Вы находитесь на странице: 1из 10

Альманах клинической медицины.

2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

Обзор

Амиодарон-индуцированный
тиреотоксикоз 2-го типа:
предикторы и варианты терапии
Ермолаева А.С.1 • Бякина О.А.1 • Сыч Ю.П.1 • Копылов Ф.Ю.1 • Фадеев В.В.1

Ермолаева Александра Сергеевна – Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз пациентов с тяжелой кардиальной патологией.


аспирант кафедры эндокринологии № 1 2-го типа остается значимой проблемой со- Интерес для практической медицины пред-
лечебного факультета1 временной эндокринологии и  кардиологии. ставляет поиск специфических предикторов
** 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2,
Фармакологическая уникальность и многогран- (глубокое понимание механизмов патогенеза)
Российская Федерация.
Тел.: +7 (916) 869 73 87.
ность амиодарона объясняют высокую частоту и новых возможностей терапии амиодарон-ин-
Е-mail: a.s.arkhipova@inbox.ru его назначения и лидирующую позицию среди дуцированного тиреотоксикоза 2-го типа.
антиаритмических препаратов. В свою очередь,
Бякина Ольга Алексеевна – аспирант
цитотоксичность и  сверхфизиологическое со- Ключевые слова: амиодарон, амиодарон-ин-
кафедры профилактической
и неотложной кардиологии лечебного держание йода повышают риск возникновения дуцированный тиреотоксикоз 2-го типа, пре-
факультета1 лекарственного деструктивного тиреоидита. дикторы, глюкокортикоиды
Сыч Юлия Петровна – канд. мед. наук, Развитие тиреотоксикоза приводит к  рециди-
вам нарушений ритма сердца, нарастанию дис- Для цитирования: Ермолаева АС, Бякина  ОА,
ассистент кафедры эндокринологии
№ 1 лечебного факультета1 функции левого желудочка и  проявлений хро- Сыч ЮП, Копылов ФЮ, Фадеев ВВ. Амиодарон-
Копылов Филипп Юрьевич – д-р нической сердечной недостаточности. Точная индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа: предик-
мед. наук, профессор кафедры идентификация типа тиреотоксикоза опреде- торы и варианты терапии. Альманах клинической
профилактической и неотложной ляет дальнейшую тактику ведения пациента. медицины. 2019;47(2):156–65. doi: 10.18786/2072-
кардиологии лечебного факультета1 Среди возможных вариантов терапии препа- 0505-2019-47-018.
Фадеев Валентин Викторович – д-р ратами первой линии признаны глюкокортико-
мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, иды. Быстрая коррекция тиреотоксикоза име- Поступила 10.02.2019; принята к публикации
заведующий кафедрой эндокринологии ет решающее значение, особенно у  пожилых 27.03.2019; опубликована 04.04.2019
№ 1 лечебного факультета1

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава


1

России (Сеченовский университет); 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2, Российская Федерация

А
миодарон (Ам)  – высокоэффектив- MADIT, MUSTT, PIAF, PITAGORA, SCD-HeFT,
ный и  широко применяемый анти­ SPPAF и  др.), результаты которых неоднократ-
аритмический препарат с  доказанным но подвергались метаанализу [1–4]. Официально
влиянием на отдаленный прогноз, что препарат относится к  III  классу антиаритмиче-
подтверждает большое количество исследова- ских препаратов (блокирование калиевых кана-
ний (ARCH, AVID, CAMIAT, CASCADE, CHF- лов), однако ему присущи свойства всех четы-
STAT, CIDS, EMIAT, EPAMSA, GEMICA, GESICA, рех классов (блокирование натриевых каналов,

156 Обзор
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

неконкурентное β-адреноблокирующее дей- публикации 2008–2018  гг. Предпочтение отдава-


ствие, подавление медленных кальциевых кана- лось оригинальным исследовательским и ключе-
лов и  α-блокирующий эффект). К  области кли- вым обзорным статьям, посвященным изучению
нического применения Ам относится первичная основных аспектов АмИТ2.
профилактика желудочковых нарушений ритма
и  внезапной смерти (фатальные желудочковые Эпидемиология
тахиаритмии, первичная фибрилляция желу- Распространенность амиодарон-индуцирован-
дочков, трансформация пароксизма желудочко- ной дисфункции ЩЖ зависит от географиче-
вой тахикардии в  фибрилляцию желудочков), ского региона, выраженности дефицита йода
а  также удержание синусового ритма у  пациен- в  популяции, особенностей выборки пациентов
тов с  пароксизмальной и  персистирующей фор- (возраст и пол обследованных, наличие заболева-
мой фибрилляции предсердий, у  больных с  ча- ний ЩЖ) [8]. В среднем этот показатель равен 14–
стой желудочковой экстрасистолией, перенесших 20% [9]. Частота возникновения АмИТ варьирует
инфаркт миокарда, кардиохирургические вме- от  0,6 до  21% [10]. Этот преобладающий вариант
шательства, дисфункцией левого желудочка, дисфункции ЩЖ развивается в регионах с доста-
кардиомиопатией, хронической сердечной недо- точным обеспечением йода. Распространенность
статочностью [5]. в  США составляет 3%, в  Японии  – 5,8% [11].
Дисфункция щитовидной железы (ЩЖ) – ча- В  Италии за 25-летний период (1980–2006) доля
стое экстракардиальное побочное действие Ам. случаев АмИТ2 увеличилась с  2,5 до 12,5%, что,
Проблема амиодарон-индуцированного тирео- предположительно, связано с  более тщательным
токсикоза (АмИТ) представляет большую кли- обследованием и  отбором пациентов для назна-
ническую значимость, поскольку он усугубляет чения препарата [12]. В России частота развития
течение сердечно-сосудистого заболевания [6]. АмИТ составляет 5,8–15,8%, АмИТ2 – не известна
Выделяют два основных варианта АмИТ. Первый [13, 14].
тип (АмИТ1) – йод-индуцированный гипертире-
оз, обусловленный чрезмерным бесконтрольным Патогенез
синтезом гормонов автономно функционирую- Фармакокинетика. Амиодарон  – йодированное
щей ЩЖ в ответ на йодную нагрузку. Второй тип жирорастворимое производное бензофурана.
(АмИТ2) – медикаментозный деструктивный ти- Содержание йода в  препарате значительно пре-
реоидит. Смешанный вариант диагностируется вышает суточную потребность человека. Так,
исходя из тяжести тиреотоксикоза, отсутствия прием 200 мг Ам соответствует 50 суточным до-
эффекта от проводимой терапии или ретроспек- зам йода, а  проведение этапа насыщения вклю-
тивно, в ходе исследования послеоперационного чает введение 900–1200  мг препарата в  сутки,
материала ткани ЩЖ [7]. что составляет практически годовую норму йода
Целью настоящего обзора был анализ совре- (примерно 300 суточных доз) [13]. Амиодарон ха-
менной литературы, посвященной вопросам рактеризуется широким диапазоном биодоступ-
выявления факторов риска развития АмИТ2, ности (22–86%) и длительным периодом полувы-
эффективности существующих методов лечения ведения  – от  30 до  150  дней, метаболизируется
и поиску новых направлений в терапии этого за- в  печени с  образованием дезэтиламиодарона.
болевания. Обладая высокой липофильностью и  большим
Методика подбора источников литера- объемом распределения (66 л/кг массы тела), Ам
туры для включения в  обзор. Проведен поиск в  значительных количествах накапливается во
научных публикаций (январь 2019  г.) в  ба- внутренних органах и тканях [15], что приводит
зах данных PubMed и  eLIBRARY по ключе- к  огромной нагрузке йодом в  течение длитель-
вым словам: amiodarone, amiodarone-induced ного периода времени и специфически влияет на
thyrotoxicosis type 2, selenoproteins; поисковым функцию ЩЖ [16].
запросам: amiodarone and thyroid; oxidative stress Влияние Ам на синтез и метаболизм тиреоид-
and amiodarone; endoplasmic reticulum stress ных гормонов. Щитовидная железа адаптируется
and amiodarone; pathogenesis of amiodarone- к перегрузке йодом развитием эффекта Вольфа –
induced thyrotoxicosis type  2; treatment of Чайкова, происходит подавление органификации
amiodarone-induced thyrotoxicosis type  2; йода, снижение продукции и метаболизма тирок-
management of amiodarone-induced thyrotoxicosis сина (Т4) и трийодтиронина (Т3), повышение уров-
type  2; glucocorticoids and amiodarone-induced ня тиреотропного гормона (ТТГ) [17]. Подавляя
thyrotoxicosis type 2; используя фильтр: дата активность 5’дейодиназы 2-го  типа в  гипофизе,

Ермолаева А.С., Бякина О.А., Сыч Ю.П., Копылов Ф.Ю., Фадеев В.В.
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа: предикторы и варианты терапии 157
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

Ам снижает продукцию внутриклеточного Т3 Каталитическое ядро системы генерации Н2О2


и  связывание его с  родственным рецептором составляют ферменты оксидазы: DUOX1, DUOX2
в  гипофизе [18]. В  дальнейшем «ускользание» от и  их факторы созревания: DUOXA1, DUOXA2
феномена Вольфа  – Чайкова приводит к  восста- [26]. Они отвечают за производство адекват-
новлению уровней ТТГ и Т4 [19]. Подавляя актив- ных концентраций активных форм кислорода
ность 5’-дейодиназы 1-го типа в печени и других для регулярного, непрерывного, соразмерного
периферических тканях, Ам снижает конверсию биосинтеза гормонов ЩЖ [27]. Высокая кон-
Т4 в свободный Т3 и реверсивного Т3 в 3,3’-дийод- центрация H2O2 вызывает апоптоз, критиче-
тиронин [18, 20]. ская  – некроз тиреоцитов. Основная защита от
Амиодарон и  дезэтиламиодарон блокируют образующегося H2O2  – пространственное отде-
связывание Т3 с  внутриклеточными ядерны- ление комплекса йодирования «тиреоперокси-
ми рецепторами и  снижают экспрессию генов, даза  – DUOX», расположенного на апикальной
чувствительных к  тиреоидным гормонам [21]. мембране в  просвете фолликула, от внутренней
Например, дезэтиламиодарон выступает в  роли части клетки. Антиоксидантная система тирео-
конкурентного ингибитора α1-Т3-рецептора и не- цита  – каталаза, супероксиддисмутаза, селено-
конкурентного ингибитора β1-Т3-рецептора. При протеины (глутатионпероксидазы GPx1, GPx3,
низкой концентрации он агонист ТЗ, при высо- GPx4 и  тиоредоксинредуктаза  – пероксиредок-
кой – антагонист [15]. син (PRDX))  – дополнительно оберегает клетку
Цитотоксичность. Как правило, АмИТ2 раз- в  случае внутрицитоплазматической «утечки»
вивается на фоне интактной ЩЖ. Заболевание H2O2. Избыток йода приводит к  недостаточному
представляет собой деструктивный тиреоидит, гликозилированию ферментов оксидаз, активи-
возникающий вследствие прямого цитотоксиче- рованию комплекса «тиреопероксидаза – DUOX»
ского действия самого Ам и большого количества в  цитоплазме и  избыточному образованию Н2О2
йода, входящего в  его состав [22]. Посредством [28]. Снижение активности антиоксидантной си-
повышения внутриклеточной концентрации стемы усиливает оксидативный стресс, вызывая
кальция, нарушения конформации (мисфолдинг) апоптоз / некроз тиреоцитов [29].
тиреоглобулина и активации UPR-ответа (систе-
ма антистрессовой регуляции синтеза белка) Ам Предикторы
индуцирует стресс эндоплазматического ретику- В настоящее время специфические предикторы
лума, приводя к апоптозу тиреоцитов [23]. развития АмИТ2 не известны [30].
Нарушение йодного транспорта. Ам дозоза- Длительность терапии и  кумулятивная
висимо ингибирует стимулированный ТТГ апи- (ежедневная) доза Ам. Данные о  влиянии дозы
кальный отток йода без снижения экспрессии Ам и  длительности терапии на риск возникно-
натрий-йодного симпортера и соответствующего вения тиреотоксикоза противоречивы [9, 17, 31].
подавления внутриклеточного содержания йода Средняя продолжительность лечения Ам до на-
[24]. Объяснением может служить различие ли- ступления АмИТ2 – около 21–47 месяцев. У паци-
пидного состава базолатеральной и  апикальной ентов с  врожденным пороком сердца значимым
плазматических мембран. Благодаря своим амфи- независимым предиктором развития АмИТ2
фильным свойствам Ам встраивается в фосфоли- считается доза Ам ≥ 150  мг/сут [32]. Дисфункция
пидный бислой, изменяя подвижность и функцию ЩЖ может развиться как на фоне приема Ам, так
компонентов мембраны. Связывание с  интрали- и  после его отмены. Определение функциональ-
зосомальными фосфолипидами обусловливает ного состояния ЩЖ целесообразно проводить до
их резистентность к  действию лизосомальных назначения препарата, каждые 6 месяцев во вре-
фосфолипаз. Таким образом формируются стой- мя лечения и  после его отмены [33]. По мнению
кие внутриклеточные депо с  очень медленным ряда авторов, период оценки функции ЩЖ после
высвобождением препарата [17]. Кроме того, Ам отмены Ам должен составлять 24 месяца [34].
повреждает мембранные белки-транспортиров- Пол. Для АмИТ2 характерно преобладание
щики: хлористо-йодный транспортер (пендрин), мужчин, соотношение мужчин и  женщин 3:1.
переносчик йодистого натрия и апикальный йо- Вероятно, это обусловлено превалированием
дидный транспортер [25]. мужчин среди пациентов, получающих терапию
Оксидативный стресс  – важный механизм Ам [35].
в  развитии йод-индуцированного некроза ти- Возраст. По результатам проспективного ис-
реоидной ткани. Перекись водорода (Н2О2)  – следования, включавшего 303 пациента, получав-
ключевой элемент в  биосинтезе гормонов ЩЖ. ших терапию Ам, единственным предиктором

158 Обзор
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

развития АмИТ был возраст менее 62 лет (меди- на конверсию Т4 в  ТЗ, классические симптомы
ана наблюдения – 3,3 года) [30]. Согласно данным тирео­токсикоза  – потливость, тремор рук, поте-
ретроспективного исследования 225  пациентов, ря веса  – могут быть выражены незначительно
возраст менее 63,5  года оказался единственной или отсутствовать. В  клинической картине, как
детерминантой АмИТ [11]. правило, доминируют сердечно-сосудистые рас-
Индекс массы тела ниже 21  кг/м² сопря- стройства: ухудшение течения предшествующих
жен с  большей вероятностью развития АмИТ2. аритмий, учащение приступов стенокардии, по-
Объяснением служит преимущественное нако- явление или усиление признаков хронической
пление Ам в  жировой ткани и  его концентра- сердечной недостаточности [41]. Не всегда выра-
ционно-зависимая цитотоксичность, а  также жена корреляция между уровнями циркулирую-
клиническая практика введения фиксирован- щих тиреоидных гормонов и клинической тяже-
ной, а  не скорректированной по весу дозы Ам. стью тиреотоксикоза, что, по-видимому, связано
Липофильные свойства Ам обусловливают низ- с взаимодействием Ам и его активного метаболи-
кий уровень его концентрации в ткани ЩЖ у лю- та дезэтиламиодарона с рецепторами Т3 [7].
дей с  избыточным весом и  высокий  – у  людей
с меньшим депо жировой ткани [34]. У пациентов Диагностика
с  врожденным пороком сердца разработан ин- Для АмИТ2 характерно повышение сывороточ-
декс прогнозирования риска АмИТ. При расчете ных уровней свободных фракций Т4 и  Т3, сни-
учитывается возраст начала терапии Ам, индекс жение уровня ТТГ, отсутствие антител к  ре-
массы тела и  наличие или отсутствие цианоза. цептору ТТГ [22]. Повышенный титр антител
Значимость индекса не была подтверждена в дру- к тиреопероксидазе и тиреоглобулину не исклю-
гих популяциях пациентов [36]. чает диагноза. У  данной группы пациентов бо-
Биохимические маркеры. Повышение соот- лее высокий риск развития гипотиреоза после
ношения дезэтиламиодарон / амиодарон может разрешения тиреотоксикоза [42]. Сонография
использоваться в  качестве прогностического ЩЖ с  доплеровским исследованием кровото-
фактора развития АмИТ2 [37]. Уровень интер- ка позволяет быстро оценить объем ЩЖ, нали-
лейкина-6 в сыворотке крови заметно выше у па- чие узловых образований и васкуляризацию [43].
циентов с  АмИТ2 по сравнению с  таковым при
АмИТ1. Однако повышение его уровня у  паци- Отличительные признаки амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 1-го и 2-го типа
(Привод. по [6], в модификации авторов)
ентов с  тяжелой экстратиреоидной патологией
ограничивает специфичность определения мар- Признак 1-й тип 2-й тип
кера [31].
Дилатационная кардиомиопатия и саркоидоз Дефицит йода в регионе Да Нет
сердца представляют собой независимые предик-
Предшествующая патология Да Обычно нет
торы развития АмИТ [8]. У пациентов с хрониче- щитовидной железы
ским обструктивным бронхитом, хронической
сердечной недостаточностью III–IV функцио- Патогенез тиреотоксикоза Увеличение синтеза Деструктивный
нального класса (NYHA) отмечается большая тиреоидных гормонов тиреоидит
частота развития амиодарон-индуцированной Длительность приема амиодарона Медиана – 3 месяца Медиана – 30 месяцев
дисфункции ЩЖ [38]. На фоне табакокурения
возрастает цитотоксическое действие Ам, что Антитела к рецептору тиреотропного Определяются Нет
связано с  повышением активности ферментов, гормона
участвующих в метаболизме препарата [39].
Антитела к тиреопероксидазе Определяются Обычно нет

Клиническая картина Захват 131I Низкий / средний / Низкий или отсутствует


Часто развитие АмИТ2 неожиданное и  бурное, высокий
в раннем периоде или через несколько лет от на-
Доплеровская сонография Выраженная Отсутствие
чала терапии Ам. Наибольшую опасность заболе- васкуляризация васкуляризации
вание представляет у пожилых пациентов с нару-
шенной функцией левого желудочка, поскольку Препараты первой линии Тиреостатики Глюкокортикоиды
усугубляет проявления имеющейся кардиаль-
ной патологии и  может приводить к  летально- Последующая терапия Всегда да Нет

му исходу [40]. Благодаря антиадренергической Спонтанная ремиссия Нет Да


активности Ам и  его блокирующему влиянию

Ермолаева А.С., Бякина О.А., Сыч Ю.П., Копылов Ф.Ю., Фадеев В.В.
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа: предикторы и варианты терапии 159
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

Для дифференциальной диагностики АмИТ1 характеризуются мембраностабилизирующим


и  АмИТ2 используется сцинтиграфия ЩЖ. и  выраженным противовоспалительным дей-
В  России в  основном применяется сцинтигра- ствием, подавляют цитотоксические и  цитоли-
фия с  пертехнетатом 99mTcO4, который конкури- тические реакции. Кроме того, они снижают кон-
рует с йодом при прохождении через натрий-йо- версию Т4 в Т3 путем ингибирования активности
дистый симпортер на поверхности тиреоцита. 5’дейодиназы 1-го типа [46]. Деструктивные фор-
Сканирование с  99mTc-sestaMIBI по диагностиче- мы тиреотоксикоза не требуют лечения тионами-
ской ценности превосходит цветное доплеров- дами, так как не сопровождаются увеличением
ское картирование и сканирование с  99mTcO4 [44, синтеза гормонов ЩЖ [48].
45]. Отличительные признаки АмИТ1 и  АмИТ2 Рекомендуемая эффективная стартовая доза
приведены в таблице [6]. Определение уровня ин- преднизолона составляет 0,5–0,7 мг/кг массы тела
терлейкина-6 не информативно [31]. (или эквивалентная доза других пероральных
глюкокортикоидов), снижается до полной отмены
при достижении клинического и/или биохими-
Лечение ческого эутиреоза. Длительность лечения в сред-
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз нем составляет 3  месяца. Состояние пациентов
2-го  типа  – самолимитирующийся, саморазре- нередко улучшается уже в  течение первой неде-
шающийся процесс. При развитии заболевания ли после начала терапии [22, 49]. Профилактика
необходимо принять решение о дальнейшем при- остеопороза проводится у  пациентов из группы
еме Ам. Отсутствие симптоматики тиреотокси- риска или при длительности приема глюкокорти-
коза или угрожающей жизни аритмии позволяет коидов более 3 месяцев [31]. Примерно в 16% слу-
отменить препарат и продолжить наблюдение за чаев АмИТ2 для достижения эутиреоза требуется
функциональным состоянием ЩЖ [46]. В тех слу- более продолжительное время  – до 6–8  месяцев
чаях когда препарат назначается для первичной [35]. Быстрая коррекция тиреотоксикоза имеет
или вторичной профилактики фатальных желу- решающее значение у  пациентов с  тяжелой кар-
дочковых нарушений ритма сердца или когда от- диальной патологией. Факторы, позволяющие
мена его невозможна по иным причинам (любые спрогнозировать эффективность и длительность
формы аритмий, протекающих с  тяжелой кли- терапии глюкокортикоидами, могут иметь реша-
нической симптоматикой, которые не удается ющее значение для выбора оптимальной тактики
устранить другими антиаритмическими препа- ведения пациента. Ответ на терапию зависит от
ратами), компенсацию тиреотоксикоза проводят объема ЩЖ и тяжести тиреотоксикоза, базовый
на фоне продолжения приема Ам. Вопрос об от- уровень свободного T4 более 50  пг/мл и  объем
мене / продолжении лечения препаратом должен ЩЖ более 12 мл значительно увеличивают время
решаться индивидуально для каждого пациента достижения эутиреоза [50].
двумя специалистами совместно: кардиологом На данный момент преднизолон остается
и эндокринологом [18]. Продолжение приема Ам наиболее эффективным препаратом для лечения
не меняет основного подхода к  тактике ведения АмИТ2. Вместе с  тем существует сомнение: дей-
пациента. Прекращение приема препарата не ствительно ли он сокращает время наступления
приводит к  быстрому достижению эутиреоза. эутиреоза или происходит самостоятельное вос-
Из-за длительного периода полувыведения Ам становление функции ЩЖ в  естественном про-
тиреотоксикоз может сохраняться до 8  месяцев. цессе АмИТ2. Так, в  неконтролируемом ретро-
В  20%  случаев при легком течение АмИТ2 и  от- спективном исследовании не выявлено различий
мене Ам происходит самостоятельное восстанов- по времени нормализации уровней свободного Т4
ление функции ЩЖ [18, 36]. Иногда самопроиз- и ТТГ у пациентов в зависимости от того, получа-
вольное затихание процесса происходит на фоне ли они терапию преднизолоном или нет [51].
продолжения терапии Ам [31]. Возникновение рецидива АмИТ2 при про-
Глюкокортикоиды. Пероральные глюкокор- должении терапии Ам может потребовать по-
тикоиды – препараты первой линии для лечения вторного назначения преднизолона. По данным
пациентов с  умеренным и  тяжелым течением F. Bogazzi и  соавт. [22], распространенность ре-
АмИТ2 [6]. Решение о лечении мягких и субкли- цидивов АмИТ2 составила 8,3% при двухлетнем
нических форм должно учитывать выраженность периоде наблюдения; K. Sato и  соавт. [52]  – 6%
проявлений имеющейся сердечно-сосудистой через 5–8  лет после первого эпизода. Это были
патологии и  приниматься при тесном взаимо- легкие формы тиреотоксикоза, быстро реагиру-
действии с  кардиологом [47]. Глюкокортикоиды ющие на терапию глюкокортикоидами. Частота

160 Обзор
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

возникновения транзиторного гипотиреоза и  регрессии амиодарон-индуцированных мор-


в  этих исследованиях составила 17–40%, мани- фологических, морфометрических и серологиче-
фестного – 10%. ских изменений [58].
Перхлорат калия  – следующий по эффек- Плазмаферез позволяет быстро достичь состо-
тивности препарат для лечения АмИТ2. Он яния клинического и биохимического эутиреоза.
блокирует поступление йодидов в  тиреоцит, Часто используется в рамках предоперационной
в  исследованиях in vitro ингибирует цитотокси- подготовки к тиреоидэктомии в случаях тяжело-
ческое действие Ам, хотя и  в меньшей степени, го течения АмИТ2 и  резистентности к  терапии
чем глюкортикоиды [53]. В  проспективном ран- глюкокортикоидами [59]. Метод способствует
домизированном исследовании эффективность удалению свободных и связанных с белком тире-
перхлората калия составила 71%. Препарат на- оидных гормонов, йода, воспалительных цитоки-
значался перорально в дозе 500 мг дважды в день. нов и Ам. Решение о сроках проведения плазма-
Использование низких доз (≤ 1000  мг/сут) и  не- фереза принимается индивидуально для каждого
большая продолжительность приема (≤ 6  меся- пациента, учитывая клиническую картину и ско-
цев) позволяют избежать развития побочных эф- рость ухудшения состояния. Небольшая вариа-
фектов, таких как нефротоксичность и супрессия ция терапевтических возможностей у пациентов
кроветворения [49]. К  сожалению, препарат не с тиреотоксическим кризом и нестабильным со-
доступен в России. стоянием сердечно-сосудистой системы требу-
Йопаноевая кислота  – йодсодержащее кон- ет безотлагательного проведения плазмафереза
трастное вещество, используемое при холеци- с последующей тиреоидэктомией [60]. Количество
стографии [54]. Она конкурентно ингибирует необходимых сеансов в  среднем составляет от  1
все три дейодиназы, блокирует периферическую до 6. Осложнения метода включают цитрат-инду-
конверсию Т4 в  активный Т3, при этом концен- цированную гипокальциемию, нарушение свер-
трация последнего снижается на 70% через 48 ча- тываемости крови, электролитный дисбаланс,
сов после ее приема. Препарат применяют перо- гипотензию и возможность инфицирования [61].
рально в  дозе 500  мг 2  раза в  день. При АмИТ2 Радиойодтерапия ранее считалась малоэффек-
его эффективность несколько ниже, чем при тивной из-за низкого захвата 131I при АмИТ2 [62].
АмИТ1 [55]. В  проспективном рандомизирован- По мнению ряда авторов, она может быть методом
ном исследовании F. Bogazzi и соавт. [56] изучена выбора, особенно в отсутствие возможности про-
сравнительная эффективность йопаноевой кис- ведения тиреоидэктомии. В 2014 г. A. Czarnywojtek
лоты и преднизолона при АмИТ2. Нормализация и соавт. [63] опубликовали результаты исследова-
уровня свободного ТЗ происходила в одинаковые ния сравнительной эффективности терапии ра-
сроки в обеих группах. В связи с тем что йопаное- диоактивным йодом в разных группах пациентов
вая кислота не обладает противовоспалительным с  АмИТ2: у  57  человек с  высоконормальным за-
эффектом, частота рецидивов тиреотоксикоза на хватом 131I, получавших терапию Ам в  анамнезе
фоне ее приема была выше. Таким образом, дан- (отмена за 6–24  месяца), и  у 49  человек с  низким
ный препарат возможно использовать при пред­ уровнем захвата 131I, продолжающих прием Ам.
операционной подготовке пациентов с  тяжелым Период наблюдения составил 2  года. В  комбина-
АмИТ2 к тиреоидэктомии [55]. В России препарат ции с  тиреостатиками и/или глюкокортикоида-
не используется. ми (30 мг/сут) использовалась аблативная доза 131I
Вещества с  шапероноподобной активностью 800 МБк (22 мКи). Отмечалась хорошая переноси-
представляют интерес для лечения АмИТ2. мость радиойодтерапии и  отсутствие побочных
В  исследовании in vitro фенил-масляная кис- эффектов. Повторное введение 131I потребовалось
лота (PBA) и  тауроурсодезоксихолевая кислота в первой группе у 11,8% пациентов через 6 меся-
(TUDCA) продемонстрировали высокую эффек- цев, у 17,6% через 12 и у 11,8% через 18 месяцев; во
тивность в восстановлении гомеостаза эндоплаз- второй группе у 11,8% пациентов через 2 месяца,
матического ретикулума, предотвращая апоптоз у 17,6% через 6 и у 11,8% через 8 месяцев в связи
тиреоцитов [23]. с сохранением тиреотоксикоза или развитием ре-
Витамин С  и  N-ацетилцистеин в  исследова- цидива. К концу периода наблюдения у 86% паци-
ниях на клеточных культуральных средах инги- ентов достигнут гипотиреоз / эутиреоз, у  14%  со-
бируют цитотоксическое действие Ам [57]. хранялся тиреотоксикоз [63].
В исследовании in vivo добавление выдерж- В публикации 2016  г. этого же коллектива
ки зеленого чая (GTE) привело к эндогенной ак- авторов [64] отражена эффективность превен-
тивации стромальных мезенхимальных клеток тивной радиойодтерапии в  предупреждении

Ермолаева А.С., Бякина О.А., Сыч Ю.П., Копылов Ф.Ю., Фадеев В.В.
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа: предикторы и варианты терапии 161
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

развития рецидива тиреотоксикоза у 78 пациен- не теряет своей актуальности. Ранжирование


тов с АмИТ в анамнезе, продолжающих прием Ам. факторов риска и выявление пациентов из груп-
Аблативная доза 131I составила 740 МБк (20 мКи). пы высокого риска по развитию АмИТ2 имеют
Через год наблюдения гипотиреоз достигнут важное клиническое значение, так как позволя-
у 53,8% пациентов, у 7,7% потребовалось повтор- ют более взвешенно и обдуманно подходить к во-
ное введение радиойода в связи с возникновени- просу назначения препарата.
ем рецидива АмИТ. У  118  пациентов с  впервые В России выбор терапевтических возмож-
развившимся тиреотоксикозом (терапия Ам ностей ограничен: перхлорат калия и  йопано-
в  анамнезе) и  низким захватом 131I  проводилась евая кислота как препараты второй линии не
радиойодтерапия в комбинации с тиреостатиче- доступны. Радиойодтерапия характеризуется
скими препаратами и глюкокортикоидами. Через отсроченным ответом, а  тиреоидэктомия явля-
год гипотиреоз достигнут у 11,4%, у 34,1% потре- ется вынужденной мерой у пациентов с торпид-
бовалось повторное введение 131I. В  группе из ным течением заболевания и  выраженной кар-
79 пациентов с АмИТ, продолжающих прием Ам, диальной патологией. Таким образом, АмИТ2
у 11,4% развился гипотиреоз, у 34,1% сохранялся представляет сложную задачу для клиницистов,
тиреотоксикоз. Авторы рекомендуют радиойод- особенно в  случаях отсроченного ответа, ре-
терапию как радикальный метод лечения АмИТ зистентности к  терапии глюкокортикоидами.
у  пациентов с  тяжелой кардиальной патологией, Определение факторов, позволяющих спрогно-
которым необходимо продолжение приема Ам по зировать эффективность и  длительность тера-
жизненным показаниям [64]. пии глюкокортикоидами, будет способствовать
Тиреоидэктомия. В  случаях тяжелого, тор- выбору оптимальной и безопасной тактики веде-
пидного течения АмИТ, при рефрактерности ния пациента.
к  консервативной терапии, резком нарастании В публикациях отсутствует информация
дисфункции левого желудочка рекомендуется о конкретных схемах терапии, отражающих дозы
проведение радикального лечения  – тотальной глюкокортикоидов, продолжительность и  безо-
тиреоидэктомии. Существуют данные о возмож- пасность приема, о  прогностических факторах
ном безопасном проведении тиреоидэктомии эффективности лечения, неоднозначны данные
у пациентов с АмИТ со среднетяжелой / тяжелой об отдаленном прогнозе. Результаты ограниче-
дисфункцией левого желудочка (фракция вы- ны небольшой выборкой пациентов, неполным
броса < 45%) с  использованием общего обезбо- пониманием сложного патогенеза заболевания,
ливания и  современного анестезиологического отсутствием достаточного количества проспек-
пособия. Оптимальная предоперационная подго- тивных исследований.
товка включает использование тиреостатических На наш взгляд, большой интерес в выявлении
препаратов, глюкокортикоидов, β-блокаторов, специфических факторов риска развития АмИТ2
перхлората калия и плазмафереза. Хирургическое представляет изучение ассоциации полиморфиз-
вмешательство позволяет быстро устранить ти- ма генов, ответственных за транспорт, выведение
реотоксикоз. Такой подход считается безопасным и метаболизм Ам. Дальнейшие исследования ве-
для пациентов с  тяжелыми нарушениями ритма ществ с шапероноподобной активностью и анти-
сердца, которым невозможна отмена Ам, а  бы- оксидантными свойствами могут дать импульс
строе восстановление эутиреоза консервативны- к  развитию новых вариантов терапии АмИТ2.
ми методами недостижимо [65, 66]. Проведение проспективных рандомизированных
контролируемых исследований позволит опреде-
Заключение лить предикторы эффективности и длительности
Уже более полувека Ам остается «препаратом № 1» терапии и разработать оптимальную схему лече-
в аритмологической практике. Проблема АмИТ2 ния АмИТ2. 

Дополнительная информация Участие авторов


Финансирование А.С. Ермолаева – поиск и анализ литературы, обработка материала,
Поисково-аналитическая работа и подготовка публикации осу- написание текста; О.А. Бякина – обработка материала и написание
ществлены без привлечения дополнительного финансирования со текста; Ю.П. Сыч – анализ полученных данных и написание текста;
стороны третьих лиц. Ф.Ю. Копылов – анализ полученных данных и написание текста;
В.В. Фадеев – редактирование и финальное утверждение рукописи.
Конфликт интересов Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед
интересов, связанных с публикацией данной статьи. публикацией.

162 Обзор
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

Литература / References
1. Claro JC, Candia R, Rada G, Baraona F, Larron- 10. Maqdasy S, Benichou T, Dallel S, Roche B, Des- 18. Свириденко  НЮ, Платонова  НМ, Молашен-
do  F, Letelier  LM. Amiodarone versus other biez F, Montanier N, Batisse-Lignier M, Tauve- ко НВ, Голицин СП, Бакалов СА, Сердюк СЕ.
pharmacological interventions for preven- ron  I. Issues in amiodarone-induced thyro- Эндокринные аспекты применения амиода-
tion of sudden cardiac death. Cochrane Da- toxicosis: Update and review of the literature. рона в клинической практике (алгоритм на-
tabase Syst Rev. 2015;(12):CD008093. doi: Ann Endocrinol (Paris). 2019;80(1):​54–60. doi: блюдения и  лечения функциональных рас-
10.1002/14651858.CD008093.pub2. 10.1016/j.ando.2018.05.001. стройств щитовидной железы). Российский
2. Laina  A, Karlis  G, Liakos  A, Georgiopoulos  G, 11. Uchida T, Kasai T, Takagi A, Sekita G, Komiya K, кардиологический журнал. 2012;(2):​ 63–71.
Oikonomou  D, Kouskouni  E, Chalkias  A, Takeno K, Shigihara N, Shimada K, Miyauchi K, doi: 10.15829/1560-4071-2012-2-63–71. [Svir-
Xanthos  T. Amiodarone and cardiac arrest: Fujitani  Y, Daida  H, Watada  H. Prevalence of idenko  NY, Platonova  NM, Molashenko  NV,
Systematic review and meta-analysis. Int amiodarone-induced thyrotoxicosis and as- Golitsyn SP, Bakalov SA, Serdyuk SE. Endocrine
J  Cardiol. 2016;221:780–8. doi: 10.1016/j.ij- sociated risk factors in Japanese patients. aspects of amiodarone therapy in clinical prac-
card.2016.07.138. Int J  Endocrinol. 2014;2014:534904. doi: tice (follow-up and treatment algorithm for
3. Ortiz M, Martín A, Arribas F, Coll-Vinent B, Del 10.1155/2014/534904. patients with thyroid dysfunction). Russian
Arco  C, Peinado  R, Almendral  J; PROCAMIO 12. Bogazzi  F, Bartalena  L, Dell'Unto  E, Tomisti  L, Journal of Cardiology. 2012;(2):​63–71. Russian.
Study Investigators. Randomized comparison Rossi G, Pepe P, Tanda ML, Grasso L, Macchia E, doi: 10.15829/1560-4071-2012-2-63-71.]
of intravenous procainamide vs. intravenous Aghini-Lombardi  F, Pinchera  A, Martino  E. 19. Różycka-Kosmalska  M, Michalak  R, Kosmal-
amiodarone for the acute treatment of toler- Proportion of type 1  and type 2  amiodar- ski M, Ptaszyński P, Wranicz JK, Zieleniewski W,
ated wide QRS tachycardia: the PROCAMIO one-induced thyrotoxicosis has changed Cygankiewicz I. Clinical procedure in amiodar-
study. Eur Heart  J. 2017;38(17):​1329–35. doi: over a 27-year period in Italy. Clin Endocrinol one-induced thyroid dysfunction. Pol Merkur
10.1093/eurheartj/ehw230. (Oxf ). 2007;67(4):​533–7. doi: 10.1111/j.1365- Lekarski. 2016;40(235):​46–52.
4. Al-Khatib  SM, Stevenson  WG, Ackerman  MJ, 2265.2007.02920.x. 20. Diederichsen  SZ, Darkner  S, Chen  X, Johan-
Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB, Deal BJ, Dick- 13. Крюков  ЕВ, Потехин  НП, Фурсов  АН, Чер- nesen  A, Pehrson  S, Hansen  J, Feldt-Rasmus-
feld T, Field ME, Fonarow GC, Gillis AM, Grang- навский  СВ, Ляпкова  НБ, Захарова  ЕГ, Ма- sen  U, Svendsen  JH. Short-term amiodarone
er CB, Hammill SC, Hlatky MA, Joglar JA, Kay GN, кеева  ТГ. Алгоритм ведения пациентов, treatment for atrial fibrillation after catheter
Matlock DD, Myerburg RJ, Page RL. 2017 AHA/
получающих амиодарон, в  зависимости от ablation induces a  transient thyroid dys-
ACC/HRS Guideline for Management of Pa-
функционального состояния щитовидной function: Results from the placebo-con-
tients With Ventricular Arrhythmias and the
железы. Клиническая медицина. 2017;95(10):​ trolled, randomized AMIO-CAT trial. Eur
Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report
901–5. doi: 10.18821/0023-2149-2017-95-10- J  Intern Med. 2016;33:36–41. doi: 10.1016/j.
of the American College of Cardiology / Amer-
901-905. [Kryukov EV, Potekhin NP, Fursov AN, ejim.2016.04.012.
ican Heart Association Task Force on Clinical
Chernavsky  SV, Lyapkova  NB, Zakharova  EG, 21. van Beeren  HC, Kwakkel  J, Ackermans  MT,
Practice Guidelines and the Heart Rhythm So-
Makeeva  TG. Algorithm of management of Wiersinga  WM, Fliers  E, Boelen  A. Action of
ciety. J  Am Coll Cardiol. 2018;72(14):e91–220.
patients treated with amiodarone depending specific thyroid hormone receptor α(1) and
doi: 10.1016/j.jacc.2017.10.054.
on thyroid functional state. Clinical Medicine β(1) antagonists in the central and peripheral
5. Сулимов  ВА, Гиляров  МЮ. Амиодарон:
(Russian Journal). 2017;95(10):​901–5. Russian. regulation of thyroid hormone metabolism
особенности клинического применения.
doi: 10.18821/0023-2149-2017-95-10-901- in the rat. Thyroid. 2012;22(12):​1275–82. doi:
Русский медицинский журнал. 2008;16(6):​
905.] 10.1089/thy.2012.0135.
375–81. [Sulimov VA, Gilyarov MYu. Amiodar-
one: features of clinical application. Russian 14. Дедов  ИИ, Мельниченко  ГА, Свириден- 22. Bogazzi  F, Tomisti  L, Di Bello  V, Martino  E.
Medical Journal. 2008;16(6):​375–81. Russian.] ко  НЮ, Платонова  НМ, Молашенко  НВ, Amiodarone-induced thyrotoxicosis. G Ital
6. Bartalena  L, Bogazzi  F, Chiovato  L, Hu- Егоров  АВ. Диагностика, лечение и  профи- Cardiol (Rome). 2017;18(3):​ 219–29. doi:
balewska-Dydejczyk  A, Links  TP,  Vander- лактика ятрогенных йодиндуцированных 10.1714/2674.27399.
pump  M. 2018  European Thyroid Associa- заболеваний щитовидной железы. Вест- 23. Lombardi  A, Inabnet WB 3rd, Owen  R, Faren-
tion (ETA) Guidelines for the Management ник РАМН. 2006;(2):​ 15–21. [Dedov  II, Mel- holtz KE, Tomer Y. Endoplasmic reticulum stress
of Amiodarone-Associated Thyroid Dys- nichenko  GA, Sviridenko NYu, Platonova  NM, as a novel mechanism in amiodarone-induced
function. Eur Thyroid  J. 2018;7(2):​55–66. doi: Molashenko  NV, Yegorov  AV. Diagnostics, destructive thyroiditis. J  Clin Endocrinol Me-
10.1159/000486957. treatment, and prevention of iatrogenic io- tab. 2015;100(1):E1–10. doi: 10.1210/jc.2014-
7. Brooks  MJ, Pattison  DA, Teo  EP,  Price  S, Gur- dine-induced thyroid gland diseases. Annals 2745.
vitch  R. Amiodarone-induced destructive of the Russian Academy of Medical Sciences. 24. Tedelind  S, Larsson  F, Johanson  C, van Beer-
thyroiditis associated with coronary artery 2006;(2):​15–21. Russian.] en  HC, Wiersinga  WM, Nyström  E, Nilsson  M.
vasospasm and recurrent ventricular fibril- 15. Han  TS, Williams  GR, Vanderpump  MP.  Ben- Amiodarone inhibits thyroidal iodide transport
lation. Eur Thyroid  J. 2013;2(1):​ 65–7. doi: zofuran derivatives and the thyroid. Clin in vitro by a  cyclic adenosine 5'-monophos-
10.1159/000345528. Endocrinol (Oxf ). 2009;70(1):​ 2–13. doi: phate- and iodine-independent mechanism.
8. Kinoshita  S, Hayashi  T, Wada  K, Yamato  M, 10.1111/j.1365-2265.2008.03350.x. Endocrinology. 2006;147(6):​ 2936–43. doi:
Kuwahara  T, Anzai  T, Fujimoto  M, Hosomi  K, 16. Basaria  S, Cooper  DS. Amiodarone and the 10.1210/en.2005-1246.
Takada  M. Risk factors for amiodarone-in- thyroid. Am J  Med. 2005;118(7):​706–14. doi: 25. Vergara-Jaque A, Fong P, Comer J. Iodide bind-
duced thyroid dysfunction in Japan. J  Ar- 10.1016/j.amjmed.2004.11.028. ing in sodium-coupled cotransporters. J Chem
rhythm. 2016;32(6):​ 474–80. doi: 10.1016/j. 17. Trohman  RG, Sharma  PS, McAninch  EA, Bi- Inf Model. 2017;57(12):​3043–55. doi: 10.1021/
joa.2016.03.008. anco  AC. Amiodarone and the thyroid phys- acs.jcim.7b00521.
9. Zosin I, Balaş M. Amiodarone-induced thyroid iology, pathophysiology, diagnosis and 26. Karbownik-Lewińska  M, Kokoszko-Bilska  A.
dysfunction in an iodine-replete area: epide- management. Trends Cardiovasc Med. 2018. Oxidative damage to macromolecules in the
miological and clinical data. Endokrynol Pol. pii: S1050-1738(18)30195-6. doi: 10.1016/j. thyroid – experimental evidence. Thyroid Res.
2012;63(1):​2–9. tcm.2018.09.005. 2012;5(1):​25. doi: 10.1186/1756-6614-5-25.

Ермолаева А.С., Бякина О.А., Сыч Ю.П., Копылов Ф.Ю., Фадеев В.В.
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа: предикторы и варианты терапии 163
Альманах клинической медицины. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

27. Zoidis  E, Seremelis  I, Kontopoulos  N, Dane- 39. Hen  K, Czarnywojtek  A, Stangierski  A, War- 49. Eskes  SA, Endert  E, Fliers  E, Geskus  RB,
zis  GP.  Selenium-dependent antioxidant en- muz-Stangierska  I, Zdanowska  J, Florek  E, Dullaart RP, Links TP, Wiersinga WM. Treatment
zymes: actions and properties of selenopro- Ruchała  M. Effect of amiodarone on the of amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2:
teins. Antioxidants (Basel). 2018;7(5). pii: E66. thyroid function and safety of the therapy  – a  randomized clinical trial. J  Clin Endocrinol
doi: 10.3390/antiox7050066. what's new. Przegl Lek. 2012;69(10):​1135–9. Metab. 2012;97(2):​ 499–506. doi: 10.1210/
28. He  L, He T, Farrar  S, Ji  L, Liu T, Ma  X. Antioxi- 40. Yamamoto  JM, Katz  PM, Bras JAF, Shafer  LA, jc.2011-2390.
dants maintain cellular redox homeostasis Leung  AA, Ravandi  A, Cordova  FJ. Amiodar- 50. Bogazzi F, Bartalena L, Tomisti L, Rossi G, Tan-
by elimination of reactive oxygen species. one-induced thyrotoxicosis in heart failure da  ML, Dell'Unto  E, Aghini-Lombardi  F, Mar-
Cell Physiol Biochem. 2017;44(2):​532–53. doi: with a reduced ejection fraction: A retrospec- tino  E. Glucocorticoid response in amiodar-
10.1159/000485089. tive cohort study. Health Sci Rep. 2018;1(5):e36. one-induced thyrotoxicosis resulting from
29. Weber G, Rabbiosi S, Zamproni I, Fugazzola L. doi: 10.1002/hsr2.36. destructive thyroiditis is predicted by thyroid
Genetic defects of hydrogen peroxide gener- 41. Платонова  НМ. Современные аспекты ди- volume and serum free thyroid hormone
ation in the thyroid gland. J Endocrinol Invest. агностики и  лечения амиодарон-индуци- concentrations. J  Clin Endocrinol Metab.
2013;36(4):​261–6. doi: 10.3275/8847. рованного тиреотоксикоза. Поликлиника. 2007;92(2):​556–62. doi: 10.1210/jc.2006-2059.
30. Ahmed S, Van Gelder IC, Wiesfeld AC, Van Veld- 2016;(1–2):​45–50. [Platonova  NM. Modern as- 51. Conen  D, Melly  L, Kaufmann  C, Bilz  S, Am-
huisen DJ, Links TP. Determinants and outcome pects of diagnosis and treatment of amiodar- mann P, Schaer B, Sticherling C, Muller B, Oss-
of amiodarone-associated thyroid dysfunc- one-associated thyrotoxicosis (literature wald  S. Amiodarone-induced thyrotoxicosis:
tion. Clin Endocrinol (Oxf ). 2011;75(3):​388–94. review and clinical follow-up). Poliklinika. clinical course and predictors of outcome.
doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04087.x. 2016;(1–2):​45–50. Russian.] J  Am Coll Cardiol. 2007;49(24):​ 2350–5. doi:
31. Gopalan  M, Burks  J, Talavera  F, Chausmer  AB, 42. Tomisti  L, Urbani  C, Rossi  G, Latrofa  F, Sardel- 10.1016/j.jacc.2007.02.054.
Khardori  R, Gabbay  RA. Thyroid dysfunction la C, Manetti L, Lupi I, Marcocci C, Bartalena L, 52. Sato K, Shiga T, Matsuda N, Onoda N, Takano K,
induced by amiodarone. Updated: Oct 08, Curzio  O, Martino  E, Bogazzi  F. The presence Hagiwara N, Kasanuki H. Mild and short recur-
2018 [Internet]. Available from: https://emed- of anti-thyroglobulin (TgAb) and/or anti-thy- rence of type II amiodarone-induced thyrotox-
icine.medscape.com/article/129033-overview. roperoxidase antibodies (TPOAb) does not ex- icosis in three patients receiving amiodarone
clude the diagnosis of type 2 amiodarone-in- continuously for more than 10 years. Endocr J.
32. Takeuchi D, Honda K, Shinohara T, Inai K, Toyo-
duced thyrotoxicosis. J  Endocrinol Invest. 2006;53(4):​ 531–8. doi: 10.1507/endocrj.K06-
hara K, Nakanishi T. Incidence, clinical course,
2016;39(5):​585–91. doi: 10.1007/s40618-015- 027.
and risk factors of amiodarone-induced thy-
0426-0. 53. Jabrocka-Hybel  A, Bednarczuk  T, Bartalena  L,
roid dysfunction in Japanese adults with con-
43. Theodoraki A, Vanderpump MPJ. Thyrotoxico- Pach D, Ruchała M, Kamiński G, Kostecka-Maty-
genital heart disease. Circ J. 2015;79(8):​1828–
sis associated with the use of amiodarone: the ja  M, Hubalewska-Dydejczyk  A. Amiodarone
34. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0042.
utility of ultrasound in patient management. and the thyroid. Endokrynol Pol. 2015;66(2):​
33. Narayana SK, Woods DR, Boos CJ. Management
Clin Endocrinol (Oxf ). 2016;84(2):​172–6. doi: 176–86. doi: 10.5603/EP.2015.0025.
of amiodarone-related thyroid problems. Ther
10.1111/cen.12988. 54. Tyer  NM, Kim  TY, Martinez  DS. Review of
Adv Endocrinol Metab. 2011;2(3):​115–26. doi:
44. Wang  J, Zhang  R. Evaluation of 99mTc-MIBI in oral cholecystographic agents for the man-
10.1177/2042018811398516.
thyroid gland imaging for the diagnosis of agement of hyperthyroidism. Endocr Pract.
34. Shinohara  T, Takahashi  N. How long should
amiodarone-induced thyrotoxicosis. Br J  Ra- 2014;20(10):​ 1084–92. doi: 10.4158/EP14024.
we check thyroid function after amiodarone
diol. 2017;90(1071):​ 20160836. doi: 10.1259/ RA.
withdrawal? Circ  J. 2013;77(12):​ 2875–6. doi:
bjr.20160836. 55. Matrka  L, Steward  D, Falciglia  M, Nikiforov  Y.
10.1253/circj.CJ-13-1242. 45. Censi  S, Bodanza  V, Manso  J, Gusella  S, Wa- Pharmacodynamic effect of iopanoic acid on
35. Bogazzi  F, Tomisti  L, Bartalena  L, Aghini-Lom- tutantrige-Fernando  S, Cavedon  E, Barollo  S, free T(3) and T(4) levels in amiodarone-induced
bardi  F, Martino  E. Amiodarone and the Bertazza L, Cecchin D, Mian C. Amiodarone-In- thyrotoxicosis. Ear Nose Throat J. 2008;87(12):​
thyroid: a  2012  update. J  Endocrinol Invest. duced Thyrotoxicosis: Differential Diagnosis 702–4.
2012;35(3):​340–8. doi: 10.3275/8298. Using 99mTc-SestaMIBI and Target-to-Back- 56. Bogazzi  F, Bartalena  L, Cosci  C, Brogioni  S,
36. Stan  MN, Ammash  NM, Warnes  CA, Bren- ground Ratio (TBR). Clin Nucl Med. 2018;43(9):​ Dell'Unto  E, Grasso  L, Aghini-Lombardi  F,
nan  MD, Thapa  P,  Nannenga  MR, Bahn  RS. 655–62. doi: 10.1097/RLU.0000000000002207. Rossi G, Pinchera A, Braverman LE, Martino E.
Body mass index and the development of 46. Tauveron I, Batisse-Lignier M, Maqdasy S. Chal- Treatment of type II amiodarone-induced thy-
amiodarone-induced thyrotoxicosis in adults lenges in the management of amiodarone-in- rotoxicosis by either iopanoic acid or glucocor-
with congenital heart disease – a cohort study. duced thyrotoxicosis. Presse Med. 2018;47(9):​ ticoids: a prospective, randomized study. J Clin
Int J Cardiol. 2013;167(3):​821–6. doi: 10.1016/j. 746–56. doi: 10.1016/j.lpm.2018.09.001. Endocrinol Metab. 2003;88(5):​1999–2002. doi:
ijcard.2012.02.015. 47. Мельниченко  ГА, Ларина  ИИ. Синдром 10.1210/jc.2002-021874.
37. Yamato  M, Wada  K, Hayashi  T, Fujimoto  M, тиреотоксикоза. Дифференциальная ди- 57. Durukan  AB, Erdem  B, Durukan  E, Sevim  H,
Hosomi  K, Oita  A, Takada  M. Association be- агностика и  лечение. Терапевтический Karaduman  T, Gurbuz  HA, Gurpinar  A, Yor-
tween serum amiodarone and n-desethyla- архив. 2018;90(10):​ 4–13. doi: 10.26442/ter- gancioglu  C. May toxicity of amiodarone be
miodarone concentrations and development arkh201890104-13. [Mel'nichenko GA, Lari- prevented by antioxidants? A  cell-culture
of thyroid dysfunction. Clin Drug Investig. na  II. Syndrome of thyrotoxicosis. Differential study. J  Cardiothorac Surg. 2012;7:61. doi:
2018;38(1):​ 39–48. doi: 10.1007/s40261-017- diagnosis and treatment. Therapeutic Arhive. 10.1186/1749-8090-7-61.
0582-4. 2018;90(10):​4–13. Russian. doi: 10.26442/ter- 58. Zickri  MB, Embaby  A. Relation between En-
38. Tsadok  MA, Jackevicius  CA, Rahme  E, Esse- arkh201890104-13.] dogenous Stem Cells and Green Tea Extract
bag V, Eisenberg MJ, Humphries KH, Tu JV, Be- 48. Fumarola  A, Di Fiore  A, Dainelli  M, Grani  G, in Overconsumption and Amiodarone In-
hlouli  H, Joo  J, Pilote  L. Amiodarone-induced Calvanese  A. Medical treatment of hyperthy- duced Thyroid Damage in Rat. Int J Stem Cells.
thyroid dysfunction: brand-name versus ge- roidism: state of the art. Exp Clin Endocrinol 2013;6(2):​113–20.
neric formulations. CMAJ. 2011;183(12):E817– Diabetes. 2010;118(10):​678–84. doi: 10.1055/s- 59. Yamamoto  J, Dostmohamed  H, Schacter  I,
23. doi: 10.1503/cmaj.101800. 0030-1253420. Ariano  RE, Houston  DS, Lewis  B, Knoll  C,

164 Обзор
Almanac of Clinical Medicine. 2019; 47 (2): 156–165. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018

Katz  P,  Zarychanski  R. Preoperative therapeu- tes Metab Case Rep. 2016;2016:160039. doi: ski  A, Miechowicz  I, Waligórska-Stachura  J,
tic apheresis for severe medically refractory 10.1530/EDM-16-0039. Gut P, Królicki L, Zioncheck M, Ruchała M. Dys-
amiodarone-induced thyrotoxicosis: a  case 62. Gursoy  A, Tutuncu  NB, Gencoglu  A, Anil  C, function of the thyroid gland during amiodar-
report. J  Clin Apher. 2014;29(3):​168–70. doi: Demirer  AN, Demirag  NG. Radioactive io- one therapy: a  study of 297  cases. Ther Clin
10.1002/jca.21309. dine in the treatment of type-2  amiodar- Risk Manag. 2016;12:505–13. doi: 10.2147/
60. Schwartz  J, Winters  JL, Padmanabhan  A, Ba- one-induced thyrotoxicosis. J  Natl Med TCRM.S96606.
logun RA, Delaney M, Linenberger ML, Szcze- Assoc. 2008;100(6):​ 716–9. doi: 10.1016/ 65. Isaacs M, Costin M, Bova R, Barrett HL, Heffer-
piorkowski  ZM, Williams  ME, Wu  Y, Shaz  BH. S0027-9684(15)31348-1.
nan D, Samaras K, Greenfield JR. Management
Guidelines on the use of therapeutic apheresis 63. Czarnywojtek  A, Warmuz-Stangierska  I,
of amiodarone-induced thyrotoxicosis at
in clinical practice-evidence-based approach Woliński  K, Płazińska  M, Kobylecka  M,
a  cardiac transplantation centre. Front Endo-
from the Writing Committee of the American Kunikowska  J, Stangierski  A, Miechowicz  I,
Society for Apheresis: the sixth special issue. Waligórska-Stachura  J, Rewers  A, Królicki  L, crinol (Lausanne). 2018;9:482. doi: 10.3389/
J Clin Apher. 2013;28(3):​145–284. doi: 10.1002/ Ruchała  M. Radioiodine therapy in patients fendo.2018.00482.
jca.21276. with type II amiodarone-induced thyrotoxi- 66. Kotwal A, Clark J, Lyden M, McKenzie T, Thomp-
61. Zhu  L, Zainudin  SB, Kaushik  M, Khor  LY, cosis. Pol Arch Med Wewn. 2014;124(12):​695– son  G, Stan  MN. Thyroidectomy for amiodar-
Chng  CL. Plasma exchange in the treatment 703. doi: 10.20452/pamw.2556. one-induced thyrotoxicosis: Mayo Clinic expe-
of thyroid storm secondary to type II amiodar- 64. Czarnywojtek  A, Płazińska  MT, Zgorzale- rience. J Endocr Soc. 2018;2(11):​1226–35. doi:
one-induced thyrotoxicosis. Endocrinol Diabe- wicz-Stachowiak  M, Woliński  K, Stangier- 10.1210/js.2018-00259.

Amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2:


predictors and treatment options
A.S. Ermolaeva1 • O.A. Biakina1 • J.P. Sytch1 • P.Yu. Kopylov1 •
V.V. Fadeev1

Amiodarone-induced type 2 thyrotoxicosis re- thyrotoxicosis is crucial, especially in elderly pa- Alexandra S. Ermolaeva – Postgraduate Student,
mains a  significant problem of modern endocri- tients with severe heart disease. Of interest for Department of Endocrinology No. 1, Medical
nology and cardiology. The unique pharmaco- practical medicine is the search for specific pre- Faculty1
** 8/2 Trubetskaya ul., Moscow, 119991, Russian
logical character and multifaceted properties of dictors (deep understanding of the pathogenetic
Federation. Tel.: +7 (916) 869 73 87.
amiodarone explain its high prescription frequen- mechanisms) and new possibilities of therapy for
E-mail: a.s.arkhipova@inbox.ru
cy and the leading position among antiarrhythmic amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2.
Olga A. Biakina – Postgraduate Student,
drugs. In its turn, cytotoxicity and supra-physi-
Key words: amiodarone, amiodarone-induced Department of Preventive and Emergency
ological iodine content in the drug increase the Cardiology, Medical Faculty1
thyrotoxicosis type 2, predictors, glucocorticoids
risk of drug-induced destructive thyroiditis. The
Julia P. Sytch – MD, PhD, Assistant, Department of
development of thyrotoxicosis leads to recurrence For citation: Ermolaeva AS, Biakina OA, Sytch JP, Endocrinology No. 1, Medical Faculty1
of cardiac arrhythmias, increased left ventricular Kopylov PYu, Fadeev VV. Amiodarone-induced
Phillip Yu. Kopylov – MD, PhD, Professor,
dysfunction and manifestations of chronic heart thyrotoxicosis type 2: predictors and treatment Department of Preventive and Emergency
failure. Correct identification of the type of thy- options. Almanac of Clinical Medicine. 2019;47(2):156– Cardiology, Medical Faculty1
rotoxicosis determines the subsequent patient 65. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-018. Valentin V. Fadeev – MD, PhD, Professor, Member-
management strategy. Glucocorticoids have been
Correspondent of Russian Academy of Sciences,
recognized as the first-line treatment among the Received 10 February 2019; accepted 27 March 2019;
Head of Department of Endocrinology No. 1,
possible therapy options. Rapid correction of published 4 April 2019 Medical Faculty1

Funding I.M. Sechenov First Moscow State Medical


1

The literature search and analysis, as well as the preparation of the manuscript were performed without additional University; 8/2 Trubetskaya ul., Moscow, 119991,
financial contribution from any third party. Russian Federation

Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests.
Authors' contributions
A.S. Ermolaeva, literature search and analysis, data management, text writing. O.A. Biakina, data management and text
writing. J.P. Sytch, data analysis and text writing. P.Yu. Kopylov, data analysis and text writing. V.V. Fadeev, editing and final
approval of the manuscript. All the authors contributed significantly to the work and for the paper, discussed the results
and commented on the manuscript, have read and approved the final manuscript.

165