Опыт клинического применения лираглутида (Виктоза) — первого

аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов

с сахарным диабетом 2-го типа — расширение границ возможного
К.м.н. Е.Н. ОСТРОУХОВА1*, к.м.н. О.К. ХМЕЛЬНИЦКИЙ1, проф. Е.И. КРАСИЛЬНИКОВА2,
К.С. ДАВИДЕНКО2

The experience with the clinical application of liralgutide (victosa), the first analog of human
glucagon-like peptide-1 in the patients with type 2 diabetes mellitus – expanding the range
of possibilities
E.N. OSTROUKHOVA, O.K. KHMEL’NITSKY, E.I. KRASIL’NIKOVA, K.S. DAVIDENKO

1
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 2Санкт-Петербургский государственный
университет

Представлены результаты 6-месячной терапии 71 пациента с сахарным диабетом 2-го типа длительно действующим
аналогом глюкагоноподобного пептида-1 — лираглутидом (Виктозой). Практически у всех больных удалось достигнуть
улучшения/нормализации показателей углеводного обмена на фоне значительного снижения массы тела и артериально-
го давления. Эпизоды тяжелой гипогликемии и другие неблагоприятные эффекты терапии не зарегистрированы. Реко-
мендуется более широкое использование Виктозы в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, ожирение, Виктоза.

This paper reports the results of the treatment of 71 patients presenting with type 2 diabetes mellitus using liraglutide, a
long-acting analog of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) marketed under the brand name Victoza. Practically all the patients
experienced either improvement or normalization of the parameters of carbohydrate metabolism in conjunction with a
reduction of their body weight and arterial pressure. There were no severe hypoglycemic episodes and other adverse reactions
to the therapy. It is recommended that Victoza should be more widely used for the treatment of the patients with type 2 diabetes
mellitus.
Key words: type 2 diabetes mellitus, obesity, Victoza

Неуклонный рост числа больных сахарным диа-
бетом 2-го типа (СД2), особенно значимый в по-
следние годы, заставляет постоянно пересматривать
прогнозы [1]. Многие причины этой эпидемии к на-
стоящему времени хорошо изучены. Показано, что
старение населения приводит к закономерному ро-
сту заболеваемости СД2. Проведенные исследова-
ния свидетельствуют о том, что имеются возрастные
механизмы повышения уровня глюкозы в плазме,
особенно после еды. Считается, что каждые 10 лет
после 50-летнего возраста содержание глюкозы на-
тощак незначительно повышается, а постпранди-
альная концентрация увеличивается на 0,5 ммоль/л
[2]. В связи с этим старение населения можно от-
нести к некорригируемому фактору риска возник-
новения СД, особенно в экономически развитых
странах. Однако гораздо больший удельный вес в
патогенезе СД2 имеет избыток массы тела. Ожи-
рение распространено как среди пожилых, так и
среди людей среднего возраста, составляющих 40%
населения [3]. Именно ожирение, развивающееся,
как правило, после 35—40 лет и носящее название
андроидного, висцеро-абдоминального ожирения,
является основой развития метаболического син-
дрома — синдрома инсулинорезистентности [4].
Вместе с тем снижение чувствительности тканей
к инсулину — не единственный фактор, приводя-
щий к развитию СД2. Без нарушения секреторной
способности β-клеток и уменьшения их количества
СД2 не манифестирует. Хронологически первым
звеном развития СД2 является свойственная боль-
ным висцеро-абдоминальным ожирением инсули-
норезистентность. В случае сохранной секретор-
ной способности β-клеток избыточная секреция
инсулина какое-то время компенсирует инсули-
норезистентность и позволяет в течение доволь-
но длительного периода (до 10 лет) поддерживать
нормогликемию. С течением времени наблюдается
постепенное истощение секреторной способности
β-клеток, а также значительное уменьшение их ко-
личества. Гипергликемия и дислипидемия, свой-
ственные этому периоду заболевания, усугубляют

© Коллектив авторов, 2012 *e-mail: elenikos@gmail.com

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012 51

 ОБЗОРЫ
дисфункцию β-клеток, значительно затрудняя ле-
чение таких больных. Необходимо учитывать, что
за счет длительной предшествующей гиперинсули-
немии большинство больных ожирением к момен-
ту постановки диагноза СД уже имеют целый ряд
сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, ар-
териальную гипертензию и различные клинические
проявления атеросклероза коронарных, мозговых и
периферических артерий. Поэтому для замедления
прогрессирования этих заболеваний при развитии
СД следует как можно быстрее устранить гипергли-
кемию.
В то же время интенсивный контроль глике-
мии сопряжен с риском гипогликемических состо-
яний, чрезвычайно опасных у больных с высоким
сердечно-сосудистым риском. Учитывая тот факт,
что у более половины больных СД2 имеются сер-
дечно-сосудистые заболевания или множественные
факторы их риска, разработанные Российской ассо-
циацией эндокринологов алгоритмы лечения боль-
ных СД2 (2011) в качестве препаратов первого ряда,
как для старта, так и для интенсификации терапии,
рекомендуют средства, обладающие минимальной
способностью индуцировать гипогликемии [5].
К этим препаратам относятся производные би-
гуанидов, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4
(ДПП-4) и агонисты глюкагоноподобного пепти-
да-1 (ГПП-1). Если производные бигуанидов отно-
сятся к хорошо проверенным средствам, то инги-
биторы ДПП-4 и агонисты ГПП-1 являются новым
классом препаратов инкретинового ряда и опыт их
применения в клинической практике невелик. Эти
препараты обладают уникальным действием инкре-
тинов, которые регулируют гомеостаз глюкозы в
глюкозозависимом режиме [6], положительно вли-
яя на все этапы биосинтеза и секреции инсулина, а
также препятствуя истощению пула инсулина в се-
креторных гранулах. Эндогенный инкретин, ГПП-
1, обеспечивает до 70% постпрандиальной секреции
инсулина β-клетками, одновременно подавляя про-
дукцию глюкагона α-клетками островков Лангер-
ганса [7]. При снижении уровня глюкозы в крови
до 4,5 ммоль/л стимулирующее влияние ГПП-1 на
инсулиновый ответ прекращается, а при гипогли-
кемии ГПП-1 начинает стимулировать деятель-
ность α-клеток поджелудочной железы. В резуль-
тате повышается уровень глюкагона, усиливается
физиологическая продукция глюкозы печенью, что
способствует восстановлению нормального уровня
гликемии. Таким образом, риск развития гипогли-
кемии на фоне инкретиновой терапии практически
отсутствует. Кроме того, как показано в экспери-
ментальных исследованиях, что ГПП-1 стимулирует
пролиферацию β-клеток и подавляет их апоптоз [8].
Инкретины обладают и дополнительными сахар-
снижающими эффектами, способствуя утилизации
глюкозы жировыми и мышечными клетками и по-
52
давляя продукцию глюкозы печенью. Иными слова-
ми, они снижают инсулинорезистентность.
Терапия инкретинами не вызывает увеличения
массы тела, не оказывает отрицательного влияния
на артериальное давление (АД) и показатели липид-
ного спектра крови [9]. Согласно рекомендуемым
алгоритмам лечения больных СД2 (2011), в качестве
препаратов первого ряда в дебюте заболевания при
наличии ожирения и артериальной гипертензии
предпочтительны агонисты ГПП-1, эффективно
снижающие массу тела и систолическое АД.
В последние годы выявлен целый ряд плейо-
тропных эффектов инкретинов, опосредованных
G-белками. Рецепторы ГПП-1 имеются не только в
поджелудочной железе, но и в клетках кишечника,
желудка, почек, сердца, легких, а также в клетках
периферической и центральной нервной системы.
Стимуляция рецепторов ГПП-1 в подвздошной
кишке приводит к усилению вагусного эффекта,
снижению моторики желудочно-кишечного тракта,
замедлению опорожнения желудка. Вероятно, этот
эффект объясняет более быстрое насыщение и спо-
собствует снижению аппетита [10]. В ядрах гипота-
ламуса, регулирующих пищевое поведение, также
обнаружены рецепторы ГПП-1, стимуляция кото-
рых также приводит к снижению аппетита и массы
тела [11]. Введение агонистов ГПП-1 животным с
сердечной недостаточностью повышает сердечный
выброс, а при наличии ишемии миокарда — умень-
шает площадь инфаркта [12].
Чрезвычайно важными представляются данные
о существовании метаболита ГПП-1, способного
стимулировать NO-зависимую вазодилатацию ко-
ронарных артерий, что позволяет предположить на-
личие у ГПП-1 кардиопротективного эффекта [13].
Влияние ГПП-1 на почки связано с усилением
натрийуреза и диуреза предположительно за счет
его прямого влияния на Na+/H+-транспорт в прок-
симальных канальцах почек. Кроме того, инкрети-
ны, не оказывая прямого влияния на клубочковую
фильтрацию у здоровых людей, снижают гипер-
фильтрацию у инсулинрезистентных пациентов с
повышенной массой тела [14]. Имеются экспери-
ментальные данные о влиянии ГПП-1 на костную
ткань. Предполагается, что их протективное дей-
ствие осуществляется, по-видимому, через кальцио-
тонинзависимые механизмы.
У больных СД2 и даже у лиц с преддиабетом
инкретиновые эффекты снижаются, что наруша-
ет выделение инсулина в ответ на прием углеводов
[15]. Для коррекции этих нарушений предложено
использовать две группы препаратов: ингибиторы
ДПП-4 и аналоги ГПП-1. Применение препара-
тов, блокирующих фермент ДПП-4 (ситаглиптин,
вилдаглиптин, саксаглиптин), приводит к поддер-
жанию физиологического уровня ГПП-1 и увеличе-
нию периода полураспада эндогенного ГПП-1. Од-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012
нако у больных СД2 чувствительность к ГПП-1 зна-
чительно снижена и для восстановления его эффек-
тов требуется концентрация ГПП-1, в несколько раз
превышающая физиологическую, что и объясняет
отсутствие значимого сахарснижающего эффекта
при лечении ингибиторами ДПП-4 у ряда больных.
В то же время использование агонистов ГПП-1, не
подверженных действию ДПП-4, представляется
весьма перспективным.
Одним из таких препаратов является аналог
человеческого ГПП-1 длительного действия — ли-
раглутид (Виктоза), зарегистрированный в России
в мае 2010 г. В отличие от других препаратов этого
ряда, применяемых сегодня в клинической практи-
ке, Виктоза обладает высоким сродством к рецепто-
рам эндогенного человеческого ГПП-1 и устойчива
к протеолитической деградации ДПП-4. Период
полужизни препарата достигает 13 ч, а длительность
действия — до 24 ч, это позволяет вводить препарат
всего один раз в день [16].
В данной работе представлен опыт применения
препарата Виктоза в лечении пациентов с СД2.
Препарат назначался как в условиях стациона-
ра, так и амбулаторно. Основными показаниями для
назначения препарата Виктоза были: подтвержден-
ный СД2, отсутствие контроля гликемии на фоне
приема средних или максимальных терапевтических
доз одного или двух пероральных сахарснижающих
препаратов (ПССП), а также наличие ожирения
или избыточной массы тела. Обязательным услови-
ем назначения препарата Виктоза было сохранение
функциональной активности β-клеток, подтверж-
денное нормальным или повышенным уровнем
С-пептида. У большинства пациентов имелись со-
путствующая патология сердечно-сосудистой си-
стемы, артериальная гипертензия и атерогенная
дислипидемия. В связи с этим практически все на-
блюдаемые больные получали антигипертензивные,
гиполипидемические препараты и дезагреганты,
поэтому оценить дополнительные плейотропные
Таблица 1. Показатели компенсации сахарного диабета
Показатель
Индекс массы тела, кг/м2
АД, мм рт.ст.
общая популяция больных АГ
АГ + СД + протеинурия <1 г/сут
АГ + СД + протеинурия >1 г/сут
АГ + ХПН
Глюкоза крови натощак, ммоль/л
Глюкоза крови постпрандиальная, ммоль/л
Гликированный гемоглобин, %
Общий холестерин, ммоль/л
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л
Липопротеины высокой плотности, ммоль/л
Триглицериды, ммоль/л
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012
эффекты аналога ГПП-1 было весьма сложно. По-
липрагмазия, свойственная лечению больных СД2,
как правило, вызвана стремлением достичь не толь-
ко контроля гликемии, но и целевых уровней АД,
липидного профиля крови, а также необходимостью
лечения сопутствующих заболеваний (табл. 1).
Тем не менее при исходном обследовании перед
назначением препарата Виктоза практически у всех
пациентов большинство показателей контроля пре-
вышали целевые значения. Группу наблюдения со-
ставили пациенты с исходным уровнем гликирован-
ного гемоглобина (HbA1c) выше 8%.
При назначении препарата Виктоза неукосни-
тельно соблюдалась инструкция по использованию
этого лекарственного средства. Так, ни один из паци-
ентов не получал инсулин, не были использованы не-
рациональные комбинации ПССП (например, инги-
биторы ДПП-4 и агонист ГПП-1). Среди пациентов
не было лиц, страдающих онкологическими заболе-
ваниями, органическими заболеваниями централь-
ной нервной системы, тяжелой сердечной, легочной,
почечной или печеночной недостаточностью.
Препарат Виктоза назначался подкожно в на-
чальной дозе 0,6 мг один раз в день в одно и то же
время независимо от приема пищи с последующим
увеличением дозы до 1,2 мг/сут.
Представлены данные 6-месячного лечения 71
больного СД2, среди которых было 45 мужчин и 26
женщин; средний возраст составил 51,1±5,2 года
при длительности заболевания 6,4±4,2 года. В боль-
шинстве случаев это были больные с выраженным
ожирением (средний ИМТ составил 35,8±2,3 кг/м2).
У всех пациентов отмечался плохой контроль глике-
мии. Уровень HbA1c составлял в среднем 8,9±1,2%.
До начала терапии препаратом Виктоза 14 больных
получали монотерапию препаратами сульфонил-
мочевины (ПСМ), 17 — монотерапию метформи-
ном, 23 — комбинированную терапию двумя ПССП
(ПСМ + метформин) и 19 — не получали медика-
ментозную терапию по поводу СД.
Целевое значение
20—25
<140/90
<130/85
<125/75
<125/75
<6,5
<8,0
<7,0
<4,5
<2,0 (N — 1,8 ммоль/л)
мужчины ≥1,0
женщины ≥1,2
<1,7
53
 ОБЗОРЫ
Таблица 2. Результаты лечения больных СД2 препаратом Виктоза
Показатель
HbA1c, %
ГПН, ммоль/л
ГПП, ммоль/л
Снижение массы тела, кг
Холестерин, ммоль/л
Триглицериды, ммоль/л
Примечание. * р<0,05 от исходного уровня; ГПН — глюкоза плазмы натощак; ГПП — глюкоза плазмы постпрандиальная.
В анализируемой группе все показатели глике-
мии были достаточно высокими: глюкоза в плазме
натощак — 9,8±0,8 ммоль/л, постпрандиальная гли-
кемия — 12,1±1,8 ммоль/л. У большинства пациен-
тов была артериальная гипертензия (42 человека,
59%), у всех обследованных была выявлена атеро-
генная дислипидемия.
Результаты лечения препаратом Виктоза оцени-
вались через 3 и 6 мес после начала его применения
(табл. 2).
Уже через 3 мес уровень HbA1c практически до-
стиг целевого уровня. Через 6 мес лечения препара-
том Виктоза уровень HbA1c нормализовался и соста-
вил 6,6%. Концентрация глюкозы в плазме натощак
и постпрандиальная гликемия через 6 мес также до-
стигли целевых значений. При этом ни у одного па-
циента в течение 6 мес не отмечено ни одного случая
тяжелой гипогликемии. Легкие гипогликемические
состояния наблюдались редко у пациентов, полу-
чавших препарат Виктоза в комбинации с другими
ПССП: у 8 из 31 больного, получавшего препарат
Виктоза в сочетании с ПСМ. У пациентов, исходно
не получавших сахарснижающих препаратов, уро-
вень HbA1c достиг целевых значений уже через 3
мес лечения и составил 6,9±1,1%, а через 6 мес —
6,5±0,9%.
Представленные данные подтверждают, что
препарат Виктоза обладает выраженной гипогли-
кемизирующей способностью, сопоставимой с та-
ковой наиболее активных неинсулиновых препа-
ратов, используемых в лечении СД2. Через полгода
применения препарата Виктоза у пациентов с СД2
и плохим контролем гликемии, в том числе на фоне
предшествующей терапии ПССП, удалось достичь
идеального контроля в отсутствие выраженных ги-
погликемических состояний.
Следует подчеркнуть, что назначение препарата
Виктоза привело не только к значительному улуч-
шению гликемического контроля у всех представ-
ленных пациентов; у пациентов, ранее получавших
терапию ПССП и не достигших оптимального кон-
троля, добавление Виктоза позволило снизить дозу
ПССП (у 11 из 14 пациентов, находящихся на тера-
пии ПСМ, и у 11 из 23 пациентов, ранее получавших
ПСМ в сочетании с метформином) или полностью
54
Исходно Через 3 мес Через 6 мес
8.9±1,2 7,2±1,2* 6,6±0,9*
9,8±0,8 6,3±1,1* 5,8±0,6*
12,1±0,8 8,2±1,4* 7,9±0,8*
— –5,1±1,3* –6,4±1,1*
6,7±0,7 5,4±0,6* 5,1±0,5*
2,3±1,1 1.6±0,3* 1,5±0,3*
отменить секретогоги (у 3 больных, ранее получав-
ших ПСМ, и у 9 — ранее получавших ПСМ + мет-
формин).
Чрезвычайно важным представляется сниже-
ние массы тела у всех больных, получавших пре-
парат Виктоза. Снижение веса составило от 1,3 до
16,5 кг. В среднем через 3 мес после начала лече-
ния масса тела снижалась на 5,1 кг, а через 6 мес
— на 6,4 кг. Наибольшее снижение массы тела на-
блюдалось у пациентов с исходно более выражен-
ной степенью ожирения. Так, в группе пациентов
с ИМТ 30—35 кг/м2 снижение массы тела через
3 мес составило 3,3 кг, через 6 мес — 3,9 кг. В груп-
пе больных с ИМТ 35—40 кг/м2 масса тела снизи-
лась на 4,6 и 5,9 кг через 3 и 6 мес соответственно.
У пациентов с морбидным ожирением (ИМТ выше
40 кг/м2) наблюдалось самое выраженное похуда-
ние: на 7,6 кг через 3 мес и на 10,1 кг за полгода. Ка-
кой-либо связи между динамикой снижения уров-
ня гликемии и HbA1c и ИМТ выявить не удалось.
Следует отметить, что все пациенты соблюдали
умеренно ограничительную диету (1700—1800 ккал
в сутки), но на фоне лечения препаратом Виктоза
им удавалось гораздо легче, чем ранее, соблюдать
рекомендации по питанию. Вместе с тем динамика
массы тела не зависела от наличия и выраженности
диспепсических явлений.
Кроме перечисленных клинических эффектов,
терапия препаратом Виктоза у пациентов с СД2
сопровождалась достоверным снижением уровня
холестерина и триглицеридов в сыворотке. Общий
холестерин снизился за 6 мес с 6,7 до 5,1 ммоль/л, а
уровень триглицеридов — с 2,3 до 1,5 ммоль/л. Сле-
дует отметить, что большинство пациентов по пока-
заниям получали те или иные гиполипидемические
препараты (статины или фибраты), однако их дозы
были стабильными в течение всего периода наблю-
дения. Уменьшение выраженности дислипидемии
можно объяснить, с одной стороны, улучшением
контроля гликемии и снижением массы тела, с дру-
гой — уменьшением дозировки ПСМ.
Из 71 пациента с СД2 52 получали постоянную
гипотензивную терапию, включающую ингибиторы
АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина ΙΙ, а
29 больным дополнительно были назначены блока-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012
торы кальциевых каналов. Коррекция гипотензив-
ной терапии проводилась до включения больных в
исследование. За время наблюдения ни у одного из
пациентов не отмечалось гипертонических кризов
или значимых повышений АД. В течение всего на-
блюдения у большинства пациентов удалось под-
держивать целевые значения АД; отчасти этому спо-
собствовала достаточно высокая комплаентность
больных. Вместе с тем не исключено и собственное
гипотензивное влияние препарата Виктоза, так как
известно натрийуретическое действие инкретинов.
У 9 больных потребовалось снизить дозу гипотен-
зивных препаратов из-за тенденции к гипотонии,
что, возможно, было связано со снижением массы
тела.
Терапия препаратом Виктоза хорошо перено-
силась. Никто из больных не предъявлял жалобы на
тошноту или иные диспепсические расстройства.
Наиболее частыми ощущениями на фоне начала
применения препарата Виктоза были чувство более
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF diabetes atlas, 5th edition, 2011.
2. Шестакова М.В. Cахарный диабет в пожилом возрасте: осо-
бенности клиники, диагностики и лечения. Consilium Medi-
cum 2002; Том 04, № 10. http://old.consilium-medicum.com/
media/consilium/02_10/544.shtml
3. Obesity and Overweight for Professionals: Data and Statistics:
U.S. Obesity Trends. Centers for Disease Control and Prevention.
2011-07-21. http://www.cdc.gov/obesity/data/trends.html. Re-
trieved 2012-10-25
4. James P.T., Rigby N., Leach R. “The obesity epidemic, metabolic
syndrome and future prevention strategies”. Eur J Cardiovasc Prev
Rehabil 2004; 11 (1): 3—8.
5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи
больным сахарным диабетом (5-й выпуск). Сахарный диабет
2011; №3 (Приложение).
6. Nauck M.A., Meier J.J. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and
its derivatives in the treatment of diabetes. Regul Pept 2005; 124
(suppl): 135—148.
7. Toft-Nielsen M.B., Madsbad S., Holst J.J. Determinants of the
effectiveness of glucagonlike peptide-1 in type 2 diabetes. J Clin
Endocrinol Metab 2001;86:3853—3860.
8. Farilla L., Bulotta A., Hirshberg B., Calzi S.L., Khoury N., Noush-
mehr H., Bertolotto C., Di Mario U., Harlan D.M., Perfetti R. Glu-
cagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose
responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology
2003;144(12):5149—5158.
9. Carnea S. The role of incretin therapy at different stages of diabe-
tes. Rev Diabet Stud 2011; 8:323—338.
10. Flint A., Raben A., Ersbøll A.K., Holst J.J., Astrup A. The effect of
physiological levels of glucagon-like peptide-1 on appetite, gastric
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2012
быстрого, чем раньше, насыщения обычным коли-
чеством пищи. При этом аппетит и удовольствие от
приема пищи были сохранены. Двое больных от-
метили склонность к запорам в начале терапии; ре-
гулярный стул восстановился в течение следующих
3—4 дней. Применение слабительных средств не
требовалось ни в одном случае.
Таким образом, проведенное исследование по-
казало, что у пациентов с СД2 Виктоза является
весьма эффективным и безопасным препаратом как
для достижения хорошего контроля гликемии, так и
в плане контроля диабета в целом. Неоспоримыми
дополнительными преимуществами терапии препа-
ратом Виктоза являются возможность эффективно
снижать избыточную массу тела, улучшать профиль
АД и показатели липидного спектра крови. Полу-
ченные данные позволяют рекомендовать более
широкое использование препарата Виктоза как в
виде монотерапии на ранних этапах заболевания,
так и в комплексном лечении СД2.
emptying, energy and substrate metabolism in obesity. Int J Obes
2001; 25 (6): 781—792.
11. Hayes M.R., Leichner T.M., Zhao S., Lee G.S., Chowansky A., Zim-
mer D., De Jonghe B.C., Kanoski S.E., Grill H.J., Bence K.K. In-
tracellular signals mediating the food intake-suppressive effects of
hindbrain glucagon-like peptide-1 receptor activation. Cell Metab
2011; 13(3):320—330.
12. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D., Brand C.L., Yellon D.M.
Glucagon-like peptide-1 can directly protect the heart against
ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005;54 (1):146—151.
13. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J., Bolz S.S., Drucker D.J.,
Husain M. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-
like peptide-1 receptor are mediated through both glucagon-like
peptide-1 receptor-dependent and —independent pathways. Cir-
culation 2008; 117: 2340—2350.
14. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A., Zehnder C.E., Huber A.R.,
Kreyenbuehl M., Gutmann H., Drewe J., Henzen C., Goeke B., Be-
glinger C. Glucagon-like Peptide-1 induces natriuresis in healthy
subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol
Metab 2004; 89(6):3055—3061.
15. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O., Johansen N.L., Mad-
sen K., Pedersen F.Z., Thøgersen H., Wilken M., Agersø H. Potent
derivatives of glucagon-like peptide-1with pharmacokinetic prop-
erties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000;
43(9):1664—1669.
16. Elbrønd B., Jakobsen G., Larsen S., Agersø H., Jensen L.B., Rolan
P., Sturis J., Hatorp V., Zdravkovic M. Pharmacokinetics, pharma-
codynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211,
a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, in healthy male
subjects. Diabetes Care 2002; 25 (8):1398—1404.
55