мутации ‒ изменение числа хромосом, не сопро-
вождающееся изменением их структуры. При геномных мута-
циях происходит обычно увеличение или уменьшение числа ге-
номов в клетке. Особей, несущих более двух геномов, называют
полиплоидными; три генома ‒ триплоидными (3n ‒ 69 хромо-

19
сом); четыре генома ‒ тетраплоидными (4n ‒ 92 хромосомы) и
т.д. Термин "полиплоидия" введен в генетику Е. Страсбургером
в 1910 году. Возможно наличие недостаточного или избыточно-
го числа отдельных хромосом. Такие мутации называются анеу-
плоидными. Термин "анеуплоидия" был предложен Г. Такхоль-
мом в 1922 году. Выделяют следующие типы анеуплоидии:
1) нуллисомия ‒ потеря пары гомологичных хромосом (2n-
2, или 46-2);
2) моносомия ‒ потеря одной хромосомы из какой-нибудь
пары (2n-1, или 46-1);
3) трисомия ‒ появление одной лишней хромосомы (2n+1,
или 46+1);
4) тетрасомия ‒ наличие двух лишних гомологичных хро-
мосом (2n+2, или 46+2).
Существуют спонтанные (самопроизвольные) мутации,
т.е. мутации, возникающие в естественной обстановке. Частота
спонтанных мутаций отдельного гена ничтожно мала. Наиболее
часто возникают индуцированные мутации, вызванные воздей-
ствием самых различных факторов внешней среды ‒ мутагенов.
Мутагенами называются агенты внешней среды, вызывающие те
или иные изменения генома. Экзогенные мутагены бывают фи-
зические и химические. Физические мутагены ‒ тепло и холод,
ультрафиолетовые лучи, все виды атомной радиации, рентге-
новские лучи, электромагнитное излучение высокой частоты и
др. Наиболее опасно воздействие ионизирующей радиации. Эф-
фект радиации менее опасен для непосредственно облучаемых
организмов, чем для их потомства. Под влиянием радиации воз-
никают различные расстройства генного аппарата, обусловлен-
ные как рекомбинацией молекулы ДНК, так и изменением
структуры и числа хромосом. Доза в 10 рентген удваивает есте-
ственный мутационный процесс (Дубинин Н.П., 1985).
Кроме того, экспериментально установлен факт гибели по-
томства облученных особей в период их внутриутробного раз-
вития. Поэтому современное «акушерство» не разрешает произ-
водить без специальных показаний рентгенологическое иссле-
дование беременных женщин. В настоящее время все острее
встает вопрос об ультрафиолетовых лучах как мутагенном фак-
торе. Под влиянием их повышается количество метилированной

20
ДНК. В нормальной молекуле ДНК на один атом углерода при-
ходится один атом водорода; в метилированной ДНК ‒ два ато-
ма водорода на один атом углерода. Этим объясняется мутаген-
ный эффект, возникающий после ультрафиолетового облучения.
Известно, что одной из биохимических особенностей раковых
клеток является наличие метилированной ДНК.
Разнообразные мутации вызывают различные химические ве-
щества. Химические мутагены воздействуют на геном не сразу, а
отдаленно во времени. При этом они либо непосредственно дейст-
вуют на ген, либо косвенно через инактивацию антимутагенного
фактора, в частности каталазы. К химическим мутагенам относится
ряд соединений, применяемых в медицине: колхицин, формальде-
гид, хлоралгидрат, папаверин, атропин и др. Сильные мутагены ‒
иприт и уротропин. Группу химических мутагенов дополняют пек-
сициды ‒ группа веществ, поступающих в организм человека с
пищевыми продуктами и имеющих название консервантов, краси-
телей, ароматизаторов, антиокислителей, антибиотиков и др.
Очень опасны для генетического аппарата человека химические
соединения, поступающие в организм через легкие, кожу, слизи-
стые оболочки из атмосферного воздуха (экологические факторы).
Ежегодно в атмосферный воздух поступает свыше 30 млн тонн
вредных веществ эндогенного происхождения и 20 млн тонн от
автотранспорта. Это представляет в настоящее время серьезную
гигиеническую проблему.
Большой вред себе наносит многочисленная армия куриль-
щиков (Добротина Н.А, Швец И.М., 1994). Сигареты отечест-
венного производства с самым высоким содержанием смол, яв-
ляющихся одними из самых канцерогенных. Около 50% населе-
ния вынуждены использовать для питья воду, не соответствую-
щую гигиеническим требованиям. В настоящее время установ-
лено, что все химические мутагенные вещества ‒ потенциаль-
ные канцерогены. Поэтому изучение химического мутагенеза
важно не только для защиты будущих поколений, но и для про-
филактики рака в настоящем поколении (Ковецкий Н.С. с соавт.,
1995). Ведь относительная частота заболевания раком за период
с 1930 по 1975 год утроилась, а к 1987 году возросла в 1,5 раза.
В большинстве промышленных регионов 30-35% населения

21
имеет разные формы иммунологической недостаточности (Те-
рентьев И.Г., Алясова А.В., Трошин В.Д., 2004).
Исследования показали, что частота возникновения отдель-
ных вредных мутаций одного гена у человека имеет величину
порядка 1-2 на 100 000 генов на гамету за поколение (Эфроим-
сон В.П., 1968). Возникая в половых клетках, патологическая
мутация передается в следующее поколение, вызывая при соот-
ветствующих условиях наследственное заболевание. Следова-
тельно, этиологией наследственной болезни является фактор в
виде мутантного гена или хромосомной мутации. Мутации, в
том числе и патологические, возникают не только в половых, но
и в соматических клетках; отсюда возможно развитие заболева-
ний, обусловленных изменением наследственных структур
клетки, но не передаваемых по наследству, если возникшая со-
матическая мутация не распространилась на половые клетки.
Соматическая мутация и изучение ее роли в возникновении раз-
личных болезней человека ‒ это завтрашний день медицинской
генетики. Сегодня можно лишь предположительно говорить о
причинной роли соматических мутаций в возникновении злока-
чественных опухолей и некоторых лейкозов.
Противоположными мутагенезу по назначению являются
процессы репарации ‒ исправления мутационных повреждений
генетического материала. В настоящее время известно несколь-
ко видов репараций, в частности, эксцизионная и постреплика-
тивная. Против поражений ДНК клетка имеет целую систему
защиты, которая обеспечивается действием ряда ферментов.
Процесс репарации локальных повреждений в двухнитевой ДНК
слагается из ряда этапов. Фермент эндонуклеаза узнает повреж-
дение в ДНК и разрезает нить с одной стороны недалеко от по-
вреждения. Это приводит к разрыву водородных связей на ко-
ротком участке повреждения. Такой участок, потерявший связь
с оппозитным участком из второй оставшейся нормальной нити,
становится открытым для действия на него экзонуклеазы. Экзо-
нуклеаза один за другим отщепляет нуклеотиды в участке,
включающем повреждение. После удаления участка с повреж-
дением на этом месте образуется брешь, которая затем при дей-
ствии на нее ДНК-полимеразы закрывается нуклеотидами, ком-
плементарными нормальному оппозитному участку. Фермент

22
лигаза сшивает сформировавшийся участок с основной нуклео-
тидной нитью. Так происходит восстановление (репарация) в
двухнитевой молекуле ДНК, снимающее с нее возникающие
локальные повреждения (Фогель Ф., Мотульски А., 1990; Бада-
лян Л.О. с соавт., 1992).
Лучше всего изучена эксцизионная репарация, при которой
происходит ферментативное расщепление поврежденных участ-
ков и ферментативная застройка брешей нормальными нуклео-
тидными последовательностями. Известны мутации, нарушаю-
щие процессы репарации и обусловливающие развитие специ-
фических наследственных заболеваний (атаксия-телеанги-
эктазия или болезнь Луи-Бар).

Классификация наследственной патологии


Классификация наследственной патологии, принимая во
внимание сложную природу наследственных болезней, учиты-
вает генетические и клинические аспекты. В медицинской лите-
ратуре употребляются термины: "наследственные болезни",
"врожденные болезни", "семейные болезни", "спорадические
болезни" (Давиденкова Е.Ф., Крыжановский Г.Н., 1968; Дави-
денкова Е.Ф, Либерман И.С., 1975; Бочков Н.П., 1997).
Наследственные болезни – это большая группа заболеваний
и аномалий развития, возникающих вследствие изменений в
хромосомах и генах, находящихся в половых клетках и пере-
данных потомству. Этиологическим фактором является патоло-
гическая наследственность, полученная организмом больного
через половые клетки его родителей. Через половые клетки пе-
редаются не сами патологические признаки, а информация о
них. Наследственные болезни в результате действия хромосом-
ных и генных мутаций представляют собой хронический про-
цесс, кроме случаев летальных исходов на стадии эмбриона или
в раннем детстве. Для большинства наследственных болезней
характерно прогредиентное течение патологических процессов.
Врожденные болезни – это такие состояния, которые суще-
ствуют у ребенка при его рождении, т.е. вся патология, с кото-
рой ребенок появляется на свет. Врожденные болезни включают
в себя и наследственные болезни, так как в их происхождении
участвуют и наследственные, и ненаследственные факторы. К

23
врожденным болезням относятся все врожденные пороки, в раз-
витии которых участвуют внешние тератогенные факторы, вро-
жденные инфекции – краснуха, сифилис, токсоплазмоз и др. На-
ряду с этим, многие наследственные болезни не являются врож-
денными, проявляясь в позднем детском (миопатия Дюшенна и
др.), зрелом (болезнь Гентингтона и др.) и пожилом (болезнь
Альцгеймера и др.) возрасте.
Семейные болезни – это болезни, которые встречаются сре-
ди членов одной семьи. Они могут быть наследственными и
ненаследственными. В развитии патологии имеет значение воз-
действие одного неблагоприятного фактора, действующего в
этой семье: сырая квартира, плохое питание, «вредная» профес-
сия (ткачи, шахтеры, др.).
Спорадические болезни – это болезни, развивающиеся у од-
ного индивидуума, не встречающиеся у других членов семьи. К
спорадическим болезням относится большинство рецессивных
болезней, ряд доминантных и хромосомных наследственных
патологий.

Генетическая классификация наследственных болезней


В основе классификации лежит этиологический принцип –
учитывается тип мутаций и характер взаимодействия со средой.
По этой классификации (Бочков Н.П., 1997) все наследственные
болезни разделяют на 5 групп: 1 ‒ генные болезни, 2 ‒ хромо-
сомные болезни, 3 ‒ болезни с наследственной предрасполо-
женностью (мультифакториальные болезни), 4 ‒ генетические
болезни соматических клеток, 5 ‒ болезни генетической несо-
вместимости матери и плода. Каждая из групп разделяется на
подгруппы в соответствии с углубленной генетической характе-
ристикой и типом наследования. По уровню организации на-
следственных структур выделяют мутации: генные, хромосом-
ные, геномные; в зависимости от типа клеток: гаметические и
соматические.
Учитывая основные критерии характеристики наследствен-
ной патологии, выделяют две большие основные группы на-
следственных болезней: 1 ‒ генные – вызываются генными му-
тациями; 2 ‒ хромосомные – вызываются хромосомными и ге-
номными мутациями.

24
Среди наследственной патологии выделена группа заболе-
ваний с наследственной предрасположенностью, которые могут
быть моногенными и полигенными.
Генные болезни – болезни, передаются из поколения в поко-
ление в соответствии с менделевскими законами.
Хромосомные болезни – многие из них не передаются по на-
следству (анеуполоидии), другие передаются с дополнительны-
ми перекомбинациями в мейозе носителя патологии.
Болезни с наследственным предрасположением – наследст-
венность реализуется с помощью факторов (одного или не-
скольких) внешней среды, способствующих формированию му-
тантного фенотипа или болезни. По генетической природе это
полигенные или мультифакториальные болезни (многофактор-
ные генетические заболевания). Развиваются в результате со-
вместного действия множества генетических (страдает множе-
ство генов) и средовых факторов, каждый из которых в отдель-
ности оказывает лишь слабый эффект на развитие заболевания.
Мультифакториальные болезни составляют сегодня около 90%
всех хронических неинфекционных болезней различных систем
и органов человека. К таким болезням относятся: гипертониче-
ская болезнь, атеросклероз сосудов, эпилепсия, сахарный диа-
бет, болезни щитовидной железы, псориаз, шизофрения и др.
С наследственными болезнями имеют дело врачи всех спе-
циальностей.

Классификация наследственной патологии в соответствии


с медицинскими специальностями
1. Наследственные болезни крови.
2. Наследственные сердечно-сосудистые заболевания.
3. Наследственные болезни внутренних органов.
4. Наследственные заболевания скелета.
5. Эндокринные наследственные болезни.
6. Наследственные болезни почек и мочевыводящих путей.
7. Наследственные болезни органов чувств.
8. Наследственные болезни нервной системы.
9. Психические наследственные болезни.
10. Наследственные болезни кожи.

25
В среднем до 20% коечного фонда большинства детских
клиник приходится на больных с наследственной патологией
(Бочков Н.П., 1988; Вельтищев Ю.Е., 1982, 1995). Объем груза
наследственной патологии представляется в обобщенном виде
следующим образом – на 1000 живорожденных 30-50 имеют тот
или иной тип наследственной патологии: генные болезни ‒
5-14 детей; хромосомные ‒ 4-7 детей; врожденные пороки раз-
вития ‒ 19-22 детей; болезни с выраженным наследственным
предрасположением ‒ 7-10 детей. Следует подчеркнуть, что тя-
желые формы поражения составляют 1-2%. Следовательно, на
5 млн живорожденных приходится 50-100 тыс. детей с тяжелой
врожденной и наследственной патологией (Козлова С.И. с со-
авт., 1987).

Фенокопии
В период эмбрионального развития органов наблюдаются
критические периоды, во время которых органы особенно чув-
ствительны даже к незначительным дозам патогенных факторов,
не оказывающих своего действия на более поздние стадии раз-
вития плода и на взрослый организм. В это время возникают
нарушения в виде резко выраженных аномалий, не компенси-
рующихся в последующих стадиях эмбриогенеза и приводящих
к множественным порокам развития организма. Заболевания,
сходные по клинической картине с наследственными болезнями,
но вызываемые внешними факторами физической и химической
природы, прямо воздействующие на развивающийся плод, носят
название фенокопий. При фенокопиях, следовательно, изменя-
ется не сама наследственная структура организма, а лишь его
внешние признаки. Фенокопии играют большую роль в патоло-
гии человека.
Очень многие факторы, действующие во внутриутробном
периоде, могут вызвать фенокопирование наследственных бо-
лезней. К патогенным факторам следует отнести внутриутроб-
ную инфекцию (краснуха у беременных, токсоплазмоз, вирусы
гриппа, оспы, паротита, цитомегаловирусная инфекция), инток-
сикацию (алкоголь, курение, прием наркотиков), токсикоз бере-
менных, ионизирующее излучение, гипоксию и др. Критиче-
скими периодами органогенеза следует считать сроки между

26
3-9 неделями беременности, когда риск повреждения плода осо-
бенно высок. До и после этого срока патогенные факторы не
оказывают своего губительного действия. При заболевании ма-
терей краснухой в первый триместр беременности поражается
20-30% эмбрионов; заболевание матери гриппом в первые три
месяца беременности повышает более, чем в два раза частоту
уродств у новорожденных (Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вель-
тищев Ю.Е., 1971). Одной из важных причин появления врож-
денных уродств является токсоплазмоз. Согласно данным лите-
ратуры, встречается около 50% случаев рождений детей с раз-
личными пороками развития и уродств центральной нервной
системы, обусловленных заболеваниями матери токсоплазмозом
(Бадалян Л.О., 1980).
Фенокопирование могут вызвать и неинфекционные заболе-
вания. Среди них можно назвать заболевания желез внутренней
секреции (диабет, заболевания щитовидной железы); у женщин ‒
авитаминозы и гиповитаминозы. Особое место занимает алко-
голь, который по своему вредному влиянию занимает одно из
первых мест. Случаи пороков могут обусловливать и медика-
ментозные препараты. Поэтому в интересах здоровья будущего
ребенка следует проявлять крайнюю осторожность и по воз-
можности воздерживаться от назначения беременным лекарст-
венных препаратов (Бадалян Л.О., 1974). Показателем высокой
чувствительности эмбриона к различным ядам явилась "эпиде-
мия" уродств, возникших в результате употребления женщина-
ми в начальных стадиях беременности в качестве снотворного
средства препарата талидомида, выпущенного в Западной Гер-
мании различными коммерческими фирмами без всесторонней
проверки его действия. Этот препарат вызвал в Германии, Анг-
лии, Японии за один год много тысяч очень тяжелых уродств (в
основном редукцию верхних конечностей).

Общие принципы диагностики


наследственных болезней
В настоящее время существуют трудности в распознавании
наследственных заболеваний. Они обусловлены прежде всего
тем, что нозологические формы наследственных болезней очень
многообразны (более 4000) и каждая характеризуется полимор-

27
физмом клинической картины. В группе нервных болезней из-
вестно более 400 наследственных форм. Некоторые формы про-
являются крайне редко, и врач в своей практике может не встре-
титься с ними. В связи с таким разнообразием, а нередко и ко-
пированием наследственной патологии со стороны других бо-
лезней, врач не может активно владеть всем запасом знаний,
необходимым для диагностики не только всех наследственных
заболеваний, но даже и редких форм по его специальности. По-
этому он должен знать основные принципы, которые помогут
ему заподозрить наследственные заболевания.
Для того чтобы не пропустить наследственное заболевание,
ход постановки диагноза должен быть двухэтапным:
Первый этап заключается прежде всего в общем клиниче-
ском обследовании больного. Большинство наследственных за-
болеваний диагностируются только на основании характерной
клинической картины. Первостепенное значение в практике
врача-генетика приобретает синдромологический анализ при-
знаков болезни (Козлова С.И. с соавт., 1987). Трудности в рас-
познавании наследственных синдромов связаны с тем, что не-
редко решающим в постановке правильного диагноза становит-
ся выявление у больных микроаномалий — стигм дизэмбриоге-
неза (в норме 4-6), на которые врачи всегда обращают внимание.
Весьма информативным признаком является масса тела ребенка
при рождении. В диагностике наследственной патологии важны
знания патогенеза пороков развития, а все находки необходимо
увязывать на основе общего генеза заболевания.
При клиническом обследовании любого больного постановка
диагноза должна завершиться одним из трех заключений:
1) четко поставленный диагноз ненаследственного заболе-
вания;
2) четко поставленный диагноз наследственного заболевания;
3) имеется подозрение, что основная или сопутствующая
болезнь является наследственной.
На наследственный характер болезни указывают следую-
щие данные:
1) наличие в семье нескольких больных с одинаковой пато-
логией;

28
2) рецидивирующее хроническое заболевание, особенно у
детей;
3) вовлечение в патологический процесс многих органов и
систем;
4) врожденный характер заболевания;
5) наличие у больного редко встречающихся специфических
симптомов или их сочетаний.
Второй этап необходим при подозрении на конкретную на-
следственную болезнь. Клинические проявления наследствен-
ных заболеваний человека характеризуются выраженной измен-
чивостью или полиморфизмом, т.е. каждый синдром, каждый
клинический тип заболевания в свою очередь разделяется на
множество отдельных форм, сходных между собой, но отли-
чающихся друг от друга не только в количественном, но и в ка-
чественном отношении. Кроме того, наследственные болезни
характеризуются генетической гетерогенностью (многообрази-
ем), т.е. различные наследственные заболевания могут иметь
сходную клиническую картину (Давиденкова Е.Ф, Либерман
И.С. 1975; Казанцева Л.3., Новикова П.В.,1995). С целью диф-
ференциации наследственной патологии используются генети-
ческие методы исследования, включая генеалогический анализ,
разнообразные биохимические, цитогенетические, иммунологи-
ческие исследования, данные дерматоглифики и др.

Вопросы для обсуждения


1. Что является материальным носителем наследственности?
2. В каких образованиях клетки находятся молекулы ДНК.
3. Охарактеризуйте структуру молекул ДНК.
4. Что представляют собой гены и где они находятся?
5. Как располагаются гены?
6. Перечислите основные свойства генов.
7. В чем сущность понятия генотип?
8. Что такое геном?
9. Что такое плейотропия?
10. Дайте толкование понятия локус гена. Какое оно имеет прак-
тическое значение для генетика?
11. Что такое генетическая карта хромосом и что она дает генетику?
12. Какое определение понятию гена можно дать в свете совре-
менной генетики?

29
13. Значение кодона.
14. Какую роль играют нуклеиновые кислоты?
15. Что такое кроссинговер и его значение?
16. В чем различие наследственной и ненаследственной изменчи-
вости?
17. Какую роль играет наследственная предрасположенность при
развитии заболеваний?
18. Что такое генная, хромосомная и геномная мутации?
19. Понятие наследственности и среды.
20. Имеются ли в клетках живых существ механизмы, которые
могут исправлять возникшие мутации?
21. Какова сущность классификации наследственных болезней?
22. Что такое фенокопии?
23. Почему при распознавании наследственных болезней приме-
няется двухэтапная диагностика?
24. Что такое клинический полиморфизм и гетерогенность на-
следственных заболеваний?
25. Перечислите задачи медицинской генетики и дайте о них рас-
ширенное представление.

Глава 2
МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Современная клиническая генетика располагает мощной ди-


агностической технологией для распознавания наследственных и
генетически детерминированных заболеваний. К классическим
методам генетического исследования относятся генеалогический,
популяционно-статистический и близнецовый методы. Каждый
из них имеет свои возможности. В настоящее время дополни-
тельно используются методы: биохимические, цитологические, в
том числе иммунологические методы, которые в связи с совре-
менными достижениями биологии значительно увеличивают
возможности генетического анализа. В зависимости от специаль-
ных показаний применяются методы: выделение полового хрома-
тина, дерматоглифика, биопсия мышц и другие, способствующие
разрешению отдельных генетических вопросов.

30
Генеалогический метод
Метод основан на генеалогии. Генеалогия ‒ это учение о
родословных. В медицинской генетике этот метод обычно назы-
вают клинико-генеалогическим, так как он базируется на клини-
ческом обследовании семьи больного. В медицинском понятии
суть генеалогического (семейного) метода заключается в про-
слеживании заболевания среди родственников больного в ряде
поколений с обязательным указанием типа наследования забо-
левания. Генеалогический метод в генетике человека является
наиболее универсальным и поэтому широко применяется в
практике (Стивенсон А.,Дэвисон Б., 1972; Никитин Ю.И., Лиси-
ченко О.В., Коробкова Е.Н., 1983; Трошин В.М., Радаева Т.М.,
1992). Технически клинико-генеалогический метод складывает-
ся из двух этапов: 1) составление родословной схемы (родо-
словного древа); 2) собственно генеалогический анализ.
Обычно родословная схема составляется по отношению к
отдельной болезни, наследование которой желательно просле-
дить. Собирание генеалогического материала и построение ро-
дословных схем требует большой тщательности (Никитин Ю.И.
с соавт., 1983). Нередко наследственное заболевание в семье
усиленно скрывается. Лицо, с которого начинают составление
родословной, называется пробандом (обычно это больной с изу-
чаемым заболеванием). При составлении родословной пользу-
ются общепринятыми символами (рис. 1). Родословная собира-
ется по одному или нескольким признакам заболевания; может
быть полной или ограниченной. Чем больше поколений вовле-
кается в родословную, тем она обширнее и полнее. Однако это
может привести к неточностям или даже ошибкам. Многие лица
не могут точно назвать число своих родственников, не говоря о
каких-либо их отличительных признаках.
Каждое поколение в родословной занимает отдельную
строку и обозначается слева римской цифрой. Арабскими циф-
рами нумеруются члены одного поколения (весь ряд) слева на-
право в порядке рождения. Все индивидуумы должны распола-
гаться строго по поколениям в один ряд.

31
Рис. 1. Символы, используемые при составлении
родословной схемы

После составления схемы родословной (обычно достаточно


3-5 поколений) переходят к генетическому анализу, целью кото-
рого является выявление, к какому типу наследования относится
конкретная болезнь. В оплодотворенной яйцеклетке (зиготе) и
далее во всех соматических клетках имеется двойной набор
хромосом (46 хромосом), поэтому в каждой клетке находится
двойной комплект генов, контролирующих развитие того или

32
иного наследственного признака. Местоположение двух копий
каждого гена называется генетическим локусом. В науке откры-
то 3217 признаков, которые обусловливают проявление наслед-
ственности. Закономерная передача признаков из поколения в
поколение свидетельствует о высокой стабильности генов. Од-
нако в случаях генной мутации происходит изменение гена. При
мутации ген превращается в свой аллель. Аллель ‒ это видоиз-
менение исходного гена, приводящее к возникновению различ-
ной вариации одного и того же признака (обычно альтернатив-
ные вариации). Гены, определяющие пару контрастных друг
другу признаков, получили название аллельных друг другу (Эф-
роимсон В.П., 1968). Мутированный ген занимает в хромосоме
тот же локус, в котором находился "нормальный" ген до его му-
тации. Мутированный и соответствующий ему нормальный ген
составляют аллеломорфную пару. Аллели способны в результа-
те прямых или обратных мутаций переходить друг в друга.
В генетике принято обозначать гены латинскими буквами
(обычно большими). Аллели обозначают сходными буквами
(обычно малыми). Организм, имеющий в генетических локусах
одинаковые гены по изучаемому признаку (АА и аа), называется
гомозиготным. Если же в парных хромосомах находятся разные
гены (Аа), то организм называется гетерозиготным. Каждый че-
ловек гетерозиготен примерно по 20% генетических локусов,
гомозиготен по остальным 80%. У гетерозигот аллельные гены
взаимодействуют различным образом; обычно один из них до-
минирует (преобладает) над другим (рецессивным) аллелем, ко-
торый не проявляет своего действия. Нормальный ген обычно
доминирует над мутантным. Доминантные гены обозначаются
прописными буквами, а их аллели (рецессивные гены) строчны-
ми. Отсюда происходит понятие о доминантных (аутосомно-
доминантных) и рецессивных (аутосомно-рецессивных) типах
наследования, так как патологические гены или их аллели в ко-
нечном счете локализуются на одной из аутосом. В настоящее
время известно 2811 мутантных генов человека, среди них ауто-
сомно-доминантные аллели составляют 1489, аутосомно-
рецессивные ‒ 1117 и аллели, локализованные в Х-хромосоме, ‒
205. Из общего числа мутантных аллелей 80-90% оказывают

33
отрицательное влияние на развитие человека (Захаров А.Ф.
1977; Дубинин Н.П., 1985).
Аутосомно-доминантный тип наследования (рис. 2) ха-
рактеризуется тем, что мутантный ген, связанный с аутосомой,
проявляет свое действие как в гомозиготном, так и в гетерози-
готном состоянии.

Рис. 2. Аутосомно-доминантный тип наследования

Изучены особенности этого типа наследования (Голдстейн


Д.Л., Браун М.С, 1993):
1) заболевание передается из поколения в поколение (без
пропусков) ‒ вертикальная передача гена в ряде последователь-
ных поколений;
2) риск рождения больного ребенка, если болен один из ро-
дителей, составляет 50%;
3) здоровые индивиды имеют здоровых детей;
4) мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой;
5) отец и мать одинаково передают дефектный ген как сыну,
так и дочери, в частности возможна передача от отца к сыну.
Большинство аутосомно-доминантных нарушений обладает
еще двумя характеристиками:
1. Начало заболевания проявляется в более позднем возрас-
те. Эти заболевания порой не определяются клинически вплоть
до взрослого состояния, хотя мутантный ген присутствует в ор-
ганизме с момента зачатия.

34
2. Вариабельность клинических проявлений.
Характерной особенностью этого типа наследования являет-
ся экспрессивность и пенетрантность генов. Экспрессивность ‒
это степень выраженности действия гена у отдельной особи.
Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболе-
вания. При очень низкой экспрессивности гена создается впе-
чатление, что человек здоров, при высокой ‒ развивается тяже-
лая форма заболевания. Пенетрантность ‒ это частота или веро-
ятность проявления аномального гена. Экспрессивность и пе-
нетрантность колеблются в широких пределах (от 0 до 100 %) и
зависят от условий внешней среды. Пенетрантность определяет-
ся как доля пораженных потомков, деленная на половину обще-
го числа потомков (Стивенсон А., Девисон Б.,1972). Пенетрант-
ность считается полной, когда поражена половина потомства.
Полная пенетрантность встречается реже неполной.
Аутосомно-рецессивный тип наследования. При рецес-
сивном типе наследования родители внешне здоровы (гетерози-
готное носительство патологического признака), но заболевание
может проявиться у их детей или потомков. В среднем 50% де-
тей внешне (подобно родителям) будут здоровыми и, как роди-
тели, окажутся гетерозиготами-носителями мутантного гена;
25% детей в среднем получат мутантный рецессивный ген от
обоих родителей и будут поражены наследственным рецессив-
ным заболеванием; 25% детей получат от родителей нормаль-
ные гены, т.е. будут здоровы и фенотипически, и генотипиче-
ски. При данном типе наследования вероятность заболевания
мальчиков и девочек одинакова. В родословной при таком на-
следовании заболевание может повторяться через одно или не-
сколько поколений. Можно наблюдать, как в здоровой семье,
где в течение многих поколений не было лиц с наследственны-
ми болезнями, неожиданно выявляется ребенок с наследствен-
ной болезнью. Рецессивные заболевания чаще диагностируются
в детстве (рис. 3).

35
Рис. 3. Аутосомно-рецессивный тип наследования

Заболевания, сцепленные с полом (Х-сцепленные заболе-


вания). Проявляются в тех случаях, когда мутантный ген распо-
ложен в одной из половых хромосом: Х- или Y-хромосоме. У
женщин имеется две Х-половые хромосомы, у мужчин одна
Х-хромосома и одна Y-хромосома. Х-сцепленные заболевания
(рис. 4) возникают тогда, когда мать является носительницей
патологического гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких
клинических проявлений у матери нет. Каждый ребенок может
получить от матери ген либо от "больной" хромосомы, либо от
"здоровой", а от отца – или Х-, или Y-хромосому. При комбинации
XX ‒ родится девочка, при комбинации XY ‒ родится мальчик.
Если девочка получит больную хромосому, то она, как и мать, ста-
нет носительницей заболевания, так как вторая "здоровая" хромо-
сома, полученная от отца, не даст проявиться заболеванию. Если
"больная" хромосома попала будущему мальчику, то он заболеет.
Риск заболевания составляет у мальчиков 25%. К таким болезням
можно отнести гемофилию. Известно широкое распространение
гемофилии в королевских семьях Европы, так как они заключали
родственные браки. Это способствовало сохранению мутации
внутри семей. Гемофилией болели потомки английской королевы
Виктории (Иванова-Смоленская И.А., 1996).

36
37
Рис. 4. Наследование, сцепленное с полом
Разделение болезней на доминантные и рецессивные не аб-
солютно. Одно и то же заболевание в одних семьях наследуется
по доминантному, а в других по рецессивному типу.
К особому типу взаимодействия аллельных генов относится
промежуточное наследование и кодоминантность. При проме-
жуточном наследовании ни один из пары аллелей не доминиру-
ет над другим. При кодоминировании у гетерозигот оба аллель-
ных гена в полной мере проявляют свое действие и вместе опре-
деляют новый признак. Примером такого вида взаимодействия
является наследование IV группы крови у человека.

Близнецовый метод
Близнецовый метод был введен Ф. Гальтоном, который выде-
лил среди близнецов две группы: однояйцевые (монозиготные) и
двуяйцевые (дизиготные). Двойни составляют в среднем один слу-
чай на 84 новорожденных. Около одной трети их числа ‒ монози-
готные близнецы. Они развиваются из одной оплодотворенной
клетки, которая при первом дроблении делится на два бластомера,
каждый из которых развивается в самостоятельный организм. Мо-
нозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, они всегда од-
ного пола. О том, что однояйцевые близнецы развиваются из од-
ной яйцеклетки, говорят факты рождения двойниковых уродов
(сиамские близнецы). Дизиготные близнецы рождаются чаще
(2/3 общего количества двоен). Они развиваются из двух одновре-
менно созревших и оплодотворенных яйцеклеток. Такие близнецы
могут быть и однополые, и разнополые. С генетической точки зре-
ния они сходны как обычные сибсы, но у них большая общность
факторов среды во внутриутробном (пренатальном) и частично в
постнатальном периодах. Если изучаемый признак проявляется у
обоих близнецов пары, их называют конкордантными. Конкор-
дантность ‒ это процент сходства по изучаемому признаку. Отсут-
ствие признака у одного из близнецов ‒ дискордантность.
В настоящее время для более точного определения зиготно-
сти, кроме морфологических признаков (цвет волос, глаз, пиг-
ментация кожи, форма носа, глаз, губ, ушных раковин, пальце-
вые узоры и другие наследственно обусловленные признаки),
используют исследование групп крови и белков плазмы крови.

38
Между монозиготными близнецами возможна трансплантация,
отторжения не происходит.
Близнецовый метод используется в генетике для того, чтобы
оценить степень влияния наследственности и среды на развитие
какого-либо нормального или патологического признака. Если од-
нояйцевые близнецы (ОБ) даже в разных средах существования
обнаруживают более высокую конкордантность, чем двуяйцевые
(ДБ) в однотипных средах, то, естественно, можно предположить,
что конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми
факторами. Уже из простого сопоставления приведенных данных
(табл. 1) видно, что такие признаки, как группа крови, цвет волос и
глаз, полностью определяются генотипом. В отношении многих
других признаков выводы не столь очевидны, но заметно, что даже
некоторые инфекционные заболевания (полиомиелит, туберкулез),
хотя и вызываются факторами вирусной или бактериальной при-
роды, в некоторой степени зависят от наследственной предраспо-
ложенности (Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., 1989).
Исследование алкоголизма у близнецов показало, что конкор-
дантность у ОБ в злоупотреблении алкоголем в два раза выше, чем
у ДБ: 54 % и 28 %. Оказалось также, что скорость наступления со-
циальной деградации и интеллектуального снижения, выражен-
ность абстинентного синдрома, первичная вегетативно-сосудистая
реакция на прием алкоголя коррелирует в разной степени с зигот-
ностью. Это говорит о том, что в возникновении алкоголизма, без-
условно, играют роль наследственные факторы.
Для оценки роли наследственности в развитии того или
иного признака производят расчет по формуле Хольцингера:
% сходства ОБ — % сходства ДБ
__________________________
Н= ,
100 — % сходства ДБ
где Н — коэффициент наследственности; ОБ — однояйцевые близ-
нецы; ДБ — двуяйцевые близнецы. При Н, равном единице, признак
полностью определяется наследственным компонентом; при Н, рав-
ном нулю, определяющую роль играет влияние среды. Коэффициент,
близкий к 0,5, свидетельствует о примерно одинаковом влиянии на-
следственности и среды на формирование признаков. Например, кон-
кордантность ОБ по заболеваемости шизофренией равна 70%, а ДБ ‒
13%. Тогда Н = (70 ‒ 13)/(100 ‒ 13) = 0,65, или 65%. Влияние среды

39
(Е) = 100 ‒ Н = 35%. Следовательно, в данном случае преобладает
влияние наследственности, но существенную роль играют и ус-
ловия среды. Группа крови у монозиготных близнецов совпада-
ет в 100% случаев, а у дизиготных – в 46%, т.е. этот признак
полностью определяется генотипом (Бочков Н.П., 1997).
На основании представленных в табл. 1 данных видно, что
для многих заболеваний наряду с наследственным компонентом
значительную роль играют условия среды, при которых проис-
ходит реализация генотипа в фенотип.
Таблица 1
Конкордантность некоторых признаков человека у однояйцевых (ОБ)
и двуяйцевых (ДБ) близнецов
Конкордантность, %
Признак
ОБ ДБ
Нормальные
Группа крови 100 46
Цвет глаз 99,5 28
Цвет волос 97 23
Папиллярные узоры 92 40
Патологические
Косолапость 32 3
«Заячья губа» 33 5
Врожденный вывих бедра 41 3
Паралитический полиомиелит 36 6
Бронхиальная астма 19 4,8
Корь 98 94
Эпидемический паротит 82 74
Туберкулез 37 15
Дифтерия 50 38
Эпилепсия 67 3
Шизофрения 70 13
Гипертония 26,2 10
Ревматизм 20,3 6,1

40
Биохимические методы
Методы исследования позволяют обнаружить целый ряд на-
следственных заболеваний, причиной которых являются наруше-
ния обмена веществ (энзимопатии). С помощью биохимических
методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся
следствием проявления мутантных генов. При различных типах
заболеваний удается либо определить сам аномальный белок-
фермент, либо промежуточные продукты обмена. Эти методы от-
личаются большой трудоемкостью, требуют специального обору-
дования и поэтому не могут быть широко использованы для мас-
совых популяционных исследований с целью раннего выявления
больных с наследственной патологией обмена.
В последнее время разрабатываются и применяются для
массовых исследований специальные программы, позволяющие
из большого количества обследуемых выделить больных, пред-
положительно имеющих какое-то наследственное отклонение от
нормы. Такая программа называется скрининг-программой (от
английского screen — просеивание). Для этого обычно исполь-
зуется небольшое количество простых, доступных методик
(экспресс-методов). Они основаны на качественных реакциях
выявления продуктов обмена в моче, крови и других биологиче-
ских жидкостях. Такие тесты разработаны для экспресс-
диагностики фенилкетонурии, галактоземии, муковисцидоза;
выявления нарушений обмена билирубина, гепатолентикуляр-
ной дегенерации и др. (Барашнев Ю.И., Вельтищев Ю.Е., 1978).
В зависимости от того, какая произошла мутация, ферментная
активность может быть изменена различным образом: повышена
или понижена ‒ вплоть до полного выпадения фермента. Веще-
ства, накапливающиеся в результате выпадения функции фер-
ментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо вклю-
чаются в сложные цепи вторичных обменных расстройств, и
токсическое действие оказывают побочные продукты. Такие
болезни называются болезнями накопления. В результате мно-
гообразия мутаций у человека обнаруживается большое количе-
ство генных болезней. В настоящее время их насчитывается бо-
лее 2 тыс. и продолжают выявляться новые формы. По данным
разных авторов, частота генных болезней в популяциях состав-
ляет 2-5%. Распространенность каждого отдельного заболевания

41
невелика (табл. 2), но в целом они составляют значительную по
удельному весу группу в структуре заболеваемости. Следует
учитывать, что заболевания, связанные с генной мутацией, мо-
гут проявляться в разные периоды жизни: после рождения или в
первой половине жизни, в зрелом или пожилом возрасте (бо-
лезнь Коновалова ‒ Вильсона, хорея Гентингтона).

Таблица 2
Частота генных мутаций у человека
Количество
Тип
мутантов
Заболевание наследования
на 106 гамет

Ахондроплазия (карликовость) АД 5,1-13


Синдром Марфана АД 4,2-5,8
Нейрофиброматоз АД 44,0-100
Множественный полипоз толстой
АД 10,0-50
кишки
Хорея Гентингтона АД 1-10
Мышечная дистрофия Дюшенна АД 12-20
Микроцефалия АР 27
Идиотия Тея–Сакса АР 11
Ихтиоз плода АР 11
Гемофилия А РХ 37-52
Гемофилия В РХ 2-3
Гепатолентикулярная дегенерация АР 10
Фенилкетонурия АР 20-70
Примечания. АД ‒ аутосомно-доминантный, АР ‒ аутосомно-
рецессивный, РХ ‒ рецессивный, сцепленный с полом.

42
Генные болезни классифицируют по их фенотипическому
проявлению: болезни, связанные с нарушением аминокислотно-
го обмена, углеводного, липидного обмена, обмена нуклеино-
вых кислот. Примером нарушения обмена аминокислот является
фенилкетонурия, при которой в результате генной мутации име-
ется недостаточность фермента, расщепляющего аминокислоту
фенилаланин (фенилаланингидроксилиза). Среди ферментопа-
тий это заболевание наиболее изучено; оно встречается с отно-
сительно высокой частотой (1/10000). В результате дефекта
фермента возникает метаболический блок: фенилаланин пре-
вращается во вторичный продукт ‒ фенилпировиноградную ки-
слоту, которая накапливается в крови и выделяется с мочой. На-
ходясь в крови в высокой концентрации, она вызывает токсиче-
ское действие на нервные клетки мозга, в результате чего разви-
вается нарушение высшей нервной деятельности, слабоумие,
расстройство регуляции двигательных функций. У больных на-
блюдается слабая пигментация вследствие нарушения синтеза
меланина (Лебедев Б.В., Блюмина М.Г., 1972).
Другим примером нарушения аминокислотного обмена явля-
ется альбинизм. При этом заболевании нарушается расщепление
тирозина в результате дефекта фермента тирозиназы: блокирует-
ся превращение тирозина в меланин. Частота встречаемости аль-
биносов в странах Западной Европы составляет 1/25000. У них
молочно-белый цвет кожи, очень светлые волосы, отсутствует
пигмент радужной оболочки глаз. Альбиносы имеют повышен-
ную чувствительность к солнечным лучам, что вызывает у них
воспалительные заболевания кожи. Известны болезни, связанные
с нарушением обмена аминокислот аргинина, гистидина и др.
Генные мутации могут приводить к нарушениям углеводного
обмена: галактоземии (неусвоение молочного сахара), фруктозу-
рии (неусвоение фруктозы) вследствие дефекта соответствующих
ферментов. При поступлении с пищей этих углеводов развивают-
ся тяжелые обменные расстройства, задержка физического разви-
тия и умственная отсталость. Одно из наиболее распространен-
ных заболеваний углеводного обмена ‒ сахарный диабет, причи-
ной которого является недостаточность гормона инсулина или
изменение восприимчивости тканей к нему. При этом снижен
процесс образования гликогена, повышен уровень глюкозы в

43
крови, часть ее выводится с мочой. По поводу типов наследова-
ния диабета, имеющего различные формы, нет единого мнения.
Расстройства обмена липидов могут сопровождаться увели-
чением концентрации липидов в сыворотке крови, что играет
важную роль в развитии атеросклероза, понижением концентра-
ции липидов или отложением в клетках различных тканей, на-
пример, в нервных клетках при болезни Тея ‒ Сакса; в селезен-
ке, печени, костном мозге при других формах липидозов (Кал-
мыкова Л.Г., 1976).
В результате недостаточности ферментов пуринового обмена по-
вышается содержание мочевой кислоты в крови и происходит отло-
жение мочекислых солей, что приводит к заболеванию подагрой.
Встречаются генетически обусловленные расстройства мине-
рального обмена. Это различные нарушения обмена калия, каль-
ция, фосфора (Лильин Е.Т. соавт., 1990). Так, при наследственной
форме рахита нарушается реабсорбция неорганических фосфатов в
почечных канальцах. Заболевание наследуется по доминантному
типу, ген локализован в Х-хромосоме. Нарушения минерального
обмена могут касаться и ионов металлов. Примером может слу-
жить расстройство обмена меди. Соединения меди играют боль-
шую роль в обменных процессах: медь входит в состав многих
ферментов, участвующих в реакциях окисления, которые встроены
в мембраны митохондрий и осуществляют важнейшие этапы окис-
лительных реакций. Недостаток этих ферментов приводит к тяже-
лым нарушениям на клеточном и организменном уровнях. При
определенной генной мутации тормозится синтез белка церулло-
плазмина, связывающего медь. В результате обменных нарушений
содержание его в крови падает и медь накапливается в тканях пе-
чени и мозге, вызывая их дегенерацию (гепатоцеребральная деге-
нерация, или болезнь Вильсона ‒ Коновалова).

Популяционно-статистический метод
Генетика популяций ‒ одно из важнейших направлений в
современной генетике. Популяционная генетика изучает взаи-
модействие факторов, влияющих на распределение наследст-
венных признаков в популяциях. В генетике человека, по мне-
нию Н.П. Бочкова (1987, 1997), популяцией можно назвать
группу людей, занимающих одну территорию и свободно всту-

44
пающих в брак. Границы, разделяющие людей от вступления в
брак, могут быть географические, социальные, религиозные и др.
Крупные популяции людей состоят из нескольких антропологи-
ческих групп, отличающихся по происхождению, и расселены
они на большой территории. Малые популяции, численность ко-
торых не превышает 1500-4000 человек, характеризуются высо-
кой частотой родственных браков (80-90%). В еще меньших че-
ловеческих популяциях численностью не более 1500 человек род-
ственные браки составляют свыше 90%. Если изолят существует
не менее четырех поколений (около 100 лет), то все члены его
становятся не менее чем троюродными братьями и сестрами. Ма-
лые популяции имеют большую гомозиготность.
Популяционно-статистический метод основан на использо-
вании закона генетической стабильности популяций, сформули-
рованного в 1908 году английским математиком Д. Харди и не-
мецким врачом-генетиком В. Вайнбергом для идеальной попу-
ляции. Обнаруженная ими закономерность получила название
закона Харди ‒ Вайнберга.
Идеальная популяция должна характеризоваться следующими
особенностями: бесконечно большой величиной, свободным скре-
щиванием (панмиксией), отсутствием мутаций по данному гену,
отсутствием миграций в популяцию и из нее, отсутствием отбора
(по признаку, кодируемому данным геном). В идеальной популя-
ции соотношение генотипов доминантных гомозигот (АА), гетеро-
зигот (Аа) и рецессивных гомозигот (аа) сохраняется постоянным
из поколения в поколение, если никакие элементарные эволюци-
онные факторы не нарушают это равновесие. При изменении лю-
бого из условий равновесия соотношение численности обоих генов
нарушается. К этим условиям относятся родственные браки, мута-
ции, изменение численности популяции (популяционные волны),
дрейф генов, естественный отбор.
Действительно, если частоту гена А обозначить через р, а
частоту гена а через q, то q будет равняться 1 ‒ р. Естественно,
что во втором и последующих поколениях частота генотипов
АА, Аа и аа будет определяться по формуле бинома Ньютона:
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2,
где р ‒ процент доминантных аллелей; q ‒ процент рецессивных
аллелей; р2 ‒ частота генотипа АА (гомозиготы по доминантно-

45
му аллелю); 2pq ‒ частота генотипа Аа (гетерозиготы); q2 ‒ час-
тота генотипа аа (гомозиготы по рецессивному аллелю).
Очевидно, что величины р2, 2pq и q2 остаются постоянными.
Этим объясняется тот факт, что при наличии условий, характерных
для идеальной популяции, особи с рецессивными признаками со-
храняются наряду с особями, несущими доминантные признаки.
В реально существующих популяциях подобные идеальные
условия невыполнимы, так как популяции имеют ограниченную
численность, панмиксия никогда не бывает абсолютной, проис-
ходят миграции особей и мутационный процесс. Однако это не
умаляет значения закона Харди ‒ Вайнберга. Он устанавливает
вполне определенные соотношения между аллелями в популя-
ции. Замечено, что в достаточно больших популяциях наблюда-
ется выраженная тенденция к относительному сохранению со-
отношения частот аллелей по поколениям. Использование зако-
на Харди ‒ Вайнберга позволяет рассчитать генетический состав
популяции в данное время и определить возможные тенденции
его изменений. Используя закон генетической стабильности по-
пуляций, можно вычислить насыщенность популяции опреде-
ленными генами, рассчитать частоты гетерозиготного носитель-
ства аллелей у людей. При медико-генетических исследованиях
популяций подобные расчеты нашли широкое распространение.
В случаях, когда популяции ограничены по численности, за-
кон Харди ‒ Вайнберга не действует, так как основан на статисти-
ческих закономерностях, которые не играют роли в случае малых
чисел. Здесь начинают проявляться генетико-автоматические про-
цессы (дрейф генов), открытые С. Райтом, Р. Фишером и совет-
скими генетиками Н.П. Дубининым и Д.Д. Ромашевым в 1931-
1932 годах. Установлено, что в небольших популяциях гетерози-
готные особи рано или поздно исчезают. Вся популяция становит-
ся гомозиготной. При этом скорее благодаря случаю, чем в силу
отбора, одна популяция будет состоять из особей с доминантным
генотипом (АА), а другая ‒ с рецессивным (аа). Один из аллелей
почти полностью или даже полностью может быть утрачен.
Интенсивность дрейфа генов в зависимости от размеров попу-
ляции можно проследить на примере (Дубинин Н.П., 1985). Допус-
тим, что две исходные популяции имеют одинаковую концентра-
цию аллелей А (0,5) и а (0,5). Но одна из популяций имеет

46
500 000 особей, а вторая всего 50. Первая возникла из 100 000 га-
мет, а вторая из 100. При формировании гамет для следующего
поколения соотношения 50% А и 50% а быть не может. Отклоне-
ние неизбежно при любой статистической выборке. Расчеты по-
казывают, что величина стандартной ошибки в большой популя-
ции составит 0,1% общего числа гамет каждого типа, а в малой
популяции из 50 особей она достигает 10% общего числа гамет
каждого типа, т. е. 50±5. Следовательно, дрейф генов в популя-
ции из 50 особей в 100 раз интенсивнее по сравнению с популя-
цией из 500 000 особей. Отсюда понятно: дрейф генов приводит к
тому, что при спаде численности популяции или в изолирован-
ных популяциях (острова, озера, изоляты у людей) уменьшается
гетерозиготность и возрастает генетическая однородность.
Так, по-видимому, в результате дрейфа генов, у северо-
американских индейцев нет группы крови В, но преобладает
группа крови О. Предполагается, что в той популяции древнего
племени, которое мигрировало из Азии и дало начало абориге-
нам Северной Америки, этого гена случайно не оказалось или
носителей его было очень мало, и он в результате дрейфа генов
был утрачен. Возможно, что частота резус-отрицательных лю-
дей в Европе (14%) и в Японии (1%) является также следствием
дрейфа генов (Мак-Кьюсик В.А., 1967, 1976). Примером дейст-
вия дрейфа генов в человеческих популяциях служит "эффект
родоначальника". Он возникает, когда несколько семей поры-
вают с родительской популяцией и создают на другой террито-
рии новую популяцию, в которой поддерживается высокий уро-
вень брачной изоляции, способствующей случайному закрепле-
нию в ее генофонде одних аллелей и элиминации других. По-
следствия дрейфа генов заключаются в неравномерном распре-
делении некоторых наследственных заболеваний по группам
населения земного шара.

Цитогенетический метод
Метод основан на микроскопическом исследовании хромо-
сом. Хромосомы исследуемого человека сравнивают с кариоти-
пом вида homo sapiens. Кариотип ‒ совокупность морфологиче-
ских особенностей полного хромосомного набора, свойственно-

47
го клеткам данного вида. Специфичность кариотипа определя-
ется общим числом хромосом, их формой, размером.
Хромосомный набор человека получают при культивировании
клеток костного мозга, культуры фибробластов или лейкоцитов пе-
риферической крови. Для достижения высокой митотической ак-
тивности клеток в питательную среду добавляют белок расти-
тельного происхождения ‒ фитогемаглютинин (ФГА), добывае-
мый из бобовых растений. Делящиеся клетки обрабатывают ал-
калоидом колхицином, который, разрушая микротрубочки вере-
тена деления, вызывает торможение митоза на стадии метафазы,
чем способствует накоплению метафазных клеток. В условиях
обработки колхицином облегчается также разброс хромосом по
плоскости предметного стекла при приготовлении гистологиче-
ских препаратов. Затем клетки обрабатываются гипотоническим
раствором хлорида натрия, чтобы добиться лучшего разобщения
хромосом. В результате набухания и разрыва клеточных мем-
бран хромосомы оказываются лежащими свободно на некото-
ром расстоянии друг от друга (метафазные пластинки). После
фиксации в растворе, содержащем уксусную кислоту и этило-
вый алкоголь, взвесь клеток наносят на предметное стекло и вы-
сушивают. В результате обработки клеток колхицином, гипото-
ническим раствором и их высушивания получают достаточный
разброс хромосом, что дает возможность подсчитать их и про-
анализировать. Полученные препараты окрашивают такими
красителями, как азур, основной фуксин, арсеин, дающими
сплошное окрашивание вещества хромосом. Важнейшая задача
состоит в умении различать индивидуальные хромосомы в дан-
ной метафазной пластинке. Окрашенную культуру закрывают
покровным стеклом, ставят под микроскоп и фотографируют, а
затем вырезают отдельные хромосомы и располагают их в по-
рядке убывающей величины, т.е. производят построение карио-
граммы. Для индивидуальной идентификации хромосом исполь-
зуют следующие признаки: размер, положение первичной пере-
тяжки, наличие вторичных перетяжек и спутников (Козлова С.
И. с соавт., 1996; Мутовин Г.Р., 2001).
В 1960 году была разработана первая Международная клас-
сификация хромосом человека (Денверская). В основу ее были
положены особенности величины хромосом, расположение пер-

48
вичной перетяжки (рис. 5). Выделены хромосомы: метацентри-
ческая, субметацентрическая, акроцентрическая.

Рис. 5. Хромосомы: метацентрическая (1), субметацентрическая (2),


акроцентрическая (3)

Абсолютная длина хромосом выражается в микрометрах,


относительная ‒ в процентах к суммарной длине всех хромосом
гаплоидного набора женщины. На основе избирательной окра-
ски были разработаны карты линейной дифференцированности
хромосом человека, предложена система их обозначения: корот-
кое и длинное плечо хромосомы обозначаются латинскими бук-
вами р и q соответственно. Центромерный индекс ‒ отношение
длины короткого плеча (р) хромосомы к длине всей хромосомы:
p/(p+q), выраженное в процентах. В метацентрических хромо-
сомах индекс равен 50%, в субметацентрических ‒ меньше 50%,
в акроцентрических ‒ еще меньше.
Согласно Денверской и Лондонской классификациям хро-
мосом (1960, 1963), предложена нумерация пар хромосом от
1 до 23 (Мутовин Г.Р. 2001).
Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом: 22 па-
ры аутосом (пары хромосом 1-22; одинаковые у мужчин и жен-
щин) и 2 половые хромосомы (гетерохромосомы). При этом пары
идентифицируются на основании относительной длины их плеч и
положения центромеры. Различают хромосомы: метацентрические
(центромера расположена в середине хромосомы, и оба плеча хро-
мосомы равны); субметацентрические (центромера расположена

49
ближе к одному из концов, и плечи хромосом не равны); акроцен-
трические (центромера расположена на конце хромосомы).
Все хромосомы имеют порядковые номера (табл. 3).
Таблица 3
Классификация хромосом по размеру и расположению центромеры

Группа Номер Размер,


Характеристика хромосом
хромосом по кариотипу мкм

А(I) 1-3 11-8,3 1 и 3 ‒ метацентрические,


2 ‒ большая
субметацентрическая
В(II) 4-5 7,7 большие
субметацентрические
С(III) 6 - 12 7,2-5,7 средние
субметацентрические
D(IV) 13 - 15 4,2 большие акроцентрические
E(V) 16 - 18 3,6-3,2 малые субметацентрические
F(VI) 19-20 2,3-2,8 малые метацентрические
G(VII) 21 - 22 <2,3 малые акроцентрические
Х-хромосома 23 средняя
(относится к субметацентрическая
группе III)
Y-хромосома 23 малая акроцентрическая
(относится к
группе VII)

Наиболее крупная пара гомологичных хромосом имеет поряд-


ковый номер ‒ № 1, следующая ‒ № 2 и т.д. Самые маленькие из
хромосом человека ‒ № 21 и 22. Хромосомы 23-й пары ‒ половые
хромосомы, крупная X и мелкая Y, выделяются отдельно. Все ау-
тосомы по форме и общим размерам разделяются на 7 групп, обо-
значаемых латинскими буквами: А(1-3), В(4 и 5), С(6-12), D(13-15),
Е(16-18), F(19 и 20), G(21 и 22). Для соматических клеток характе-
рен диплоидный (удвоенный) набор хромосом. В нем каждая хро-
мосома имеет парного себе гомологичного партнера, повторяюще-
го размеры и особенности ее строения. Половые клетки отличают-

50
ся вдвое меньшим ‒ гаплоидным числом хромосом. Гаметы со-
держат по одному партнеру каждой гомологичной пары.
Недостатком Денверской классификации является то, что
разграничение гомологичных пар внутри группы хромосом
встречает зачастую непреодолимые трудности. Фактически уда-
ется определить, к какой группе относится хромосома, а в пре-
делах группы определить ее номер и место не представляется
возможным. В дальнейшем положения Денверской классифика-
ции были развиты и дополнены новыми критериями на после-
дующих международных конференциях, последней из которых
была Парижская IV конференция по стандартизации хромосом
человека (1971), где использованы принципиально новые мето-
дические подходы (Мутовин Г.Р., 2001).
В настоящее время используются дифференциальные методики
окрашивания метафазных хромосом с избирательным выявлением
их отдельных фрагментов. Топография окрашиваемых участков по
длине хромосомы зависит от локализации определенных фракций
ДНК (гетерохроматин, эухроматин). Интенсивно окрашенные уча-
стки представлены гетерохроматином. В каждой хромосоме свой
порядок расположения эу- и гетерохроматиновых участков (рис. 6).

Рис. 6. Схематическое изображение расположения локусов


в хромосомах человека при их дифференциальной окраске

51
Применяют четыре основных метода дифференциальной ок-
раски. Все они выявляют закономерную линейную неоднород-
ность фрагментов по длине метафазных хромосом. Характер ок-
рашивания специфичен для каждой негомологичной хромосомы,
что дает их точную идентификацию. Этот метод позволяет диаг-
ностировать ряд хромосомных перестроек, а следовательно, на-
личие хромосомных заболеваний, число которых составляет бо-
лее 700 (Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). На основе избира-
тельной окраски были разработаны карты линейной дифферен-
цированности хромосом человека и предложена система их обо-
значения (Захаров А.Ф., 1977; Захаров А.Ф. с соавт., 1982).

Исследование полового хроматина


Половой хроматин – это небольшое дисковидное тельце, ин-
тенсивно окрашивающееся основными красителями (факульта-
тивный гетерохроматин). Оно обнаруживается в интерфазных
клеточных ядрах млекопитающих и человека непосредственно
под ядерной оболочкой. Половой хроматин обнаружили впервые
в 1949 году М. Барр и Ч. Бертрам в нейронах кошки, причем
только в ядрах клеток самок. Половой хроматин имеется в боль-
шинстве клеточных ядер самок (50-70%), у самцов его либо нет,
либо встречается очень редко (до 5% клеток). Половой хроматин
представляет собой спирализованную X-хромосому, которая пре-
терпевает инактивацию еще в раннем эмбриогенезе у женщин до
развития половых желез. Функциональная роль факультативной
гетерохроматизации заключается в выравнивании баланса генов
половых хромосом в клетках организмов мужского и женского
пола. Если нарушения касаются половых хромосом, проводится
не полное кариотипирование, а применяется метод исследования
полового хроматина в соматических клетках.
Половой хроматин может быть определен в любых тканях.
Чаще всего исследуются эпителиальные клетки слизистой обо-
лочки щеки (буккальный соскоб). Иногда используются ваги-
нальный эпителий или клетки волосяной луковицы. Клетки
фиксируют, затем окрашивают ацетоорсеином, после чего мазок
микроскопируют. В качестве Х-хроматина учитывается самый
большой хромоцентр, прилегающий к ядерной мембране, варьи-
рующий по форме от треугольной до выпуклой.

52
В кариотипе нормальной женщины имеются две Х-хромо-
сомы, и одна из них образует тельце полового хроматина (тель-
це Барра). Количество телец полового хроматина у человека и
других млекопитающих на единицу меньше, чем число Х-хро-
мосом у данной особи. У женщины, имеющей кариотип ХО
(моносомия-Х, синдром Тернера ‒ Шерешевского), ядра клеток
не содержат полового хроматина. При синдроме трисомии-Х у
женщины образуются две глыбки, у мужчин с кариотипом
47 (XXY – синдром Клайнфельтера) имеется одна глыбка, как у
нормальных женщин.
Половой хроматин можно определить в мазках крови. В яд-
рах нейтрофилов эти тельца имеют характерный вид барабан-
ных палочек, отходящих от сложно-дольчатого ядра этих лей-
коцитов. Впервые они были обнаружены в 1954 г. В норме у
женщин эти структуры определяются в 3-7% нейтрофилов, а у
мужчин они вообще отсутствуют. Некоторые авторы считают,
что этот метод более достоверный, чем буккальный соскоб, но
из-за большей трудоемкости он применяется лишь в специаль-
ных исследованиях. Определение полового хроматина нашло
применение в судебной медицине, когда требуется по пятнам
крови установить половую принадлежность. При транспланта-
ции тканей тельце полового хроматина может служить своеоб-
разной меткой (если донор и реципиент разных полов). Анализ
дает возможность проследить приживление или рассасывание
трансплантата (Казанцева Л.З., Новикова П.В., 1995).
В конце 60-х годов появилась возможность выявления
Y-хроматина при помощи люминесцентно-микроскопического ис-
следования. Y-хроматин ‒ это часть длинного плеча Y-хромосомы,
флюоресцирующая при окрашивании флюорохромами. Исследуют-
ся клетки буккального эпителия или лимфоциты периферической
крови. Мазок фиксируют метиловым спиртом, окрашивают акрихи-
нином или акрихин-ипритом. Микроскопируют в ультрафиолетовом
свете, используя люминесцентный микроскоп. Y-хроматин виден
как сильно светящаяся точка (Ковецкий Н.С. с соавт., 1995).
Перечисленные методы дают возможность проводить экс-
пресс-диагностику комплекса половых хромосом (табл. 4).

53
Таблица 4
Соотношение количества Х-хромосом с теми или иными синдромами
IХ-хромосома Нормальный мужчина XY или больная женщина
ХО (синдром Шерешевского-Тернера)
2Х-хромосомы Нормальная женщина XX или больной мужчина
XXY (синдром Клайнфельтера)
3Х-хромосомы Больная женщина XXX (трисомия-Х) или боль-
ной мужчина XXXY (синдром Клайнфельтера)
4Х-хромосомы Больная женщина ХХХХ (полисомия-Х) или
больной мужчина XXXXY (синдром Клайнфель-
тера)

Объединение методов молекулярной генетики и светооптиче-


ской микроскопии привело к рождению нового направления ‒ мо-
лекулярной цитогенетики (Уотсон Д., 1978; Бадалян Л.О., Малы-
гина Н.А., 1992; Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.,
Маркова Е.Д., 2002). Если раньше молекулярные основы орга-
низации и функционирования генетического аппарата изучались
в целом, то сейчас создались условия для исследования молеку-
лярных особенностей индивидуальных хромосом. Это направ-
ление, которое называют молекулярным картированием, полу-
чило окончательное оформление в начале 80-х годов. Суть его
заключается в том, что исследователь получает методические
возможности для определения характеристик ДНК в идентич-
ных участках однотипных хромосом. Это стало возможным бла-
годаря методам генной инженерии. С помощью рестриктирую-
щих ферментов удается расчленить ДНК целой клетки или от-
дельных хромосом на множество фрагментов, клонировать их в
бактериях с последующим выделением в нужном количестве
желаемого фрагмента (Иванова-Смоленская И.А., 1996).
Молекулярное картирование имеет не только фундамен-
тальное значение для познания принципов взаимодействия со-
тен генов. Это направление используется в медико-генетической
практике. Одна из перспектив — применение знания молеку-
лярных карт участков хромосом для диагностики хромосомных
болезней, которые обусловлены столь малыми утратами (деле-

54
ниями) хромосомного материала, которые не улавливаются
микроскопически.

Метод генетики соматических клеток


Метод представляет собой культивирование отдельных со-
матических клеток человека и получения их клонов, а также их
гибридизацию и селекцию. Он позволяет изучать многие вопро-
сы генетики человека, которые невозможно исследовать в целом
организме.
Задачи метода:
1) изучение метаболических процессов на клеточном уровне;
2) локализация генов в хромосоме;
3) исследование генных мутаций;
4) применение в тестировании новых химических веществ
на их мутагенную и канцерогенную активность.
Соматические клетки человека получают из разных органов
(кожа, костный мозг, клетки крови, ткани эмбрионов). Чаще
всего используют клетки соединительной ткани (фибробласты)
и лимфоциты крови. Культивирование клеток вне организма
позволяет получать достаточное количество материала для ис-
следования, что не всегда можно осуществить у человека без
ущерба для здоровья (Соколов Н.П., 1965).
При гибридизации соматических клеток двух разных линий
образуются клетки, содержащие в общей цитоплазме ядра обеих
родительских клеток ‒ гетерокарионы. После митоза и последую-
щего деления цитоплазмы из двухъядерного гетерокариона обра-
зуются две одноядерные клетки, каждая из которых представляет
собой синкарион ‒ настоящую гибридную клетку, имеющую хро-
мосомы обеих родительских клеток. Гибридизация соматических
клеток проводится в широких пределах не только между разными
видами, но и типами: человек ‒ мышь, человек ‒ комар, мышь ‒
курица и др. В зависимости от целей анализа исследование прово-
дят на гетерокарионах или синкарионах.
Синкарионы удается получить при гибридизации в пределах
класса: например, гибридные клетки человека и мыши имеют 43
пары хромосом: 23 от человека и 20 от мыши. В дальнейшем при
размножении судьба исходных геномов различна. Происходит
постепенная элиминация хромосом того организма, клетки кото-

55
рого имеют более медленный темп размножения. С помощью
этого метода проводится картирование хромосом у человека. При
этом хромосомы мыши сохраняются, а утрачиваются хромосомы
человека. Потеря тех или иных хромосом случайна, поэтому гиб-
ридные клетки имеют разные наборы хромосом. В гибридных
клетках хромосомы функционируют, синтезируя соответствую-
щие белки. Морфологически каждую из хромосом мыши и чело-
века можно отличить, а также установить, какие именно хромо-
сомы человека присутствуют в данном конкретном наборе, а сле-
довательно, выяснить, синтез каких белков связан с генами дан-
ных хромосом. Гибридные клетки теряют ту или иную хромосо-
му человека целиком. Это дает возможность считать, что если
какие-либо гены присутствуют или отсутствуют вместе, то они
должны быть отнесены к одной группе сцепления. Этим методом
удалось установить все возможные группы сцепления для чело-
века. Далее, в ряде случаев используя хромосомные аберрации,
можно определить расположение генов в том или ином участке
хромосом, выяснить последовательность их расположения,
т.е. построить карты хромосом человека. Наибольшее число ге-
нов удалось локализовать в Х-хромо-соме, где их известно 95, в
наиболее крупной из аутосом (первой) ‒ 24 гена. Ген, опреде-
ляющий группу крови по системе АВО, локализован в 9-й хромо-
соме, определяющий группу крови по системе М ‒ во 2-й хромо-
соме, а по системе резус-фактора (Ph) ‒ в 1-й хромосоме. В этой
же хромосоме локализован ген элипсоцитоза (Е1), доминантный
аллель которого определяет овальную форму эритроцитов. Рас-
стояние между локусами Ph и Е1 равно 3%.
Локализация патологических генов во всех хромосомах че-
ловека имеет большое значение для медицинской генетики (Ле-
бедев Б.В., Барашнев Ю.И., Якунин Ю.А., 1981). Применение
метода генетики соматических клеток дает возможность изучать
механизмы первичного действия генов и их взаимодействия
(Бадалян Л.О., 1971; Лильин Е.Т. с соавт.,1990). Расширяются
возможности точной диагностики наследственных болезней на
биохимическом уровне у взрослых и до рождения у плодов
(пренатальная диагностика).
Новые подходы для генетического картирования открывает
исследование сверхизменчивых последовательностей ДНК, по-

56
иски которых увенчались успехом в 1985 году, когда англий-
ский генетик А. Джефрис обнаружил в геноме человека особые
сверхизменчивые участки (имели вид сложного сочетания тем-
ных и светлых полос, похожего на слегка размытый спектр), на-
званные им мини-сателлитами. Они оказались индивидуальны-
ми у каждого человека. К ним относятся ДНК, содержащие по-
вторы генетического кода. Они разбросаны по геному и имеют
разное число копий. Была выделена ДНК, при гибридизации
которой с ДНК разных испытуемых всегда получалась четкая
картина чередования темных и светлых полос ‒ для каждого па-
циента своя. На основе сверхизменчивости последовательностей
ДНК были сконструированы маркеры, или зонды ДНК. Эти
маркеры, помеченные радиоактивным изотопом, добавляют к
обработанной специальным образом ДНК. Маркеры "находят"
сходные с ними сверхизменчивые участки на ДНК и присоеди-
няются к ним так, что эти участки становятся радиоактивными и
их можно выявить методом радиоавтографии. У каждого чело-
века число и распределение таких мест присоединения индиви-
дуально. Там, где маркеры присоединялись к большому числу
сверхизменчивых участков на ДНК, получается много радиоав-
тографов ‒ широкая темная полоса; там, где мало мест присое-
динения – узкая темная полоса; где их нет совсем ‒ светлая по-
лоса (Иллариошкин С.Н. с соавт., 2002).
Исследование сверхизменчивых последовательностей ДНК
позволяет установить место гена на хромосоме. Так, например, с
их помощью ученые недавно установили нахождение гена ги-
перкератоза (болезни, при которой у человека происходит пато-
логическое утолщение кожных покровов и образование язв на
коже) ‒ в 17-й хромосоме. Аналогичное исследование проведено
для болезни Альцгеймера ‒ старческого слабоумия, которое в
основном поражает людей старше 60 лет. Ген болезни Альцгей-
мера находится во фрагменте 21-й хромосомы. Изучается насле-
дование сахарного диабета, шизофрении и других заболеваний.
Исследование сверхизменчивых ДНК в клетках опухолей го-
ловного мозга позволяет обнаружить перестройки хромосом на
разных стадиях развития опухоли. Эти исследования направле-
ны на разработку методов ранней диагностики опухолей.

57
В картировании огромную роль играет полимеразная цепная
реакция (ПЦР), основанная на естественной репликации ДНК.
Этот метод позволяет получать неограниченное количество ко-
пий интересующего участка ДНК (Козлова С. И. с соавт., 1987;
Иванова-Смоленская И.А., 1996).
Первая карта генома человека была опубликована в 1987 году.
В 1992 году появилась более совершенная генетическая карта вто-
рого поколения, а в 1994 году увидела свет новая карта, в которой
использована ДНК восьми семей (во Франции, банк СЕРН ‒ центр
изучения полиморфизма человека) и 2066 маркеров. Большим дос-
тижением генетического картирования считается появление по-
следней карты высокой плотности, в которой использованы ДНК
пятнадцати семей и 5849 маркеров, которые распределены по хро-
мосомам в соответствии с их фактическим размером. Так, хромо-
сома 1 имеет 427 маркеров, хромосома 11 ‒ 261, хромосома 21 ‒
84 маркера, для Y-хромосомы получено только 6 маркеров (Гайц-
хоки В.С., 1996; Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Физическое картирование представляется более привлека-
тельным, поскольку позволяет обходиться без скрещивания экс-
периментальных животных и без родословных человека. Но
картирование на основе генетического сцепления явно опережа-
ет физическое картирование. Оно дает доступ к генам наследст-
венных болезней.

Методы моделирования
Разработаны два варианта методов моделирования в генети-
ке человека: биологическое и математическое. С помощью этих
методов решаются разные задачи, имеющие значение как для
разработки теоретических основ генетики человека, так и для
практического медико-генетического консультирования.
Теоретическую основу биологического моделирования в ге-
нетике дает закон гомологических рядов наследственной измен-
чивости, открытый Н.И. Вавиловым, согласно которому генети-
чески близкие виды и роды характеризуются сходными рядами
наследственной изменчивости (Штерн К., 1965; Фогель Ф.,
1990). Исходя из этого закона, можно предвидеть, что в преде-
лах класса млекопитающих можно обнаружить мутации, вызы-
вающие такие же изменения фенотипических признаков, как и у

58
человека. Для моделирования определенных наследственных
аномалий человека подбирают мутантные линии животных,
имеющих сходные нарушения. В настоящее время известно
около трехсот мутантных линий мышей, несколько десятков
линий кроликов, крыс и собак. Описаны и изучены многие ген-
ные мутации у животных, имеющие сходство с соответствую-
щими наследственными аномалиями человека. Гемофилия А и В
встречается у собак и обусловлена, как и у человека, рецессив-
ными генами, локализованными в Х-хромосоме. У хомяков и
крыс обнаружены патологические мутации, проявляющиеся как
гемофилия, сахарный диабет, ахондроплазия, мышечная дис-
трофия и другие. Незаращение губы, нёба у мышей сходно с
данной аномалией у человека. Эпилептические припадки встре-
чаются у некоторых кроликов, крыс под влиянием сильного зву-
кового раздражителя. Известна наследственная глухота у мор-
ских свинок. Мутантные линии животных не являются точным
воспроизведением наследственных болезней человека. Однако
даже частичное моделирование, т.е. воспроизведение не всего
заболевания в целом, а только патологического процесса или
даже его фрагмента, позволяет в ряде случаев обнаружить меха-
низмы первичного отклонения от нормы (Ауэрбах Ш, 1978).
Наряду с биологическим моделированием используются и ме-
тоды математического моделирования. Эти методы применяются в
популяционной генетике (модели популяций). Математическими
методами можно изучать такие процессы, как взаимодействие на-
следственных факторов (близнецовый метод) и среды в развитии
наследственных признаков, проводить анализ сцепления трех и
большего числа генов. С помощью математических методов изу-
чаются распространение мутаций в популяциях при разных усло-
виях действия отбора, а также влияние разных сочетаний экспери-
ментальных эволюционных факторов на генофонд популяции и
распространение наследственной патологии. В медико-
генетическом консультировании этот метод применяется для пред-
сказания риска рождения больного ребенка в семьях с определен-
ными сочетаниями больных и здоровых родственников.

59
Метод дерматоглифики
Корнелий Лапидосский писал: "По рукам мы узнаем о на-
ших обязанностях, ибо рука является символом поступков, по-
средством этого каждый может понять свое предназначение.
Зная об этом, он волен выбирать для себя собственное дело и
всеобще устраивать свою жизнь. Рука указывает также на род
занятий и время". Дерматоглифика ‒ методика изучения кож-
ных узоров пальцев (derma ‒ кожа, glyphic ‒ гравюра). Пальмо-
скопия – изучение сгибательных ладонных борозд (palmus ‒ ла-
донь, scopeo ‒ смотрю). Дерматоглифический метод очень
прост. Черная типографская краска наносится тонким слоем на
шлифованное стекло и раскатывается резиновым валиком. Ла-
донная поверхность руки накладывается на краску и переносит-
ся на глянцевую бумагу.
Изучению кожных рисунков положили начало Гревс в
1684 году и Мальпиги в 1686 году, которые впервые указали на
разнообразие пальцевых и ладонных узоров человека. В
1823 году Я. Пуркинье предложил первую классификацию рель-
ефа кожных узоров. Целесообразность получения пальцевых и
ладонных узоров в антропогенетике впервые объяснена в
1892 году английским ученым Френсисом Гальтоном (выделил
30 вариантов узоров), который доказал, что ладонные узоры
строго индивидуальны и не изменяются в течение жизни. На
этом основании он рекомендовал сотрудникам Скотланд-Ярда
дифференцировать преступников по отпечаткам пальцев. Сей-
час дерматоглифический метод используется при диагностике
зиготности близнецов, при установлении отцовства, в кримина-
листике. За последние годы особенно вырос интерес к дерма-
тоглифике как к генетическому маркеру многих заболеваний
(Нил Д., Шэлл У., 1958).
Генетическую обусловленность кожных узоров подтверди-
ли близнецовые и семейные исследования. Характер наследова-
ния окончательно не выяснен, однако больше всего данных за
полигенный тип наследования. Отмечено, что на каждый узор
пальцевых подушечек и ладоней большее влияние оказывает
мать, чем отец (предположительно, это обусловлено преобла-
дающей ролью цитоплазматической наследственности). На ва-
риабельность кожных узоров влияют водная насыщенность эпи-

60
дермальных клеток, характер ветвления нервов и сосудов (Тро-
шин В.М., Радаева Т.М. 1992; Трошин В.Д. с соавт., 2002).
Предполагается, что изменение кожного рисунка при гене-
тических заболеваниях обусловлено единством антропогенети-
ческого развития кожи и поражаемых органов. Кожа развивает-
ся из эктодермы: некоторые компоненты эндокринной системы,
нервная система, эпителий тимуса также имеют эктодермальное
происхождение.
Изучение дерматоглифики предусматривает оценку сле-
дующих параметров:
1. Осевые трирадиусы. На пальцевых и ладонных подушеч-
ках кожные гребешки идут потоками. Точки встречи трех пото-
ков гребешков образуют трирадиусы. На ладонной поверхности
различают четыре пальцевых трирадиуса (а, b, с, d ‒ у основания
II, III, IV, V пальцев), карпальный трирадиус (t), центральный
трирадиус (Г), промежуточный трирадиус (t′′) ‒ расположены
между ладонными возвышениями I и V пальцев. У здоровых
индивидов в 50-80% случаев встречается карпальный осевой
ладонный трирадиус, реже ‒ промежуточный и центральный.
2. Поперечная ладонная складка (четырехпальцевая ладонная
складка). У здоровых людей имеются две сгибательные складки
(дистальная и проксимальная), которые не соединяются между
собой. В 1% случаев поперечная ладонная складка одна. Единст-
венная поперечная ладонная складка является частым признаком
наследственных синдромов и хромосомной патологии.
3. Кожные узоры на возвышении первого пальца кисти.
Кожный рельеф представлен системой дугообразных капилляр-
ных линий, направленных несколько наклонно по отношению к
продольной оси ладони в ульнарную сторону (Аи).
4. Пальцевые кожные узоры. Традиционно выделяют зави-
ток (Whorl), петлю (Zoop), дугу (Arch). Далее эта классификация
дополняется сложными составными узорами:
- простая дуга (А) характеризуется отсутствием трирадиу-
сов и состоит из гребней, пересекающих поперек пальцевую по-
душечку;
- Т-образная дуга имеет трирадиус, два концевых радианта
которого направлены ульнарно, а дистальный обрывается, и во-
круг него гребни образуют дистальную вытянутую дугу;

61
- петли (Z) имеют трирадиус. Это полузамкнутый узор, в
котором кожные гребешки начинаются от одного края пальца,
изгибаются дистально к другому, но, не доходя до него, возвра-
щаются к тому, от которого берут начало. Это открытый узор.
Если он открыт в радиальную сторону, то называется Zr (R), ес-
ли в ульнарную — Zu (U);
- завитки (W) ‒ имеют 2 трирадиуса. Это замкнутая фигура,
в которой центральные линии концентрически сосредоточены
вокруг середины узора.
Формула пальцевого узора записывается в строчку в последова-
тельности: I, II, III, IV, V пальцы правой руки, затем ‒ левой руки.
Несмотря на высокую вариабельность, узорные типы на
пальцах правой и левой руки встречаются с определенной зако-
номерностью. Завитки (W) чаще встречаются на всех пальцах
правой руки, ульнарные дуги ‒ на I и IV пальцах, ульнарные
петли ‒ на V.
5. Общий пальцевой и ладонный гребневый счет. Общий
пальцевый гребневый счет (сумма гребневого счета 10 пальцев
рук). Ладонный гребневой счет (число гребешков, пересекаю-
щих линию, соединяющую ладонные трирадиусы).
Гребневый счет зависит от количества Х-хромосом в карио-
типе. При синдроме Тернера ‒ Шерешевского (ХО) он наи-
больший, при синдроме Клайнфельтера (XXY) ‒ наименьший.
По Wendt (1980): гребневый счет при ХО равен 180; при XXY –
50; при ХХХХХ ‒ 0, так как при этом синдроме наблюдаются
только петли. В среднестатистической норме гребневый счет
для мужчин равен 140, для женщин ‒ 180.
Из совокупности всех параметров (характер осевых трира-
диусов, пальцевых кожных узоров, вид ладонных кожных узо-
ров и т.д.) складывается дерматоглифический статус человека.
При болезни Дауна этот статус характеризуется рядом призна-
ков: высокая частота ульнарных петель на кончиках пальцев;
редкая встречаемость завитков, что в совокупности приводит к
уменьшению дельтового индекса; карпальный трирадиус, рас-
положенный дистально (занимает положение t"); увеличенный
угол atd (приближается к 60°-80°, ульнарные петли на возвыше-
нии первого пальца кисти); одна поперечная сгибательная бо-
розда на ладони вместо двух).

62
Использование дерматоглифического метода исследования
(наряду с другими) незаменимо в комплексной диагностике ге-
нетических заболеваний (Трошин В.Д. с соавт., 2002).

Молекулярно-генетические методы
В середине 80-х годов были разработаны методы ДНК-
зондовой диагностики, которые позволяют распознавать заболе-
вания по дефектному гену путем анализа с помощью полимор-
физма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Для полу-
чения рестрикционных фрагментов молекулу ДНК необходимо
разрезать особыми ферментами ‒ рестрикционными эндонук-
леазами (рестриктазами). Эти ферменты строго специфичны и
"узнают" лишь определенную последовательность нуклеотидов,
которые называются рестрикционными фрагментами. В настоя-
щее время получено более 200 рестриктаз, способных узнать
около 500 000 рестрикционных фрагментов. Они имеют разно-
образную длину, поэтому в целом создается ПДРФ. В настоящее
время ПДРФ наследуется как доминантный менделирующий
признак, который может изменяться (Бадалян Л.О. Малыгина
Н.А., 1992; Мутовин Г.Р., 2001). Если в участке (сайте) узнава-
ния рестриктазы произошла мутация (замена или выпадение
нуклеотидов), рестриктаза в этом сайте ДНК не разрезает, сле-
довательно, фрагмент ДНК будет длиннее или короче.
После обработки ДНК рестриктазами, она расщепляется на
серию фрагментов разной длины. Смесь отрезков ДНК разделя-
ют методом электрофореза в геле агарозы, в котором они под
действием тока распределяются по длине, после чего ДНК дена-
турируют щелочью прямо в геле, чтобы получить одноцепочеч-
ные фрагменты. Затем фрагменты ДНК переносятся с геля на
нитроцеллюлозную мембрану. Мембрану прошивают раство-
ром, содержащим зонд из радиоактивной однонитевой нуклеи-
новой кислоты. Зонд представляет собой отрезок молекулы
ДНК, содержащий примерно 1000 нуклеиновых пар и имеющий
аналог в геноме человека. Методами генной инженерии его
можно интегрировать в состав векторных молекул ДНК (таким
способом можно получить любое количество копий зондов).
Зонд формирует двухнитевой комплекс нуклеиновой кислоты в
тех местах мембраны, где имеется гомологичная ДНК. В после-

63
дующем мембрану промывают для удаления связанной радиоак-
тивной нуклеиновой кислоты, а те участки мембраны, которые
содержат гомологичную ДНК и, следовательно, зонд, опреде-
ляются с помощью рентгеночувствительной пленки (авторадио-
грамма). Весь этот процесс в литературе называется блоттингом
(блоттинг по Саузерну). Клиническая мощь Саузерн-блоттинга
заключается в возможности анализировать нужную часть гено-
ма ДНК, взятую у больного. В целом этим методом легко карти-
ровать различные гены человека. Карта сцепления генов опре-
делена для 95% генома человека. В настоящее время картирова-
но более 3,5 тыс. генов человека (McKusick V.A., 1994). Кроме
того, с помощью ПДРФ и Саузерн-блотгинга в последнее время
диагностируют 74 наследственных заболевания (McKenzie S.E.,
Mansfield E., Rappoport E. et al., 1998).
Диагностика с помощью зондов основана на сродстве ком-
плементарных последовательностей ДНК друг другу, благодаря
чему ДНК зондов при определенных условиях гибридизирует с
однотипными участками тотальной ДНК человека. Зонд метят,
после чего с помощью радиоактивной метки регистрируют на-
личие гомологичного участка в геноме человека. Существует
2 класса молекулярных зондов и соответственно 2 подхода к
зондовой диагностике: прямые и косвенные (Козлова С. И. с со-
авт., 1987, 1996; Иллариошкин С.Н. с соавт., 2002).
Прямой метод зондовой диагностики. Здесь используются
зонды, представляющие структурный ген или его часть, т.е. для
получения зондов первого класса нужно иметь выделенный ген
или его синтезировать, если известен его первичный дефект. Та-
кие зонды существуют для серповидно-клеточной анемии, фе-
нилкетонурии, сравнительно недавно были получены для миоди-
строфии Дюшенна и Беккера. Генные зонды дают возможность
точно регистрировать наличие или отсутствие повреждения гена
у пациента, тем самым позволяя диагностировать заболевание у
эмбриона или плода (Иванова-Смоленская И.А., 1996).
Непрямой метод зондовой диагностики. Когда ген заболе-
вания неизвестен и генных зондов нет, используют анонимные
зонды ДНК. В таких случаях зонды ДНК используются как мар-
керы, позволяющие различать дефектные хромосомы. А далее

64
путем разрезания с помощью рестриктаз рестрикционные фраг-
менты находят патологические гены на полиморфной длине.
В настоящее время методы зондовой ДНК-диагностики по-
зволяют картировать на ограниченных участках определенных
хромосом патологические гены, ответственные за возникнове-
ние ряда наследственных болезней, в том числе болезней нерв-
ной системы. В последние годы были картированы мутантные
гены ряда тяжелых наследственных болезней нервной системы
(McKusick V.A., Amberger J.S., 1993; McKenzie S.E. et al., 1998):
болезнь Гентингтона ‒ на 4-й хромосоме, наследственной нев-
ропатии Шарко‒Мари‒Тута ‒ на 1-й хромосоме, атаксии Фрей-
дрейха ‒ на 9-й хромосоме, гепатолентикулярной дегенерации ‒
на 13-й хромосоме.

Методы выявления гетерозиготного носительства


В настоящее время имеется большое количество людей ‒
носителей патологического рецессивного гена (гетерозиготное
носительство). Несмотря на то, что такие люди внешне здоровы,
вероятность появления серьезного заболевания у ребенка, роди-
тели которого являются носителями патологического гена, все-
гда существует (Калмыкова Л.Г., 1976; Вельтищев Ю.Е., Бочков
Н.П., 1982; Лазюк Г.И. с соавт., 1983). Поэтому определение ин-
дивидуального гетерозиготного носительства ‒ одна из важней-
ших задач медицинской генетики.
Предположение о гетерозиготности женщины:
1) если у женщины отец поражен наследственной болезнью;
2) если женщина родила двух или нескольких пораженных
сыновей;
3) если у женщины поражен брат (или братья) и, кроме того,
она имеет пораженного сына или внука (от дочери);
4) если женщина имеет двух дочерей, причем у каждой из
них родился пораженный сын (или сыновья);
5) если у здоровых супругов родился один больной сын, но
при этом у матери есть в родословной больные мужчины.
Методы (пути) выявления состояния носительства:
1) клиническое изучение микросимптомов заболевания с
выявлением аномалий развития;

65
2) использование нагрузочных тестов (прием фенилаланина
выявляет повышение его содержания в крови ‒ предположение
о гетерозиготности по фенилкетонурии; прием сахара ‒ по са-
харному диабету);
3) микроскопическое исследование клеток крови и тканей.
При некоторых болезнях накопления в лимфоцитах и клетках
культуры кожных фибробластов у гетерозиготных носителей
можно выявить аномальные включения;
4) биологическое определение активности того или иного
фермента, пострадавшего в результате мутации гена.
Успехи в области биохимической генетики способствуют
более широкому внедрению методов диагностики гетерозигот-
ного носительства в практику. Если всего лишь 15 лет назад
можно было диагностировать только 10-15 гетерозиготных со-
стояний, то сейчас более 200.
Для человека, у которого гетерозиготное состояние по тому
или иному заболеванию установлено, чрезвычайно важно не
встретиться в браке с подобными же носителями, так как риск
рождения у них больного ребенка составляет 25% как при пер-
вой, так и последующих беременностях. Вероятность встречи
двух носителей одинакового рецессивного гена повышается в
десятки раз, если в брак вступают родственники (например,
двоюродные брат и сестра), так как они могут унаследовать
один и тот же рецессивный ген от своего общего предка.
Таким образом, в наши дни новейшие достижения медици-
ны позволяют распознавать и предупреждать трагедии в семьях,
где рождаются дети с неизлечимыми физическими и умствен-
ными аномалиями. Обладая современными познаниями в меди-
цинской генетике и прогнозе здоровья будущих поколений, вра-
чи должны всемерно разъяснять пользу раннего медико-
генетического консультирования, которое приведет любого че-
ловека к принятию своевременного решения.

Вопросы для обсуждения


1. Перечислите современные методы, используемые генетиком
при распознавании хромосомных болезней.
2. Перечислите методы диагностики, используемые при распозна-
вании генных болезней.

66
3. В чем клиническая сущность генеалогического метода?
4. Кто такие "пробанд", "сибсы"?
5. Дайте определение понятию "аллель".
6. Какие организмы называют гомозиготными и гетерозиготны-
ми? Что это дает генетику?
7. Какое наследование называется аутосомно-доминантным, ауто-
сомно-рецессивным и сцепленным с полом?
8. Что такое экспрессивность и пенетрантность мутантного гена?
9. Как можно подсчитать пенетрантность?
10. Какую роль играет близнецовый метод в медицинской генетике?
11. Чем занимается популяционная генетика?
12. В чем ценность закона Харди ‒ Вайнберга?
13. Что такое дрейф генов?
14. Дайте определение понятию "кариотип". В чем его ценность
для медицины?
15. Какое практическое значение имеет исследование полового
хроматина?
16. Для чего необходимо генетику изучение соматических клеток?
17. С какой целью используются методы моделирования в генети-
ке человека?
18. Что дает дерматоглифика генетику?
19. Что такое зондовая диагностика?
20. В чем сущность методов выявления гетерозиготного носительства?

Глава 3
ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Появление врожденного дефекта у ребенка во всех случаях


предпочтительней предсказать, чем установить его после рож-
дения. Ежегодно в странах СНГ рождается более 180 тысяч де-
тей с наследственной патологией, развивающейся внутриутроб-
но и в постнатальном периоде. Чтобы не допустить увеличения
наследственных дефектов, разработаны различные методы ди-
агностики, позволяющие выявить точный диагноз тяжелой или
даже смертельной наследственной патологии у плода еще в на-
чальном периоде беременности ‒ это методы пренатальной (до-
родовой) диагностики. Пренатальная диагностика включает в
себя все аспекты исследования эмбриона и плода с целью выяв-

67
ления наследственных нарушений и пороков развития. Она по-
казана 8% беременным. Оптимальные сроки консультации бе-
ременных женщин – 6-8-я неделя. В этот срок определяется
план проведения пренатальной диагностики.
Показания для проведения дородовой диагностики:
1. Наличие в семье точно установленного наследственного
заболевания.
2. Наличие в семье заболеваний, сцепленных с полом.
3. Проявление хромосомной патологии у старших детей в
семье.
4. Наличие предыдущего ребенка с множественными поро-
ками развития.
5. Рождение предыдущего ребенка с умственным дефектом.
6. Мертворождение или смерть предыдущего ребенка в
младенческом возрасте.
7. Возраст будущей матери 35 лет и старше, отца ‒ 55 лет и
старше.
"Пожилой" для материнства возраст несет в себе повышен-
ный риск возникновения хромосомных аберраций. В частности,
риск для синдрома Дауна у женщины в 35 лет составляет около
1/400, к 40 годам он возрастает до 1/100 и к 44 годам ‒ до 1/40
(Фогель Ф., Мотульски А., 1990).
8. Беременные женщины, которые в детстве лечились от
фенилкетонурии. У таких беременных уровень фенилаланина
повышен, что оказывает повреждающее действие на развиваю-
щийся плод. При этом возможны выкидыши, микроцефалия с
умственной отсталостью, пороки сердца и задержки внутриут-
робного развития.
9. Повышенный уровень альфа-фетопротеина в сыворотке
крови беременной женщины.
10. Наличие близкородственных браков.
11. Беременные женщины, продолжительное время рабо-
тавшие во вредных для здоровья производствах, так как у них
имеется повышенный риск хромосомных и генных мутаций.
На сегодняшний день с помощью пренатальной диагности-
ки возможно выявление практически всех хромосомных болез-
ней и дефектов многих ферментных систем, связанных с генны-
ми мутациями (более 100 болезней обмена веществ).

68
В практическом осуществлении пренатальной диагностики
применяются следующие методы:
1. Амниоцентез.
2. Биохимические исследования амниотической жидкости.
3. Цитогенетический анализ клеточных структур амниоти-
ческой жидкости.
4. Ультразвуковое исследование плода.
5. Рентгенография плода.
6. Эндоскопия плода (фетоскопия).
7. Взятие крови у плода.
8. Взятие проб крови у беременной.
9. Исследование ворсинок хориона.
При определении метода пренатальной диагностики врач
должен руководствоваться следующими основополагающими
этическими и деонтологическими принципами:
1. Информированное согласие. Получение согласия на про-
ведение пренатальной диагностики должно основываться на
полной информации о всех возможных последствиях и особен-
ностях планируемых методов исследования.
2. Независимость и самостоятельность в принятии решения.
Этот принцип понимается как "уважение права беременной
женщины самостоятельно принять решение, основанное на пол-
ной информированности о действиях, которые имеют важное
значение для ее жизни и жизни ребенка".
3. Безопасность и безвредность для здоровья беременной и
ее ребенка. Принцип: "не навреди" ‒ важнейший постулат всей
медицины. Он состоит из 4 слагающих: не причини зла, предот-
врати вред, устрани вред, сделай добро.
4. Конфиденциальность ‒ полное доверие между врачом и
пациентом без последующего разглашения полученных сведений.
5. Справедливость. В первую очередь этот принцип означа-
ет одинаковую доступность для всех нуждающихся.
6. Доступность. Этот принцип означает наличие соответст-
вующей аппаратуры и квалифицированных специалистов для
проведения тех или иных методов дородовой диагностики.
7. Необходимость. В нем заложено право не проводить ис-
следований, которые не являются необходимыми для беремен-
ной женщины.

69
8. Максимальная диагностическая информативность. Здесь
необходимо использовать только те методы, которые принесут
максимальную пользу для медико-генетического консультиро-
вания беременной женщины.
9. Отсутствие противопоказаний к применению метода.
10. Проведение исследований в строго фиксированное вре-
мя: для проведения тех или иных методов исследований суще-
ствуют свои временные интервалы, когда они наиболее инфор-
мативны и максимально безопасны.

Амниоцентез
Процедура получения амниотической жидкости из матки
тонкой иглой называется амниоцентезом. Этот метод дородовой
диагностики в настоящее время стал наиболее распространен-
ным и доступным, хотя он впервые был произведен в 1956 году.
Амниоцентез проводят обычно трансабдоминальным путем
(редко трансвагинальным) под контролем ультразвукового иссле-
дования (УЗИ). Для проведения этой процедуры рекомендуется
срок ‒ 14-16-я неделя беременности. Это наиболее подходящий
срок, потому что увеличенная матка беременной женщины начи-
нает выступать из таза в брюшную полость на 12-й неделе бере-
менности. До этого времени прощупать матку через брюшную
стенку невозможно. С помощью амниоцентеза берут небольшое
количество (20-30 мл) околоплодной (амниотической) жидкости.
Эта жидкость содержит различные химические вещества, включая
белки, углеводы и жиры, а также свободноплаваюшие жизнеспо-
собные клетки самого плода. После получения амниотической
жидкости отделяются клетки плода от жидкостной части. Они в
дальнейшем являются субстратом для исследования.
В настоящее время с помощью амниоцентеза можно диаг-
ностировать все хромосомные аберрации, все болезни, сцеплен-
ные с Х-хромосомой, около 80 наследственных дефектов обмена
веществ, дефекты незаращения нервной трубки. Среди болезней
обмена веществ распознаются тяжелые формы: болезнь Тея ‒
Сакса, синдром Леш ‒ Нихана, мукополисахаридозы, гликогено-
зы, фенилкетонурия, порфирия и др.
Осложнения. Эта процедура оказалась безопасной в руках
опытных акушеров-гинекологов, но она безвредна не на 100 %.

70
Риск осложнений при амниоцентезе составляет 0,5-1%. При
этом могут наблюдаться следующие осложнения:
1. Самопроизвольные схватки, приводящие к аборту.
2. Подтекание околоплодных вод, приводящее к маловодию
или спонтанным родам.
3. Травмирование плода иглой в момент пункции.
4. Инфицирование.
Однако нужно всегда помнить, что риск рождения больного
ребенка превышает риск возможных осложнений от проведения
амниоцентеза.

Биохимические исследования амниотической жидкости


Амниотическая жидкость содержит множество различных
химических веществ, которые своим происхождением обязаны в
основном плоду. Одно из этих веществ – особый вид белка, ко-
торый носит название альфа-фетопротеин (АФП). В настоящее
время доказано, что если у плода имеется порок развития голов-
ного мозга (анэнцефалия) или спинного мозга (спинномозговая
грыжа), то концентрация этого белка в амниотической жидкости
повышается. АФП в норме вырабатывается клетками печени
плода, выделяется в его кровоток и затем, проходя через почки,
попадает с мочой плода в амниотическую жидкость. Когда у
плода имеются "открытые" дефекты головного мозга, как анэн-
цефалия, или позвоночника, как при спинномозговой грыже,
АФП просачивается прямо в амниотическую жидкость, минуя
почки, что и приводит к повышению в ней концентрации этого
белка до 100-400 мг/мл.
Таким образом, простым измерением концентрации АФП в
амниотической жидкости на 16-20-й неделе беременности мож-
но успешно распознать (в 90% случаев) такие дефекты уже во
внутриутробном периоде развития плода.

Цитогенетический анализ клеточных структур


амниотической жидкости
Среди полученных клеток амниотической жидкости часть
оказывается мертвыми, часть живыми. Живые клетки являются
объектом для исследования. Эти клетки способны размножаться
в лабораторных условиях для последующего кариотипирования.

71
Уже через час можно с точностью до 97% определить пол плода
по содержанию в клетках полового Х- или Y-хроматина.

Взятие проб крови у беременной


Одним из скрининговых неинвазивных методов обследова-
ния беременных является иммуноферментный анализ сыворотки
крови. В сыворотке определяется концентрация АФП, неконъю-
гированного эстриола, хорионического гонадотропина человека.
АФП определяется в сыворотке венозной крови матери на
16-18-й неделе беременности. При нормально протекающей бе-
ременности АФП в крови матери отсутствует. Большинство ма-
терей, вынашивающих плод с дефектом нервной трубки, будут
иметь высокий уровень АФП. Однако нужно знать, что высокий
уровень АФП в сыворотке крови может быть связан и с другими
заболеваниями плода, его внутриутробной гибелью, а также оп-
ределяться при многоплодной беременности. В случаях высоко-
го уровня АФП в сыворотке крови беременной целесообразно
произвести повторные биохимические анализы и ультразвуко-
вое обследование плода с целью исключения возможности
двойни и выявления ранних признаков развития пороков нерв-
ной трубки. Если при повторных исследованиях высокий уро-
вень АФП подтверждается, то необходимо сделать амниоцентез
для определения концентрации АФП в околоплодной жидкости.
Подобная программа скрининга позволяет обнаружить 80-90%
скрытых дефектов нервной трубки.
При болезни Дауна и других трисомиях в сыворотке крови
матери может наблюдаться низкий уровень АФП. При этой па-
тологии во втором триместре беременности отмечается пониже-
ние неконъюгированного эстриола и повышение хорионическо-
го гонадотропина человека. На уровень сывороточного хорио-
нического гонадотропина человека влияет ряд факторов (Золо-
тухина Т.В., Шилова Н.В., 1999):
1) индивидуальные транзиторные возможности;
2) резус-конфликт;
3) наличие некоторых соматических заболеваний беремен-
ной (нефропатии, сахарный диабет и др.);
4) патологическое состояние плаценты (гипо- и гиперпла-
зия, кисты, опухоли, гематомы плаценты);

72
5) наличие акушерских осложнений (многоплодная бере-
менность, неразвивающаяся беременность, угроза спонтанного
прерывания беременности, внутриутробная гибель плода, вне-
маточная беременность).

Ультразвуковое исследование (УЗИ)


Метод основан на том, что через живот беременной женщи-
ны пропускаются звуковые волны высокой частоты. На экране
прибора видны плацента и ее расположение, строение плода
(его головка, туловище, конечности, половые органы). УЗИ
производится на 14-20-й неделе беременности. Современные
исследования показали, что ультразвук не приносит вреда раз-
вивающемуся плоду.
УЗИ позволяет оценить размеры головки плода, диагности-
ровать ряд тяжелых поражений головного мозга (анэнцефалия,
гидро- и микроцефалия), пороки развития костей скелета и
внутренних органов. Повторение ультразвуковых исследований
через каждые несколько недель может оказаться полезным для
наблюдения за развитием плода.

Рентгенография плода
Метод используется только в случаях подозрения на дефек-
ты развития костной системы плода. Применяется не ранее 30-й
недели беременности.

Эндоскопия плода (фетоскопия)


Этот метод основан на прямом рассматривании плода через
специальный прибор ‒ фетоскоп (тонкий эластический зонд, ос-
нащенный оптической системой). Фетоскоп вводится в полость
амниона через брюшную стенку под местным обезболиванием.
Эндоскопия плода проводится между 18-22-й неделями беремен-
ности. Исследование в 5-10% приводит к выкидышу. Фетоскопия
позволяет распознать врожденные аномалии развития плода; с ее
помощью можно взять кусочек кожи плода или даже произвести
биопсию печени для последующего исследования.

73
Взятие крови у плода
Кровь у плода берется из пуповинных сосудов. Для этих це-
лей используется фетоскоп. Взятие крови позволяет диагности-
ровать ряд наследственных гемоглобинопатий, эритроцитарные
энзимопатии, различные иммунодефицитные состояния, син-
дром фрагильной Х-хромосомы.

Исследование ворсинок хориона


Для взятия ворсинок эпителия хориона необходим визуаль-
ный контроль (используется УЗИ плода). Ворсинки берут био-
псийными щипцами с помощью эластического катетера. Полу-
ченный материал используется для последующего цитогенети-
ческого, биохимического исследований, анализа ДНК. Этот ме-
тод исследования можно применять на 8-10-й неделе беремен-
ности. Однако на сегодняшний день биопсия хориона в 3-6%
случаев приводит к угрозе прерывания беременности, что огра-
ничивает применение данной процедуры.
Таким образом, использование методов пренатальной диаг-
ностики является крупным шагом вперед в профилактике на-
следственных заболеваний. Совершенствование и широкое при-
менение этих методов - одна из задач современной медицинской
генетики.

Вопросы для обсуждения


1. Что такое "пренатальная диагностика"?
2. Какие существуют показания для проведения пренатальной ди-
агностики?
3. Кто направляет беременных женщин на пренатальную диагно-
стику?
4. Кто осуществляет пренатальную диагностику?
5. Можно ли с помощью пренатальной диагностики выявить ано-
малии развития органов и систем будущего ребенка на стадии разви-
тия плода? Какие методы необходимо при этом применить?
6. Какие методы пренатальной диагностики необходимо исполь-
зовать для выявления хромосомной аберрации у плода?
7. Можно ли с помощью методов пренатальной диагностики вы-
явить наличие у плода болезней крови и кроветворных органов? Что
для этого необходимо сделать?

74
8. Можно ли во время пренатальной диагностики выявить наслед-
ственные болезни обмена веществ и что для этого необходимо?
9. Можно ли, используя возможности и время проведения прена-
тальной диагностики, произвести зондовую диагностику?

Глава 4
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

В настоящее время общее число больных детей с наследст-


венной патологией в странах СНГ превышает один миллион, на
их лечение и выживание расходуются огромные материальные
средства. Сегодня основной метод предупреждения возникнове-
ния и распространения наследственных болезней заключается в
организации медико-генетической службы, призванной осуще-
ствлять медико-генетическое консультирование населения (Ни-
китин Ю.И. с соавт., 1983).
Первую медико-генетическую консультацию организовал в
Москве крупный советский невролог и генетик Сергей Николае-
вич Давиденков в конце 20-х годов при институте нервно-
психиатрической профилактики. Подобное учреждение было
открыто в США лишь в 1941 году Ж. Нилом в Мичиганском
университете. Однако интенсивное развитие службы медико-
генетического консультирования (МГК) в разных странах наме-
тилось в 60-70-х годах в связи с ростом удельного веса наслед-
ственной патологии. В России начало официальной организации
специализированной службы МГК положил приказ Минздрава
СССР № 813 от 6 ноября 1969 года "Об организации консульта-
тивных кабинетов по медицинской генетике в составе республи-
канских, краевых, областных больниц во всех союзных респуб-
ликах". По данным 1995 года, на территории Российской Феде-
рации открыто 70 медико-генетических учреждений, имеющих
необходимое кадровое обеспечение (в зарубежных странах —
около 1000). В них работает более 140 врачей-генетиков и
200 врачей-лаборантов-генетиков. Услугами МГК в целом по
стране ежегодно пользуются около 80 тыс. семей.
МГК ‒ это обмен информацией между врачом и будущими
родителями, а также людьми, пораженными болезнью, или их

75
родственниками по вопросу о возможности проявления или по-
вторения в семье наследственного заболевания (Козлова С.И. с
соавт., 1987, 1996; Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.,
Маркова Е.Д., 2002). Главная цель заключается в предупрежде-
нии рождения больного ребенка. В этом плане МГК можно рас-
сматривать как один из видов специализированной медицинской
помощи, которую должны осуществлять лишь опытные врачи-
специалисты (врачи-генетики). Такими специалистами должны
быть либо педиатры, либо терапевты, прошедшие специализацию
по медицинской генетике и проработавшие в этой области не ме-
нее пяти лет (Стивенсон А., Дэвисон Б., 1972).
С 1988 года в нашей стране в номенклатуру врачебных спе-
циальностей включены должности "врач-генетик" и "врач-
лаборант-генетик".
Задачи МГК:
1. Установление точного диагноза наследственного заболе-
вания.
2. Определение типа наследования заболевания в данной
семье.
3. Определение прогноза рождения ребенка с наследствен-
ной болезнью.
4. Расчет величины риска повторения заболевания в семье.
5. Помощь в принятии правильного решения.
6. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и
населения.
Обязанности врача-генетика:
- собрать полный семейный анамнез;
- уметь разбираться в основных механизмах наследования;
- представлять потенциальное влияние факторов окружаю-
щей среды на развивающийся плод;
- знать точно методы диагностики подозреваемой наследст-
венной патологии;
- знать возможности современной диагностики.
Показания для направления на МГК:
1. Наличие у женщины более двух предшествующих спон-
танных абортов (на сегодняшний день в 15-20% случаев регист-
рируемая беременность кончается спонтанным абортом).

76
2. Мертворождения при исключении тяжелой гинекологи-
ческой и соматической патологии у женщины.
3. Рождение ребенка с пороками развития, умственной от-
сталостью, судорогами, слепотой и глухотой (в настоящее время
насчитывается около 4 млн умственно отсталых людей).
4. Наличие у женщины рецидивирующих хронических за-
болеваний легких и сердца.
5. Упорная диарея у ребенка при исключении инфекцион-
ной природы заболевания.
6. Наличие у ребенка тяжелых поражений кожи (нейродер-
миты, экзема и другие), не поддающихся терапии.
7. Несовместимость супругов по резус-фактору крови, если
в анамнезе имеются указания на резус-конфликт (считается, что
среди причин, ведущих к антенатальной смерти плода, резус-
конфликт составляет 12,9%. Резус-антигены появляются в крови
плода на 10-14-й неделе внутриутробного развития).
8. Бездетный брак, если исключены заболевания половой
сферы у супругов. В настоящее время у нас в стране насчитыва-
ется от 8 до 18% бездетных браков (Головачев Г.Д., 1983; Си-
дельникова В.М. 1986).
9. Первичная и вторичная аменорея.
10. Сведения о принятии супругами перед зачатием или
женщиной до 16 недель беременности больших доз лекарствен-
ных или токсических препаратов. Особенно большое внимание
следует уделять данным об употреблении алкоголя.
При алкоголизме матери на плод пагубно влияет продукт
распада алкоголя ‒ ацетальдегид, обладающий сильным мута-
генным и тератогенным свойством (возникает алкогольная эм-
бриофетопатия). Алкогольная эмбриофетопатия развивается у
30-40% детей от матерей, во время беременности часто упот-
ребляющих алкоголь, хотя бы и в малых дозах. Кроме того, от
10 до 20% установленных случаев умеренной задержки интел-
лектуального развития ребенка связано с воздействием алкоголя
во внутриутробном периоде (Ковецкий Н.С., Солонский А.В.,
Моисеева Т.Л., 1995).
11. Сведения о проведении рентгенологического обследова-
ния малого таза перед или во время беременности.
12. Работа супругов на «вредном» производстве.

77
13. Вирусные инфекции, перенесенные женщиной во время
беременности. Вирусы, проникая в паренхиму мозга плода, на-
рушают формирование дендритов и синапсов, а также образова-
ние миелина. При этом у ребенка может и не быть пороков раз-
вития, но проявляется недостаточность регуляции сенсомотор-
ных процессов и задержка интеллектуального развития.
14. Непереносимость ребенком лекарственных препаратов
или пищевых продуктов.
15. Лица, состоящие в кровном родстве.
16. Наличие у ребенка резкого отставания в физическом и
половом развитии.
17. Лица, у которых в первом браке родился больной ребе-
нок и они выясняют степень риска рождения больного ребенка
во втором браке.
18. Возраст женщины старше 35 лет, мужчины – старше
40 лет (самый благоприятный возраст для беременности и родов
от 18 до 30 лет).
В США все женщины 35 лет и старше к моменту предпола-
гаемых родов проходят генетическую консультацию, им предла-
гается амниоцентез.
19. Наличие у беременной пристрастия к курению ‒ частота
курения у беременных составляет от 10 до 48% (Казанцева Л.З.,
Новикова П.В., 1995).
Курение беременной женщины вызывает негативные по-
следствия:
а) спазм маточных сосудов, продолжающийся 20-30 минут
после одной сигареты;
б) подавление дыхательных движений плода;
в) увеличение в 2-4 раза концентрации карбоксигемоглоби-
на и появление в крови плода тиоцината никотина и других ток-
сических веществ, что приводит к задержке роста массы тела и
рождению ребенка с дефектами развития;
г) активизация адренергической системы плода, что способ-
ствует гипервозбудимости его в неонатальном периоде;
д) повышение частоты развития полицитемического син-
дрома у новорожденных.
20. Тяжелые травмы во время беременности.
21. Венерические заболевания во время беременности.

78
22. Спортсменки высших разрядов, актрисы, балерины.
23. Женщины, окончившие в детстве специальную школу
для умственно отсталых детей.
В первую очередь МГК должны получить молодые супру-
жеские пары, что позволит уменьшить риск появления на свет
ребенка с врожденными дефектами развития. Однако в настоя-
щее время только незначительная часть семей (от 1 до 10% в
разных странах мира), которым требуется совет генетика, обра-
щаются в консультацию. При этом семьи с высоким уровнем
образования более интенсивно пользуются советами врачей-
генетиков, чем группы населения, имеющие более низкий обра-
зовательный ценз.
МГК включает в себя два понятия: генетическую консуль-
тацию как врачебное заключение и кабинет как учреждение, где
проводится прием больных и их родственников. Врач-генетик
на прием одного больного затрачивает больше времени, чем
врач любой другой специальности. Это связано с тем, что ему
приходится обследовать не только больного, обратившегося за
консультацией, но и его родственников. Средняя затрата време-
ни на одну семью у врача-генетика ‒ 1 час 15 минут; средняя
затрата времени на один цитологический диагноз у врача-
лаборанта-генетика ‒ 6 часов, на селективный скрининг ‒ 2 часа
24 минуты (Приказ министра здравоохранения Российской Фе-
дерации № 316 от 30.12.1993 г.).
Кроме прочего, по специфике своей работы врач-генетик
должен иметь всестороннее врачебное и генетическое образова-
ние, хорошо владеть статистическими методами и одновремен-
но быть психологом, так как ему приходится долго и терпеливо
объяснять консультируемым лицам незнакомые для них поня-
тия, учитывая при этом особенности их характера, настроения,
психологического климата в семье. В основном в консультацию
обращаются родители больного ребенка с наследственными или
врожденными заболеваниями, поэтому большая часть консуль-
таций носит ретроспективный характер (около 70% обращений).
Однако большую помощь принесет проспективная консульта-
ция, т.е. консультирование супружеских пар еще до рождения
ребенка или молодых людей до вступления в брак.

79
В нашей стране имеются медико-генетические консульта-
ции двух типов: общепрофильные и специализированные. Кон-
сультации первого типа образуются на базе многопрофильных
лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) республиканско-
го или областного подчинения. Это позволяет привлекать к об-
следованию разных специалистов. В штат консультаций общего
типа должен входить врач-генетик (желательно педиатр), врач-
лаборант-генетик (цитогенетик), врач-лаборант-генетик (биохи-
мик). Специализированные МГК организуются либо как само-
стоятельные подразделения, либо базируются в крупных лечеб-
ных учреждениях. В этих генетических консультациях преду-
смотрены свои штатные единицы. Большинство генетических
консультаций в странах Европы обслуживают регионы с чис-
ленностью населения 1-1,5 млн человек. Считается, что это по-
зволяет им успешно и на достаточно высоком уровне осуществ-
лять свою деятельность, а также вести регистрацию наследст-
венных болезней и врожденных пороков в данном регионе. В
каждой консультации через 1-2 года работы, когда принято бо-
лее 1000 семей, встречается не менее 200-300 форм наследст-
венных болезней. В организации медико-генетического кон-
сультирования выделяют три этапа.
Первый этап ‒ уточнение диагноза наследственного забо-
левания. В ряде случаев точный диагноз вида наследственной
болезни может быть установлен лечащим врачом еще перед на-
правлением в МГК. Это бывает в случае хорошо изученной или
часто встречающейся патологии (болезнь Дауна, наиболее часто
встречающиеся формы мышечных дистрофий, сахарный диабет,
гемофилия и др.). Однако чаще всего (82%) лечащий врач на-
правляет больных в консультацию именно для установления
неизвестного ему диагноза. В МГК диагноз уточняется с помо-
щью генетических методик исследования, включающих в себя
новейшие данные по наследственной патологии, и проведения
специальных исследований: генеалогических, цитогенетиче-
ских, биохимических, иммунологических и др.
Для уточнения типа наследования семейной патологии
врач-генетик в первую очередь составляет родословную семьи
(генеалогический метод исследования). Это исследование явля-
ется одним из основных методов в практике МГК. Основным

80
источником для составления родословной служит супружеская
пара, обратившаяся в консультацию. Сведения о родственниках
по восходящей и нисходящей линии необходимо получить с
максимальной полнотой, особенно в отношении того супруга, в
роду которого наблюдается наследственная патология. Врачу-
генетику сегодня приходится сталкиваться в своей практике с
более 4000 моногенных наследственных заболеваний и синдро-
мов по разным специальностям (Бадалян Л.О., Малыгина Л.А.,
1992). Поэтому в ходе работы нередко возникает необходимость
направления обратившихся лиц на ряд дополнительных клини-
ческих исследований к неврологу, эндокринологу, окулисту,
дерматологу и другим специалистам. Огромное количество из-
вестных наследственных и хромосомных синдромов и болезней
уже не позволяет врачам-консультантам в области клинической
генетики работать без справочно-диагностических систем.
Международное признание получила австралийская система
POSSUM (Pictures of standart syndromes and undiagnozed
Mallomations). В Московском НИИ педиатрии и детской хирур-
гии для диагностики генетически детерминированных заболева-
ний создана справочно-диагностическая система ДИАГЕН. Она
включает более 1400 наследственных болезней и синдромов.
Почти в 80% запросов эта система позволяет заподозрить пато-
логическую форму наследственного заболевания на «долабора-
торном» этапе (Вельтищев Ю.Е., 1995). Кроме этого, уточнение
диагноза проводится с использованием биохимических, цитоге-
нетических, иммунологических и других методик исследования,
наиболее часто используются цитогенетические методы иссле-
дования, которые применяются в половине консультируемых
случаев. Биохимические и иммунологические методы хотя и не
являются специфическими для генетической консультации, но
применяются так же широко, как и при диагностике ненаследст-
венной патологии.
Точный клинический и генетический диагноз заболевания
определяет последующую стратегию МГК семьи: пренатальной
диагностики и профилактического лечения.
Второй этап ‒ определение прогноза потомства.
На втором этапе консультирования задача врача-генетика
заключается в определении риска рождения больного ребенка. В

81
соответствии с основными законами генетики и наследственно-
сти передача наследственных заболеваний возможна несколь-
кими путями.
В тех случаях, когда у ребенка появляется заболевание, как
у одного из родителей, говорят о доминантном типе наследова-
ния. В настоящее время известно 944 заболевания, наследуемых
по доминантному типу (Мак-Кьюсик В.А., 1976). При этом на-
следовании с полной проявляемостью гена больные члены се-
мьи передают заболевание половине своих детей. Здесь нет пре-
имущественного поражения одного или другого пола. Сложнее
решать вопрос о прогнозе потомства при доминантном наследо-
вании патологии с неполной пенетрантностью гена. Чтобы пра-
вильно рассчитать теоретическую вероятность рождения боль-
ного ребенка, необходимо вероятность получения мутантного
гена умножить на показатель пенетрантности (К). Например,
при болезни Шарко‒Мари‒Тута, наследуемой по аутосомно-
доминантному типу, но с пенетрантностью около 30%, степень
риска будет подсчитываться следующим образом: вероятность
получения мутантного гена равна 50% (0,5), ее умножить на по-
казатель пенетрантности (К) ‒ 30% (0,3), в итоге получится 0,5 ×
× 0,3 = 0,15 × 100% = 15%.
Когда у здоровых родителей появляется больной ребенок,
можно говорить о рецессивном типе наследования. Риск иметь
больного ребенка у родителей с рецессивным заболеванием ра-
вен 25%. Всего известно около 789 рецессивно наследуемых
заболеваний (Мак-Кьюсик В.А., 1976).
Когда передача наследственного заболевания зависит от по-
ла, говорят о X-сцепленном типе наследования. Риск заболева-
ния у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%. За-
болеваний, передающихся по сцепленному с полом типу, в на-
стоящее время известно около 150.
Большая группа наследственных заболеваний возникает в
результате взаимодействия многих генов с другими генами и
факторами внешней среды ‒ мультифакториальные болезни.
Генетическое консультирование при мультифакториальных за-
болеваниях (МФЗ) остается недостаточно точным (по сравне-
нию с менделирующими заболеваниями), так как число патоло-
гических генов и их относительный вклад в заболевание обычно

82
неизвестны. Для консультирования необходимо использовать
величины эмпирического риска, основанные на частоте повтор-
ных случаев заболеваний, наследуемых по менделевским зако-
нам, которые составляют 3-5% для многих врожденных пороков
(дефекты нервной трубки, заячья губа, расщелины нёба). Для
прогностики распространения заболеваний среднего возраста:
гипертоническая болезнь, шизофрения, аффективные расстрой-
ства – риск для близких родственников (сибсов, родителей, де-
тей) находится в пределах 10-15%. Расчет риска проводится с
использованием специально разработанных таблиц эмпириче-
ского риска при МФЗ. Генетический риск до 5% расценивается
как низкий, не являющийся противопоказанием к продолжению
деторождения в семье. Риск от 6 до 20% принято считать сред-
ним. В этом случае рекомендации относительно планирования
дальнейших беременностей зависят не только от величины рис-
ка, но и от тяжести медицинских и социальных последствий
данного заболевания, а также от возможности пренатальной ди-
агностики. Генетический риск свыше 20% относится к катего-
рии высокого риска. При отсутствии пренатальной диагностики
соответствующей патологии дальнейшее деторождение в дан-
ной семье не рекомендуется (Козлова С.И. с соавт., 1987; 1996).
Генетическое консультирование считается успешным, если ко-
личество пар, воздерживающихся от рождения детей, было
большим среди пар с высоким (более 10%) риском, чем среди
пар с низким риском.
Третий этап – заключительный. Проведя все генетические
исследования в данной семье, врач-генетик дает заключение об
имеющейся болезни или вероятности возникновения заболева-
ния в будущем. Давая свое заключение, врач должен помочь
семье в принятии правильного решения, однако он не всегда
может предложить супругам конкретные действия. Врач-
генетик должен будущим родителям прежде всего объяснить их
положение с реальных позиций: природу и происхождение за-
болевания у их ребенка или родственника, величину риска и его
значение с практической точки зрения. Получив такую инфор-
мацию, родители сами должны принять решение по поводу ро-
ждения в будущем больного ребенка: сохранять беременность

83
или прервать ее. После пренатальной диагностики в 7% случаев
беременность прерывают по медицинским показаниям.

Вопросы для обсуждения


1. Какая цель организации медико-генетической службы?
2. Кто осуществляет медико-генетическое консультирование?
3. Каковы задачи МГК?
4. Показания для направления на медико-генетическое консульти-
рование.
5. Обязанности врача-генетика
6. Перечислите этапы медико-генетического консультирования и
отразите их суть.
7. Какова цель формирования справочно-поисковой автоматизи-
рованной системы?
8. Что такое прогноз потомства?
9. Какие методы известны для подсчета риска появления аномаль-
ного потомства?

Глава 5
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни ‒ это большая группа наследственных забо-


леваний, обусловленная генетическим дефектом вследствие му-
таций в каком-либо участке хромосомы. В настоящее время точ-
но картировано 100 000 генов, из них изучено около 3000 генов
наследственных болезней (Бочков Н.П., 1995); известно более
4500 нозологических форм моногенных наследственных заболе-
ваний; в неврологии описано более 350 моногенных форм (Бада-
лян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). Частота моногенных заболева-
ний варьирует, по данным научной литературы: от 0,5-1,4%
(Galjaard H., 1980) до 3,0-6,5% (Мутовин Г.Р., 2001). Перечень
моногенных болезней, гены которых картированы на хромосо-
мах, составляет 700-900 нозологических форм; во многих случа-
ях моногенных форм ‒ около 350, установлен характер генной
мутации. Патология генов приводит к повышенной смертности
(40-50% перинатальной смертности) или инвалидности с детства
(до 50%). В настоящее время ежегодно в нашей стране рождает-

84
ся более 35000 детей с генными заболеваниями, что среди всех
новорожденных составляет 1% случаев (Бочков Н.П., 1995).
Несмотря на многообразие генных болезней, в патогенезе их
есть некоторые черты общности. Это позволило в 1941 году аме-
риканским генетикам Beadle G.W., Tatum E.L. сформулировать
фундаментальную концепцию "один ген ‒ один фермент", за что
они получили Нобелевскую премию в 1958 году. Согласно этой
гипотезе:
1. Все биохимические процессы у живых организмов управ-
ляются наследственными факторами.
2. Все биохимические процессы можно расчленить на ряд
отдельных ступенчатых реакций.
3. Каждая отдельная биохимическая реакция в конечном
счете контролируется одним определенным геном.
4. Изменение одного гена вызывает лишь изменение способно-
сти клетки осуществлять одну первичную химическую реакцию.
Таким образом, ферментные системы контролируются соот-
ветствующими комплексами генов. Любой из генов, ответствен-
ный за образование ферментов, может подвергаться мутации, в
результате которой фермент либо изменяет свою структуру и
функциональные свойства, либо совсем не образуется, и тогда ре-
акция, протекающая при его участии, оказывается блокированной.
В последующие годы работами других ученых доказано, что
гены выполняют не только ферментные функции, но и опреде-
ляют строение самых разнообразных белков в организме. Все это
позволило концепцию "один ген ‒ один фермент" видоизменить
в гипотезу "один ген ‒ один полипептид". Гены, определяющие
строение полипептидной цепи, получили название структурных.
Кроме того, работами французского генетика Франсуа Жакоба и
французского биохимика и микробиолога Жака Люсьена Моно
(Jacob F., Monod J.L., 1961,1963) показано, что существуют еще
гены, контролирующие функциональную активность структур-
ных генов ‒ гены-операторы и гены-регуляторы. Гены-
операторы локализованы в отдельных участках спирали ДНК и
«дают» сигнал начала синтеза информационной РНК (и-РНК).
Один ген-оператор может контролировать деятельность одного
или нескольких соседних генов. Группа генов, активность кото-
рых контролируется одним геном-оператором, называется опе-

85
роном. Активность гена-оператора контролируется геном-
регулятором, определяющим продукцию специфического веще-
ства, называемого репрессором. Репрессор может блокировать
ген-оператор, приостанавливая таким образом синтез и-РНК со-
ответствующего оперона, и прекращать синтез белковой молеку-
лы. А это в конечном счете приводит к нарушению отдельных
признаков организма. Таков генетический механизм наследст-
венных болезней обмена веществ.
Все генные болезни по этиологическому принципу (тип му-
таций и характер взаимодействия со средой) делят на две боль-
шие группы: 1 ‒ моногенные болезни, 2 ‒ полигенные болезни.

1. Моногенные болезни (генные болезни ‒ название этой


группы болезней в зарубежной научной литературе) ‒ обуслов-
лены дефектом одного гена.
По характеру первичного молекулярного (биохимического)
дефекта все моногенные болезни разделяются:
1) на болезни с выясненным первичным молекулярным
(биохимическим) дефектом;
2) болезни с невыясненным первичным молекулярным (био-
химическим) дефектом (биохимический дефект не установлен).
По типу наследования моногенные болезни делятся:
- на аутосомно-доминантные болезни (хорея Гентингтона,
синдром Марфана, нейрофиброматоз Реклингхаузена, ахондро-
плазия, несовершенный остеогенез и др.);
- аутосомно-рецессивные болезни (фенилкетонурия, галак-
тоземия, болезнь Тея‒Сакса, муковисцидоз, атаксия-телеанги-
эктазия и др.);
- Х-сцепленные доминантные болезни (гипофосфатемия или
гипофосфатазия, орофациодигитальный синдром I типа – син-
дром Папийона‒Псома, синдром недержания пигмента и др.);
- Х-сцепленные рецессивные болезни (гемофилия А и В,
анемия гемолитическая, миодистрофия Дюшенна‒Беккера, оро-
фациодигитальный синдром II типа – синдром Мора, синдром
Мартина‒Белл и др.).

86
По органному и системному типу (с выясненным или невы-
ясненным первичным молекулярным (биохимическим) дефек-
том) выделяют болезни:
- нервной системы: болезни пирамидной и экстрапирамид-
ной системы, мозжечка, спинного мозга, нервно-мышечные бо-
лезни; нейрофиброматоз, туберозный склероз, атаксия-
телеангиэктазия, миотонии и др.);
- сердечно-сосудистой системы: наследственный амилоидоз;
семейные формы гиперхолестеринемии, гиперлипопротеидемии;
недостаточность карнитина и др.;
- органов дыхания: альвеолярный микролитиаз, первичная ле-
гочная гипертензия, изолированный легочный гемосидероз и др.;
- желудочно-кишечного тракта: синдром мальабсорбции, целиа-
кия, врожденная хлоридная диарея, дефицит энтерокиназы и др.;
- соединительной ткани и скелета: мукополисахаридозы,
синдром Марфана, синдром Элерса‒Данло, ахондроплазия, му-
колипидозы и др.;
- кожи и ее придатков: врожденная аплазия кожи, ангидро-
тическая эктодермальная дисплазия, пигментная ксеродерма,
ладонно-подошвенные кератодермии и др.;
- почек и мочевыводящих путей: глюкодиабет, болезнь де
Тони‒Дебре‒Фанкони, синдром Альпорта, наследственный неф-
рит, несахарный диабет, поликистозная болезнь и др.;
- эндокринных органов: врожденный гипотиреоз, адреноге-
нитальный синдром, гипофизарный нанизм и др.;
- органов зрения: офтальмоплегия наружная с миопией, оку-
ло-церебро-ренальный (Лоу) синдром и др.;
- органов слуха: ото-мандибулярный дизостоз, слезо-ушно-
зубо-пальцевой синдром и др.;
- половой сферы и др.
Классификация моногенных болезней в зависимости от ви-
да нарушения обмена веществ (многие моногенные болезни на-
зываются наследственными болезнями обмена):
- болезни аминокислот: гомоцистинурия, фенилкетонурия,
лейциноз, альбинизм и др.;
- болезни углеводов: мукополисахаридозы, галактоземия,
непереносимость фруктозы и др.;

87
- болезни липидов: гиперлипидемия, ганглиозидозы, муко-
липидозы и др.;
- болезни пуринов и пиримидинов: подагра, синдром Леш ‒
Нихана и др.;
- болезни биосинтеза кортикостероидов: гипоальдостеро-
низм, адреногенитальный синдром и др.;
- болезни порфиринового и билирубинового обмена: пор-
фирии, синдром Жильбера и др.;
- болезни металлов: семейный периодический паралич, бо-
лезнь Вильсона ‒ Коновалова и др.;
- болезни лимфоцитов и лейкоцитов: септический грануло-
матоз, недостаточность аденозиндезаминазы и др.;
- болезни транспорта систем почек: болезнь де Тони‒Деб-
ре‒Фанкони, тубулопатии и др.;
- болезни эритрона: гемолитические анемии, анемия Фан-
кони и др.
К этой группе заболеваний относят ряд болезней, выделяе-
мых отдельно, но в рамках наследственных болезней обмена, ‒
группа патологии обмена клеточных органелл (лизосомы, мем-
браны, митохондрии, пероксисомы):
- болезни накопления – тезаурисмозы (мукополисахаридо-
зы, гликогенозы и др.), которые вызываются недостатком лизо-
сомальных ферментов и проявляются прогрессирующим отло-
жением веществ (макромолекулы гликопротеинов, гликолипи-
дов и др.), являющихся предшественниками реакций, в клетках
различных тканей;
- митохондриальные болезни (атрофия Лебера, болезнь
Кернса-Сейра, синдром Пирсона, MELAS-синдром (митохонд-
риальная энцефалопатия или инсультоподобное состояние);
MERRF-синдром (миоклонус-эпилепсия), болезнь Лея (подост-
рая некротизирующая энцефаломиелопатия), доминантно и ре-
цессивно наследуемые митохондриальные миопатии и др.;
- пероксисомные болезни (болезнь Рефсума, синдром Цель-
вегера, амавроз Лебера, акаталазия, адренолейкодистрофия и др.).
В последние десятилетия выделена новая группа генных бо-
лезней на основании изучения двух новых феноменов:
- экспансия числа тринуклеотидных повторов (увеличение
числа копий): синдром Мартина ‒ Белл, хорея Гентингтона, мио-

88
тоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, спинобульбарная мы-
шечная атрофия и др.; ряд мультифакториальных болезней (во-
прос на стадии изучения): экзогенные психозы, шизофрения и др.;
- антиципация (более ранняя манифестация и усиление тя-
жести симптомов болезни в каждом из последующих поколений
родословной): синдром Мартина‒Белл, хорея Гентингтона.

2. Полигенные (мультифакториальные) болезни (болезни


с наследственным предрасположением) ‒ обусловлены наруше-
нием взаимодействия одного или нескольких генов и факторов
окружающей среды.

Моногенные болезни

БОЛЕЗНИ С ВЫЯСНЕННЫМ ПЕРВИЧНЫМ


МОЛЕКУЛЯРНЫМ (БИОХИМИЧЕСКИМ) ДЕФЕКТОМ

К моногенным болезням с выясненным первичным биохи-


мическим дефектом относятся наследственные болезни обмена
веществ (наследственные энзимопатии). В настоящее время ус-
тановлено, что в организме человека функционирует около
10000 различных ферментов. Теоретически можно ожидать нали-
чие такого же количества ферментопатий. В настоящее время из-
вестно более 700 болезней обмена веществ (Краснопольская К.Д.,
1994). Пока первичный дефект фермента расшифрован для 200
нозологических форм наследственных болезней обмена веществ.
Подавляющая часть метаболических расстройств обязана своим
происхождением врожденной недостаточности определенного
фермента, наступающей вследствие мутации кодирующего гена.
Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферменто-
патий, составляют замены основания в молекуле ДНК, что при-
водит к изменению генетического кода и, соответственно, к за-
мене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи
фермента. В результате может быть изменена последователь-
ность аминокислот в структуре активного центра фермента
(Вельтищев Ю.С. с соавт., 1992).

89
На данном этапе развития медицинской генетики единой
классификации энзимопатий нет. Научной группой ВОЗ одобре-
на классификация наследственных энзимопатий:
1. Болезни аминокислотного обмена (алкаптонурия, фенил-
кетонурия, гистидинемия).
2. Наследственные нарушения обмена углеводов (галактозе-
мия, гликогенозы и др.).
3. Болезни, связанные с нарушением липидного обмена (ли-
пидозы плазматические, липидозы клеточные и др).
4. Наследственные болезни стероидного обмена.
5. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового
обмена (подагра, синдром Леш‒Нихана и др.).
6. Наследственные нарушения обмена соединительной ткани
(мукополисахаридозы, болезнь Марфана, синдром Элерса‒Данло
и др.).
7. Наследственные нарушения гема и порфирина (анемия
сидероахрестическая, порфирия и др.).
8. Наследственные нарушения обмена в эритроцитах (гемо-
литические анемии и др.).
9. Наследственные аномалии циркулирующих белков.
10. Наследственные нарушения обмена билирубина.
11. Наследственные синдромы нарушения всасывания.
12. Наследственные дефекты транспортных систем.
13. Наследственные болезни обмена металлов (болезнь
Вильсона‒Коновалова, семейный периодический паралич).
Более 180 ферментов человеческого организма представля-
ют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы
металлов.
Ряд наследственных заболеваний связан с нарушениями в
структуре или функции белков неферментативной природы. К
ним относятся:
1) коагулопатии;
2) нарушения транспортных белков (гемоглобинопатии,
пернициозная анемия и др.);
3) дефекты пептидных гормонов, в том числе гормонов роста;
4) дефекты коллагена и связывающих белков.
Общие закономерности наследственных энзимопатий (Боч-
ков Н.П., 1984):

90
1. В результате мутации гена снижается интенсивность дей-
ствия фермента.
2. Мутация гена не приводит к снижению абсолютного ко-
личества фермента, а лишь к снижению его активности.
3. У гетерозиготных носителей мутантного гена присутствие
нормального аллеля обеспечивает сохранение 50% активности
фермента по сравнению с его нормальным уровнем.
4. Большинство ферментов существует в виде двух или бо-
лее изоферментов. Мутации могут затрагивать один из них при
сохранении других.
5. При конкретной энзимопатии степень снижения активно-
сти фермента у разных больных может коррелировать с тяже-
стью клинических проявлений.
6. Клинические проявления каждой энзимопатии зависят от
специфической функции фермента.

Отдельные распространенные формы


моногенных болезней

БОЛЕЗНИ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

Наследственные болезни аминокислотного обмена состав-


ляют самую большую группу наследственных дефектов обмена
веществ. К началу 80-х годов их список насчитывал порядка
60 различных нозологических форм. По типу наследования поч-
ти все они относятся к аутосомно-рецессивным, т.е. у двух кли-
нически здоровых носителей заболевания 25% потомства ока-
жутся пораженными. Патогенез обусловлен недостаточностью
того или иного фермента, осуществляющего синтез аминокис-
лот. Общим биохимическим признаком этих болезней является
ацидоз тканей и аминоацидурия. Этот сдвиг гомеостаза вызывает
комплекс неспецифических признаков, таких как рвота и обез-
воживание организма, летаргическое состояние или, наоборот,
возбуждение и судороги. В позднем возрасте проявляется умст-
венное и физическое недоразвитие.

91
Фенилкетонурия
Болезнь впервые описал в 1934 году норвежский врач
A. Foiling у умственно отсталых больных со специфическим
"мышиным" запахом мочи. Название этой болезни дал в
1935 году L.S. Penrose. Наследование аутосомно-рецессивное.
Патологический ген локализуется в 12-й хромосоме. Среди ум-
ственно отсталых детей, которые содержатся в больницах, около
1% страдают фенилкетонурией (ФКУ). Частота встречаемости
ФКУ варьирует от 1:6000 до 1:20000 (в среднем 1:10000). Часто-
та гетерозиготности по ФКУ составляет 1,25%. У больных ФКУ
нарушено превращение фенилаланина в тирозин из-за резкого
снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. Это
приводит к накоплению токсических метаболитов ‒ фенилацета-
та и фенилацетоуксусной кислоты. Гидроксилаза состоит из двух
белковых компонентов, один из которых лабилен и обнаружива-
ется только в клетках печени (и, возможно, с меньшей активно-
стью в почках), другой стабилен и присутствует во многих дру-
гих тканях. Установлено, что фенилкетонурия обусловлена пол-
ным отсутствием печеночной фенилаланин-4-гидроксилазы. Ко-
личество ее достигает лишь 6% нормального содержания. Кроме
того, обнаружено, что при редко встречающемся варианте фе-
нилкетонурии дефектна не фенилаланин-4-гидроксилаза, а ди-
гидропиридинредуктаза ‒ фермент, необходимый для поддержа-
ния активности гидроксилазы. Ферментные нарушения уже на
4-й день жизни ребенка приводят к повышению в крови концен-
трации фенилаланина, достигающей 1200 мкМоль/л и выше
(норма 121 мкМоль/л, или 2 мг%).
Выделяют формы ФКУ (Лебедев Б.В., Блюмина М.Г., 1972):
1) типичная или "классическая" ФКУ: характеризуется ги-
перфенилаланинемией (больше 15-20 мг% в сыворотке крови),
легко снижающейся под влиянием диетотерапии, и тяжелыми
дефектами в умственном развитии;
2) "атипичные" ФКУ, которые объединяют формы ФКУ:
диеторезистентные, «летальную» и "мягкие" по клиническому
течению;
3) персистирующие гиперфенилаланинемии, обычно бес-
симптомные, с содержанием фенилаланина в крови менее
20-15 мг% и, как правило, не требующие лечения.

92
Генетическое разнообразие форм объясняется наличием че-
тырех аллелей гена ФКУ и их комбинациями.
Ребенок с ФКУ рождается здоровым, клинически заболева-
ние проявляется через 3-6 месяцев после рождения, тогда как его
биохимический маркер (гиперфенилаланинемия) ‒ через 3-4 дня
после начала кормления. По этому маркеру заболевание может
быть выявлено еще в роддоме.
Классическая клиническая картина ФКУ складывается из
тетрады признаков: умственная отсталость, судорожный син-
дром, нарушение пигментного обмена, склонность к дерматитам.
Ведущим клиническим симптомом болезни является олигофре-
ния, которая достигает различной степени выраженности. Очень
рано отмечаются судорожные припадки. Большинство больных
вследствие недостаточности образования пигмента меланина ‒
блондины, со светлой кожей и голубыми глазами. На коже очень
часто наблюдаются экзема, дерматиты, папулезные высыпания.
Основным биохимическим маркером всех форм ФКУ явля-
ется увеличение концентрации фенилаланина, поскольку для ус-
тановления диагноза используют качественные и количествен-
ные биохимические пробы и тесты.
Проба Феллинга: в 2,5 мл свежей мочи добавляют 10 капель
5%-го раствора треххлористого железа и уксусной кислоты,
вступающих в реакцию с фенилпировиноградной кислотой (про-
дукт распада фенилаланина), находящейся в моче. Проба счита-
ется положительной при появлении через несколько секунд си-
не-зеленого окрашивания мочи.
Индикаторные бумажные тесты с применением биофана
Р. Конец индикаторной бумажки, пропитанной раствором трех-
хлористого железа, опускают в мочу. Появление зеленого окра-
шивания свидетельствует о наличии в моче фенилпировиноград-
ной кислоты.
Объективное количественное определение фенилаланина
осуществляется с помощью биохимического микробиологическо-
го ингибиторного теста Гатри (примерно в 90% стран, осуще-
ствляющих массивное просеивание на ФКУ, используется тест
Гатри) или методом тонкослойной хроматографии сывороточ-
ных аминокислот на пластинах Силуфол (пр-во Чехословакии)
или Фиксион (пр-во Венгрии). Кроме этого, массовый скрининг

93
новорожденных на ФКУ можно осуществлять иммуно-
ферментным методом на аппарате "Флюороскан".
Лечение. Как только диагноз ФКУ подтвержден, больной ре-
бенок госпитализируется в больницу. Метод лечения классиче-
ских и атипичных форм ФКУ хорошо разработан и заключается в
назначении больному диеты с низким содержанием фенилалани-
на: овощи, фрукты, варенье, мед. Кроме того, назначаются специ-
ально обработанные гидролизаты белков с низким содержанием
фенилаланина: лофелак, лофеналак (США), кетонил, цимогран,
минафен, берлофен, нофелан, Апонти-40, Апонти-90. Эти патен-
тованные препараты используются в качестве основного источни-
ка питания для новорожденных, страдающих ФКУ. Лечение
обычно назначают в возрасте ребенка 2-3 месяца, так как лечение,
начатое в более поздние сроки, дает меньший эффект. Лечение
гидролизатом обычно продолжается 5-8 лет без перерыва. В по-
следующем рекомендуется ограничение белка в диете.
Существуют диеторезистентные вариантные формы ФКУ
(3% всех форм). При назначении терапевтических мероприятий
важно отметить, что остаточная активность гидроксилазы, со-
ставляющая 10% "нормальной", обеспечивает "нормальное" со-
матическое и умственное развитие ребенка без специальной дие-
ты. Во время нахождения больного в стационаре осуществляется
биохимический контроль эффективности терапии: содержание
фенилаланина в крови определяется не реже двух раз в неделю
количественными методами. Содержание фенилаланина не
должно превышать 6-8 мг% и не должно быть меньше 2 мг%.
В настоящее время разработаны методы дородовой диагно-
стики фенилкетонурии. Кроме того, согласно приказу № 787 МЗ
СССР от 12.06.85 г. "О мерах по дальнейшему развитию медико-
генетической помощи населению" в системе здравоохранения
страны, в 25 регионах с перспективой дальнейшего распростра-
нения на всю страну учреждено массовое обследование новоро-
жденных на ФКУ тестом Гатри. Этим приказом предусмотрено
сосредоточение функции массового обследования в республи-
канских, краевых и межобластных медико-генетических кон-
сультациях, обслуживающих регион с рождаемостью 100000 но-
ворожденных в год.

94
БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА
ЛИПИДОВ (ЛИПИДОЗЫ). СФИНГОЛИПИДОЗЫ

Среди наследственных болезней обмена липидов выделяют


гетерогенную группу сфинголипидозов – наследственных забо-
леваний, обусловленных нарушением катаболизма сфинголипи-
дов. Основу сфинголипидов составляет сфингозин, являющийся
аминоспиртом (к углеродным остаткам спирта через гидро-
ксильные и аминовые группы присоединяются сиаловая кислота
и ряд компонентов – ди-, три-, тетрагексоза), образующим в ре-
зультате биохимических реакций его производные: церамиды,
цереброзиды, сфингомиелин. Сфинголипиды входят в состав
мембран клеток головного мозга и большинства клеток других
тканей. Вследствие нарушения метаболизма сфинголипидов на-
блюдается генерализованный распад ганглиозных клеток, при-
знаки глиоза, вторичная демиелинизация. Для большинства
сфинголипидозов в клинической картине характерно преоблада-
ние выраженных неврологических нарушений. Исключение со-
ставляют некоторые формы болезней Ниманна‒Пика и Гоше,
болезнь Фабри. Общие клинические симптомы сфинголипидо-
зов: прогрессирующая деменция, двигательные нарушения, по-
ражение опорно-двигательного аппарата, кожных покровов, сет-
чатки глазных яблок, поражение внутренних органов (селезенка,
печень, почки и др.). Продолжительность жизни снижена. На-
следование аутосомно-рецессивное. Частота встречаемости
1:360000 человек (болезнь Тея‒Сакса – 1:3600 человек).
Наследственные дефекты обмена липидов разделяются на
две большие группы:
1. Болезни с преимущественным нарушением обмена цереб-
розидов, содержащихся в сером веществе, ‒ болезни накопления ‒
внутриклеточные липидозы, при которых наблюдается преиму-
щественное поражение клеток мозга и вторично в патологиче-
ский процесс вовлекаются проводящие пути нервной системы.
Внутриклеточные липидозы включают клинические формы:
амавротические идиотии, болезнь Ниманна‒Пика, болезнь Гоше,
болезнь Фабри.
2. Болезни с преимущественным нарушением обмена мие-
лина, содержащегося в белом веществе, ‒ лейкодистрофии ‒ ха-

95
рактеризуются прогрессирующим распадом белого вещества
вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в
синтезе и обмене миелина.

Болезни с преимущественным нарушением обмена


цереброзидов, содержащихся в сером веществе

Амавротические идиотии
Это группа наследственных заболеваний, развивающихся
вследствие нарушения катаболизма ганглиозидов (ганглиозидо-
зы) и характеризующаяся прогрессирующим снижением зрения
и развитием деменции в сочетании со спастическими паралича-
ми и другими неврологическими симптомами.
Выделяют формы амавротических идиотий:
1) врожденная форма Нормана‒Вуда;
2) ранняя детская (инфантильная) форма Тея‒Сакса;
3) поздняя детская форма Бильшовского‒Ян-
ского‒Доллингера;
4) юношеская форма Баттена‒Шпильмейера‒Фогта‒Шегрена;
5) поздняя форма Куфса.
Чаще других форм встречается инфантильная форма
Тея‒Сакса.
Болезнь Тея‒Сакса (ранняя детская форма). Заболевание на-
следуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологический ген
локализуется в сегменте 15q22,4. У больных с болезнью
Тея‒Сакса происходит накопление и отложение в клетках мозга
липида ганглиозида Gm2 вследствие недостаточности лизосом-
ного фермента – гексоаминидазы А (одновременно с этим актив-
ность гексоаминидазы В повышена), в результате чего наблюда-
ется дегенерация нервных клеток. В тяжелых случаях происхо-
дит демиелинизация и поражение многих аксонов. Помимо кле-
ток мозга ганглиозид откладывается в печени, селезенке и дру-
гих органах.
Заболевание начинает проявляться в первые 2-4 месяца жиз-
ни ребенка. Ребенок, ранее активный, становится вялым, утрачи-
вает интерес к окружающему; перестает смеяться, играть; не уз-
нает родителей. Плач ребенка становится слабым, протяжным. В
раннем периоде начинает снижаться зрение, постепенно из-за

96
атрофии зрительных нервов развивается слепота. Позднее разви-
ваются приступы судорог тонического характера, с опистотону-
сом. Часто отмечается глухота. Двигательные нарушения приво-
дят к полной обездвиженности. Задержка психического развития
приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Харак-
терна макроцефалия, «кукольное лицо». Патогномоничным сим-
птомом является образование вишнево-красного пятна (симптом
"вишневой косточки") в области макулы сетчатки. В конечной
стадии заболевания развивается полная обездвиженность, буль-
барный паралич, кахексия, децеребрационная ригидность, при-
знаки декортикации. Дети погибают на 2-3-м году после начала
заболевания (через 1,5-2 года).
Амавротическая идиотия Нормана‒Вуда (врожденная
форма; Gm3-ганглиозидоз I типа; нейрональный цероидлипо-
фусциноз, инфантильная форма). Заболевание наследуется по
аутосомно-рецессивному типу. Предполагается локализация па-
тологического гена в сегменте 1p32. При этой форме болезни
обнаруживается избыточное отложение ганглиозидов (вследст-
вие блокады галактозаминотрансферазы) преимущественно в
клетках центральной нервной системы.
Заболевание проявляется в первые дни или недели после
рождения ребенка в виде прогрессирующей гидроцефалии или
микроцефалии с параличами, судорогами, резким отставанием в
психическом развитии, слепотой. На глазном дне в макулярной
области обнаруживается симптом "вишневой косточки". В связи
с развивающейся массивной деструкцией головного мозга ребе-
нок быстро погибает.
Амавротическая идиотия Бильшовского‒Янского‒Дол-
лингера (поздняя детская форма). Тип наследования аутосомно-
рецессивный. В основе болезни лежит недостаточность фермен-
тов бета-гексозаминидазы А и В в плазме крови, печени, мозге,
кожных фибробластах. Заболевание начинается в возрасте 2-3
лет и прогрессирует несколько медленнее, чем болезнь Тея-
Сакса. Клинически проявляется мозжечковой атаксией, миокло-
ниями, прогрессирующими спастическими параличами, утратой
речевых навыков. Наблюдается повышенная реакция на слухо-
вые раздражения. В поздней стадии болезни отмечаются измене-
ния со стороны глаз: сужение артерий сетчатки, атрофия зри-

97
тельного нерва; в терминальной стадии развивается децеребра-
ционная ригидность. Болезнь за 3-4 года приводит к смерти.
Амавротическая идиотия Баттена‒Шпильмейера‒Фог-
та‒Шегрена (юношеская форма; цероид липофусциноз юноше-
ский, нейрональный цероидлипофусциноз, ювенильная форма).
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локализация патологи-
ческого гена предполагается в сегменте 1p32. При этой форме бо-
лезни в эритроцитах снижено количество сфингомиелина. В клет-
ках нервной системы, внутренних органов, мышц, костной системы
накапливаются ганглиозиды Gm2 и липопигмент (подобный липо-
фусцину). В сыворотке крови снижено количество липидов, липо-
протеинов, повышена фракция бета-липопротеинов.
Заболевание начинается в возрасте 3-10 лет (по другим ис-
точникам ‒ 6-14 лет) с прогрессирующего снижения зрения и
нарастающей деменции. В клинической картине выражены тет-
рапарезы, экстрапирамидные и бульбарные расстройства; на-
блюдается эпилептический синдром. На глазном дне выявляется
картина пигментного ретинита без симптома "вишневой косточ-
ки". Заболевание характеризуется медленно прогрессирующим
течением и заканчивается смертельным исходом на 2-3-м деся-
тилетии жизни.
Амавротическая форма Куфса (поздняя форма; цероид ли-
пофусциноз взрослых; нейрональный цероидлипофусциноз,
взрослая форма). Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Предполагается локализация патологического гена в сегменте
1p32. Заболевание встречается крайне редко. Патоморфологиче-
ски выявляют накопление ганглиозных клеток в мозге и прямой
кишке. Болезнь начинается в возрасте 15-20 лет, с достаточно
медленным прогрессированием. Наблюдаются изменения лично-
сти по типу деменции. В поздней стадии болезни развиваются
параличи, атаксия, эпилептиформный синдром. На глазном дне
выявляется картина пигментного ретинита с атрофией зритель-
ных нервов, без симптома "вишневой косточки".
Для диагностики липидозов исследуют уровень холестерина
в плазме крови (характерно его повышение). В периферической
крови обнаруживаются вакуолизированные лимфоциты – "пени-
стые" клетки. В сыворотке крови и лимфоцитах исследуют ак-
тивность гексоаминидаз.

98
Эффективного лечения амавротических идиотий нет. При-
меняют общеукрепляюшую терапию.

Болезнь Ниманна‒Пика (сфингомиелолипидоз)


Наследование аутосомно-рецессивное. Предполагается ло-
кализация патологического гена в сегменте 11p15,3. Основное
значение в патогенезе болезни имеет инактивация (или частич-
ная активность) энзима сфингомиелиназы, что приводит к нару-
шению катаболизма сфингомиелина. Гистологические измене-
ния выявляются в селезенке, печени, почках, надпочечниках,
лимфатических узлах, костном мозге – обнаруживаются клетки
Пика (крупные клетки с вакуолизированной протоплазмой, что
придает клеткам вид "пенистых"). Нарушение метаболизма
сфингомиелина в нервной ткани обусловливает поражение моз-
га. Изменения наблюдаются в ганглиозных клетках головного
мозга и сетчатой оболочки глазных яблок.
Отложение сфингомиелина в клетках печени и селезенки
приводит к развитию гепатоспленомегалии. Дегенерации нерв-
ных клеток приводят к тяжелому поражению нервной системы.
В настоящее время открыто два вида сфингомиелиназы ‒ А и В.
При дефиците сфингомиелиназы А повреждается мозг, недоста-
ток сфингомиелиназы В не сопровождается патологией мозга.
Болезнь начинает проявляться в 6-месячном возрасте. У ре-
бенка увеличиваются размеры печени и селезенки, позднее при-
соединяется асцит. В результате повторной рвоты и потери аппе-
тита развивается общая гипотрофия. Кожные покровы восковид-
ные, блестящие, кофейно-желтой окраски, с участками пигмен-
тации. Наблюдается задержка психофизического развития. Резко
снижена резистентность к инфекционным заболеваниям. Часты
бронхопневмонии. Поражение нервной системы проявляется
спастическими парезами и параличами. В поздних стадиях сни-
жается мышечный тонус, угнетаются сухожильные рефлексы.
Постепенно понижается слух (глухота) и зрение (слепота); сни-
жается интеллект. Исследование глазного дна выявляет атрофию
дисков зрительных нервов и в макулярной области вишнево-
красное пятно (симптом "вишневой косточки).
В крови больных отмечаются признаки гипохромной анемии
и лейкопении; в пунктатах костного мозга – пенистые клетки. При

99
патологоанатомическом исследовании определяется значительное
увеличение печени и селезенки с характерной желтой окраской;
увеличение надпочечников; пятнистый рисунок легких.
Течение болезни (тип А) злокачественное, к трем годам на-
ступает летальный исход. Большинство детей погибает в первые
два года жизни от легочно-сердечной недостаточности и интер-
куррентных заболеваний.
А.С. Croker (1961) выделяет четыре формы заболевания:
1. Тип А ‒ классическая инфантильная форма; нейровисце-
ральная инфантильная форма, при которой имеется дефицит
сфингомиелиназы А. Составляет 85% всех случаев заболевания.
Развивается после первого года жизни, проявляясь задержкой
психофизического развития. Позже присоединяется быстро про-
грессирующая деградация интеллекта, гепатоспленомегалия, ка-
хексия. Смерть наступает на третьем году жизни.
2. Тип В ‒ хроническая висцеральная форма; поздняя с пре-
обладанием висцеральных нарушений. Заболевание развивается
вследствие врожденного дефицита сфингомиелиназы В. Этот
тип болезни развивается у взрослых, проявляясь нейроэндокрин-
ными симптомами (доминируют симптомы поражения внутрен-
них органов). Интеллект сохранен. В крови, органах и тканях
повышено содержание сфингомиелина и холестерина.
3. Тип С ‒ подострая форма; юношеская с медленно прогрес-
сирующими неврологическими симптомами. Начинается у детей в
возрасте старше 2-4 лет. Иногда встречается даже у взрослых. От-
личается относительно доброкачественным течением, умеренно
выраженными увеличением печени и селезенки, анемией; более
поздним развитием симптомов поражения центральной нервной
системы: мозжечковые симптомы, судорожный синдром.
4. Тип Д – «новошотландская» форма (описан впервые в семь-
ях Новой Шотландии). Неврологические изменения появляются в
раннем или среднем детском возрасте. Характерно медленное про-
грессирование. Больные умирают к 15-летнему возрасту.
Диагностика болезни Ниманна–Пика основана на выявлении
в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содер-
жания сфингомиелина. В периферической крови выявляются
большие, зернистые, пенистые клетки Пика. Лечение симптома-
тическое. Применяются гормональные препараты, ферменты и др.

100
Болезнь Гоше (глюкозилцереброзидный липидоз)
Наследование аутосомно-рецессивное. Основные изменения
происходят в обмене глюкоцереброзидов вследствие инактивации
(при инфантильной форме) или снижения активности (при юве-
нильной форме) энзима бета-глюкозидазы. Для заболевания ха-
рактерно накопление в организме глюкозилцерамида (глюкоце-
реброзида). Патологический ген локализуется в сегменте 1q21,2.
Учитывая различное время дебюта, преобладание той или
иной симптоматики, выделяют три клинические формы заболе-
вания: 1 ‒ взрослая, хроническая (80%), 2 ‒ инфантильная (15%),
3 ‒ ювенильная (5%).
При раннем начале болезни в клинической картине преобла-
дают неврологические нарушения: гипотрофия, бульбарные рас-
стройства, беззвучный крик, нарушение глотания, сходящееся
косоглазие, тризм. Постепенно снижается зрение (обусловлено
пигментной дегенерацией сетчатки). Наблюдается прогресси-
рующее развитие спастичности, приводящее к децеребрацион-
ной ригидности. Летальный исход наступает вследствие аспира-
ции пищевых масс, дыхательных расстройств, пневмонии.
У взрослых и детей старшего возраста в клинической карти-
не доминируют выраженные признаки спленомегалии. Вторично
появляются изменения крови: анемия, тромбоцитопения. Разви-
вается геморрагический синдром. В костном мозге обнаружива-
ется пролиферация клеток Гоше (больших размеров клетки с из-
быточным содержанием в цитоплазме фибриллярного материа-
ла), что сопровождается болями и приводит к патологическим
переломам. Пролиферация клеток Гоше вызывает и спленомега-
лию, менее выраженную гепатомегалию, пигментацию кожных
покровов. Наиболее тяжелые патологические изменения наблю-
даются в селезенке, которая резко увеличена, плотная.
Патологоанатомически в селезенке обнаруживают клетки
Гоше, представляющие собой ретикулярные клетки и гистиоци-
ты, в которых накапливается цереброзид (керазин). В нервной
системе выявлено отложение гликолипидов в нейронах; обнару-
жена дегенерация клеток зрительного бугра, базальных ганглиев,
ядер мозжечка, ствола, спинного мозга.
Лечение симптоматическое.

101
Болезнь Фабри (тригексозилцерамидный липидоз).
Заболевание сцеплено с Х-хромосомой. Патологический ген
локализован в сегменте Xq21,6. Патология обусловлена сниже-
нием активности лизосомальной альфа-галактозидазы (фермента
церамидтригексозидазы), что ведет к накоплению липида цера-
мидтригексозида в тканях. Клинические симптомы развиваются
вследствие отложения гликосфинголипидов в стенках мелких
сосудов внутренних органов, клубочках почек, миокарде, эпите-
лии роговицы, нейронах вегетативных ганглиев. Заболевание
проявляется поражением кожи, сосудистой системы глаз и внут-
ренних органов.
Болезнь Фабри проявляется в пубертатном возрасте, мед-
ленно прогрессирует, постепенно приводит к развитию сердеч-
ной или почечной недостаточности.
Клиническая картина характеризуется развитием сосудистых
кератинизированных узелков на коже губ, щек, подмышечных
впадин, концевых фаланг пальцев, области пупка, мошонки, яго-
диц, других частей туловища в виде мелких сосудистых пятен с
окраской темно-красного цвета различной интенсивности, воз-
вышающихся над окружающей кожей. При сохранном зрении на
роговице выявляются помутнения веерообразной или клиновид-
ной формы, распространяющиеся от периферии к центру. На-
блюдается гетерохромия радужек; развивается глаукома. На
глазном дне выявляется расширение и извитость вен сетчатки,
«симптом медной проволоки», гиперемия дисков зрительных
нервов, участки отека. Изменения внутренних органов: пораже-
ние почек до развития уремии, симптомы миокардита, вазомо-
торные расстройства, повышение артериального давления. Боль-
ных беспокоят приступообразные боли в конечностях, в животе
(до картины "острого живота"). У 20% больных развивается по-
линейропатия. В крови увеличение фосфатов, липидов.
Лечение симптоматическое, направлено на улучшение дея-
тельности внутренних органов и нервной системы.

102
Болезни с преимущественным нарушением обмена миелина,
содержащегося в белом веществе

Лейкодистрофии
К лейкодистрофиям относится группа заболеваний нервной
системы, характеризующихся прогрессирующей демиелинизаци-
ей белого вещества мозга. В результате этого наблюдается диф-
фузное и симметричное поражение спинного и головного мозга.
Наследование, преимущественно, аутосомно-рецессивное.
Характерными клиническими признаками лейкодистрофий
являются нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапира-
мидные расстройства, бульбарные и псевдобульбарные симпто-
мы, снижение зрения и слуха, эпилептические припадки, про-
грессирующее слабоумие. Заболевание чаще всего начинается в
дошкольном возрасте, некоторые формы проявляются уже в пер-
вые месяцы и годы жизни.
Классификация лейкодистрофий основана на клинических
признаках и результатах биохимических исследований.

Основные формы лейкодистрофий:


- сульфатидный липидоз, метахроматическая лейкодист-
рофия; болезнь Шольца. Локализация патологического гена
предполагается в сегменте 22q13. В белом веществе головного
мозга накапливаются метахроматические соединения – сульфа-
тиды. Выделены три клинические формы: поздняя инфантиль-
ная, ювенильная, взрослая;
- лейкодистрофия глобоидноклеточная; болезнь Краб-
бе‒Бенеке. В основе патогенеза лежит снижение активности бе-
та-галактозидазы цереброзидов. Вследствие этого цереброзиды
накапливаются в глобоидных клетках, содержащих огромные
измененные лизосомы. По времени манифестации первых сим-
птомов и темпам течения болезни выделяют три клинические
формы: ранняя детская форма, детская, поздняя;
- лейкодистрофия Галлервордена‒Шпатца. Патоморфоло-
гические изменения находят преимущественно в стриопаллидар-
ной системе. В средней части бледного шара и ретикулярной
части черной субстанции выявляются минерализованные про-
дукты распада и коричневый пигмент; в нейронах ‒ гликолипи-

103
ды и гранулы железа. В других отделах головного мозга обнару-
жены менее выраженные изменения в ганглиозных клетках и
очаги демиелинизации;
- лейкодистрофия Пелицеуса‒Мерцбахера. Тип наследова-
ния рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. В основе пато-
генеза лежит процесс дисмиелинизации (а не демиелинизации).
В белом веществе мозга снижены все фракции миелиновых ли-
пидов, снижена концентрация липид-связанного гексозамина,
отсутствуют эфиры холестерина. Наблюдается гибель осевых
волокон в пирамидных путях; лемнисковые пути остаются ин-
тактными. В склерозированном белом веществе мозга обнару-
живают астроциты, содержащие нейтральный жир. Ствол мозга,
спинной мозг и периферические нервы поражены в меньшей
степени. Патоморфология: находят атрофию коры мозжечка и
долей мозга.
B. Zerbin-Rudin, J. Peiffer (1964) описали позднюю форму
этого заболевания, клинически сходную с болезнью Пелице-
уса‒Мерцбахера, но развивающуюся у взрослых. Для этой фор-
мы характерно аутосомно-доминантное наследование.
Лейкодистрофия Шольца‒Гринфилда (сульфатидоз дет-
ский; сульфатидный липидоз; метахроматическая лейкодистро-
фия). Детская форма наследственной прогрессирующей лейко-
дистрофии. В основе патогенеза лежит дефицит фермента арил-
сульфатазы А, участвующей в катаболизме сульфатидов (мета-
хроматические соединения), которые накапливаются в нервной
системе – белом веществе головного мозга.
Первые симптомы болезни появляются в возрасте 2-3 лет:
спастические парапарезы или тетрапарезы, атаксия, гиперкине-
зы, судорожный синдром. Прогрессируют снижение интеллекта,
внимания; апатия; нарушения речи; снижение зрения, слуха.
Позднее развиваются стволовые расстройства – бульбарный и
псевдобульбарный синдром, децеребрационная ригидность; уве-
личиваются размеры головы. Через 2-3 года от начала заболева-
ния наступает летальный исход.
Лейкодистрофия Краббе‒Бенеке. Прогрессирующая лей-
кодистрофия головного мозга в сочетании с его склерозом. Де-
бютирует в возрасте 4-6 месяцев: повышение мышечного тонуса
в нижних конечностях и в мышцах-разгибателях спины (особен-

104
но заметно во время кормления). Во время крика появляются
дистонические симптомы с развитием децеребрационной ригид-
ности. В начальных стадиях, вследствие атрофии зрительных
нервов, снижается зрение; выявляется нистагм. Постепенно раз-
вивается спастический тетрапарез с преобладанием тонуса в раз-
гибательных группах мышц. Развивается раздражительность,
плаксивость. У детей утрачиваются полученные ранее двига-
тельные навыки и не приобретаются новые. На поздних стадиях
болезни развивается мышечная гипотония, исчезают сухожиль-
ные рефлексы. Больные умирают в возрасте до 2 лет.
Лейкодистрофия Галлервордена‒Шпатца. Первые сим-
птомы заболевания начинают появляться в возрасте 3-14 лет:
гиперкинезы конечностей и мышц туловища; иногда вначале
может наблюдаться пигментный ретинит с ночной слепотой,
прогрессирующий до амавроза. В последующем развиваются и
постепенно прогрессируют симптомы спастического тетрапаре-
за, нарушения речи; выявляется торсионная дистония; нарастает
деменция. В поздних стадиях развивается бульбарный синдром,
децеребрационная ригидность.
Лейкодистрофия Пелицеуса‒Мерцбахера. Заболевание на-
чинается в раннем возрасте (между восьмым днем и третьим ме-
сяцем жизни). Обычно болеют мальчики. Начальными симпто-
мами являются: необычный разнонаправленный непостоянный
нистагм, создающий впечатление «блуждающего взгляда», по-
дергивания головы, кивки. Психомоторное развитие детей оста-
навливается. Наблюдается регресс двигательных навыков, пси-
хических функций; утрачивается контроль тазовых функций.
Прогрессируют мозжечковые симптомы (атаксия, дизартрии) и
симптомы спастического тетрапареза. Позднее появляются экст-
рапирамидные расстройства: паркинсоноподобный синдром, ми-
оклонические подергивания мышц, хореиформные движения. В
ряде случаев развивается атрофия зрительных нервов и глухота.
Возможно развитие мышечных контрактур, чаще в области тазо-
бедренного сустава. Течение болезни медленно прогрессирую-
щее. Возможен интермиттирующий характер течения. В некото-
рых случаях болезнь прогрессирует в первые годы жизни, затем
стабилизируется. Отставание в психическом развитии выражено
умеренно. Больные доживают до среднего возраста.

105
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Наследственные болезни соединительной ткани объединяют


различные формы патологии, при которой в той или иной степе-
ни в патогенезе заболеваний имеет место генетический дефект
сложных структурных белков – коллагенов. Коллаген является
важнейшим компонентом соединительной ткани. Большинство
заболеваний этой группы манифестируют поражениями опорно-
двигательного аппарата и кожи. Наиболее часто в клинической
практике встречаются синдромы Марфана и Элерса‒Данло. К
этой группе относятся мукополисахаридозы.

Синдром Марфана
Данную клиническую патологию впервые описали A. Marfan
в 1896 году и Е. Achard в 1902 году. В последующие годы бо-
лезнь была названа именем первого автора (Marfan syndrome).
Это наследственная аутосомно-доминантная болезнь соедини-
тельной ткани. Причиной развития синдрома являются мутации,
в основном это мутации-миссенс (изменяется смысл кодона, что
приводит к замене одной аминокислоты на другую, не выпол-
няющую функцию исходной) в гене, локализующемся в хромо-
соме 15q21, ответственном за синтез белка соединительноткан-
ных волокон ‒ фибриллина. В результате мутации соединитель-
ная ткань приобретает новое свойство ‒ повышенную растяжи-
мость. Популяционная частота патологии 0,04:1000 при соот-
ношении полов М1:Ж1 (Козлова С.И. с соавт., 1987, 1996). С
увеличением возраста отца, особенно после 35 лет, повышается
вероятность рождения от него ребенка с синдромом Марфана.
Синдром Марфана характеризуется классической триадой
симптомов: арахнодактилия, аневризма аорты, подвывих хруста-
лика. В ряде случаев возможно поражение двух и даже одной
системы, а само заболевание нередко протекает прогредиентно ‒
"болезнь Марфана". Все это создает большие трудности в диагно-
стике синдрома. Затруднения связаны и с типом наследования ‒
аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различ-
ной экспрессивностью. Это обусловливает выраженный клиниче-
ский, в том числе и возрастной полиморфизм. Таким образом,

106
формируются так называемые полные и неполные синдромы
Марфана. Клинические формы синдрома Марфана (Harrison T.R.,
1983) встречаются в двух вариантах: астеническом (преимуще-
ственно детском) и неастеническом (взрослом).
Основными характеристиками синдрома Марфана являются
антропометрические показатели: опережающая, по сравнению со
сверстниками, длина тела; дефицит массы тела; превалирование
размаха рук над длиной тела; превалирование длины нижнего
сегмента тела над длиной верхнего его сегмента; тесты большого
пальца, запястья. Наиболее специфические симптомы для диаг-
ностики синдрома: нарушения в скелете, вывих хрусталика, сер-
дечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболоч-
ки (Лисиченко О.В., 1986).
Костно-мышечная система: арахнодактилия, длинные ко-
нечности, клинодактилия IV-V пальцев, высокий рост; деформа-
ция позвоночника (сколиоз, гиперкифоз, грудной лордоз), под-
вывихи атланта, грыжи межпозвоночных дисков, спондилоли-
стез; деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная,
вдавленная, уплощенная); плоскостопие; мышечная гипотония;
гиперподвижность (гипермобильность) суставов, варьирующая
от легкой (3-4 балла) до тяжелой (5-7 баллов) степени; врожден-
ные контрактуры; гипоплазия мышц; долихостеномелия, узкое
лицо, высокое аркообразное или готическое небо.
У всех больных отмечены различные изменения кожи, кото-
рые проявляются в виде ее повышенной растяжимости, сухости,
наличия мраморного оттенка или пигментных пятен, продоль-
ных и поперечных белых диспластических линий; атрофические
стрии. Нередко у больных встречаются грыжи белой линии жи-
вота, бедренные, паховые, диафрагмальные грыжи, подкожной
клетчатки.
Глазная система: вывих хрусталика; миопия; изменение
формы глазного яблока - сферофакия (шаровидная форма), мик-
рофакия (уменьшение размеров), увеличенная длина оси; упло-
щение роговицы; гетерохромия радужки, голубые склеры; от-
слоение сетчатки.
Сердечно-сосудистая система: поражения крупных сосудов
и сердца; аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты,
аортальная и митральная регургитация; пролапс митрального

107
клапана; неполная блокада ножек пучка Гиса, синдром Воль-
фа‒Паркинсона‒Уайта; лабильность пульса, дизритмии; резкие
колебания артериального давления; сосудистые изменения го-
ловного и спинного мозга, как самостоятельные, так и обуслов-
ленные расширением аорты (клинически: мигренозные паро-
ксизмы, микроэмболии церебральных сосудов, нарушения спи-
нального кровообращения).
Центральная нервная система: эктазия твердой мозговой обо-
лочки, аномалии развития, пояснично-крестцовое менингоцеле.
Легочная система: частые острые вирусные инфекционные
заболевания, хронический тонзиллит, повторные и хронические
пневмонии, эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс.
Желудочно-кишечный тракт: аномалии желчного пузыря,
гипомоторная дискинезия, нарушение моторики желудочно-
кишечного тракта с формированием дуоденогастрального и га-
строэзофагального рефлюксов, признаки хронического гастрита,
панкреатита.
Мочевыводящая система: симптомы одно- или двусторон-
него нефроптоза, повышенная подвижность почек, оксалурия.
Достоверные для диагностики синдрома Марфана показате-
ли (McKusick V.A., 1966; Лисиченко О.В., 1986): размах рук пре-
вышает длину тела не менее, чем на 5 см; длина среднего пальца
кисти – на 10 см и более; превышение длины тела над возрас-
тными нормативами на 30 см и более; величина индекса Варги ‒
1,5 (высчитывается как отношение массы тела к его длине).
Диагностические критерии, которые используются для экс-
пресс-диагностики синдрома Марфана:
- скрининг-тест: большой палец легко укладывается поперек
ладони и в этом положении выступает за ее ульнарный край;
- тест запястья: пациент легко охватывает запястье мизинцем
и большим пальцем, нередко пальцы заходят друг за друга.
При клиническом и функциональном подозрении на син-
дром Марфана пробанд и его семья нуждаются в обязательном
медико-генетическом консультировании. При этом следует пом-
нить, что риск рождения ребенка в семьях, где один из родителей
болен синдромом Марфана, составляет 50%.
Лечебные и реабилитационные мероприятия у больных с
синдромом Марфана весьма ограничены и заключаются в систе-

108
матических повторных курсах массажа и лечебной физкультуры
(замедляющих чрезмерное растяжение и атрофию мышц), осу-
ществляемых с детства. С целью профилактики развития анев-
ризм необходимо освободить ребенка от тяжелых физических
нагрузок, уроков физкультуры. Для предотвращения перерастя-
жения аорты показаны повторные курсы лекарственного препа-
рата – обзидан; при развившейся аневризме и пролабировании
клапанов - их протезирование. Длительной консервативной реа-
билитации и, возможно, хирургической коррекции требуют вер-
теброгенные нарушения. Прогноз заболевания неблагоприятный.
Отмечается повышенная смертность из-за сердечно-сосудистых
осложнений, в частности, разорвавшейся аневризмы аорты.
Синдромом Марфана страдали всемирно известные люди:
президент США Авраам Линкольн (1809-1865), великий италь-
янский скрипач и композитор Никколо Паганини (1782-1840).

Синдром Элерса‒Данло
Синдром Элерса‒Данло (СЭД) ‒ это гетерогенная наследст-
венная болезнь (объединяет группу нозологических форм) со-
единительной ткани с разными типами наследования, клиниче-
скими особенностями и биохимическими дефектами.
Первое клиническое описание синдрома относится к
XVII веку: голландский хирург Д. ван Мекрен (1657) представил
частичное описание симптоматики с зарисовкой больного. В
России синдром подробно описал А.Н. Черногубов (1891), но не
завершил наблюдения. В начале XX века Элерс Э. (1901) и Дан-
ло Х.А. (1908) дали подробную клиническую характеристику
синдрома, названного позднее их именем.
В настоящее время идентифицировано 11 типов СЭД, каж-
дый из которых считается самостоятельной нозологической
формой. В основу выделения нозологических единиц положены
особенности: клинические, биохимические, молекулярно-
генетические. Нозологические единицы СЭД имеют разные типы
наследования: 1-4-й, 7-й и 8-й наследуются по аутосомно-
доминантному типу, 6-й – по аутосомно-рецессивному, 5-й и 9-й
Х-сцепленно; для 10-11-го – тип наследования не установлен.
Биохимически установлено (только при доминантных формах)
низкое содержание аминокислот.

109
СЭД имеет разнолокусную гетерогенность: все локусы, мута-
ции в которых вызывают СЭД, приводят к нарушению синтеза
белков волокнистых элементов соединительной ткани, главным
образом – коллагена. Эта наследственная патология обусловлива-
ет основную клиническую картину СЭД: врожденная гиперрастя-
жимость соединительной ткани. При СЭД имеет место несовер-
шенство остеохондрогенеза. Другой термин СЭД – "дисмогенез
несовершенный". Патологический диспластический процесс соче-
тается с нарушением развития черепа, позвоночника, врожденны-
ми пороками сердца, нейрофиброматозом, изменениями мышц.
Локализация гена установлена не для всех форм СЭД. Опи-
саны четыре точечные мутации в гене проколлагена типа 2, кар-
тированные на хромосоме 2q24.3-q31. Молекулярные механизмы
патологии соединительной ткани, выявленные при СЭД типа 1,
обнаруживают нарушения межмолекулярных поперечных связей
и необычное строение коллагеновых фибрилл; при других типах
отмечается гомогенизация, отек, фрагментация, распад на мел-
кие фибриллы, наряду со снижением содержания коллагеновых
волокон отмечается гиперэластоз. При микроскопии определяет-
ся резкое уменьшение коллагеновых волокон в коже, связках,
сосудах, внутренних органах. Дерма ‒ тонкая, строение ее упро-
щенное. Число коллагеновых волокон снижено, волокна не скла-
дываются в пучки или пучки не образуют сложных переплете-
ний. Слабая связь кожи с подкожно-жировой клетчаткой приво-
дит к повышенной смещаемости кожи.
Клиническая симптоматика СЭД включает признаки пора-
жения (первичные или вторичные) всех систем организма. Ос-
новным признаком СЭД является изменение свойств кожи. Это
проявляется гиперрастяжимостью, легкой ранимостью, тонко-
стью, хрупкостью, слабой фиксацией с подлежащими тканями.
Кожу можно приподнять на 1,5-2 см в тех местах, где это прак-
тически невозможно у здорового человека ‒ на лбу, кончике но-
са, ушных раковинах.
Кожа: сверхрастяжимость (щеки, области локтевых и ко-
ленных суставов), бархатистость, хрупкость, просвечивающие
вены, кровоточивость, темно-коричневые веснушки (более 20),
стрии в области поясницы, рубцы (келоидные, типа папиросной
бумаги), расхождение послеоперационных швов. Грыжи (пупоч-

110
ная, паховая, белой линии живота, диафрагмальная). Гиперэла-
стичность и сверхрастяжимость слизистых оболочек. Этим объ-
ясняется появление симптома Горлина: способность достать
языком кончик собственного носа. СЭД часто сопровождается
геморрагическими диатезами. У больных легко возникают экхи-
мозы, кровоподтеки, гематомы различной локализации.
Суставы: переразгибание 5-го пальца кисти на 90 градусов и
более (СЭД-1), локтевого сустава на 10 градусов и более
(СЭД-3), коленного сустава на 10 градусов и более (СЭД-4); пе-
реразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и дру-
гих суставов (СЭД-6); приведение 1-го пальца кисти к предпле-
чью (СЭД-2); свободное касание пола ладонями при несогнутых
нижних конечностях в коленных суставах (СЭД-5); привычный
вывих суставов; плоскостопие. Мышечная гипотония. Следстви-
ем гиперподвижности могут быть повторные вывихи и подвыви-
хи суставов, иногда осложняющиеся выпотом в суставную сумку
и остеоартритом.
Конечности: варикозное расширение вен, на передней по-
верхности голеней – подкожные подвижные узелки, сформиро-
ванные в результате аномального роста жировой ткани и покры-
тые фиброзными стенками, содержащими кальций, трофические
язвы, чаще расположенные на коже в области голеностопных
суставов и голеней.
Грудная клетка: вдавление грудины, плоская спина, сколи-
оз, кифоз, лордоз.
Желудочно-кишечный тракт: спонтанная перфорация ки-
шечника; дивертикулы желудка, двенадцатиперстной кишки,
толстого кишечника; мегаколон; птозом внутренних органов;
выпадение прямой кишки.
Сердечно-сосудистая система: аритмии, пролапс митраль-
ного клапана, септальные дефекты, стеноз атрио-
вентрикулярного клапана, тетрада Фалло, пролапс митрального
клапана, вегетативная дистония.
Мозг: аневризмы сосудов мозга, субарахноидальное крово-
излияние.
Глаза: разрывы глазных яблок, отслоение сетчатки, периор-
битальная полнота, птоз, эпикант.
Уши: сверхрастяжимость.

111
Зубы: опалесцирующая эмаль, частичная адонтия, пародон-
тоз, множественный кариес, сверхкомплектные зубы.
Стремительные роды.
В единичных случаях ‒ умственная отсталость.

Клинические и биохимические особенности типов СЭД


1-й тип ‒ генерализованная гиперподвижность и вывихи
суставов; гиперрастяжимость кожи; повышена ранимость кожи,
типично образование "папиросных" келоидных рубцов. Часто
наблюдается варикозное расширение вен. Характерна недоно-
шенность вследствие преждевременного разрыва плодных обо-
лочек. Хрупкость тканей создает трудности при хирургическом
вмешательстве. Истонченность кожи и стенок сосудов приводит
к повышенной склонности к кровоточивости.
2-й тип ‒ все классические проявления болезни средней тя-
жести. Недоношенность и аномалии скелета встречаются редко.
Частым симптомом является пролапс митрального клапана.
3-й тип ‒ выраженная гиперподвижность крупных суставов,
минимальная растяжимость кожи. Доброкачественное течение
болезни. Мышечно-скелетных аномалий нет. Установлено высо-
кое содержание тканевого фибропектина. Повышенная кровото-
чивость.
4-й тип ‒ очень тонкая малорастяжимая кожа. Преимущест-
венная гиперподвижностъ суставов пальцев. Склонность к кро-
вотечениям, кровоизлияниям, экхимозам. Типичны пролапс мит-
рального клапана, расслаивающаяся аневризма аорты, каротид-
но-венозные соустья, аневризмы головного мозга. Часто леталь-
ные исходы из-за разрыва крупных артерий и полых внутренних
органов.
5-й тип ‒ проявляется минимальной гиперподвижностью
суставов и резко выраженной гиперэластичностью кожи. Крово-
точивость и хрупкость кожи умеренные. Возможны врожденные
пороки сердца. При этом типе отмечается недостаточность лизи-
локсидазы, участвующей в синтезе коллагена.
6-й тип ‒ типична тяжелая злокачественная патология глаз:
спонтанная отслойка сетчатки, кровоизлияния в стекловидное
тело, спонтанные разрывы глазного яблока и роговицы. Отмеча-
ется пониженная стабильность фермента лизилгидроксилазы.

112
7-й тип ‒ характерны низкий рост, резкая генерализованная
гиперподвижность суставов, вывихи тазобедренных, коленных,
локтевых, голеностопных суставов. Может быть врожденный
вывих бедра, сколиоз. Кожа умеренно растяжима. Имеется
склонность к кровоизлияниям. Лицо имеет характерный вид: ги-
пертелоризм, эпикант, вдавленная средняя часть. Отмечается
дефицит проколлагенпептидазы.
8-й тип ‒ проявляется гиперподвижностью суставов (от сла-
бой до умеренной), выраженной хрупкостью кожи, тяжелым пе-
риодонтозом с разрушением альвеолярных костей и ранней по-
терей зубов.
Возможно фенотипическое сходство с синдромом Марфана.
9-й тип ‒ повышенная подвижность суставов; своеобразное
строение лицевого скелета, крючковатый нос; экзостозы в облас-
ти затылочной кости. Деформация грудины. Грыжи. Дивертику-
лы мочевого пузыря. Плоскостопие. Отмечается низкое содер-
жание меди и церулоплазмина в крови и повышенная концен-
трация меди в фибробластах. Активность лизилоксидазы (медь-
зависимого фермента) низкая, нарушено образование попереч-
ных связей в молекулах коллагена.
10-й тип ‒ поражение суставов, кожи и слизистых. Наличие
аномальных рубцов. Пролапс митрального клапана. Кровоподте-
ки, петехии.
Предполагается дефект в молекуле фибропектина.
11-й тип ‒ разболтанность суставов, сопровождающаяся вы-
вихами в 2/3 случаев. Отсутствие изменений кожи, глаз и других
систем.
90% всех случаев заболевания приходится на первых три типа.

Минимальные диагностические признаки


- гиперэластичность, кровоточивость, хрупкость кожи; сни-
жение механической прочности фасций обусловливает легкость
возникновения грыж;
- гиперподвижностъ суставов (больные могут выполнять
сложные акробатические упражнения без предварительной тре-
нировки); частые нарушения опорно-двигательного аппарата;
- кровотечения из десен, матки, желудочно-кишечного трак-
та, гематурии;

113
- аневризмы аорты, сосудов головного мозга; различные по-
роки сердца.
- изменения глаз;
- дивертикулы желудочно-кишечного тракта, спонтанные
перфорации кишечника.
Внешние признаки различных типов СЭД во многом на-
столько сходны между собой, что фактически нет критериев для
их клинической дифференцировки.
Диагноз СЭД ставится на основании родословной и сово-
купности клинико-функциональных и лабораторных исследова-
ний (активность ферментов ‒ лизилоксидазы, лизилгидроксила-
зы и др.; типирование коллагена в биоптатах кожи). Дифферен-
циальный диагноз проводится с синдромами Марфана, Марти-
на‒Белл.
Лечение должно быть направлено на нормализацию или ста-
билизацию патологического процесса в коже, опорно-
двигательном аппарате, сердечно-сосудистой системе, централь-
ной нервной системе, мышцах глаза. Применяется вся группа
витаминных препаратов: А, Е, В, кокарбоксилаза, аскорбиновая
кислота, рутин, аденозинтрифосфорная кислота, пантогам, ри-
боксин, панангин, ноотропные препараты, инъекции сомато-
тропного гормона. В комплекс терапевтических воздействий
включают физиотерапевтические процедуры: магнитотерапия,
лазерная акупунктура; массаж; иглорефлексотерапия. Большое
внимание уделяется санации хронических очагов инфекции но-
соглотки и ротовой полости.

Мукополисахаридозы
Более старое название группы наследственных заболеваний
соединительной ткани, характеризующихся сочетанным пораже-
нием опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз
и нервной системы ‒ гаргоилизм, из-за фенотипического сход-
ства гротескных черт больных с фигурами «уродцев», украшав-
ших храм Нотр-Дам в Париже (собор Парижской Богоматери);
франц. gargouille – рыльце водосточной трубы средневековых
соборов в виде фантастической фигуры с отталкивающим при-
чудливым лицом.

114
Мукополисахаридозы (МПС) ‒ это группа наследственных
заболеваний соединительной ткани, развивающихся в результате
недостаточности лизосомальных ферментов в организме человека.
В результате изменяется катаболизм гликозаминогликанов. Они
накапливаются в лизосомах и разрушают их. Вследствие разру-
шения мембраны лизосом эти ферменты выходят в цитоплазму
клетки, вызывая ее гибель. Отсюда другое название ‒ "болезни
накопления", т.е. тезаурисмозы. Большинство генов, мутации
которых лежат в основе МПС, локализованы в аутосомах.
Для МПС характерно сочетанное поражение опорно-
двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной
системы. Манифестация болезни наблюдается в возрасте 7 лет;
часто первые симптомы проявляются через несколько месяцев
после рождения. Больные приобретают характерный вид ‒ черты
лица становятся грубыми: лоб нависает над лицом, переносица
запавшая, нос широкий, губы толстые, язык большой; гиперте-
лоризм, экзофтальм, помутнение роговицы. С возрастом сим-
птомы нарастают. Наблюдается задержка психического разви-
тия, снижение интеллекта; прогрессирует глухота. Больные зна-
чительно отстают в росте; шея короткая, конечности укорочены;
пальцы короткие и широкие; деформация костей, грудной клет-
ки, укорочение трубчатых костей, веслообразные ребра, кон-
трактуры суставов; массивный череп с глубоким удлиненным
турецким седлом; неправильный рост зубов. Отмечается разрас-
тание кровеносных сосудов в хрящевой ткани, в костях наруше-
но эндохондральное окостенение. Обнаруживаются изменения
внутренних органов: гепатоспленомегалия, пороки сердца; пу-
почные грыжи; на глазном дне: "застойные явления", реже ‒ ат-
рофия дисков зрительных нервов. Электрокардиографическое
исследование выявляет признаки диффузного поражения мио-
карда, изменения ритма. В моче определяется гликозаминогли-
канурия (100-200 мг в сутки).
При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются
изменения в печени, почках, сердце, аорте и др.; в паренхима-
тозных клетках печени, селезенки, эпителии извитых канальцев
почек, клетках склеры и роговицы откладываются гомогенные
зернистые массы. Наблюдается дезорганизация основного веще-
ства и утолщение коллагеновых волокон. Значительно страдает

115
мозг. Он увеличен или уменьшен в объеме; утолщена твердая
мозговая оболочка; в клетках мозга, сетчатки накапливаются
гликозаминогликаны и липиды; нервные клетки набухшие, ядра
смещаются к периферии.
В настоящее время по ферментативным дефектам и тяжести
течения различают 14 типов и подтипов МПС. Чаще других
встречаются 8 типов мукополисахаридозов.
Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера). Заболевание
описано Hurler в 1919 г. Тип наследования ‒ аутосомно-
рецессивный. Частота заболевания 1:40000. Патологический ген
локализован в сегменте 4p16. В основе заболевания лежит сниже-
ние активности альфа-гиалуронидазы. Эта нозологическая форма
характеризуется тяжестью клинического течения – злокачествен-
ное течение, и ранней манифестацией симптомов, проявляющихся
поражением внутренних органов и систем, в которых откладыва-
ются мукополисахариды. К минимальным диагностическим при-
знакам относятся: задержка роста, выраженная умственная отста-
лость степени дебильности или имбецильности, черепно-лицевые
деформации, множественный дизостоз, помутнение роговицы,
увеличение экскреции с мочой мукополисахаридов.
Дети рождаются без внешних изменений. В первые месяцы
жизни ребенка черты лица становятся грубыми, проявляется за-
павшая переносица, наблюдается помутнение роговицы, разви-
ваются гепатоспленомегалия, тугоподвижность суставов, тора-
колюмбальный кифоз. Внешне ребенок выглядит следующим
образом: отмечается деформация черепа, гротескные черты лица,
открытый рот, увеличенные язык и губы, зубы мелкие, шея ко-
роткая; грудная клетка воронкообразная или килевидная; кож-
ные покровы сухие, грубые, бледные; гипертрихоз. Появляются
шумы в сердце, развиваются абдоминальные грыжи. Постепенно
прогрессируют дыхательные расстройства, сердечно-сосудистая
патология (пороки клапанов сердца, кардиомегалия, ишемия
миокарда); помутнение роговицы; присоединяется глухота, сле-
пота. После первого года жизни замедляется рост (карлико-
вость). Головной мозг уменьшен в размерах за счет поражения
белого вещества; выявляются очаги демиелинизации; характерна
внутренняя гидроцефалия. Развивается глубокая деменция.

116
Больные умирают в возрасте 10-12 лет от декомпенсирован-
ной сердечной недостаточности, присоединения бронхолегочной
инфекции.
В этой группе МПС I типа выделяют формы с более легкой
симптоматикой и умеренно сниженным или нормальным интел-
лектом. В ряде случаев возникновение промежуточных феноти-
пов можно связать с наличием третьего мутантного аллеля в ло-
кусе фермента. Обнаружение кровного родства у родителей про-
бандов с синдромом Гурлера доказывает правильность этой точ-
ки зрения.
Мукополисахаридоз II типа (синдром Гунтера). Заболева-
ние описано Hunter в 1919 г. Тип наследования ‒ рецессивный,
связанный с Х-хромосомой. Частота заболевания 1:200. Ген ло-
кализован в сегменте Xq25.3. Патогенез болезни обусловлен не-
достатком фермента альфа-гиалуроно-сульфат-сульфатазы. Оп-
ределяется дефицит фермента в фибробластах, сыворотке, лим-
фоцитах. У больных повышена экскреция с мочой дерматан- и
гепарансульфата.
Заболевание клинически до 1-2-летнего возраста ребенка
ничем не проявляется и, по сравнению с МПС I типа, характери-
зуется менее тяжелыми нарушениями (деформации черепа и ко-
нечностей) и более доброкачественным течением. Менее выра-
жена умственная отсталость. Возможны абдоминальные грыжи,
шумное дыхание. Острота зрения снижена, но нет помутнения
роговицы. Выражены гротескность черт лица, сердечно-
сосудистые нарушения, гепатоспленомегалия, тугоподвижность
суставов. Прогрессирует глухота. На фоне общего утолщения
кожных покровов патогномоничны множественные участки
гладкой, блестящей, не покрытой волосами кожи в области лопа-
ток и аксиллярной складки.
Средняя продолжительность жизни составляет 30 лет, в от-
дельных случаях – 60 лет. Умирают до 20 лет от сердечной не-
достаточности.
Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо). Забо-
левание описано в 1963 году Sanfilippo с соавт. По первичному
биохимическому дефекту выделены 4 варианта: 1 ‒ А (дефицит
гепарансульфатазы), 2 ‒ В (дефицит фермента N-ацетил-альфа-
глюкозаминидазы), 3 ‒ С (дефицит фермента глюкозамин-N-

117
ацетилтрансферазы), 4 ‒ D (дефицит фермента N-ацетил-глюко-
замин-6-сульфат-сульфатазы). Наследование аутосомно-рецес-
сивное. Ген варианта D локализован в сегменте 12q13.4. Пато-
морфологически выявляется увеличение печени, селезенки, ме-
зентериальных лимфоузлов; снижение веса мозга за счет атро-
фии белого вещества и коры; расширение желудочков мозга.
Липиды из ткани мозга содержат повышенное количество ганг-
лиозидов (фракции Gm2 и Gm3).
В клинической картине преобладают психические расстрой-
ства: деменция, агрессивность.
Заболевание проявляется в возрасте 3 лет и старше: повы-
шенная возбудимость, неспособность сосредоточиться, агрес-
сивность. Постепенно присоединяется нарушение речи, глухота;
прогрессирует глубокая деменция. Изменения скелета умерен-
ные; некоторая гротескность черт лица; относительно легкие со-
матические симптомы. Глазных симптомов нет.
Продолжительность жизни до 20 лет.
Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио). Синдром
описан в 1929 г. Morquio и Brailsford. Тип наследования ауто-
сомно-рецессивный. Частота заболевания 1:40000. Выделены два
подтипа: А (дефицит галактозамин-6-сульфат-сульфатазы) и В
(дефицит бета-галактозидазы). Ген подтипа В локализован в
сегменте 3p21.1. В тканях откладывается кератансульфат. Пре-
обладающие симптомы: поражение скелета и непропорциональ-
но низкий рост.
Первые признаки болезни могут появиться на 1-2-м году жиз-
ни: поясничный горб и выпирание нижних ребер. Характерные
утолщения тел позвонков обнаруживаются на 4-5-м году. К 10
годам выявляется помутнение роговицы. У больных широкая
нижняя челюсть, большие промежутки между зубами. Развивается
центральная тетраплегия вследствие сдавления спинного мозга
деформированными позвонками (дислокация первого шейного
позвонка, гипоплазия зубовидного отростка второго шейного по-
звонка). Кожных изменений нет. Интеллект сохранен.
Мукополисахаридоз V типа (синдром Шейе). Синдром описан
Scheie в 1962 г. Относится к МПС I типа. Тип наследования ауто-
сомно-рецессивный. Ген локализован в сегменте 4p16. В основе
патогенеза лежит дефицит фермента альфа-L-гиалуронидазы.

118
Больные имеют специфическое широкоротое лицо; шея ко-
роткая, кисти (контрактуры типа "когтистой лапы") и стопы (де-
формация стоп) короткие и широкие. Наблюдаются кожные про-
явления (гирсутизм, утолщение кожи на пальцах); поражения
аортального клапана; умеренное помутнение роговицы, дегене-
рация сетчатки, сопровождающиеся снижением зрения; сниже-
ние слуха; парестезии в зонах иннервации срединного нерва и
атрофия приводящей мышцы большого пальца. Подвижность в
локтевом и плечевом суставах умеренно снижена. Интеллект не
страдает или незначительно снижен. Прогноз для жизни благо-
приятный. Некоторые больные доживают до зрелого возраста.
Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото‒Лами).
Синдром описан Maroteaux и Lami в 1965 г. Тип наследования
аутосомно-рецессивный. Ген локализован в сегменте 5q11.2. В
основе патогенеза заболевания лежит дефицит фермента
N-ацетил-галактозамин-4-сульфатсульфатазы (арилсульфатаза
В). В тканях накапливается и больные экскретируют с мочой
дерматан сульфат. Патоморфологически выявляется утолщение
мягких мозговых оболочек.
Скелетные аномалии и поражение глаз аналогичны таковым
при синдроме Гурлера. Может наблюдаться гидроцефалия. Ин-
теллект страдает незначительно. Встречается в легкой и тяжелой
формах. Больные умирают в возрасте от 10 до 15-20 лет от сер-
дечно-сосудистой и дыхательной недостаточности и повторных
инфекций.
Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая). Тип насле-
дования аутосомно-рецессивный. В основе патогенеза заболева-
ния лежит дефицит фермента бета-D-глюкуронидазы, который
выявляется в лейкоцитах и фибробластах. Фенотипически напо-
минает МПС I типа, но имеет более доброкачественное течение.
Проявляется клинически низким ростом; наблюдается дисмор-
физм лица; гепатоспленомегалия; прогрессирующий дизостоз.
Характерны повторные легочные инфекции. Интеллект сохра-
нен или умеренно снижен.
Мукополисахаридоз VIII типа (синдром Маталон). Описан
в 1982 г. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В патогене-
зе предполагается дефицит фермента N-ацетил-глюкозамин-6-
сульфатсульфатазы. Возможной причиной болезни является не-

119
достаток одного из изоферментов, который в норме отщепляет
сульфат от кератансульфата и гепарансульфата.
Для клинической картины характерно: умственная отста-
лость, физическое недоразвитие, изменения в костно-мышечной
системе, гепатоспленомегалия. В моче определяется кератан- и
гепарансульфат.
Диагностика МПС основывается на генеалогических, клини-
ческих, рентгенологических, лабораторных данных. Точная
идентификация типов осуществляется с помощью определения
активности лизосомных гидролаз в лимфоцитах, лейкоцитах
крови; моче; фибробластах кожи; биоптатах печени.
Лечение МПС в основном симптоматическое. Терапия вклю-
чает препараты, способствующие нормализации или стабилизации
патологического процесса в опорно-двигательном аппарате, орга-
нах зрения и слуха, центральной нервной и сердечно-сосудистой
системе, паренхиматозных органах. С целью улучшения показате-
лей физического и психического развития, функций всех систем
организма, назначают диетотерапию, лекарственные средства:
карнитинхлорид, соматотропный гормон, эссенциале, большие
дозы витамина А, сердечно-сосудистые средства ‒ рибоксин, па-
нангин. Физиолечение, включающее электрофорез с лидазой на
область пораженных суставов, магнитотерапию, парафиновые ап-
пликации. Назначаются массаж, лечебная физкультура. Рекомен-
дуют санатории для больных с патологией опорно-двигательного
аппарата и сердечно-сосудистой системы. Перспективен плазма-
ферез, способствующий выведению чрезмерного количества гли-
козаминогликанов с целью "очищения" организма.

МУКОЛИПИДОЗЫ

Муколипидозы – группа наследственных заболеваний,


имеющих большое фенотипическое сходство с МПС. Характер-
ное биохимическое отличие муколипидозов (МЛ) ‒ нормальные
показатели содержания в моче гликозаминогликанов. Выделяют
4 типа МЛ: I, II, III, IV, различающиеся по специфическим фер-
ментативным нарушениям, морфологическим признакам, тяже-
сти клинического течения. Гены МЛ II и III типов локализованы
в сегменте 4q21.4.

120
Клиническая картина МЛ, особенно I типа, напоминает гаргои-
лический фенотип: гротескные грубые черты лица, поражение
опорно-двигательного аппарата, кроме IV типа; офтальмологиче-
ские симптомы, более выраженные при IV типе; умственная отста-
лость, кроме III типа; висцеромегалия, миоклонические судороги.
Диагноз ставится на основании генеалогических и феноти-
пических данных; определения активности лизосомных гидролаз
в сыворотке крови; идентификации продуктов накопления и их
выделения; результатах изучения биоптатов органов и тканей;
исследования гликозаминогликанов в моче.
Лечение МЛ аналогично терапии МПС.

МУКОВИСЦИДОЗ

Муковисцидоз (кистофиброз) – тяжелое заболевание детско-


го возраста. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Патоло-
гический ген локализован в сегменте 7q32.1, детерминирует бе-
лок – муковисцидозный трансмембранный регулятор проводи-
мости для ионов хлора, который предположительно является
транспортным белком АТФ-азы. 70-85% всех мутаций связано с
делецией кодона фенилаланина – del F508. Нарушения в ионных
каналах обусловлены вторичными дефектами клеточного мета-
болизма. В основе патогенеза лежит нарушение транспорта ио-
нов Cl и Na через клеточные мембраны, что приводит к избы-
точному выведению хлоридов. Количественные изменения элек-
тролитов и белка в секрете желез нарушают физико-химические
свойства ‒ повышается вязкость секрета. Вследствие этого на-
блюдается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной
части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой обо-
лочки желудочно-кишечного тракта. Плохо отделяемый секрет
закупоривает мелкие бронхиальные пути, протоки поджелудоч-
ной железы. Вследствие изменения среды эпителиальной по-
верхности начинается рост бактериальных колоний, последова-
тельно развивается нейтрофильное воспаление и нагноение сли-
зистой, что обусловливает хронический легочный процесс и не-
достаточность экзокринной функции поджелудочной железы (в
эпителиальных клетках).

121
Клинические проявления болезни обусловлены полисистем-
ным поражением.
Первые симптомы болезни проявляются у новорожденных и
детей первого года жизни. В период новорожденности – мекони-
альный илеус с симптомами кишечной непроходимости: увели-
чение живота, рвота желчью, отсутствие выделения мекония. У
детей грудного возраста: недостаточное прибавление массы тела
с ранним развитием дистрофии; бледность, усиливающийся и
сопровождающийся одышкой и цианозом кашель. Гнилостные
процессы в кишечнике приводят к вздутию живота, появлению
зловонных и обильных испражнений. Наиболее тяжело проте-
кают инфекции дыхательных путей с развитием дыхательной
недостаточности и легочного сердца, в ряде случаев ‒ астмати-
ческого синдрома. Возможны осложнения: кровохарканье, ле-
гочное кровотечение, пневмоторакс. В некоторых случаях хро-
нический бронхолегочный процесс может быть единственным
проявлением болезни. В других случаях может развиться били-
арный цирроз печени. Характерны признаки авитаминоза К
(кровотечения, кровоизлияния, гематомы), А, Е, Д.
Средняя продолжительность жизни больных 25-40 лет.
Клинико-лабораторные данные выявляют повышение вязко-
сти бронхиального и панкреатического секрета, дуоденального
содержимого; отделяемого слюнных и потовых желез. Повыше-
ние вязкости желчи ведет к нарушению проходимости выводных
протоков. Для диагностики существенно снижение активности
липазы, трипсина, диастазы. Патогномонично ‒ повышение со-
держания натрия в слюне и поте в 2-5 раз.
Патологоанатомическое исследование выявляет изменения в
бронхах, поджелудочной железе, печени.
Лечение муковисцидоза в основном симптоматическое.
Применяется антибиотикотерапия (аминогликозиды с цефалос-
поринами), ферменты, витамины, гормонотерапия, бронходила-
таторы. Обязательны: постуральный дренаж, вибрационный мас-
саж, лечебная физическая культура. Диета, бедная жирами, бога-
тая белками.

122
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ

Первые доказательства связи мутаций митохондриальной


ДНК с конкретными митохондриальными болезнями (МБ) были
получены в 1988 году. При МБ возможны нарушения: дефицит
пируватдегидрогеназного комплекса (в организме накапливается
пируват, который в цитоплазме переходит в лактат, как следст-
вие, развивается лактатацидоз), дефицит бета-окисления (дегид-
рогеназы), изолированные и сочетанные дефекты дыхательных
цепей, нарушения цикла Кребса.
Классификация митохондриальных болезней включает три
группы наследственных и одну группу приобретенных состояний.
А. Наследственные состояния:
1. Болезни, обусловленные дефектом ядерной ДНК (дефи-
цит субстратов транспорта, утилизации; нарушение окислитель-
ного фосфорилирования, цикла Кребса; дефекты дыхательных
цепей, импортируемых в митохондрии белков).
2. Болезни, обусловленные дефектом ДНК митохондрий
(большие по величине перестройки; точечные мутации струк-
турных генов, synthetic генов).
3. Болезни, связанные с интергеномными дефектами (ауто-
сомно-доминантное заболевание, ассоциированное со множест-
венными делециями ДНК митохондрий; аутосомно-рецессивное
заболевание, ассоциированное со множественными делециями
ДНК митохондрий).
Б. Приобретенные состояния – развиваются при действии
токсинов и лекарств и с увеличением возраста.
Основные клинические проявления МБ обусловлены пора-
жением нервной системы, что объясняется высокой чувстви-
тельностью нервных клеток к недостатку энергетического обес-
печения. Для МБ характерно раннее начало, прогредиентное
течение, сочетанное поражение многих систем организма.
Симптомы поражения центральной нервной системы: за-
держка психомоторного развития, деменция; мышечная гипо-
или гипертония; атаксия; инсультоподобные состояния, мио-
клонус-эпилепсия. Со стороны внутренних органов наблюдают-
ся: кардиомиопатия, гепатомегалия, тубулопатия, поражение
поджелудочной железы и др. Поражение органов зрения прояв-

123
ляется симптомами: пигментная дегенерация сетчатки, атрофия
зрительных нервов, катаракта, наружная офтальмоплегия, птоз.
Возможны нарушения в виде непереносимости белка, диареи;
нанизм.
Лабораторные исследования выявляют ацидоз, повышение
концентрации кетоновых тел и др. Морфологические изменения
обнаруживают "рваные красные мышечные волокна" ‒ состоя-
ние, обусловленное грубым поражением ДНК митохондрий. Ди-
агностика основана на ДНК-анализе, позволяющем обнаружи-
вать в клетках различных тканей протяженный делеций или то-
чечные мутации митохондриальной ДНК.
Среди МБ выделены отдельные клинические формы:
Болезнь Кернса‒Сейра (описана в 1958 г.). Генетический
дефект – крупные делеции митохондриальной ДНК (соматиче-
ские мутации). Биохимический анализ выявляет признаки лак-
тат-ацидоза. В биоптате мышц ‒ "рваные красные мышечные
волокна". Большинство случаев спорадическое.
Первые симптомы болезни проявляются в детском возрасте.
Для больных характерен низкий рост, обусловленный изолиро-
ванным дефицитом гормона роста. Клиническая симптоматика:
прогредиентная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия,
мозжечковые расстройства; умственная отсталость, снижение
слуха, нарушение сердечной проводимости, судорожный син-
дром; сахарный диабет, гипопаратиреоз.
Синдром Пирсона. Генетический дефект ‒ делеция мито-
хондриальной ДНК. Наблюдается врожденное поражение кост-
ного мозга и нарушение экзокринной функции поджелудочной
железы. У больных выявляется тяжелая гипопластическая ане-
мия и панцитопения.
Атрофия Лебера (наследственная нейропатия зрительного
нерва). Молекулярно-генетический дефект – точечная мутация.
Предполагается существование Х-сцепленного фактора, моди-
фицирующего экспрессию дефекта митохондриальной ДНК.
Заболевание начинается в возрасте 20-40 лет; характеризу-
ется медленно прогредиентным течением. Постепенно развива-
ется ретробульбарная нейропатия с вовлечением в процесс обо-
их глаз и нарушением зрения. Исследование глазного дна обна-
руживает отек диска зрительного нерва и сосудистые расстрой-

124
ства. В ряде случаев развиваются неврологические и психиче-
ские нарушения: дискоординация, гиперрефлексия, симптомы
периферической нейропатии; возможны нарушения сердечной
проводимости. Компьютерная томография выявляет признаки
общей атрофии коры головного мозга.
MELAS-синдром (митохондриальная энцефалопатия, лак-
тат-ацидоз, инсультоподобное состояние). Молекулярно-
генетический дефект – точечная мутация. У всех больных выяв-
ляется лактат-ацидоз и наличие в биоптатах мышц "рваных
красных мышечных волокон"; у большинства обследуемых об-
наруживается кальцификация базальных ганглиев; в ряде случа-
ев наблюдается прогрессирующая наружная офтальмоплегия.
Синдром развивается в возрасте до 40 лет. Клиническая
симптоматика: инсультоподобные приступы, судороги, мигре-
неподобные боли, деменция. Для больных характерен низкий
рост; наблюдается снижение слуха, гемианопсия, гемипарезы,
мышечная слабость в конечностях.
MERRF-синдром (миоклонус-эпилепсия). Молекулярно-
генетический дефект – точечная мутация. В биоптатах мышц
обнаруживаются "рваные красные мышечные волокна". Морфо-
логические изменения: губчатая дегенерация головного мозга,
дегенерация задних канатиков спинного мозга и спино-
церебеллярного тракта. Клиническая симптоматика: генерали-
зованные судорожные приступы, миоклонии, нарушение глубо-
кой чувствительности, мозжечковые расстройства, снижение
слуха, деменция; возможна атрофия зрительных нервов. У ряда
больных отмечается низкий рост.
NARP-синдром (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит).
Синдром описан в 1990 году. Молекулярно-генетический де-
фект – точечная мутация.
Манифестация болезни возможна с 3-летнего возраста. Кли-
нические симптомы: задержка физического и психического раз-
вития, деменция, пигментный ретинит, судорожный синдром,
слабость в проксимальных отделах конечностей, сенсорная ней-
ропатия, атаксия.
Синдром Вольфрама. Молекулярно-генетический дефект ‒
делеция митохондриальной ДНК.

125
Первые симптомы болезни проявляются в возрасте от одно-
го года до 10 лет. Клинические симптомы: отставание в росте,
задержка физического и психического развития, атрофия зри-
тельных нервов, пигментная дегенерация сетчатки.
Доминантно и рецессивно наследуемые митохондриаль-
ные миопатии. Наиболее часто среди них встречаются ауто-
сомно-доминантные формы с поздним началом. Манифестиру-
ют на 3-м десятилетии жизни симптомами наружной офтальмо-
плегии и слабостью мышц конечностей. В дальнейшем развива-
ется двухсторонняя катаракта.
Лечение МБ симптоматическое: выведение лактата, снятие
ацидоза, диета, назначение лекарственных препаратов: коэнзим
Q, кокарбоксилаза, витамины С, К, Y.

ПЕРОКСИСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Пероксисомы ‒ круглые или овальные органеллы диаметром


0,2-1,0 микрон; имеют матрикс, окружены одинарной мембраной
и содержат ферменты, в основном – оксидазы, использующие
кислород для окисления различных субстратов с образованием
перекиси водорода. Количество пероксисом в разных тканях ор-
ганизма варьирует: больше всего их содержится в клетках пече-
ни и почек, меньше – в клетках мозга и кожи. Пероксисомы не
имеют своей ДНК, поэтому составляющие их белки не произво-
дят, а «импортируют». Пероксисомы выполняют анаболическую
и катаболическую функции: биосинтез эстерифицированных
фосфолипидов и холестерина, окисление глютаровой и фитано-
вой кислот, метаболизм глиоксилата и др. Нарушение этих
функций ведет к изменению биосинтеза плазмогенов (глицеро-
липиды, содержащие ненасыщенный спирт, соединенный про-
стой эфирной связью с глицерином фосфолипида). Плазмогены
локализуются на клеточных мембранах (особенно в нервной тка-
ни), участвуют в удалении свободных радикалов, желчных ки-
слот, холестерина, способствуют активации тромбоцитов и др.
Предполагается наличие не менее 9 генов, участвующих в фор-
мировании нормальных пероксисом и транспорте их ферментов.
Большинство заболеваний, обусловленных дисфункцией пе-
роксисом (известно около 17 таких болезней), наследуется по

126
аутосомно-рецессивному типу. Почти все они манифестируют в
раннем детском возрасте. Имеется корреляция степени тяжести
клинических проявлений и возраста начала заболевания. Преоб-
ладающее число нозологических форм характеризуется выра-
женной неврологической симптоматикой. У новорожденных до-
минируют черепно-лицевые дисморфии и мышечная гипотония.
В более старшем возрасте (6 месяцев и старше) наблюдаются
затруднения при кормлении, выявляется задержка психомотор-
ного развития, нарушения зрения и слуха, судороги.
Классификация пероксисомных болезней основана на разли-
чиях в биохимических дефектах – ферментных нарушениях. Раз-
личия касаются и времени манифестации, тяжести поражения
нервной системы, продолжительности жизни.
Выделяют две основные группы пероксисомных болезней:
1. Комплексные дефекты, или генерализованное нарушение
функций пероксисом – пероксисомы отсутствуют или их число
резко снижено (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, бо-
лезнь Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия и др.).
2. Заболевания, при которых структура пероксисом сохра-
нена, но есть мутация в гене, контролирующем пероксисомный
фермент – единичный дефицит фермента пероксисом (болезнь
Рефсума взрослых, псевдонеонатальная адренолейкодистрофия,
Х-сцепленная адренолейкодистрофия и др.).
Общие клинические симптомы пероксисомных болезней:
энцефалопатия, ретинопатия или катаракта, нейросенсорное
снижение слуха.
Общие лабораторные данные: выраженное нарушение син-
теза плазмогенов, накопление метаболитов желчных кислот,
жирных кислот с длинной цепью, пипеколовой и фитановой ки-
слот, повышение уровня трансаминаз и некоторых факторов
свертывания крови и др.
Синдром Цельвегера. Молекулярно-генетический дефект –
мутация ДНК ядерной мембраны, делеция или инверсия в сег-
менте 7q11.2. В лабораторных исследованиях ‒ отсутствие или
снижение количества и уменьшение параметров пероксисом в
клетках печени.
Отмечается ранняя манифестация симптомов болезни. После
рождения быстро развивается геморрагический синдром, появ-

127
ляются судорожные припадки. Выражены признаки нарушения
морфогенеза: нарушение миграции (гетеротопия) нейронов; че-
репно-лицевые дисморфии (брахицефалия, высокий лоб, пло-
ский затылок, сглаженные надбровные дуги, гипертелоризм,
эпикант, монголоидный разрез глаз, микрогнатия, одутловатое
плоское лицо), аномалии глаз (помутнение роговицы, катаракта,
глаукома); точечная хондродисплазия, гепатомегалия, пороки
головного мозга, сердца, развития конечностей, половых орга-
нов. Отмечается грубая задержка физического и психического
развития, выраженная мышечная гипотония, гипорефлексия, су-
дороги, нистагм. Продолжительность жизни больных в боль-
шинстве случаев не более одного года.
Болезнь Рефсума новорожденных. Таких детей необходимо
в первые 6 месяцев жизни кормить через зонд. Выявляются зна-
чительные нарушения в пищеварительной системе, гепатоспле-
номегалия, гипохолестеринемия. Продолжительность жизни ‒
1-1,5 года.
Адренолейкодистрофия. Основные клинические симптомы
определяются степенью поражения нервной системы: признаки
дегенерации центральной нервной системы, проявляющейся де-
миелинизацией головного мозга.
Болезнь Рефсума взрослых. В основе патогенеза лежит не-
достаточность гидроксилазы фитановой кислоты, что обуслов-
ливает накопление фитановой кислоты в крови и различных тка-
нях. В спинномозговой жидкости определяется высокая концен-
трация белка.
Заболевание манифестирует в возрасте до 50 лет. Клиниче-
ские симптомы: пигментный ретинит, периферическая полиней-
ропатия, мозжечковая атаксия; непостоянные симптомы – анос-
мия, нейросенсорная глухота, аномалии развития скелета и серд-
ца, ихтиоз.
Акаталазия. Аутосомно-рецессивное заболевание, в основе
которого лежит нарушение активности каталазы в эритроцитах.
Клинически проявляется признаками воспаления и изъязвлением
слизистой оболочки ротовой полости.
Лечение пероксисомных болезней в основном симптоматиче-
ское. Исключение составляет болезнь Рефсума, для лечения кото-

128
рой применяется диетотерапия продуктами питания с низким со-
держанием фитановой кислоты в сочетании с плазмаферезом.

БОЛЕЗНИ ПОРФИРИНОВОГО И БИЛИРУБИНОВОГО


ОБМЕНА

Порфирии
Порфирии ‒ группа заболеваний, обусловленных различны-
ми нарушениями биосинтеза порфиринов и гема, вследствие че-
го в организме накапливаются и частично выводятся с мочой и
калом разные порфирины или их предшественники.
Порфирии делятся на две группы ‒ эритропоэтические и пе-
ченочные.
1. Эритропоэтические порфирии:
- порфирия эритропоэтическая врожденная;
- протопорфирия эритропоэтическая.
2. Печеночные порфирии:
- порфирия острая интермиттирующая;
- порфирия пестрая;
- порфирия кожная доброкачественная наследственная.

Эритропоэтическая уропорфирия (болезнь Гюнтера). За-


болевание описано Schultz в 1874 году и Gunter в 1912 году.
Наиболее часто встречается в Японии и Судане. Тип наследова-
ния аутосомно-рецессивный. В основе патогенеза болезни лежит
дефицит физиологического репрессора, сдерживающего фер-
ментные реакции образования порфиринов. В организме разви-
ваются обменные нарушения: в моче отсутствует порфобилино-
ген, повышено количество уропорфирина I и III (моча приобре-
тает красный цвет); отложение уропорфирина I в костях и зубах
(которые приобретают красно-коричневую окраску), коже, нор-
мобластах, эритроцитах. Избыточное отложение уропорфирина в
эритроцитах приводит к их гемолизу (развивается нормохромная
гемолитическая анемия), при этом из эритроцитов освобождает-
ся уропорфириноген, который окисляется в уропорфирин и от-
кладывается в коже, что обусловливает фотосенсибилизацию.
Гемолиз происходит в селезенке, которая увеличивается.

129
Заболевание проявляется до 6-летнего возраста. Через не-
сколько месяцев после рождения отмечается выраженный фото-
дерматоз: на коже появляются везикулы, буллы, постепенно изъ-
язвляющиеся, что утяжеляет заживление, присоединяется вто-
ричная инфекция, осложнением которой являются контрактуры
суставов и слепота (вследствие поражения роговицы). На месте
язв образуются рубцы. Отмечается изменение ногтей (ногти не
имеют луночек) и волос.
Болезнь может проявляться у новорожденных. При этом об-
наруживают мочу красного цвета, повышенную чувствитель-
ность кожи к солнечному облучению.
Диагностика: биохимические исследования обнаруживают в
моче и эритроцитах высокую концентрацию уропорфирина I,
признаки гемолитической анемии; при пальпации ‒ увеличение
размеров селезенки.
Лечение симптоматическое. Выраженный гемолиз является
показанием для спленэктомии (увеличивается продолжитель-
ность жизни эритроцитов).
Эритропоэтическая протопорфирия. Заболевание описано
Kosenow Triebs в 1953 году. Биохимические аспекты изучены
Magnus в 1961 году. Тип наследования аутосомно-доминантный.
Патогенез связан с нарушением синтеза гема из протопорфири-
нов. При этом происходит отложение протопорфиринов в коже,
что приводит к различным нарушениям.
Заболевание проявляется в детстве. Под воздействием сол-
нечных лучей на наружных поверхностях кистей, предплечий и
плеч появляются отек, зуд, покраснение, в последующем ‒ урти-
карная сыпь и лишаеподобные изменения, эритематозные пятна
и буллы. Поражается поверхностный слой кожи, поэтому на-
блюдается изъязвления и рубцевания. Лабораторные исследова-
ния выявляют повышение уровня протопорфирина в эритроци-
тах и кале в 20-30 раз, копропорфирина в кале.
Осложнения: гипохромная анемия с высоким содержанием
железа в сыворотке крови.
В лечении основным является профилактика: защита от сол-
нечного облучения, использование солнцезащитных кремов.
Порфирия острая интермиттирующая (пироллопорфи-
рия, порфирия шведская). Заболевание описано Stokvis в

130
1895 году. Тип наследования аутосомно-доминантный. В основе
патогенеза лежит нарушение активности фермента синтазы уро-
порфириногена I и повышение активности синтазы сигма-
аминоле-вулиновой кислоты. Нарушается синтез уропорфирина
из порфобилиногена; сигма-аминолевулиновая кислота концен-
трируется в гипоталамусе и тормозит активность Na-К АТФазы,
что приводит к нарушению транспорта ионов и функций нервно-
го волокна. Развивается демиелинизация и аксональная невропа-
тия, что обусловливает неврологические симптомы болезни.
Заболевание проявляется в раннем детстве: слабость в мыш-
цах ног, тянущие боли в них. Постепенно присоединяется сла-
бость в мышцах рук, развиваются парезы и параличи, нарушают-
ся функции мышц спины и живота, исчезают сухожильные реф-
лексы. Характерная клиническая картина: периодические при-
ступы острых болей в животе (симулирующих клинику "острого
живота") с диспепсией, нерезким подъемом температуры, повы-
шением артериального давления, лейкоцитозом. Одновременно
развиваются неврологические симптомы полиневропатии с вя-
лой тетраплегией. Реже выявляются чувствительные расстрой-
ства. Поражение нервной системы может проявляться эпилепти-
ческими приступами, психическими нарушениями (галлюцина-
ции, бредовые идеи), потерей сознания. Возможно развитие оте-
ка мозга, присоединение бульбарных расстройств. Под воздейст-
вием солнечных лучей у некоторых больных могут развиваться
гиперпигментация и везикулез. В моче увеличены не профири-
ны, а их предшественники – пироллы: порфобилиноген и сигма-
аминолевулиновая кислота, которые не изменяют окраску мочи.
Наблюдаются случаи доброкачественного течения порфи-
рийной недостаточности. Периоды обострения болезни ограни-
чиваются симптоматикой парезов мышц туловища и конечно-
стей с постепенным восстановлением мышечных функций.
При тяжелом течении, особенно в условиях приема барбиту-
ратов, алкоголя, больших доз анальгетиков, возможны наруше-
ния функции черепных нервов. Смерть наступает от остановки
дыхания и сердечной недостаточности. Чаще всего это заболева-
ние проявляется у девушек и молодых женщин, провоцируется
беременностью, приемом лекарственных средств (аналгетиче-
ские препараты, сульфаниламиды, барбитураты).

131
Диагноз ставится на основании клинической картины и ла-
бораторных данных (обнаружение в моче порфобилиногена и
сигма-аминолевулиновой кислоты).
Лечение симптоматическое. Назначение диеты, богатой уг-
леводами и аденозиновых препаратов (аденин), тормозящих син-
тез порфирина. С целью снижения выработки порфирина вводят
большие дозы глюкозы внутривенно. При сильных болях приме-
няют морфин и аминазин; при резкой тахикардии и значитель-
ном повышении артериального давления ‒ индерал или обзидан;
при развитии дыхательной недостаточности ‒ реанимационные
мероприятия.
Порфирия пестрая (протокопропорфирия, порфирия Юж-
ной Африки). Заболевание описано Dean и Barnes в 1959 году.
Тип наследования аутосомно-доминантный. Клиническая карти-
на характеризуется диспепсией и неврологическими нарушения-
ми: признаки интоксикации центральной нервной системы,
бульбарные параличи, полиневропатии, корешковый синдром.
Развитие болезни и симптоматика подобны острой интер-
миттирующей порфирии, но при этом более выражены кожные
проявления: на участках кожи в результате солнечного облуче-
ния развиваются везикулы и буллы; характерны ‒ гиперпигмен-
тация, гипертрихоз, склеродермия. В период обострения в моче
больных повышено содержание порфобилиногена, копропорфи-
рина I и III, уропорфирина. В межприступный период отмечается
повышение порфирина в кале, что отличает эту форму от острой
интермиттирующей порфирии.
Порфирия кожная доброкачественная наследственная.
Тип наследования аутосомно-доминантный. В основе патогенеза
лежит нарушение функции ферментов, участвующих в процессе
восстановления порфиринов в порфириногены. Обменные нару-
шения: уропорфиринурия, копропорфиринурия.
Заболевание проявляется в детском или юношеском возрас-
те. Провоцируется злоупотреблением алкогольных напитков,
перенесенным гепатитом, другими факторами, нарушающими
функцию печени. Характеризуется светочувствительностью ко-
жи с последующей прогрессирующей гиперпигментацией, ги-
пертрихозом и склероподобными изменениями; не сопровожда-
ется поражением других органов и систем. Избыток порфиринов

132
выделяется с желчью и калом. При нарушении функции печени
порфирины накапливаются в организме, откладываются в коже,
выделяются с мочой.
Лечение включает препараты, улучшающие функцию пече-
ни: витамины В6, В12, В15, никотиновая кислота, липоевая ки-
слота; аденил; препараты, уменьшающие всасывание порфирина
в кишечнике (карболен); препараты, выводящие металлы и с ни-
ми – порфирины (комплексоны).

Копропорфиринурия идиопатическая
Клиническая форма не вошла в классификацию. Характери-
зуется выделением с мочой большого количества копропорфи-
рина при нормальном содержании уропорфирина. В большинст-
ве случаев клинически не проявляется. В определенных услови-
ях аномалия может привести к развитию клинической картины
выраженной порфирии. Описаны клинические случаи проявле-
ния болезни в пожилом возрасте болями в животе и выделением
порфобилиногена с мочой.

Печеночная дисфункция конституциональная


(синдром Жильбера‒Мейленграхта; гипербилирубинемия
юношеская идиопатическая)
Синдром описан Jilbert в 1901 году под названием "холемия
простая семейная". Тип наследования аутосомно-доминантный.
Причиной желтухи считается нарушение одного из двух этапов
обмена билирубина; нарушение конъюгации непрямого билиру-
бина с глюкуроновой кислотой, что обусловлено наследственной
неполноценностью глюкуронилтрансферазной системы. Мани-
фестация болезни варьирует от периода новорожденности до 10-
летнего возраста. Заболевание проявляется меняющейся по ин-
тенсивности желтухой, которая временами полностью исчезает.
Желтуха связана с накоплением в крови непрямого билирубина и
сопровождается нарушениями со стороны желудочно-кишечного
тракта: тошнота, чувство полноты в желудке, болезненность в
правой верхней половине живота. У детей старшего возраста
желтуха появляется и усиливается часто после эмоционального
напряжения, физической перегрузки, присоединения интеркур-
рентных заболеваний (острые респираторные инфекции, ангины

133
и др.). Размеры печени и селезенки в пределах физиологической
нормы; нарушения их функции не отмечается. Изменений со
стороны крови не выявляется. Окраска стула и мочи "нормаль-
ная". Дифференциальную диагностику проводят с болезнью Бот-
кина, токсическими поражениями печени.
Лечение. В период обострения болезни назначают специаль-
ную диету и уменьшают физические нагрузки.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА


В ЭРИТРОЦИТАХ

Гемолитические анемии
Под названием "гемолитические анемии" объединяются со-
стояния, главным проявлением которых является снижение
уровня гемоглобина и укорочение срока жизни эритроцитов.
Наиболее полно современная классификация гемолитиче-
ских анемий представлена Л.И. Идельсоном (1975). По этой
классификации среди наследственных форм гемолитических
анемий выделяют:
1) наследственные формы, связанные с нарушением мембра-
ны эритроцитов (наследственный микросфероцитоз, наследст-
венный элиптоцитоз);
2) наследственные формы, связанные с нарушением актив-
ности ферментов эритроцитов (ферментов пентозофосфатного
цикла, гликолиза, использования АТФ и др.);
3) наследственные формы, связанные с нарушением струк-
туры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии).
Наследственный микросфероцитоз. Заболевание детально
описано Minkowsky в 1900 году Chauffard в 1907 году выявил
один из важных симптомов заболевания ‒ понижение осмотиче-
ской стойкости эритроцитов. В связи с этим данная патология и
получила название ‒ болезнь Минковского‒Шоффара. Микро-
сфероцитарная гемолитическая анемия широко распространена в
странах Европы. Данная форма анемии наследуется по аутосом-
но-доминантному типу; встречается в основном гетерозиготная
форма заболевания. В патогенезе болезни имеет значение дефект
структуры мембраны эритроцита: отсутствует мембранный бе-
лок ‒ кальцийзависимая АТФаза. Повышенная в связи с этим

134
проницаемость мембраны способствует поступлению в эритро-
цит избытка ионов натрия и накоплению воды. Эритроцит при-
нимает сферическую форму, что мешает ему деформироваться в
узких участках кровотока (при переходе из межсинусовых про-
странств селезенки в синусы). Таким образом, микросфероциты
подвергаются разрушению в селезенке при прохождении через
межсинусовые пространства сразу или при повторных прохож-
дениях по мере изнашивания своей оболочки. Разрушаясь, мик-
росфероциты поглощаются макрофагами. Развивается гиперби-
лирубинемия, уровень которой зависит от количества внутри-
клеточно распадающихся эритроцитов и от функциональных
способностей печеночной клетки "обезвреживать" этот билиру-
бин, переводя его в водорастворимый билирубиндиглюкуронид.
Клиническая картина: желтуха, анемия, спленомегалия, из-
менение скелета.
У детей первых месяцев жизни с функциональной слабостью
гепатоцитов часто возникает "ядерная желтуха", характеризую-
щаяся поражением ядер головного мозга за счет высокой гипер-
билирубинемии. У детей старшего возраста высокий уровень
билирубина нередко приводит к образованию камней с развити-
ем желчекаменной болезни. Селезенка увеличена, плотная, без-
болезненная. Печень увеличена лишь у детей старшего возраста,
перенесших много кризов; у детей младшего возраста – только
при тяжелом течении болезни. Скелет деформируется при ран-
нем развитии заболевания. Это проявляется наличием башенного
черепа, готического неба, нарушением расположения зубов.
Диагностика. Характерными признаками данного заболева-
ния является обнаружение микросфероцитов, снижение осмоти-
ческой резистентности; выраженный ретикулоцитоз.
Лечение: спленэктомия.
Анемия вследствие дефицита активности фермента
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Данная патология является
наиболее частой среди наследственных эритроцитарных энзимо-
патий. Причем наиболее широко распространено данное заболе-
вание в Средней Азии и Закавказье (особенно в Азербайджане).
Недостаточность глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)
наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой. У жен-
щин болезнь протекает в манифестной форме лишь при наличии

135
двух дефектных хромосом, т.е. в гомозиготном состоянии. Наря-
ду с этим у женщин-гетерозигот существуют две популяции
эритроцитов: с нормальной активностью Г-6-ФДГ и со снижен-
ной активностью фермента (так называемый "мозаицизм").
Патогенез. В эритроцитах со сниженной активностью фер-
мента Г-6-ФДГ уменьшается образование НАДФ и связывание
кислорода, а также снижается скорость восстановления метге-
моглобина и понижается устойчивость к воздействию различных
потенциальных окислителей.
Клиника. Выделяют 5 клинических форм недостаточности
Г-6-ФДГ в эритроцитах:
1. Острый внутрисосудный гемолиз ‒ классическая форма
недостаточности Г-6-ФДГ. Развивается в результате приема ле-
карств (хинин, сульфаниламиды), вакцинации.
2. Фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыха-
нием пыльцы некоторых бобовых.
3. Гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с
другими причинами.
4. Наследственная хроническая несфероцитарная гемолити-
ческая анемия.
5. Бессимптомная форма.
Объективно отмечается желтушность кожи, возможно уве-
личение печени, реже селезенки. В периферической крови выра-
жена анемия с ретикулоцитозом; лейкоцитоз со сдвигом до мие-
лоцитов; отмечается анизо-, пойкилоцитоз, полихромазия.
Лечение. В первую очередь необходимо отменить лекарства,
вызвавшие гемолитический криз. При нетяжелом гемолитиче-
ском кризе назначают антиоксиданты (препараты витамина Е).
Одновременно применяется фенобарбитал (индуцирует глюку-
ронилтрансферазную активность печени). В тяжелых случаях –
профилактика острой почечной недостаточности.
Гемоглобинопатии ‒ это заболевания, связанные с наследст-
венным нарушением синтеза гемоглобина. Гемоглобинопатии де-
лятся на количественные (структурные) и качественные формы.
Количественные гемоглобинопатии (гемоглобинопатия S, С,
D, Е и др.) сопровождаются изменением первичной структуры
гемоглобина; при них могут нарушаться стабильность и функции
гемоглобина.

136
При качественных гемоглобинопатиях структура гемоглоби-
на бывает нормальной и лишь снижается скорость синтеза поли-
пептидных цепей глобина. Синтез полипептидных цепей гемо-
глобина осуществляется под контролем структурных генов, ко-
торые обусловливают определенную аминокислотную последо-
вательность в полипептидах и регуляторных генах, определяю-
щих скорость синтеза.
Характер наследования гемоглобинопатий ‒ аутосомно-
доминантный, проявляющийся клинически весьма вариабельно:
от бессимптомных до тяжелых форм, с постоянными признаками
гемолитической анемии.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕВЫЯСНЕННЫМ


ПЕРВИЧНЫМ БИОХИМИЧЕСКИМ ДЕФЕКТОМ

Подавляющее число генных наследственных болезней ‒ это


болезни с неизвестным биохимическим дефектом. Для многих из
них установлены те или иные обменные нарушения в организме
на уровне патологических метаболизмов, однако остается неяс-
ным место обнаруживаемых биохимических отклонений в пато-
генезе болезни. В других случаях нет никаких сведений о био-
химических сдвигах в организме. Это дает основание надеяться
на раскрытие в будущем биохимических мутаций, которые пока
описываются на уровне клинических, патофизических и пато-
логоанатомических проявлений.

БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ

Полигенные или мультифакториальные, болезни характери-


зуются рядом закономерностей.
1. Частота заболевания среди населения обычно выше, чем
при моногенном наследовании. Полигенные болезни наблюда-
ются примерно у 20% населения: артериальная гипертония ‒
около 30%, шизофрения ‒ около 1%, диабет ‒ 5%, аллергические
заболевания ‒ более 10%.
2. Для каждого типа брака родителей (больные оба родите-
ля; один болен, другой здоров; оба родителя здоровы) ожидае-
мый риск поражения очередного ребенка тем выше, чем больше

137
больных детей уже имеется в семье, и, наоборот, этот риск ниже
в семьях, где больше здоровых детей.
3. Решающим критерием заболевания является количест-
венное отклонение в признаках, обнаруживающих широкий раз-
мах изменчивости.
4. Большой клинический полиморфизм заболеваний. По-
этому в группах больных выявляются субклинические формы
болезней и заболевания с ярко выраженной клинической сим-
птоматикой, что не позволяет провести четкую границу между
больными и здоровыми.
5. Проявления заболевания зависят от возраста больного,
эндокринных влияний, нерационального питания и других не-
благоприятных факторов внешней и внутренней среды.
6. Менделевские законы передачи заболевания не соответ-
ствуют ожидаемым при рецессивном или доминантном типе на-
следования. Количество пораженных обычно ниже, чем теорети-
чески ожидаемое.
7. Большое значение имеет обнаружение маркеров наслед-
ственной предрасположенности к выявляемому заболеванию.
Определены биохимические маркеры наследственной предрас-
положенности к сахарному диабету (снижение толерантности к
глюкозе), атеросклерозу (повышение содержания липопротеинов
в крови ‒ гиперлипопротеинемия) и др.

Вопросы для обсуждения


1. Как сегодня понимается патогенез генных болезней? Какую
роль играют ферменты в развитии заболевания?
2. Определите подходы к классификации генных болезней. Чем
отличаются моногенные от полигенных болезней?
3. С чем связано деление моногенных болезней на две группы: с
выясненным биохимическим дефектом и невыясненным биохимиче-
ским дефектом?
4. На каких принципах построена классификация болезней обме-
на веществ с выясненным биохимическим дефектом?
5. Почему генные болезни в настоящее время еще называют бо-
лезнями обмена веществ, нередко и энзимопатиями?
6. В чем сущность фенилкетонурии? Почему все новорожденные
в настоящее время обследуются на предмет наличия у них фенилкето-
нурии? Можно ли сегодня вылечить больных с фенилкетонурией?

138
7. Может ли больная фенилкетонурией женщина иметь детей?
8. Что такое болезни накопления? В чем сущность лейкодистрофий?
9. Почему некоторые внутриклеточные липидозы вызывают за-
болевания, известные в литературе под названием "амавротические
идиотии"?
10. В чем сущность наследственных болезней соединительной
ткани?
11. Назовите основные отличительные клинические феномены
синдрома Элерса‒Данло и синдрома Марфана.
12. Какие патогенетические механизмы заложены в развитии му-
кополисахаридозов? Можно ли наличие муковисцидоза установить в
пренатальном периоде?
13. В чем сущность митохондриальных болезней?
14. Что такое пероксисомные болезни?
15. Что представляют собой порфирии и гемоглобинопатии?
16. Какие генетические закономерности можно выявить у мульти-
факториальных болезней?

Глава 6
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

К хромосомным болезням относят формы патологии чело-


веческого организма, которые клинически выражаются множе-
ственными врожденными пороками развития, а в качестве гене-
тической основы имеют численные или структурные изменения
хромосом. Хромосомные болезни ‒ наиболее запоминающийся
своими внешними дефектами вид наследственной патологии.
Дифференциация хромосомных болезней по клинической кар-
тине имеет вспомогательное значение, поскольку она всегда за-
труднена как вследствие значительной общности нарушений
развития при разных хромосомных аномалиях, так и из-за чрез-
мерной фенотипической вариабельности при одних и тех же
аномалиях. Основным методом диагностики хромосомных бо-
лезней является цитогенетический метод ‒ кариотипирование.
Хромосомные болезни в основном представляют собой спо-
радические случаи в семье, возникающие в результате мутаций
в половых клетках одного из родителей. И только 3-5% являют-
ся унаследованными формами, передающимися из поколения в

139
поколение. Вследствие хромосомных аномалий патологические
изменения в организме человека складываются уже в прена-
тальном периоде его развития. Они обусловливают гибель эм-
бриона или плода либо создают основную клиническую картину
у новорожденного. В среднем около 50% спонтанных абортов и
7% всех мертворождений обусловлены хромосомными наруше-
ниями. На 1000 новорожденных младенцев ‒ 7 имеют различ-
ные хромосомные болезни. Около половины всех хромосомных
аномалий сопровождаются интеллектуальным недоразвитием
(Бочков Н.П., 1997).
В основу классификации хромосомных болезней положен
тип геномной или хромосомной мутации и индивидуальность
вовлекаемой в изменения хромосомы. Современные методы ис-
следования хромосом позволили установить не только нормаль-
ную структуру хромосом, но и выявить наличие нарушений
хромосомных структур при наследственных заболеваниях, обу-
словленных дефектностью этих хромосом. Хромосомные ано-
малии (или "хромосомные аберрации") могут касаться как поло-
вых хромосом, так и аутосом. Хромосомные аберрации приво-
дят к появлению тех или иных патологических клинических
синдромов.

Классификация хромосомных болезней


Все хромосомные болезни разделяют на две большие группы:
1. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа
хромосом при сохранении их структуры. Они подразделяются
на три подгруппы:
1.1. Болезни, обусловленные числовыми аномалиями поло-
вых Х- и Y-хромосом.
1.2. Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом.
1.3. Болезни, обусловленные увеличением кратности полно-
го гаплоидного набора хромосом - полиплоидии. При этом забо-
левании в каждой клетке организма геном представлен более
чем дважды.
В этой группе хромосомные синдромы классифицируются
по типам аберрации с обязательным указанием порядкового но-
мера заинтересованной хромосомы. Обнаруженные с помощью
кариотипирования основные изменения состоят в увеличении

140
или в уменьшении материала определенных хромосом. Если
лишний хромосомный материал представлен в виде целой до-
полнительной хромосомы, то имеет место трисомия по данной
хромосоме; потеря целой хромосомы обозначается как моносо-
мия по этой хромосоме.
2. Хромосомные болезни, связанные со структурными ано-
малиями хромосом (обусловлены разрывом хромосом и их пере-
стройкой):
2.1. Транслокации ‒ обмен участками между двумя разными
хромосомами или перенос сегмента одной хромосомы на другую.
2.2. Делеции ‒ утрата части хромосомы.
2.3. Инверсии ‒ поворот хромосомы на 180°.
2.4. Дупликации ‒ удвоение сегмента хромосомы.
2.5. Изохромосомы ‒ хромосомные структуры в двух плечах
которых повторяется один и тот же генетический (наследствен-
ный) материал.
2.6. Кольцевые хромосомы ‒ возникают вследствие разры-
вов хромосом и утраты центромеры.
Иногда в организме встречаются клетки с различными ка-
риотипами. Такое сочетание кариотипов носит название ‒ мо-
заицизм.
Среди всех хромосомных заболеваний на аутосомные три-
сомии приходится приблизительно 25%, патологию половых
хромосом ‒ 46 %. Структурные перестройки хромосом встреча-
ются в 10,4% случаев. Среди структурных перестроек наиболее
часто встречаются транслокации и делеции. В настоящее время
известно более 700 заболеваний, обусловленных структурными
нарушениями хромосом (Бочков Н.П., 1997; Мутовин Г.Р.,
2001).

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ


ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

К половым хромосомам относятся хромосомы 23-й пары: в


клетках женского организма находятся 2 крупные идентичные
друг другу Х-хромосомы; в мужском организме клетки имеют
только одну Х-хромосому, а ее партнером служит маленькая
Y-хромосома. Х- и Y-хромосомы называются половыми хромо-

141
сомами, поскольку они содержат информацию, определяющую
пол будущего индивида. Частота их аномалий составляет 2,6 на
1000 рождений. У пожилых лиц были выявлены колебания чис-
ла хромосом в различных клетках. Отмечена тенденция к утрате
Х-хромосомы у женщин в возрасте 55 лет и старше и Y-
хромосомы у мужчин в возрасте 65 лет и старше.
Числовые аномалии половых хромосом чаще всего имеют
вид трисомии и моносомии. К ним относятся синдром (болезнь)
Тернера‒Шерешевского и синдром (болезнь) Клайнфелтера.
Синдром Шерешевского‒Тернера (синдром впервые опи-
сан Н.А. Шерешевским в 1925 г. и впоследствии X.X. Тернером
в 1938 году). Болеют только женщины (встречается у 0,03%
женщин). У них отсутствует одна из Х-хромосом (моносомия
половой хромосомы, синдром ХО). Встречается с частотой
1:3000 новорожденных девочек (Maclean N. et al., 1968). Следует
отметить, что только у 20% женщин, беременных плодом с син-
дромом Шерешевского‒Тернера, беременность сохраняется до
конца и на свет рождается живой ребенок; в 20% наблюдается
самопроизвольный аборт, а в остальных случаях появляется
мертворожденный плод.
Клинические признаки синдрома: низкий рост, половой ин-
фантилизм, соматические аномалии. Последние обычно обнаружи-
ваются через год после рождения и к 7-8 годам достаточно четко
определяются. Отставание в росте замечается уже на первом году
жизни, но особенно отчетливым оно становится к 9-10-му году
жизни. Взрослые женщины обычно низкорослые ‒ средний рост
135 см. При этой болезни встречаются различные аномалии раз-
вития костного скелета: «коренастое» телосложение, бочкообраз-
ная грудная клетка, короткая шея с боковыми складками и корот-
кими волосами на ней, низко посаженные уши.
Кардинальный признак заболевания ‒ половой инфантилизм.
Он выявляется только в пубертатном периоде. Внутренние и на-
ружные гениталии имеют женское строение, но они недоразвиты:
наблюдается дисгенезия яичников, что сопровождается дефици-
том эстрогенов. Вторичные половые признаки отсутствуют или
слабо развиты. Менструации отсутствуют. Больные обычно бес-
плодны. Однако в научной литературе описаны случаи, когда
больные с данным заболеванием вступали в брак и у некоторых

142
из них наступала беременность, которая заканчивалась рождени-
ем детей (Давиденкова Е.Ф., Крыжановский Г.Н., 1968).
В 50% случаев больные с синдромом Шерешевско-
го‒Тернера умственно отсталые. Они астеничные, пассивные,
склонные к психогенным реакциям и реактивным психозам.
Выраженная депрессия выявляется у 17,4% больных, состояние
тревоги ‒ у 1,3%, другие психические отклонения ‒ у 13% боль-
ных. Около 40% больных обнаруживают нарушения слуха в свя-
зи с аномальным развитием слухового аппарата; в 60% случаев
встречаются аномалии мочевой системы: подковообразная поч-
ка, удвоение почек и мочевыводящих путей. Продолжитель-
ность жизни таких больных близка к «норме», но наблюдается
более раннее старение организма (Лильин Е.Т. с соавт., 1990).
Лечение больных синдромом Шерешевского‒Тернера в ос-
новном симптоматическое и направлено на коррекцию дефектов
развития: малый рост и половой инфантилизм. Для стимуляции
роста применяются анаболические гормоны, в пубертатном пе-
риоде - длительные курсы половых гормонов.
Синдром Клайнфелтера (описали Н. Kleinfelter, E. Reifen-
stein, F. Albright в 1942 году). Болеют только мужчины (встреча-
ется у 0,1-0,2% мужчин). Установлено, что эти больные имеют
лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY вместо нормального
46, XY). Генетической особенностью этого синдрома является
разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетания (мо-
заицизм). Обнаружено несколько типов полисомии по Х- и Y-
хромосомам у лиц мужского пола: 47, XXY (наиболее частый
1:500); 48, XXXY; 49, XXXXY (популяционная частота 2-
2,5:1000). Индивиды с полисомией одновременно по Х- и по Y-
хромосоме встречаются очень редко – 1-2:5000 новорожденных
мальчиков.
Синдром Клайнфелтера клинически не диагностируется при
рождении и до периода полового созревания ничем не проявля-
ется. Дисбаланс проявляется в период полового созревания.
Характерными клиническими признаками этого заболева-
ния являются: высокий рост, непропорционально длинные ко-
нечности, евнухоидные пропорции тела, склонность к ожире-
нию, половой инфантилизм. Одновременно отмечается задержка
психомоторного развития ‒ олигофрения в форме дебильности.

143
Нередко у таких больных развиваются психические нарушения,
наблюдаются антисоциальные поступки, отмечается склонность
к алкоголизму. У некоторых больных выявляются вегетативные
нарушения: неустойчивое артериальное давление, склонность к
обморокам; гипергидроз ладоней и стоп; акроцианоз; в единич-
ных случаях наблюдаются тики и эпилептические припадки
(Давиденкова Е.Ф, Либерман И.С., 1975).
Увеличение количества Х-хромосом в кариотипе больных
сопровождается углублением интеллектуального дефекта, рас-
ширением диапазона и увеличением тяжести дисплазий и поро-
ков развития.
Лечение: при выработке схемы лечения учитывается воз-
раст, в котором поставлен диагноз и степень интеллектуального
дефекта. Дети младшего возраста в назначении медикаментоз-
ных средств не нуждаются. В период полового созревания боль-
ным с относительно сохранным интеллектом назначают андро-
гены. Препаратами выбора являются тестостерона пропионат
(1%-й или 5%-й масляный раствор), метилтестостерон, тетра-
стерон (смесь разных эфиров тестостерона). Эффективным
средством является препарат "Сустанон-250". Существует не-
сколько схем лечения синдрома Клайнфелтера (Вельтищев
Ю.Е., 1995). Основной принцип: вначале назначается тестосте-
рона пропионат внутримышечно 2 раза в неделю по 50 мг или
сустанон-250 один раз в месяц. Срок лечения ‒ 4-6 месяцев до
стойкого клинического эффекта, затем переходят на синтетиче-
ский аналог тестостерона – метилтестостерон (по 1-2 таблетки
на ночь сублингвально).
Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин (синдром
"поли-Х-женщины"). Синдром полисомии по Х-хромосоме
включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (кариотип
48, ХХХХ), пентасомию (кариотип 49, ХХХХХ). Встречается у
0,1% женщин.
Наиболее часто выявляется трисомия ‒ 1 на 1000 родив-
шихся девочек. Трисомию заподозрить трудно, так как у ее но-
сительницы отклонений может не быть даже во взрослом со-
стоянии. Плодовитость этих больных не страдает. Одним из
наиболее частых симптомов "поли-Х-женщины" является та или
иная степень умственной неполноценности, встречающаяся у

144
75% больных (Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., 1975). Отме-
чена повышенная вероятность развития у таких больных психо-
зов; обнаруживается шизофрения с неблагоприятным типом те-
чения. В целом, число добавочных Х-хромосом увеличивает
степень умственной отсталости.
Рационального лечения нет.
Синдром полисомии по Y-хромосоме у мужчин (синдром
"дубль Y", или "YY-синдром"). Синдром впервые описали в
1961 году A.A. Sandberg и соавт. Примерно из каждой тысячи
мальчиков один имеет XYY-хромосомный набор. Клинически
этот синдром ничем не выделяется, однако можно выявить
стигмы дисэмбриогенеза. Мужчины имеют высокий рост ‒ око-
ло 185 см. Однако у них наблюдается легкое или умеренное
снижение интеллекта, нередко проявляется агрессивность в по-
ведении, приводящая к совершению антисоциальных поступков.
В настоящее время установлено, что в места заключения попа-
дает в 10 раз больше мужчин с XYY-хромосомным набором,
чем мужчин с «нормальным» набором хромосом (Прокофьева-
Бельговская А.А., Эфроимсон В. П., 1974).
Рационального лечения нет.
Двойной набор половых хромосом (синдром "дубль XY").
Двойной мужской набор половых хромосом (кариотип 48,
XXYY) встречается приблизительно 1:25000. Впервые описан в
1960 г. S. Muldal и С.Н. Oskey. Клиническая картина складыва-
ется из симптомов, встречающихся при синдроме Клайнфелтера
и синдроме полисомии по Y-хромосоме, а также из некоторых
дисплазий, не обнаруживаемых при этих двух синдромах. Чаще
всего это мужчины высокого роста с широким лицом; у них вы-
являются высокая талия, широкий таз, склонность к ожирению
(отложение жира по женскому типу), гипогонадизм, гинекома-
стия. Отмечается более глубокая умственная отсталость; эмо-
циональная лабильность; конфликтность со склонностями к аг-
рессивным действиям (Бадалян Л.О., 1971, 1980).
Лечение симптоматическое.

145
БОЛЕЗНИ, ВЫЗВАННЫЕ ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ
АУТОСОМ

Из 46 хромосом человека 22 пары (аутосомы) одинаковые.


Любая аутосома может быть вовлечена в патологический про-
цесс. Аномалии 1-12 пар хромосом обычно приводят к леталь-
ному исходу. Наиболее часто врачу приходится сталкиваться с
трисомиями 21-й, 13-й и 18-й аутосом.
Трисомия 21-й хромосомы (болезнь Дауна). Из всех три-
сомий наиболее часто встречается болезнь Дауна. Она является
наиболее распространенной формой хромосомной патологии
человека в европейской части России; её частота равна 1 на 600-
800 живорожденных (ежегодно у нас в стране рождается около
8000 детей с болезнью Дауна). У больных с болезнью Дауна
имеет место трисомия по очень маленькой 21-й хромосоме.
Дети с болезнью Дауна одинаково часто встречаются среди
обоих полов. Раньше наблюдалась четкая корреляция между
рождением таких больных и возрастом матери: чем старее мать,
тем больше риск появления ребенка с болезнью Дауна. Риск
возникновения аномального потомства в возрасте 40-46 лет был
в 16 раз выше, чем у матерей в 20-24 года. Однако в последние
годы наблюдается обратная корреляция, т.е. количество случаев
рождения больных с болезнью Дауна нарастает у более молодых
матерей (Бутомо И.В. с соавт., 1994). Объяснений этому пока
нет. Болезнь Дауна можно четко диагностировать с первых дней
жизни. Трисомический вариант болезни Дауна встречается в
98% случаев, в 2% ‒ избыточный хромосомный материал транс-
лоцирован на одну из аутосом ‒ чаще группы D и G.
Клиническая диагностика болезни Дауна в грудном возрас-
те ребенка и в последующих возрастах основывается на сочета-
нии ряда аномалий развития (Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П.,
1982). Больные с данной патологией обычно невысокого роста,
отличаются слабоумием. Они имеют характерную внешность:
бросается в глаза небольшая круглая голова со скошенным за-
тылком, косые глазные щели, эпикант, короткий нос с широкой
плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полу-
открытый рот с высунутым языком и выступающей нижней че-
люстью, своеобразная походка с неловкими движениями, кос-

146
ноязычие. На первом году жизни дети с болезнью Дауна замет-
но отстают в психомоторном развитии. Они позже начинают
сидеть и ходить. Их мышцы резко гипотрофированы, в резуль-
тате чего объем движений в суставах увеличен. При болезни
Дауна в 19% случаев можно выявить характерные пятна Бруш-
фильда (белесоватые или жемчужные очажки на радужке глаза).
Возможны аномалии скелета: деформация грудины, укорочение
и расширение кистей и стоп, мизинец искривлен, средняя его
фаланга гипоплазирована.
Резко выражена умственная отсталость: около 90% детей ‒
имбецилы. Это обусловлено недоразвитием головного мозга.
Обучение во вспомогательных школах возможно не всегда.
Особенно часто у таких детей встречаются пороки развития
сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта
(вследствие пороков сердца одна треть больных умирает в мла-
денчестве). К этому следует добавить, что больные повышенно
восприимчивы к инфекциям и злокачественным заболеваниям
(особенно кроветворной системы ‒ у маленьких детей часто на-
блюдается развитие лейкоза).
Рождение ребенка с болезнью Дауна можно рассматривать
как явление случайное; в случае молодого возраста матери ве-
роятность повторения рождения такого ребенка невелика.
Лечение в основном симптоматическое и малоэффективное.
Широко применяется стимулирующая терапия: витамины, экс-
тракт алоэ, гормональная терапия. Медико-педагогические и
лечебные мероприятия позволяют адаптировать часть больных к
посильному труду. Больные могут прожить до 30 лет и более.
Синдром Патау (трисомия 13-й хромосомы). Синдром,
обусловленный избытком генов, локализованных в 13-й хромо-
соме, описан Т. Бертолини в 1875 году. В 1960 году К. Патау
установил его этиологическую связь с хромосомной аберрацией.
Частота этого заболевания колеблется 1:3000 ‒ 1:4000 рожде-
ний. Дети (среди больных преобладают девочки) с синдромом
Патау рождаются у матерей старшего возраста. При этом на-
блюдается высокая ранняя смертность. В течение первого года
жизни погибает около 90% детей. Вероятность повторного рож-
дения аномального ребенка составляет 1-2%. В основе синдрома
Патау лежит «нерасхождение» по 13-й паре хромосом. В карио-

147
типе больного наблюдается 47 хромосом с лишней 13-й хромо-
сомой - 47, XX(XY) + 13.
Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной
гипоплазией. Их вес на 900 граммов меньше среднего веса ново-
рожденных. Внешние признаки больных достаточно типичные и
позволяют заподозрить или сразу диагностировать заболевание
при рождении. Обнаруживается уменьшение окружности черепа,
микроцефалия; неправильная форма ушей, уши низко расположе-
ны; одно- или двустороннее незаращение верхней губы и неба, по-
лидактилия, повышенная гибкость суставов. Выявляются анома-
лии глазных яблок – микрофтальмия или анофтальмия. Морфоло-
гически определяются множественные пороки развития нервной
системы и внутренних органов. В 80-85% выявляется глухота.
Лечение не эффективно. Прогноз неблагоприятный: 50%
больных умирают на первом месяце жизни, 70% ‒ не доживают
до 6 месяцев, 90% больных умирают, не достигнув 1 года.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). В
1960 году при цитогенетическом исследовании ребенка с мно-
жественными пороками развития американский педиатр Эд-
вардс выявил у него лишнюю хромосому в 18-й паре. Частота
синдрома составляет 1 на 7000 новорожденных. Более 70% всех
детей ‒ девочки. Дети с синдромом Эдвардса чаще рождаются у
пожилых матерей. Для этого синдрома характерны резкое пре-
натальное недоразвитие и многочисленные пороки развития ко-
стной системы: череп долихоцефалической формы со ступене-
образным западением лобных костей в области большого род-
ничка; нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие; глазные
щели узкие и короткие; ушные раковины деформированы.
Грудная клетка широкая и короткая, аномальное развитие сто-
пы, флексорное положение костей. Выявляются выраженные
пороки развития внутренних органов.
Специфического лечения нет. 90% детей с синдромом Эд-
вардса умирают на первом году жизни. Выжившие дети умира-
ют от инфекционных заболеваний, чаще всего от пневмонии.
В настоящее время описаны синдромы трисомии 22-й, три-
сомии 8-й, трисомии 9-й хромосом. Однако они встречаются
очень редко.
Аутосомные моносомии редки.

148
БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ УВЕЛИЧЕНИЕМ
КРАТНОСТИ ПОЛНОГО
ГАПЛОИДНОГО НАБОРА ХРОМОСОМ (полиплоидии)

Полиплоидия наблюдается в результате нарушения процес-


са мейоза (особая форма деления клеток) вследствие мутации,
когда в результате крайнего отклонения в процессах расхожде-
ния хромосом, дочерняя половая клетка получает вместо гапло-
идного (23) диплоидный (46) набор хромосом, т.е. в два раза
больше, чем в норме. При слиянии с другой половой клеткой,
имеющей гаплоидный набор хромосом, получается клетка с
триплоидным набором хромосом, т.е. 69 хромосом. У мужчин
имеется кариотип 69, XXY, у женщин 69, XXX.
Живорожденные с полиплоидией встречаются очень редко.
На нее приходится около 22,6% всех спонтанных абортов с хро-
мосомными аномалиями. При этом триплоидия встречается в
3 раза чаще, чем тетраплоидия. Беременность плодом с трип-
лоидией осложняется токсикозом второй половины беременно-
сти, сопровождается повышением уровня хорионального гона-
дотропина (это дает основание заподозрить триплоидию).
Пренатальная гипоплазия при триплоидии резко выражена.
Отмечается отставание ребенка на 6-7 недель развития по срав-
нению с нормальными сроками. Основные пороки развития:
гидроцефалия, микрофтальмия, гипертелоризм, расщелина губы
и неба, низко расположенные деформированные ушные ракови-
ны, синдактилия пальцев кистей, пороки развития всех внутрен-
них органов. Дети с синдромом триплоидии практически не-
жизнеспособны. Они погибают в первые же часы после рожде-
ния. Биопсия из разных участков кожи у таких детей показала,
что часть тканей у них триплоидная, часть ‒ диплоидная.

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ СО СТРУКТУРНЫМИ


АНОМАЛИЯМИ ХРОМОСОМ

Даже в том случае, если в клетке присутствуют все 46 хро-


мосом, одна или две из них могут быть повреждены. Эти струк-
турные изменения обычно бывают вследствие разрывов хромо-
сом. Разрывы хромосом могут возникать самопроизвольно или в

149
результате известных (вирусная инфекция, интоксикация, облу-
чение и др.), или неустановленных причин, пагубно влияющих
на процессы деления соматических и половых клеток. Тенден-
ция к хромосомным разрывам может передаваться ребенку от
родителя или прародителя. Эти структурные хромосомные де-
фекты встречаются весьма часто: примерно у 1 ребенка на
400 новорожденных. Хромосомные разрывы служат причиной
разнообразных изменений хромосомной структуры. К ним сле-
дует отнести транслокации, инверсии, делеции.
Патология, вызванная транслокациями. Явление транс-
локации состоит в переносе участка одной хромосомы в другую
гомологичную хромосому или другое место той же хромосомы.
В большинстве случаев наблюдаются явления, когда части хро-
мосом лишь меняются местами без потери хромосомного мате-
риала. Такие хромосомные транслокации называются сбаланси-
рованными (реципрокными). Реципрокные транслокации встре-
чаются у 32% больных. После перестройки хромосомы отлича-
ются по морфологии от исходных, поэтому такая перестройка
довольно легко обнаруживается при микроскопии. Хромосом-
ные транслокации встречаются у человека довольно часто. Мно-
гие из людей, не подозревая об этом, являются носителями раз-
личных сбалансированных транслокаций и рискуют произвести
на свет дефектное потомство. Риск этот составляет 10-20% для
будущих матерей и около 4% ‒ для будущих отцов. В настоящее
время идентифицировано более 300 реципрокных транслокаций
человека. Существуют несбалансированные (нереципрокные)
транслокации, когда участок хромосомы полностью теряется за
счет переноса на другую, негомологичную хромосому. Описан-
ные явления сопровождаются либо ранней гибелью зародыша,
либо наличием у плода врожденных дефектов и риском повтор-
ного рождения пораженных детей.
Бывают редкие ситуации, когда вследствие хромосомной
транслокации (обычно несбалансированной) происходит слия-
ние двух хромосом в одну. При этом возникает клиническая
картина заболеваний, встречающихся при трисомиях 13-й, 21-й
и редко 22-й аутосом с развитием синдромов Патау (трисомия
13), Дауна (трисомия 21).

150
Среди детей с синдромами Дауна около 2% имеют кариотип
вместо 47, XX(XY) 46, XX (XY). При этом было обнаружено,
что материал 21-й хромосомы был передан на одну из хромосом
группы D (13-15). Наиболее часто происходит слияние 21-й
хромосомы с 14-й или 15-й акроцентрическими хромосомами.
Это обстоятельство осложняет цитогенетическую диагностику,
так как 21-я пара имеет правильный набор хромосом, но вслед-
ствие перехода дополнительного хромосомного материала в
14-ю или 15-ю хромосому именно последние и имеют более
крупный размер.
Клиническая картина транслокационного варианта и про-
стой формы трисомии аутосомы 21 идентична и распознается
только с помощью цитогенетических методик. Выявление
транслокационного варианта кариотипа 46, XX(XY) у женщины
или мужчины вызывает 100% риск рождения ребенка с болез-
нью Дауна.
Патология, вызванная инверсией. Хромосома может ра-
зорваться в двух местах; при этом освобожденный участок по-
ворачивается на 180° и вновь встает на прежнее место. Этот
процесс носит название инверсии. Поскольку функция генов в
большой степени определяется их положением, то это явление
может сопровождаться негативными последствиями. У ряда но-
сителей таких инверсий выявлены различные аномалии: умст-
венная отсталость, пороки развития. Фенотип других носителей
не обнаруживал каких-либо изменений, но в браках с ними ре-
гистрировались спонтанные аборты. У представителей третьей
группы не обнаруживалось вообще никаких аномалий. Инвер-
сии встречаются в 18% случаев.
Патология, вызванная делецией. Иногда часть хромосомы
может оторваться и исчезнуть. Это явление носит название "деле-
ция". За счет делеции возникает большая группа хромосомных за-
болеваний, обусловленных утратой хромосомного материала в ка-
кой-либо из 22 аутосом. Недостаток (вследствие аномалии) одного
из плеч хромосомы обозначается соответствующей принятой ла-
тинской буквой плеча, после чего ставится знак "‒", а цифра, стоя-
щая перед буквой, указывает порядковый номер аномальной хро-
мосомы, например, 5р- или 5q-, т.е. у 5-й хромосомы потеряно ко-
роткое или длинное плечо соответственно.

151
В зависимости от выпавшей части хромосомы или от того,
какая хромосома вовлечена в процесс (частичная моносомия),
могут возникнуть различные врожденные дефекты. Клиниче-
ские признаки этих дефектов варьируют от незначительных до
грубо выраженных. В настоящее время описана клиническая
картина аутосомных аномалий: 4р-, 5р-, 9р-, 11q-, 13q-, 18p-,
18q-, 21q-, 22q-.
Синдром Лежена (синдром 5р-, синдром "кошачьего крика" –
cri du heat). Врожденный комплекс пороков развития, обуслов-
ленный нехваткой генов, локализованных в коротком плече 5-й
хромосомы, описан французским педиатром Леженом (Lejenna J.)
в 1963 году. Встречается с частотой 1:40000 ‒ 1:50000 рождений.
Одинаково часто поражаются мальчики и девочки. Наиболее ха-
рактерным для этого синдрома является специфический плач,
напоминающий "кошачий крик". Кроме этого, выявляются умст-
венное и физическое недоразвитие, микроцефалия, лунообразное
лицо, низкое расположение и деформация ушных раковин, гипер-
телоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, мышечная гипото-
ния. "Кошачий крик" обусловлен изменением гортани; с возрас-
том этот крик исчезает. Большинство детей умирают в раннем
возрасте. В литературе описаны случаи этого заболевания у более
старших детей и даже у взрослых.
Специфического лечения нет.
Патология, вызванная дупликацией. При наличии у хро-
мосомы центромеры от нее может отходить добавочный сегмент
или целое плечо. Такая дупликация носит название "тандемной".
Механизм удвоения может быть различным:
1) вследствие увеличения того или иного сегмента хромо-
сомы;
2) вследствие несбалансированных транслокаций (такой вид
дупликации наиболее частый).
Выраженность клинической картины заболевания зависит в
первую очередь от размера дупликации. Обычно дупликации
подвергается длинное плечо хромосомы. Дупликация хромосо-
мы приводит к частичной трисомии. Сообщения о частичных
трисомиях начали появляться в начале 70-х годов. Сейчас уже
не осталось ни одной аутосомы, в которой не было бы обнару-
жено того или иного числа дупликации. Избыток хромосомного

152
материала в каком-либо плече хромосомы обозначается сле-
дующим образом: вначале указывается порядковый номер хро-
мосомы, далее ее плечо (р или q), после которого ставится
знак"+". В настоящее время описаны практически все аутосомы
(1-22), дупликация которых приводит к появлению той или иной
клинической картины заболевания. Наиболее часто встречается
аномалия короткого плеча 9-й хромосомы ‒ синдром 9р+.
Синдром 9р+. Синдром выделен в отдельную нозологиче-
скую форму в 1970 году. По частоте встречаемости среди ново-
рожденных занимает второе место после болезни Дауна, поэто-
му хорошо изучен.
Для новорожденных характерна пренатальная умеренная
гипоплазия. Синдром характеризуется задержкой роста, выра-
женными симптомами: олигофрения, микроцефалия, антимон-
голоидный разрез глаз, гипертелоризм. Ушные раковины отто-
пырены, большие, с упрощенным рисунком. Отмечается гипер-
плазия III и IV фаланг пальцев. Около 25% детей имеют пороки
развития внутренних органов (сердце, почки).
Витальный прогноз без патологии внутренних органов бла-
гоприятный. Самому старшему из известных пациентов было
43 года.
Патология, вызванная изохромосомой. Иногда выявляют
хромосомы, оба плеча у которых генетически идентичны. Их
называют изохромосомами. Если в перестройку вовлекается не-
равноплечая хромосома, то может образоваться изохромосома
по короткому и по длинному плечу. Относительно часто наблю-
дается изохромосома X.
В случае изохромосомы по длинному плечу Xq развивается
синдром Тернера‒Шерешевского, поскольку данная хромосома
всегда инактивирована и активной остается одна Х-хромосома.
Таким образом, большая группа наследственных заболева-
ний человека, обусловленная аномалиями хромосомного мате-
риала, вызывает грубые физические и психические изменения,
не поддающиеся лечению. В связи с этим, врачу-генетику необ-
ходимо путем кропотливого изучения родословных, изучения
многообразных клинических проявлений болезней выявлять
людей с отягощенной наследственностью. Это позволит пра-
вильно прогнозировать вероятную наследственную патологию,

153
чтобы своевременно предотвратить появление на свет дефект-
ного потомства.

Вопросы для обсуждения


1. Для чего необходима для генетика классификация хромосом?
2. Изложите подходы к классификации хромосом.
3. Что такое хромосомные аберрации?
4. Какова сущность мозаицизма?
5. В чем сущность классификации хромосомных болезней?
6. Какие методы диагностики используются для выявления хро-
мосомных аберраций?
7. Можно ли заподозрить наличие хромосомных аберраций у че-
ловека?
8. Какие наиболее частые синдромы возникают при аномалиях
половых хромосом?
9. Что такое полиплоидии и какой клинический синдром они вы-
зывают у человека?
10. Какие структурные аномалии аутосом известны?
11. Встречаются ли моносомии аутосом?
12. В чем сущность транслокаций и какие клинические феномены
они вызывают?
13. В чем сущность инверсии хромосом?
14. Что такое делеция?
15. В чем сущность синдрома Лежена ("кошачьего крика")?
16. Какие изменения в хромосоме называются термином "дупли-
кация" и какой клинический синдром они вызывают у человека?
17. В чем проявляется генетический смысл изохромосом?

Глава 7
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ И СТИГМЫ
ДИСЭМБРИОГЕНЕЗА

Наблюдаемое в последние годы интенсивное развитие доро-


довой диагностики как метода генетических исследований свя-
зано с необходимостью раннего выявления врожденных пороков
развития (ВПР) у плода. Эти методы дают возможность внутри-
утробно различать не только формы ВПР, но и фиксировать на-
следственную либо тератогенную обусловленность. Внутриут-
робная диагностика пороков развития чрезвычайно важна еще и

154
потому, что возможности коррекции этих нарушений и до на-
стоящего времени крайне ограничены, а единственной реальной
помощью остается прерывание беременности аномальным пло-
дом. Первоначально сугубо медицинская проблема одновремен-
но является и социальной.
Под врожденными пороками развития подразумевают стой-
кие структурные изменения органа, системы или организма в це-
лом, выходящие за пределы вариаций нормы и возникающие, в
основном, внутриутробно (Головачев Г.Д., 1983). Пороки разви-
тия практически всегда сопровождаются значительными функ-
циональными нарушениями. При малых пороках развития (стиг-
мы дисэмбриогенеза) анатомические нарушения обычно не столь
значительны и не сопровождаются существенными нарушениями
функций (Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д., 1983).
Описание пороков развития известно с глубокой древности, но
тератология (наука об этиологии, патогенезе и проявлениях ВПР)
обособилась в самостоятельную дисциплину только в первой по-
ловине XIX века, благодаря усилиям выдающегося французского
исследователя Этьена Жоффруа Сент-Илера (1772-1844). Ученый
индуцировал возникновение уродств у куриных эмбрионов, по-
крывая яйца лаком и нарушая тем самым газообмен.
По данным ВОЗ, общая частота врожденных пороков за по-
следние 30-40 лет существенно не изменилась, но удельный вес
их в связи со снижением инфекционной патологии из года в год
увеличивается: от 1,5% до 15-18%. Классификация ВПР, учиты-
вая их многообразие, затруднена. Наиболее объективные крите-
рии классификации – этиология пороков и их локализация.
Этиология ВПР: 1) наследственная, 2) экзогенная, 3) мульти-
факториальная. Наследственная обусловленность ВПР проявля-
ется при наличии каких-либо генных мутаций ("перезревание"
половых клеток, эндокринные заболевания, влияние возраста
родителей), эффект которых проявляется в виде эмбрионального
дисэморфогенеза. Экзогенно обусловленные пороки развития
возникают в результате действия на органогенез (в эмбриональ-
ном периоде) тератогенных факторов.
Экзогенные (тератогенные) факторы: физические (радиаци-
онные и механические воздействия), химические (лекарствен-
ные препараты, бытовые и промышленные химикаты, курение,

155
алкоголь, гипоксия, неполноценное питание, различные нару-
шения метаболизма), биологические (вирусные и протозойные
заболевания).
В зависимости от ведущего этиологического фактора выде-
ляют ВПР:
1) наследственные ("мутагенные пороки"), связанные с ко-
личественными и качественными изменениями хромосом;
2) экзогенные ("тератогенные пороки"), связанные с воздей-
ствием тератогенных факторов;
3) мультифакториальные пороки, обусловленные одновре-
менным воздействием и мутагенных, и тератогенных факторов.
По данным разных авторов, считается, что мутации (генные
и хромосомные) обусловливают 20-30% пороков; мультифакто-
риальные ВПР составляют 30-40%; экзогенные (тератогенные) –
2-5%; ВПР неясной этиологии – 25-50% (Лазюк Г.И., 1983; Боч-
ков Н.П., 1997).
Наследственные пороки возникают в результате гаметиче-
ских (в половых клетках) или зиготических (в оплодотворенных
яйцеклетках) мутаций.
Экзогенные пороки обусловлены действием повреждающих
факторов на эмбрион или плод, эти пороки часто называют фе-
нокопиями, поскольку они как бы клинически копируют гене-
тически обусловленные.
Мультифакториальные пороки являются следствием соче-
тания генетических и тератогенных факторов, хотя изолирован-
но ни один из них не является причиной порока.
В зависимости от времени возникновения (стадии онтогене-
за) врожденные пороки развиваются как следствие: гаметопатий
(зиготопатий) – наследственные ВПР; бластопатий (поражение
бластоцисты); эмбриопатий (нарушение развития зародыша ‒
эмбриона); фетопатий (повреждения плода) – экзогенные, тера-
тогенные ВПР.
Таким образом, возникает широкий спектр пороков: от агене-
зии или аплазии (врожденного полного отсутствия органа или на-
личия вместо него лишь сосудистой ножки) до гипоплазии и гипо-
трофии (недоразвитие органа, системы или уменьшение их массы).
В настоящее время выделяют тканевые пороки развития,
проявляющиеся в виде дисплазий и гипоплазий (недоразвития

156
органов и структурных нарушений в них), дисхроний (ускоре-
ния или замедления темпов развития), а также их комбинаций.
Основной причиной формирования пороков развития и стигм
дисэмбриогенеза являются спонтанные мутации, которые могут
быть генными, хромосомными и геномными. В плане развития
пороков особое значение имеют хромосомные и геномные мута-
ции, которые индуцируют развитие многих хромосомных заболе-
ваний (Шамансуров Ш.Ш., Трошин В.М., Кравцов Ю.И., 1995).
"Перезревание" половых клеток представляет собой комплекс
изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, следствием чего ста-
новятся различные варианты нерасхождения хромосом, т.е. геном-
ные мутации. Они могут быть связаны как с патологией самих по-
ловых клеток, так и нарушений со стороны половых путей.
Тератогенный эффект наблюдается при некоторых эндок-
ринных заболеваниях, в частности, сахарном диабете у матерей.
Наиболее часто отмечаются пороки развития опорно-
двигательного аппарата (в частности, тазового пояса и ног) ‒ до
40%, центральной нервной системы (микроцефалии, гидроцефа-
лии, колобомы, микрофтальмии и др.) – до 20%. Тератогенным
эффектом обладают ряд лекарственных средств: противосудо-
рожные препараты (фенобарбитал, фенитоин), антикоагулянты,
противоопухолевые средства из группы алкилирующих, анти-
микотические препараты (колхицин), некоторые антибиотики.
Специфическими признаками характеризуется алкогольная
эмбриофетопатия. Для синдрома "алкогольного плода" характер-
ны: врожденная гипотрофия и гипоплазия, задержка психомотор-
ного и интеллектуального развития, сочетание стигм ‒ микроцефа-
лия с гидроцефалией, монголоидный разрез глаз, эпикант, гипо-
плазия нижней челюсти, узкая красная кайма губ. Нередки анома-
лии со стороны внутренних органов (сердца, мочеполовой систе-
мы), костного скелета и конечностей. Определенная степень ин-
теллектуальной недостаточности сохраняется у детей на всю по-
следующую жизнь (Лебедев Б.В., Барашнев Ю.И., Якунин, 1981).
Из биологически обусловленных тератогенных факторов
следует особо выделить вирусы краснухи и цитомегалии. Вирус
краснухи способен сам индуцировать первичные пороки разви-
тия органов и тканей. Довольно характерны сочетанные анома-
лии органов чувств (глухота, слепота в связи с микрофтальмией,

157
субтотальной катарактой, недоразвитием полукружных кана-
лов), нервной системы (гидроцефалия и микроцефалия) и серд-
ца, развивающиеся более чем в 20% случаев при заболевании
краснухой будущей матери в первом триместре беременности.
Вирус цитомегалии редко вызывает первичные пороки, но за
счет пролиферативных нарушений во внутренних органах мо-
жет формировать вторичные аномалии.
Достаточно выраженным тератогенным действием облада-
ют токсоплазмы, которым свойственно явление нейротропизма.
Для врожденного токсоплазмоза характерны поражения голов-
ного мозга (микроцефалия, гидроцефалия, порэнцефалия) и ор-
гана зрения.
Отмечена зависимость возникновения стигм дисэмбриоге-
неза и пороков развития от возраста родителей. При этом стати-
стически достоверно повышается риск рождения детей с хромо-
сомными аберрациями у матерей старше 35 лет и отцов старше
40 лет. Для детей от пожилых отцов повышается также вероят-
ность возникновения пороков, обусловленных доминантными
мутациями.

Классификация врожденных пороков развития


(Лазюк Г.И., 1991).
А. Врожденные пороки развития органов и систем
1. Пороки центральной нервной системы и органов чувств.
2. Пороки лица и шеи.
3. Пороки сердечно-сосудистой системы.
4. Пороки дыхательной системы.
5. Пороки органов пищеварения.
6. Пороки костно-мышечной системы.
7. Пороки мочевой системы.
8. Пороки половых органов.
9. Пороки эндокринных желез.
10. Пороки кожи и ее придатков.
11. Пороки последа.
12. Прочие пороки.
Б. Множественные врожденные пороки развития.
1. Хромосомные синдромы.
2. Генные синдромы.

158
3. Синдромы, обусловленные экзогенными факторами.
4. Синдромы неустановленной этиологии.
5. Множественные пороки неуточненные.

По времени возникновения ВПР разделяются на первичные


и вторичные.
Первичные пороки связаны с непосредственным мутаген-
ным или тератогенным действием определенных факторов.
Вторичные пороки развиваются на основе первичных (со-
четание спинномозговой грыжи с гидроцефалией и др.). Вто-
ричные пороки могут быть следствием внутриутробных инфек-
ций, вызывающих сочетанные дегенеративно-дистрофические и
пролиферативные процессы (гидроцефалия при врожденной ци-
томегалии, сифилисе, токсоплазмозе).
По распространенности пороки разделяются на изолирован-
ные, системные и множественные.
Изолированные пороки локализуются в одном органе и яв-
ляются первичными (первичная гидроцефалия, первичная мик-
роцефалия).
Системные пороки объединяют несколько пороков в одной
системе органов (сочетание микроцефалии с гидроцефалией и
агенезией мозолистого тела).
Множественные пороки составляют группы аномалий в
двух и более системах органов (гидроцефалия в сочетании с
дисплазиями лица, нередко и внутренних органов). Множест-
венные пороки могут быть в форме синдромов, т.е. устойчивых
сочетаний нескольких первичных аномалий, и неклассифици-
руемых комплексов.
В клинике наиболее часто встречаются малые пороки раз-
вития (стигмы дисэмбриогенеза; status dysraphicus).
Стигмы дисэмбриогенеза разделяются на альтернативные,
описательные и измеряемые.
Альтернативные аномалии определяются однозначно ‒ или
они есть, или их нет.
Описательные аномалии ‒ это качественные отклонения по
форме, цвету, симметричности расположения.

159
Измеряемые (количественные) дисплазии определяются пу-
тем сопоставления их с относительными или абсолютными по-
ловыми и возрастными показателями в норме.
Основная масса малых пороков развития определяется при
внешнем осмотре, который необходимо проводить «посистемно».
1. Внешний вид больного, его рост, строение и форма чере-
па и лица.
2. Состояние кожи и ее дериватов: подкожная клетчатка,
волосы, ногти.
3. Состояние костно-суставной системы и хрящевого скелета.
4. Нервная система и органы чувств.
5. Сердечно-сосудистая и лимфатическая системы и органы
кроветворения.
6. Пищеварительная система.
7. Мочеполовая система.
Частыми сочетаниями являются аномалии костного скелета
(черепа, позвоночника) и нервной системы.
Наиболее распространенные признаки пре- и постнатально-
го дисморфогенеза, которые необходимо учитывать для диагно-
стики наследственных синдромов и болезней:
Макросомия ‒ чрезвычайно высокий рост больного (иногда
чрезмерно увеличенными могут быть отдельные части тела или
конечности).
Микросомия ‒ низкий рост больного (нередко в сочетании
с асимметрией лица, туловища или конечностей).
Очень часты сочетания этих нарушений с изменением фор-
мы черепа (соотношение между мозговой и лицевой его частя-
ми) и пороками развития головного мозга.

Череп
Макроцефалия (макроэнцефалия) ‒ равномерное или не-
сколько ассимметричое увеличение размеров черепа (макрокра-
ния) в сочетании с увеличением массы и размеров вещества го-
ловного мозга.
Микроцефалия ‒ выраженное уменьшение массы и размеров
головного мозга в сочетании со своеобразными изменениями
черепа: голова суживается кверху и скошена сзади, надбровные

160
дуги и нос выступают вперед, переносица западает, уши боль-
шие, оттопыренные.
Акроцефалия ‒ череп высокий, "башенной" формы, с увели-
чением его высотно-поперечного параметра.
Брахицефалия ‒ череп короткий и широкий (его поперечные
размеры увеличены при относительном уменьшении продоль-
ных - "широкая" голова).
Долихоцефалия ‒ продольные размеры головы преобладают
над поперечными ‒ "длинная" голова.
Скафоцефалия (вариант долихоцефалии) ‒ череп удлинен с
наличием выступающего гребня на месте преждевременно за-
росшего сагиттального шва.
Клиноцефалия ‒ голова имеет форму трилистника с седло-
видным западанием в теменной области.
Краниостоз ‒ преждевременное зарастание черепных швов,
приводящее к ограничению роста черепа и его деформациям.
Плагиоцефалия ‒ асимметричность мозгового черепа ‒ "ко-
соголовость".
Платицефалия ‒ череп сплющенной формы за счет упло-
щения его свода ‒ "плоская" голова.
Сфеноцефалия ‒ "клиновидная голова" за счет расширения
черепа в лобной и сужения в затылочной части.
Тригоноцефалия ‒ "треугольная" голова с расширением че-
репа в затылочной и сужением в лобной части.
Нарушения в строении черепа могут касаться и отдельных
его частей. При осмотре головы может быть виден выступаю-
щий (наклон его плоскости кпереди от вертикальной линии),
или скошенный (наклон его плоскости кзади от вертикальной
линии) лоб. Уплощение лба с заниженной или клиновидной ли-
нией роста волос ("мыс вдовы") характерно для низкого лба.
Выступающий затылок представляет собой вариант долихоце-
фалии, когда в передне-заднем направлении вытянут не весь
череп, а только его затылочная часть. Аномалии этой области
могут проявляться в «плоском» затылке.
У детей младшего возраста особого внимания требует ос-
мотр родничков. Позднее или раннее закрытие родничков, ано-
малии их формы могут быть следствием хромосомных или тера-
тогенных воздействий.

161
При синдромах ВПР часто определяется обилие дисплазий
на лице. В норме условно лицо разделяют на три части пример-
но одинаковых размеров: 1) верхняя (от границы роста волос в
лобной области до линии бровей), 2) средняя (от линии бровей
до нижней точки прикрепления перегородки носа), 3) нижняя
(от нижней точки прикрепления носовой перегородки до подбо-
родка). При ВПР лицевой череп может существенно менять
свою форму, что определяется термином "специфическое" лицо.
Лицо может быть уплощенным (лунообразное), круглым, удли-
ненным, треугольным; напоминать "птичье", "кукольное" или
"лицо эльфа"; "с грубыми чертами", выглядеть старообразно или
моложе паспортного возраста.
Выступающие или уплощенные надбровные дуги часто оп-
ределяются в сочетании с аномалиями строения черепа и распо-
ложения бровей ‒ сросшиеся брови (синофриз).

Область глаз и глаза


Аниридия ‒ полное отсутствие радужной оболочки.
Анкилоблефарон ‒ сращение краев век спайками, иногда
выстланными сверху слизистой оболочкой.
Анофтальмия (одно- или двухсторонняя) ‒ полное отсутст-
вие глазного яблока.
Антимонголоидный разрез глазной щели ‒ опущение на-
ружных углов глазных щелей.
Монголоидный разрез глазной щели ‒ внутренний угол
глазной щели опущен ниже наружного.
Блефарофимоз ‒ сужение глазных щелей с укорочением век
по горизонтали (короткие глазные щели). Часто сочетается с
атрофией кожи верхних век – блефарохалазией.
Гетерохромия радужной оболочки ‒ различное окрашива-
ние участков радужки.
Гипотелоризм ‒ смещение орбиты кнутри с уменьшением
расстояния между внутренними краями глазниц.
Гипертелоризм ‒ смещение орбиты кнаружи с увеличением
расстояния между внутренними краями глазниц.
Врожденная глаукома (одно- или двухсторонняя).
Врожденная атрофия зрительных нервов (чаще двухсторон-
няя, реже односторонняя).

162
Голубые склеры.
Дистихиаз ‒ двойной ряд ресниц.
Длинные (особенно загнутые) ресницы.
Кератоконус ‒ коническое выпячивание роговицы.
Колобома верхнего или нижнего века – щелевидный дефект
края век.
Колобома радужной оболочки ‒ щелевидный дефект радужки.
Катаракта врожденная (одно- или двухсторонняя).
Криптофтальм ‒ недоразвитие или отсутствие глазного яб-
лока, век и глазной щели.
Макрокорнеа (мегалокорнеа) ‒ увеличение диаметра рого-
вицы.
Микрокорнеа ‒ уменьшение диаметра роговицы.
Помутнение роговицы – появление на ней белесоватых не-
прозрачных участков. Нередко одновременно обнаруживаются
пятна Брушфильда ‒ цепочка мелких жемчужных пятен на гра-
нице наружной и средней трети радужки.
Сферофакия ‒ изменение формы хрусталика до шаровидной.
Телекант ‒ смещение наружу внутреннего угла глазной ще-
ли при нормальном расположении орбиты.
Эпикант ‒ наличие третьего века или вертикальной складки
кожи у внутреннего угла глазной щели.
Экзофтальм ‒ выбухание глазного яблока кпереди, обычно
сочетающееся с расширением глазной щели.
Эктопия хрусталика (врожденная) ‒ смещение хрусталика,
чаще кпереди, из стекловидной ямки.
Эктропион века (чаще верхнего) ‒ выворот его края.
Эпибульбарный дермоид ‒ разрастания на поверхности
глазного яблока, чаще на границе радужки и склеры.

Нос
Выступающая переносица, запавшая переносица.
Длинный нос ‒ относительное преобладание его размеров
над величинами верхней и нижней частей лица.
Короткий нос ‒ относительное уменьшение его размеров
над величинами верхней и нижней частей лица.
Клювовидный нос ‒ опущение вниз кончика носа.
Мясистый (широкий) нос ‒ массивные его размеры.

163
"Вывернутые ноздри" ‒ нос напоминает нос представителей
негроидной расы, т.е. ноздри как бы открыты кпереди, а носовая
перегородка по сравнению с крыльями носа опущена. "Упло-
щенные ноздри " ‒ крылья носа почти сливаются с плоскостью
лица.
Колобома крыльев носа ‒ проявляется щелевидным дефек-
том свободного края носового крыла.
Искривление носовой перегородки ‒ придает носу асиммет-
ричное расположение.
Фильтр – характеризует расстояние от нижненосовой точки
до красной каймы верхней губы, может быть укороченным, уд-
линенным, широким, узким, плоским или выступающим, асим-
метричным.

Губы и рот
Особое внимание обращается на форму и величину рта. Воз-
можны два основных варианта стигм этой области.
Макростомия ‒ чрезмерно широкая ротовая щель.
Микростомия ‒ чрезмерно узкая ротовая щель. Часто соче-
тается с аномалиями формы рта. Достаточно часто обнаружи-
ваются: "свистящий рот", напоминающий по форме таковой у
свистящего человека, и "рыбий рот" с изогнутой в форме скобы
линией губ, углы которой существенно опущены по сравнению
с вершиной.
Обращают также внимание на форму губ. Верхняя, реже
нижняя губа может быть по форме и величине короткой, длин-
ной, узкой, широкой, что зависит от длины и ширины красной
каймы. Частой аномалией является наличие одной или несколь-
ких, симметричных или асимметричных ямок на нижней губе.
Уздечка на верхней губе может быть прикреплена аномаль-
но: низко (достигает межзубного сосочка, центральных резцов)
или высоко (на уровне изгиба верхней челюсти).
Частыми аномалиями этой области являются расщелины
верхней губы. Они могут быть изолированными и сочетанными
с расщелинами мягкого и твердого неба.
Синехии представляют собой тонкие тяжи, которые соеди-
няют поверхность губ или различных частей ротовой полости.

164
Аномалии челюстей прежде всего выражаются в изменени-
ях их размеров.
Микрогения ‒ малые размеры нижней челюсти с большей или
меньшей степенью выраженности ее гиполазии или асимметрии.
Микрогнатия ‒ уменьшенные размеры верхней челюсти, не-
редко в сочетании с ее истинной гипоплазией или асимметрией.
Прогения ‒ чрезмерное развитие нижней челюсти, часто в
сочетании с массивным подбородком, выступающим вперед.
Прогнатия ‒ смещение вперед верхней челюсти в связи с ее
чрезмерным развитием относительно нижней челюсти.
Ретрогения ‒ отклонение нижней челюсти в дорсальном
направлении в сочетании с глубоким прикусом (нижние зубы
заходят высоко за верхние) или открытым прикусом (невозмож-
ность полностью сомкнуть зубы, а нередко и губы).
Эти нарушения сочетаются с различными аномалиями при-
куса и неправильного роста зубов.

Нёбо
Высокое аркообразное нёбо ‒ увеличено расстояние между
альвеолярным краем и небным отростком нижней челюсти.
Высокое готическое нёбо ‒ необычно высоко расположен
срединный небный шов, а само небо выглядит узким и высоким.
Плоское нёбо ‒ когда уплощена крыша полости рта вплоть
до прямой линии. Расщелины твердого нёба (щелевидные де-
фекты в области срединного нёбного шва), чаще покрытые сли-
зистой оболочкой (субмукозные), реже открытые. Расщелины
мягкого нёба ‒ раздвоение язычка.

Язык
Макроглоссия ‒ патологическое увеличение языка.
Микроглоссия ‒ патологическое уменьшение языка.
Дольчатый язык ‒ наличие продольных борозд на кончике
языка, разделяющих его на дольки (лобуляции).
Складчатый язык ‒ наличие поперечных складок на спинке
языка.
Удлинение или укорочение уздечки языка - смещение места
прикрепления уздечки языка ближе к его кончику или корню.
Атрофия сосочков языка – гладкие края и спинка языка.

165
Зубы
Адонтия (гиподонтия) ‒ полное отсутствие зубов (молоч-
ных и постоянных) или уменьшение их размеров и количества.
Определяются недостающие, сверхкомплектные (двойной ряд
зубов), или неправильно расположенные (выход зубов из ряда в
ту или иную сторону) зубы.
Диастема ‒ увеличение промежутка между верхними цен-
тральными зубами.
Микродентия ‒ необычно мелкие зубы (чаще верхние резцы).
Макродентия ‒ необычно крупные зубы (чаще верхние резцы).
Зубы неправильной формы ‒ острые, узкие, шиловидные,
широкие, с выемкой по верхнему краю (зубы Гетчинсона).
Гипоплазия зубной эмали ‒ недоразвитие (истончение или
снижение плотности) эмали одного или нескольких зубов.
Изменение цвета зубов от ярко-белого до желто-
коричневого, опалесцирующего ("янтарные зубы").
Также следует обращать внимание на сроки прорезывания
(раннее или позднее) и выпадения (раннее или позднее) зубов.
Множественный и ранний кариес ‒ нередкий порок разви-
тия этой области, касающийся молочных и постоянных зубов.

Ушные раковины
Это наиболее частые дисплазии при ВПР и хромосомных
нарушениях. Ряд из них имеет определенные названия.
"Ухо Мореля" ‒ ухо увеличенных размеров, в котором от-
сутствуют, или существенно сглажены естественные анатомиче-
ские «выросты».
"Ухо сатира" ‒ увеличенная ушная раковина вытянута в
вертикальном направлении, и ее верхний край заострен.
"Ухо Шталя" ‒ ушная раковина имеет примитивный рельеф
завитка, противозавитка и ножек,
Макротия ‒ чрезмерно увеличенные ушные раковины (ино-
гда асимметрично или только одна).
Микротия ‒ чрезмерно уменьшенные ушные раковины
(возможно только одна).
Низко- и высокопосаженные ушные раковины ‒ нижняя
стенка наружного слухового прохода расположена ниже или
выше линии, соединяющей свободный край основания крыла

166
носа и основания сосцевидного отростка. Оттопыренные ушные
раковины.
Насечки на ушных раковинах ‒ щелевидные втяжения кожи
на мочке или завитке уха. Предушные фистулы – выстланные
кожей и слепо заканчивающиеся ходы. Предушные папилломы ‒
одиночные или множественные папилломы, расположенные пе-
ред козелком уха.
Малые пороки развития очень часто определяются в облас-
ти производных хорды: костного, суставного и хрящевого ске-
лета.

Шея
Короткая или длинная шея ‒ изменения длины шеи. Низкая
линия роста волос.
Птеригиум ‒ крыловидные продольные складки на шее; мо-
гут встречаться в области суставов конечностей, быть одиноч-
ными или множественными.
Срединные и боковые кисты и свищи ‒ полости, образован-
ные из остатков щитоязычного протока или второй жаберной
щели, которые располагаются по средней линии шеи либо вдоль
края заднего брюшка двубрюшной мышцы, либо по переднему
краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы; могут быть оди-
ночными или множественными.

Грудная клетка
Долихостеномелия – удлиненная грудная клетка.
Форма грудной клетки узкая или широкая, воронкообразная
(вдавленная в передне-заднем направлении), килевидная (втяну-
тая в передне-заднем направлении), асимметричная.
Форма грудины и мечевидного отростка. Грудина может
быть короткой или удлиненной; мечевидный отросток ‒ раздво-
ен или отсутствует.
Гипоплазия ключиц (или одной ключицы) ‒ короткие или
истонченные ключицы.
Гипоплазия лопаток (или одной лопатки) ‒ проявляется ис-
тончением и укорочением их.

167
Дополнительные или недостающие ребра. Различные ано-
малии строения ребер, в частности их расщепление или расши-
рение.
Дополнительные соски, нередко асимметричные; широкое
или узкое их стояние ‒ соски молочных желез располагаются
кнаружи или кнутри от среднеключичной линии. Широкое
стояние сосков придает грудной клетке щитоообразную форму.
Отставание лопаток (scapula allata) ‒ отставание внутренне-
го края лопатки грудной клетки (крыловидная форма лопаток).

Позвоночник
Определяются различные отклонения от физиологического
положения.
Кифоз ‒ увеличение дуги позвоночного столба кзади в фи-
зиологических и в необычных местах.
Лордоз ‒ увеличение дуги позвоночного столба кпереди в
физиологическом и в патологическом выражении.
Сколиоз ‒ боковое искривление позвоночника, которое может
быть гомолатеральным, гетеролатеральным или S-образным.
Аномалии тел позвонков: расщепление, слияние, сакрализа-
ция или люмбализация, склероз позвонков; уплощение тел по-
звонков в сочетании с несмыканием дужек; гипоплазия тел и
отростков позвонков; наличие полупозвонков; уменьшение вер-
тикальных размеров позвонков с расширением межпозвоночных
пространств; трапециевидная форма позвонков в различных от-
делах позвоночника; увеличение расстояния между позвонками;
двояковогнутая форма тел позвонков ‒ "рыбьи позвонки"; врож-
денный остеопороз и остеохондропатия позвонков; наличие до-
бавочных позвонков.
Сакральный синус ‒ западение кожи в пояснично-крест-
цовой области в сочетании с гипертрихозом этой области.
Эпителиальный копчиковый ход – выстланный кожей ка-
нал, проникающий вглубь тканей до позвоночного канала.

Конечности и суставы
Адактилия ‒ отсутствие любого пальца на руке или ноге.
Арахнодактилия ‒ необычно длинные и тонкие (паукооб-
разные) пальцы с нерезко выраженными контрактурами: сгиба-

168
тельными в межфаланговых суставах и разгибательными в пя-
стно-фаланговых суставах.
Ахейрия (аподия) ‒ недоразвитие или отсутствие кисти или
стопы.
Брахидактилия ‒ укорочение пальцев или короткопалость, в
результате чего кисти и стопы приобретают вид широких и ко-
ротких.
Брахикамптодактилия ‒ укорочение метакарпальных (или
метатарзальных) костей и средних фаланг в сочетании с кам-
птодактилией.
Гипоплазия или аплазия большого пальца кисти или стопы;
лучевой кости.
Гиперфалангия ‒ наличие сверхкомплектных фаланг (обыч-
но три фаланги большого пальца с одной или обеих сторон).
Изофалангия ‒ примерно одинаковая длина III и IV пальцев,
чаще за счет их укорочения.
Клинодактилия ‒ латеральное или медиальное искривление
пальцев (чаще пятых) в результате неправильного развития
средней фаланги.
Кампомелия ‒ искривление конечности.
Камптодактилия ‒ сгибательная контрактура проксималь-
ных межфаланговых суставов пальцев кисти,
Перомелия ‒ малая длина конечностей при нормальном
размере туловища.
Полидактилия ‒ наличие дополнительных пальцев в виде их
рудимента на ульнарной стороне кисти или фибулярной стороне
предплечья (шестипалость).
Симфалангия (ортодактилия) ‒ сращение фаланг пальцев
между собой на всем протяжении или частично.
Синдактилия ‒ полное или частичное сращение соседних
пальцев кисти или стопы, может быть костным и кожным.
Синостозы костей запястья, предплюсны, плечелоктевой ‒
костные сращения между ними.
Утолщенные ногтевые фаланги в форме "барабанных палочек".
Четырехпальцевая складка ладони ‒ наличие поперечной
кожной складки на ладони ("обезьянья складка").
Плоская или полая стопа ‒ чрезмерное увеличение про-
дольного или поперечного свода стопы.

169
Плоско-вальгусная стопа ‒ продольное плоскостопие с отве-
дением дистального отдела стопы и его пронацией. Смещение
отхождения (тыльное или подошвенное) отдельных пальцев.
Стопа-качалка (напоминает по форме пресс-папье) ‒ прови-
сающий свод стопы с выступающей кзади пяткой.
Косолапость ‒ может быть одно- и двухсторонней и прида-
вать стопе эквиноварусное положение.
Метакарпальная или метафизарная гипоплазия нередко со-
четается с субкортикальными кистозными изменениями длин-
ных трубчатых костей и фаланг.
Дисплазия или гипоплазия коленной чашечки, т.е. ее недо-
развитие или нарушение строения и местоположения.
Часто определяются различные нарушения в суставах: вы-
вихи (одиночные и множественные), гиперподвижность, туго-
подвижность, переразгибание, контрактуры.
Экзостозы ‒ патологическое разрастание костной ткани на
костях кисти и в длинных трубчатых костях, что нередко огра-
ничивает функцию сустава. Могут определяться и на позвонках.

Кожа
Часты сочетания пороков развития скелета и кожи и ее де-
риватов.
Гемангиомы и телеангиэктазии ‒ локальное чрезмерное
расширение мелких кровеносных сосудов (прежде всего капил-
ляров).
Гиперкератоз ‒ чрезмерное утолщение рогового слоя эпи-
дермиса.
Гиперпигментация и депигментация кожи, иногда и слизи-
стых.
Гиперрастяжимость кожи ‒ связана с ее гиперэластозом,
чаще всего обнаруживается на коже шеи в области наружной
поверхности суставов.
Витилиго ‒ очаговое отсутствие пигмента.
Доброкачественные опухоли кожи ‒ невусы, липомы, фиб-
ромы.
Ихтиоз ‒ врожденная ихтиозоформная эритродермия, или
"рыбья кожа".

170
Липоатрофия ‒ очаговое или диффузное снижение или пол-
ное отсутствие подкожного жирового слоя. Пилонидальные
кисты и ямки ‒ углубления или свищевые ходы в сакральной
области.
Нарушение потоотделения ‒ с сухостью кожи и слизистых,
нередко сочетающееся с нарушениями терморегуляции. Повы-
шенная фоточувствительность кожи нередко сочетается с аль-
бинизмом. Врожденные экзематозные изменения кожи.

Ногти
Гипоплазия, аплазия или дисплазия ногтей.
Изменение формы ногтей ‒ типа часовых стекол, утолщен-
ные или диспластичные, ломкие; широкие, короткие, вогнутые.

Волосы
Алопеция ‒ временное или стойкое, диффузное или гнездное
выпадение волос. Иногда полного выпадения волос нет, волося-
ной покров редкий. Аномалии структуры волос – курчавые,
скрученные, желобоватые, плоские, ломкие, тонкие, белая
прядь, альбинизм.
Гипертрихоз ‒ избыточный рост волос (диффузный или
изолированный).
Гирсутизм ‒ избыточное оволосение у девочек по мужско-
му типу.
Сухие, шерстистые волосы, седая прядь надо лбом, «мыс
вдовы», низкая линия роста волос на лбу.

Мышцы: гипертрофия, гипотрофия, аплазия.

Мочеполовая система: кипторхизм, гипоспадия.

Стигмы дисэмбриогенеза, определяемые уже при тщатель-


ном осмотре новорожденного, являясь прежде всего показате-
лями неблагоприятного течения пренатального периода, указы-
вают и на возможность возникновения аналогичных нарушений
во внутренних органах. Поэтому знание их важно для врача лю-
бой специальности. С другой стороны, эти негрубые структур-
ные аномалии значительно облегчают возникновение функцио-

171
нальных нарушений в том или ином органе или системе. При-
чем морфофункциональный "фон" сопровождает человека на
протяжении всей его жизни. Он может обусловить необычное
течение интеркуррентных заболеваний, создавая условия для
возникновения ряда неспецифических и необычных реакций
нервной системы и других органов на общеинфекционные,
травматические, токсические, аллергические и другие факторы.
Кроме того, он может проявлять себя и в критические возрас-
тные периоды жизни ребенка: адаптация в период новорожден-
ности и в грудном возрасте, в старшем дошкольном и младшем
школьном периодах, в препубертатном и пубертатном развитии.
Врожденные и наследственные диспластические черты раз-
вития встречаются часто и не требуют превентивных медико-
генетических рекомендаций, так как не влияют на темпы пси-
хофизического развития и процессы социальной адаптации. Они
обращают на себя внимание лишь в тех случаях, когда имеется
избыточное накопление их у одного и того же ребенка, что дает
повод для диагноза диспластического или дизрафического ста-
туса. В литературе принят условный порог стигматизации, рав-
ный 4-7 стигмам у одного человека. Превышение этого порога у
здоровых лиц расценивается как отклонение особенностей кон-
ституционального развития в сторону диспластического (дизра-
фического) варианта. Дизрафический статус у здоровых лиц без
какой-либо наследственной отягощенности предрасполагает к
возникновению ряда неспецифических реакций органов.
У больных наследственными и врожденными заболевания-
ми нервной системы имеется значительное увеличение количе-
ства стигм с превышением условного порога в 2-3 раза и боль-
ше. В подобных случаях возникает необходимость их медико-
генетической оценки, так как избыточное накопление их может
специфически характеризовать данную патологию (нозологиче-
скую форму) и придать течению основного заболевания ряд
особенностей.

Вопросы для обсуждения


1. Дайте определение понятия "тератология". Какие причины мо-
гут вызвать появление врожденных пороков у человека?

172
2. Укажите подходы к систематизации основных вариантов врож-
денных пороков развития.
3. Есть ли принципиальная разница между гаметопатическими и
эмбриопатическими пороками развития?
4. Что такое стигмы дисэмбриогенеза?
5. Приведите классификацию врожденных пороков развития.
Укажите принципиальную разницу между первичными и вторичными
пороками развития.
6. Перечислите наиболее частые варианты строения формы черепа
у человека.
7. Дайте характерные стигмы дисэмбриогенеза области глаз.
8. Опишите наиболее частые формы строения носовой области. Ка-
кие микроаномалии можно выявить у человека при осмотре губ и рта?
9. В чем проявляются стоматологические аномалии (зубов, неба и
языка)?
10. Какие стигмы дисэмбриогенеза можно выявить у человека при
осмотре ушной раковины?
11. Какую информацию может получить врач-генетик при осмот-
ре области шеи и грудной клетки?
12. В чем ценность осмотра особенностей строения позвоночника?
13. Укажите основные варианты аномалий строения рук и ног.
14. В чем генетическая ценность осмотра кожи?
15. Отразите диагностическую оценку стигм дисэмбриогенеза.
16. Как можно выявить стигмы дисэмбриогенеза при внешнем ос-
мотре больного?
17. О чем свидетельствует порог стигматизации?

Глава 8
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

К настоящему времени известно более 4500 нозологических


форм моногенных наследственных заболеваний, из которых бо-
лее 350 болезней сопровождаются поражением нервной системы
(Бадалян Л.О., Малыгина Н.А., 1992). В связи с многообразием
наследственных болезней нервной системы основоположником
нейрогенетики С.Н. Давиденковым была предложена их клас-
сификация, представленная в современной интерпретации на
сегодняшний день (Давиденков С.Н., 1932; Бочков Н.П., 1997).

173
I. Прогрессирующие заболевания мышечного аппарата
1. Миопатии:
а) детская псевдогипертрофическая форма Дюшенна;
б) доброкачественная рецессивная, Х-хромосомная мышеч-
ная дистрофия (форма Беккера‒Кинера);
в) конечностно-поясная (тазобедренная) форма Эрба;
г) плече-лопаточно-лицевая форма Ландузи‒Дежерина;
д) дистальная форма миопатии;
е) офтальмоплегическая мышечная дистрофия Ки-
ло‒Невина;
ж) лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия Давиден-
кова;
з) группа врождённых миопатий.
2. Миотония (болезнь Томсена).
3. Парамиотония Эйленбурга.
4. Атрофическая миотония (болезнь Куршмана‒Бат-
тена‒Штейнерта).
5. Периодический паралич.
6. Миастения.
II. Болезни с преимущественным поражением перифе-
рического двигательного нейрона
1. Детская спинальная амиотрофия Верднига‒Гоффманна.
2. Поздняя ювенильная спинальная амиотрофия Кугель-
берга‒Веландера.
3. Невральная амиотрофия Шарко‒Мари‒Тута.
4. Интерстициальная гипертрофическая" невропатия Деже-
рина‒Сотта.
5. Атаксия полиневритическая (болезнь Рефсума).
III. Болезни с преимущественным поражением пира-
мидной системы
1. Спастическая параплегия.
2. Семейный спастический паралич с амиотрофией, олигоф-
ренией и дегенерацией сетчатки.
3. Семейный спастический паралич с ихтиозом и олигофре-
нией.
IV. Болезни с преимущественным поражением аппарата
координации (наследственные атаксии)
1. Спинально-мозжечковая атаксия (болезнь Фридрейха).

174
2. Атаксия-арефлексия (болезнь Русси‒Леви).
3. Поздняя мозжечковая атаксия (болезнь Пьера‒Мари).
4. Оливо-понто-церебеллярная дегенерация.
5. Синдром Маринеску‒Шегрена (атаксия, катаракта, кар-
ликовость, умственная отсталость).
V. Болезни с преимущественным поражением экстрапи-
рамидной системы
1. Хорея Гентингтона.
2. Двойной атетоз (болезнь Фогта).
3. Торсионная дистония (деформирующая мышечная дистония).
4. Дрожательный паралич (болезнь Паркинсона).
5. Семейный эссенциальный тремор.
6. Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсо-
на‒Коновалова).
7. Миоклонус-эпилепсия (болезнь Унферрихта‒Лундборга).
8. Неатеросклеротическая кальцификация (болезнь Фара).
VI. Заболевания центральной нервной системы, связан-
ные с нарушением липидного обмена
1. Липидозы (болезнь Тея‒Сакса, болезнь Нимана‒Пика и др.).
2. Лейкодистрофии (болезнь Пелицеуса‒Мерцбахера, бо-
лезнь Краббе и др.).
VII. Факоматозы ‒ болезнь Реклингхаузена, туберозный
склероз Бурневилля, болезнь Гиппеля‒Линдау, болезнь Штур-
ге‒Вебера.
VIII. Сирингомиелия.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ

Актуальность разработки вопросов нервно-мышечной пато-


логии определяется их социальным значением: страдает универ-
сальная функция, обеспечивающая не только индивидуально-
биологическую, но и трудовую, общественно полезную дея-
тельность человека ‒ функцию движения. Нервно-мышечные
заболевания являются одной из наиболее распространенных
групп в наследственной патологии нервной системы. К ним от-
носятся различные виды миопатий, невральные и спинальные
амиотрофии, миастения, миотония и периодический паралич. В

175
настоящее время отечественная и зарубежная литература со-
держит сведения более чем о 500 нервно-мышечных заболева-
ниях и синдромах (Вельтищев Ю.Е., 1995). Ведущими симпто-
мами заболевания являются мышечная слабость, часто соче-
тающаяся с гипотонией и атрофией мышц. Сложность опреде-
ления отдельных нозологических форм обусловлена тем, что в
большинстве случаев не выяснен первичный биохимический
дефект этих болезней. Остается неясным, какие факторы приво-
дят к избирательному поражению той или иной группы мышц.
В настоящее время существует множество классификаций
нервно-мышечных заболеваний. Наиболее простой и удобной яв-
ляется классификация, предложенная Б.М. Гехтом и Н.А. Ильиной
(1982). Авторы предлагают разделить все нервно-мышечные
заболевания на две группы: I ‒ наследственные и II ‒ ненаслед-
ственные, или фенокопии.
I группу составляют: а) прогрессирующие мышечные дис-
трофии; б) непрогрессирующие миопатии; в) миотонии; г) пе-
риодический паралич; д) неврогенные амиотрофии: невральные
и спинальные; е) миастения.
II группа включает симптоматические формы нервно-
мышечных заболеваний, развивающиеся на фоне какого-либо
основного страдания (системное воспалительное заболевание,
эндокринная патология и др.).

Классификация наследственных болезней нервно-мышечной


системы (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А.,1998)

1. Врожденные структурные миопатии и дистрофии


1.1. Болезнь центрального стержня (19q12.13)
1.2. Болезнь множественных центральных стержней
1.3. Немалиновая миопатия (хромосома 1)
1.4. Центронуклеарная миопатия (Xq28)
1.5. Врожденные миопатии
1.6. Врожденные мышечные дистрофии (тип II - 9q31-33)
2. Прогрессирующие мышечные дистрофии
2.1. Прогрессирующая мышечная дистрофия (детская псев-
догипертрофическая форма) Дюшенна (Xp21)

176
2.2.Прогрессирующая мышечная дистрофия (доброкачест-
венная рецессивная, Х-хромосомная мышечная дистрофия фор-
ма Беккера-Кинера) Беккера (Xp21)
2.3. Прогрессирующая мышечная дистрофия Эме-
ри‒Дрейфуса (Xq28)
2.4. Конечностно-поясные формы прогрессирующих мы-
шечных дистрофий
2.5. Лице-лопаточно-бедренная прогрессирующая мышеч-
ная дистрофия Ландузи‒Дежерина (4qter35)
2.6. Дистальные миопатии
2.6. Миотоническая дистрофия Россолимо‒Курш-
манна‒Штейнерта‒Баттена (19q13.2-13.3)
3. Денервационные амиотрофии
3.1. Спинальные мышечные атрофии (5q11.2-13.3)
3.1.1. Спинальные мышечные атрофии детского возраста
3.1.2. Спинальные мышечные атрофии с поздним дебютом
3.2. Наследственные невропатии
3.2.1. Наследственные мотосенсорные невропатии
3.2.2. Наследственные сенсорные невропатии
4. Наследственные пароксизмальные миоплегии
4.1. Гипокалиемическая форма (1q31-32)
4.2. Гиперкалиемическая форма (болезнь Гамсторп)
4.3. Нормокалиемическая форма
5. Миастения

Врожденные структурные миопатии и дистрофии

Врожденные структурные миопатии (ВСМ). Типы на-


следования: аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный.
ВМС ‒ генетически и клинически гетерогенная группа наслед-
ственных нервно-мышечных заболеваний, объединенных общи-
ми признаками: ранний дебют (с рождения или первых месяцев
жизни), симметричная мышечная слабость (преимущественно
мышц плечевого и тазового пояса), генерализованная мышечная
гипотония, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов,
структурные аномалии скелетных мышц, в крови – нормальный
или умеренно повышенный уровень креатинфосфокиназы.

177
В 1986 г. V. Dubowitz предложил различные патологические
состояния детей раннего возраста, сопровождающиеся генера-
лизованной мышечной гипотонией, обозначать симптомоком-
плексом «вялого ребенка».
Синдром «вялого ребенка»:
 необычная поза – поза «лягушки»;
 слабое сопротивление при пассивных движениях;
 увеличение диапазона движений в суставах;
 снижение общей двигательной активности;
 задержка моторного развития.
Синдром «вялого ребенка» может наблюдаться и при тяже-
лой соматической патологии и как физиологический, характер-
ный для глубоко недоношенного ребенка.
Врожденные мышечные дистрофии. В этой группе выде-
лено два типа нозологических форм: тип I и тип II (синдром Фу-
куямы). Наследование аутосомно-рецессивное. Ведущий при-
знак врожденных мышечных дистрофий – грубое склерозирова-
ние скелетных мышц.
Дебют болезни неонатальный или в первые 8 месяцев жизни
ребенка. Выявляется синдром «вялого ребенка». Генерализованная
мышечная гипотония. Множественные костно-суставные дефор-
мации с постепенным формированием контрактур в суставах.
Нервно-психическое развитие ребенка при типе I не страдает; те-
чение болезни медленное или прогредиентное. У детей с нозологи-
ческой формой типа II отмечаются дисгенезии мозга, умственная
отсталость, судорожный синдром, прогрессирующее течение.

Прогрессирующие мышечные дистрофии

Наиболее распространенными среди нервно-мышечных за-


болеваний являются первичные мышечные дистрофии, которых
в настоящее время насчитывается большое количество. Различ-
ные формы миодистрофий отличаются друг от друга типами
наследования, сроками начала процесса, характером и быстро-
той его течения, своеобразием топографии мышечных страда-
ний, наличием или отсутствием псевдогипертрофий и сухо-
жильных ретракций и другими признаками.

178
Большинство мышечных дистрофий достаточно хорошо
изучено клинически, их подробное описание сделано еще в кон-
це прошлого века. Но, несмотря на почти вековую историю изу-
чения миодистрофий, вопросы их патогенеза, достоверной ди-
агностики и лечения остаются до сего времени неразрешенны-
ми. Существует большое количество классификаций, но отсут-
ствие точных данных о первичном биохимическом дефекте не
дает возможности построить их по рациональному принципу. В
имеющихся классификациях основой являются или клиниче-
ский принцип, или тип наследования. Walton (1974) предлагает
различать следующие формы миодистрофий.
А. X-сцепленные мышечные дистрофии:
а) тяжелая (тип Дюшенна);
б) благоприятная (тип Беккера).
В. Аутосомно-рецессивные мышечные дистрофии:
а) конечностно-поясная или ювенильная (тип Эрба);
б) детская мышечная дистрофия (псевдодюшенновская);
в) врожденные мышечные дистрофии.
С. Аутосомно-доминантные мышечные дистрофии:
а) лице-лопаточно-плечевая (Ландузи‒Дежерина);
б) конечностно-поясная форма прогрессирующей мышеч-
ной дистрофии;
в) миотоническая дистрофия Россолимо‒Куршманна‒
Штейнерта‒Баттена;
г) офтальмоплегическая мышечная дистрофия Кило‒Невина.
D. Дистальные миопатии:
а) дистальные миопатии с ранним дебютом (аутосомно-
рецессивный тип наследования);
б) дистальные миопатии с поздним дебютом (аутосомно-
доминантный тип наследования).

Клиническая характеристика отдельных форм


прогрессирующих мышечных дистрофий

Псевдогипертрофическая форма Дюшенна. Мышечной


дистрофией типа Дюшенна болеют только мальчики, так как это
типичное Х-сцепленное рецессивное заболевание. У новорож-
денных мальчиков встречается с частотой 1:3000 – 1:5000.

179
В 2/3 изолированных случаев имеется вероятность того, что бо-
лезнь обусловлена вновь возникшей мутацией. Для этой формы
миопатий характерно раннее (в возрасте 3-5 лет) начало заболе-
вания, проявляющееся нарастающей слабостью в мышцах бедер
и таза с постепенным переходом процесса на другие мышцы
(икроножные, верхнего пояса, спины, живота и др.). Внешне
мышцы кажутся гипертрофированными за счет замещения мы-
шечной ткани соединительной и жировой тканями. Особенно
гипертрофированы икроножные мышцы,
Во многиx случаях заболевания можно отметить отставание
двигательной функции уже на 1-2-м году, дети начинают поздно
ходить, редко могут бегать, прыгать. Довольно скоро походка
приобретает характерный тип с раскачиванием и переваливани-
ем ("утиная походка"). Выражен поясничный лордоз. В даль-
нейшем дети начинают часто падать и с трудом поднимаются,
испытывают трудности при подъеме по лестнице. При доста-
точно тяжелых формах мышечной дистрофии у ребенка отмеча-
ется симптом Говерса: вставая с пола, он прежде всего стано-
вится на колени, опираясь на руки, а затем поднимается. Обыч-
но к возрасту 12 лет ребенок уже не может ходить. После фазы
увеличения мышц появляются гипотрофии. Рано исчезают ко-
ленные рефлексы, затем сухожильные рефлексы с рук. Ахилло-
вы рефлексы сохраняются значительно дольше. У 50% больных
отмечается отставание умственного развития. Это заболевание
приводит к смерти на 2-м и 3-м десятилетии жизни. 70% детей
умирают в возрасте до 20 лет. У большинства больных отмеча-
ется кардиальная патология, которая и служит причиной вне-
запной смерти.
При биохимическом анализе в плазме крови обнаруживают
повышенную активность ряда мышечных ферментов, особенно
креатинфосфаткиназы (КФК); повышенное содержание аспарта-
таминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; характерна
креатинурия.
Установлено, что дефект наружной мембраны скелетных
мышц при миодистрофии Дюшенна приводит к возрастанию
содержания кальция в миоците, что в свою очередь проявляется
разрушением внутриклеточных энзимов и гибелью клетки.

180
Льюис Кункель со своими коллегами в 1986 году впервые
картировал локус гена болезни Дюшенна. Ген этой болезни рас-
положен в коротком плече Х-хромосомы в сегменте Хр21. Ген,
мутация в котором вызывает болезнь Дюшенна, содержит
2300000 нуклеотидных пар. Это самый крупный из известных
генов человека; кодирующая часть гена содержит 14000 нуклео-
тидных пар и не менее 65 экзонов В 1989 году Эриком Хофман-
ном из Гарвардского университета выделен продукт гена ‒ бе-
лок, который был назван дистрофином. Он представляет собой
структурный белок, связанный с мембраной сарколеммы. Дис-
трофин обнаружен в самых разных тканях, но преимущественно
в скелетных, глазных, сердечных мышцах и головном мозге.
Дистрофин состоит из 3 685 аминокислот. У больных с болез-
нью Дюшенна этот белок не обнаруживается. В настоящее вре-
мя для выявления мышечной дистрофии Дюшенна используют
ДНК-диагностику. Причем ДНК-диагностику можно произвести
уже в пренатальном периоде. Для этих целей используют клетки
ворсин хориона (биопсия хориона) или амниотическую жид-
кость (амниоцентез).
Миодистрофия Беккера‒Кинера. Второй по частоте
Х-сцепленной формой является так называемая доброкачест-
венная форма псевдогипертрофической миодистрофии Дюшен-
на. Она встречается в 10 раз реже (1 случай на 30000 мужчин).
Некоторые авторы считают, что мышечная дистрофия Бекке-
ра‒Кинера является не отдельным заболеванием, а аллельным
вариантом дистрофии Дюшенна. Начальные формы миодистро-
фии регистрируются в возрасте 10-15 лет и позже. При этом от-
мечается сохранность интеллектуальной сферы. Течение забо-
левания более мягкое, а прогрессирование более медленное.
Больные нередко самостоятельно передвигаются и после
50-60 лет.
Обе формы мышечной дистрофии Дюшенна и Бекке-
ра‒Кинера представляют собой два аллельных состояния одного
гена, т.е. эти два заболевания связаны с разными мутациями од-
ного гена (локус гена находится в Хр21). В 50-70% случаев му-
тации, вызывающие болезни Дюшенна и Беккера‒Кинера, яв-
ляются крупными делециями. У больных миодистрофией Бек-

181
кера‒Кинера дистрофии выявляются, но в количествах, значи-
тельно меньше нормы,
Мышечная дистрофия с контрактурами Эмери‒Дрейфуса.
Заболевание наследуется рецессивно, сцепленной Х-хромосомой.
Ген локализован на длинном плече Х-хромосомы Хq28.
Проявляется у детей в возрасте 4-5 лет нарастающей слабо-
стью в ногах. Впоследствии изменяется походка, так как опора
происходит только на пальцы стопы. Особенностью данной
формы является появление, наряду с мышечной дистрофией,
мышечных контрактур, больше выраженных в локтевых и голе-
ностопных суставах. Течение медленно прогрессирующее.
Конечностно-поясная (тазобедренная) форма прогресси-
рующей мышечной дистрофии, лопаточно-бедренный тип
Эрба. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологи-
ческий ген локализуется в сегменте 15q15.1-q21.1. Встречается с
частотой 1,2-2,5 на 100000 населения (мальчики болеют чаще де-
вочек). Известны доброкачественные и злокачественные формы
болезни Эрба (Мальберг С.А. с соавт., 1997). Злокачественные
формы дебютируют в раннем детском возрасте (3-5 лет) и напо-
минают миопатию Дюшенна (так называемые "псевдодюшеннов-
ские" формы). Оба пола поражаются с одинаковой частотой.
В зависимости от времени появления первых симптомов
выделяют три формы заболевания: раннюю, детскую (проявля-
ется в возрасте 3-6 лет) и юношескую (14-16 лет).
В большинстве случаев эта миодистрофия дебютирует сим-
птомами мышечной слабости; затем развивается атрофия мышц
тазового пояса и проксимальных отделов ног. Более значитель-
но страдают мышцы спины и живота, это проявляется измене-
нием походки по типу "утиной", затруднениями при вставании
из положения сидя и лежа (поднимаются с трудом – "вставание
лесенкой"), выраженным гиперлордозом в поясничной области
и выпячиванием живота вперед. Дети при ходьбе часто падают,
быстро устают, плохо бегают. Интеллект у больных не страдает.
Течение заболевания прогрессирующее. К 30-40 годам наступа-
ет глубокая физическая инвалидизация.
Существует форма заболевания, начинающаяся с мышц та-
зового пояса, с восходящим типом поражения ‒ форма Лейде-
на‒Мебиуса (тип наследования рецессивный, сцепленный с

182
Х-хромосомой). Заболевание проявляется в 20-60 лет. Течение
медленно прогрессирующее.
Плече-лопаточно-лицевая миодистрофия Ландузи‒Де-
жерина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с полной
пенетрантностью. Встречается с частотой 0,9-2 на 100000 населе-
ния. Для формы Ландузи–Дежерина в 1990 году был открыт ло-
кус гена с локализацией на длинном плече 4-й хромосомы 4q35.
Манифестные проявления болезни большей частью отме-
чаются в 20-25 лет, иногда раньше. Как следуем из названия,
мышечная слабость и атрофии касаются, в первую очередь, пле-
чевого пояса, лица и проксимальных отделов рук. В развернутой
стадии наиболее грубо бывают поражены круговая мышца глаз
и рта, большая грудная, передняя зубчатая, ромбовидная и ниж-
ние отделы трапециевидной мышцы, двуглавая, трехглавая
мышцы плеча, широкая мышца спины. Особо характерно грубое
отставание лопаток при попытке поднять руки вверх, своеоб-
разная деформация грудной клетки за счет дефекта мышечного
скелета, с ее резким уплощением и ротацией плечевых суставов
кнутри. В зависимости от последовательности распространения
патологического процесса различают следующие формы: лице-
лопаточно-плечевую, лице-лопаточно-перонеальную, лице-
лопаточно-плече-ягодично-бедренно-перонеальную,лице-лопа-
точно-плече-перонеально-ягодично-бедренную.
Миодистрофия Ландузи‒Дежерина относится к сравнитель-
но доброкачественным формам заболевания. Больные длительно
сохраняют возможность самообслуживания и даже работоспо-
собность. В научной литературе описана детская форма плече-
лопаточно-лицевой-мышечной дистрофии, которая проявлялась
до 5-летнего возраста. При этом заболевали только мальчики.
Смертность в 50% случаев отмечалась до 20-летнего возраста.
Дистальные миопатии. Группа наследственных нервно-
мышечных заболеваний с аутосомно-доминантным или аутосом-
но-рецессивным типом наследования. В зависимости от времени
начала заболевания выделяют инфантильную форму с появлением
первых симптомов в возрасте до 2 лет ‒ с ранним дебютом (типы
I и II); и позднюю форму Говерса‒Веландера, проявляющуюся в
возрасте 30-60 лет, – с поздним дебютом (типы I и II).

183
Обе формы заболевания наследуются по аутосомно-
доминантному типу. Болезнь начинается со слабости и атрофии
дистальных групп мышц: вначале кистей, затем стоп, при этом
почти исключительно страдают разгибатели. Появляется "степ-
паж". Выпадают карпорадиальные и ахилловы рефлексы.
В литературе описана ювенильная форма дистальной мышеч-
ной атрофии только одной верхней конечности (Tan С.Т., 1985).
Заболевание возникает в период от 11 до 34 лет, средний возраст
20 лет. Болезнь проявляется обычно с атрофии мелких мышц кисти
одной руки. Предплечье поражается в меньшей степени, чем мыш-
цы кисти. Сухожильные рефлексы с пораженной руки исчезают.
Чувствительных расстройств нет. Этиология заболевания неиз-
вестна. Прогрессирования заболевания не отмечается.
Лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия Дави-
денкова. Тип наследования аутосомно-доминантный с полной
пенетрантностью. Проявляется чаще на 3-м десятилетии жизни
слабостью и повышенной утомляемостью в дистальных отделах
ног, преимущественно в разгибателях стоп. Появляется "степ-
паж", симптом топтания. Поздно развивается слабость плечево-
го пояса и проксимальных отделов рук. Больные теряют воз-
можность поднять руки выше горизонтального уровня, привести
лопатки. В поздней стадии поражаются мышцы лица. Заболева-
ние прогрессирует медленно.
Офтальмоплегическая мышечная дистрофия Ки-
ло‒Невина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Дебютирует в возрасте до 20 лет прогрессирующим двусторон-
ним птозом, позднее развивается наружная офтальмоплегия.
Процесс может распространяться на мышцы лица, глотки и пле-
чевого пояса. Выделяют три нозологических формы:
1. Изолированная окулярная миопатия. Начинается в моло-
дом возрасте. Отмечается полная наружная офтальмоплегия без
явлений диплопии.
2. Поздняя окулярная миопатия, наблюдающаяся в виде
следующих форм:
а) окуло-фарингеальная, при которой помимо поражения
глазодвигательных мышц обнаруживается слабость мышц глот-
ки и затруднение глотания;

184
б) окуло-фасциальная ‒ поражение глазодвигательных
мышц и мышц лица;
в) форма, при которой кроме экстраокулярных мышц пора-
жаются мышцы проксимальных отделов конечностей;
г) окуло-кардиальная форма.
3. Окулярная миопатия, сочетающаяся с «немышечными»
поражениями дегенеративного характера, проявляющимися за-
держкой развития пирамидной системы, недостаточностью по-
ловых желез, сердечно-сосудистыми расстройствами (синдром
Кернса‒Сейерса).
Лечение мышечных дистрофий. В настоящее время нет дос-
таточно эффективных средств для лечения наследственных мы-
шечных дистрофий. Лечение направлено, в первую очередь, на
улучшение трофики мышц и проводимости по нервным стволам
и через мионевральные синапсы.
В настоящее время установлено, что при нервно-мышечных
заболеваниях возникает дефицит аденозинтрифосфорной (АТФ)
кислоты (Бадалян Л.О.и соавт, 1974), поэтому для улучшения
трофики мышц назначают АТФ (вводят внутримышечно 1%-й
раствор по 1,0 30-40 инъекций, можно повторить курс через
2 месяца); курс лечения витамином Е (по 50-100 мг в сутки в
течении 1-2 мес., повторные курсы через 2-3 мес.). Б.М. Гехт и
Н.А. Ильина (1982), J.R. Hunter и соавт. (1983), Т.Е. Bertorini и
соавт. (1985) предложили лечить больных с миодистрофиями
аллопуринолом (милуритом), зилориком. Выпускаются в таб-
летках по 0,1 г. Детям аллопуринол назначается по следующей
схеме (суточные дозы): до 1 года ‒ 0,05 г; 1-3 года ‒ 0,1 г; 4-7 лет ‒
0,15 г; 8-14 лет - 0,2-0,25 г; взрослым по 0,2-0,3 г. Назначается
1-3 раза в сутки, внутрь после еды. Длительность лечения ‒
6 мес. Аллопуринол оказался особенно эффективным при псев-
догипертрофической форме Дюшенна; назначение его наиболее
эффективно в начальной стадии заболевания. Рекомендовано
применение бета-адреноблокаторов (анаприлин в суточной дозе
40-60 мг ‒ длительность 3-4 недели), а также карбоната лития (в
суточной дозе 25-50 мг, длительность курса ‒ 10-15 дней). Кро-
ме этого, назначают глютаминовую кислоту, метионин.
В последнее время применяют церебролизин в инъекциях
(по 1,0 внутримышечно ‒ на курс 30 инъекций), благотворно

185
влияющий на обменные процессы в центральной нервной сис-
теме и мышцах. Американскими учеными предложено лечение
больных с мышечной дистрофией Дюшенна преднизолоном.
Препарат назначают в суточной дозе 1,5 мг/кг. Появились со-
общения о лечении этих заболеваний препаратом остеохин.
Этот препарат французского производства выпускается в таб-
летках по 200 мг (0,2). Терапевтическая эффективность остео-
хина обусловлена воздействием его на узловые звенья метабо-
лизма кальция: снижение уровня паратгормона в крови, блоки-
рование индуцированной им костной резорбции, уменьшение
вывода кальция во внеклеточную жидкость. Препарат назнача-
ют в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 1 месяца.
Нарушение окислительно-восстановительных процессов и
биоэнергетики в дистрофичных мышцах корригируется бемити-
лом в комбинации с цитохромом С.
Бемитил относится к препаратам актопротекторной группы. В
основе его действия лежит механизм активации глюконеогенеза за
счет усиления процессов протеинсинтеза ферментов этого вида
обмена в печени и почках и усиления энергопродукции в митохон-
дриях. Выпускается в таблетках по 0,125 г и 0,25 г. Принимают его
после еды по 0,25 2-3 раза в день. Курс лечения 15 дней.
Цитохром С является ферментом тканевого дыхания. Схема
лечения (В.С. Лобзин и др., 1995): вначале назначается бемитил
по 0,25 г 3 раза в день (курс 15 дней); с 6-го дня приема бемити-
ла ежедневно вводится внутривенно капельно 10-20 мг цито-
хрома С на 5%-м растворе глюкозы или изотоническом растворе
хлорида натрия (курс лечения 10-12 введений).
В последнее время для лечения миодистрофии Дюшенна
используется препарат энкад. Энкад представляет собой ком-
плекс олигонуклеотидов "дрожжевой" рибонуклеиновой кисло-
ты. Препарат применяется в виде ежедневных внутримышечных
инъекций 3,5%-го раствора. Длительность лечения 15-20 дней.
Детям 3-5 лет введение препарата начинается с 1 мл (постепенно
доводят до 1,5 мл), после 5 лет ‒ с 5 мл до 2 мл; старше 8 лет ‒
с 2 мл до 3-4 мл. Аналогично цитохрому С действует препарат
цитомак (Германия). Он выделен из сердца лошади. Является
катализатором клеточного дыхания, вводится внутривенно в
дозе 15 мг.

186
В последние годы в лечении миопатий используется эссен-
циале (главным действующим веществом этого препарата явля-
ются эссенциальные фосфолипиды). Фосфолипиды регулируют
работу клеток, ионный обмен и ферментные системы. Лечение
необходимо начинать с комбинированного применения эссен-
циале в виде инъекций и эссенциале форте в виде капсул. В те-
чение дня вводятся 2-4 ампулы по 5 мл внутривенно медленно
(курс лечения 1-3 месяца). Эссенциале форте принимается во
время еды по 2 капсулы 2-3 раза в день.
Имеются сообщения об использовании при лечении миопа-
тий карнитина хлорида (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Препарат способствует нормализации белкового и жирового
обменов. Применяется в виде 20%-го раствора по одной десерт-
ной ложке 3 раза в день после еды (в течение месяца).
В настоящее время для лечения миопатий применяется уби-
хинон (обладает антиоксидантными свойствами). Выпускается в
капсулах по 0,015 г. Принимается по 2 капсулы 3 раза в день
длительно (от 3 месяцев до полугода и года).
С целью улучшения нервно-мышечной проводимости на-
значают антихолинэстеразные препараты: прозерин, оксазил,
галантамин, нивалин, дезоксипеганин гидрохлорид, амиридин,
стефаглабрина сульфат, сангвиритрин (последний препарат
принимается из расчета 0,001 на год жизни в сутки).
Обосновано применение в комплексном лечении нервно-
мышечных заболеваний сосудорасширяющих средств: никоти-
новая кислота, ксантинола никотинат, никошпан, никоверин,
актовегин.
Большое значение имеют строго дозированная лечебная
физкультура и массаж. При этом нагрузка должна быть щадя-
щей и индивидуально модифицированной. Комплекс лечебно-
гимнастических упражнений обычно необходимо сочетать с фи-
зиотерапевтическими процедурами:
1) электрофорез с лекарственными препаратами (прозерин,
кальция хлорид);
2) диадинамические токи (ДДТ), синусоидальные модули-
рованные токи (СМТ);
3) элекростимуляция мышц;
4) озокерит, грязевые аппликации.

187
Благоприятное действие оказывают различные ванны. При
первично-мышечных дистрофиях показаны сульфидные ванны.
Неотъемлемым компонентом комплексного лечения прогресси-
рующих мышечных дистрофий является витаминотерапия; при-
меняют витамины А, В, С, D.
Миотоническая дистрофия (болезнь Россолимо‒Курш-
манна‒Штейнерта‒Баттена). Встречается у детей и взрослых.
Это моногенное заболевание наследуется по аутосомно-
доминантному типу с частотой встречаемости 6,9 на 100000
(Вельтищев Ю.Е., 1995). Ген заболевания картирован на 19-й
хромосоме в области 19q13.3.
Возраст начала болезни отличается вариабельностью: от
15 до 50 лет. Первыми симптомами (возникающими нередко в
детском возрасте) являются миотонические реакции, однако в
дальнейшем к ним присоединяются мышечные атрофии. Атро-
фии начинаются с мышц лица, затем туловища и конечностей.
Выявляются эндокринные нарушения и вегетативно-трофичес-
кие расстройства (облысение, половой инфантилизм, себорея).
У всех больных к 20 годам развивается катаракта. Две трети
больных страдают кардиомиопатиями. Эхокардиографические
исследования показывают у них разрастание соединительной
ткани, частые нарушения проводимости и локальный фиброз
сердца (Лобзин В.С., 1993).
В.С. Лобзин (1993) описал неонатальные формы этой болез-
ни, проявляющиеся генерализованной мышечной гипотонией,
лицевой диплегией, фаринго-ларингеальным параличом и огра-
ничением тыльного сгибания стоп. Характерны приступы нару-
шения дыхания вследствие поражения межреберных мышц и
диафрагмы, что может привести к асфиксии, пневмонии, смерти.
Биохимическим субстратом генетического дефекта при дис-
трофической миотонии является возрастание интенсивности пе-
рекисного окисления липидов (ПОЛ), а также снижение в тка-
нях антиоксидантов. Поэтому эту болезнь относят к "болезням
преждевременного старения".
Прогноз при миотонической дистрофии неблагоприятный ‒
чаще всего больные умирают в возрасте 50-60 лет от интеркур-
рентных заболеваний.

188
Лечение симптоматическое. Наиболее часто применяют
препараты анаболического действия типа андрогенов (метилте-
стостерон по таблетке под язык 1 раз в день) и анаболических
стероидов (ретаболил-50 мг 2 раза в неделю). Хороший эффект
получается от терапии кортикостероидами и АКТГ. Имеются
сведения о лечении миотонической дистрофии таурином (Голд-
стейн Д.Л., Браун М.С., 1993). Таурин вводился в дозе 100-
150 мг/сут. Чтобы замедлить процесс прогрессирования болез-
ни, в схему лечения необходимо включать антиоксиданты.
Миотония Томсена. Наследуется по аутосомно-доминан-
тному типу. Заболевание подробно изучено датским врачом
J. Thomsen в 1876 году, который сам и его семья страдали этой
болезнью (в пяти поколениях его семьи насчитывалось более
20 человек, у которых заболевание передавалось по наследству).
Частота проявления миотонии Томсена колеблется от 0,3 до
0,7 на 100000 населения.
Заболевание может наблюдаться и у взрослых, и у детей, на-
чиная с 1-го года. У больных возникают локальные гипертрофии
и на этом фоне своеобразные мышечные спазмы. Из состояния
покоя больной с трудом начинает передвижение. Внешне боль-
ные имеют атлетическое телосложение, у них хорошо контури-
руются мышцы плечевого пояса, особенно дельтовидные. Мыш-
цы гипертрофированы, при постукивании по мышцам на месте
удара образуется "валик" или "ямка", особенно демонстративен
этот феномен при ударе молоточком по языку (симптом повы-
шенной механической возбудимости мышц). Для больных мио-
тонией Томсена типично резкое усиление миотонических спаз-
мов на холоде. Такие спазмы не угрожают жизни, однако могут
привести к травматизации в условиях охлаждения. Психика
больных не страдает. Миотония прогрессирует крайне медленно.
Лечение. В практику лечения болезни Томсена более 25 лет
тому назад прочно вошел новокаинамид ‒ применяется в суточ-
ной дозе 0,5-1,5 г. Положительно влияют АКТГ и глюкокорти-
коиды. Определенным успехом, особенно за рубежом, стал
пользоваться дифенин: применяется в суточной дозировке
400-500 мг ‒ длительность курса 3-4 недели. Особенно эффек-
тивен диакарб по 10 мг/кг в сут, препарат можно назначать че-
рез день. Можно применять препараты кальция.

189
Денервационные амиотрофии

Спинальные, наследственные мотосенсорные и сенсорные


(невральные) амиотрофии представляют собой группу прогрес-
сирующих нервно-мышечных заболеваний, обусловленных пер-
вичным поражением мотонейронов спинного мозга или перифе-
рических нервов. Если первично поражается тело мотонейрона,
то говорят о спинальных амиотрофиях, если поражается пери-
ферический нерв ‒ это невральные амиотрофии.

СПИНАЛЬНЫЕ МЫШЕЧНЫЕ АТРОФИИ

Спинальные мышечные атрофии (СМА) представляют гете-


рогенную группу заболеваний, характеризующихся дегенераци-
ей клеток передних рогов спинного мозга. Тип наследования
преимущественно аутосомно-рецессивный. Выделяют СМА с
дебютом в детском возрасте и с дебютом у взрослых.
Все известные формы СМА обнаруживают значительный
клинический полиморфизм. Это обусловлено следующими при-
чинами: 1) ошибки диагностики; 2) высокая частота новых мута-
ций; 3) неадекватная модель исследований; 4) фенокопирование.
В декабре 1990 года европейские и американские эксперты
предложили критерии диагностики и классификации СМА.
1. Мышечная слабость:
а) проксимальные отделы конечностей поражаются больше,
чем дистальные;
б) бедренные мышцы поражаются больше, чем мышцы
плеч;
в) в процесс вовлечены и мышцы туловища.
2. Признаки дегенерации:
а) на ЭМГ;
б) при анализе биоптатов мышц;
в) фасцикулярные и фибриллярные подергивания.
3. Диагностические критерии, исключающие СМА:
1) дисфункция центральной нервной системы;
2) артрогрипоз;
3) одновременно с мышечной слабостью поражение других
отделов нервной системы и органов;

190
4) утрата чувствительности;
5) слабость мышц глаз;
6) выраженная слабость мышц лица.

Спинальные мышечные атрофии детского возраста


Впервые описал эту форму наследственной патологии
G. Werdnig в 1981 году. Тип наследования аутосомно-
рецессивный. Патологический ген локализован в проксимальной
части длинного плеча 5-й хромосомы, в сегменте 5q11.2 -13.3. В
зависимости от времени манифестации заболевания, характера
течения и степени тяжести клинических проявлений в настоя-
щее время выделяют три типа СМА:
Тип 1 ‒ тяжелый, острый (болезнь Верднига‒Гоффманна).
Первые симптомы заболевания проявляются часто во внутриут-
робном периоде и не позднее 6 месяцев после рождения.
Тип 2 ‒ промежуточный. Первые симптомы заболевания
проявляются до 1,5-летнего возраста.
Тип 3 ‒ средней тяжести (болезнь Кугельберга‒Веландера).
Первые симптомы заболевания проявляются после 5 лет.
Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип I
(болезнь Верднига‒Гоффманна). Это наиболее частое наследст-
венное нервно-мышечное заболевание у детей раннего возраста.
В основе патогенеза лежат прогрессирующие дегенеративные
изменения мотонейронов передних рогов спинного мозга. Часто-
та заболевания составляет 7:100000 новорожденных.
Манифестация заболевания наблюдается в пренатальном
периоде и в первые 6 месяцев жизни детей. Развивается сим-
птомокомплекс «вялого ребенка»: генерализованная мышечная
гипотония, слабость мышц туловища и преимущественно про-
ксимальных отделов конечностей, мышечные фасцикуляции.
Задержка моторного развития. Спонтанная двигательная актив-
ность новорожденных детей резко ослаблена, их поза напомина-
ет глубоко недоношенных детей: ноги разогнуты, ротированы
кнаружи и плоско лежат на поверхности ‒ «поза лягушки». Руки
разогнуты, плечи приподняты, сопротивления пассивным дви-
жениям отсутствуют. В пальцах рук мелкий тремор, они атро-
фичны, истончены. Из-за резкой гипотонии мышц отмечается
плоскостопие с выступающей пяткой. Лицо гипомимично. Те-

191
чение быстропрогрессирующее. Прогноз неблагоприятный. Де-
ти умирают в возрасте до 2 лет.
Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип II
(промежуточный вариант). Дебют заболевания – первые
18 месяцев жизни ребенка с пиком манифестации в 8-14 меся-
цев. Вначале ребенок развивается нормально. Начинает держать
голову, сидеть. Состояние ухудшается в большинстве случаев
после лихорадочного заболевания, травм, прививок. Появляется
генерализованная мышечная слабость, с преобладанием в мыш-
цах нижних конечностей: вначале слабость выражена в прокси-
мальных, а затем в дистальных отделах. Руки поражаются в бо-
лее поздней стадии. Ребенок перестает становиться на ноги, си-
деть, поворачиваться со спины на живот. Постепенно утрачива-
ются все двигательные навыки. К двум годам исчезают сухо-
жильные рефлексы. Развиваются мышечные атрофии. Выявля-
ются характерные симптомы: истонченные пальцы, фасцику-
лярный мелкий тремор пальцев рук, фасцикулярные и фибрил-
лярные подергивания мышц проксимальных отделов конечно-
стей, языка. Возможно вовлечение в процесс бульбарного отде-
ла с нарушением функции глотания. В поздних стадиях заболе-
вания развивается выраженный кифосколиоз. Течение прогрес-
сирующее. Прогноз неблагоприятный. Летальный исход насту-
пает в возрасте 1-4 года, обусловлен поражением дыхательной
мускулатуры, частой причиной смерти является пневмония.
Спинальная мышечная атрофия детского возраста, тип II
(болезнь Кугельберга‒Веландера). Тип наследования ауто-
сомно-рецессивный. Дебют заболевания в возрасте ребенка по-
сле 18 месяцев (пик заболевания 2-5 лет). Первым симптомам
является слабость мышц проксимальных отделов нижних ко-
нечностей. Позднее присоединяются атрофии мышц тазового
пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, в поздних
стадиях – и верхних конечностей; появляются спонтанные фас-
цикуляции; снижаются сухожильные рефлексы. Дети испыты-
вают затруднения при подъеме по лестнице; при ходьбе часто
падают; устают, плохо бегают. Течение медленно прогресси-
рующее. Прогноз относительно благоприятный.

192
Спинальные мышечные атрофии с поздним дебютом
К этой группе заболеваний относится Х-сцепленная буль-
барная спинальная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди).
Дебют заболевания наблюдается в возрасте 40-60 лет. Кли-
ническая картина: слабость и атрофии мышц проксимальных
отделов конечностей; псевдогипертрофии икроножных мышц;
бульбарные симптомы (поперхивание, дизартрия, атрофия
мышц языка). Течение болезни медленно прогрессирующее.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НЕВРОПАТИИ
Наследственные невропатии – это клинически и генетиче-
ски гетерогенная группа детерминированных наследственных
заболеваний нервной системы, проявляющихся поражением пе-
риферических нервов. Выделяют нозологические формы невро-
патий, различающиеся типом наследования, степенью выражен-
ности клинической симптоматики, особенностями электроней-
ромиографических и морфологических характеристик.
Наследственные мотосенсорные невропатии
Клинико-генетическая классификация (Harding A., 1995)
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I
По генетическому дефекту выделено семь подтипов нозоло-
гической формы: обусловленные дупликацией (17p11.2) и точ-
ковыми мутациями гена миелина (PMP-22 и Po).
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I
Генетический дефект не идентифицирован.
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II
Генетический дефект не идентифицирован.
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II
Генетический дефект не идентифицирован.
Наследственная мотосенсорная невропатия, тип III

193
По генетическому дефекту выделено три варианта невропа-
тий, обусловленных дупликацией (17p11.2) и точковыми мута-
циями (PMP-22 и Po).
Х-сцепленная наследственная мотосенсорная невропатия
По генетическому дефекту ‒ мутации и делеции, выделено
две нозологические формы.
Сложные формы наследственных мотосенсорных нев-
ропатий:
- с пирамидными симптомами;
- атрофией зрительных нервов;
- атрофией зрительных нервов и глухотой;
- пигментной ретинопатией;
- кератодермией ладоней и стоп.

Клиническая характеристика наследственных


мотосенсорных невропатий

Первые описания клинической картины наследственных


невропатий с преимущественным поражением дистальных от-
делов конечностей принадлежат J. Charkot, P. Mari (1886) и
H. Tooth (1886). Заболевание учеными было названо перонеаль-
ным типом прогрессирующей мышечной атрофии. В дальней-
ших исследованиях группа перонеальных амиотрофий была
разделена на 2 типа: наследственная мотосенсорная невропатия
I типа (снижение скорости проведения нервного импульса по
периферическим нервам и наличие гипертрофической демиели-
низирующей периферической невропатии) и наследственная
мотосенсорная невропатия II типа (нормальная скорость прове-
дения импульса по периферическим нервам и аксональная деге-
нерация периферических нервов). В последующем была выде-
лена наследственная мотосенсорная невропатия III типа (глубо-
кие демиелинизирующие изменения периферических нервов).
К настоящему времени установлена клиническая и генетическая
гетерогенность наследственных мотосенсорных невропатий и
выделены формы с аутосомно-доминантным, аутосомно-
рецессивным и Х-сцепленным типами наследования.

194
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I. Патологический ген локализован: IA типа в
сегменте 17p11.2; IB типа в сегменте 1q21-23. Дебют заболева-
ния наблюдается преимущественно в первом-втором десятиле-
тии жизни; появляется мышечная слабость, проявляющаяся
утомлением в ногах при длительной ходьбе, статических на-
грузках; поражаются дистальные отделы конечностей; отмеча-
ются подвывихи голеностопных суставов. Походка становится
неустойчивой, с частыми спотыканиями, приобретает характер
«петушиной». Постепенно развиваются атрофии, распростра-
няющиеся со стоп и дистальных отделов на проксимальные от-
делы ног, затем рук с дистальных отделов на проксимальные.
Как следствие атрофий, развивается деформация нижних конеч-
ностей, которые приобретают форму «опрокинутой бутылки»,
или «ног аиста». Развивается деформация стоп (формируется
полая стопа) и кистей. Нарушаются все виды чувствительности
с преобладанием расстройства глубокой чувствительности.
Морфологически отмечается увеличение и уплотнение перифе-
рических нервов, аксональная атрофия с сегментарной демиели-
низацией. Течение болезни медленно прогрессирующее.
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип I. Впервые данные научной литературы по ре-
зультатам наблюдения аутосомно-рецессивных форм невральной
амиотрофии Шарко‒Мари‒Тута обобщены в 1935 году I. Bell.
Патологический ген картирован на хромосоме 8q. Манифестация
симптомов приходится на первое десятилетие жизни: слабость
мышц дистальных отделов конечностей с постепенным развити-
ем атрофий; задержка моторного развития; атаксии. Наблюдают-
ся гипертрофические изменения периферических нервов, костно-
суставные деформации. Течение более тяжелое по сравнению с
аутосомно-доминантной формой, прогрессирующее.
Аутосомно-доминантная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II. Первые симптомы заболевания проявляют-
ся чаще во втором десятилетии жизни: незначительно выражен-
ные (или не выражены) атрофии мышц дистальных отделов ко-
нечностей; расстройства чувствительности. Морфологически –
признаки аксональной дегенерации и нейрональной атрофии.
Течение доброкачественное.

195
Аутосомно-рецессивная наследственная мотосенсорная
невропатия, тип II. Манифестация заболевания преимуществен-
но в раннем детском возрасте, с глубокой физической инвалиди-
зацией; реже – в 20 лет, с менее тяжелыми дефектами. Наблюда-
ются слабость и мышечные атрофии дистальных отделов конеч-
ностей; деформации кистей и стоп; гистологически – признаки
аксональной дегенерации и снижение плотности миелинизиро-
ванных волокон. Течение болезни быстро прогрессирующее.
Наследственная мотосенсорная невропатия, тип III (бо-
лезнь Дежерина‒Сотта). Дебют заболевания – первые два года
жизни; часто ‒ ранний детский возраст. Первые симптомы: за-
держка моторного развития, атаксия, нарушения координации.
Походка становится неустойчивой. Быстро развиваются слабость
и атрофии мышц дистальных отделов конечностей; нарушается
чувствительность. Постепенно развиваются деформации кистей и
стоп, сколиоз. Гистологически выявляется выраженная сегмен-
тарная демиелинизация. Течение болезни быстро прогрессирую-
щее, с развитием глубокой физической инвалидизации.
Х-сцепленная наследственная мотосенсорная невропа-
тия. Патологический ген локализован в сегменте Хq13.1. Пер-
вые симптомы болезни проявляются в первом-втором десятиле-
тии жизни. Отмечается невозможность ходьбы на пятках, бега.
Наблюдаются частые вывихи в голеностопных суставах; стопы
деформированы; молоткообразное искривление первых пальцев
стоп. Развивается слабость мышц кистей; слабость и атрофии
мышц дистальных отделов конечностей. Походка нарушается по
типу «степпаж». Расстройства чувствительности по полиневри-
тическому типу. Гистологически – признаки демиелинизации.
Характер течения заболевания прогрессирующий.

Наследственные сенсорные невропатии

Наследственные сенсорные невропатии – это гетерогенная


группа заболеваний, характеризуется преимущественным пора-
жением сенсорных волокон периферических нервов.
Аутосомно-доминантная сенсорная невропатия. Первые
симптомы заболевания проявляются во втором-третьем десяти-
летии жизни: диссоциированные расстройства чувствительности

196
в дистальных отделах конечностей, вначале – в стопах, затем
распространяются на нижние конечности, позднее – на кисти.
Беспокоят мучительные жгучие боли, выраженные в нижних
конечностях. Развиваются трофические язвы на стопах и голе-
нях. Развивается гипотрофия мышц дистальных отделов нижних
и верхних конечностей. Снижаются сухожильные рефлексы. В
более поздний период развивается глухота. Течение болезни
медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает в ре-
зультате рецидивирующих инфекций, обусловленных некроти-
ческими процессами в конечностях.
Наследственная сенсорная и автономная невропатия,
тип II. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Начинается
болезнь в раннем детском возрасте с расстройства всех видов
чувствительности; более страдает тактильная чувствительность.
Характерны трофические язвы стоп, дистальных отделов конеч-
ностей ампутации пальцев. В ряде случаев развиваются дефор-
мации суставов. Часты переломы дистальных отделов конечно-
стей. Течение – медленно прогрессирующее.
Синдром семейной дизавтономии. Синдром Райли‒Дея.
Наследственная сенсорная и вегетативная невропатия, тип
III. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В основе пато-
генеза лежит нарушение функции фактора роста нейронов, кон-
тролирующего дифференцировку нервных структур. В плазме
крови больных обнаружено снижение активности дофамин-В-
гидроксилазы.
Заболевание проявляется с первых дней жизни ребенка с
развитием бульбарного синдрома: нарушается сосание, глота-
ние; снижается глоточный и небный рефлексы; уменьшается
слезоотделение; развивается гиперсаливация. Постепенно при-
соединяются вегетативные нарушения: артериальная гипертен-
зия, ортостатическая гипотензия, усиленный гипергидроз. На-
блюдаются эмоциональные взрывы, нарушается поведение, рас-
страивается сознание – патологически глубокий сон. Почти у
всех больных отмечаются пароксизмы лихорадки от нескольких
минут до суток. В ряде случаев имеет место сочетание с малыми
судорожными приступами. Речевая функция развивается позд-
но. Дети отстают в физическом и психическом развитии. Посте-
пенно формируются костные деформации, сколиоз, полая стопа.

197
Характерны глазные симптомы: миопия, эрозии роговицы, из-
витость сосудов сетчатки. Течение прогрессирующее.
Врожденная сенсорная невропатия с ангидрозом. Син-
дром семейной дизавтономии, тип II. Тип наследования ауто-
сомно-рецессивный. Клиническая картина: пароксизмы лихо-
радки, снижение болевой чувствительности, ангидроз. На коже
развиваются трофические язвы. Могут наблюдаться переломы
костей. Течение болезни прогрессирующее.

Наследственные пароксизмальные миоплегии

Наследственные пароксизмальные миоплегии (периодиче-


ский паралич) ‒ это группа генетически детерминированных
нервно-мышечных заболеваний, обусловленных нарушениями
обмена калия, характеризующиеся приступами вялого паралича
скелетных мышц вследствие утраты способности к возбужде-
нию и сокращению (Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Порой у ребенка после физических нагрузок (особенно по-
сле занятий физкультурой) при внешне неизмененных мышцах
возникает приступ резкой мышечной слабости (миоплегия).
Этот феномен нередко (особенно у родителей) наводит на
мысль о наличии у ребенка симуляции. По результатам исследо-
ваний сывороточного калия во время приступа мышечной сла-
бости выделены три формы этого заболевания: гипо-, гипер- и
нормокалиемическая миоплегия.
Гипокалиемическая форма периодического мышечного
паралича (болезнь Шахновича‒Вестфаля). Тип наследования
аутосомно-доминантный. Ген картирован на хромосоме 1q31-32.
Со времени описания И.В. Шахновичем в 1882 году и Вест-
фалем в 1885 году наследственного семейного паралича выде-
лены наследственные (передаются по доминантному типу) и
спорадические формы, в патогенезе которых главную роль игра-
ет гипокалиемия. Клиника характеризуется периодическими па-
раличами или парезами конечностей, а иногда мышц шеи и ту-
ловища. В большинстве случаев заболевание начинается в воз-
расте 15 лет (10-20 лет). Обычно приступы мышечной слабости
развиваются под утро, когда больные, просыпаясь, обнаружи-
вают полное отсутствие движений в мышцах конечностей (чаще

198
в ногах) и туловища. Порой мышечная слабость наблюдается в
какой-либо одной конечности. Краниальная и дыхательная мус-
кулатура обычно не страдают. Наблюдаются вегетативные рас-
стройства: гипергидроз, жажда, изменения артериального дав-
ления и пульса, возможна тошнота, рвота. Возможны олигурия,
анурия. Длительность приступа может варьировать от несколь-
ких десятков минут до нескольких часов и порой суток. Восста-
новление постепенное, последовательное, начинаясь с дисталь-
ных групп мышц, переходит к проксимальным. Провоцирующие
факторы: обильная пища, богатая углеводами, отрицательные
эмоции, физические нагрузки; внутривенное введение концен-
трированных растворов глюкозы. В возрасте 40-50 лет приступы
урежаются, до исчезновения. Вне приступа нарушений со сто-
роны мышц (мышечный тонус и их сила не изменены) у боль-
ных обычно не отмечается.
Во время приступа уровень калия снижается менее
3 ммоль/л; сахар в сыворотке крови повышается до 6-8 ммоль.
(Лильин Е.Т. с соавт., 1990).
Лечение. Наиболее известными препаратами для лечения
этой формы являются соли калия. В момент приступа назначают
больным по 1-3 ст. ложки 10%-го раствора хлористого калия. С
профилактической целью назначают верошпирон в суточной
дозировке по 100-300 мг. Механизм действия верошпирона при
гипокалиемической форме миоплегии не ясен. Имеются данные
о положительном действии диакарба в дозе 0,25 г 2-3 раза в
день. Заслуживает внимания применение и калийсберегающих
диуретиков, в частности, триампура (Гехт Б.М., Ильина Н.А.,
1982; Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998).
Гиперкалиемическая форма. Тип наследования аутосом-
но-доминантный. Ген картирован на хромосоме 17q23 и 1q25.3.
В большинстве случаев заболевание развивается в возрасте
10-20 лет.
В 1956 году Ингрид Гамсторп (J. Gamstorp) выделила се-
мейный периодический паралич, отличающийся гиперкалиеми-
ей (в честь ее впоследствии и была названа эта болезнь). При-
ступы параличей при болезни Гамсторп значительно более час-
тые, чем при гипокалиемическом параличе, и не связаны со
сном. Они возникают всегда днем, провоцируются голодом,

199
употреблением продуктов с высоким содержанием калия (чер-
нослив, курага, изюм); длятся несколько часов (иногда более
24 часов), до нескольких дней. В большинстве случаев присту-
пы имеют парциальный характер, сопровождаются чувстви-
тельными, двигательными, вегетативными расстройствами (об-
щий гипергидроз, повышенная жажда, профузный пот, сердце-
биение). У больных может быть нарушена дыхательная функ-
ция. Иногда возникает сердечная аритмия. После окончания па-
роксизма наблюдаются миалгии, усиленный диурез. Болезнь
обычно проявляется в детском или раннем подростковом воз-
расте. Течение болезни непрогрессирующее.
В паралитической фазе уровень калия в сыворотке крови
повышен более 5 ммоль/л, уровень натрия снижается до
3 ммоль/л. Приступы купируются внутривенным введением
глюкозы с инсулином или глюконатом кальция. С целью
уменьшения частоты приступов целесообразно назначение са-
луретиков: гипотиазид по 25 мг 5 раз в неделю (Гехт Б.М., Иль-
ина Н.А., 1982).
Нормокалиемическая форма. Тип наследования аутосомно-
доминантный. Заболевание развивается в первые 10 лет жизни.
В настоящее время известны случаи возникновения у детей
приступов миоплегии, когда сывороточный калий находился в
пределах нормы. Заболевание обычно проявляется в первом де-
сятилетии (чаще в возрасте 2-5 лет). Провоцирующие факторы:
продолжительное пребывание в одной позе, длительный сон,
переохлаждение. Приступы мышечной слабости варьируют по
выраженности. Порой слабость распространяется на все скелет-
ные мышцы, очень часто захватывая при этом мимическую и
жевательную мускулатуру. Мышечная слабость длится от не-
скольких суток до нескольких недель. После чего сила в мыш-
цах постепенно нарастает. Однако еще длительно больные
ощущают остаточную слабость. Течение заболевания непро-
грессирующее. Биохимический анализ крови обнаруживает
нормальное содержание калия в момент приступа.
Для лечения этой формы миоплегии используется прием
большого количества (8-10 г ежедневно) поваренной соли. Для
более быстрого снятия этого приступа рекомендуется ежеднев-

200
ный прием диакарба в дозе 0,25 г 2-3 раза в день в сочетании с
дексазоном в дозе 0,0005 г (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).

Миастения

Миастения ‒ патологическое состояние, обусловленное


блокадой нервно-мышечной синаптической передачи, прояв-
ляющейся преходящей слабостью в различных группах попе-
речно-полосатых мышц. Этиология заболевания до сих пор не-
известна, несмотря на более чем столетнюю историю изучения
этой патологии мышц.
Честь первого описания больного с миастенией принадлежит
Tomas Willis (1672). Однако классическую характеристику этой
болезни дали немецкий невролог W. Erb (1879) и S. Goldflam
(1893). С тех пор эта болезнь носит название ‒ болезнь Эр-
ба‒Гольдфлама.
Миастения встречается в любом возрасте: от детского до
старческого. Частота встречаемости болезни 3 человека на
100000 населения (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). Женщины за-
болевают чаще, чем мужчины. В возрастном аспекте миастени-
ей болеют преимущественно люди молодого возраста ‒ до
40 лет (84%). В настоящее время эта болезнь относится к ауто-
иммунным заболеваниям. Эту гипотезу впервые высказал еще в
1960 году J.A. Simpson. У 90% больных находят антитела к ре-
цепторной зоне мышечной концевой пластинки. В сыворотке
крови у больных миастенией выделяют IgG-антитела. На ранних
стадиях заболевания можно выделить IgM-антитела, которые
затем переходят в IgG (Лобзин В.С., 1960). Причины появления
патогенных антител у больных остаются неизвестными.
Патогенез типичной миастении заключается в появлении
патологических IgG-антител, которые направлены против нико-
тинчувствительных ацетилхолиновых рецепторов (нАХР)
мышц. Антитела разрушают синаптические мембраны нАХР.
Это приводит к структурным изменениям и гибели части рецеп-
торов мышц, в результате чего возникает дефект передачи воз-
буждения на уровне нервно-мышечного синапса (НМС).
С точки зрения современных взглядов на патогенез миасте-
нии, в В-лимфоцитах имеется CD5-клон, который синтезирует

201
антиацетилхолиновые аутоантитела в присутствии Т-лимфо-
цитов (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996).
Важную роль в патогенезе миастении играет вилочковая
железа. Патологические изменения в вилочковой железе нахо-
дят у 70% больных. При этом у взрослых с миастенией в 72%
случаях выявляют гиперплазию тимуса, в 10% ‒ тимому и в 18%
отмечается атрофия железы. В детском возрасте обычно отмеча-
ется лимфоидная гиперплазия вилочковой железы. Опухоли ви-
лочковой железы (тимомы) у детей встречаются крайне редко
(Шамансуров Ш.Ш., Трошин В.М., Кравцов Ю.И., 1995). Эпи-
телиальные клетки вилочковой железы человека содержат и
нАХР, и тимозин. В последние годы получены данные о воз-
можной роли персистирующей инфекции вилочковой железы.
Предполагается вирусная антигенная стимуляция тимуса, кото-
рая индуцирует образование антител к ацетилхолиновым рецеп-
торам вилочковой железы, а они затем перекрестно реагируют с
ацетилхолиновыми рецепторами нервно-мышечных синапсов
(Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). Кроме того, отмечено, что при
сочетании миастении с тимомой проявляется большая злокаче-
ственность процесса, более интенсивны иммунологические рас-
стройства (Лобзин В.С., 1960).
Основной жалобой у больных миастенией являемся мышеч-
ная слабость, мышечная утомляемость при повторных активных
движениях, достигающая порой степени паралича. Однако по-
сле отдыха движения вновь возобновляются. Мышечная утом-
ляемость обычно резко нарастает при быстром темпе выполнения
движений. Многообразие проявлений миастении выходит за рамки
клинических феноменов, известных практическим врачам. В этой
связи были предприняты попытки создания единой клинической
классификации миастенического процесса (Гехт Б.М., 1974). За
рубежом наиболее часто используют классификацию, которую
предложил К.Е. Osserman в 1958 году.
Генерализованная миастения:
1) миастения новорожденных;
2) врожденная миастения:
а) доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией;
б) семейная детская;
3) юношеская миастения;

202
4) генерализованная миастения взрослых:
а) легкая;
б) умеренная;
в) тяжелая;
г) поздняя тяжелая;
д) с ранним развитием атрофий.
Глазная:
1) юношеская;
2) взрослых.
Эту классификацию можно использовать при оценке миа-
стений у взрослых и детей. В зарубежной научной литературе
имеется специальная классификация миастений детей и подро-
стков (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996):
 неонатальная (транзиторная) миастения;
 врожденная (местная) непрогрессирующая миастения;
 врожденная форма с поздней генерализацией симптомов;
 миастения, симулирующая патологический процесс в
стволе мозга;
 генерализованная миастения у детей;
 подростковый тип миастении (ювенильная форма);
 ассоциированная миастения, синдром миастении и миа-
стеническая реакция.
Б.М. Гехт и Н.А. Ильина (1982) предложили функциональ-
ную классификацию миастении, включающую оценку характера
течения миастенического процесса, степени генерализации дви-
гательных нарушений, тяжести расстройств, степени компенса-
ции двигательных функций антихолинэстеразными препаратами.
По характеру течения миастенического процесса авторы
выделяют: 1) миастеническке эпизоды; 2) миастенические со-
стояния; 3) прогрессирующую миастению; 4) злокачественную
миастению.
По степени генерализации двигательных расстройств выде-
ляются генерализованные и локальные формы. Локальные фор-
мы могут протекать с поражением глазодвигательных мышц,
бульбарной и мимической групп мышц, туловищной мускулату-
ры. Генерализованные формы могут сопровождаться расстрой-
ствами дыхания или протекать без них.

203
По тяжести двигательных расстройств выделяются три сте-
пени: легкая, средней тяжести и тяжелая.
По интенсивности восстановления двигательных функций по-
сле введения оптимальной для данного больного дозы прозерина
выделяют полную, неполную и плохую степень компенсации.
Для всех форм миастении выделены четыре стадии заболе-
вания:
I ‒ начальная стадия, при которой симптомы заболевания
недостаточно выражены и купируются небольшими дозами ан-
тихолинэстеразных препаратов;
II ‒ стадия с выраженными признаками миастении, заболе-
вание поддается лечению антихолинэстеразными препаратами;
III ‒ стадия развития осложнений. Наблюдаются атрофии
мышц, нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы и
эндокринных органов, выраженное нарушение акта глотания.
Лечение недостаточно эффективное, применяют большие дозы
антихолинэстеразных препаратов;
IV ‒ терминальная стадия. Отмечается распространение
мышечной слабости с тяжелыми нарушениями дыхания и сер-
дечно-сосудистой деятельности. Больные находятся в отделении
реанимации, часто применяется аппаратное дыхание.
Генерализованная форма миастении характеризуется рас-
пространением патологического процесса на все скелетные
мышцы с вовлечением в процесс глазных мышц, а также мышц,
участвующих в акте жевания, глотания, речи и дыхания.
Глазная форма миастении характеризуется признаками по-
ражения глазодвигательной мускулатуры. Основными симптома-
ми заболевания являются слабость и патологическая утомляе-
мость наружных глазных мышц, что проявляется птозом, дипло-
пией, ограничением движения глазных яблок, косоглазием.
У детей миастения протекает в виде клинических форм: не-
онатальной врожденной, ювенильной.
Неонатальная миастения (миастения новорожденных,
преходящая миастения новорожденных). Это состояние бывает
только у детей, родившихся от матерей, больных миастенией.
Данный вид миастении наблюдается приблизительно в 10-15 %
случаев (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). Признаки поражения но-
ворожденного обычно проявляются не тотчас при рождении, а в

204
первые 24 часа жизни. Каждый ребенок, родившийся у женщи-
ны, больной миастенией, должен рассматриваться как потенци-
альный больной этим заболеванием. У таких детей имеются
признаки мышечной слабости и утомляемости – отмечается сла-
бый крик, затруднение сосания и глотания, ослабление дыха-
тельных движений. Проявление миастении новорожденных
варьирует от незначительного утомления во время мероприятий
по уходу до глубокой дыхательной недостаточности. Миастени-
ческие симптомы легко купируются под влиянием антихолинэ-
стеразных средств. Чаще всего болезнь самопроизвольно разре-
шается в течение 2-3 недель. Описаны случаи течения болезни
до нескольких месяцев. В тяжелых случаях, когда имеются при-
знаки дыхательных нарушений, показано управляемое дыхание.
И, если длительно не восстанавливается самостоятельное дыхание,
необходимо провести переливание плазмы, чтобы освободить ор-
ганизм от антител к ацетилхолиновым рецепторам (Гехт Б.М.,
Ильина Н.А., 1982). Возникновение неонатальной миастении
связывают с переносом через плаценту матери антител к аце-
тилхолиновым рецепторам. Общая смертность детей с миасте-
нией новорожденных составляет приблизительно 10%. Без пра-
вильной оценки патологии и своевременного лечения эта форма
миастении заканчивается трагически для больного.
Распознавание миастении в последние годы значительно
улучшилось. Тем не менее на догоспитальном этапе миастения у
детей диагностируется лишь в 9% случаев (Лебедев Б.В. с со-
авт., 1981; Вельтищев Ю.Е., 1995). Особенно трудна диагности-
ка при остром развитии болезни, когда она дебютирует миасте-
ническим кризом с глазодвигательными, бульбарными и дыха-
тельными расстройствами. В таких случаях предполагается ост-
рый стволовый энцефалит, ботулизм, опухоль мозга, цереброва-
скулярные заболевания. Всем больным, у которых предполага-
ется наличие той или иной формы миастении, с диагностиче-
ской целью необходимо проводить прозериновый тест. Он вы-
полняется следующим образом: больному подкожно вводят про-
зерин в дозе 0,04 мг/кг, затем 0,5 мл атропина, который снимает
избыточный парасимпатический эффект прозерина ‒ брадикар-
дию, слюнотечение и кишечную колику.

205
Наиболее часто при диагностике миастении используется
электромиографическое исследование (ЭМГ). Только ЭМГ позво-
ляет окончательно дифференцировать миастению от других форм
нервно-мышечных заболеваний. У большинства больных миасте-
нией отмечается быстрое снижение амплитуды биопотенциалов
мышц без существенных изменений их частотных характеристик.
Обычно выраженность падения амплитуды ЭМГ пропорциональна
степени клинического поражения мышц (Гехт Б.М., Ильина Н.А.,
1982). Полезным вспомогательным методом электродиагности-
ки служит определение скорости нервно-мышечной передачи;
при повторной стимуляции электротоком низкой частоты за-
метно снижается мышечная реакция.
Нередко для подтверждения миастении приходится прибе-
гать к пневмоконтрастному рентгенологическому исследованию
вилочковой железы (пневмомедиастинография). По форме тени
можно судить о наличии в ней патологии. В последние годы
эффективно применяется метод компьютерной томографии ор-
ганов грудной клетки.
Лечение. Выделяются мероприятия, направленные на лече-
ние миастении в период резкого обострения и в период относи-
тельного благополучия. Учитывается тяжесть течения и форма
поражения мышц. Важное место в лечении отводится коррекции
иммунологических расстройств и воздействиям на вилочковую
железу. В настоящее время при лечении миастении используют-
ся лекарственные средства и хирургические методы (Гехт Б.М.,
1974; Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996).
В большинстве случаев миастению лечат антихолинэсте-
разными (АХЭ) препаратами. Впервые это заболевание стала
лечить физостигмином (относится к группе АХЭ препаратов)
Walker М. в 1934 году. С тех пор казалось, что на миастению
можно магически воздействовать препаратами АХЭ. Это по-
служило стимулом для поиска эффективных препаратов. На се-
годняшний день среди АХЭ известны препараты: прозерин, га-
лантамин (нивалин), оксазил, дезоксипеганина гидрохлорид,
амиридин, армин. В начале заболевания применяют обычно
прозерин. Он выпускается в таблетках по 0,015 и в виде
0,05%-го раствора по 1 мл. В стационарных условиях прозерин
лучше использовать в виде подкожных инъекций. При этом де-

206
тям он вводится в виде следующей схемы: 0,1 мл на год жизни
(до 7 лет), 0,6 мл (8-10 лет), 0,75 мл (старше 10 лет). Взрослым
вводится по 1 мл. Обычно указанная доза вводится 2-3 раза в
день. Прозерин равномерно действует на краниальные и скелет-
ные мышцы, но сохраняет свое действие не более 4 часов.
При неэффективности прозерина используют инъекции галан-
тамина. Препарат выпускается в ампулах, содержащих в 1 мл
0,1%-й, 0,25%, 0,5%, 1%-й раствор. Препарат вводится также под-
кожно. Детям при применении препарата необходимо руково-
дствоваться следующей схемой: 1-2 года ‒ 0,1-0,2 мл 0,25%-го рас-
твора, 3-5 лет ‒ 0,2-0,4 мл 0,25%-го раствора; 6-8 лет ‒ 0,3-0,8 мл
0,25%-го раствора; 9-11 лет ‒ 0,5 мл 0,5%-го раствора; 12-14 лет ‒
0,7 мл 0,5%-го раствора; 15-16 лет ‒ 0,2-0,7 мл 1%-го раствора. Га-
лантамин обычно вводится один раз в день, при необходимости
2 раза в сутки (Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).
Из инъекционных АХЭ препаратов известен дезоксипега-
нина гидрохлорид, который выпускается в виде 1%-го раствора
по 1 и 2 мл (10 и 4 мг). Однако он назначается детям старше
12 лет. При этом в возрасте 12-14 лет ‒ по 0,01-0,025 г на прием
(до 0,1 г в сутки); старше 14 лет ‒ по 0,025-0,05 г на прием (су-
точная доза 0,2 г).
В последние годы появился другой эффективный препарат ‒
амиридин. Выпускается в ампулах по 1 мл 0,5%-го и 1,5%-го
раствора (соответственно 5 и 15 мг). Однако этот препарат ис-
пользуется преимущественно для лечения миастении взрослых.
В амбулаторных условиях для лечения миастении обычно
используются таблетированные АХЭ препараты: прозерин, ок-
сазил, калимин.
Прозерин назначают при миастении внутрь (за 30 минут до
еды) детям до 10 лет по 1 мг на 1 год жизни в сутки; детям
старше 10 лет ‒ не свыше 10 мг в сутки. Суточная доза разбива-
ется на 2-3 приема в день.
Оксазил (выпускается в таблетках по 1 мг, 5 мг и 10 мг). На-
значается детям до 10 лет по 0,001 (1 мг) на год жизни в сутки (в
2-3 приема). Действие препарата проявляется через 30-90 минут
после приема и продолжается до 5-10 часов. Оксазил избира-
тельно действует на скелетную мускулатуру, поэтому его лучше
назначать при генерализованной форме миастении.

207
Калимин выпускается в Германии в виде драже по 0,06 г; в
Швейцарии под названием местинон ‒ в виде таблеток по 0,01 г
и драже по 0,06 г. Калимин менее токсичен, чем другие АХЭ
препараты, его можно применять натощак, в течение длительно-
го времени. Одна таблетка калимина в 60 мг соответствует 15 мг
прозерина, т.е. одной стандартной дозе прозерина. Калимин об-
ладает избирательным действием на мышцы краниального отде-
ла. Поэтому этот препарат особенно эффективен при глазной и
глоточно-лицевой формах миастении. Продолжительность дей-
ствия калимина до 7-8 часов.
Улучшение синаптического проведения достигается введе-
нием калия и препаратов, способствующих накоплению калия в
организме, ‒ спиронолактона (верошпирон, альдактон), которые
увеличивают длительность действия АХЭ препаратов, способст-
вуя снижению их суточной дозы. Обычно применяют 3%-й рас-
твор калия хлорида по 1 столовой ложке 3 раза в сутки или калия
оротат (выпускается в таблетках по 0,1 г и 0,5 г). Назначается де-
тям в суточной дозе 10-20 мг/кг в 2-3 приема (взрослым 0,5 г
3 раза в сутки). Спиронолактон выпускается в таблетках по
0,025 г. Детям назначается в суточной дозировке 2-3 мг/кг на
2-4 приема. По мере улучшения состояния больных вначале сле-
дует снижать дозу АХЭ препаратов, а при ухудшении, наоборот,
начинать с увеличения препаратов калия и спиронолактона.
Положительное действие на больных оказывает АТФ. Пре-
парат усиливает мышечную деятельность, улучшает проведение
нервного возбуждения. Препарат назначают внутримышечно по
1 мг 1%-го раствора. В процессе лечения применяют витамины
группы В, которые нормализуют метаболизм ацетилхолина
(Гехт Б.М., Ильина Н.А., 1982).
В течение патологического состояния возможно развитие
миастенических кризов. Криз может наблюдаться у любого
больного миастенией независимо от возраста, формы и тяжести
болезни.
Миастенический криз ‒ это приступ резкой мышечной
слабости (вплоть до обездвиживания) с присоединением нару-
шений функций мышц, осуществляющих акт глотания и дыха-
ния. У больных отмечаются выраженные бульбарные расстрой-
ства, тахикардия, нарушения дыхания, которые могут привести

208
к летальному исходу. Сознание обычно сохраняется. Таким об-
разом, миастенический криз ‒ тяжелое, внезапно развившееся
критическое состояние. Оно связано с высоким риском леталь-
ного исхода вследствие остановки дыхания и асфиксии и воз-
можности развития осложнений: хроническая дыхательная не-
достаточность, инфекции верхних дыхательных путей, ателекта-
тическая пневмония, сердечная недостаточность, нарушение
сердечного ритма. Частота тяжелых миастенических кризов ко-
леблется от 12 до 27%. Провоцирующие факторы миастениче-
ского криза: острые респираторные вирусные инфекции, пнев-
мония, недостаточная дозировка АХЭ препаратов. В 25% случа-
ев причина криза остается неизвестной.
В.С. Лобзин (1960), Б.М. Гехт (1974) выделяют генерализо-
ванные (тяжелые и легкие) и парциальные (различной тяжести)
кризы.
Легкий генерализованный миастенический криз. Проте-
кает без нарушения сознания, проявляется умеренным, хотя и
внезапным нарастанием миастенических расстройств. Выра-
женность нарушений дыхания и сердечной деятельности незна-
чительная и не приводит к изменениям газового состава крови,
артериального давления.
Тяжелый генерализованный миастенический криз. Про-
является угнетением сознания, выраженными бульбарными на-
рушениями, резким нарастанием слабости скелетной мускула-
туры, прогрессирующим расстройством дыхания. Пульс вначале
учащается, а затем становится аритмичным, нитевидным.
Парциальный миастенический криз. Протекает тяжело,
но при его развитии нарушаются только дыхание или сердечная
деятельность без параллельного нарастания других симптомов.
Одним из таких кризов является приступ миастении сердца.
Большая часть сердечных миастенических кризов наступает в
ночные часы: внезапно появляется сердцебиение, чувство тяже-
сти в области сердца; пульс становится частым, слабым; артери-
альное давление снижается; наблюдается цианоз; иногда возни-
кает потеря сознания. Этот криз, в отличие от стенокардии, лег-
ко купируется введением прозерина.
Прозерин используется при любом миастеническом кризе.
В.С. Лобзин (1960) при миастеническом кризе предложил по-

209
следовательно трехкратно вводить подкожно или внутривенно
по 2 мл 0,05%-го раствора прозерина с перерывом в 30 минут
или 2 раза по 3 мл с перерывом в 45 минут. При тяжелом миа-
стеническом кризе необходимо дополнительно ввести внутри-
венно преднизолон из расчета 1,5-2 мг на кг массы тела. Парци-
альные сердечные или генерализованные кризы с нарушениями
сердечной деятельности на фоне прозерина требуют внутривен-
ного введения 50-100 мг кокарбоксилазы и 10 мл 10%-го рас-
твора панангина. Кроме того, назначают также кофеин, кордиа-
мин и коргликон в средних терапевтических дозах. При неэф-
фективности введения этих препаратов больной переводится на
искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Показаниями к пере-
воду на ИВЛ являются: увеличение частоты дыхания до 35 и
более в минуту, снижение жизненной емкости легких до 25% от
должной; гипоксемия в сочетании с гиперкапнией. Если необ-
ходимость в ИВЛ сохраняется в течение одной недели, то боль-
ному нужно сделать трахеостомию.
Значительно опаснее холинэргический криз. Он чаще бы-
вает у ослабленных миастенией больных, длительно получав-
ших массивное антихолинэстеразное лечение. Механизм его
связан с передозировкой АХЭ препаратов в силу избыточного
их приема, неадекватно изменившейся потребности больного.
Возникает приблизительно у 1% больных. Признаками холинэр-
гической интоксикации, предвещающими возможность развития
холинэргического криза, являются уменьшение эффективности
препарата (избыток ацетилхолина перегружает рецептор мы-
шечной концевой пластинки и тем самым нарушает нервно-
мышечную передачу) в сочетании с явлениями, обусловленны-
ми активацией мускариновых рецепторов, что проявляется в
виде слюно- и слезотечения, тошноты, диареи. В дальнейшем
усугубляются нарушения функции произвольной мускулатуры,
появляются мышечные фасцикуляции (побочное никотинопо-
добное действие), двигательное и эмоционально-психическое
беспокойство, обусловленное влиянием АХЭ препаратов на
центральную нервную систему; снижается артериальное давле-
ние; появляется брадикардия. При нарушении функции дыха-
тельных мышц и недостаточно эффективных срочных вмеша-
тельствах наступает летальный исход (Лобзин В.С., 1960; Гехт

210
Б.М., Ильина Н.А., 1982). При возникновении холинэргического
криза необходимо срочно отменить АХЭ препараты и перевести
больного на ИВЛ. При холинэргическом кризе назначают внутри-
венно 400 мл гемодеза, 10 мл 2,4%-го раствора эуфиллина, 10 мл
10%-го раствора кальция хлорида, 100 мл 3%-го раствора натрия
гидрокарбоната, 100 мл 3%-го раствора калия хлорида. Подкож-
но вводят 1 мл эфедрина гидрохлорида 0,5-1 мл 0,1%-го атропи-
на сульфата. В.С. Лобзин (1960) рекомендует больным с холи-
нэргическим кризом сразу же вводить реактиваторы холинэсте-
разы ‒ оксимы, действие которых заключается в дефосфорили-
ровании ингибированной холинэстеразы и восстановлении ее
активности. К таким препаратам относятся: дипироксим, аллок-
сим, изонитрозин, диэтиксим. После купирования криза, но не
ранее чем через 10-16 часов после ИВЛ, нужно провести пробу с
прозерином.
Лечение. Первое место воздействия на лежащий в основе
заболевания аутоиммунный процесс занимает кортикостероид-
ная терапия. Эта терапия при миастении уменьшает количество
анти-нАХР-антител. Кортикостероиды воздействуют на гумо-
ральные иммунные механизмы человека, снижая в сыворотке
крови общий уровень IgG и циркулирующих антител путем
торможения синтеза иммуноглобулинов (Лобзин В.С., 1960).
Гормональные препараты применяют по строгим показаниям.
Для этих целей обычно используется преднизолон. Препарат
назначается детям в дозе 2-3 мг/кг веса тела. Взрослым эффек-
тивной схемой является прием преднизолона в начальной дозе
40-50 мг с последующим повышением по 5 мг до достижения
эффекта. Обычно преднизолон вводится в один прием, утром,
натощак. При появлении диспепсических явлений препарат
можно назначать в два приема, «до» и «после» легкого завтрака.
Для лечения больных миастенией применяются цитостати-
ческие препараты: азатиоприн, циклофосфан, метотрексат. Эти
иммунодепрессанты при длительном применении воздействуют
на различные клеточные и гуморальные реакции. Обычно вна-
чале используется азатиоприн. Азатиоприн тормозит у человека
синтез иммуноглобулинов, снижает титры анти-нАХР-антител
при миастении. Азатиоприн выпускается в таблетках по 0,05 г,
назначается детям в суточной дозе 1,5-2 мг/кг после еды. Эту

211
дозу делят на два приема. Лечение азатиоприном взрослых на-
чинается с ежедневного приема 50 мг (в 2 приема) в течение
первой недели, затем дозу увеличивают до 3 мг/кг. При лечении
азатиоприном необходимо следить за лейкоцитами, так как в
результате лечения развивается лейкопения. Положительный
результат монотерапии получается у 75% больных (Гехт Б.М.,
Ильина Н.А., 1982). Иногда используют комбинацию препара-
тов: азатиоприн со стероидами.
Тяжелобольным при отсутствии эффекта от медикаментоз-
ного лечения рекомендуется плазмаферез и гемосорбция.
Плазмаферез. Из крови больного удаляют приблизительно 4 л
плазмы, которая замещается человеческим сывороточным альбу-
мином или искусственной плазмой или их сочетанием. Эффект
обеспечивается вымыванием токсических циркулирующих IgG.
Для того, чтобы поддержать клинический эффект плазмафереза,
его нужно применять вместе с иммунодепрессантными препарата-
ми (обычно преднизолоном). Плазмаферез можно применять для
лечения обострений миастении и в случае прогрессирующего
ухудшения на фоне максимальной терапии АХЭ препаратами и
кортикостероидами. Обычно плазмаферез применяют при генера-
лизованной форме миастении (Голдстейн Д.Л., Браун М.С., 1993).
Гемосорбция. Кровь больного пропускается через колонки
со специальными сортами активированного угля или ионооб-
менных смол.
Воздействия на вилочковую железу. Используется лучевая
терапия и хирургическое удаление вилочковой железы.
Лучевая терапия вилочковой железы. Обычно применяется
детям. В ряде случаев использовали рентгенотерапию больным
пожилого возраста, которым операция была противопоказана.
W.К. Engel и М. Dalakas (1984) использовали облучение селе-
зенки, поскольку в ней находится большое количество лимфо-
цитов ‒ наиболее чувствительных к радиации клеток крови.
Тимэктомия. Впервые тимэктомию произвел в 1911 году
Sauerbruch 20-летней больной, страдающей миастенией. Подоб-
ные операции у детей, страдающих миастенией, проводятся
редко (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996). При тимэктомии улучше-
ние состояния больного развивается не сразу, а спустя несколь-
ко лет после операции. Эта операция более эффективна при дли-

212
тельности заболевания менее 5 лет. Тимэктомия приводит к
улучшению состояния более, чем в 75% случаев. При этом ти-
мэктомию обычно не применяют при локальных формах миа-
стении (Гехт Б.М. с соавт., 1989).
Современный уровень консервативного и хирургического
лечения миастении позволяет значительно снизить смертность
от этой болезни.

БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ


ПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ

Наиболее часто из этой группы заболеваний встречается


семейная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля).
Типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-
рецессивный и рецессивный Х-сцепленный с полом. Мальчики
заболевают чаще девочек. В основе патогенеза заболевания ле-
жит дегенерация пирамидных путей в боковых и передних стол-
бах спинного мозга.
Заболевание проявляется в раннем детском возрасте: сла-
бость в нижних конечностях и ощущение скованности в них,
затрудняющие ходьбу.Неврологическое обследование выявляет
повышение коленных и ахилловых рефлексов, клонусы колен-
ных чашечек и стоп, патологические стопные рефлексы.
Лечение. Применяют препараты, уменьшающие мышечный
тонус: мидокалм, баклофен, др.

БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ


МОЗЖЕЧКА (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АТАКСИИ)

Из мозжечковых наследственных дегенераций наиболее


часто встречается болезнь Фридрейха. Тип наследования ауто-
сомно-рецессивный. В основе патогенеза болезни лежит пора-
жение спинно-церебеллярных путей, в большей степени пути
Голля в задних канатиках спинного мозга, пирамидных путей. В
меньшей степени в патологический процесс вовлекаются моз-
жечок и продолговатый мозг.
Заболевание проявляется до периода полового созревания.
Клиническая картина: нарушение координации движений ко-

213
нечностей, дизартрия, нистагм, симптом Бабинского, нарушение
ощущения положения, снижение чувства вибрации, снижение и
исчезновение сухожильных рефлексов. Характерна деформация
позвоночника в виде сколиоза, более выраженного в грудном
отделе позвоночника; деформация стоп с формированием «по-
лой стопы» с высоким сводом («стопа Фридрейха»). Со стороны
сердца обнаруживаются признаки миокардиодистрофии. У не-
которых больных выявляется диабет. Течение болезни медленно
прогрессирующее. Постепенно наступает полная обездвижен-
ность. Продолжительность жизни составляет 30-36 лет. Леталь-
ный исход наступает чаще от сердечной недостаточности.
Лечение симптоматическое.

БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ


ЭКСТРАПИРАМИДНОЙ СИСТЕМЫ

Болезнь Гентингтона
Заболевание впервые описано в 1872 году Huntington. На-
следование по аутосомно-доминантному типу. Заболевают в
равной степени лица обоих полов с некоторой тенденцией к бо-
лее раннему прогрессированию у мужчин. Возраст начала кли-
нических симптомов болезни Гентингтона (БГ) варьирует от
35 до 70 лет, наиболее часто 35-40 лет. В 28% случаев болезнь
начинается после 50 лет (Бадалян Л.О. и др., 1971). У детей БГ
встречается чрезвычайно редко. В литературе имеются сведе-
ния, что данная болезнь проявляется у детей в 1% случаев в воз-
расте до 10 лет. В литературе описан случай хореи Гентингтона,
которая возникла у мальчика в возрасте 20 месяцев.
Наследование аутосомно-доминантное. Патологический ген
БГ содержит нестабильную последовательность тринуклеотид-
ных повторов «цитозин-аденин-гуанин» (CAG), локализуется на
коротком плече 4-й хромосомы. В норме число этих триплетов
25-30, на мутантных хромосомах число CAG превышает 37.
Клинико-генетическая особенность БГ ‒ феномен антиципации:
нарастание тяжести болезни и появление ее в более молодом
возрасте в последующих поколениях. Антиципация наиболее
отчетливо проявляется при наследовании измененного гена по
линии отца.

214
В основе патогенеза лежит снижение:
1) ГАМК и ее главного синтезирующего фермента декарбок-
силазы глютаминовой кислоты;
2) холинацетилтрансферазы ‒ ключевого холинэргического
синтезирующего фермента холинэргических рецепторов;
3) серотониновых рецепторов;
4) уровня ангиотензинконвертирующего фермента;
5) субстанции Р.
Кроме того, обнаружено достоверное повышение дофамина и
его метаболита ‒ гомованилиновой кислоты. Распространенность
этих изменений ограничена в основном базальными ганглиями и
корой мозга (находят уменьшение числа малых нейронов в хво-
статом ядре и скорлупе в сочетании с пролиферацией астроцитов
и значительную деструкцию нейронов в мозговой коре).
Клиническая картина. Начало заболевания часто связано с
нарастанием интеллектуального дефекта; манифестируется хо-
реиформными гиперкинезами, которые возникают незаметно для
больного, обычно проявляясь при волнении. Раньше всего пора-
жаются мышцы лица: возникают гримасы, причмокивание губа-
ми, языком, шмыгание носом. Классическая гиперкинетическая
форма БГ начинается постепенно: повышается возбудимость,
отмечается гиперактивность; больные неусидчивые, много жес-
тикулируют. В более позднем периоде появляются типичные хо-
реические гиперкинезы – внезапные неритмичные, быстрые не-
произвольные движения в различных частях тела. Гиперкинезы
почти постоянные, захватывают мышцы туловища, вследствие
чего при ходьбе больные обычно широко разбрасывают руки и
ноги, раскачивают туловище, совершают кивательно-враща-
тельные движения головой, но при этом сохраняют равновесие.
Гиперкинезы резко усиливаются под влиянием аффектов и исче-
зают во сне. Мышцы, охваченные гиперкинезами, обычно гипо-
тоничны.
Постепенно возникают нарушения вы