Вы находитесь на странице: 1из 7

Конференция «Биохимия 

— Биофизика — Информатика — три кита лабораторной медицины XXI века»

УДК 616-006 : 577.156

Цистатин С: новые возможности и новые задачи для лабораторной


диагностики (ЧАСТЬ 3)
В.В. Вельков
ЗАО «ДИАКОН», г. Пущино, Московская область, Россия

Резюме. Обзор, касающийся применения цистатина С в лабораторной диагностике ренальных заболеваний, их


сердечно-сосудистых и других осложнений.
В статье приводятся данные многочисленных исследований, отражающих уровни цистатина С в сыворотке
крови в состоянии здоровья и при развитии патологического процесса. В норме сывороточные уровни цистатина С
обусловлены: 1) постоянной скоростью его синтеза, практически не зависящей от возраста, пола, веса и 2) посто-
янной скоростью его выведения из организма, которая определяется преимущественно ренальными функциями.
При патологии уровень цистатина С в крови повышается. Чем тяжелее ренальная патология, тем хуже ци-
статин С фильтруется в почках и тем выше его уровень в крови.
Цистатин С представлен как 1) самый точный эндогенный маркер скорости клубочковой фильтрации, по своим
диагностическим характеристикам значительно превосходящий креатинин; 2) высокочувствительный маркер
тяжести сердечно-сосудистых событий, независимый от таких кардиомаркеров, как кардиальные тропонины,
натрийуретические пептиды, С-реактивный белок и др.; 3) ранний маркер преэклампсии и 4) перспективный мар-
кер инвазивности некоторых злокачественных заболеваний.
Ключевые слова: цистатин С, скорость клубочковой фильтрации, сердечно-сосудистые заболевания, заболе-
вания почек, почечная недостаточность.

Cystatin C: the New Opportunities and New Goals for Laboratory


Diagnostics (part 3)
V.V. Velkov
“DIAKON”, Pushchino, Moscow region, Russia

Summary. The review concerns the use of cystatin C in laboratory diagnosis of renal diseases and their cardiovascular
and other complications. The results of numerous investigations devoted to the influence of pathological process on serum
cystatin C are discussed. The normal values of cystatin C reflect: 1. constant velocity of its synthesis, which doesn’t depend on
the age, sex and weight and 2. constant velocity of its excretion, determined mostly by the renal functions. In pathologic
conditions the cystatin C level is elevated. The increase of renal disease severity leads to worse filtration of cystatin C in kidneys
and increase of its level in blood. Thus, cystatin C is: 1. the best endogenous marker of glomerular filtration rate having higher
than creatinin diagnostic significance; 2. highly sensitive marker of cardiovascular diseases, which is independent on other
cardiac markers as cardiac troponins, natriuretic peptides, C-reactive protein etc.; 3. early marker of preeclampsy and
perspective marker of the invasion degree of the malignancies.
Key words: cystatin С, glomerular filtration rate, cardiovascular diseases, renal diseases, renal failure.

Данные для корреспонденции:


Вельков Василий Васильевич, к. б. н., директор по науке ЗАО «ДИАКОН»,
142290, Московская обл., г. Пущино, пр. Науки, 5, тел.: (905) 501-82-05, e-mail: vvv@diakonlab.ru

Цистатин С: ранний маркер преэклампсии 0,729 ммоль/л. У новорожденных при рождении уровни


цистатина С составляли 2,29 ± 0,52 мг/л (1,17–4,84 мг/л),
Цистатин С не проходит через плацентарный через 5 дней уровни цистатина С понизились. Креатинин
барьер у детей при рождении составлял 80,08 ± 14,26 ммоль/л.
У 50 здоровых беременных женщин и у их новорож- Была обнаружена разница между материнским и неона-
денных детей (в течение первых пяти дней жизни) опре- тальным цистатином С и креатинином, но корреляции
деляли в сыворотке цистатин С, креатинин и мочевину. между материнскими и неонатальными уровнями ци-
Обнаружено, что у берменных женщин уровень циста- статина С установлено не было (r = 0,05). При этом кор-
тина С составлял 1,52 ± 0,39 мг/л (0,69–2,30 мг/л), кре- реляция между материнским и неонатальным креати-
атинина — 58,9 ± 11,5  ммоль/л, мочевины — 3,117  ± нином составляла r  =  0,45. Авторы сделали вывод:

31
Научнопрактический журнал «Клиниколабораторный консилиум» № 3 (39) сентябрь 2011

«предварительные результаты показывают, что циста- ные уровни цистатина С не зависят от возраста, роста,
тин С не проходит через плацентарный барьер. Поэтому веса и уровня глюкозы в крови. Цистатин С можно ис-
уровень неонатального цистатина  С действительно пользовать для ранней диагностики ренальных наруше-
­отражает его концентрацию у новорожденных» [229]. ний при беременности. Цистатин С — это надежный,
Впоследствии такой вывод был подтвержден при на- полезный и многообещающий маркер СКФ у беременных
блюдении 27 здоровых женщин с неосложненной бере- женщин» [232].
менностью, но подвергшихся кесареву сечению в нор- Действительно ли в течение беременности СКФ ме-
мальный гестационый срок [230]. няется? При наблюдении 398 здоровых беременных
женщин (контрольная группа 58 здоровых неберемен-
Цистатин С при нормальной беременности ных) в сыворотке измерялись: цистатин С, креатинин,
Является ли цистатин С надежным маркером СКФ мочевая кислота, бета-2-микроглобулин. Измерения
при беременности? Наблюдали 48 здоровых женщин с проводились в первом, втором, в начале и в конце тре-
первой беременностью и 12 здоровых небеременных тьего триместра. По сравнению с контролем уровни
женщин (контроль). Определялись уровни цистатина С креатинина были понижены во всех измерявшихся точ-
и креатинина, СКФ измерялась с помощью «золотого ках. Уровни мочевой кислоты были снижены в первом
стандарта». Как оказалось, уровни цистатина С и креа- и втором триместрах, но повысились к концу третьего
тинина были связаны с показателями СКФ, как у бере- триместра. Такая же закономерность была обнаружена
менных, так и у небеременных женщин. Однако корре- для цистатина  С и бета-2-микроглобулина. В целом,
ляция между цистатином С и реальными значениями ­результаты свидетельствуют о повышении СКФ во вре-
СКФ у беременных и небеременных женщин была раз- мя беременности, в особенности в первом и втором
ной. Авторы полагают, что «существуют физиологиче- ­триместрах, и о снижении СКФ в конце третьего триме-
ские различия между фильтрацией у беременных и не- стра [233].
беременных женщин» и считают, что «сывороточный В другом исследовании СКФ определяли по креа-
цистатин С надежно отражает СКФ у беременных, не- тинину (MDRD) и по цистатину С у 52 здоровых бере-
беременных, здоровых и гипертензивных женщин» [231]. менных женщин, начиная с 10 недели беременности и
Каковы же референтные значения цистатина С при до родов [234]. Образцы сыворотки были сгруппирова-
беременности? При наблюдении 197 здоровых беремен- ны согласно срокам беременности: 7–16, 18–24, 24–28,
ных было обнаружено, что: 28–31, 34–38 недель, 0–14 дней до и после родов и через
1)  в первом триместре средние сывороточного зна- 6 недель после родов. СКФ определялась по креатинину
чения цистатина С составляют 0,82 ± 0,184 мг/л, (формула MDRD) и по цистатину С (по формуле Лар-
2)  уровни цистатина С снижаются во втором три- сона). Найдено, что медианные значения СКФ по креа-
местре и составляют 0,651 ± 0,14 мг/л, тинину были (мл/мин/1,73  м2) >  120 в течение всех
3) в третьем триместре они повышаются до 0,82 ± триместров. Наименьшее значение СКФ было после
0,191 мг/л. родов — 87 мл/мин/1,73 м2. Нижний предел референт-
После родов уровень цистатина  С составляет ного интервала СКФ во время беременности был в нор-
0,94 ± 0,12 мг/л. Между уровнями цистатина С и креа- мальном диапазоне, характерном для небеременных
тинина наблюдается сильная корреляция. Между СКФ женщин. Медианные значения для СКФ по цистатину С
(«золотой стандарт») и уровнем цистатина С обнаруже- в первые два триместра также составляли >  120  мл/
на линейная зависимость. В первом триместре СКФ (по мин/1,73 м2, однако конкретные значения СКФ по ци-
«золотому стандарту») составляла 128,06 ± 29,7 мл/мин, статину С были выше таковых для СКФ по креатинину.
во втором триместре — 155,2 ± 29,59 мл/мин. Интересно, В последнем триместре наблюдалось очевидное сниже-
что цистатин С имел сильную отрицательную корреля- ние СКФ по цистатину С, но не по креатинину. А значе-
цию со сроками беременности (r = – 0,663). Авторы де- ния СКФ по цистатину С после родов были выше тако-
лают вывод, что «при беременности средние сывороточ- вых, определенных по креатинину (табл. 1).

Таблица 1. Динамика СКФ при беременности [234]


СКФ (креатинин) СКФ (цистатин С)
Неделя
2,5 перцентиль 97,5 перцентиль 2,5 перцентиль 97,5 перцентиль
7–16 94 (90–98) 175 (166–185) 158 (153–164) 286 (265–308)
18–24 102 (100–105) 195 (178–212) 132 (125–139) 248 (241–255)
24–28 95 (89–102) 213 (185–241) 119 (114–123) 238 (215–260)
28–31 105 (101–109) 209 (185–234) 107 (102–111) 220 (212–227)
31–34 102 (99–105) 190 (176–204) 83 (78–87) 216 (190–241)
34–38 100 (92–107) 197 (181–213) 55 (50–59) 176 (156–197)
Перед родами 81 (70–91) 218 (175–261) 38 (27–49) 156 (122–189)
После родов 66 (60–72) 131 (118–143) 80 (71–89) 194 (169–219)

32
Конференция «Биохимия — Биофизика — Информатика — три кита лабораторной медицины XXI века»

Более того, достоверной корреляции между СКФ по зивных беременных, что позволяет избежать неточно-
цистатину С и креатинину не обнаружено ни в одном стей, связанных со сбором суточной мочи» [237].
периоде беременности. Авторы заключают, что «измере- В следующем исследовании участвовали 57 беремен-
ние СКФ у здоровых беременных женщин по цистатину С ных с преэклампсией и 218 женщин с нормальной бере-
и креатинину дает разные результаты, и разница за- менностью в третьем триместре. Как оказалось, плазмен-
висит от срока беременности. Поэтому при определении ные уровни цистатина  С и бета-2-микроглобулина у
СКФ у беременных с помощью указанных маркеров сле- пациенток с преэклампсией были значительно повы-
дует учитывать, что разные маркеры имеют разные шены. Верхний предел референтного уровня (97,5 пер-
референтные уровни, которые, в случае цистатина С, центиль) составлял 2,57 мг/л для бета-2-микроглобулина
сильно зависят от срока беременности» [234]. Отметим, и 1,37  мг/л для цистатина  С. Авторы полагают, что
что измерение СКФ с помощью «золотого стандарта» «бета-2-микроглобулин и цистатин С могут использо-
в данной работе не проводилось. ваться как маркеры ренальных нарушений при пре­
эклампсии» [238].
Цистатин С — предиктор преэклампсии Насколько реально оценить риск преэклампсии в
Преэклампсия — это системное осложнение, харак- количественных терминах? Наблюдали 100 случаев
теризуемое гипертензией и протеинурией, происходя- преэклампсии и 100 случаев нормальной беременности.
щее во второй половине беременности и связанное со Исходно все наблюдавшиеся женщины не имели гипер-
значительной фетальной заболеваемостью и летально- тензии, СД и ренальной патологии и были беременны
стью. Ренальная дисфункция и ишемия плаценты — су- одним ребенком. Плазменный цистатин С определяли
щественные компоненты преэклампсии. Преэклампсия при родах. Найдено, что при преэклампсии средний уро-
опасна переходом в эклампсию, которая проявляется вень цистатина  С составлял 1,38 ± 0,04 против 1,22 ±
судорогами и комой и может приводить к задержке раз- 0,03 мг/л при нормальной беременности. После всех по-
вития плода и к преждевременным родам. правок установлено, что риск преэклампсии при циста-
Уровни цистатина С, креатинина и мочевой кислоты тине С в четвертой квартили повышен в 12 раз по срав-
определялись у 45 пациенток с преэклампсией (диасто- нению с нижней квартилью [239].
лическое давление > 90, экскреция альбумина в мочу Можно ли оценить риск преэклампсии на ранних
> 300 мг/л, контрольная группа — 100 здоровых бере- сроках беременности? Вот что показало измерение ци-
менных женщин). У пациенток все три маркера были статина С в первом триместре у 120 беременных, 30 из
существенно повышены и составляли: цистатин  С — которых впоследствии имели преэклампсию. У женщин
1,55 ± 0,29 против 1,05 ± 0,19 мг/л в контроле, креати- с последующим развитием преэклампсии медианные
нин — 70 ± 23 против 56 ± 9,7 мкмоль/л в контроле и уровни цистатина  С были повышены и составляли
мочевая кислота — 413 ± 128 против 305 ± 61 мкмоль/л 0,65 мг/л против 0,57 мг/л. Из 30 женщин с последую-
в контроле. Анализ AUC ROC показал, что для диагно- щей преэклампсией 14 (47%) имели уровень цистати-
стики преэклампсии сывороточные уровни цистатина С на С выше 80-и центили (0,76 мг/л). Авторы считают,
имели самую большую точность [235]. что «на ранних сроках беременности сывороточные кон-
В другом исследовании наблюдали 36 беременных центрации цистатина С могут иметь значение для вы-
женщин (третий триместр) с гипертензией, у которых явления женщин с высоким риском развития преэкламп-
проводили ренальную биопсию, определяли тяжесть сии» [240].
эндотелиоза и средние показатели гломерулярного объ- Весьма показательны результаты наблюдения 45 бе-
ема. Обнаружена линейная корреляция между тяжестью ременных женщин с последующей преэклампсией, у
эндотелиоза и цистатином С и между цистатином С и которых на 14,7 неделе беременности (медианное зна-
гломерулярным объемом (r = 0,60). Уровни креатинина чение) измерялись: цистатин С, бета-2-микроглобулин,
и мочевой кислоты также повышались с тяжестью эндо- сывороточный амилоидный белок А, СРБ и неоптерин.
телиоза, но не выше референтных значений. Авторы Те же маркеры измерялись на 16,3 неделе (медианное
делают вывод: «цистатин  С можно использовать не значение) у 125 женщин с нормальной беременностью.
только как маркер ренальной дисфункции, но и как мар- Как оказалось, у женщин с последующей преэклампси-
кер тяжести гломерулярного эндотелиоза и повышения ей были повышены: цистатин С, бета-2-микроглобулин,
гломерулярного объема при беременности» [236]. СРБ и неоптерин. Наилучшие предиктивные характе-
А вот результаты наблюдения 198 беременных с ги- ристики имела комбинация: цистатин С и СРБ (AUC
пертензией, проведенного в клинике короля Эдуар- ROC = 0, 825 против AUC ROC = 0,725 только для ци-
да VIII в Дурбане, Южная Африка. В качестве стандар- статина С) [241]. В другом небольшом исследовании
та использовали клиренс креатинина (24 ч). 72 из наблюдали 15 беременных, у 6 из которых в третьем три-
198  пациенток имели преэклампсию. Как оказалось, местре развилась преэклампсия, а 9 оставались нормо-
уровни цистатина С отрицательно коррелировали с кли- тензивными. У женщин с последующей преэклампсией
ренсом креатинина (r = –0,486). Как считают авторы, во втором триместре средние уровни цистатина С со-
«сывороточный цистатин С отражает СКФ у гипертен- ставляли 0,76 (0,50–1,26) против 0,53 (0,41–0,55) мг/л

33
Научнопрактический журнал «Клиниколабораторный консилиум» № 3 (39) сентябрь 2011

в контроле. В уровнях креатинина значимой разницы цистатина С. Авторы приходят к выводу, что «при бере-
выявлено не было — 76,1 против 65,5 мкмоль/л [242]. менности, осложненной преэклампсией, особенно на ран-
Итак, сывороточные уровни цистатина С повыша- них сроках, нарушена диастолическая функция левого
ются на поздних стадиях беременности и на ранних сро- желудочка и повышены уровни NT-proBNP и цистати-
ках при преэклампсии. Является ли такое повышение на С» [245].
цистатина С при преэклампсии результатом только ре- Таким образом, при беременности уровни цистати-
нальной дисфункции? Или этому могут быть и какие-то на С повышены, при этом в разные периоды по-разному.
другие причины? Более высокие, по сравнению с таковыми при нор­
С помощью ПЦР, гибридизации in situ, иммуноблот- мальной беременности, уровни цистатина С являются
тинга и иммуногистохимии синтез мРНК и белка ци- ранним маркером риска развития преэклампсии и
статина С определяли в плаценте у 13 женщин с нор- сердечно-сосудистых осложнений, с ней связанных.
мальной беременностью и у 22 с преэклампсией. Синтез
мРНК цистатина С при преэклампсии был повышен и Цистатин С и онкологические заболевания
особенно высоким он был в ее тяжелых случаях. Та же
картина была получена и для синтеза белка цистати- Является ли цистатин С онкомаркером?
на С, кроме того, цистатин С был обнаружен и в ам- Указания на то, что повышенные уровни сывороточ-
ниотической жидкости. Авторы полагают, что «синтез ного цистатина С могут наблюдаться при злокачествен-
и секреция цистатина С в плаценте могут давать вклад ных заболеваниях, появились в 2000 г. и с тех пор на-
в повышение его плазменных уровней при преэкламп- ходятся в центре многих исследований. При измерении
сии» [243]. перед хирургическим вмешательством сывороточного
цистатина С у 345 пациентов с колоректальным раком
Преэклампсия и сердечно-сосудистые было обнаружено, что уровни цистатина С (по сравне-
осложнения при беременности нию с контролем) повышены в 1,4–1,6 раза. При этом
Дисфункция миокарда, в частности, левого желудоч- наблюдалась корреляция между повышенным уровнем
ка — одна из серьезных сердечно-сосудистых патологий, цистатина С и снижением выживаемости [246]. В другом
связанных с осложненной беременностью. Наблюдали исследовании оказалось, что сниженные в 1,18 раза уров-
40 беременных с преэклампсией и 40 — с нормальной ни сывороточного цистатина С связаны с инвазивным
беременностью с гестационным сроком 35,2 ± 4,0 недель поведением плоскоклеточной карциномы головы и шеи,
и 36,8 ± 1,3 недель в контроле. У 22 женщин была диа- а повышенный цистатин С у таких больных был связан
гностирована тяжелая преэклампсия, у 88 — умеренная. с их повышенной выживаемостью. Полагалось, что это
При преэклампсии диастолическое давление составляло связано с последующим вслед за повышением цистати-
103 ± 15 против 70 ± 8 (в контроле), а систолическое — на С ингбированием цистеиновых протеиназ, участвую-
156 ± 20 против 111 ± 11. В контрольной группе протеи- щих в процессии инвазивности [247].
нурия не обнаруживалась, но была высокой в группе В хирургическом материале, полученном от пациен-
с преэклампсией. Уровни сывороточного цистатина С ток с раком яичников, определялись (с помощью имму-
составляли 1,44 ± 0,35 нг/мл при умеренной преэкламп- ногистохимии, иммуноблоттинга) цистатин С и катеп-
сии и 1,80 ± 0,50 при тяжелой. При этом цистатин С был син S (катепсин S — основная из цистеиновых протеиназ,
повышен в 52% случаев преэклампсии, а креатинин — мишень для ингибирующего действия цистатина  С).
только в 18%. Что касается сердечного тропонина  I, Концентрации цистатина С и катепсина S также изме-
то  и он был положительно связан с тяжестью преэк­ рялись и в образцах сыворотки. Оказалось, что циста-
лампсии и составлял 0,61 против 0,78 мг/л при тяжелой тин С и катепсин S действительно обнаруживаются в
преэклампсии. Авторы делают вывод, что «сывороточ- раковых клетках и связаны со стромальными тканями,
ные тропонин I и цистатин С — чувствительные и спец- однако в доброкачественных опухолях такого не отме-
ифические маркеры для мониторинга состояния кар­ чено. Что касается сывороточных уровней катепсина S,
диальных миоцитов и ренальных функций при преэкламп- то никакой достоверной разницы между доброкачествен-
сии» [244]. ными и злокачественными случаями обнаружено не
У 35 беременных с преэклампсией (контрольная было. Однако сывороточные уровни цистатина С были
группа — 30 женщин с нормальной беременностью) в весьма повышены при доброкачественных опухолях.
течение гестационного периода и через 3,6 месяца после Авторы полагают, что «инвазия раковых клеток супрес-
родов с помощью функциональной диагностики оцени- сируется цистатином С, и эта супрессия зависит от
вались кардиальные функции и измерялись уровни NT- дозы цистатина С». Авторы делают вывод, что получен-
proBNP и цистатина С. Как оказалось, у женщин с ран- ные ими результаты «делают убеждающе очевидным,
ним развитием преэклампсии (до 34 недели) уровни что катепсин S и цистатин С участвуют в механизме
NT-proBNP были выше, чем у женщин, у которых пре- инвазии рака яичников» [248]. Однако исследование
эклампсия развилась после 34 недели либо после родов. 21 пациента с первичным раком мочевого пузыря по-
Такая же закономерность наблюдалась и для уровней казало, что «прямой корреляции между сывороточным

34
Конференция «Биохимия — Биофизика — Информатика — три кита лабораторной медицины XXI века»

цистатином С и прогрессированием карциномы мочевого жает антимиеломную активность препарата и, вероятно,


пузыря не имеется» [249]. его прямое действие на ренальные функции [251].
Так можно ли использовать сывороточные уровни Вот результаты еще одного исследования. Наблюда-
цистатина С и катепсина S для прогнозирования инва- лись больные с раком молочной железы (РМЖ) и с ме-
зивности злокачественных опухолей и мониторинга их тастазами в костной системе и пациенты с раком про-
химиотерапии? статы (РП), подвергавшиеся химиотерапии с помощью
Наблюдались 42 пациента с тяжелыми стадиями не- золедроновой кислоты (ЗК, zoledronic acid). В сыворот-
мелкоклеточного рака легких и 15 практически здоровых ке измерялись уровни цистатина С и ИЛ-6. Оказалось,
добровольцев. Образцы периферической крови отбира- что по сравнению с контролем средние уровни цистати-
лись до и после четырех циклов химиотерапии. на С повышены у больных с РМЖ и у пациентов с пер-
У больных цистатин С был выше, чем у здоровых, вичным остеопорозом, причем у больных с РМЖ повы-
по катепсину S отличий не было. Не было и корреляции шение цистатина  С было более высоким, чем при
между уровнями цистатина С и катепсина S. Пациенты первичном остеопорозе. У пациенток с РМЖ корреля-
с более тяжелой стадией рака (Т4) имели уровни циста- ции между уровнями цистатина С и ИЛ-6 не было. Одна­
тина С, сниженные по сравнению с таковыми у пациен- ко средние уровни ИЛ-6 были повышены у пациентов
тов со стадией Т2. Корреляции между цистатином С, с РП и у больных с доброкачественной гиперплазией
катепсином S и химиотерапией не наблюдалось. Однако простаты. При этом у пациентов с РП наблюдалась по-
у пациентов с положительной реакцией на химиотера- ложительная корреляция между ИЛ-6, количеством
пию уровни цистатина С положительно коррелировали метастазов в костной системе и уровнями ПСА. Уровни
с сывороточными уровнями креaтинина (r = 0,535). Про- цистатина С и ИЛ-6 с указанными параметрами не кор-
гнозирующей ценностью цистатин С и катепсин S не релировали. Введение ЗК пациентам с метастазами
обладали. Авторы делают окончательный вывод: «По в костной системе приводило к статистически достовер-
сравнению со здоровыми лицами пациенты с раком лег- ному повышению ИЛ-6 и цистатина С только у пациен-
кого имеют повышенные уровни сывороточного циста- тов с РП и с метастазами. По мнению авторов, «эти ре-
тина С. На наш взгляд, определение концентраций ка- зультаты указывают на то, что ИЛ-6 и цистатин С могут
тепсина S и цистатина С не имеет клинического значения рассматриваться как новые мишени для терапии рака и
для прогнозирования сроков выживаемости при раке как маркеры повышенной остеобластической активно-
легкого» [250]. сти, связанной с действием бифосфоната на пациентов
Но вот что говорит наблюдение 157 пациентов с РП и с метастазами в костной системе» [252].
с впервые диагностированной множественной миело- Итак, возможно ли отличить изменения уровней
мой, 28 больных с ее рецидивом, подвергавшихся хи- цистатина С, которые непосредственно связаны с тяже-
миотерапии с помощью препарата бортезомиб (borte­ стью злокачественного заболевания, от изменений, свя-
zomib), и 52 лиц контрольной группы. У первично занных с нефротоксичностью антираковых препаратов
диагностированных больных уровни цистатина С были и/или с ренальной дисфункцией, ассоциированной
повышены и коррелировали с тяжестью заболевания, с другими причинами? Может ли цистатин С быть не
бета-2-микроглобулином, высоким креатинином сыво- только онкомаркером, но и индикатором скорости клу-
ротки и низким клиренсом креатинина. Статистический бочковой фильтрации у онкологических пациентов?
анализ выявил, что только цистатин С и лактатдегидро-
геназа (ЛДГ) имели независимое прогностическое зна- Цистатин С и СКФ у онкологических
чение в отношении выживаемости пациентов. Сочетан- пациентов
ное определение цистатина С и ЛДГ позволило выявить Наблюдались 176 пациентов с солидными опухоля-
три группы пациентов с разными прогнозами. Группа ми и гематологическими злокачественными заболева-
с высоким риском: повышены и цистатин С, и ЛДГ, вы- ниями, у которых определялись сывороточные уровни
живаемость — 24 месяца (медианное значение). Про- цистатина С и креатинина и определялись показатели
межуточная группа: повышены или цистатин  С, или СКФ. Найдено, что медианные показатели СКФ, со-
ЛДГ, выживаемость — 48 месяцев. Группа с низким ри- гласно креатинину, составляли 88  мл/мин/1,73  м 2
ском: низкие уровни и цистатина С, и ЛДГ, срок выжи- (MDRD), по формуле Кокрофта–Гаулта — 89 мл/мин/
ваемости пока не установлен. Что касается пациентов с 1,73 м2; концентрация креатинина составляла 0,9 мг/дл,
рецидивами, то у них цистатин С был более высокий, а цистатина С — 0,9 мг/л. У пациентов со второй стади-
чем у первично диагностированных больных. У пациен- ей ХБП уровни креатинина и цистатина С составляли
тов с благоприятным ответом на бортезомиб уровни 1 мг/дл и 1,1 мг/л соответственно. Пациенты с понижен-
цистатина С снижались. Авторы заключают: «Циста- ной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (MDRD) имели повы-
тин С — не только чувствительный маркер ренальных шенный относительный риск 9,2 одновременного на-
нарушений, но также отражает тяжесть прогрессирова- личия высоких уровней NT-proBNP [253].
ния опухоли при миеломе и имеет прогностическое зна- У 102 онкологических пациентов СКФ определялась
чение. Его снижение при терапии бортезомибом отра- по креатинину и рассчитывалась с применением 8 раз-

35
Научнопрактический журнал «Клиниколабораторный консилиум» № 3 (39) сентябрь 2011

личных формул, учитывающих антропометрические Метотрексат (МТС) (methotrexate, MTX) — эффек-


показатели, полученные результаты сравнивалась со тивный препарат для терапии ревматоидного артрита
значениями СКФ согласно клиренсу креатинина. В ито- (РА), однако у некоторого количества пациентов, его по-
ге авторы пришли к выводу, что индивидуальные значе- лучающих, развиваются осложнения, в частности, мие-
ния СКФ не могут быть удовлетворительно точно опре- лосупрессия, одним из факторов риска которой ­является
делены с помощью только одной формулы. Оптимальный почечная недостаточность. В этих случаях оценка реналь-
алгоритм расчета СКФ у онкологических пациентов ной дисфункции с помощью креатинина является неудо-
может включать: 1) сначала расчет по формуле MDRD, влетворительной. 78 пациентов с РА (в возрасте 50 лет и
2) затем расчет СКФ в верхнем и нижнем диапазоне старше) получали МТС и наблюдались в течение года.
с помощью формулы Райта (Wright) и 3) с помощью Как оказалось, повышение уровней цистатина С было
модифицированной формулы Салазара–Коркорана связано с миелотоксичностью. Авторы полагают, что
(Salazar–Corcoran). Авторы отмечают, что приемлемость ­«пожилые пациенты с РА потенциально имеют субкли-
данного алгоритма должна быть проверена в наблюде- ническую ренальную недостаточность, определяемую
нии большего количества пациентов [254]. согласно сывороточной концентрации цистатина С. По-
Наблюдались 82 пациента с онкологическими за- вышенные уровни цистатина С — более чувствительный
болеваниями, 39 больных без онкозаболеваний, 206 па- индикатор, предсказывающий миелотоксичность, вызы-
циентов с ренальными заболеваниями различной тяже- ваемую МТС, чем сывороточный креатинин» [258].
сти и 31 индивид контрольной группы, у которых Итак, похоже, что измерение у онкологических па-
измерялись цистатин С, креатинин и клиренс креатини- циентов сывороточных уровней цистатина С имеет боль-
на. Статистический анализ показал, что «сывороточные шие научные перспективы. Однако при рутинном из-
уровни цистатина С не всегда являются надежным мар- мерении цистатина  С для диагностики ренальной
кером СКФ у пациентов со злокачественными заболе- дисфункции у онкобольных могут возникнуть проблемы
ваниями» [255]. с интерпретацией результатов, которые могут зависеть
от типа злокачественного заболевания, от степени его
СКФ и цистатин С при химиотерапии инвазивности, от эффективности химиотерапии, от не-
Весьма показательны результаты сравнительно не- фротоксичности лекарственных препаратов и от сопут-
большого исследования, в котором наблюдались 19 па- ствующей сердечной недостаточности.
циентов с острым лимфобластным лейкозом, острым
миелоидным лейкозом и хроническим миелоидным лей- Гипо- и гипертиреоз и цистатин С
козом, которым после трансплантации костного мозга Нарушения тиреоидных функций могут существен-
назначались нефротоксичные антираковые препараты. но влиять на сывороточные уровни цистатина С, что
Уровни цистатина С, мочевины, креатинина и клиренса следует учитывать. Так, при определении уровней ци-
креатинина определялись за 24 ч перед трансплантаци- статина  С у 26 лиц с субклиническим гипотиреозом
ей и через одну, две и три недели после. Перед транс- и у 14 пациентов с субклиническим гипертиреозом до и
плантацией цистатин С был повышен, но уровни моче- после коррекции к норме было обнаружено, что у паци-
вины, креатинина и клиренса креатинина от контроля ентов с гипотиреозом при коррекции уровни цистати-
не отличались. Через неделю после трансплантации на  С повышались, у больных с гипертиреозом после
уровни цистатина  С были снижены (по сравнению коррекции уровни цистатина С снижались [259]. В дру-
с  пред­операционными), но повышены по сравнению гом исследовании было получено подтверждение того,
с конт­ролем; уровни мочевины, креатинина и клиренса что уровни цистатина С действительно связаны с ти-
креатинина от контрольных достоверно не отличались. реоидным статусом. Полагается, что сывороточные уров-
Через две–три недели после трансплантации уровни ни цистатина С могут возрастать с увеличением скоро-
циста­тина С оставались повышенными, а показатели сти метаболизма, вероятно, по причине интенсивности
креатинина, мочевины и клиренса креатинина были клеточного обмена [260]. Показано также, что примене-
сходны с контрольными. Авторы полагают, что «циста- ние глюкокортикоидов связано с более высокими кон-
тин С не может быть надежным маркером при монито- центрациями цистатина С [261, 262]. В целом 1) тирео-
ринге нефротоксичности препаратов, применяемых при идная дисфункция связана с изменением сывороточных
трансплантации костного мозга» [256]. уровней цистатина С и 2) синтез цистатина С стимули-
У 41 пациента уровни цистатина С, креатинина и кли- руется высокими дозами кортикостероидов.
ренс инулина измерялись до и после получения циспла- И еще об одном направлении применения цистати-
тина (cisplatin). Показано, что «цистатин С представляет на С, которое может показаться неожиданным.
собой более чувствительный клинический маркер для
ранней оценки нарушений СКФ, вызванных цисплати- Цистатин С — маркер
ном, чем сывороточный креатинин. При этом изменения социально-экономического статуса
сывороточного цистатина С хорошо коррелируют со сни- Недавно предложено включить измерение важней-
жением СКФ, измеряемым по клиренсу инулина» [257]. ших биомаркеров в исследования социально-эконо­

36
Конференция «Биохимия — Биофизика — Информатика — три кита лабораторной медицины XXI века»

мических процессов, которые традиционно проводятся — ее сердечно-сосудистых осложнений и смерт-


на основе опросов населения и анализа соответствующих ности,
демографических, экономических и др. статистических — ранний маркер диабетической нефропатии и ее
данных. В частности, для выявления взаимосвязи меж- прогрессирования,
ду социально-экономическим статусом, состоянием — ранний маркер преэклампсии,
­здоровья населения и уровнем здравоохранения реко- — при ОКС — маркер его тяжести, в особенности
мендуется включать в программы массовых социально- в случаях без элевации ST-сегмента, и предиктор
экономических исследований измерение: 1)  общего его исходов.
­холестерина, 2) ЛПВП, 3) гликозилированного гемогло-
бина, 4) С-реактивного белка и, наконец, 5) цистати- u-Цистатин С:
на С. Разумеется, результаты таких массовых измерений — маркер тубулярной дисфункции и
будут иметь не только большое научное значение для — тубулярных интерстициальных заболеваний.
выработки оптимальных экономических и политических
решений, но и будут крайне важны для страховой меди- Благодарности. Автор считает своей приятной обя-
цины и ее пациентов [267]. занностью поблагодарить О.И. Резникову (ЗАО «ДИА-
КОН») за большую помощь в работе над текстом.
Итак, цистатин С сыворотки:
— наиболее точный эндогенный маркер СКФ, Список литературы имеется в редакции.
— ренальной дисфункции и

ÏÎ ÂÎÏÐÎÑÀÌ ÑÎÒÐÓÄÍÈ×ÅÑÒÂÀ
ÏÐÎÑÈÌ ÎÁÐÀÙÀÒÜÑß:
• ïóáëèêàöèÿ ìàòåðèàëîâ
â íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêîì æóðíàëå
«Êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûé êîíñèëèóì»
Ýìàíóýëü Âëàäèìèð Ëåîíèäîâè÷
Òåë. 8-905-229-60-22.
E-mail: ejvcons@mail.ru
• ðàçìåùåíèå ðåêëàìû
â íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêîì æóðíàëå
«Êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûé êîíñèëèóì»
Äèðåêòîð ÎÎÎ «ÀêâàÒåñò ÑÏá»
Èãíàòèê Èãîðü Íèêîëàåâè÷
195220, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã,
ïð. Ãðàæäàíñêèé, ä. 11.
Òåë./ôàêñ: (812) 600-22-74, 777-05-59.
E-mail: akvatest@akvatest.ru, akvatest@mail.ru
Ñàéò: www.cystatin.ru

37