Вы находитесь на странице: 1из 21

Антимикробные препараты

218 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

УДК

Потенциал применения спирамицина


в клинической практике
О.У. Стецюк, И.В. Андреева, Р.С. Козлов
НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия

Спирамицин, природный 16-членный макро- даже превосходит «современные» макролиды.


лидный антибиотик, полученный еще в 1954 г., В обзоре рассмотрены основные свойства спи-
по своим характеристикам, таким как профиль рамицина, определяющие его место в совре-
микробиологической активности, фармаколо- менной клинической практике.
гические параметры, уникальные особенности Ключевые слова: макролиды, спирамицин,
действия in vivo, клиническая эффективность и обзор.
безопасность, не уступает, а по ряду параметров

Potential for Use of Spiramycin in Clinical Practice


O.U. Stetsiouk, I.V. Andreeva, R.S. Kozlov
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia

Spiramycin, natural 16-membered macrolide antibi- of action, clinical efficacy and safety. This paper reviews
otic, was discovered in 1954. This antimicrobial agent is main properties of spiramycin and possibilities of its use
at least non-inferior to and has some advantages over in clinical practice.
the currently available macrolides in spectrum of activ- Key words: macrolides, spiramycin, review.
ity, pharmacological properties, and unique mechanism

Введение неоправданно низкой частоте их использования в


клинической практике.
Макролиды являются хорошо изученными анти- В то же время накопление сведений о роли «ати-
биотиками, применяемыми в клинической прак- пичных» возбудителей в инфекционной патологии
тике уже более 50 лет. Они отличаются высокой человека, появление и нарастание резистентности
безопасностью и уникальными антимикробными и их к ранее активным антимикробным препаратам
неантимикробными свойствами. Однако во многих (АМП) других классов, стремление врачей улуч-
случаях макролиды незаслуженно рассматриваются шить исходы лечения и переносимость антибак-
только как «альтернативные» препараты, антибио- териальной терапии у пациентов с инфекциями,
тики «второй линии», «резерва», что приводит к предупредить дальнейшее неконтролируемое рас-
пространение антибиотикорезистентности застав-
ляют пересмотреть сложившиеся представления о
Контактный адрес: макролидных антибиотиках.
Ольга Ульяновна Стецюк В данном обзоре представлены основные харак-
Тел. (4812) 61 13 01 теристики природного макролидного антибиотика

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 219

спирамицина и оценка потенциала его применения cum, некоторых других видов бактерий (боррелий,
в современной клинической практике. риккетсий, Bartonella spp., спирохет и некоторых
микобактерий), а также простейших (в частности
Основные характеристики спирамицина Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp., Entamoeba
Химическая структура. Спирамицин – при- histolytica, Giardia intestinalis, Isospora belli) [1, 3, 4].
родный макролид, продуцируемый Streptomyces Следует отметить, что спирамицин обладает наибо-
ambofaciens, был открыт в 1954 г., через 2 года лее высокой среди макролидов активностью против
после получения первого макролидного антибио- токсоплазм и криптоспоридий.
тика – эритромицина [1]. Его молекула состоит из Механизм действия. Механизм действия спира-
трех близких по химической структуре соединений: мицина, как и всех макролидов, связан с нарушением
спирамицина I, спирамицина II и спирамицина III, синтеза белка на рибосомах бактериальной клетки.
главным из которых является спирамицин I (63%) Молекулы макролидов пассивно проникают внутрь
[2]. Макроциклическое лактонное кольцо, состав- клетки и обратимо связываются с 50S-субъединицей
ляющее основу химической структуры всех анти- рибосомы, в результате чего нарушается процесс
биотиков-макролидов, в молекуле спирамицина формирования и наращивания пептидной цепи.
содержит 16 атомов углерода, к нему присоединены Обычно макролиды относят к препаратам с
три углеводных остатка: форозамин, микаминоза и бактериостатическим типом действия. Однако в
микароза, т.е. спирамицин, в отличие от эритроми- определенной степени характер их антимикробного
цина, относится к группе 16-членных макролидов эффекта зависит от концентрации в очаге инфек-
[3] (рис. 1). ции, вида микроорганизма, фазы его развития и
Спектр активности. Спирамицин обладает ти­ степени микробной обсемененности. Так, для спи-
пичным для макролидов широким спектром актив- рамицина было показано, что в высоких концен-
ности, который включает: грамположительные трациях (в 2–4 раза превышающих минимальные
кокки (Staphylococcus spp., кроме метициллино- подавляющие концентрации – МПК) в отноше-
резистентных штаммов; Streptococcus pneumoni­ нии таких микроорганизмов как β-гемолитический
ae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококк серогруппы А (БГСА, S. pyogenes),
Streptococcus viridans) и палочки (Cory­nebacterium пневмококк, менингококк, возбудители коклюша
diphtheriae и листерии); грамотрицательные кокки и дифтерии, особенно когда они находятся в фазе
(Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis) и палоч- роста, он способен проявлять бактерицидное дей-
ки (Bordetella pertussis, Pasteurella spp., Campylobacter ствие и обладает наиболее выраженной бактери-
spp., Haemophilus influenzae, Helicobacter pylo­ цидностью по сравнению с другими макролидами
ri); некоторые анаэробы (Propionibacterium acnes, [5, 6]. Кроме того, для спирамицина характерен
Рерtostreptococcus spp., Peptococcus spp., Bacteroides наиболее продолжительный среди всех макролидов
spp., Prevotella spp., Eubacterium spp., Porphyromonas постантибиотический эффект (ПАЭ) в отношении
spp., Clostridium spp.,Gardnerella vaginalis). Особое штаммов S. pneumoniae (3,9 ч для спирамицина vs
значение для клинической практики имеет актив- 2,33 ч для эритромицина после 4-часовой экспози-
ность спирамицина в отношении внутриклеточных ции) [6] и S. aureus (9 ч для спирамицина vs 5 ч для
патогенов – Chlamydia psittaci, Chlamydia tracho­ эритромицина после 5-часовой экспозиции) [7] и
matis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneu­ дополнительные эффекты во время постантибио-
moniae, Legionella pneumophila, Ureaplasma urealyti­ тической фазы, приводящие к морфологическим и
физиологическим изменениям культур микроор-
ганизмов, которые также могут иметь клиническое
значение для успешной терапии инфекций.
Основные механизмы резистентности. Описа­
ны два основных механизма резистентности микро-
организмов к макролидам: 1) модификация мише-
ни действия (изменение структуры бактериальной
рибосомы) и 2) активное выведение антибиотика из
микробной клетки (эффлюкс).
Первый механизм обусловлен метилированием
23S-рибосомальной РНК под действием особых
ферментов – бактериальных метилаз, кодируемых
erm-генами, и обозначается как MLSB-тип рези-
Рис. 1. Химическая структура спирамицина [3].
стентности. Этот тип резистентности обусловлива-

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
220 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

ет устойчивость бактерии ко всем макролидам (14-, паратам, которые широко применяются в России
15- и 16-членным) и, кроме того, к линкозамидам. в амбулаторной практике [12].
Резистентность данного типа может проявляться Значительный интерес представляют сведения
как конститутивно (постоянно), так и индуцибель- о различиях в распространенности антибиотико-
но (только под действием индукторов). В качестве резистентных штаммов S. pyogenes и S. pneumoniae,
индукторов выступают 14- и 15-членные макроли- выделенных в регионах РФ (рис. 4, 5) [10, 11].
ды, а 16-членные, в частности спирамицин, облада- Так, у штаммов S. pyogenes, выделенных в
ют низким потенциалом индукции метилаз, поэто- Южном регионе России, устойчивость к макроли-
му считается, что при их применении существует дам вообще не отмечена, наиболее высокие показа-
более низкая вероятность развития резистентности, тели устойчивости (14% и 10% нечувствительных
обусловленной этим механизмом [8]. изолятов соответственно) характерны для Урала
Второй механизм резистентности – эффлюкс, и Сибири, а также для Северо-Западного региона
получивший название М-фенотипа, характерен (10%) (см. рис. 4). При этом наибольшие отно-
прежде всего для стрептококков (БГСА, пневмо- сительные преимущества спирамицина отмечены
кокков). Существенно, что выведению из клетки именно на Урале, в Сибири и Москве, где не
подвергаются только 14- и 15-членные макролиды, выявлено штаммов БГСА, резистентных к этому
а 16-членные (в частности спирамицин) сохраня- препарату, а также в Северо-Западном регионе, где
ют свою активность. Таким образом, спирамицин спирамицин был активен против 40–60% штаммов,
может сохранять активность в отношении ряда устойчивых к 14-членным макролидам и азитроми-
грамположительных кокков (стрептококков и пнев- цину.
мококков), устойчивых к 14- и 15-членным макро- В двух регионах России с высокой частотой
лидам. Распространенность различных фенотипов выделения S. pneumoniae с промежуточным уров-
резистентности среди разных видов микроорганиз- нем резистентности к пенициллину (в Уральском
мов может значительно варьировать в различных и Южном ФО) макролиды обладают преимущест-
странах и регионах. вами перед пенициллином по in vitro активности,
Приобретенная резистентность возбудителей поскольку частота резистентности к ним более
к макролидам. В настоящее время нет ни одной чем в 2 раза ниже, чем к пенициллину (см. рис. 5).
страны в мире, где не отмечались бы случаи при- Аналогичная картина наблюдается в Сибирском
обретенной резистентности «типичных» бактери- ФО, где резистентность к 14- и 15-членным макро-
альных возбудителей внебольничных инфекций лидам в 2 раза ниже, чем к пенициллину, а нечувст-
(S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, вительные к спирамицину пневмококки практиче-
M. catarrhalis) к АМП, традиционно используемым ски не встречаются. В Северо-Западном ФО отме-
для их лечения. В целом, за последнее десятилетие чается достаточно высокая частота резистентности
в мире отмечается общая тенденция к росту рези- S. pneumoniae к 14- и 15-членным макролидам, но
стентности указанных микроорганизмов к различ- при этом все штаммы сохраняют чувствительность
ным классам АМП (пенициллинам, макролидам, к пенициллину и спирамицину.
тетрациклинам, ко-тримоксазолу) [9]. При этом В общем, данные по России в целом и по ряду
профиль чувствительности «атипичных» патоге- ее отдельных регионов свидетельствуют, что час-
нов (C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila) тота устойчивости к спирамицину среди штаммов
остался неизменным. S. pneumoniae и S. pyogenes в 1,5–2 (а иногда и
По данным многоцентрового проспективного более) раза ниже, чем к 14- и 15-членным макроли-
исследования ПеГАС, целью которого являлось дам (эритромицину, кларитромицину и азитроми-
изучение динамики антибиотикорезистентности цину) (см. рис 2–5) [10, 11].
клинических штаммов S. pneumoniae, S. pyogenes Еще одним клинически значимым возбудите-
и H. influenzae, выделенных в период с 1999 по лем внебольничных инфекций дыхательных путей
2005 гг. в различных регионах РФ, ситуация с является гемофильная палочка. Для H. influenzae,
резистентностью указанных возбудителей в России выделенных в нашей стране, характерна значи-
к основным классам АМП – бета-лактамам и мак- тельная распространенность штаммов, нечувстви-
ролидам – остается относительно благополучной тельных к ко-тримоксазолу, при сохранении у 95%
(рис. 2, 3) [10, 11]. штаммов чувствительности к аминопенициллинам.
Приведенные данные показывают, что в нашей Следует отметить, что у штаммов гемофильной
стране отмечается высокий уровень резистентности палочки также не описано каких-либо механизмов
у S. pyogenes к тетрациклину и у S. pneumoniae – приобретенной резистентности к макролидам, но, в
к тетрациклину и ко-тримоксазолу, т.е. к тем пре- целом, препараты данного класса обладают умерен-

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 221

% НЧ (УР + Р)
штаммов

47

n = 683

14

8 8 7

2
1 0 0 0 0 0 0

н л н н н н н н ы н д ин н
ли и ко ци ци ци ци ци ли ин ци ли иц ци
цик ен о ми о ми о ми а ми ами цил п ор о ми е зо ом кса
т ра мф тр тр тр ир нд ни ос тр ин нк ло
Те ор
а Аз
и
Эр
и
ар
и Сп Кл
и Пе фа
л
Те
л и Л Ва в оф
Хл Кл Це Ле

Рис. 2. Антибиотикорезистентность штаммов S. рyogenes, выделенных в России [10].


НЧ – нечувствительные, УР и Р – умеренно резистентные и резистентные штаммы соответственно.

% НЧ (УР + Р)
штаммов

41
n = 913

30

8
7 6,5 6,5 6 4,5
4
2
0,3 0 0

зо
л ин ин ин ин ин ко
л
ци
н
ци
н
си
м ин ци
н ин
кса кл лл иц иц иц и ми ми ак лл са иц
о аци ици р ом ром ром ен а а от и ци ок ом
им тр ен ит ит ит мф ир нд еф ок
с л т р
тр Те П Эр ар Аз ор
а Сп Кл
и Ц во
ф ли
Ко Кл Хл Ам Ле Те

Рис. 3. Антибиотикорезистентность штаммов S. pneumoniae, выделенных в России [11].

ной активностью против H. influenzae. Определение которых может быть H. influenzae, следует ориенти-
чувствительности гемофил к макролидам in vitro роваться на результаты клинических исследований,
представляет определенные проблемы, обусловлен- имеющиеся рекомендации и опыт клинического
ные как биологическими характеристиками возбу- применения препаратов [3].
дителя, так и физико-химическими особенностями Применение макролидов и селекция антибио-
макролидов, поэтому не показано в рутинной прак- тикорезистентных штаммов. Известно, что рас-
тике. Следовательно, при назначении макролидов пространенность приобретенной резистентности
для лечения инфекций, этиологическим агентом микроорганизмов к различным препаратам в значи-

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
222 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

Москва Сев.Зап. регион Центральный регион

Эритромицин
Кларитромицин
Азитромицин
Спирамицин 0/0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10

Сибирь Урал Южный регион

Эритромицин 0/0
Кларитромицин 0/0
Азитромицин 0/0
Спирамицин 0/0 0/0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6

Штаммы с промежуточной резистентностью Резистентные штаммы

Рис. 4. Распространенность антибиотикорезистентных штаммов S. pyogenes в различных регионах Российской


Федерации, % [10].

Центральный ФО Сев.Зап. ФО Приволжский ФО Сибирский ФО

Пенициллин 0/0
Эритромицин
Кларитромицин
Азитромицин
Спирамицин 0/0
0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 0 2 4 6 8

Южный ФО Уральский ФО Дальневосточный ФО


Пенициллин
Эритромицин
Кларитромицин
Азитромицин
Спирамицин

0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 25 0 2 4 6

Штаммы с промежуточной резистентностью Резистентные штаммы

Рис. 5. Распространенность антибиотикорезистентных штаммов S. рneumoniae в различных регионах Российской


Федерации, % [11].

тельной степени зависит от политики применения применения антибиотиков, как на локальном, так и
и общих показателей потребления АМП в опреде- на национальном и международном уровнях.
ленной стране или местности. Так, например, в ряде Примечательно, что распространенность рези-
исследований, проведенных как на международном стентности к макролидам у пневмококков и пиоген-
уровне, так и в отдельных странах, было убедитель- ных стрептококков оказывается ниже в тех странах,
но показано, что уровень резистентности к макро- где широко применяются макролиды с короткой
лидам у пневмококков и пиогенных стрептококков продолжительностью действия (например, эритро-
в определенной степени зависит от потребления мицин и спирамицин), в отличие от стран, преиму-
макролидов [13, 14]. В то же время продемонстри- щественно использующих препараты со средней
рована неодинаковая способность различных АМП (кларитромицин, рокситромицин) или большой
провоцировать возникновение и распространение (азитромицин) продолжительностью действия [15–
антибиотикорезистентности к определенным клас- 19]. Более того, показано, что преимущественное
сам препаратов, что представляет несомненный использование в странах ЕС кларитромицина сопро-
практический интерес для определения политики вождается преобладанием у пневмококков (в 84%

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 223

случаев) механизма резистентности к макролидам, – ярко выраженный постантибиотический


связанного с наличием erm(B)-гена, обуславливаю- эффект, т. е. сохранение ингибирующего влияния
щего MLSB-тип резистентности (устойчивость ко на размножение бактерий даже после исчезновения
всем макролидам и линкозамидам) [20]. из крови или очага воспаления (в этом отношении
С учетом полученных данных для уменьшения спирамицин превосходит многие другие макроли-
риска селекции резистентных штаммов в широкой ды [31]);
амбулаторной практике может оказаться оправдан- – иммуномодулирующий эффект, основанный
ным применение макролидов с короткой продол- на способности тормозить образование интерлей-
жительностью действия, из которых несомненными кина-2 и стимулировать фагоцитоз [31, 32].
преимуществами с точки зрения фармакокинетики Факторы, обеспечивающие эффективность спи-
и переносимости обладает спирамицин. рамицина in vivo, суммированы в табл. 1.
«Парадокс спирамицина». В ряде отечест-
венных и зарубежных публикаций, посвященных Фармакокинетика спирамицина
макролидам, приведены данные об относитель- По своим фармакокинетическим (ФК) характе-
ной активности спирамицина in vitro (в значени- ристикам спирамицин, в целом, представляет собой
ях МПК) в сравнении с другими макролидными «золотую середину» в ряду других макролидов,
антибиотиками против различных бактериальных значительно различающихся по ФК параметрам
возбудителей [1, 3, 5, 21–23]. Однако эти сведения (табл. 2).
малопригодны для прогнозирования его активно- В отличие от эритромицина, спирамицин не
сти in vivo и эффективности в клинической прак- подвергается разрушающему действию соляной
тике при лечении различных инфекций. Феномен кислоты в желудке, пища не влияет на его всасыва-
несоответствия между умеренной активностью ние, что позволяет принимать спирамицин внутрь
спирамицина in vitro и его высокой клинической независимо от приема пищи. Абсорбция спирами-
эффективностью был впервые охарактеризован в цина происходит не только в проксимальных, но и
обзоре C.R. Smith [25] как «парадокс спирамицина» в дистальных отделах ЖКТ.
и широко цитируется в зарубежных и отечествен- Биодоступность спирамицина составляет 30–
ных публикациях [21, 22, 26]. 40% (для других макролидов – от 6% у диритроми-
«Парадокс спирамицина» связан с целым рядом цина и до 50–55% у кларитромицина). Спирамицин
уникальных особенностей этого АМП. Прежде в минимальной степени связывается с белками
всего, несмотря на общий с другими макролид- плазмы (18%) по сравнению с другими макроли-
ными антибиотиками механизм действия (подав- дами (от 30% у диритромицина и до 92% у роксит-
ление синтеза белка в микробной клетке за счет ромицина), в результате чего >80% спирамицина
обратимого связывания с 50S субъединицей рибо- находится в крови в активном состоянии [3]. Кроме
сом), спирамицин, в отличие от 14-членных мак- того, связывание спирамицина с белками плазмы
ролидов, способен связываться не с одним, а сразу является непрочным [29], что обеспечивает хоро-
с тремя доменами (I–III) указанной субъединицы шее проникновение в ткани и является гарантией
рибосомы, то есть более прочно, что обеспечива- от лекарственных взаимодействий, обусловленных
ет более длительный антибактериальный эффект вытеснением препарата из его связанной с белком
[27, 28]. формы.
Другими факторами, которые позволяют объ- Пиковая концентрация (Cmax) спирамицина в
яснить высокую эффективность спирамицина при крови достигается в среднем через 3–4 ч после
многих заболеваниях, вызванных возбудителя- приема препарата внутрь. Величина Cmax зависит
ми, проявляющими умеренную или даже низкую от дозы: при приеме внутрь 1 г спирамицина она
чувствительность к данному антибиотику in vitro, составляет 0,39–1,38 (в среднем 0,96) мг/л, а при
являются: приеме 2 г – 0,89–3,38 (в среднем 1,65) мг/л [33,
– создание высоких и длительно сохраняющих- 34]. Пиковая концентрация также зависит от спо-
ся внутри- и внеклеточных концентраций в очаге соба введения: при внутривенном введении 0,5 г
инфекции [29]; она достигает, в среднем, 2,28 мг/л (от 1,54 до 2,88
– накопление внутри клеток, что обеспечивает мг/л) [34]. Период полувыведения спирамицина
бактерицидный эффект в отношении внутрикле- составляет 4,5–6,5 ч, а у пожилых людей может
точных возбудителей; депонируясь в макрофагах увеличиваться до 9 ч. Указанная величина перио-
и нейтрофилах, спирамицин поступает в очаг вос- да полувыведения наряду с продолжительным
паления; кроме того, он усиливает фагоцитарную постантибиотическим эффектом спирамицина в
активность [30]; отношении стафилококков и пневмококков (4–9 ч)

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
224 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

Таблица 1. Факторы, обеспечивающие эффективность спирамицина in vivo


(«парадокс спирамицина») [29]
Факторы Обеспечиваемая эффективность

Высокие тканевые концентрации Высокий ингибирующий коэффициент –


«тканевая концентрация / МПК»
Действие на возбудителей с высокой МПК in vitro
Высокие внутриклеточные концентрации «Цидное» действие на внутриклеточных возбудителей
Транспорт в очаги воспаления
Высокие концентрации в нейтрофилах и Усиление функций фагоцитарных клеток: хемотаксиса, фагоцитоза,
макрофагах киллинга
Синергизм антибактериального действия спирамицина и фагоцитов
Постантибиотический эффект Преимущественно в отношении S. aureus, S. pneumoniae
Постантибиотический суб-МПК эффект Снижение адгезивных свойств стрептококков и стафилококков
Повышение активности в присутствии Действие на возбудителей с высокой МПК in vitro
сыворотки крови
Иммуномодулирующие свойства Супрессия Т-лимфоцитов, торможение образования интерлейкина-2
и снижение риска аутоиммунных поражений
Повышение продукции интерлейкина-6 и регуляция функциональной
активности фагоцитов

обеспечивают удобный режим применения препа- концентраций спирамицина в легочной ткани в


рата 2–3 раза в сутки. интервале от 1 до 10 ч после приема отмечается
Важным достоинством большинства макроли- нарастание уровня препарата, и даже через 10 суток
дов, в том числе спирамицина, является их способ- (240 ч) после приема спирамицина в ткани легких
ность хорошо проникать в ткани и создавать высо- все еще определяются его концентрации на уровне
кие и длительно сохраняющиеся тканевые концен- 1,5 мг/кг [5].
трации, превышающие таковые в крови. Благодаря Высокие и стабильные концентрации спирами-
высокой липофильности спирамицин хорошо про- цина в ды­хательных путях во многом ­обусловлены
никает во многие ткани и среды организма, что его благоприятной тканевой фармакокинетикой.
подтверждается относительно большим объемом Спирамицин хорошо проникает в альвеолярные
распределения (Vd) препарата, и создает в них кон- макрофаги и жидкость, выстилающую альвеолы,
центрации в 4–20 раз выше, чем обнаруживаемые в создавая концентрации, значительно превышаю-
сыворотке крови (табл. 3). щие таковые, определяемые в сыворотке крови и
Спирамицин способен накапливаться во многих слизистой бронхов. Концентрации спирамицина
отделах респираторного тракта [35]. Его высокие внутри клеток, в особенности фагоцитарных (аль-
концентрации, намного превышающие концентра- веолярные макрофаги, нейтрофилы), превышают
ции в крови, определяются как в тканях верхних концентрации во внеклеточной среде и сыворотке
отделов дыхательных путей – миндалинах, аде- крови в 20–30 раз [30]. Интересны данные о ФК
ноидах, слизистых оболочках придаточных пазух параметрах – Сmax, ПФК и Т1/2 спирамицина в
носа, особенно при их воспалении или гиперплазии дыхательных путях и относительном проникнове-
(от 10 до 40 мг/л) [29], так и в нижних отделах, нии препарата в альвеолярную жидкость и альве-
включая легочную ткань (нормальную и ателекта- олярные макрофаги, которые достоверно отража-
зированную), бронхиальный секрет, мокроту. ют высокое накопление и длительное сохранение
Несомненно, что указанные концентрации в тка- антибиотика в этих структурах (табл. 4) [37].
нях верхних и нижних отделов респираторного С повышением дозы спирамицина имеет место
тракта значительно превосходят значения МПК пропорциональное увеличение внутриклеточных
спирамицина in vitro в отношении основных возбу- концентраций препарата. При этом важно, что внут-
дителей инфекций дыхательных путей (тонзилло- риклеточный спирамицин не подвергается клеточ-
фарингита, синусита, внебольничной пневмонии). ному метаболизму и находится в клетках в активном
Примечательно, что период полувыведения спи- состоянии [36]. Показательна динамика внутрикле-
рамицина из ткани легких составляет 36 ч (для точных концентраций спирамицина в сравнении с
эритромицина – всего 4,9 ч) [36]. При сравнении эритромицином. Через 3 ч после введения уровень

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 225

Мидекамицин
спирамицина в альвеолярных
макрофагах и нейтрофилах

Нет данных

Нет данных
Высокая
Слабое

1,3–3,0

1,5–6,5
был ниже, чем эритромицина.

0,75–1
30–40

0,88

47
3
Однако через 24 ч после введе-
ния концентрация спирамици-
на в них достигала очень высо-
кого уровня – около 20 мг/л и
Джозамиицин

Нет данных

сохранялась стабильной через


Высокая

до 28***
0,9–2**
2,4–3,0

0,3–7,5

13–20
48 ч после введения, в то время

~300
Нет

1–2

2–3
15
Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры спирамицина и других макролидов ([3, 21] в модификации)

как эритромицин в фагоцитах


уже не определялся. Наличие
спирамицина в фагоцитарных
клетках определялось и через 7
Спирамицин

0,39–3,38

дней после введения препарата.


Высокая

383–400
4,5–6,5*
30–40

20–30
4–20
Нет

3–4

2–3
18 В итоге период полувыведения
спирамицина из альвеолярных
макрофагов составил 69 ч, а
из нейтрофилов – 30 ч, в то
время как для эритромицина

40–>500
Высокая
Азитро-

31 л/кг
Слабое

950***
мицин

2–300
2,5–3

он в обоих случаях составил


0,4
40

55

50
1

4,2 ч [36].
О высокой активности спи-
** – у пожилых пациентов увеличивается до 3,5 ч, значительно удлиняется у пациентов с циррозом печени;
рамицина против ведущих воз-
будителей инфекций дыхатель-
Диритро-

Высокая

0,1–0,5
мицин

1,7–40
30–44
6–14

ных путей, таких как БГСА,


~ 80
4–5

800
30

S. pneumoniae, H. influenzae и
M. рneumoniae, можно судить
на основании величины тера-
Нет данных
Рокситро-

певтического индекса, который


Высокая

5,4–10,8
Слабое
мицин

10–12

14–60

определяют как отношение


1–2

<1
50

96
2

­концентрации препарата в очаге


инфекции к МПК антибиоти-
ка для возбудителя инфекции.
Кларитро-

Высокая

200–300

Обобщенные данные о терапев-


1,7–1,8

300***
мицин

50–55

3–30

~ 12
Нет

2–3

3–7

тическом индексе спирамицина


70
2

в отношении основных респи-


раторных патогенов представ-
лены на рис. 6 [37].
Эритро-

0,25–3,2
0,9 л/кг
Низкая

1,9–3,8

1,5–2,5
мицин

30–65

2–40

Кроме того, при курсовом


74

* – у пожилых пациентов увеличивается до 9,8 ч;

приеме спирамицина создают-


ся терапевтические концентра-
«клетка / внеклеточное пространство»)

ции его в слюне, деснах, аль-


рофагах (соотношение концентраций
Время достижения пиковой концен-
трации в сыворотке крови (Tmax), ч

Аккумуляция в нейтрофилах и мак-

веолярных отростках и слюн-


Связывание с белками плазмы, %
концентрация в сыворотке крови

Период полувыведения (T1/2), ч

ных железах. Высокие уровни


Влияние пищи на всасывание

Объем распределения (Vd), л


Стабильность в кислой среде

спирамицина, превосходящие
Соотношение концентраций

*** – только в ткани миндалин


«ткань / сыворотка крови»
Максимальная (пиковая )

его концентрации в крови, соз-


Параметры

даются в мышцах и костях, в


почках, селезенке и печени, в
Биодоступность, %

Кратность приема

воспалительном секрете, экс-


судате при ожогах. Высокие
(Сmax), мг/л

Примечание:
(при рН <7)

концентрации отмечаются в
предстательной железе, орга-
нах и тканях малого таза (фал-
лопиевы трубы, яичники, мио-

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
226 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

Таблица 3. Концентрации спирамицина в тканях и средах организма после приема его внутрь [5]
Суточная Длительность Время после Концентрация в ткани/среде,
Ткань/среда
доза, г приёма, дни приёма, ч мг/кг или мг/л
2 16 12 21
Предстательная железа
3 10 240 1,7
Мышцы 2 16 12 27
1 – 12 5,3
Кости
3 10 240 1,7
Селезёнка 3 10 240 6,8
Печень 3 10 240 5,9
Почки 3 10 240 6,1
3 2 18 45
Лёгкие
3 10 240 1,5
1 2 1 2
Бронхиальный секрет
1 2 6 6
Миндалины 3 1 – 29,5

Таблица 4. Фармакокинетика спирамицина (2 г внутрь) в дыхательных путях [37]


Альвеолярные Жидкость, выстилающая Слизистая
Параметр Сыворотка
макрофаги альвеолы бронхов
Тmax, ч 2,8±11 6,3±2,4 5,1±1,8 2,3±2,0
Сmax, мг/л 2,3±0,06 21,2±3,1 18,9±4,6 0,9±0,8
Т1/2, ч 16,3±6,9 18,9±1,7 24,8±2,5 15,7±3,2
ПФК, мг×ч/л 13,6±2,7 354,7±20,9 207,3±14,3 10,8±3,6
Проникновение, % – 2608±131 1513±94 80±7

S. pneumoniae Исследование ФК спирамицина при беременно-


M. pneumoniae сти показало, что препарат обнаруживается в высо-
3000 ких концентрациях в плаценте и амниотической
жидкости, при отсутствии каких-либо неблагопри-
1000 ятных воздействий препарата на течение беремен-
M. catarrhalis ности, состояние плода и новорожденного ребенка,
100
H. influenzae в связи с чем он рекомендуется для лечения ток-
соплазмоза у беременных с целью профилактики
10 инфицирования плода [39, 40]. Особенностью спи-
рамицина также является его способность прони-
1 кать в грудное молоко.
2–4 3 3 4–6 Приведенные выше фармакодинамические и
Длительность сохранения, дни фармакокинетические особенности спирамицина
Альвеолярные макрофаги;
служат обоснованием возможности его клиниче-
жидкость, выстилающая альвеолы ского применения при инфекциях дыхательных
Слизистая бронхов, сыворотка путей, ородентальных инфекциях, бактериальных
Рис. 6. Терапевтический индекс спирамицина в отноше- инфекциях кожи и мягких тканей, урогенитальном
нии респираторных патогенов [37] хламидиозе и ряде других инфекций, вызванных
«типичными» и «атипичными» бактериями и неко-
метрий), слизистых наружных половых органов торыми простейшими, в том числе у беременных
(табл. 5) [38]. Как и другие макролиды, спирами- женщин.
цин плохо проникает через гематоэнцефалический Основным экскретирующим органом для спи-
барьер, даже при воспалении мозговых оболочек. рамицина является печень. Выведение осуществ-

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 227

Таблица 5. Концентрации спирамицина в тканях пином, циклоспорином, бромокриптином, дизо-


репродуктивных органов у женщин [38] пирамидом, цизапридом и другими препаратами,
которые метаболизируются при участии цитохрома
Диапазон концентраций, Р450. Спирамицин не влияет на ФК дигоксина,
Ткань
мг/кг
варфарина, кортикостероидов и оральных контра-
Фаллопиевы трубы 13,3–33,3 цептивов [42]. Для спирамицина описаны толь-
Яичники 14,72–19,12 ко лекарственные взаимодействия с препаратами,
Слизистая влагалища 5,9–15,73 содержащими дигидрированные алкалоиды споры-
Миометрий 12,3–30,8 ньи (выраженная вазоконстрикция при совместном
применении), а также в комбинации с леводопой и
Шейка матки 4,2–12,1
карбидопой (увеличение периода полувыведения
Примечание. леводопы) [43, 44]. Таким образом, спирамицин
* Пациентки получали по 3 дозы спирамицина (по 6 млн
МЕ) внутрь. Последняя доза принималась за 4–9 ч до является наиболее безопасным среди макролидов с
операции, при которой получали биоптаты тканей для точки зрения минимального риска возникновения
определения в них концентрации антибиотика. лекарственных взаимодействий.

ляется преимущественно через билиарную систему Безопасность и переносимость


(уровень препарата в желчи примерно в 40 раз спирамицина
превышает его концентрации в сыворотке) и далее По профилю безопасности спирамицин превос-
со стулом. Часть антибиотика может подвергаться ходит эритромицин и ряд других 14-членных мак-
повторной реабсорбции из кишечника. С мочой ролидов: частота нежелательных лекарственных
экскретируется только около 5–15% спирамицина реакций (НЛР) эритромицина – около 20–30%,
[5]. В отличие от кларитромицина и рокситроми- кларитромицина – 15–30%, не уступая азитроми-
цина, дозы которых должны корректироваться при цину и джозамицину (частота НЛР – около 10%)
нарушении функции почек (при снижении кли- (табл. 6).
ренса креатинина менее 30 и 15 мл/мин соответст- Наиболее частыми нежелательными реакциями
венно), при применении спирамицина у пациентов макролидов, которые отмечаются у 15–20% паци-
с почечной недостаточностью коррекция дозы не ентов при лечении эритромицином, и примерно у
требуется. 5% больных на фоне терапии другими макролида-
Спирамицин подвергается лишь незначитель- ми, являются нарушения со стороны ЖКТ, прояв-
ному метаболизму в печени. При этом вероятность ляющиеся болями и неприятными ощущениями
возникновения токсических проявлений со сто- в эпигастрии, тошнотой, рвотой, диареей, редко
роны печени крайне мала, так как, в отличие от – изменениями вкуса. Диарея в основном связана с
14-членных макролидов, 16-членные (в частности прокинетическим эффектом (способностью стиму-
спирамицин) метаболизируются без образования лировать моторику ЖКТ), наиболее выраженным
нитрозоалкановых форм, обладающих гепатоток- у эритромицина и в меньшей степени у других
сичностью [41]. Таким образом, спирамицин обла- 14-членных макролидов.
дает преимуществами с точки зрения безопасности Спирамицин не обладает прокинетической
перед 14-членными макролидами даже у пациентов активностью и значительно реже вызывает НЛР
с печеночной недостаточностью, и осторожность со стороны ЖКТ, а также проявления гепатоток-
при его применении следует соблюдать только у сичности [41]. Диспептические и диспепсические
пациентов с выраженными нарушениями функции расстройства имеют, как правило, слабый и вре-
печени. менный характер. При приеме спирамицина опи-
саны единичные случаи развития холестатическо-
Лекарственные взаимодействия го гепатита и умеренного повышения активности
Метаболизи­руясь в печени, спирамицин не трансаминаз, в то время как при применении ряда
влияет на активность ферментной системы цито- других макролидов (прежде всего эритромицина
хрома Р450, поэтому при его применении отсутст- и кларитромицина) эти нарушения встречаются
вует риск лекарственных взаимодействий, харак- более часто.
терных, прежде всего, для 14-членных макроли- При внутривенном введении эритромицина или
дов (эритромицина, кларитромицина и др.). Таким кларитромицина изредка отмечаются нежелатель-
образом, спирамицин может без риска назначать- ные реакции со стороны центральной нервной сис-
ся пациентам с сопутствующими заболеваниями, темы (головная боль, головокружение, нарушения
получающим лечение теофиллином, карбамазе- слуха). К редким НЛР макролидов относится и

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
228 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

Таблица 6. Частота НЛР при назначении макролидов (цитируется по [3])


Препарат Частота НЛР, % Ссылка
Эритромицин 21–32 Hopkins (1991)
Кларитромицин 16–29 Craft, Siepman (1993)
Рокситромицин 15 Norrby (1995)
Азитромицин 9 Treadway, Pontani (1996)
Спирамицин 10 Gendrel и соавт. (1997)
Джозамицин 8–13 Fraschini (1990), Straneo, Scarpazza (1990)

кардиотоксическое действие – удлинение интерва- При применении эритромицина на любых сроках


ла QT на ЭКГ, мерцание и трепетание желудочков, беременности была отмечена тенденция к повы-
которые также описаны после внутривенного вве- шению риска возникновения аномалий сердечно-
дения эритромицина. Для спирамицина указанные сосудистой системы (отношение шансов – ОШ =
проявления нейро- и кардиотоксичности не харак- 1,6; 95% доверительный интервал – ДИ = 1,1–2,4),
терны. но вследствие малого числа зарегистрированных
При применении спирамицина иногда отмеча- случаев терапии эритромицином на ранних сроках
ются парестезии и гипестезии конечностей и перио- беременности, данный показатель оказался стати-
ральной области, онемение кончика языка и паль- стически незначимым [48].
цев рук, причем чаще у женщин; как правило, эти Опубликованные в 2005 г. результаты повтор-
НЛР не требуют прекращения терапии препаратом ного исследования потенциальной тератогенности
[45]. В некоторых случаях может наблюдаться сла- эритромицина потребовали серьезного пересмотра
бая транзиторная неспецифическая эритема [46]. существовавших ранее представлений о безопасно-
Истинно аллергические реакции на спирамицин в сти различных макролидов во время беременности
виде сыпей, васкулитов, эозинофилии, тромбоци- [50]. Эритромицин использовался в клинической
топении возникают очень редко. практике более 60 лет и рассматривался как один
По данным многоцентрового исследования из наиболее хорошо изученных и безопасных анти-
спирамицина в России, общая частота развития биотиков, в том числе и у беременных женщин.
нежелательных реакций составила 10,1%. Наиболее Однако, при анализе данных Шведского меди-
часто отмечалось онемение кончика языка и паль- цинского регистра рождаемости (Swedish Medical
цев рук – у 2,9% больных. Кожный зуд наблюдался Birth Registry – SMBR) за период с июля 1995 г.
у 1,9%, боли в эпигастрии и диарея – у 1,4%, тошно- по конец 2002 г. (677 028 детей, 666 046 родов),
та и сердцебиение – у 1% и металлический вкус во оказалось, что у детей, чьи матери принимали эрит-
рту – у 0,5% пациентов [47]. ромицин на ранних сроках беременности (3 546
Безопасность спирамицина при применении у детей), отмечался повышенный риск возникнове-
беременных женщин. Особое значение имеет дока- ния врожденных аномалий развития (ОШ = 1,24;
занная более чем 50-летним опытом клинического 95% ДИ = 1,01–1,51). Увеличение риска было обу-
применения безопасность терапии спирамицином словлено повышением частоты возникновения ано-
инфекций на любых сроках беременности. Одной малий сердечно-сосудистой системы (ОШ = 1,92;
из самых обширных баз данных по безопасности 95% ДИ = 1,37–2,68). Кроме того, было выявлено
макролидов у беременных, включая спирамицин, повышение риска возникновения пилоростеноза у
является Венгерская наблюдательная система по новорожденных, матери которых принимали эрит-
врожденным аномалиям развития (HCCSCA) [48]. ромицин на ранних сроках беременности (относи-
При анализе данных HCCSCA в исследовании тельный риск – ОР = 3,0; 95% ДИ = 1,1–8,5) [50].
типа «случай-контроль» у женщин, получавших Тератогенное действие эритромицина предпо-
терапию эритромицином, спирамицином, роксит- ложительно связано с воздействием его на специ-
ромицином, олеандомицином или джозамицином фические калиевые каналы (IKr) в сердце, коди-
во время беременности, не было выявлено стати- руемые геном человека hERG (human ether a-go-
стически значимого повышения частоты встречае- go related gene), которые играют важную роль в
мости аномалий развития при применении всех регуляции сердечного ритма в периоде раннего
указанных макролидов, за исключением олеандо- эмбриогенеза, ещё до того, как завершены процессы
мицина, который приводил к троекратному повы- иннервации в сердце (на 5–9-й неделе беременно-
шению риска рождения незрелого плода [48, 49]. сти). В исследованиях in vitro показано, что среди

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 229

макролидов наиболее выраженной способностью респираторных заболеваниях, остром бронхите и


воздействия на IKr-каналы обладают кларитроми- ларинготрахеите, которые традиционно считались
цин, рокситромицин, эритромицин, джозамицин и инфекциями исключительно вирусной приро-
олеандомицин. Подобные эффекты не описаны у ды. Оказалось, что частота инфекции, вызванной
спирамицина и азитромицина [51]. Chlamidophila pneumoniae и Myсoplasma pneumoniae,
при острых респираторных инфекциях составляет,
Показания к назначению спирамицина в среднем, до 10% во внеэпидемический период и
в клинической практике может достигать 25–50% во время эпидемических
Спирамицин применяется в клинической прак- вспышек [52]. Кроме того, показано, что при сохра-
тике при инфекциях верхних и нижних отделов нении кашля более 10–14 дней при ОРЗ у взрослых
дыхательных путей, при стоматологических, неко- пациентов частота выделения Bordetella pertussis
торых урогенитальных и кожных инфекциях, ток- достигает 10–20% [53]. Хотя подобные инфекции
соплазмозе, а также при лечении криптоспори- не являются жизнеугрожающими, тем не менее, они
диоза у пациентов с иммунодефицитом. В ряде вызывают значительный дискомфорт у пациентов,
стран спирамицин применяется для санации носи- а также приводят к существенным экономическим
телей менингококка и назначается профилактиче- потерям, связанным с пребыванием пациентов
ски после контакта с больным менингококковым на больничном листе. Несомненно, препаратами
менингитом. Кроме того, спирамицин используется выбора при лечении инфекций дыхательных путей,
для профилактики ревматизма у пациентов с аллер- предположительно вызванных B. pertussis и «ати-
гией на пенициллин и для лечения бактерионоси- пичными» возбудителями (хламидиями и мико-
тельства возбудителей коклюша и дифтерии [1]. плазмами), являются макролиды.
За более чем 50-летний период использования в Высокая эффективность макролидов, не усту-
клинической практике спирамицин зарекомендовал пающая таковой бета-лактамов, при инфекциях
себя как эффективный и безопасный антибиотик дыхательных путей определяется несколькими
при применении у различных категорий пациентов, факторами [54]:
в том числе у детей, беременных женщин, пожилых – активностью в отношении ключевых возбуди-
пациентов. Клиническая эффективность и безопас- телей, как «типичных», так и «атипичных»;
ность препарата подтверждена в многочисленных – оптимальными ФК параметрами;
сравнительных и несравнительных исследованиях – отсутствием перекрестной аллергии с бета-
при различных инфекциях. лактамами и благоприятным профилем безопасно-
Учитывая высокую безопасность спирамици- сти и переносимости у всех групп пациентов;
на, существует очень мало противопоказаний к его – наличием уникальных неантимикробных
назначению [43], а именно: гиперчувствительность эффектов (противовоспалительного, иммуномоду-
к спирамицину, что встречается крайне редко; дет- лирующего).
ский возраст (только для в/в лекарственной формы); Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-
кормление грудью. С осторожностью следует назна- органов. В сравнительном рандомизированном
чать спирамицин пациентам с обструкцией желчных клиническом исследовании эффективности и безо-
протоков или печеночной недостаточностью. пасности спирамицина (по 3 млн ЕД 2 раза в сутки
в течение 7 дней) и амоксициллина (по 500 мг
Опыт применения спирамицина 3 раза в день в течение 7 дней) при лечении острых
при различных инфекциях внебольничных инфекций верхних дыхательных
Общеизвестно, что наиболее частыми в струк- путей у взрослых пациентов была отмечена экви-
туре инфекционной патологии человека являются валентная эффективность и переносимость обоих
острые инфекции дыхательных путей, начиная от АМП [55]. Клиническая эффективность терапии
банальной «простуды» (ОРЗ, ОРВИ) и заканчивая составила 88,9% в группе спирамицина и 83,3% в
случаями внебольничной пневмонии. Эти же нозо- группе амоксициллина, нежелательные явления
логии являются основной причиной обращений отмечены у 2 и у 1 пациентов соответственно.
пациентов за медицинской помощью и назначения В клинических исследованиях у пациентов
АМП, среди которых макролиды должны занимать (взрослых и детей) с острым стрептококковым
далеко не последнее место. тонзиллофарингитом спирамицин показал равную
Переоценке роли макролидов при инфекциях клиническую и микробиологическую эффектив-
дыхательных путей также способствовало нако- ность, а также аналогичную или лучшую переноси-
пление информации о роли бактериальных воз- мость (по частоте НЛР) и комплаентность пациен-
будителей, в том числе «атипичных», при острых тов при применении 8-, 7- и 5-дневных курсов, по

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
230 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

сравнению с феноксиметилпенициллином, назна- различной инфекционной патологии ЛОР-органов


чавшемся в течение 10, 7 и 7 дней соответственно [66], сравнимой с таковой амоксициллина/клаву-
[56–58]. Примечательно, что в двух из этих исследо- ланата [63], доксициклина [64] и аминопеницилли-
ваний [56–58] клиническая и микробиологическая нов [65] и заметно превосходящей эффективность
эффективность спирамицина была несколько ниже эритромицина и ко-тримоксазола [65]. Принимая
(различия недостоверны) на момент окончания во внимание относительно небольшое число паци-
лечения. Однако при контрольном обследовании ентов, получавших спирамицин в перечисленных
пациентов через 2 или 4 недели после завершения исследованиях (от 20 до 69 больных), необходимы
терапии оказалось, что по клинической и мик- дальнейшие клинические исследования для оценки
робиологической эффективности спирамицин не эффективности и безопасности спирамицина при
только не уступает, но даже превосходит препарат указанных нозологиях.
сравнения, так как в группах пациентов, получав- Инфекции нижних отделов дыхательных
ших лечение феноксиметилпенициллином, отмеча- путей. В двух рандомизированных клинических
лись случаи рецидивов или реинфекции БГСА. исследованиях, включавших почти 200 пациентов
Эффективность и безопасность применения с внебольничной пневмонией (ВП) и обострениями
спирамицина при тонзиллофаригитах сравнива- хронического бронхита, была показана сопостави-
лась не только с феноксиметилпенициллином, но мая эффективность спирамицина и кларитроми-
и с эритромицином. В одном из исследований цина [67, 68]. Кроме того, эффективность спира-
были показаны достоверные преимущества спи- мицина у пациентов с обострениями хронического
рамицина как по эффективности (97,9% vs 82,7%), бронхита подтверждается успешным опытом его
так и по безопасности (4% vs 14% НЛР) [59], в применения при данной нозологии в ряде россий-
другом – одинаковая клиническая эффективность ских [69, 70] и зарубежных центров [71]. Однако в
(>90%) и достоверные преимущества спирамицина принятые на сегодняшний день в России рекомен-
по частоте возникновения НЛР (3% vs 21%) [60]. дации по ведению пациентов с инфекционными
Еще в одном исследовании назначение спирамици- обострениями ХОБЛ [72] включены только два
на в дозе 1,5 млн МЕ 3 раза в сутки в течение 3 дней макролида – кларитромицин и азитромицин (как
приводило к положительному эффекту в 91% слу- наиболее активные in vitro против гемофильной
чаев, что было несколько выше, чем при примене- палочки). В то же время результаты клинических
нии эритромицина в течение 5 дней [61]. исследований позволяют предположить, что кли-
В то же время следует помнить, что на сего- ническая эффективность спирамицина у пациен-
дняшний день стандартным режимом лечения тов с инфекционными обострениями ХОБЛ может
стрептококкового тонзиллофарингита является быть выше прогнозируемой на основании данных
назначение 10-дневного курса терапии для всех in vitro («парадокс спирамицина»). Соответственно
рекомендованных препаратов, кроме азитромици- необходимы дальнейшие исследования для опре-
на и дюрантных форм пенициллина [62]. Таким деления места спирамицина в лечении инфекцион-
образом, 10-дневный курс спирамицина может ных обострений ХОБЛ.
рассматриваться как эффективная и безопасная Одним из основных показаний для применения
альтернатива препаратам пенициллинового ряда и спирамицина в клинической практике является
другим макролидам при лечении стрептококкового лечение внебольничной пневмонии. Современные
тонзиллофарингита, особенно у пациентов с аллер- клинические руководства по ведению пациентов с
гическими реакциями на пенициллин. Несмотря ВП в качестве «базовых» АМП при данной нозо-
на то что имеющиеся преимущества спирамицина логии рекомендуют бета-лактамы, макролиды и
по сравнению с 14- и 15-членными макролида- респираторные фторхинолоны (ФХ). При этом до
ми по активности против БГСА с М-фенотипом настоящего времени не удалось доказать преиму-
резистентности к макролидам не нашли отраже- ществ какого-либо из этих трех классов АМП, за
ния в проведенных клинических исследованиях, исключением случаев легионеллезной ВП, когда
применение спирамицина, особенно в регионах с бета-лактамы достоверно уступают по эффективно-
высокой распространенностью данного механизма сти макролидам и респираторным ФХ [73, 74].
устойчивости БГСА, обеспечивает дополнительные При ВП макролиды могут применяться в виде
гарантии эрадикации возбудителя. монотерапии (при легкой форме у пациентов без
В отечественной и зарубежной литературе факторов риска) или в комбинации с бета-лакта-
также встречаются сообщения о достаточно высо- мами. Считается оправданным раннее назначение
кой эффективности спирамицина при остром сред- макролидов, в том числе в сочетании с бета-лакта-
нем отите [63], бактериальном синусите [64, 65], мами, особенно у госпитализированных пациентов

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 231

[75–77], которое рекомендуется всеми современ- [47] и в обзоре литературы по спирамицину [80].
ными руководствами, в том числе и российским На основании обобщенных данных по 367 паци-
Пособием для врачей 2005 г. [78]. Показано, что ентам клиническая эффективность спирамицина
макролиды при раннем совместном назначении с при лечении ВП составила 90–100%, микробиоло-
бета-лактамами приводят к достоверному умень- гическая эффективность (эрадикация возбудите-
шению длительности пребывания пациентов в ста- ля) – 82–93%, частота НЛР (легкой и средней сте-
ционаре (в среднем на 2,5 дня), чем при монотера- пени тяжести) – 10% [80]. Результаты лечения ВП
пии бета-лактамами или при позднем назначении спирамицином врачи оценили как хорошие (90%
макролидов [79]. случаев) и удовлетворительные (5,7%), неудовле-
Таким образом, современные рекомендации творительными результаты были признаны только
предусматривают использование макролидов для в 4,3% случаев [47].
терапии ВП в амбулаторных условиях и у госпи- Эффективность спирамицина при ВП в реальной
тализированных пациентов, как при легком, так и клинической практике в нашей стране была также
при среднетяжелом и тяжелом течении заболева- изучена в фармакоэпидемиологическом исследова-
ния. Макролиды являются препаратами выбора нии, проведенном на базе амбулаторно-поликлини-
при подозрении на ВП, вызванную «атипичными» ческих учреждений С.-Петербурга. Эффективность
микроорганизмами (микоплазмами, хламидиями) монотерапии спирамицином составила 82,8%, что
и при легионеллезной пневмонии. Предпочтение было эквивалентно применению аминопеницилли-
следует отдавать макролидам с улучшенными ФК нов [81].
характеристиками (кларитромицин, азитромицин, Приведенные данные согласуются с результа-
спирамицин). тами зарубежных исследований спирамицина при
Согласно приведенным рекомендациям спира- ВП, из которых наибольший интерес представ-
мицин, как в виде пероральной, так и внутривенной ляют результаты работы L. Jeannin с соавт. [82].
лекарственной формы, включен (наряду с эритро- В исследование эффективности и безопасности
мицином, кларитромицином и азитромицином) в спирамицина у 188 взрослых пациентов вошли
перечень макролидов для лечения ВП. Несомненно, 39 больных с неэффективностью предшествую-
причиной подобного решения, наряду с высокой щей АБТ. Спирамицин применяли в амбулатор-
активностью спирамицина против ключевых воз- ных условиях по 1 г 2 раза в день внутрь в течение
будителей ВП, благоприятными ФК параметрами 10 дней. В итоге излечения удалось добиться у 83%
и прекрасным профилем безопасности, послужили пациентов, улучшения – у 14%, клиническая неэф-
результаты клинического опыта применения спи- фективность была отмечена только в 3% случаев.
рамицина в различных лечебных центрах России Наиболее высокую эффективность спирамицин
(табл. 7). проявляет при пневмонии, вызванной внутрикле-
Данные проведенных исследований были обоб- точными патогенами. При микоплазменной и хла-
щены и представлены на VI Национальном кон- мидийной пневмониях спирамицин приводил к
грессе по болезням органов дыхания в 1997 г. излечению 100% пациентов, при легионеллезной –

Таблица 7. Опыт применения спирамицина при ВП у взрослых пациентов в России


Автор, название Источник
Страчунский Л.С. с соавт.
Спирамицин (Ровамицин) – макролидный антибиотик для перо-
ральной терапии внебольничных пневмоний Клин. мед. 1995; 2:45-8
Страчунский Л.С. с соавт.
Ровамицин (Спирамицин) – макролидный антибиотик
для внутривенного введения: опыт лечения пневмонии Тер. архив. 1995; 3:1-4
Синопальников А.И. с соавт.
Ровамицин в лечении пневмоний Пульмонология. 1995; 3:92-4
Гельтцер Б.И. с соавт.
Макролидный антибиотик ровамицин при лечении пневмоний Тер. архив. 1996; 12:22-5
Ноников В.Е. с соавт.
Применение ровамицина при лечении бронхо-легочных инфекций Клин. фармакология и терапия. 1995; 4(1):18-21
Алексанян А.А. с соавт.
Эффективность макролидного антибиотика ровамицина
при лечении острой пневмонии Тер. архив. 1997; 1:60-1

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
232 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

92,3% [83]. В другом исследовании 10 пациентам Кроме того, продемонстрирована высокая


с легионеллезной пневмонией тяжелого течения, эффективность спирамицина при лечении бере-
находившимся в ОРИТ, спирамицин назначался в менных с урогенитальными воспалительными
дозе 3 млн МЕ 3 раза в сутки внутривенно в тече- заболеваниями хламидийной и микоплазменной
ние 8 дней с последующим приемом внутрь в той этиологии: применение препарата по 3 млн ЕД 2–3
же дозе. При этом у 7 пациентов на фоне терапии раза в сутки в течение 10 дней привело к уменьше-
было отмечено выздоровление, а у оставшихся нию частоты осложнений беременности, прежде-
3 наступил летальный исход в связи с тяжелой временных родов, при этом излеченность достигала
сопутствующей патологией. При исследовании 92,8% [88].
аутопсийного материала легионеллы в легких этих Токсоплазмоз. Спирамицин является одним
пациентов не обнаруживались [84]. из немногих антимикробных препаратов, которые
Таким образом, результаты клинических иссле- могут быть использованы при токсоплазмозе во
дований и имеющийся опыт клинического при- время беременности. Основанием для такой тера-
менения позволяют рассматривать спирамицин пии является тот факт, что спирамицин накапли-
как эффективный и безопасный макролид для вается в плаценте в концентрации, в 5 раз превы-
лечения взрослых пациентов с внебольничной шающей его концентрацию в крови, что позволяет
пневмонией, как в амбулаторных условиях, так и достичь эрадикации возбудителя [89]. Кроме того,
в стационаре. спирамицин отличается доказанной безопасностью
Урогенитальные инфекции. Учитывая высокую применения в период беременности, а его эффек-
активность спирамицина в отношении атипичных тивность подтверждена как на моделях токсоплаз-
возбудителей (хламидий, микоплазм, уреаплазм моза у животных, так и результатами исследований
и др.) и высокие концентрации препарата в орга- у беременных женщин.
нах репродуктивной системы, большой интерес Спирамицин является первым из макролидных
представляет его применение при урогенитальных антибиотиков, примененным для лечения токсо-
инфекциях. плазмоза у беременных [90]. Назначение его внутрь
В контролируемых исследованиях при хлами- по 6–9 млн МЕ в сутки в виде двух 3-недельных
дийных цервицитах выявлено, что применение спи- курсов с интервалом в две недели значительно сни-
рамицина по 1 г два раза в день в течение 14 дней не жало риск внутриутробной инфекции. По совре-
уступает по эффективности доксициклину [45]. менным рекомендациям, при токсоплазмозе у бере-
Имеются данные о положительном эффекте спи- менных спирамицин должен применяться по 3 млн
рамицина у 64% мужчин с негонорейными уретрита- ME 3 раза в день на протяжении всей беременно-
ми, в том числе вызванными Chlamydia trachomatis, сти. При этом вероятность инфицирования плода
многие из которых не поддавались лечению тетра- снижается на 60% [91]. При тяжелых формах ток-
циклином [85]. В отечественной литературе есть соплазмоза (например, при энцефалите), а также
данные о лечении спирамицином по 3 млн ЕД в случае инфицирования плода его необходимо
3 раза в сутки в течение 10 дней 50 пациентов с использовать в сочетании с пириметамином и/или
неосложненным урогенитальным хламидиозом. В сульфадиазином.
результате проведенного лечения излечение было Другие инфекции у взрослых. Спирамицин
отмечено у 47 пациентов [86]. отличается высокой эффективностью при лечении
Отечественными исследователями была показа- инфекций кожи и мягких тканей, вызванных чувст-
на высокая эффективность спирамицина также при вительными к нему возбудителями (стафилококка-
лечении урогенитального хламидиоза у неберемен- ми и стрептококками). Кроме того, он широко при-
ных женщин в возрасте от 16 до 39 лет, включая меняется для профилактики и лечения инфекций
случаи неэффективного лечения другими антибио- в стоматологии. При периодонтите спирамицин
тиками, в частности азитромицином, мидеками- более эффективен чем эритромицин и тетрацик-
цином и доксициклином. В данном исследовании лин [92], его применение сопровождается довольно
спирамицин применяли по 3 млн ЕД 3 раза в сутки быстрым уменьшением толщины и массы зубного
в течение 10 дней. Если после завершения курса налета, глубины десневых карманов и объема дес-
лечения выделяли хламидии, то назначали повтор- невой жидкости [93]. Эффективность спирамицина
ный курс спирамицина по той же схеме. После при ородентальных инфекциях повышается при
начального курса терапии эрадикация хламидий сочетании его с метронидазолом. Эту комбинацию
имела место в 88% случаев, а после повторных целесообразно использовать профилактически при
курсов лечения излечения удалось добиться у 96% лицевых переломах и ранах, а также перед стомато-
женщин [87]. логическими операциями.

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 233

Спирамицин является единственным из мак- Перспективные области применения


ролидов, эффективность которого доказана при спирамицина в клинической практике
кишечном криптоспоридиозе, вызываемом про-
стейшими из рода Cryptosporidium. Применение На настоящий момент имеется ряд публика-
спирамицина по 9 млн МЕ в день внутрь от одной ций по эффективности применения спирамицина
до нескольких недель приводит к значительно- в схемах эрадикации H. pylori и у пациентов с пато-
му улучшению состояния больных и эрадикации логией сердечно-сосудистой системы для предот-
ооцист криптоспоридий [94]. вращения значимых кардиоваскулярных событий,
Опыт применения спирамицина для лечения однако пока эти показания не зарегистрированы, и
инфекций у детей. Пероральный спирамицин подтверждение эффективности спирамицина при
может с успехом применяться не только для лече- данных нозологических формах требует проведе-
ния взрослых пациентов, но и в терапии анало- ния дальнейших крупномасштабных клинических
гичных форм инфекционной патологии у детей. исследований.
Отмечена высокая эффективность применения Эрадикация Helicobacter pylori. Международ­
спирамицина при кожных инфекциях, таких как ные руководства по лечению язвенной болезни в
инфицированная экзема и стафилококковая пузыр- качестве АМП для эрадикации H. pylori рекомен-
чатка у детей, в 100% случаев [95]. дуют использование амоксициллина, кларитроми-
Отечественными авторами продемонстрирована цина и метронидазола в качестве препаратов I ряда
высокая эффективность (92,5–100%), безопасность и тетрациклина, солей висмута и фуразолидона в
и хорошая переносимость спирамицина при лечении качестве препаратов II ряда. Однако появляется
инфекций верхних и нижних дыхательных путей все больше данных о том, что до 30% H. pylori могут
и ЛОР-органов (отит, синусит, тонзиллофарингит, оказаться резистентными к метронидазолу. Кроме
бронхит, пневмония) у детей разных возрастных того, некоторые пациенты не соблюдают рекомен-
групп (от 6 мес. до 15 лет), в том числе имеющих дованные режимы применения метронидазола и
различную сопутствующую патологию [96–100]. кларитромицина в связи с относительно высокой
Учитывая основной спектр респираторных частотой диспепсических явлений, а назначение
патогенов у детей указанных возрастных групп, амоксициллина невозможно у пациентов с реак-
включающий не только «типичных», но и «атипич- циями гиперчувствительности немедленного типа
ных» возбудителей в большом проценте случаев на пенициллин.
(в частности M. pneumoniae), применение макроли- В нескольких исследованиях у взрослых пациен-
дов в качестве препаратов «первой линии» терапии тов и детей была показана высокая эффективность
является вполне обоснованным. спирамицина при эрадикации H. pylori у пациентов
Аналогичные данные были получены в исследо- с язвенной болезнью: заживление язвы – в 89–91%,
вании французких авторов, которые с успехом при- доказанная эрадикация – в 91–95% случаев. По этим
меняли спирамицин для лечения 104 детей с ВП параметрам спирамицин не уступал препаратам
в возрасте от 18 мес. до 13 лет. При этом микоплаз- сравнения – амоксициллину и окситетрациклину
менная этиология была установлена в 40% случаев [105–108]. Таким образом, применение спирами-
заболевания [101]. цина в схемах эрадикации H. pylori может оказаться
В другом сравнительном рандомизированном перспективным направлением его использования
контролируемом исследовании у детей с ВП была в терапевтической практике и требует проведения
установлена равная клиническая и микробиологи- дальнейших исследований в этой области.
ческая эффективность терапии спирамицином и Снижение риска кардиоваскулярных событий
цефуроксимом аксетилом [102]. и рестенозирования коронарных шунтов у паци-
Высокая эффективность (88,3%) и хорошая ентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
переносимость спирамицина также показана при По данным ряда исследований, в возникновении
лечении урогенитального хламидиоза у девочек атеросклероза и острого коронарного синдрома
в возрасте до 12 лет [103]. не исключается роль инфекционных агентов, в
При криптоспоридиозе у новорожденных без частности C. pneumoniae. На основании данной
иммунодефицита спирамицин также быстрее, гипотезы в клинических исследованиях изучалось
в сравнении с плацебо, приводит к устранению влияние различных АМП на течение и прогноз
диареи и прекращению выделения ооцист со сту- кардиоваскулярной патологии у больных с атеро-
лом [104]. склерозом.
В рандомизированном клиническом исследова-
нии было изучено влияние спирамицина на часто-

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
234 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

ту возникновения значимых кардиоваскулярных состояние сердечно-сосудистой системы у пациен-


событий в течение 4-летнего периода наблюдения тов с ИБС заслуживают дальнейшего изучения.
[109]. Пациенты (n=109) с нестабильной стенокар-
дией были рандомизированы в три группы лече- Формы выпуска и дозировка
ния: контрольная группа получала стандартную Оригинальный препарат спирамицина зарегист-
терапию стенокардии, а в двух других пациенты рирован и применяется в Российской Федерации с
получали спирамицин по 4,5 млн МЕ в сутки в/в в 1994 г. под торговой маркой Ровамицин (компа-
течение 12 дней (группа 2) или ступенчатую тера- ния Sanofi-Aventis, Франция). Основными форма-
пию спирамицином по 4,5 млн МЕ в сутки в/в в ми выпуска являются:
течение 12 дней, а затем по 6 млн МЕ в сутки внутрь – таблетки, покрытые оболочкой, по 1,5 млн ME
в течение 12 дней (группа 3). Оказалось, что часто- (0,5 г) и 3 млн ME (1 г);
та нестабильной стенокардии спустя 6 мес. после – лиофилизат для приготовления раствора для
лечения была достоверно ниже в группах лече- внутривенного введения по 1,5 млн ME (0,5 г) во
ния спирамицином по сравнению с контрольной флаконах.
группой (p<0,001) и достоверно ниже в группе 3 Для приема внутрь у взрослых спирамицин
(24-дневная ступенчатая терапия спирамицином) назначают по 6–9 млн ME (2–3 г) в день в 2–3
по сравнению с группой 2 (12-дневная терапия спи- приема, внутривенно – по 4,5–9 млн ME (1,5–
рамицином в/в) (p<0,0001). Частота возникнове- 3 г) в 3 введения. Перед внутривенным введением
ния нефатального инфаркта миокарда через 6 мес. содержимое флакона растворяется сначала в 4 мл
и частота обращений по поводу нестабильной сте- воды для инъекций, а затем в 100 мл 5% раствора
нокардии на протяжении 4 лет наблюдения были глюкозы. Инфузия осуществляется медленно – в
достоверно ниже (p<0,0001 и p<0,001 соответствен- течение 1 ч.
но) в группах пациентов, получавших спирамицин, Детям спирамицин назначается только внутрь:
по сравнению с контрольной группой. Кроме того, при массе тела более 20 кг – по 1,5 млн ME на 10
было выявлено, что применение спирамицина при- кг массы тела в день в 2 приема; применение пре-
водило к достоверному снижению исходно повы- парата у детей младших возрастных групп может
шенных уровней маркеров воспаления в сыворотке оказаться проблематичным из-за большого размера
крови (СРБ и фибриногена) через 3 мес. после таблетки и отсутствия лекарственной формы в виде
лечения [109]. саше в нашей стране.
Имеются данные о том, что у пациентов, пере-
несших чрескожные коронарные вмешательства с Заключение
использованием непокрытых металлических стен- Клинически значимые особенности природного
тов, длительное профилактическое применение 16-членного макролидного антибиотика спирамици-
спирамицина (3 млн МЕ 1 раз в сутки в течение на, такие как антимикробный спектр, фармакокине-
6 нед в послеоперационном периоде) в дополнение тические параметры, уникальные особенности дей-
к стандартной терапии комбинацией аспирина с ствия in vivo, сведения о клинической и микробио-
клопидогрелем приводило к достоверному умень- логической эффективности, профиль безопасности,
шению частоты рестенозирования (14,3% vs 6,4%; подтвержденные более чем полувековым опытом
p<0,001; 4,8% vs 3,2% p<0,01) через 6 и 12 мес. после его клинического применения, позволяют данному
операции соответственно [110]. Несомненно, что АМП занимать достойное место среди других мак-
данные о благоприятном влиянии спирамицина на ролидов в современной клинической практике.

Литература 4. Яковлев С.В. Спирамицин (Ровамицин): вторая моло-


дость макролидного антибиотика. Трудный пациент.
1. Bryskier A., Butzler J.-P. Macrolides. In: Antibiotic
2006; 4 (1):3-6.
and Chemotherapy. Finch R.G., et al. eds. Churchill
5. Labro M.T. Pharmacology of spiramycin. Drug Invest.
Livingstone; 2003. p. 310-25.
1993; 6 (Suppl. 1):15-28.
2. Liu L., Roets E., Busson R., et al. Two novel spiramycins
6. Fuursted K., Knudsen J.D., Petersen M.B., et al.
obtained from commercial samples: isolation and elucida-
Comparative study of bactericidal activities, postantibi-
tion of structure. J Antibiot 1996; 49:398-401.
otic effects, and effects of bacterial virulence of penicillin
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в совре-
G and six macrolides against Streptococcus pneumoniae.
менной клинической практике, Смоленск: «Русич»;
Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41 (4):781-4.
1998. 304 с.

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 235

7. Webster C., Ghazanfar K., Slack R. Sub-inhibitory and 20. Goossens H. Antibiotic consumption and link to resis-
post-antibiotic effects of spiramycin and erythromycin tance. Clin Microbiol Infect. 2009; 15 (Suppl 3):12-5.
on Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother. 21. Страчунский Л.С., Веселов А.В. Спирамицин: место
1988; 22 (Suppl B):33-9. в современной терапии (классика и современность).
8. Kamimiya S., Weisblum B. Induction of ermCV by 16- Клин микробиол антимикроб химиотер. 2005; 7:286-
membered ring macrolide antibiotics. Antimicrob Agents 97.
Chemother. 1997; 41:530-4. 22. Яковлев С.В. Спирамицин. М.: Rhone-Poulenc Rorer. ;
9. Felmingham D. Evolving resistance patterns in com- 1997 г. 72 с.
munity-acquired respiratory tract pathogens: first results 23. Фомина И.П., Смирнова Л.Б. Современное значение
from the PROTECT global surveillance study. J Infect спирамицина (ровамицина) в лечении инфекций у
Dis. 2002; 44 (Suppl. A):3-10. детей и взрослых. Антибиотики и химиотерапия.
10. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. А 2001; 46 (3):29-36.
нтибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в 24. Schonfeld W., Kirst H.A., editors. Macrolide Antibiotics.
России: результаты многоцентрового проспективного Birkhauser Verlag; 2002.
исследования ПеГАС-I. Клин. микробиол. антимик- 25. Smith C.R. The spiramycin paradox. J Antimicrob
роб. химиотер. 2005; 7(2):154-66. Chemother. 1988; 22 (Suppl. B):141-4.
11. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Анти­ 26. Rubinstein E., Keller N. Spiramycin renaissance. J
био­тикорезистентность Streptococcus pneumoniae в Antimicrob Chemother. 1998; 42:572-6.
Рос­сии в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых про- 27. Omura S., editor. Macrolide Antibiotics. 2nd edition.
спективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин Academic Press; 2002.
микробиол антимикроб химиотер. 2006; 8(1):33-47. 28. Di Giambattista M., Nyssen E., Engelborghs Y., et al.
12. Рачина С.А., Фокин А.А., Ишмухаметов А.А., Kinetics of binding of macrolides, lincosamides and syn-
Денисова М.Н. Анализ амбулаторного потребления ergimycins to ribosomes. J Biol Med. 1987; 262:8591-7.
антимикробных препаратов для системного приме- 29. Bergogne-Berezin E. Predicting antibiotic efficacy in
нения в различных регионах РФ. Клин микробиол respiratory tract infections. In: The 7th International
антимикроб химиотер. 2008; 10 (1):59-69. Congress for Infectious Diseases. Hong Kong, 1996:
13. Baquero F, Martinez-Beltran J, Loza E. A review of Abstr. 6003.
antibiotic resistance patterns of Streptococcus pneu­ 30. Desnottes J.F. New aspects of spiramycin’s effect on
moniae in Europe. J Antimicrob Chemother. 1991; 28 bacteria - host cell interactions. In: Predicting Antibiotic
(Suppl C):31-8. Response in Respiratory Tract Infections. Highlights
14. Bronzwaer S.L., Cars O., Buchholz U., et al.; European from the 7th International Congress for Infectious
Antimicrobial Resistance Surveillance System. A Diseases. Hong Kong, 1996:4-6.
European study on the relationship between antimicro- 31. Watanabe T., Kanno M., Tejima E., et al. Effects of
bial use and antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis. macrolides on ultrastructure of Staphylococcus aureus
2002; 8 (3):278-82. during the post-antibiotic phase. In: Recent Advances
15. Granizo J.J., Aguilar L., Casal J., et al. Streptococcus in Chemotherapy. Proceedings of the 17th International
pneumoniae resistance to erythromycin and penicillin in Congress of Chemotherapy. Berlin, 1991:p. 726-7.
relation to macrolide and β-lactam consumption in Spain. 32. Morikawa K., Oseko F., Morikawa S., et al. Immunomodu­
J Antimicrob Chemother. 2000; 46:767-73. latory effects of three macrolides, midecamycin acetate,
16. Felmingham D., Reinert R., Hirakata Y., et al. Increasing josamycin, and clarithromycin, on human T-lymphocyte
prevalence of antimicrobial resistance among isolates function in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1994;
of Streptococcus pneumoniae from the PROTEKT sur- 38:2643-7.
veillance study, and comparative in vitro activity of the 33. Kavi J., Webberly J.M., Andrews J.M., et al. A com-
ketolide, telithromycin. J Antimicrob Chemother. 2002; parison of the pharmacokinetics and tissue penetration of
50 (Suppl S1):25-37. spiramycin and erythromycin. J Antimicrob Chemother
17. Beekmann S., Heilmann K., Richter S. et al. Antimicrobial 1988; 22 (Suppl. B):105-10.
resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus 34. Frydman A.M., Le Roux Y., Desnottes J.F., et al.
influenzae, Moraxella catarrhalis and group A beta- Pharmacokinetics of spiramycin in man. J Antimicrob
haemolytic streptococci in 2002-2003. Results of the Chemother 1988; 22 (Suppl. B):93-103.
multinational GRASP Surveillance Program. Int. J 35. Bergogne Berezin E. Spiramycin concentrations in
Antimicrob Agents. 2005; 25:148-56. the human respiratory tract: a review. J Antimicrob
18. Garcia-Rey C., Aguilar L., Baquero F., et al. Importance Chemother. 1988; 22 (Suppl. B):117-22.
of local variations in antibiotic consumption and geo- 36. Pocidalo J.-J., Albert F., Desnottes J.F., et al.
graphical differences of erythromycin and penicillin Intraphagocytic penetration of macrolides: in-vivo com-
resistance in Streptococcus pneumoniae. J Clin Microbiol. parison of erythromycin and spiramycin. J Antimicrob
2002; 40:159-64. Chemother. 1985; 16:167-73.
19. Kastner U., Guggenbichler J. Influence of macrolide anti­ 37. Walstad R.A. Predicting spiramycin efficacy in pneu-
biotics on promotion of resistance in the oral flora of monia and tonsillitis. In: Predicting Antibiotic response
children. Infection. 2001; 29:251-6. in respiratory tract infections. Highlights of the 7th

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
236 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

International Congress for Infectious Diseases. Hong 56. Страчунский Л.С., Судиловская Н. Н., Заброди-
Kong. 1996:9-10. на Г. А., с соавт. Спирамицин как альтернатива фенок-
38. Allen H.H., Khalil M.W., Vachon D., et al. Spiramycin симетилпенициллину при лечении стрептококковой
concentrations in female pelvic tissues, determined by ангины (тонзиллофарингита) у детей. Педиатрия
HPLC: a preliminary report. J Antimicrob Chemother 1999; 2:39-42.
1988; 22 (Suppl. B):111-6. 57. Manolopoulos L., Adamopoulos C., Tzagourolakis A., et al.
39. Farhat C.K., Calvalho L.H.F.R., Chung S.S., et al. Spiramycin versus penicillin V in the empiric treatment of
Toxoplasmosis II. J Pediatr 1981; 51:344-7. bacterial tonsillitis. Brit. J. Clin. Pract. 1989; 43:94-6.
40. Gratzl R., Sodeck G., Platzer P., et al. Treatment of toxo- 58. Gendrel D., Bourrillon A., Bingen E., et al. Five day spi-
plasmosis in pregnancy: concentrations of spiramycin and ramycin versus seven day penicillin V in the treatment
neospiramycin in maternal serum and amniotic fluid. Eur of streptococcal tonsillitis in children. Clin Drug Invest.
J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:12-6. 1997; 13:338-44.
41. Descotes J. Chemical structures and safety of spiramycin. 59. Soekrawinata T., Ibrahim T., Driyatno E. Spiramycin
Drug Invest. 1993; 6 (Suppl. 1):43-48. and erythromycin in the treatment of acute tonsillopha-
42. Periti P., Mazzei T., Mini E., et al. Clinical pharmacoki- ryngitis: a comparative study. Curr Med Res Opin. 1984;
netic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokin. 9:296-300.
1992; 23:106-31. 60. Suprihati, Noersinggih, Hoedijono R. Treatment of acute
43. Федеральная служба по надзору в сфере здраво- tonsillopharyngitis: a comparative study of spiramycin
охранения и социального развития. Научный центр and erythromycin. Curr Med Res Opin. 1984; 9:192-6.
экспертизы средств медицинского применения 61. Zulkifli J., Fachr H., Efiaty S., et al. A comparative study
Минздрава России. Государственный реестр лекарст- of spiramycin and erythromycin in acute tonsillopharyn-
венных средств РФ, Москва, 2004 г. gitis. Curr Med Res Opin. 1984; 8 (10):708-13.
44. USP DI. Drug Information for health care professional. 62. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и соавт.
20th Ed. Micromedex Inc., 2000. Антибактериальная терапия стрептококкового тон-
45. Dylewski J., Clecner B., Dubois J., et al. Comparison of зиллита и фарингита. Клин. микробиол. антимикроб.
spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia химиотер. 1999; 1 (1):78-82.
trachomatis genital infections. Antimicrob Agents 63. Mgbor NC, Umeh RE. A blind parallel comparative study
Chemother. 1993; 37:1373-4. of the efficacy and safety of rovamycin versus augmentin
46. Igea J.M., Quirce S., De la Hoz B., et al. Adverse cutaneous in the treatment of acute otitis media. West Afr J Med.
reactions due to macrolides. Ann. Allergy. 1991; 66:216-8. 2002; 21 (2):117-20.
47. Страчунский Л.С. Материалы выступления на VI 64. Boezeman A.J., Kayser A.M., Siemelink R.J.G. Comparison
Национальном конгрессе по болезням органов дыха- of spiramycin and doxycycline in the empirical treatment
ния. Пульмонология. 1997; 2:96. of acute sinusitis: preliminary results. J Antimicrob
48. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. Chemother 1988; 22 (Suppl. B):165-70.
A population-based case-control teratologic study of 65. Карпов О.И. Фармакоэпидемиологический подход
oral erythromycin treatment during pregnancy. Reprod при лечении больных острым синуситом. Антибиотики
Toxicol 1999; 13:531-6. и химиотерапия. 2000; 4:35-9.
49. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H. 66. Крюков А.И., Полякова Т.С., Огородников Д.С.,
A case-control teratological study of spiramycin, rox- Гайворонская Г.А. Применение ровамицина и амок-
ithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet сиклава у пациентов с инфекционно-воспалительной
Gynecol Scand 2000; 79:234-7. патологией ЛОР-органов. Вестник отоларингологии.
50. Kallen B.A.J., Otterblad Olausson P., Danielsson B.R. Is 1996; 2:42-5.
erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. 67. Bochenska-Marciniak M., Kuprys I., Krzywiecki A., et.
Toxicol. 2005; 20:209-14. al. Clinical efficacy and safety of spiramycin and clar-
51. Volberg W.A., Koci B.J., Su W., et al. Blockade of human ithromycin in the treatment of outpatients with lower
cardiac potassium channel human ether-a-go-go-related respiratory tract infections. Pol Arch Med Wewn. 1998;
gene (HERG) by macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp 100 (3):222-35.
Ther. 2002; 302 (1):320-7. 68. Rocha R.T., Awad C.E., Ali A., et. al. Comparison of
52. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infec- spiramycin and clarithromycin for community-acquired
tions. Eur Respir J. 2004; 24:171-81. lower respiratory tract infections. Int J Clin Pract. 1999;
53. Gonzales R., Sande M.A. Uncomplicated acute bronchi- 53 (6):433-6.
tis. Ann. Intern. Med. 2001; 135(9):839-40. 69. Ноников В.Е., Илькович М.М., Константинова Т.Д.,
54. Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., et al. Review of и соавт. Спирамицин и рокситромицин для лече-
macrolides and ketolides: focus on respiratory tract infec- ния пневмонии и обострений хронического бронхита.
tions. Drugs. 2001; 61 (4):443-98. Антибиотики и химиотер. 2001; 46 (3):26-8.
55. Bunnag C, Jareoncharsri P, Voraprayoon S, et al. Efficacy 70. Собелева Л.Г., Комлев А.Д., Коровина О.В. Опыт
of spiramycin as an alternative to amoxicillin in the treat- применения ровамицина и рокситромицина у пациен-
ment of acute upper respiratory tract infections. Clin тов с хроническим бронхитом и посттуберкулезными
Drug Investig. 1998; 15 (6):461-6. изменениями в легких. Пробл туберк. 2002; 2:27-9.

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике 237

71. Brun J., Kofman J., Chevalier J.P. Spiramycin durind safety of spiramycin in the treatment of non-gonococ-
acute episodes in chronic bronchitis: changes in serum cal urethritis in men. J Antimicrob Chemother 1988; 22
and secretory immunoglobulines. Le Poumon et Le (Suppl. В):183-8.
Coeur. 1977; 33 (3):195-8. 86. Аковбян В.А., Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А. и
72. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и соавт. соавт. Ровамицин в лечении неосложненного уро-
Инфекционное обострение ХОБЛ: Практические генитального хламидиоза. Вестн дерматол венерол
рекомендации по диагностике, лечению и профилак- 1997; 1:60-2.
тике. Пособие для врачей. Москва, 2005 г. 87. Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный
73. Mills G.D., Oehley M.R., Arrol B. Effectiveness of хламидиоз у женщин и его последствия. Медицинская
beta-lactam antibiotics compared with antibiotics active книга. Издательство НГМА. 1998 г., с. 151.
against atypical pathogens in non-severe community 88. Савичева А.М., Башмакова А.М., Аржанова О.Н.,
acquired pneumonia: meta-analysis. Brit Med J. 2005; Кошелева Н.Г. Инфекции у беременных (диагности-
330:456. ка, лечение, профилактика). Журн акуш и жен болез-
74. Shefet D., Robenshtok E., Paul M., et al. Empirical atypi- ней. 2002; 61 (2):71-7.
cal coverage for inpatients with community-acquired 89. Stray-Pedersen B. Treatment of toxoplasmosis in the
pneumonia: systematic review of randomized controlled pregnant mother and newborn child. Scand J Infect Dis
trials. Arch Intern Med. 2005; 165:1992-2000. 1992; 84:23-31.
75. Waterer G.W., Somes G.W., Wunderink R.G. Mono­ 90. Desmonts G., Couvreur J. Congenital toxoplasmosis:
therapy may be suboptimal for severe bacteremic pneu- a prospective study of 378 pregnancies. N Engl J Med
mococcal pneumonia. Arch Intern Med. 2001; 161 1974; 290:1110-6.
(15):1837-42. 91. Wong S.-Y., Remington J.S. Toxoplasmosis in pregnancy.
76. Martinez J.A., Horcajada J.P., Almela M., et al. Addition Clin Infect Dis 1994; 18:853-62.
of a macrolide to a beta-lactam-based empirical antibiotic 92. Sznaider N., Plovano S., Bernat M.I., et al. Effect of
regimen is associated with lower in-hospital mortality for spiramycin therapy on human periodontal disease. J
patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Periodontal Res 1987; 22:255-8.
Infect. Dis. 2003; 36 (4):389-95. 93. Mills W.H., Thompson G.W., Beagrie G.S. Clinical
77. Baddour L.M., Yu V.L., Klugman K.P., and International evaluation of spiramycin and erythromycin in control of
Pneumococcal Study Group. Combination antibiotic periodontal disease. J Clin Periodontol 1979; 6:308-16.
therapy lowers mortality among severely ill patients with 94. Moskovitz B.L., Stanton T.L., Kusmierek J.J.E.
pneumococcal bacteremia. Am J Respir Crit Care Med. Spiramycin therapy for cryptosporidial diarrhoea in
2004; 170 (4):440-4. immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother
78. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчун- 1988; 22 (Suppl. B):189-91.
ский Л.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрос- 95. Batellier H., Jouk P.S. Value of rovamycin syrup in pae-
лых: Практические рекомендации по диагности- diatrics. Lyon Mediterr Med Sud-Est 1982; 17:5411-6.
ке, лечению и профилактике. Пособие для врачей. 96. Блохин В.М., Гиригорьев К.И. Ровамицин - антибио-
Москва, 2005 г. тик для внебольничной терапии инфекций нижних
79. Stahl J.E., Barza M., DesJardin J., et al. Effect of macro- дыхательных путей у детей. Педиатрия. 1997; 1:45-9.
lides as part of initial empiric therapy on length of stay in 97. Оциянс Е.Н., Рзянкина М.Ф., Дьяченко В.Г. и соавт.
patients hospitalized with community-acquired pneumo- Применение спирамицина при лечении воспалитель-
nia. Arch Intern Med. 1999; 159:2576-80. ных заболеваний дыхательных путей у детей в амбу-
80. Яковлев С.В., Суворова М.П. Природный макролид- латорных условияхю Антибиотики и химиотерапия.
ный антибиотик спирамицин: антимикробная актив- 1998; 43 (11):34-7.
ность, фармакокинетика и применение в клинической 98. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В., Браншина Н.П.,
практике. Клин геронтология. 1997; 2:46-53. Казюкова Т.В. Сравнительная клиническая эффек-
81. Карпов О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфек- тивность препаратов ровмицин и рулид в лечении
ций дыхательных путей. Антибиот химиотер 1999; 44 бронхитов и пневмоний у детей. Педиатрия. 1998;
(8):37-44. 3:50-2.
82. Jeannin L., Vergeret J., Caillaud D., et al. Community 99. Геппе Н.А., Карпушкина А.В., Сахарова А.Е. и соавт.
acquired pneumonia in healthy adults: 188 patients treat- Антибиотикотерапия у детей с хроническими сома-
ed with spiramycin in private practice. Rev Pneumologie тическими заболеваниями инфекцией дыхательных
Clin. 1992; 48:263-8. путей и ЛОР-органов. Педиатрия. 1999; 6:56-61.
83. Vachon F., Kernbaum S. Traitement des bronchopneu- 100. Сафроненко Л.А., Карпов В.В., Крюкчиева И.Г.
mopathies aigues par la spiramycine IV. Infectiologie. Спирамицин в терапии внегоспитальной пневмонии
1986; 10:19-23. у детей. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер.
84. Mayaud C., Dournon E., Montagne V., et al. Efficacy of 2000; 2 (Прил. 1):35-6.
IV spiramycin in the treatment of severe legionnaire’s 101. Gendrel D, Raymond J, Moulin F, et al. Etiology and
disease. J Antimicrob Chemother. 1988; 22 (Suppl. response to antibiotic therapy of community-acquired
В):179-82. pneumonia in French children. Eur J Clin Microbiol
85. Segev S., Samra Z., Eliav E., et al. The efficacy and Infect Dis. 1997; 16 (5):388-91.

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3


Антимикробные препараты
238 О.У. Стецюк и соавт. Потенциал применения спирамицина в клинической практике

102. Krcmery V. Spiramycin vs cefuroxime axetil in initial 107. Olaffson S., Berstad A., Bang C.J., et. al. Spiramycin is
therapy of pneumonia in children: a randomized study. comparable to oxytetracycline in eradicating H. pylori
3rd International Conference on Macrolides, Azalides ans when given with ranitidine bismuth citrate and metroni-
Streptogramins. Lisbon, 1996, Abstr. 12.01. dazole. Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13 (5):651-9.
103. Малова И.О. Клинические ообенности и принци- 108. Raymond J., Kalach N., Bergeret M., et al. Influence of
пы лечения урогенитального хламидиоза у девочек. antimicrobial resistance on eradication of Helicobacter
Вестн Дермат Венерол. 1998; 6:44-7. pylori in infected children. In: The 36th Interscience
104. Saez-Liorens X., Odio C.M., Umana M.A., et al. Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
Spiramycin vs. placebo for treatment of acute diarrhea New Orleans, 1996:abstr. LM60.
caused by Cryptosporidium. Pediatr Infect Dis 1989; 109. Rădoi M, Bobescu E, Agache I. Rovamycine as add-on
8:136-40. treatment in unstable angina and 4 year evolution with
105. Berstad A., Berstad K., Wilhelmsen I., et. al. Spiramycin major cardiovascular events. Rom J Intern Med. 2003;
in triple therapy of Helicobacter pylori-associated peptic 41 (3):237-46.
ulcer disease. An open pilot study with 12-month follow- 110. Aleksiadi ER, Shaburishvili TSh. Oral spiramycin for
up. Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9 (2):197-200. prevention of restenosis in coronary arteries. Georgian
106. Kalach N., Raymond J., Benhamou P.H., et. al. Spiramycin Med News. 2007; (150):11-3.
as an alternative to amoxicillin treatment associated with
lansoprazole/metronidazole for Helicobacter pylori infec-
tion in children. Eur J Pediatr. 1998; 157 (7):607-8.

Клин микробиол антимикроб химиотер 2009, Том 11, № 3