II.

LOS SISTEMAS DE RECOMPENSA

EN EL CEREBRO
MUCHO SE HA HABLADO acerca de los mecanismos que permiten que los
individuos desarrollen adicciones. No ha sido sino hasta fechas recientes,
sin embargo, cuando su fisiopatolog.a, as. como la participaci.n de
los diversos neurotransmisores en su generaci.n, han sido mejor estudiados
(1, 2, 3).
Los sistemas de recompensa son centros en el sistema nervioso central
que obedecen a est.mulos espec.ficos y naturales. Regulados por
neurotransmisores, permiten que el individuo desarrolle conductas
aprendidas que responden a hechos placenteros o de desagrado (1).
El .rea tegmental ventral y sus proyecciones dopamin.rgicas hacia
el n.cleo accumbens es la regi.n principal que posibilita el desarrollo
de estas conductas. Se conoce como la v.a de recompensa cerebral mesoaccumbens
(1, 2, 5). Esta v.a natural es un circuito emocional que est.
presente en todos los mam.feros y motiva las conductas aprendidas para
la sobrevivencia y la reproducci.n (5). El .rea tegmental ventral contiene
c.lulas que sintetizan dopamina, y que a su vez est.n controladas por
interneuronas inhibitorias que presentan en su superficie receptores de
tipo m del grupo de los opi.ceos que, al ser estimulados por la presencia
de uno de ellos, liberan dopamina (1, 5). Esta liberaci.n tambi.n est.
regulada por la facilitaci.n del sistema glutama.rgico y GABA.rgico (5).
Las proyecciones dopamin.rgicas del .rea tegmental ventral est.n dirigidas
hacia el n.cleo accumbens y es importante notar que estas neuronas
no solamente se estimulan ante la presencia de dopamina, sino que tambi
.n hay c.lulas que responden a proyecciones de tipo serotonin.rgico
provenientes del rafe, as. como neuronas de tipo glutama.rgicas provenientes
de la corteza cerebral y del t.lamo (5). La acci.n directa de las
diferentes sustancias sobre los centros de recompensa puede ser muy
espec.fica, como en el caso de opi.ceos que estimulan receptores correspondientes
a opioides internos; la respuesta a sustancias como la coca.-
na, que produce inhibici.n en la recaptura del neurotransmisor; o el alcohol,
que activa varios tipos de neurotransmisores y receptores (1).
31
32 NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLîGICAS
Los est.mulos producen recompensas como las que inducen las sustancias
ex.genas que se administran a un individuo. El ser humano tiene
conductas que aprende de manera natural, como la adaptaci.n del reci.n
nacido a la presencia de alimento, al calor y a los cuidados que la madre
le proporciona en sus periodos de nutrici.n. Si la actividad es placentera,
los sistemas de recompensa la agregar.n a los mecanismos o repertorios
conductuales. Por otro lado, los efectos obtenidos por el uso de una
droga pueden estimular intensamente estos centros de placer y desarrollar
una dependencia. Con el paso del tiempo y el uso continuo se produce
la habituaci.n y la dependencia f.sica del individuo (5).
La adicci.n es un fen.meno del ser humano en su contexto social;
sin embargo, tambi.n se produce en animales de experimentaci.n. Estos
modelos nos han ayudado a entender los fen.menos de formaci.n y
mantenimiento de la adicci.n, entre ellos el reforzamiento positivo que
ejerce una sustancia al ser autoadministrada y los efectos placenteros
que produce. Los modelos han sido estudiados seg.n las teor.as de
Thorndike y de Skinner con base en los modelos de Pavlov (5). Los
fen.menos de condicionamiento pueden tener refuerzos positivos o
negativos; en la forma positiva la b.squeda de la sustancia se hace para
obtener placer, incrementar el talante, la euforia, etc., mientras que en
la negativa se hace para aliviar el dolor, la depresi.n, el aislamiento social,
etc. Las dos teor.as se aplican al ser humano en las conductas de
b.squeda, tolerancia y avidez, as. como en las reca.das ante la persistencia
de un ambiente nocivo para el individuo en el que haya aprendido
este tipo de conducta.
Ambas teor.as han llevado a ampliar el conocimiento de los centros
de recompensa. El estudio neuroqu.mico de lo que ocurre en presencia de
una sustancia ha llevado a identificar el papel de las monoaminas en el
 desarrollo de los fen.menos de recompensa (1, 2, 3). El sistema mesol
.mbico funciona de manera directa con la liberaci.n de dopamina. Las
pruebas efectuadas con agonistas de catecolaminas, como la anfetamina,
muestran que se incrementan los mecanismos de liberaci.n de dopamina,
mientras que los antagonistas de catecolaminas los disminuyen (5). Los
antagonistas selectivos de la dopamina bloquean los mecanismos de recompensa,
lo que ha dado la pauta para una l.nea de investigaci.n promisoria
en la b.squeda de nuevos f.rmacos para el tratamiento de las
adicciones. Este sistema es el principal regulador de la respuesta de recompensa
ante una sustancia de tipo adictivo. Los fen.menos resultanNUEVAS
ESTRATEGIAS FARMACOLîGICAS 33
tes de la estimulaci.n del sistema mesol.mbico y de otras partes del cerebro
conduce a un estado denominado de neuroadaptaci.n (4). Esto se
refiere a los cambios producidos en el sistema nervioso central desde el
punto de vista de la regulaci.n de los receptores, cambios en los canales
de calcio dependientes del voltaje, segundos mensajeros, expresi.n
g.nica, y otros, que culminan en una nueva adaptaci.n. La teor.a de los
procesos opuestos es la que se desprende de la abstinencia o de la neuroadaptaci
.n opuesta que se genera ante la falta de la sustancia, la cual
conduce al sistema nervioso a un nuevo nivel de adaptaci.n. La teor.a
de la neuroadaptaci.n fue inicialmente descrita por Himmelsbach (4) y
se aplic. a la habituaci.n y tolerancia que produc.an los opi.ceos, pero
tambi.n ha sido aplicada a los efectos del alcohol durante su consumo
cr.nico.
La estimulaci.n directa del .rea tegmental ventral, del n.cleo
accumbens y del sistema mesol.mbico ha permitido conocer a.n m.s las
respuestas ante est.mulos tanto de agonistas como de antagonistas (5).
La identificaci.n de receptores espec.ficos en cada una de estas .reas
ha evidenciado los efectos de cada sustancia y el funcionamiento normal
de cada zona. Por ejemplo, se sabe que los receptores del .rea mesol
.mbica responden a trav.s de la estimulaci.n de receptores nicot.nicos
de acetilcolina, y que esta estimulaci.n permite su participaci.n en los
procesos de la memoria (1, 5).
Finalmente, los procesos de recompensa pueden intensificarse por el
consumo de dos o m.s sustancias adictivas a la vez, por ejemplo: el
cannabis por s. solo incrementa el placer por la m.sica y el sexo, pero
cuando se mezcla con el alcohol tambi.n lo hace por la comida; la mezcla
de alcohol y cafe.na incrementa el gusto por la nicotina (5). Es com
.n, por lo tanto, que se presente la ingesta de por lo menos dos sustancias
adictivas en los individuos.
Todav.a hay mucho que descifrar en la compleja adaptaci.n neurobiol
.gica de las adicciones. Sin duda las teor.as planteadas inicialmente
por Pavlov Ñde los reflejos de condicionamientoÑ han servido como
base para su aplicaci.n a otro tipo de modelos que nos han permitido
elaborar diferentes hip.tesis sobre el mecanismo de las adicciones.
Es necesario fomentar esta .rea de investigaci.n y buscar la manera
de modificar los sistemas de recompensa sin alterar su funci.n normal
dentro del sistema nervioso y su adaptaci.n al medio externo.

El núcleo accumbens ([TA]: nucleus accumbens septi), que significa "núcleo que yace sobre el septum", es un grupo de
neuronas del encéfalo, localizadas en el lugar donde el núcleo caudado y la porción anterior del putamen confluyen
lateralmente dispuestos con respecto al septum pellucidum.
El núcleo accumbens se puede dividir en dos estructuras, la zona central y la corteza. Estas estructuras tienen diferente
morfología y función.
El núcleo accumbens y el bulbo olfatorio forman colectivamente la parte ventral del cuerpo estriado, que es parte de los
ganglios basales.1Se piensa que este núcleo tiene un papel importante en la recompensa, la risa, el placer, la adicción y el
miedo.2

El principal tipo de neuronas que se encuentra en el núcleo accumbens es la neurona de proyección espinosa media. El
neurotransmisor producido por esas neuronas es el GABA, uno de los principales neurotransmisores inhibidores del sistema
nervioso central.3 Estas neuronas también son la mayor proyección u output del núcleus accumbens. Aunque este último tipo
celular constituye el 95% de los efectivos en éste núcleo, también se pueden encontrar otras como las interneuronas
colinérgicas grandes no espinosas.

En el sistema nervioso, la dopamina cumple funciones de neurotransmisor, activando los cinco tipos de receptores de
dopamina – D1, D2, D3, D4 y D5, y sus variantes. La dopamina es producida en muchas partes del sistema nervioso,
especialmente en la sustancia negra. La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo. Su función
principal en éste, es inhibir la liberación de prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis.

Como fármaco, actúa como simpaticomimético (emulando la acción del sistema nervioso simpático) promoviendo el
incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, a su vez, puede producir efectos deletéreos como taquicardia o
hipertensión arterial. Sin embargo, a causa de que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, su
administración como droga no afecta directamente el Sistema Nervioso Central.

La disminución en la cantidad de dopamina en el cerebro en pacientes con enfermedades como la Enfermedad de Parkinson y
la Distonía en respuesta a Dopa, L-Dopa (Levodopa), que es el precursor de la dopamina, puede ser dado porque este último
cruza la barrera hematoencefálica; en la Enfermedad de Parkinson la destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra y que proyectan hacia los ganglios basales conlleva a lesiones tisulares que terminan en la pérdida del control
de los movimientos a cargo del Sistema Nervioso.

El tegmento ventral (tegmento es América para cubrir), mejor conocido como el área tegmental ventral (VTA), es un
grupo de neuronas situado cerca de la línea media en el piso del cerebro medio ( mesencéfalo ). El ATV es el origen de los
cuerpos de las células dopaminérgicas de la mesocorticolímbico dopamina del sistema y es ampliamente implicados en la
droga y natural circuito de recompensa del cerebro. Es importante en la cognición , la motivación , la droga la adicción , las
emociones intensas sobre el amor, y varios trastornos psiquiátricos . El VTA contiene neuronas que se proyectan hacia
numerosas áreas del cerebro, de la corteza prefrontal (PFC) para el caudal del tronco cerebral y en todas partes en el medio.

Como se indicó anteriormente, el VTA, en particular las neuronas de dopamina de VTA, varias funciones en el sistema de
recompensa , la motivación , la cognición , la droga la adicción , y varios trastornos psiquiátricos . También se ha
demostrado que el proceso de diversos tipos de emoción la salida de la amígdala , donde también pueden desempeñar un
papel importante en la evitación y el condicionamiento del miedo. registros electrofisiológicos han demostrado que las
neuronas de VTA responder a los estímulos nuevos, premios inesperados, y la recompensa predictivo señales sensoriales. El
patrón de activación de estas células es compatible con la codificación de un error de la esperanza de recompensa. En 2006,
estudios de resonancia magnética por Helen Fisher y su equipo de investigación descubrió y documentó diversos estados
emocionales relacionados con el amor intensa correlación con la actividad en el VTA, lo que puede ayudar a explicar los
comportamientos obsesivos de socios rechazó ya que es compartida por el sistema de recompensas.

Corteza prefrontal

Se ubica por delante del área penetrante, región extensa que se conecta con un gran número de vías aferentes y eferentes. Se
vincula con la personalidad del individuo y con la regulación de la profundidad de los sentimientos, así como en la
determinación de la iniciativa y el juicio del individuo. También interviene en el proceso de atención.

Las lesiones de la corteza prefrontal se pueden presentar como un síndrome apático o pseudodepresivo, que se traduce en
una reducción de la espontaneidad motora y verbal, pérdida de iniciativa, actividad motora y mental más lenta, indiferencia
afectiva, escasa emotividad y menor interés sexual. (se relaciona con lesión de la región frontomedial).

Mientras otros presentan un síndrome desinhibido o pseudopsicopático, que se caracteriza por dificultad para reducir la
velocidad de ciertas conductas, pérdida de autocrítica, conducta social inapropiada, indiferencia por los demás, y
desinhibición o promiscuidad sexual (se relaciona con una lesión de la región frontobasal).

La corteza frontopolar es la parte de la corteza cerebral prefrontal, que ha evolucionado más recientemente y está relacionada
con la planificación y el control de otras regiones cerebrales. Este corte realizado en la parte frontal del cerebro también
revela otros elementos del cráneo, como los ojos, la cavidad nasal, los senos maxilares y la lengua.

La vía mesolímbica es una de las vías dopaminérgicas en el cerebro. La ruta comienza en el área ventral tegmental del
mesencéfalo y se conecta con el sistema límbico por medio del núcleo acuminado, la amígdala cerebral y el hipocampo, así
como con la corteza prefrontal.1 Se sabe que la vía mesolímbica está asociada con la modulación de las respuestas de la
conducta frente a estímulos de gratificación emocional y motivación, es decir, es el mecanismo cerebral que media la
recompensa.2 La dopamina, precursor en la síntesis de noradrenalina y adrenalina, es el neurotransmisor predominante en el
sistema mesolímbico.3

Los trastornos de la vía mesolímbica causa los síntomas positivos de la esquizofrenia.4Las siguientes estructuras son
consideradas parte de la vía mesolímbica:El área ventral tegmental (VTA), parte del cerebro medio. Está compuesta por
neuronas dopaminérgicas, GABA y de glutamato.5El núcleo accumbens se encuentra en el núcleo estriado ventral y se
compone de neuronas espinosas medianas que son el blanco de la mayoría de las aferencias del núcleo acuminado. 6 7 Se
subdivide en subregiones motoras y límbicas conocidas como la corteza y el núcleo.5 Las neuronas espinosas medianas
reciben aportaciones tanto de las neuronas dopaminérgicas de la VTA como las neuronas glutamatérgicas del hipocampo, la
amígdala y la corteza prefrontal medial. Cuando son activadas por estos estímulos, las proyecciones de las neuronas
espinosas medianas liberan GABA en el núcleo palidum ventral.5 La liberación de dopamina en esta estructura regula al
sistema mesolímbico.

La amígdala es una gran masa nuclear en el lóbulo temporal en la parte anterior del hipocampo. Se ha asociado con la
asignación de las emociones, especialmente el miedo y la ansiedad. Hay dos, uno en cada lóbulo temporal, y sus funciones
pueden ser lateralizado.El hipocampo está ubicado en la porción medial del lóbulo temporal. Es conocido por su asociación
con memoria doble.También se ubica el núcleo de la estría terminal y el tubérculo olfatorio.8

La vía mesocortical es una ruta de neuronas que conecta al área ventral tegmental a la corteza cerebral, en particular a nivel
del lóbulo frontal. Es una de las principales vías dopaminérgicas a nivel cerebral y es esencial en la función cognitiva
esencial. Se cree que está íntimamente asociada en las respuestas relacionadas a la motivación y emociones. Cuando hay
trastornos en la vía mesocortical aparecen psicosis tales como las que se ven en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.1
Esta vía está muy relacionada con la vía mesolímbica, la vía de la gratificación emocional.

La esquizofrenia es un trastorno cerebral serio que sufre más del 1% de la población mundial y parece afectar con más
frecuencia y de una forma más grave a los hombres. La edad de aparición suele estar comprendida entre los 15 y los 45 años,
aunque también hay casos de aparición durante la infancia.

Para saber qué papel juega la dopamina en la esquizofrenia es necesario conocer los componentes del sistema dopaminérgico,
cuáles están alterados y relacionarlos con los defectos neuroanatómicos y con los síntomas de esta enfermedad. Se han
descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro: negro-estriado, tuberoinfundibular y el mesolímbico-
mesocortical. Este último es el que parece jugar un papel importante en el desarrollo de la esquizofrenia. El sistema
mesolímbico-mesocortical participa en procesos de memoria y control emocional y tiene su origen en los cuerpos celulares
del área tegmental ventral del mesencéfalo que envían proyecciones hacia distintos componentes del sistema límbico (núcleo
acumbens, estriado ventral, amígdala, hipocampo, corteza entorhinal, corteza cingular y corteza frontal). Especial relevancia
tienen las conexiones con el núcleo acumbens, debido a que este núcleo recibe e integra información que le llega desde
amígdala, hipocampo, corteza entorhinal, corteza cingular anterior y partes del lóbulo temporal. Parece ser que las
proyecciones mesolímbicas dopaminérgicas hacia el accumbens regulan la entrada de información hacia este núcleo y en
consecuencia influye en las proyecciones de este núcleo hacía pálido ventral, hipotálamo, corteza cingular y los lóbulos
frontales. La falta de regulación de las vías dopaminérgicas provocarían una descoordinación en el núcleo accumbens, que a
su vez sobre-estimularía ciertas regiones implicadas en el procesamiento de la información de los sentidos contribuyendo a
los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, pensamientos incoherentes...). Por otro lado, en el caso del
sistema mesocortical las células del área tegmental ventral envían sus proyecciones principalmente hacía la corteza frontal,
esta corteza está implicada en la motivación, la planificación y la conducta social, y el sistema mesocortical dopaminérgico
juega un papel fundamental en el buen funcionamiento cognitivo de la corteza prefrontal, por lo tanto este sistema puede ser
importante en los síntomas negativos de la esquizofrenia (aislamiento social, retraimiento, falta de iniciativa).

El sitema dopaminergico Se trata de un sistema químico de gran importancia en la transmisión de impulsos en el cerebro y
que regula ciertos tipos de comportamiento. Por otra parte, este sistema establece la producción de dopamina, sustancia
encargada de mantener nuestros pensamientos y percepciones de acuerdo con la realidad del medio que nos rodea.