Вы находитесь на странице: 1из 121

1

ЦНС
ГИПОТАЛАМУС
Кортикотропин-рилизинг-гормон
Гипоталамус
посылает в гипофиз
через специальную
портальную систему ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ
кортикотропин- ГИПОФИЗА
рилизинг-фактор. АКТГ
Этот пептидный
нейрогормон
вызывает выброс
АКТГ из передней
доли гипофиза.
КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ

2
Холестерол 17 альфа-
Гидроксипрегненолон
Андрогены
Прегненолон 17 альфа-
Гидроксипрогестерон
Прогестерон
11-Дезоксикортизол
11-Дезоксикортикостерон

Кортикостерон
Кортизон
18-Гидроксикортикостерон

Альдостерон ПЕЧЕНЬ Кортизол

В результате его воздействия на кору надпочечников происходит ускорение образования холестерина и поступления его из
плазмы, усиление синтеза прегненолона, прогестерона и их промежуточных продуктов (17-гидроксипрогестерона,
3 17-
гидроксипрегненолона), из которых в результате гидроксилирования образуются главным образом глюкокортикоиды и в
значительно меньшем количестве минералокортикоиды и половые гормоны.
Кортизон является инертным предшественником биологически активного кортизола, в который превращается в печени.
ЦНС
ГИПОТАЛАМУС
Кортикотропин-рилизинг-гормон

ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ
ГИПОФИЗА
1/ 2
АКТГ
2 мин.
КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ
Секреция кортизола подчиняется циркадному ритму, Кортизон
подверженному влиянию механизмов стресса и отрицательной
обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системе. Эта система образует замкнуты цикл, который реагирует
по принципу обратной связи на изменение уровня кортизола в
крови, при его повышении угнетается секреторная активность
гипофиза и гипоталамуса. ПЕЧЕНЬ
Механизм стресса реализуется следующим образом: из среднего
мозга и лимбической системы информация об эмоциях, болевых
ощущениях и т.п. может передаваться в гипоталамус и затем в
клетки, секретирующие АКТГ.
ЦНС
ГИПОТАЛАМУС
Кортикотропин-рилизинг-гормон

ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ
ГИПОФИЗА
1/ 2
АКТГ
2 мин.
КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ
АКТГ – это полипептид, состоящий из 39 аминокислот. Гормон
секретируется передней долей гипофиза. В отсутствии АКТГ кора Кортизон
надпочечников атрофируется. Период полураспада в плазме –
около 10 минут. Кора надпочечников реагирует на выброс АКТГ в
течение 2 минут.
Синтез АКТГ находится под контролем гипоталамуса,
высвобождающего кортиколиберин – кортикотропин-рилизинг-
гормон. Продукция кортиколиберина зависит от внешних ПЕЧЕНЬ
факторов и уровня циркулирующего гидрокортизона (кортизола).
Большая концентрация в плазме любого гормона со свойствами
глюкокортикостероидов тормозит высвобождение
кортиколиберина и, далее, кортикотропина и гидрокортизона, что
ведет к гипофункции и атрофии коры надпочечников.
35 Без дополнительной стимуляции
Концентрация… импульсная секреция кортизола
30
составляет 8 – 12 эпизодов в сутки.
25 В течение суток в состоянии покоя
20 кора надпочечников вырабатывает
до 10 – 30 мг кортизола. В
15 зависимости от биоритма и
10 потребностей организма
нормальный уровень кортизола
5 варьирует от 0,04 до 0,2 мг/л
0 плазмы с максимальной
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 продукцией с 4 до 8 ч утра с
минимальной — к 24 ч. В полночь
эта величина составляет 15 – 20%
утренней. При различных нагрузках
(инфекциях, травмах, операциях,
психоэмоциональных стрессах)
может выделяться до 250 6 мг/сут.
Цитоплазматическая мембрана

Цитоплазма
Рецептор
Трансформация
ДНК

Транслокация
Ядро
Механизм первичного действия заключается в прохождении
глюкокортикостероидов через мембрану клетки, связывании со специфическими
цитоплазматическими рецепторами, формировании специфического
гормонрецепторного комплекса и проникновении образовавшегося комплекса в
ядро клетки. Далее гормонрецепторный комплекс связывается в ядре с
определенным участком ДНК. Комплексобразование «гормонрецепторный
комплекс – ДНК приводит к увеличению синтеза м-РНК. Транскрипция
Глюкокортикостероиды играют важную роль в поддержании равновесия
внутренней среды организма (гомеостаза), модулируя (усиливая или ослабляя)
уровень физиологических и биологических процессов в изменяющихся условиях
жизнедеятельности. Кроме того, ГКС предопределяют воздействие на клетки мРНК
других веществ и процессов (медиаторная, посредническая функция, защита от Трансляция
повреждающих влияний). В экстремальных ситуациях они обеспечивают
приспособление организма к повышенным потребностям и условиям
функционирования. Такая универсальная роль ГКС обусловлена их
Синтез белка
многосторонним воздействием на различные звенья обмена веществ, на
проницаемость биологических мембран, иммуногенез и воспалительную реакцию,
на функциональное состояние различных органов и систем. Ответ клеткам 7
Обмен веществ
ГКС

Гомеостаз
Проницаемость
Модуляция физиологических и биологических
мембран
биологических процессов

Медиаторная, Иммуногенез
посредническая функция

Обеспечение функционирования Функциональное


в экстремальных условиях состояние органов и
систем

Глюкокортикостероиды играют важную роль в поддержании равновесия внутренней среды организма


(гомеостаза), модулируя (усиливая или ослабляя) уровень физиологических и биологических процессов
8 в
изменяющихся условиях жизнедеятельности. Кроме того, ГКС предопределяют воздействие на клетки
других веществ и процессов (медиаторная, посредническая функция, защита от повреждающих влияний).
В экстремальных ситуациях они обеспечивают приспособление организма к повышенным потребностям и
условиям функционирования. Такая универсальная роль ГКС обусловлена их многосторонним
воздействием на различные звенья обмена веществ, на проницаемость биологических мембран,
иммуногенез и воспалительную реакцию, на функциональное состояние различных органов и систем.
Торможение активности тканевой

Противовоспалительное
сосудистых стенок и тканевых
гиалуронидазы

мембран, повышение тонуса


уменьшение проницаемости
Торможение расщепления

действие
капилляров
гиалуроновой кислоты
ГКС

Блокада выделения из тучных клеток


гистамина, серотонина, ацетилхолина

Усиление связывания гистамина с


белками и его выведение из организма

9
Глюкокортикостероиды характеризуются исключительно мощным противоспалительным действием, в основе которого лежит
уменьшение проницаемости сосудистых стенок и тканевых мембран вследствие торможения активности тканевой
гиалуронидазы и расщепления гиалуроновой кислоты. Кроме того, ГКС блокируют выделение из тучных клеток гистамина,
серотонина, ацетилхолина, кининов, усиливают связывание гистамина с белками и его выведение из организма. Они
активируют секрецию гистаминазы и тормозят действие гистамина на капиллярном уровне. В конечном итоге происходит
уменьшение воспалительной реакции в результате снижения проницаемости сосудов, экссудации и миграции лейкоцитов.
Подавлению воспалительной экссудации способствует также повышение под влиянием ГКС тонуса капилляронов.
10
•Угнетениие фагоцитоза,
•затрудненииепереработки антигена,
•Разрушениие малых лимфоцитов
•атрофия лимфоидной ткани
•разрушение циркулирующих в крови
Иммунодепрессия антител
•тормозится синтез иммуноглобулинов
•подавление пролиферация Т-клеток
•угнетение системы комплемента
•торможение образования иммунных
компдексов
11
Иммунодепрессия
Антиаллергическое
Противовоспалительный
действие
эффект

Торможение пролиферации Уменьшение разрастания


фибробластов соединительной ткани
Иммунодепрессивный и противовоспалительный эффекты ГКС лежат в основе их
мощного антиаллергического воздействия. Оказывая тормозящее влияние на
пролиферацию фибробластов, они способствуют уменьшению разрастания
соединительной ткани в случаях хронического воспалительного процесса.

12
Повышение
Увеличение Повышение
артериального
Минералокортикоидное

концентрации чувствительности
катехоламинов в тканях адренорецепторов
давления
действие

Эйфория,
психоз
Увеличение реабсорбции в дистальных
канальцах почек ионов натрия и ионов водорода Повышение
массы тела

Уменьшение Отрицательный баланс


всасывания ионов кальция в организме
Подавление кальция
активности Уменьшение содержания
витамина D Усиление выделения кальция в костной ткани
ионов кальция
Замедление роста у детей
13
Мобилизация жиров из
Липидный

периферических запасов Накопление кетоновых


обмен

Расщепление жирных кислот тел

Гипергликемия
Отложение жировой ткани на
спине, животе, щеках

Индукция синтеза ферментов глюконеогенеза


Углеводный
обмен

Повышение активности инсулиназы


Истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы
и развитие стероидного диабета

Ограничение включения аминокислот в синтезируемые белки


Белковый
обмен

Стимуляция расщепления аминокислот


повышенное выведение азота с мочой, отрицательный азотистый
баланс, атрофия лимфоидной ткани ,распад матрикса костной ткани и
вымывания из нее кальция 14
Задержка жидкости в организме
Увеличение плотности и Стероидная
чувствительности адренорецепторов в артериальная
сердце и сосудпх гипертензия
Усиление прессорного действия
ангиотензина II

Лимфоцитопения, моноцитопения, эозинопения


На кровь
Стимуляция пролиферации эритроцитов,
нейтрофилов, тромбоцитов
15
Гистамин,
серотонин, Деление атрофия
кинины фибробластов соединительной ткани

Торможение

Транскрипция генов торможение деструкции хряща


ГКС металлопротеиназ

•нарушение процессов грануляции и


гексозамины, кислые заживления ран,
мукополисахариды, гиалуроновая • нарушения метаболизма хрящевой
кислота ткани

Антипролиферативное действие ГКС связано с действием на фибробласты. Оно реализуется торможением деления фибробластов под
влиянием самих гормонов и уменьшением стимулирующего влияния на них гистамина, серотонина, кининов. Образование последних
подавляется ГКС. Длительный прием ГКС ведет к атрофии соединительной ткани.
ГКС подавляют транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, стромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции
хряща. Следовательно ГКС в небольших дозах способны тормозить деструкцию хряща. Однако одновременно ГКС уменьшают в 16
соединительной ткани количество гексозаминов, кислых мукополисахаридов, гиалуроновой кислоты, что может привести к нарушению
процессов грануляции и заживления ран, а также негативно сказывается на метаболизме хрящевой ткани.
ингибиция формирования
костной ткани
Снижение
минеральной
ингибиция функции плотности
остеобластов
костной ткани

увеличение Остеопороз
функциональной
активности и
продолжительности
жизни остеокластов 17
средство регуляции сложных
В минимальных, процессов
физиологических дозах
жизнедеятельности
основа
адаптации, т.е.
ГКС приспособления
организма к
Общетонизирующий эффект:
При дополнительном •усиление секреции соляной
постоянно
введении
кислоты и пепсина в желудке, меняющимся
•тахикардия, условиям
•повышение артериального
давления,
существования
•усиление работы сердца,
•возбуждение центральной
нервной системы
18
 стресс — стереотипная реакция напряжения, которая протекает в фазах тревоги,
сопротивления и истощения

Кровотечение Физическая
Фаза тревоги

Эмоции нагрузка Гипогликемия

Боль Инфекции

Воздействие Гипоталамус Травме


холода КРФ
Токсины
Сон Гипофиз

В соответствии с теорией Г. Селье о механизмах адаптации любой агрессивный фактор,


независимо от его характера, вызывает стресс — стереотипную реакцию напряжения,
которая протекает в фазах тревоги, сопротивления и истощения. В фазу тревоги происходит
резкая активация надпочечников с выделением максимального количества ГКС,
обеспечивающих выживание в экстремальных условиях. 19
сверхострое, молниеносное, крайне тяжелое течение
инфекций с выраженным токсикозом, вазопатией и
диссеминированным внутрисосудистым свертыванием
•менингококцемия,
•тяжелые формы гриппа,
•лептоспироз,
Гипоталамус •геморрагические лихорадки
•резкое падениее
артериального давления с
Гипофиз ареактивностью сосудов к
острая надпочечниковая вазопрессорам,
недостаточность — •тахикардия,
синдром Уотерхауза— •олигоанурия,
Кора Фридериксена •гипотермия,
надпочечн •миалгии,
иков •боли в эпигастральной
области,
•рвота 20
 Почти 80 лет назад (в 1936
году ) Нобелевский лауреат
Эдуард Кендалл (1886-
1972) из экстрактов коры
надпочечников впервые
выделил гормон кортизон.
В 1937 году другой
Нобелевский лауреат
Тадеуш Рейхштейн (1897-
1996) выделил второй
природный ГКС -
гидрокортизон (кортизол).

21
На основе этих природных гормонов
значительно позже, в 1955 году,
микробиолог Артур Нобиле (Arthur
Nobile, 1920-2004) и фармацевтический
химик Гершель Л. Герцог (Hershel L.
Herzog, 1924-1998) с коллегами в
лаборатории американской
фармацевтической корпорации Шеринг
(Schering) синтезировали первые
искусственные глюкокортикоиды
преднизон и преднизолон, используя
микроорганизмы для синтеза этих
сложных химических соединений. 22
 Системные
 По происхождению:
 Природные (гидрокортизон, кортизон);
 Синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон,
дексаметазон, бетаметазон, флудрокортизон).
 По продолжительности действия:
 Препараты короткого действия (T1/2 биол. — 8–12 ч) (гидрокортизон, кортизон);
 Средней продолжительности (T1/2 биол. — 18–36 ч) (преднизолон,
метилпреднизолон);
 Длительного действия (T1/2 биол. — 36–54 ч) (триамцинолон, дексаметазон,
бетаметазон).

 Ингаляционные
 Топические
23
 от T1/2,
 от растворимости лекарственной формы
 от специфического пути/места введения.

24
При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и
Свободная 5% - 7% почти полностью всасываются из ЖКТ. Сmax в
крови отмечается через 0,5–1,5 ч.
Фракции
ГКС

Связанная
транскортин 90% - гидрокортизон
60% - 70% - синтетические ГКС
альбумин
Кортикостероиды находятся в организме в двух формах – свободной и связанной в белками. Основная
часть связана со специальным белком – транскортином, который относится к альфа-глобулинам. В
свободном состоянии пребывает не более 5 – 7% общего пула гормонов.
При избыточной секреции (или введении экзогенных глюкокортикостероидов) они могут связываться и с
альбуминами, которые обладают меньшим сродством к стероидам. В связи с этим на фоне
гипоальбуминемии риск побочного действия глюкокортикостероидов увеличивается.
На связывание ГКС с белками влияет происхождение ГКС. Гидрокортизон связывается на 90%, а
синтетические ГКС – на 60 – 70%, т.е. их свободная фракция, которая хорошо проникает в ткани намного
больше.
Биологическая активность гормонов в связанном состоянии резко снижается, но замедляется их
разрушение и выделение с мочой.

На фоне гипоальбуминемии риск побочного действия глюкокортикостероидов


увеличивается 25
2% в неизменном виде

Почки
ГКС

ПЕЧЕНЬ Кортол
Гепатоциты Кортолон
Ферментативный 17-кетостероиды
распад
Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические
барьеры, в т.ч. через ГЭБ, проходят через плаценту.
Фторированные производные (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон,
Кишечник
триамцинолон) через гистогематические барьеры проходят
хуже. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в
печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов
или сульфатов), которые выводятся преимущественно почками.
Природные препараты метаболизируются быстрее, чем
синтетические, и имеют менее длительный период
26
полувыведения.
 Коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит,
бронхиальная астма, острый лимфобластный и
миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз,
экзема и другие кожные болезни, различные
аллергические заболевания.
 Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической
анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном
гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе
обострения, острый респираторный дистресс-синдром и
др.).
 В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды
назначают для профилактики и лечения шока
(посттравматического, операционного, токсического,
анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).
27
Эквивалент-ные
Угнетение
дозы (по Противоал- Противовос- Задержка
функций
МНН противовос- лергическая палительная ионов натрия
надпочеч-
палительной активность активность и воды
ников
активности), мг
Гидрокортизон 20 1 1 1 1
Преднизолон 5 4 3 4 0,75
Метилпреднизолон 4 4,8 6,2 5 0,5
Дексаметазон 0,75 ? 26 17 – 40 0
Триамцинолон 4 ? 5 5 0
? – сведения об относительной активности не обнаружены
В настоящее время в арсенале врача имеется значительное количество гормональных препаратов, относящихся к классу
ГКС. Сравнительная эффективность различных ГКС отражена в табл. Чаще всего используют преднизолон, который по
противовоспалительному эффекту в 3 раза сильнее естественного гормона коры надпочечников кортизола и при этом в
меньшей степени задерживает в организме натрий. Этого нежелательного воздействия практически лишен
метилпреднизолон, что делает его предпочтительным при лечении больных, склонных к отекам. Кроме того, он в
минимальной степени обладает ульцерогенными свойствами. Метилпреднизолон при внутримышечном введении медленнее
всасывается, что обеспечивает более продолжительный и равномерный терапевтический эффект.
Из других глюкокортикостероидов особого внимания заслуживают триамцинолон и дексаметазон, которые выгодно
отличаются от гидрокортизона (кортизола) и преднизолона еще более выраженной противоспалительной активностью.
Триамцинолон при высоком противоспалительном потенциале и катаболическом эффекте в меньшей степени оказывает
гипергликемическое и гипертензивное действие. Следовательно, его лучше назначать больным со склонностью к
гипергликемии или артериальной гипертензии. В связи с достаточно сильно выраженным иммуносупрессивным эффектом,
триамцинолон может применяться при лечении больных с преобладающим аутоиммунным компонентом в патогенезе
заболевания. 28
 заместительная,
 супрессивная,
 фармакодинамическая

29
При надпочечниковой недостаточности.

 При этом виде терапии используют физиологические


дозы глюкокортикоидов
 при стрессовых ситуациях (например хирургическая
операция, травма, острое заболевание) дозы увеличивают
в 2–5 раз.
 При назначении следует учитывать суточный циркадный
ритм эндогенной секреции глюкокортикоидов: в 6–8 ч
утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы.
 При хронической недостаточности коры надпочечников
(болезнь Аддисона) глюкокортикоиды могут применяться
в течение всей жизни. 30
при адреногенитальном синдроме — врожденной
дисфункции коры надпочечников у детей.

 При этом глюкокортикоиды используют в


фармакологических (супрафизиологических) дозах, что
приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и
последующему снижению повышенной секреции
андрогенов надпочечниками.
 Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы, по
принципу отрицательной обратной связи, предотвратить
пик выброса АКТГ.

31
используется наиболее часто, в т.ч. при лечении
воспалительных и аллергических заболеваний.
Разновидности:
 Интенсивная фармакодинамическая терапия: применяют при острых,
угрожающих жизни состояниях, глюкокортикоиды вводят в/в, начиная с больших
доз (5 мг/кг — сутки); после выхода больного из острого состояния (1–2 дня)
глюкокортикоиды отменяют сразу, одномоментно.
 Лимитирующая фармакодинамическая терапия: назначают при подострых и
хронических процессах, в т.ч. воспалительных (системная красная волчанка,
системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого
течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.). Длительность терапии
составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах,
превышающих физиологические (2–5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.
 Долговременная фармакодинамическая терапия: применяют при лечении
заболеваний с хроническим течением. Глюкокортикоиды назначают внутрь, дозы
превосходят физиологические (2,5–10 мг/сут), терапию назначают в течение
нескольких лет, отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится очень
медленно.
32
быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее
Пульс-терапия
1 г)

Кратковременная при обострении, не приводит к угнетению коры


(1 – 10 сут) надпочечников, возможна быстрая отмена

Непрерывная Альтернирующая схема


Длительная (однократно утром через 48
часов)
Прерывистая
Интермиттирующая
преднизолон и (применение 3 – 4 сут с
метилпреднизолон перерывом 3 – 4 сут)

триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон – не используются 33


 внутрь,
 парентерально,
 интра- и периартикулярно,
 ингаляционно,
 интраназально,
 ретро- и парабульбарно,
 в виде глазных
 ушных капель,
 наружно в виде мазей, кремов, лосьонов и др.
34
35
36
37
38
39
40
41
Низкие <7,5
Средние 7,5 – 30
Высокие 30 – 100
Очень высокие >100
Пульс-терапия >250

42
Исходные производные Кортизол, преднизолон, будесонид
Беклометазона дипропионат,
Один атом хлора
алклометазона дипропионат
Два атома хлора Мометазона фуроат
Дексаметазон,
Один атом фтора бетаметазона дипропионат,
триамцинолона ацетонид
Два атома фтора Флуметазона пивалат
Флутиказона пропионат,
Три атома фтора
флуоцинолона ацетонид
Атом хлора и фтора Клобетазола пропионат
43
Все глюкокортикоиды по химическому
строению имеют сходство с гидрокортизоном
(кортизолом) и различаются химическими
группами, присоединѐнными к его молекуле, что
приводит к существенным изменениям их
свойств.

44
 Преднизолон (двойная связь между атомами углерода в положениях 1 и 2) обладает в 4
раза большей глюкокор»икоидной активностью, чем кортизол.
 Метилпреднизолон (содержит метильный радикал в положении 6) по
глюкокортикоидной активности в 5 раз превосходит кортизол.
 Флудрокортизон (добавление атома фтора в положении 9) превосходит кортизол как по
глюкокортикоидной (в 12 раз), так и по минералокортикоидной (в 125 раз) активности.
Его назначают при первичной надпочечниковой недостаточности или
гипоальдостеронизме.
 Дексаметазон (добавление 16-метильной группы к молекуле флудрокортизона) в
отличие от флудрокортизона обладает незначительной минералокортикоидной
активностью, но сохраняет высокую глюкокортикоидную.
 Бетаметазон (по структуре идентичен дексаметазону, за исключением 16β-метильной
группы) применяют местно.
 Триамцинолон (замена метильной группы в молекуле дексаметазона на 16α-
гидроксильную) по глюкокортикоицному действию аналогичен метилпреднизолону,
но практически не вызывает задержки натрия в организме.
45
 Кеналог (40 мг триамцинолона ацетонида в 1 мл)
 Дипроспан (2 мг бетаметазона фосфата и 5 мг
бетаметазона дипропионата в 1 мл)
 Депо-медрол (40 мг метилпреднизолона ацетата в 1 мл)
Назначаются 1 раз в 2 – 4 нед.

не воспроизводится естественный
ритм секреции кортизола
могут подавлять активность
системы «гипоталамус-гипофиз-
надпочечники»

46
30 – 60%

Остеопороз

20% Электролитные нарушения

дети,
подростки,
женщины в
доза
постменопаузе
частота и
длительность прима
выраженность
ПЭ
состояние органов и тканей Гипо
альбуминемия

47
Побочные действия ГКС возникают у 30 – 60% больных. У 20% больных они проявляются электролитными
нарушениями. Применение ГКС сопряжено с высоким рискам побочных эффектов. Их частота и выраженность зависят
от дозы и длительности прима ГКС, а так же от состояния органов и тканей, на функцию которых они влияют. Например,
дети, подростки и женщины в постменопаузе более чувствительны к развитию глюкокортикостероидного остеопороза.
Риск побочных эффектов увеличивается при гипоальбуминемии (рекомендуется снижение дозы).
Повышение
задержка натрия и воды
артериального
давления

минералокортикоидное гипокалиемия Усиление


действие ГКС Риск гипокалиемии возрастает сердечной
при приеме диуретиков недостаточности

повышение экспрессии Нарушения


адренергических сердечного ритма
рецепторов сосудистой и проводимости
стенки

Лечение: антагонисты кальция, калийсберегающие диуретики, антагонисты


рецепторов ангиотензина II
48
Клинические
ОСТЕОПОРОЗ проявления: боли в
поражает центральные позвоночнике и
отделы скелета тазобедренных суставах,
Остеопороз, (позвоночник, кости уменьшение роста и
таза, ребра) и переломы позвоночника,
спонтанные переломы
постепенно ребер, шейки бедра,
распространяется на возникающие при
периферические кости небольших травмах или
(кисти, стопы и др.) спонтанно.
Для лечения этого осложнения используются препараты кальция, витамин
Д3, кальцитонин, бифосфонаты

Асептические некрозы Чаще других костей симптомами могут быть


кости поражается головка боль в суставе и
бедренной кости скованность
Необходимо предупреждать больных о возможности такого осложнения. При
появлении любых новых болей в суставах (особенно в тазобедренном, плечевом
или коленном) следует исключать асептический некроз кости. 49
слабость и атрофия
скелетных мышц, в
отрицательное Миопатия, том числе
действие ГКС на гипотрофия дыхательной
ГКС белковый и мышц, мускулатуры, что
минеральный миокардиодист способствует
обмен рофия развитию
триамцинолон
дыхательной
недостаточности

Для их лечения используют анаболические стероиды и препараты калия.

Развитие миопатии считается показанием к прекращению ГКС-терапии.

Восстановление происходит медленно и может быть неполным.

50
уменьшение продукции задержке линейного роста
ГКС половых гормонов и и полового созревания у
образования костной ткани детей

В литературе имеются сообщения о том, что синтез коллагена и линейный


рост могут быть восстановлены назначением гормона роста, но для
уточнения этих результатов требуются дополнительные исследования.

Задержка роста может сохраняться и после отмены ГКС.

51
•Усиление аппетита, несмотря
на изжогу,
•повышении •боли в эпигастрии,
секреции соляной •стероидные язвы с
катаболическое кислоты, перфорацией,
действие и •снижением •кровотечением,
ГКС подавление образования слизи •эрозивный гастрит,
синтеза •торможении •повышение уровня АЛТ, АСТ.
преднизолон простагландинов регенерации Язвы нередко протекают
эпителия малосимптомно или
бессимптомно, манифестируя
кровотечениями и перфорацией

Профилактика язвообразования у больных с язвенным анамнезом или


предрасположенных к этому заболеванию заключается в назначении
антисекреторных средств.
52
Замедление заживления ран, язв,
гнойничковые и грибковые
Со стороны кожи и слизистых заболевания кожи, эритема лица, стрии,
оболочек. повышенная потливость, гирсутизм,
атрофия кожи.

повышение проницаемости
сосудов, кровоизлияния в кожу
Сосудистые реакции. Васкулит предплечья, слизистые оболочки
дексаметазон
полости рта, конъюнктиву глаз,
триамцинолон эпителий ЖКТ.

Для лечения используют витамины С, Р.

нейтрофильный
Стимулирующее влиянием ГКС на лейкоцитоз без сдвига
гранулопоэз лейкоцитарной формулы
влево

53
Подавление образования Тромбофлебит – повышение
тучными клетками свертываемости крови может
ГКС гепарина и, как приводить к образованию
следствие, повышение тромбов в глубоких венах и
свертываемости крови томбоэмболиям.

Провоцирующий фактор: назначении


высоких доз ГКС больным с
гиповолемией и гиперкоагуляцией

У тяжелых больных, прежде всего с нефротическим синдромом, для профилактики


тромбоэмболии легочной артерии необходим постоянный контроль за объемом
циркулирующей крови, коррекция гиповолемии, назначение антикоагулянтов и
антитромботических средств. 54
10 %
больных

4 - 36% Легкие нарушения психики (нервозность, беспокойство,


легкая эйфория, другие изменения настроения,
нарушения сна) .

Тяжелые стероидные психозы маниакально-депрессивного


Редко
или шизофренического типа, суицидальные тенденции

Показано, что предрасположенность к психическим нарушениям не


повышает риск развития данных ПЭ, и, наоборот, отсутствие психических
нарушений в анамнезе не гарантирует от возникновения психозов во время
ГКС-терапии.
55
снижение
чувствительности
ГКС
тканей к инсулину Гипергликемия
дексаметазон и контринсулярное
бетаметазон действие
появление глюкозурии не препятствует продолжению приема ГКС, равно как и наличие
сахарного диабета не является противопоказанием для начала ГКС-терапии
Лечение: соблюдение диеты, назначение пероральных противодиабетических
препаратов или инсулина

•Нарушение
подавлением снижением концентрации менструального
синтеза АКТГ эстрадиола, тестостерона, цикла у женщин
ГКС и лютеинизирующего и •импотенцию у
гонадотропного фолликулостимулирующего мужчин
гормона гормонов •развитие
остеопороза
56
вызывается подавлением секреции АКТГ гипофизом в ответ на циркуляцию
экзогенных ГКС в дозах, превышающих физиологические

общие факторы риска :


•высокие дозы ГКС, морфологические
•длительное лечение, Нарушения изменения коры
•неправильный режим функционального надпочечников вплоть
назначения препаратов характера до ее атрофии
•применение длительно-
действующих ГКС

триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, депо-


препараты (кеналог, дипроспан)

выраженность супрессии подвержена большим индивидуальным


колебаниям, что затрудняет определение риска у конкретного пациента
57
 При применении 10 мг – 20 мг в сутки по преднизолону снижение функции
коры надпочечников начинается с 4 – 7 дня ежедневного приема в утренние
часы и со 2-го дня – при назначении в вечернее время. Для восстановления
нормальной секреторной функции коры надпочечников требуется не менее 6
– 9 месяцев, а ее адекватной реакции при стрессах – до 1 – 2 лет.

40% атрофия коры надпочечников при длительной


больных (например, 4-5-месячной) терапии

допускает резкое прекращение лечения без нежелательных


1-3 дня, любые дозы
последствий при проведении пульс-терапии
умеренные дозы на
возможна одномоментная отмена ГКС
протяжении 7-14 дней
дольше 2 нед. отмену ГКС следует проводить уже постепенно

Чем выше были дозы и длиннее курс, тем медленнее должна проводиться отмена.
58
обострение основного
быстрая отмена высоких доз ГКС заболевания

слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря


Легкие случаи аппетита, тошнота, мышечные и головные боли, бессонница,
повышение температуры тела

Степени тяжести
клиника острой надпочечниковой недостаточности,
Тяжелые случаи сопровождающейся рвотой, коллапсом, судорогами,
угрожающая жизни больного

В редких случаях при отмене ГКС может наблюдаться повышение внутричерепного


давления с отеком диска зрительного нерва, являющееся симптомом
доброкачественной псевдоопухоли мозга 59
Исходные
нарушениями Протекают малосимптомно, имеют
иммунитета склонность к генерализации и развитию
подавление осложнений
активности

РЕАКТИВАЦИЯ
Иммуносупрессивное нейтрофилов и ветряная оспа, опоясывающий
действие ГКС моноцитов, лишай, микозы, пиелонефрит,
клеточных остеомиелит, туберкулез
иммунологичес
Основными возбудителями являются
ких реакций, стафилококки и грамотрицательные
лимфопения бактерии кишечной группы

Для профилактики вирусных инфекций применяются


диссеминации
специфические иммуноглобулины, которые назначаются
вирусных инфекций
в первые 48 ч после контакта с контагиозным больным
При наличии инфекционного процесса ГКС-терапия может проводиться только в
случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных
антибактериальных или противогрибковых препаратов. 60
28-44%
случаев у
детей

Позднее осложнение.
применение Прекращение терапии не всегда ведет к
высоких доз ГКС, восстановлению прозрачности
Катаракта
длительность хрусталика, более того, возможно
лечения прогрессирование катаракты.

Больные, длительно получающие преднизолон в дозе 10 мг в день и выше,


должны проходить периодическое обследование у окулиста.

Редкое и непредсказуемыое
применение осложнение длительной терапии
высоких доз ГКС,
длительность Глаукома Риск этого ПЭ наиболее высок при
лечения наличии открытоугольной глаукомы в
семейном анамнезе больного.
в типичных случаях внутриглазное давление нормализуется после прекращения
ГКС-терапии. 61
 Характерные для начальных этапов лечения; по существу,
неизбежные:
› бессонница;
› эмоциональная лабильность;
› повышенный аппетит и/или прибавка в весе.
 Типичные у больных при наличии факторов риска или
токсических эффектов других лекарств:
› артериальная гипертензия;
› гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);
› язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке;
› угри.

62
 Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени:
 "кушингоидный" внешний вид;
 подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
 склонность к инфекционным заболеваниям;
 остеонекроз;
 миопатия;
 плохое заживление ран.
 Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы):
 остеопороз;
 катаракта;
 атеросклероз;
 задержка роста у детей;
 жировой гепатоз.
 Редкие и непредсказуемые:
 психоз;
 доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri);
 глаукома;
 эпидуральный липоматоз;
 панкреатит.
63
Побочное действие
гидрокортизон преднизолон триамцинолон метилпреднизолон дексаметазон бетаметазон

Увеличение массы
тела ++++ ++ 0 + +++ ++

Мышечная атрофия
++ + ++++ + + +

Подавление функции
нейтрофилов ++++ + ++++ + ++ 0

Артериальная
гипертензия ++++ ++ + + ++ +

Экхимозы +++ ++ ++ + ++++ +


Акне, гипертрихоз
++++ ++ + + +++ ++

Гастроинтестинальны
е расстройства ++++ ++ ++ + ++++ ++

«Лунообразное лицо
++++ +++ + + ++ +

Нарушение
психических функций ++++ +++ +++ + +++ ++

64
Большинство осложнений при лечении
глюкокортикоидами поддаются лечению и
проходят после отмены ЛС.
К необратимым побочным эффектам
глюкокортикоидов относят:

 задержку роста у детей (возникает при лечении


глюкокортикоидами в течение более 1,5 лет),
 субкапсулярную катаракту (развивается при наличии
семейной предрасположенности),
 стероидный диабет.

65
66
 Применение ГКС в минимальной необходимой дозе;
 Назначение в соответствии с физиологическим суточным
ритмом секреции кортизола – применение всей суточной
дозы утром;
 Таблетированные ГКС после еды;
 Диета, богатая белком, кальцием, с ограничением соли и
углеводов;
 Прерывистая терапия;
 Умеренные занятия не травматичными видами спорта.

67
Гиперчувствительность;
Абсолютные Иммунизация живыми вакцинами,
Ветряная оспа.

Беременность, тяжелая артериальная гипертензия,


застойная сердечная недостаточность, инфекционный
Относительные эндокардит, тромбоэмболические процессы, гнойные
противопоказания инфекции, желудочно-кишечные кровотечения,
выраженные нарушения жирового обмена эндокринного
характера, сахарный диабет, активный туберкулез,
психозы, выраженный остеопороз

У больных с гипотиреозом, циррозом печени, гипоальбуминэмией,


а так же у пациентов пожилого и старческого возраста действие
ГКС может усиливаться.
Предостережения
У детей и взрослых и детей, принимающих ГКС, детские инфекции
(корь, ветряная оспа и др.) вследствие подавления иммунитета
могут иметь очень тяжелое течение. В случае заражения
68
рекомендуется введение иммуноглобулинов.
ГКС с тиазидными и петлевыми повышается риск
диуретиками гопокалиемии

эритромицин, салицилаты, эстрогены усиливают действие ГКС

Индукторы микросомальных ферментов снижают эффективность ГКС


печени (фенобарбитал, рифампицин)
антикоагулянтов,
ГКС ослабляют действие антидиабетических и
антигипертензивных
препаратов

адреномиметиков,
ГКС усиливают действие теофиллинов,
иммунодепрессантов
Антациды уменьшают всасывание ГКС при их приеме внутрь
ГКС + изониазид
есть вероятность нарушений психики
69
Экзогенные ГКС
ЦНС
ГИПОТАЛАМУС
Кортикотропин-рилизинг-гормон

ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ
ГИПОФИЗА
АКТГ

КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ
АКТГ
Кортизон

ПЕЧЕНЬ Кортизол

Отмена – постепенная!!!
Особенно медленная и осторожная отмена требуется при суточных дозах
менее 10 мг по преднизолону. 70
ЦНС Чем дольше больной получал
ГИПОТАЛАМУС стероиды, тем медленнее их
следует отменять.

Отрицательная обратная связь


Кортикотропин-рилизинг-
гормон

ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ При продолжительных курсах лечения


ГИПОФИЗА целесообразно придерживаться
АКТГ формулы: время применения
оптимальных доз равно времени
КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ постепенной их отмены
Кортизон
10—12 дней характеризуется нарастающей общей
лечения слабостью, вялостью, снижением
аппетита, артериальной гипотензией.
Синдром отмены Отмечаются снижение реакции на
адреналин. Повышаются проницаемость
капилляров и воспалительный потенциал
71
тканей
Рекомендуется увеличение
поддерживающей дозы стероидов на 2 – 4
мг/ сут. (по метилпреднизолону) на
дискоординация в несколько дней с последующим снижением
системе гипоталамус – к установившейся дозировке до дистресса.
гипофиз –
надпочечники Если стрессовое воздействие можно
прогнозировать, то дозу ГКС увеличивают
аналогичным образом на три дня (за один
день до и в день предполагаемой нагрузки и
на один день после нее).

72
Отмечено некоторое
нарастание частоты Следует избегать
Женщина, незаращения неба и приема
принимающая некоторых других не фторированных
поддерживающие фатальных дефектов. препаратов
дозы препаратов в Возможно развитие (дексаметазона,
принципе может умеренной бетаметазона,
выносить и родить надпочечниковой триамцинолона). Они
здорового ребенка недостаточности у оказывают более
ребенка при отчетливый
использовании больших тератогенный эффект
доз ГКС

Поддерживающую дозу препарата следует увеличить в последний месяц


беременности на 25 – 50%, так как при беременности повышается связывание
стероидов с белками плазмы. Роды проводятся при дополнительном назначении
ГКС, как в случаях больших операций 73
В грудном молоке обнаруживаются следы ГКС гормонов.

 При применении низких доз (5 мг/сут по преднизолону)


побочные эффекты у младенцев обычно не развиваются.
 При применении более высоких доз возрастает риск
угнетения продукции эндогенных гормонов и замедления
роста.

Ряд руководств рекомендует прекратить грудное


вскармливание матерям, получающим ГКС терапию
74
 больным с острым процессом можно назначить глюкокортикоиды в большой
дозе на несколько дней для предупреждения или снятия токсических и
аллергических явлений.
 4-8-недельная терапия гормонами в умеренной дозе для снятия
воспалительной реакции.
 гиперхроникам с тяжѐлым волнообразным течением показано длительное
применение преднизолона в дозе 5 мг в качестве заместительной терапии

Руководство Международного союза по борьбе с туберкулѐзом 1996 г.


 • Тяжѐлые аллергические реакции на туберкулостатики или другие
препараты.
 • Плевральный, перикардиальный или перитонеальный выпот.
 • Туберкулѐз глаз, гортани, сужение мочеточников при туберкулѐзе почек -
для уменьшения образования рубцовой ткани.
 • Тяжѐлые случаи туберкулѐзного менингита.
 • Крайне тяжѐлое течение туберкулѐза лѐгких.
 • Недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона) - заместительная
терапия.
75
76
Преимущества:
 Высокое сродство к рецепторам;
 Выраженная местная противовоспалительная активность;
 Более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;
 Низкая биодоступность,
 Низкий риск развития побочных эффектов,
 Быстрое развитие противовоспалительного эффекта,
 Возможность применения ГКС у больных с высоким
риском осложнений терапии (тяжелая АГ, язвенная
болезнь, синдром Иценко-Кушинга)
77
•Ингибирующее действие на клетки воспаления и их
медиаторы,
•уменьшение синтеза лейкотриенов и простагландинов,
•предотвращение миграции и активации клеток
воспаления,
•увеличение синтеза противовоспалительных белков
(липокортина–1),
•снижение количества эозинофилов путем
ингибирования интерлейкина–5

•стабилизациия клеточных мембран,


•уменьшение проницаемости сосудов,
•синтез новых бета2–рецепторов,
•повышение чувствительности бета2–рецепторов,
•стимуляция эпителиальных клеток 78
ИГКС отличаются от системных
глюкокортикостероидов своими
фармакологическими свойствами:
 липофильностью,
 быстротой инактивации,
 коротким периодом полувыведения из плазмы крови
 местным (топическим) действием.
Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные
пути, зависит
 от номинальной дозы препарата,
 типа ингалятора,
 наличия или отсутствия пропеллента,
 техники выполнения ингаляции.
79
липофильность

•накапливаются в дыхательных путях,


•замедляется их высвобождение из тканей
• увеличивается их сродство к глюкокортикоидному
рецептору

Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета


бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей.

Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона,


преднизолона и дексаметазона): эти препараты гидрофильны и вне
зависимости от способа применения обладают только системным
действием. 80
60–80% 20 до 40% от
ингаляционной дозы ингалируемой дозы

Пероральная БИОДОСТУПНОСТЬ Ингаляционная

Пероральная доступность зависит Легочная биодоступность


от абсорбции в желудочно–кишечном зависит
тракте от процента попадания
от выраженности эффекта «первого препарата в легкие,
прохождения» через печень, благодаря чему наличия или отсутствия
в системный кровоток поступают уже носителя (лучшие показатели
неактивные метаболиты . имеют ингаляторы, не
содержащие фреон)
Исключение: беклометазона 17– абсорбции препарата в
монопропионата – активный метаболит дыхательных путях
беклометазона дипропионата).

Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500


мкг/сут) обладают незначительным системным действием.
81
 БА среднего и тяжелого течения,
 БА легкого течения при недостаточной эффективности других
препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.
 При ХОБЛ ИГКС не оказывают влияние на прогрессирующее
снижение бронхиальной проходимости, хотя высокие дозы при
средней тяжести и тяжелой ХОБЛ позволяют повысить качество
жизни и снизить частоту обострений.
 При ХОБЛ комбинированные препараты (сальметерол +
флютиказона пропионат и формотерол + будесонид) при
длительном применении (в течение 1 года) улучшают
бронхиальную проходимость, снижают выраженность
симптомов, потребность в бронхолитиках короткого действия.

82
 воспаление слизистой дыхательных путей присутствует
даже на самых ранних стадиях БА;
 ИГКС являются наиболее эффективными
противовоспалительными препаратами при БА по
сравнению с другими известными средствами;
 отмена ИГКС у больных легкой БА может привести к
обострению заболевания;
 ИГКС предотвращают прогрессирующее снижение
функциональных легочных показателей, которое
происходит у больных БА с течением времени
83
Рассчитанные эквипотентные суточные дозы ИГКС у
взрослых и детей старше 5 лет
Низкие суточные дозы Средние суточные дозы Высокие суточные
Препарат
(мкг) (мкг) дозы (мкг)
ХФУ 200–500 >500–1000 >1000–2000
Беклометазона дипропионат
ГФА 100–250 >250–500 >500–1000

Будесонид*** 200–400 >400–800 >800–1600

Циклесонид**** 80–160 >160–320 >320–1280

Флунизолид 500–1000 >1000–2000 >2000

Флутиказона пропионат 100–250 >250–500 >500–1000

Мометазона фуроат*** 200 ≥400 ≥800

Триамцинолона ацетонид 400–1000 >1000–2000 >2000


84
ИГКС ХФУ – хлорфторуглеродные (фреоновые) ингаляторы; ГФА – гидрофторалкановые (бесфреоновые) ингаляторы.
Эффективность ИГКС определяется так же системой их
доставки в ДП:
 ДИ,
 ДИ со спейсерами,
 Порошковые ингаляторы (дискхалер, изихейлер,
циклохалер, турбухалер, аккухалер и др.).
 Небулайзер
Эффективность порошковых ингаляторов (турбухалер,
изихейлер и др.) и ДИ со спейсером выше, чем ДИ.

ИГКС 85
Системная
активность

количества, проглатывается и
всасывается
которое оседает всасывается в
из легких
в полости рта кишечнике

угнетение системы
риск развития
гипоталамус – развитие
катаракты и
гипофиз – остеопороза
глаукомы у пожилых
надпочечники
Местные побочные эффекты
 Дисфония (охриплость голоса),
 кандидоз полости рта,
 ирритация ВДП 86
ИГКС
на метаболизм костной ткани у
Влияние ИГКС
взрослых больных БА или ХОБЛ

428 7 были
рандомизированными
исследований плацебо–контролируемыми

Результаты: при анализе не было обнаружено доказательств возросшей


потери костной плотности или риска переломов при лечении ИГКС. При
использовании обычных доз ИГКС также не было достоверных изменений
остеокальцина, хотя они наблюдались, когда дозы ИГКС превышали
рекомендуемые. Таким образом, пока нет доказательств влияния 2–3
летнего лечения обычными дозами ИГКС на костную плотность или риск
переломов. Более высокие дозы приводят к изменениям биохимических
маркеров костного метаболизма. 87
влияние ИГКС на линейный рост детей, больных БА

к исследованиям скорости линейного роста


детей в последнее время предъявляются
особые методические требования, поэтому
3 результаты отобранных для мета–анализа 3
рандомизированных рандомизированных исследований с
исследования продолжительностью наблюдения менее
года следует рассматривать с
осторожностью
Результаты: поскольку возможна задержка линейного роста
при лечении ИГКС, то детям при необходимости лечения
ИГКС надо назначать минимальную эффективную дозу,
контролирующую симптомы БА.
88
 Правильное выполнение техники
ингаляции,
 полоскание рта и горла после ингаляции,
 использование спейсера и ПИ,
 избегание попадания препарата в глаза,
 предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз,
 назначение кальция,
 обучение пациентов.

 Индивидуальная непереносимость.
ИГКС 89
ИГКС + β2- агонистов эффективность

противовоспалительной
ИГКС + Теофиллин эффективности

ИГКС 90
Преимущества:
 Позволяют снизить дозу ИГКС,
 В виде одной ингаляции повышается
эффективность применения (ЛС попадают
на одни и те же участки бронхов)
 Повышается приверженность к лечению.

91
 Стероиды повышают экспрессию гена b2-рецептора и
уменьшают потенциал для развития десенситизации
рецептора, в то время как b2-агонисты активируют
неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их
более чувствительными для стероид-зависимой
активации.
 b2-агонисты:
› ингибируют стимуляторы сокращения гладких мышц
бронхов,
› пропотевание плазмы в просвет дыхательных путей,
› приток воспалительных клеток во время обострения92БА
 повышение депозиции ИГКС в дыхательных
путях вследствие их расширения после
ингаляции b2-агонистов
 положительные результаты проведенных
клинических исследований, доказавших
большую эффективность комбинации препаратов
по сравнению с повышенными дозами ИГКС.
Показана высокая эффективность комбинаций
беклометазона и сальметерола, флутиказона и
сальметерола (Shrewsbury et al., 2000),
будесонида и формотерола (Pauwels et al., 1997).
93
Будесонид (80, 160 мкг) / формотерол (4,5мкг) – Симбикорт
турбухалер
 (может использоваться для купирования приступа БА), 1-2 ингаляции
2 раза в день, снижение кратности до 1 раза в день

Флутиказон (100, 250, 500 мкг) / сальметерол (50 мкг) – Серетид


мультидиск
 (только в качестве средства базисной терапии). При необходимости
увеличения дозы ИГКС назначать препарат с более высокой дозой
флутиказона, а не увеличивать количество ингаляций, используется
только с профилактической целью, назначают 1 ингаляции 2 раза в
день

Комбинированные лекарственные препараты 94


 беклометазона дипропионат,
 будесонид,
 флутиказон,
 мометазона фуроат

95
эффективны при лечении неинфекционных
воспалительных процессов в полости носа,
 рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном,
 сезонном (интермиттирующем) и круглогодичном
(персистирующем) аллергическом рините,
 для предотвращения рецидива образования полипов в
полости носа после их удаления.
Топические глюкокортикоиды характеризуются относительно
поздним началом действия (12–24 ч), медленным развитием
эффекта — проявляется к 3-му дню, достигает максимума на
5–7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее
быстро начинает действовать мометазон (12 ч).
96
системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки
полости носа и попадает в системный кровоток) эффекты
минимальны.
местные побочные эффекты у 2–10% пациентов:
 в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в
носу, чиханье и зуд. Возможно, эти побочные эффекты являются
следствием раздражающего действия пропеллента.
 Описаны единичные случаи перфорации носовой перегородки при
применении интраназальных глюкокортикоидов.

Интраназальное применение глюкокортикоидов


противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при
повторных носовых кровотечениях в анамнезе.
97
Показания - заболеваний кожи неинфекционной
природы:
› атопический дерматит,
› псориаз,
› экзема,
› красный плоский лишай и другие дерматозы.
Местное действие:
› противовоспалительное,
› противоаллергическое
› противозудное (применение при зуде обосновано только
в случае, если он вызван воспалительным процессом).
98
Классификация топических ГКС
Группа Международное непатентованное название
Клобетазола пропионат 0,5%
Очень сильные Хальцинонид 0,1%
Бетаметазона валерат 0,1%
Бетаметазона дипропионат 0,05%
Будезонид 0,0375%
Мометазона фуроат 0,1%
Гидрокортизона 17-бутират 0,1%
Сильные Дексаметазон 0,025%
Триамцинолона ацетонид 0,1%
Метилпреднизолона ацепонат 0,1%
Флуметазона пивалат 0,02%
Флуоцинолона ацетонид 0,025%
Флутиказона пропионат 0,05%
Преднизолон 0,25%
Предникарбат 0,25%
Средней силы Флуокортолон 0,025%
Алклометазона дипропионат 0,05%
Слабые Гидрокортизона ацетат 0,1%, 0,5%
99
Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов
зависит также от применяемой лекарственной формы.
Глюкокортикоиды для местного применения в дерматологии
выпускаются в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий,
лосьонов и др. Способность к проникновению в кожу
(глубина проникновения) убывает в следующем порядке:
жирная мазь>мазь>крем>лосьон (эмульсия)

При сухости кожи – мази

При мокнутии – лосьоны, эмульсии

100
К местным побочным эффектам К общим побочным эффектам
относятся относятся
 атрофия кожи,  кушингоид,
 стойкая эритема,  карликовость,
 телеангиэктазии,  стероидный диабет,
 папулы и пустулы,  повышенный катаболизм белков,
 стероидные угри,  нарушения электролитного баланса,
 атрофические полосы кожи,  артериальная гипертензия и
 гипертрихоз, остеопороз
 изменения пигментации  редко развитие общего аддисоновского
 контактная сенсибилизация криза (тошноты, анорексии,
ортостатической гипотензии,
 замедление заживления эрозий и ран. сосудистого коллапса)

Риск усиливается при использовании ГКСГ в педиатрической или гериатрической


практике

Особую осторожность следует проявлять при лечении ГКСГ больших или


эрозированных поверхностей кожи у детей младшего возраста.
101
 площадь обрабатываемой поверхности,
 наличие повреждений, дефектов, опрелости
кожи,
 использование на «чувствительных» участках
(лицо, подмышечные, паховые складки,
мошонка)
 особенно наложение окклюзионных повязок,
 добавление кератолитиков
 качество наполнителя.
102
 мометазона фуроат,
 метилпреднизолона ацетат,
 гидрокортизона бутират

 не содержащие в своей структуре атомов фтора («нефторированные»),


что делает их в значительной степени свободными от побочных
эффектов

 сочетают высокую терапевтическую эффективность сильных


фторированных ГКСГ и минимальный риск развития нежелательных
реакций
103
 назначать топические ГКСГ только в случае точно установленного диагноза
кортикостероид-чувствительного дерматоза, для лечения, а не для профилактики;
 начинать терапию с сильных ГКСГ в течение короткого периода (до 7 дней), затем
применять более слабые средства;
 использовать топический стероид, минимально достаточный для купирования
остроты процесса, рациональнее с однократной утренней аппликацией;
 предпочитать короткие, интермиттирующие курсы длительным непрерывным,
чтобы избежать побочных эффектов;
 избегать использование сильных фторированных локальных ГКСГ у младенцев и
маленьких детей, длительное применение сильных стероидов на лице, в складках,
аногенитальной области у всех пациентов;
 инфекционные проявления (осложнения) необходимо оперативно санировать
дополнительными местными или системными средствами;
 проводить «тандем-терапию» или «ступенчатое» лечение различных зон;
 уменьшать (по возможности) частоту аппликаций;
 увеличивать (по возможности) интервалы между аппликациями. 104
 Дипрогент, Белогент (бетаметазона дипропионат 0,05% в сочетании с
гентамицина сульфатом 0,1%),
 Лотридерм (бетаметазона дипропионат 0,05% в сочетании с
клотримазолом 1%),
 Дермозолон (преднизолон 0,5% в сочетании с клиохинолом 3%),
 Синалар К (флуоцинолона ацетонид 0,025% в сочетании с
клиохинолом 3%),
 Синалар Н (флуоцинолона ацетонид 0,025% в сочетании с
неомицином 0,5%),
 Лоринден С (флуметазона пивалат 0,02% в сочетании с клиохинолом
3%),
 Пимафукорт (гидрокортизон 1% в сочетании с натамицином 1% и
неомицином 0,35%)
 и др. 105
Тридерм (крем, мазь)
в состав которого входят
 локальный ГКСГ бетаметазона дипропионат (0,05%),
 аминогликозид широкого спектра действия
гарамицин (гентамицина сульфат, 0,1%)
 антимикотик клотримазол (1%)

106
Дипросалик, Белосалик (бетаметазона дипропионат 0,05% в
сочетании с салициловой кислотой 3% (мазь) или 2% (лосьон));
Лоринден А (флуметазона пивалат 0,02% в сочетании с
салициловой кислотой 3%);
Випсогал (бетаметазона дипропионат 0,0175% и флуоцинонид
0,0175% в сочетании с салициловой кислотой 5%, гентамицина
сульфатом 350 МЕ в 1 г, пантенолом 0,5%)
и др.

лечении застарелых хронических дерматозов, когда выраженный


гиперкератоз, шелушение и сухость на поверхности
патологических очагов препятствуют проникновению локальных
ГКСГ к очагам инфильтрации, снижает их эффективность и
приводит к перерасходу препарата
107
 гиперчувствительность к компонентам препарата;
 бактериальные инфекции кожи;
 вирусные инфекции кожи (простой герпес, ветряная оспа, опоясывающий
лишай и т.д.);
 грибковые инфекции кожи;
 туберкулезные и сифилитические поражения кожи;
 паразитарные инфекции кожи;
 неопластические изменения кожи (доброкачественные и злокачественные
опухоли);
 акне, розацеа, периоральный дерматит;
 поствакцинальный период;
 нарушение целостности кожных покровов (раны, язвы).
108
 основано на их местном противовоспалительном,
противоаллергическом, противозудном действии.

 Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются


воспалительные заболевания глаза неинфекционной
этиологии, в т.ч. после травм и операций — ирит,
иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др.

 С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон,


дезонид, триамцинолон и др.

 Наиболее предпочтительно применение местных форм


(глазные капли или суспензия, мази), в тяжелых случаях —
субъконъюнктивальные инъекции. 109
 противопоказаны при острых инфекционных
заболеваниях глаз.

 при бактериальных инфекциях, используют


комбинированные препараты, содержащие в своем
составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные
Гаразон (бетаметазон + гентамицин) или Софрадекс
(дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др.

110
111
1/ 2

ГКС легко проникают через гистогематические барьеры, в том


числе гематоэнцефалический, плацентарный, грудное молоко.

ГКС T (плазма)
1/ 2 T1/ 2 (ткани)
Гидрокортизон 60 – 90 мин. 8 – 12 ч.
(кортизол)
преднизолон, 180 – 200 мин. 12 – 36 ч.
метилпреднизолон

триамцинолон, 210 мин. 24 – 48 ч.


флюокортолон

дексаметазон, 190 – 300 мин. 36 – 54 ч. (до 72)


бетаметазон 112
113
Н.Ф. Сорока
114 , 1999 г.
Н.Ф. Сорока
115 , 1999 г.
Н.Ф. Сорока
116 , 1999 г.
Н.Ф. Сорока
117 , 1999 г.
118
119
120
 Начальная доза составляет около 1 мг/кг, с
постепенным снижением до 5-10 мг в сутки.
 При сочетанном туберкулезе легких и
туберкулезном менингите дозы
глюкокортикоидов (в пересчете на преднизолон)
могут быть увеличены до 50 и более мг/сут.
 Использование глюкокортикоидов
проблематично, если режим лечения слабый,
поэтому использование при МЛУ-ТБ
сомнительно.

121