Вы находитесь на странице: 1из 6

Ê˲Ͳ×ÍÈÉ ÂÈÏÀÄÎÊ

/CLINICAL CASE/

УДК 617.7-007.681:577.17:616.832-004]-036(01) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116553

Попова Е.В.1, 2, Брюхов В.В.3, Кротенкова М.В.3


1
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», г. Москва, Россия
2
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия
3
ФГБНУ «Научный центр неврологии», г. Москва, Россия

Harding-синдром — наследственная оптическая


нейропатия Лебера и рассеянный склероз:
клинический случай и обзор литературы
Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с диагнозом «Harding-синдром —
сочетание наследственной оптической нейропатии Лебера и рассеянного склероза». Обсуждается со-
временное представление о патогенезе.
Ключевые слова: Harding-синдром; рассеянный склероз; наследственная оптическая нейропатия Лебера

Введение роятно, и привела к тому, что после активного внедре-


Наследственная оптическая нейропатия Лебера ния магнитно-резонансной томографии (МРТ) при
(LHON) является заболеванием, передающимся от LHON были выявлены очаговые изменения в цен-
матери к потомству, в основе которого лежит мито- тральной нервной системе (ЦНС), которые не имеют
хондриальная дегенерация ганглионарных клеток специфических отличий от очагов демиелинизации
сетчатки и их аксонов, что приводит клинически при рассеянном склерозе [7, 8]. Морфологических от-
к безболезненной острой или подострой двусторон- личий очаговых изменений и при LHON, и при рассе-
ней потере центрального зрения. Данное заболева- янном склерозе к настоящему времени не выявлено,
ние впервые было описано в 1871 году немецким оф- и, более того, были отмечены схожие атрофические
тальмологом Теодором Лебером [1]. В последующем, процессы [9]. В связи с этим при диагностике у одно-
в 1964 году, было опубликовано описание сочетания го пациента и LHON, и рассеянного склероза возни-
LHON и рассеянного склероза у одного пациента [6]. кает ряд вопросов в отношении этиологии очаговых
Спустя практически 30 лет (в 1992 году) были опубли- изменений по данным МРТ, что имеет большое зна-
кованы уже несколько случаев диагностированного чение в определении тактики ведения. В подтвержде-
сочетания LHON и рассеянного склероза группой ав- ние неоднозначности современной трактовки очаго-
торов во главе с профессором Anita Harding, в честь вых изменений при сочетании LHON с рассеянным
которой данное сочетание в последующем и стали склерозом (Harding-синдром) приводим клинический
называть Harding-синдромом [2]. При последующем случай.
детальном исследовании LHON и рассеянного скле-
роза было отмечено, что в обоих случаях наблюдается Клинический случай
митохондриальная патология, которая занимает ве- На базе Межокружного отделения рассеянного
дущую позицию в патогенезе. Такая схожесть в мито- склероза при ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ» совместно с от-
хондриальных нарушениях данных заболеваний, ве- делением лучевой диагностики ФГБНУ «Научный

© «Международный неврологический журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017


© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Попова Е.В., Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова,
ул. Островитянова, 1, г. Москва, 117997, Россия; e-mail: rsmu@rsmu.ru
For correspondence: E. Popova, Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianov st., 1, Moscow, 117997, Russia; e-mail: rsmu@rsmu.ru

N¹ 7 (93), 2017 www.mif-ua.com, http://inj.zaslavsky.com.ua 99


Êë³í³÷íèé âèïàäîê /Clinical Case/

центр неврологии» наблюдается молодая пациентка ван оптический неврит справа без болевого синдрома.
1997 года рождения с отягощенной наследственно- По месту жительства была проведена гормональная
стью по материнской линии в отношении болезни пульс-терапия с частичным регрессом неврологиче-
Лебера и сахарного диабета. ской симптоматики, и в последующем осуществлялся
Дебют заболевания развился в сентябре 2011 года клинико-МРТ-мониторинг.
в виде снижения зрения на правый глаз, не сопрово- Следующее ухудшение состояния пациентка от-
ждающегося болевым синдромом, и пареза правого метила в октябре 2012 года в виде повторного эпи-
лицевого нерва, а через 2 недели присоединилось зода снижения зрения на правый глаз без болевого
двоение. На МРТ головного мозга от 03.11.2011 было синдрома. При проведении МРТ головного мозга по
выявлено три очага повышенной интенсивности МР- сравнению с предыдущим исследованием отмечает-
сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR: в задних нижних ся появление двух новых очагов: в центральных от-
правых отделах варолиева моста, правых отделах ко- делах колена мозолистого тела и передних отделах
лена мозолистого тела, глубоких отделах белого ве- левого полушария мозжечка, а очаг в варолиевом мо-
щества лобно-теменной области правого полушария сту уменьшился в размерах (рис. 2). После введения
большого мозга (рис. 1). После введения контрастно- контрастного вещества патологического накопления
го вещества патологического накопления последнего последнего не выявлено. При исследовании толщи-
не обнаружено. При проведении МРТ спинного мозга ны зрительных нервов по данным МРТ головного
очаговых изменений выявлено не было. Диагностиро- мозга в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от

Рисунок 1. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 03.11.11 в режимах Т2 (а–г), Т1 после
введения контрастного вещества (д), Т2 FLAIR (е)
Примечание: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого
тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга
выявляются три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR (стрелки).
После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

100 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, p-ISSN 2224-0713, e-ISSN 2307-1419 N¹ 7 (93), 2017
Êë³í³÷íèé âèïàäîê / Clinical Case/

Рисунок 2. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 17.10.12 в режимах Т2 (а–в, е),
Т2 FLAIR (г), Т1 после введения контрастного вещества (д)
Примечание: по сравнению с МРТ головного мозга от 03.11.11 отмечается появление двух новых очагов
в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка; очаг
в варолиевом мосту уменьшился в размерах. После введения контрастного вещества патологического
накопления последнего не выявлено.

Рисунок 4. МРТ шейного и грудного отделов спин-


ного мозга с контрастным усилением от 14.03.14
Рисунок 3. МРТ головного мозга с прицельным в режимах Т2 (а, в), Т1 после введения контрастного
изучением зрительных нервов от 17.10.12 в режи- вещества (б, г)
ме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от жировой
ретробульбарной клетчатки) Примечание: интрамедуллярно на уровне нижних
отделов тела Th6-позвонка определяется очаг с не-
Примечание: отмечается уменьшение толщины четкими контурами. После введения контрастного
обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме вещества патологического накопления последнего
0,3–0,4 см). не выявлено.

N¹ 7 (93), 2017 www.mif-ua.com, http://inj.zaslavsky.com.ua 101


Êë³í³÷íèé âèïàäîê /Clinical Case/

жировой ретробульбарной клетчатки) было обнару- щества патологического накопления последнего не


жено уменьшение толщины обоих зрительных нервов обнаружено. По данным МРТ головного мозга отри-
до 0,2 см (при норме 0,3–0,4 см) (рис. 3). Проведена цательная динамика не выявлена. Терапия препара-
генетическая консультация на предмет болезни Лебе- том интерферон бета-1а 44 мкг продолжена. При по-
ра — выявлена мутация 3460G/A. При исследовании следующем клинико-МРТ-мониторинге какой-либо
ликвора был обнаружен интратекальный синтез оли- динамики обнаружено не было до осени 2015 года,
гоклональных IgG. Выставлен диагноз: болезнь Лебе- когда на повторной МРТ головного мозга с контраст-
ра + ремиттирующий рассеянный склероз (Harding- ным усилением и по сравнению с предыдущими дан-
синдром). Назначена терапия препаратом интерфе- ными было определено появление нового очага в пра-
рон бета-1а, 44 мкг, подкожно, 3 раза в неделю. вых отделах варолиева моста (рис. 5). После введения
На фоне назначенной терапии проводилось контрастного вещества патологического накопления
клинико-МРТ-наблюдение, в ходе которого какой- последнего не выявлено. Остальные очаги имеют
либо динамики не отмечалось до марта 2014 года. прежние характеристики и несколько уменьшились
В марте 2014 года на фоне полного клинического в размерах.
благополучия на МРТ спинного мозга с контраст- Таким образом, представлен клинический слу-
ным усилением выявлен интрамедуллярно на уровне чай сочетания LHON и рассеянного склероза у мо-
нижних отделов тела Th6-позвонка очаг с нечеткими лодой пациентки с отягощенной наследственностью
контурами (рис. 4). После введения контрастного ве- в отношении носительства мутации болезни Лебера

Рисунок 5. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 27.10.15 в режимах Т2 (а, б), Т2 FLAIR
(в, г, е), Т1 после введения контрастного вещества (д)
Примечание: по сравнению с предыдущей МРТ головного мозга отмечается появление нового
очага в правых отделах варолиева моста (серые стрелки). После введения контрастного вещества
патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги прежних характеристик,
несколько уменьшились в размерах (белые стрелки).

102 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, p-ISSN 2224-0713, e-ISSN 2307-1419 N¹ 7 (93), 2017
Êë³í³÷íèé âèïàäîê / Clinical Case/

по материнской линии. Диагноз болезни Лебера генетическую предрасположенность к рассеянному


подтвержден генетически — обнаружена мутация склерозу [10]. Но, несмотря на это, к настоящему вре-
3460G/A. Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден мени истинный генез очаговых изменений в ЦНС при
согласно критериям Макдонольда от 2010 года. Дан- LHON/Harding-синдроме остается дискутабельным,
ной пациентке в соответствии со стандартами лечения и в связи с этим вопрос касательно алгоритма лечения
рассеянного склероза назначена терапия препаратом данной категории больных также остается открытым.
интеферон бета-1а 44 мкг, на фоне чего отмечается по-
явление новых очагов, что, с одной стороны, можно Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсут-
расценивать как субклиническую неэффективность ствии какого-либо конфликта интересов при подго-
проводимой патогенетической терапии рассеянного товке данной статьи.
склероза, а с другой — как естественное течение бо-
лезни Лебера, для которой, как известно, также может Список литературы
быть характерно образование очагов в ЦНС. 1. Man P. Leber hereditary optic neuropathy // Journal of
Medical Genetics. — 2002. — 39(3). — 162-169. — doi: 10.1136/
Обсуждение jmg.39.3.162.
Исходя из проведенного анализа опубликованных 2. Harding A., Sweeney M., Miller D. et al. Occurrence of a mul-
к настоящему времени данных, становится очевидным, tiple sclerosis — like illness in women who have a Leber’s hereditary
что дебют заболевания LHON в среднем приходится на optic neuropathy mitochondrial DNA mutation // Brain. — 1992. —
конец подросткового возрастного периода. Выделяют 115(4). — 979-989. — doi: 10.1093/brain/115.4.979.
и некоторые гендерные особенности LHON и Harding- 3. Palace J. Multiple sclerosis associated with Leber’s Hereditary
ма: так, изолированный LHON чаще встречается у муж- Optic Neuropathy // Journal of the Neurological Sciences. — 2009. —
чин (до 77 % случаев), но именно сочетание c рассеян- 286(1–2). — 24-27. — doi: 10.1016/j.jns.2009.09.009.
ным склерозом наблюдается чаще среди женщин (при- 4. Giordano C., Carelli V. Reply: Mitochondrial DNA copy num-
мерно до 2/3 случаев) [16]. В связи с этим в настоящее ber differentiates the Leber’s hereditary optic neuropathy affected in-
время преобладает гипотеза о том, что LHON у женщин dividuals from the unaffected mutation carriers // Brain. — 2015. —
может быть фактором риска развития либо радиологи- 139(1). — 2. — doi: 10.1093/brain/awv217.
чески изолированного синдрома, либо рассеянного 5. Riordan-Eva P., Sanders M., Govan G., Sweeney M., Costa J.,
склероза [17]. Harding A. The clinical features of Leber’s hereditary optic neuropathy
Ряд проведенных научных исследований показал, defined by the presence of a pathogenic mitochondrial DNA mutation //
что в основе патогенеза LHON лежат точечные мута- Brain. — 1995. — 118(2). — 319-337. — doi: 10.1093/brain/118.2.319.
ции митохондриальной ДНК. Так, например, соглас- 6. Lees F., Macdonald A., Turner J. Leber’s disease with symp-
но данным, опубликованным в 1988 году D.C. Wallace toms resembling disseminated sclerosis // Journal of Neurology,
с соавторами, атрофия зрительных нервов при LHON Neurosurgery & Psychiatry. — 1964. — 27(5). — 415-421. — doi:
связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондри- 10.1136/jnnp.27.5.415.
ального гена, который кодирует 4-ю субъединицу 7. Jansen P., van der Knaap M., de Coo I. Leber’s hereditary optic
комплекса I дыхательной цепи. В последующем про- neuropathy with the 11 778 mtDNA mutation and white matter disease
водились более углубленные исследования и были об- resembling multiple sclerosis: clinical, MRI and MRS findings // Jour-
наружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. nal of the Neurological Sciences. — 1996. — 135(2). — 176-180. —
Было также отмечено, что в большинстве случаев му- doi: 10.1016/0022-510x(95)00287-c.
тации затрагивают митохондриальные гены, кодиру- 8. Kovacs G. Neuropathology of white matter disease in Leber’s
ющие белки, которые участвуют в процессе переноса hereditary optic neuropathy // Brain. — 2004. — 128(1). — 35-41. —
электронов в дыхательной цепи, что приводит к нару- doi: 10.1093/brain/awh310.
шениям фосфорилирующей функции митохондрий. 9. Matthews L., Enzinger C., Fazekas F. et al. MRI in Leber’s he-
К настоящему времени известно, что в 95 % случа- reditary optic neuropathy: the relationship to multiple sclerosis // Jour-
ев в митохондриальной ДНК выявляются три мута- nal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. — 2014. — 86(5). —
ции при LHON: в 11778, 3460 и 14484-м положениях 537-542. — doi: 10.1136/jnnp-2014-308186.
[2–5]. Считается также, что именно митохондриаль- 10. Ban M., Elson J., Walton A. et al. Investigation of the Role
ные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный of Mitochondrial DNA in Multiple Sclerosis Susceptibility // PLoS
воспалительный процесс. Целый ряд современных One. — 2008. — 3(8). — 2891. — doi: 10.1371/journal.pone.0002891.
научных исследований демонстрирует, что имен- 11. Mahad D., Ziabreva I., Lassmann H., Turnbull D. Mitochon-
но наличие митохондриальной дисфункции играет drial defects in acute multiple sclerosis lesions // Brain. — 2008. —
ключевую роль в формировании очагового пораже- 131(7). — 1722-1735. — doi:10.1093/brain/awn105.
ния, аксонального повреждения и нейродегенерации 12. Lu F., Selak M., O’Connor J. et al. Oxidative damage to mito-
при рассеянном склерозе [11–15]. Именно различия chondrial DNA and activity of mitochondrial enzymes in chronic active
в митохондриальной ДНК и ядерной кодировке ми- lesions of multiple sclerosis // Journal of the Neurological Sciences. —
тохондриальных генов при LHON могут повлиять на 2000. — 177(2). — 95-103. — doi: 10.1016/s0022-510x(00)00343-9.

N¹ 7 (93), 2017 www.mif-ua.com, http://inj.zaslavsky.com.ua 103


Êë³í³÷íèé âèïàäîê /Clinical Case/

13. Dutta R., McDonough J., Yin X. et al. Mitochondrial dysfunction 16. Pfeffer G., Burke A., Yu-Wai-Man P., Compston D., Chin-
as a cause of axonal degeneration in multiple sclerosis patients // Annals nery P. Clinical features of MS associated with Leber hereditary optic
of Neurology. — 2006. — 59(3). — 478-489. — doi: 10.1002/ana.20736. neuropathy mtDNA mutations // Neurology. — 2013. — 81(24). —
14. Mahad D., Lassmann H., Turnbull D. Review: Mitochon- 2073-2081. — doi: 10.1212/01.wnl.0000437308.22603.43.
dria and disease progression in multiple sclerosis // Neuropathology 17. Брюхов В.В., Попова Е.В., Кротенкова М.В., Бойко А.Н.
and Applied Neurobiology. — 2008. — 34(6). — 577-589. — doi: Радиологически изолированный синдром (МРТ-критерии и так-
10.1111/j.1365-2990.2008.00987.x. тика ведения больного) // Журнал неврологии и психиатрии
15. Campbell G., Ziabreva I., Reeve A. et al. Mitochondrial DNA им. C.C. Корсакова. — 2016. — 116. — 10(2). — 52-57.
deletions and neurodegeneration in multiple sclerosis // Annals of Neu-
rology. — 2010. — 69(3). — 481-492. — doi: 10.1002/ana.22109. Получено 14.10.2017

Попова Є.В.1, 2, Брюхов В.В.3, Кротенкова М.В.3 E.V. Popova1, 2, V.V. Bryukhov3, M.V. Krotenkova3
1 1
ДБЗОЗ «Міська клінічна лікарня» № 24 ДОЗМ», State Funded Public Health Facility “Municipal Clinical Hospi-
м. Москва, Росія tal N 24 of Moscow City Health Department”, Moscow, Russia
2 2
РНДМУ ім. М.І. Пирогова, Pirogov Russian National Research Medical University,
м. Москва, Росія Moscow, Russia
3 3
ФДБНЗ «Науковий центр неврології», Federal State Funded Research Institution
м. Москва, Росія “Scientific Center of Neurology”, Moscow, Russia

Harding-синдром — спадкова оптична Harding-syndrome — Leber’s hereditary optic


нейропатія Лебера і розсіяний склероз: neuropathy and multiple sclerosis: a clinical case
клінічний випадок і огляд літератури and review of the literature
Резюме. У статті подано клінічне спостереження пацієнтки Abstract. This article presents the clinical observation of a female
з діагнозом «Harding-синдром — поєднання спадкової оптич- patient diagnosed with Harding syndrome — a combination of Le-
ної нейропатії Лебера і розсіяного склерозу». Обговорюється ber’s hereditary optic neuropathy and multiple sclerosis. Distinctive
сучасне уявлення про патогенез. features of pathogenesis are discussed.
Ключові слова: Harding-синдром; розсіяний склероз; спад- Keywords: Harding syndrome; multiple sclerosis; Leber’s heredi-
кова оптична нейропатія Лебера tary optic neuropathy

104 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, p-ISSN 2224-0713, e-ISSN 2307-1419 N¹ 7 (93), 2017