"Снотворные средства"

Снотворные средства - это лекарственные

препараты, которые способствуют наступлению сна, увеличивают его
продолжительность и глубину. В небольших дозах они проявляют седативное
действие.
Согласно современным представлениям, сон - это
специфический активное состояние ЦНС, который характеризуется чередованием
двух фаз. Одна из них проявляется уменьшением биоэлектрической активности
мозга, а также частоты сердечных сокращений и дыхания, медленным движением
глазных яблок. Поэтому она определяется термином "медленный сон"
(ортодоксальный, передньомозковий, синхронизированный). Он составляет около
75-80% от общей продолжительности сна. Вторая фаза, так называемый "быстрый
сон" (парадоксальный задньомозковий, десин-хронизований), характеризуется
усилением биоэлектрической активности мозга, быстрыми движениями глаз,
увеличением частоты сердечных сокращений и дыхания. Во время "быстрого сна"
человек видит сновидения.
К снотворных препаратов относится ряд требований,
среди которых на первый план выступает влияние на структуру сна. Они должны
полностью восстанавливать нормальный сон, то есть не нарушать чередование
указанных двух фаз. Кроме того, они должны быть эффективными и безопасными
для различных групп больных, осуществлять быстрый эффект, не подавлять
дыхание, не нарушать память, не вызывать привыкания, физической и психической
зависимости.
 Изучение влияния снотворных препаратов на
структуру сна показало, что все они нарушают ее, по-разному не удовлетворяют
другим требованиям. Поэтому поиски новых снотворных препаратов продолжаются.
Различают две основные группы снотворных
средств: а) агонисты бензодиазепи-новых рецепторов и б) снотворные средства с
наркозных типом действия. К агонистов бензодиазепиновых рецепторов относят
производные бензодиазепина (нитразепам. сибазон. Феназепам и др..) И некоторые
препараты других химических структур (золпидем и зопиклон), а к снотворным
средствам с наркозных типом действия - производные барбитуровой кислоты
(фенобарбитал, этаминал-натрий) и некоторые алифатические соединения
(хлоралгидрат). Кроме того, снотворное действие присуще транквилизаторам,
некоторым противогистаминные препараты (димедрола), натрия оксибутирата т.д..
Установка механизмов действия снотворных средств
сдерживается недостаточностью информации о сущности как физиологического сна,
так и бессонница. В общем плане следует считать, что сон как активный процесс
проявляется циклической взаимодействием гипнотических структур головного мозга,
в частности таламуса, гипоталамуса и каудальных отделов ретикулярной формации,
с одной стороны, и активирующей восходящей ретикулярной формации - с другой.
Во время сна активность гипногенных (синхронизирующих) структур повышается, а
активирующей восходящей ретикулярной формации, наоборот, снижается. Видимо,
под влиянием снотворных средств взаимодействие этих систем уменьшается в
пользу гипогенных, что способствует наступлению и течения сна. В частности,
установлено, что ряд снотворных средств, например, производные барбитуровой
кислоты имеют свойство подавлять активирующее ретикулярную формацию ствола
мозга, и до способствует появлению сна. Другие гипнотические препараты, в
частности, средства бензодиазепинового ряда, на эту структуру мозга почти не
влияют, но действуют на лимбическую систему головного мозга и ее связь с другими
отделами его, обеспечивающий циклическое изменение указанных фаз сна.
Кроме того, известно, что снотворные средства
проявляют угнетающее влияние на межнейронную (синаптическую) передачу
импульсов в тех структурах головного мозга, участвующих в появлении сна, то есть в
коре больших полушарий, афферентных путях передачи импульсов, лимбической
системе и т.д.. Причем каждой группе снотворных средств характерна своя
локализация действия в нервных структурах.
Сон, который вызывают большинство гипнотических
средств, в значительной степени отличается от физиологического. Под их влиянием
существенно нарушается его структура. Особенно это отражается на фазе быстрого
сна, в частности, может продолжаться латентный ее период, уменьшаться общая
продолжительность и т.д..
Внезапная отмена приема снотворных средств
нередко приводит к появлению феномена "отдачи". Он проявляется в сокращении
латентного периода "быстрого" сна, его продолжительности, увеличивается
количество сновидений, появляются ночные кошмары, частые пробуждения и т. д..
Этот феномен зависит от дозы препарата, периода его полувыведения
продолжительности применения и т.п.. Фактически феномен "отдачи" является
продолжением действия снотворных средств в виде седативного эффекта. Поэтому
наиболее целесообразным следует считать те средства, которые существенно не
влияют на структуру физиологического сна, то есть такие, которые способствуют
наступлению сна, близкого к натуральному. Из существующего арсенала снотворных
средств не отмечено существенного влияния на "быстрый" сон со стороны натрия
оксибутирата и хлоралгидрата. Бензодиазепиновые снотворные средства
сокращают фазу "быстрого" сна меньшей степени, чем барбитураты.
Снотворные средства относятся к препаратам,
которые широко применяются в медицинской практике, нередко длительное время у
одного и того же больного. Поэтому всегда надо иметь в виду возможность развития
привыкания к ним и лекарственной зависимости. К снотворных средств
толерантность возникает часто, что требует увеличения дозы или перехода на
прием другого препарата. Механизм развития он может быть обусловлен
изменением скорости инактивации при длительном применении, например,
барбитуратов (метаболическая толерантность) или снижением чувствительности и
реактивности нервной системы (фармакодинамическая толерантность). Длительный
прием любого снотворного средства может привести к развитию лекарственной
зависимости и абстинентного синдрома. Он проявляется повышенной
тревожностью, бессонницей, значительной возбудимостью НС, даже судорогами.
Большинство производных бензодиазепина имеет
большую снотворное активность, особенно нитразепам, сибазон (диазепам),
феназепам и др.. Эти препараты отличаются значительным спектром
фармакологического действия. Кроме гипнотической, для них характерна
анксиолитического (Транквилизирующий), седативное, противосудорожное и
миорелаксирующее действие. Основным в их эффектах есть, прежде всего,
устранение психического напряжения. Это в значительной степени способствует
развитию сна, анксиолитическим, седативных и других эффектов.
 Транквилизирующий и снотворное их действие
обусловлено угнетающим влиянием на гиппокамп лимбической системы, в меньшей
степени - на активирующее ретикулярную формацию ствола мозга и кору больших
полушарий. Мьязоворозслаблююча действие - результат угнетения
полисинаптическая спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного
(противоэпилептического) действия заключается в активизации тормозных
процессов, реализуемых в мозге через ГАМКергичну систему.
Молекулярный механизм седативного, снотворного и
других эффектов бензодиазепинов реализуется через специфические рецепторы.
Они макромолекулярных комплексом, который включает рецепторы, чувствительные
к тормозному медиатору мозга ГАМК (это ГАМК-рецепторы), чувствительные к
бензодиазепиновых средств (бензодиазепиновые рецепторы) и чувствительны к
барбитуратов (барбитуратного рецепторы), а также ионофоры (каналы) иона хлора.
Бензодиазепины через взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами
повышают аффинность ГАМК к ГАМК-рецепторов и таким образом усиливают ее
тормозящее действие. Наступает более частое открытие Ионофоры хлора
способствует увеличению потока ионов этого элемента внутрь нейронов, роста
тормозного (постсинаптического) потенциала. Итак, бензодиазепиновые средства
непосредственно не влияют на ГАМКД-рецепторы. их положительное влияние на
тормозной постсинаптический потенциал осуществляется через свои, то есть
бензодиазепиновые рецепторы, и только после этого в процесс включаются
эндогенная ГАМК и ее специфический рецептор.
В фармакологическому действию бензодиазепинов
значительную роль играют особенности их фармакокинетики, в частности
биотрансформации. Некоторые из них (флуразепам, сиба-зон и др.).
Метаболизируются с образованием активных длительно действующие метаболитов.
В таких препаратов их снотворное-седативное действие достаточно высокая и
длительная, так как она состоит из продолжительности эффектов
самого лекарственного средства и продолжительности действия его активных
метаболитов. Другие бензодиазепины, например лоразепам и то-то мазепам,
действуют короткое время. потому что их метаболиты фармакологически неактивны.
Такие препараты, как снотворные, более ценные, потому последействие у них
проявляется в меньшей степени. Установлено, что чем продолжительнее
снотворное влияние препарата, тем больше вероятность появления последействия
и ее продолжительность. В течение дня она проявляется в виде седативного
эффекта, замедление движений и нарушения памяти.
По продолжительности психоседативнои действия
бензодиазепины разделяют на следующие группы:
Препараты короткого действия (Т = 1,5-3 ч):
триазолам.
Препараты средней продолжительности действия
А. (Т = 12-18 ч): лоразепам, нозепам, темазепам, В.
(Т = 24 ч): нитразепам.
3. Препараты длительного действия (Т = 30-40 ч и
более): феназепам, Флуразе
сравнению с продолжительностью психоседативнои
действия бензодиазепинов, продолжительность их снотворного эффекта намного
меньше в среднем 6-8 часов.
 Феномен "отдачи", который возникает при внезапной
отмене снотворных средств, более характерный для короткого бензодиазепинов.
Поэтому для предупреждения его появления препарат следует отменять
постепенно.
В наше время с бензодиазепинов наиболее
популярным снотворным средством оказался нитразепам. Помимо значительной
гипнотического воздействия, он транквилизирующие, миорелаксирующее,
противосудорожное свойства. Под его влиянием увеличивается глубина и
продолжительность сна (до 6-8 ч). Последействие проявляется незначительно. Он
значительно увеличивает действие других психотропных средств, в частности
средств для наркоза, спирта этилового, снотворных препаратов с наркозно типу
воздействия. При длительном применении препарат кумулирует, может развиться
привыкание.
сравнению с барбитуратами, нитразепам меньшей
степени нарушает структуру сна, имеет большую широту терапевтического
действия, поэтому реже вызывает острые отравления. Он меньше индуцирует
микросомальные ферменты печени, поэтому мало влияет на действие тех
лекарственных средств, которые цельболизуються этими ферментами.
Лекарственная зависимость к нитразепама развивается редко.
Применяют нитразепам при нарушении сна любого
характера, особенно через напряжение и беспокойство, а также при неврозах,
психопатиях с преобладанием тревоги, для лечения органических поражений
головного и спинного мозга (в комбинации с другими психотропными средствами).
Кроме того, в сочетании с противосудорожными препаратами он используется при
эпилепсии, а в анестезиологической практике - для премедикации и в
послеоперационном периоде. Как снотворное средство назначают внутрь по 0,005-
0,01 г (1-2 таблетки) за полчаса до сна.
При лечении нитразепама, особенно при
передозировке, в отдельных больных возможно дневная сонливость, чувство
вялости, головная боль, оглушенность, иногда тошнота, тахикардия, кожная
аллергическая сыпь и т.д.. При уменьшении дозы эти проявления исчезают.
Антагонистом бензодиазепиновых снотворных средств является флумазенил.
Нитразепам противопоказан при беременности,
особенно в первые 3 месяца, миастении, заболеваниях печени и почек. Его можно
принимать во время работы водителям транспорта, авиадиспетчерам и другим
лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции.
Как снотворные средства в медицинской практике
используются и другие бензодиазепины. частности темазепам и флуразепам.
Многие производных бензодиазепина применяются не только для ликвидации
бессонницы, но и как транквилизаторы (стр. 221). при эпилептическом статусе и т.д..
Так как при длительном употреблении
бензодиазепиновых снотворных средств развивается привыкание, физическая и
психическая зависимость. Их применяют не дольше 4-х недель. Может появиться
ощущение горечи во рту, иногда тошнота и рвота, Голон боль, головокружение,
аллергическая реакция.
Кроме бензодиазепиновых снотворных средств, в
последние годы синтезирован ряд препаратов небензодиазепиновои структуры,
которые обладают способностью активировать ГАМК-рецепторы. В результате этого
открываются хлорные ионные каналы, развивается гиперполяризация мембраны,
растет процесс торможения в ГАМКергичний системе, развиваются снотворный и
седативный эффекты. К таким препаратам относятся зопиклон и золпидем.
Частности зопиклон, кроме снотворного действия, вызывает седативные,
транквилизирующие, миорелаксирующее и противосудорожное эффекты.
Снотворное эффект при пероральном приеме развивается через 20-30 мин. и
сохраняется в течение 6-8 часов., причем на общую продолжительность "быстрого"
сна не влияет. Синдром отмены не наступает. Вызывает зависимость.
Применяется зопиклон при затруднении засыпания,
ночном и раннем пробуждении, нарушении сна невротического характера
(перорально по 0,0075-0,015 г, то есть по 1-2 таблетки). Детям до 15 лет препарат не
назначают, пожилым - по ХА таблетки, а при достаточной переносимости - по 1
таблетке.
Золпидем - производное имидазопиридину со
значительной снотворным и успокаивающим активностью. Анксиолитическое,
Миорелаксирующее, противосудорожное действие у него незначительна. Не
затрагивает фазы сна. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта
(биодоступность - 70%). Действует в течение 5-6 час. Феномен "отдачи"
незначительный. При применении препарата возможны гипотензия, возбуждение,
галлюцинации, атаксия, диспепсические расстройства, при длительном приеме -
развитие толерантности и зависимости (психической и физической). Антагонистом
зопиклона и золпидема является флумазенил.
Снотворные средства с наркозных типом действия
Это. прежде всего, производные барбитуровой кислоты. Они, как и
бензодиазепиновые препараты, проявляют ГАМК-миметичниы влияние на ЦНС. Им
свойственна взаимодействие с алосезичною участком ГАМК-бензодиазепин-
барбитуратного рецепторного комплекса, в частности его барбитурзтного рецептора.
Кроме того, они повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору ГАМК.
что приводит к более длительному открытие нейрональных мембранных каналов,
через которые ионы хлора проникают в нервные клетки. Благодаря этому
значительно возрастает тормозной процесс, под воздействием барбитуратов
проявляется в виде седативного и снотворного эффектов. Наряду с этим.
барбитураты влияют на функцию других ионных каналов, в частности натриевых,
калиевых, кальциевых. Но роль этих эффектов с механизме действия барбитуратов
еще не определена.
Продолжительность гипноседативными действия
барбитуратов определяется, во-первых, интенсивностью и полнотой их
биотрансформации, во-вторых, скоростью почками и, в-третьих,
перераспределением в организме. Метаболизм этих лекарственных средств
забезпечуюоть микросомальные ферменты печени путем гидроксилирования
радикалов при С5, с разной скоростью Так, барбитал почти не гидроксилируется,
поэтому выделяется почками в неизмененном виде, фенобарбитал
метаболизируется частично, а етаминалнатрий - в значительной степени. При
патологии печени, которая сопровождается недостаточностью микросомальных
ферментов, действие барбитуратов растет и пролонгируется.
При повторном приеме некоторые барбитураты
вызывают индукцию этих ферментов, например, фенобарбитал, что приводит к
более энергичного метаболизма многих лекарственных средств, в том числе самых
барбитуратов. Действие их уменьшается, развивается звикання4, даже в течение
первых 2 недель ежедневного приема.
Экскреция различных производных барбитуровой
кислоты и их метаболитов почками происходит с разной интенсивностью. Она может
резко замедляться при тех заболеваниях почек, сопровождающихся их
функциональной недостаточностью. В таких условиях действие барбитуратов
возрастает. Возможно появление признаков материальной кумуляции, особенно со
стороны препаратов, которые медленно выделяются из организма (фенобарбитал).
Для барбитуратов характерно также явление
перераспределения. После введения в организм они сначала в значительных
количествах накапливаются в мозговой ткани, проявляя центральное действие.
Впоследствии содержание их в мозге уменьшается за счет депонирования в
жировой ткани. Интенсивность этого процесса определяется степенью
липофильности препаратов.
Все эти процессы в той или иной степени
сказываются на последействия барбитуратов. Даже после однократного приема, на
следующий день
после пробуждения отмечается ощущение вялости, разбитости, нарушение
психомоторных реакций, внимания и т.д.. Больше всего это характерно для тех
средств, которые медленно метаболизируются и выводятся из организма, то есть
препаратов со значительным периодом полувыведения ния. Поскольку Т для
фенобарбитала составляет около 3,5 суток. Последействие у него наблюдается
гораздо чаще, чем в этаминала-натрия (Т = 30-40 ч)
 Кроме привыкания, при длительном применении
барбитуратов может развиться психическая и физическая зависимость. Скорость ее
появления значительной степени зависит от дозы препарата. При использовании его
в больших дозах зависимость развивается в течение первых 1-3 мес. Отмена
препарата в такой ситуации приводит к появлению синдрома абстиненции. Он
проявляется беспокойством, раздражительностью, страхом, нарушением зрения,
судорогами, рвотой, ортостатической гипотензией т.п.. Производные барбитуровой
кислоты (фенобарбитал, етаминалнатрий) по характеру воздействия на ЦНС близки
к наркозных средств и спирта этилового. В их воздействия на головной мозг можно
выделить три стадии: сон, наркоз и агональное состояние. Характер резорбтивного
действия снотворных веществ барбитурового ряда определяется, прежде всего,
дозой препарата, а также зависит от пути введения в организм. В небольших дозах
они вызывают седативный эффект, в средних - снотворное, в больших - наркоз. Но
как средства для наркоза они не используются из-за небольшого наркозную широту
и значительную продолжительность действия, за исключением таких производных
барбитуровой кислоты, как тиопенталнатрий и гексенал. Эти препараты отличаются
кратковременным воздействием, но очень активны в отношении влияния на ЦНС.
Другие производные барбитуровой кислоты - фенобарбитал, этаминал-натрий и др..
- Используются только как снотворные, успокаивающие и противосудорожные
средства. Они отличаются друг от друга, прежде всего. скорости наступления сна и
его продолжительности, что обусловлено интенсивностью всасывания, метаболизма
и выделения из организма.
Фенобарбитал - это этил-фенил-барбитуровая
кислота, обладает седативным, снотворным и противосудорожным действия. По
сравнению с другими барбитуратами, сильнее снижает возбудимость двигательных
центров головного мозга, поэтому имеет преимущество в использовании при
эпилепсии, хорее и спастических параличах. Кроме того, фенобарбитал повышает
активность білірубінглюкуронілтрансферази, поэтому используется для
профилактики и лечения гемолитической болезни новорожденных и некоторых
наследственных желтух.
Как седативное средство фенобарбитал назначают
(внутрь по 0,01 - 0.03-0.05 г 2-3 раза в день) в начальных стадиях гипертонической
болезни и при сосудистых спазмах (часто в сочетании с антигипертензивными
средствами), а как снотворный препарат - по 0.1-0.2 г за 1/2-1 ч перед сном. Это
действие его продолжается 6-8 часов. Для лечения эпилепсии фенобарбитал
назначают, начиная с дозы 0.05 г, постепенно повышая ее. пока не исчезнут
приступы (но не более 0.6 г в сутки). Отмена препарата производится постепенно,
потому что может развиться синдром отмены V виде приступов, даже
эпилептического статуса.
При лечении фенобарбиталом, особенно
длительном, может развиться, общее угнетение, постоянная сонливость, атаксия,
снизиться артериальное давление, появиться кожная сыпь и т.д..
Препарат нельзя назначать при заболеваниях
печени и почек, сопровождающихся нарушениями их функции.
Етаминалнатрий, в отличие от фенобарбитала,
всасывается быстрее, поэтому после безнравственного введения снотворное
действие появляется раньше, но зона недолговременная. Лучше переносится
больными. Благодаря этому он назначается ется тем лицам, у которых бессонница
связана с затруднением засыпания (по 0.1-0.2 г ': п 20-Ю мин до сна). Применяют
этаминал-натрий также для усунення судом. Для этого вводят его в вену по 5-10мл.
5% раствора.
В наше время производные барбитуровой кислоты
используются как снотворные средства редко. Обычно при бессоннице
предпочитают производным бензоди-азепин.
К снотворных средств алифатического ряда относят
хлоралгидрат - первый из синтетических препаратов такого действия, который в
свое времяприменялся очень часто. Гипнотические свойства проявляются
значительной степени. В больших дозах может вызвать наркоз, но как наркозный
средство не применяется из-за незначительной наркозную широту. Сон, вызванный
хлоралгидратом, продолжается до 8 час. В отличие от барбитуратов и других
снотворных средств, он не влияет на структуру сна. При повторном приеме может
развились обыч-чения, а также лекарственная зависимость.
Как седативное средство хлоралгидрат назначают в
дозах 0,2-0,5 г, как сно-дойный - по 0,5-1 г внутрь или ректально в виде микстуры, в
состав которой входят обволакивающие средства (крахмал), потому имеет
раздражающие свойства. Сон наступает быстро, через 15-20 мин. Иногда
используют при пси-хичному возбуждении, а также как противосудорожное средство
при правке, спазмофилии, эпилепсии и т.д..
У некоторых больных может снижаться
артериальное давление, возникать рвота. Препарат противопоказан при
заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени и почек.
 Необходимо помнить, что снотворные средства
назначают пациентам только после того, как оказались безрезультатными другие
меры, в частности оптимизация условий труда, отдыха, питания и т.д.. Необходимо
выяснить причину и характер бессонницы. Если причиной является боль,
назначение снотворных средств надо сочетать с анальгетиками. При бессоннице на
фоне возбуждения в связи с наличием негативных эмоций надо прибегнуть к
транквилизирующих средств.
Острые отравления снотворными средствами
встречаются нередко. При отравлениях пострадавшие жалуются на слабость,
сонливость, головная боль. Вскоре появляются признаки глубокого угнетения ЦНС:
теряется сознание, исчезают реакции на тактильные и другие раздражения,
ослабляются рефлексы, подавляется дыхание, снижается температура тела,
расслабляется скелетная мускулатура, падает артериальное давление. Кожа
становится бледной с цианотичным оттенком, слизистые оболочки также
цианотичны. Зрачки расширяются, почти не реагируют на светлое.
После мероприятий, обеспечивающих проходимость
дыхательных путей, и интубации трахеи пострадавшим проводят искусственную
вентиляцию легких и промывание желудка раствором гидрокарбоната натрия с
помощью зонда. Через него вводят в желудок 30-40 г магния сульфата в качестве
слабительного средства. 3-5 столовых ложек угля активированного. С целью
уменьшения концентрации яда в крови и ускорения выведения ее и организма
проводят гемосорбцию, гемодиализ или перитонеальный диализ. Для увеличения
степени ионизации барбитурпгв. то тормозит их проникновение в ткани и
реасорбацию в почечных канальцах внутривенно сводят раствор натрия
гидрокарбоната. Аналептикп (берегрид и др..) Применяются только при легких
отравлениях, но ни в коем случае-при глубоком угнетении дыхания. Применяются
также судргнотнизуючи и кардиотоничн