Вы находитесь на странице: 1из 30

Кишечная микробиота и

сахарный диабет: факты и


сомнения клинициста

2017 г. Т. Мохорт
Зав. кафедрой эндокринологии БГМУ, д.м.н., профессор
Берлинская Декларация - определяет
значимость проблемы СД.
с 2015 до 2040 г. – увеличение количества лиц с СД в 20-
79 лет с 415 млн. до 642 млн., с предиабетом – с 6,7% до
7,8% от общей популяции
затрат на СД с 673 млрд. до 802 млрд. долларов США
[The Berlin Declaration. International Diabetes Federation. 2016
http://www.idf.org/sites/default/files/Berlin-Declaration-Final.pdf]

Количество пациентов с сахарным диабетом


в Республике Беларусь 1985-2013 годы

254593
300000

240019
223790
211400
250000

198955
187668
175755
200000

153276
139496
134494
128333
122001
116605
114207
110202
109524
109373
108234

108031
107663
107089
105961
105698

150000
97004
88702
81686
75804
70127

100000

50000

0
1999
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998

2000
2001
2002
2003
2004
2005
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Эндокринолог перед микробиологами…
Функции микробиоты
• Защитная (колонизационная резистентность) - предотвращение
колонизации ЖКТ условно-патогенными и патогенными
микроорганизмами.
• Пищеварительная - регуляция функций кишечника и утилизации
питательных субстратов (Б;Ж;У). Целлюлоза и гемицеллюлоза
могут метаболизироваться до короткоцепочечных жирных только
кишечной микрофлорой
• Детоксикационная и антиканцерогенная - нейтрализация
токсических субстратов и метаболитов (нитраты, ксенобиотики,
гистамин, мутагенные стероиды)
• Синтетическая - синтез макро- и микронутриентов: витаминов
группы В, С, К, фолиевой, никотиновой кислоты.
• Иммунная - слизистая оболочка кишечника обладает собственной
лимфоидной тканью, известной как GALT (gut-associated lymphoid
tissue) и является значимым компонентом иммунной системы
• Генетическая - «генетический банк»
Zoetendal E.G., Vaughan E.E., de Vos W.M. // Mol Microbiol. 2006. Vol. 59. P. 1639–1650.
Schiffrin E., Rochat F. et al. // J. Dairy Sci. 1995. Vol. 78. P. 491–497.Shui W., Gilmore S.A., Sheu L. et al. // J Proteome Res. 2009. Vol. 8(1). P. 282–289.
ДОКАЗАННЫЕ ВЛИЯНИЯ КИШЕЧНОЙ
МКРОФЛОРЫ
ДОКАЗАННЫЕ ВЛИЯНИЯ КИШЕЧНОЙ
МКРОФЛОРЫ

Гипергликемия
определяет повышение
уровня глюкозы в
кишечнике
Традиционное представение
патогенеза СД 2
Панкреат.
секреции
эффект инсулина
инкретинов
Панкреат.
секреции
глюкагона
_
?
Всасывание
в ЖКТ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

+ Перифер.
Гепатическая Почечня поглощения
продукция гл экскреция гл
гл

Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011


Традиционное представение
патогенеза СД 2
Ожирение и микробиота
• уменьшение числа Bacteroidetes и увеличение
представителей рода Lactobacillus, принадлежащих к
Firmicutes
• уменьшение количества Bacteroidetes в большей степени
сопровождается увеличением представителей
Actinobacteria, чем Firmicutes
• уменьшение содержания представителей бутират-
продуцирующих микроорганизмов рода Roseburia и
Faecalibacterium prausnitzii при СД 2
• изменения внутри самого филума Firmicutes при
ожирении, точнее внутри рода Lactobacillus – увеличение
Lactobacillus reuteri в сочетании с уменьшением
содержания Lactobacillus casei/paracasei и Lactobacillus
plantarum
Armougom F., Henry M., Vialettes B. et al. // PLoS ONE. 2009; 4(9): e7125; Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T. et al. // Nature. 2009; 457: 480–484.
Каrlsson F.H, Tremaroli V., Nookaew I. et al. // Nature. 2013; 498: 99-103. Qin J., Li Y., Cai Z. et al. // Nature. 2012; 490: 55–60. Million M., Maraninchi M., Henry M. et al. //
Int. J. Obes. 2012; 36: 817-825.
Кишечная микрофлора и оксидативный
стресс • Эндогенный этанол - метаболит
многих видов кишечной флоры.
• Синдром избыточного
бактериального роста и • Всасываясь через кишечную
транслокация кишечной флоры стенку, он через v.Porta у
приводят к развитию достигает печени, где затем под
оксидативного стресса и действием
активации системного алкогольдегидрогеназы
воспалительного ответа окисляется до ацетата и
ацетальдегида.
• По результатам водородного
дыхательного теста у 50–75% • Ацетат - субстрат для синтеза
больных НАСГ выявляют жирных кислот, а ацетальдегид
избыточную бактериальную - способствует синтезу
пролиферацию в тонкой кишке активных форм кислорода и
запускает оксидативный стресс.
• Бактериальные ЛПС запускают
синтез провоспалительных • Увеличивает проницаемость
цитокинов клетками Купфера слизистой кишечника, что
усугубляет явления
эндотоксемии
Imajo K., Fujita K., Yoneda M. et al.// Cell Metab. 2012. Vol. 16. P. 44–54. Yang S.Q., Lin H.Z., Lane M.D. et al. // Proc Natl Acad Sci
USA. 1997. Vol. 94. P. 2557–2562.47. Harte A.L., da Silva N.F., Creely S.J. et al. Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver
disease // J Inflamm (Lond) 2010. Vol. 7. P. 15. Schnabl B., Brenner D.A. // Gastroenterology. 2014. Vol. 146. P. 1513–1524. Hartmann P.,
Chen W.C., Schnabl B. // Front Physiol. 2012. Vol. 3. P. 402. Nair S., Cope K., Risby T.H., Diehl A.M. // Am J Gastroenterol. 2001. Vol. 96. P.
1200–1204.
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ ВЛИЯНИЯ
МИКРОБИОТЫ
Механизмы, связывающие кишечную
микробиоту с развитием ожирения, ИР и СД 2
• более эффективное поглощение энергии из питательных
субстратов и модуляция энергетического обмена ;
• нарушение метаболизма жирных кислот в адипоцитах
и гепатоцитах;
• модуляция секреции инкретинов (ГПП-1, ГИП, пептида
YY);
• хроническая эндотоксемия с индукцией
неспецифического воспаления;
• нарушение проницаемости кишечной стенки;
• модуляция экспрессии кишечных каннабиноидов,
регулирующих проницаемость кишечника и уровень ЛПС
в крови через каннабиноидными рецепторами 1 типа;
• изменения метаболизма желчных кислот и аминокислот...

Musso G., Gambino R., Cassader M.// Diabetes Care. 2010; 33: 2277-2284. Prawitt J., Caron S., Staels B.// Curr. Diab. Rep. 2011;
11(3): 160–166.Neis E.P.J.G., Dejong C.H.C., Rensen S.S.// Nutrients. 2015; 7: 2930-2946.
Микробиота и метаболизм хозяина

Kristine H Allin et al. Eur J Endocrinol 2015;172:R167-R177


Короткоцепочечные жирные
кислоты хумуса
• 90-95% - этановая, пропановая и бутановая, образующиеся в
кишечнике при ферментировании преимущественно сложных
полисахаридов бактериями.
• Бутановая к-та - основной источник энергии для кишечного
эпителия, а этановая и пропановая - субстраты для
глюконеогенеза и липогенеза в печени.
• являются сигнальными молекулами, взаимодействуя со
специфическими связанными с G-белком GPR 41 (FFAR3)
и GPR 43 (FFAR2) рецепторами.
• Ацетат преимущественно активирует FFAR2 рецепторы in
vitro; пропионат одинаково активно связывается с FFAR2 и
FFAR3 рецепторами; а бутират преимущественно
взаимодействует с FFAR3 рецепторами
• Регулируют синтез инкретинов
• Уменьшают проницаемость кишечной стенки, воспаления

Amar J., Burcelin R., Ruidavets J.B. et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87: 1219-1223. Allin K.H., Nielsen T., Pederson O . // European J. of Endocrinology.
2015; 172: 167-177. Chung S., Lapoint K., Martinez K. et al. // Endocrinology. 2006; 147: 5340–5351. . Han J.L., Lin H.L. // World J. Gastroenterol.
2014; 20(47): 17737-17745 Song M.J., Kim K.H., Yoon J.M., Kim J.B. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 346: 739–745.
Модель влияния Akkermansia и
Bacteroidetes на продукцию бутирата
Желчные кислоты
• Сигнальные молекулы, взаимодействующими с различными
внутриклеточными и трансмембранными рецепторами – FXR (ядерный
фарнезоид Х рецептор) , TGR5 рецепторами, с рецептором витамина D,
конститутивным андростан-рецептором (CAR), прегнан-X-рецептором
(PXR), мускариновым рецептором, сфингозин-1-фосфатным рецептором
2 (S1PR2)
• активация FXR - снижение экспрессии гена прогюкагона и синтеза ГПП-1 L-клетками
кишечника и влияние на гомеостаз глюкозы и чувствительность тканей к инсулину
• активация TGR 5 - потенцирование глюкозо-стимулированной секреции инсулина
путём активации цАМФ/ПКА механизма, синтеза ГПП-1 L-клетками кишечника или к
переключению α-клеток при гипергликемии с синтеза глюкагона на синтез ГПП-1 за счёт
активации прогормон конвертазы 1 (PC1).
• приём селективного ингибитора FXR рецепторов кишечника глицин-ß-мурихолевой
кислоты приводил к предотвращению или обратному развитию ожирения,
индуцированного диетой или генетически обусловленного у мышей
• использование колесевелама приводило к увеличению продукции ГПП-1, путём
деактивации FXR рецептора за счёт связывания ЖК
• уменьшение частоты встречаемости генов, кодирующих основные ферменты
метаболизма ЖК (гидролазу солей желчных кислот, 7-альфа-дегидроксилазу и 7-альфа-
гидроксистероид дегидрогеназу) среди представителей филума Firmicutes при СД 2 типа
по сравнению с контрольной группой
• при СД 2 типа уменьшается содержание бутират-продуцирующих микроорганизмов и
увеличивается число сульфатредуцирующих бактерий, утилизирующих в том числе и
таурин
• Vı´tek L., Haluzı´k M. // Journal of Endocrinology. 2016; 228: 85–96. Schittenhelm B., Wagner R., et al. // Endocrinology. 2015; 156: 1263–127. Zhang
Y., Ge X., Heemstra L.A. et al. // Molecular // Metabolism. 2016; 65(3): 54-63. Thomas C., Gioiello A., Noriega L. et al. // Cell Metabolism. 2009; 10:
167–177. Labbé A., Ganopolsky J.G., Martoni C.J. et al. // PLoS ONE. 2014; doi: 10.1371/journal.pone.0115175.
Инкретины -ГПП-1, ГИП, ГПП-2,
пептид YY

Lin H.V., Frassetto A. et al // PLoS ONE. 2012; 7(4): e35240; Gao Z., Yin J., et al // Diabetes Care. 2009; 58: 1509–1517. Psichas A.,
Sleeth M.L., et al. // Int. J. Obes. 2015; 39: 424–429. Vı´tek L., Haluzı´k M. // Journal of Endocrinology. 2016; 228: 85–96.
Инкретины -ГПП-1, ГИП, ГПП-2,
пептид YY
• бутират предотвращал развитие ожирения и ИР у мышей на диете с
высоким содержанием жира за счёт стимуляции экспрессии Pgc-1α
• у мышей без FFAR3 рецепторов пропионат и бутират снижали
аппетит, стимулировали выработку инкретинов, предотвращая
увеличение массы тела и развитие ИР
• второй механизм - стимуляция синтеза ГПП1 и пептида YY КЦЖК
путем активации FFAR2
• у безмикробных мышей, несмотря на низкое содержание КЦЖК в
кишечнике, базальный уровень ГПП-1 в плазме оказался значительно
повышенным
• бутират напрямую активирует экспрессию генов, задействованных в
глюконеогенезе в клетках кишечника посредством цАМФ-зависимого
механизма; в то время как пропионат (кроме того, что является
непосредственным субстратом) активирует глюконеогенез в
кишечнике путем взаимодействия с FFAR 3 рецепторами,
расположенными в клетках нервной системы .

Lin H.V., Frassetto A. et al // PLoS ONE. 2012; 7(4): e35240; Gao Z., Yin J., et al // Diabetes Care. 2009; 58: 1509–1517. Psichas A.,
Sleeth M.L., et al. // Int. J. Obes. 2015; 39: 424–429. Vı´tek L., Haluzı´k M. // Journal of Endocrinology. 2016; 228: 85–96.
Метформин
Доказано влияние на микробиом ЖКТ
Передача фекальных образцов от доноров, получавших метформин,
неинфицированным мышам показала, что утилизация глюкозы была
лучше у мышей, которые получили измененную метформином
микробиоматерию.
Метформин затрагивал проводящие пути с общими биологическими
функциями в разновидностях от двух различных филумов при вовлечении
в процесс генов металлопротеаз и их транспортеров

Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology DOI: (10.1016/j.jcmgh.2017.04.001)


Локализация микробиоты вFigure
зависимости
1
от наличия
дисгликемии и метаболического синдрома
• Связь с МС,
дисгликемией
• Нет связи
с дислипидемией
• Повышение CD19+
клеточной популяции
в кишечном мукозном
слое

Muc2 (green), actin (purple),


bacteria (red), and DNA (blue).
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology DOI: (10.1016/j.jcmgh.2017.04.001)
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology DOI: (10.1016/j.jcmgh.2017.04.001)
СД 1 типа: ТРАДИЦИОННОЕ
ПРЕДСТАВЛЕНИЕ
аутореактивная Т-клеточно опосредованная
деструкция бета-клеток островков Лангерганса
• Генетические
факторы Модель патогенеза
развития СД 1
• Аутоагрессия
Иммунная
Иммунная Влияние ф-ров

• Токсиканты
дисрегуляция
дисрегуляция окружающей
среды

IAA
GADA, IA-2A, ICA

• Вирусные бета- ß-
клетки
Взаимодействие
предраспола-
гающих и
Разные варианты
течения
Снижение 1-ой фазы
инсулиновой секреции

цитотропные защитных генов Нарушение толерантности к глюкозе


инсулита

инфекциии Предиабет
Время
Манифестация СД
Сниженная инсулиновая
секреция
ЧТО ВЛИЯЕТ НА РИСКИ СД 1 типа???
Инсоляция и
35 Incidence
поступление с пищей
of Type 1
30 diabetes

25

20
Countri
15 es

10 Линейн
ая
5 (Countri
es)
0
0 50 100 150 200 250
-5

Yearly consumption of milk person/litre

Diabetes Care Nov 1991

CЕРИЯ ПРОСПЕКТИВНЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ ДЕМОНСТРИРУЕТ
АССОЦИАЦИЮ МЕЖДУ • Прямое влияние на повреждение бета
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОРОВЬЕГО клетки через эффекты цитокинов
МОЛОКА И РИСКОМ СД1 • Иммуномoдуляторные эффекты
Diabetes. 2000 Oct;49(10):1657-65. витамина D
Paronen J1, Knip M, Savilahti E et al Johonson et al Am J Physiol 1994; Steroid Biochem Mol Biol
2004; Bicshoff et al Histochemical J 2001; Maestro et al Cell
Biochem Funct 2002
Потребление сахара может
увеличить риск СД 1, особенно
у детей с высоким генетическим
риском
Факты…
• рН желудочного сока влияет на микробиоту и кислая вода
изменяет состав микробиоты
• Консорциум продуцирующих лактат и бутират бактерий
индуцировал синтез муцина и обеспечивал сохранность
кишечника, а не продуцирующие бутират и лактат бактерии
препятствовали синтезу муцина, тем самым вызывая
β-клеточную аутоиммунность и СД 1
• Дефицит Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium
pseudocatenulatum, а также повышенное содержание Bacteroides
выявляются у детей с островковыми аутоантителами

Brown CT, et al. PLoS One. 2011; 6(10):e25792. de Goffau MC, et al. Diabetes. 2013; 62(4):1238–1244. Mejia-Leon ME, et al.
Sci Rep. 2014; 4:3814. Ringel-Kulka T, et al PLoS One. 2013; 8(5):e64315. de Goffau MC, et al. Diabetologia. 2014; 57(8):1569–
1577.
The effect of past
antibiotic exposure on
diabetes risk
Ben Boursi, Ronac Mamtani, Kevin Haynes and Yu-
Xiao Yang Eur J Endocrinol doi: 10.1530/EJE-14-
1163

208,002 лиц с СД и 815,576 -


контроль.
Однократный прием АБ не
ассоциирован с повышением
риска СД
2-5 курсов АБ терапии
ассоциированы с повышением Повышение экспрессии генов
риска (penicillin, cephalosporins, CCL13, CCL19, CCL22, CCR2,
macrolides, quinolones) COX2, IL4R, CD68, PTX3, TNFα и
Риск повышается с увеличением VEGFA при СД 1 по сравнению со
количества курсом АБ терапии здоровыми и пациентами с
Нет ассоциации с приемом целиакией
антивирустных и антигрибковых При СД 1 отмечено повышение
препаратов Firmicutes, и
Firmicutes/Bacteroidetes
соотношения и снижение
Proteobacteria и Bacteroidetes.
Ассоциация риска СД и нарушений
кишечной микробиоты доказана …

• Можно ли в человеческой популяции


(не в чистой линии) при всем многообразии
факторов, оказывающих влияние на состав
микробиоты, обеспечить её стойкую
коррекцию ???
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ОПЦИИ

ПРЕБИОТИКИ БАКТЕРИОФАГИ

?????
МОДУЛЯЦИЯ
КИШЕЧНОЙ
МИКРОБИОТЫ
АНТИБИОТИКИ

FECAL
MICROBAL
ПРОБИОТИКИ TRASPLANTANT
Что влияет на состав микробиоты
кишечника?
• в определённой степени микробиом «наследуется»
(исследования близнецов и кровных родственников);
• способ родоразрешения;
• тип вскармливания;
• характер питания (легкоусвояемые углеводы – в том числе
фруктоза – клетчатка, жиры и т.д.);
• приём антибактериальных препаратов, особенно в детском
возрасте;
• состояние ЖКТ (кислотность и ферментативные нарушения)
и моторики кишечника;
• кисломолочные продукты;
• курение и потребление алкоголя;
• инсоляция и обеспеченность витамином D;
• влияние химических дизрапторов;
• физические нагрузки;
• старение;
• ……
Moreno-Indias I., Cardona F et al // Front. Microbiol. 2014; 5: 190; Turnbaugh P.J., Hamady M.. et al. // Nature. 2009; 457: 480–484.
Механизм развития осложнений СД

Генетическая и
эпигенетическая
Метаболические Гемодинамические
факторы предрасположенность факторы

Общие сигнальные пути: ROS, КПГ, PKС,


Психологические NFκβ Иммунные
нарушения нарушения
Тканево-специфическая активация цитокинов
и факторов роста

Ретинопатия Кардиомиопа-
Нефропатия Атеросклероз
(VEGF, Невропатия тия
(TGF β, TNFα, (MCP 1, VCAM
ангиопротеи- ( TNFα, NGF) (TGF β,
CTGF) 1, IFNT, PDGF)
ны) CTGF)

инфаркт миокарда,
Диастоличес-
Протеинурия, снижение Нервная инсульт,
Потеря зрения кая
СКФ, ХБП дисфункция периферический
дисфункция
атеросклероз

ROS - реактивные формы кислорода; КПГ- конечные продукты гликирования; PKC- протеинкиназа С; NFκβ – ядерный фактор κβ;
TGF β – фактор роста опухолей β; TNF α – фактор некроза опухолей α; CTGF – связывающий тканевой фактор роста; VEGF –
сосудистый эндотелиальный фактор роста; NGF- фактор роста нервов; MCP 1 – хемоаттрактивный фактор моноцитов; VCAM 1-
сосудистая молекула адгезии 1; PDGF –тромбоцит опосредованный фактор роста; СКФ – скорость клубочковой фильтрации;

Zhang Y, Cui Y, Wang XL et al , 2015


Диабетическая
метаболическая карма

"Точно знают, только


когда мало знают; вместе
со знанием растёт
сомнение..."
(И.В. Гёте)