Вы находитесь на странице: 1из 4

Патофизиология сахарного диабета

В т о р и ч н ы й д и а б е т

М.Ш. Шамхалова, Л.А. Чугунова, М.В. Шестакова

Эндокринологический научный центр I


(дир. - акад. РАМН И. И.Дедов) РАМН, Москва I

Классификация вторичного диабета панкреатите уровни инсулина и глюкагона коррели­


1. Диабет, связанный с заболеваниями поджелудочной желе­ руют с массой островковых клеток: в ранних стади­
зы: панкреатит - острый и хронический, фиброкалькулёзная бо­ ях заболевания уровень инсулина нормальный или
лезнь, рак поджелудочной железы, операции на поджелудочной умеренно повышен, уровень глюкагона в пределах
железе, гемохроматоз (первичный и вторичный). нормы; с прогрессированием заболевания развива­
2. Диабет, вторичный к гормональным эксцессам, синдром ются гипоинсулинемия и гипоглюкагонемия. Этот
Кушинга, феохромоцитома, акромегалия, глкжагонома, сомато-
статинома, тиреотоксикоз, гиперальдостеронизм. гормональный профиль при наличии ферментной
3. Диабет, ассоциированный с генетическими синдромами: недостаточности и алкоголизма способствует ла­
наследственные инсулинрезистентные синдромы, митохондри­ бильности гликемии с частыми и серьезными эпи­
альная цитопатия, другие. зодами гипогликемии.
4. Диабет, индуцированный токсинами и лекарственными Алкогольный панкреатит (АП) - наиболее частая
препаратами: токсины и препараты токсического влияния на (3-
клетки, препараты, снижающие инсулиновую секрецию, препа­ форма хронического панкреатита. Заболеванию
раты, снижающие инсулиновую чувствительность. подвергаются люди, в основном, среднего возрас­
та, когда эндокринные и экзокринные резервы
Существовало мнение, что у пациентов с вторич­ поджелудочной железы снижены. В диагностике
ным диабетом не возникают микроангиопатий, од­ АП имеют значение стигмы хронического алкого­
нако сейчас доказано, что в случае длительной ги­ лизма, цирроза печени и портальной гипертензии.
пергликемии осложнения все-таки возможны. На ранних стадиях СД может контролироваться
диетой и пероральными сахароснижающими пре­
1. Диабет при заболеваниях поджелудочной желе­ паратами, в тяжелых случаях необходима инсули-
зы. Любой патологический процесс, вовлекающий нотерапия. Диетические ограничения и лечение
поджелудочную железу, может вести к диабету: вос­ панкреатическими ферментами улучшают течение
паление и панкреатическая хирургия. Интолерант- заболевания.
ность к глюкозе выявляется у 9-70% больных ост­ В тропических регионах и в некоторых развиваю­
рым панкреатитом; широкий диапазон распределе­ щихся странах СД клинически существенно отлича­
ния частоты показателей связан с различными кри­ ется от ИЗСД и ИНСД у пациентов западных стран
териями интолерантности к глюкозе и этиологичес­ и связан с тропическим калькулезным панкреатитом.
кими факторами. Приблизительно у 15-18% паци­ ВОЗ признала этот факт в 1985 г, выделив 3-й класс
ентов развивается диабет после одного выраженно­ диабета, обозначенный как СД, связанный с недо­
го приступа острого панкреатита; через 4-6 мес. ги­ статочностью питания. По классификации ВОЗ,
пергликемия и глюкозурия могут ликвидироваться тропический диабет подразделяется на протеинде-
спонтанно. фицитный панкреатический диабет (ПДПД) и фиб-
Хронический панкреатит ведет к фиброзу и каль- рокалькулезный панкреатический диабет (ФКПД) -
цификации ткани железы; в дальнейшем поражает­ ямайский и индонезийский соответственно (по ре­
ся и эндокринная ткань с ухудшением функции р- гионам, где впервые были описаны эти формы диа­
клеток. У 60-70% больных с кальцифицирующим бета). Впоследствии для этой группы пациентов был
хроническим панкреатитом развивается диабет, при предложен термин: "сахарный диабет, модулируе­
менее выраженных поражениях pancreas — у 30%. В мый недостаточностью питания".
обеих ситуациях обнаруживается интолерантность к
глюкозе, или снижение инсулиновой секреции,
приводящее к диабету при стрессе, терапии глюко- Критерии диагноза ПДПД
кортикоидами.
Диабет при остром панкреатите характеризуется Гликемия выше 11 ммоль/л, начало заболевания после 30 лет,
индекс массы тела (ИМТ) менее 19кг/м\ отсутствие кетоза, -
гипоинсулйнемией и гиперглюкагонемией, что мо­ низкий социально-экономический статус, потребность в инсули­
жет быть причиной кетоацидоза. При хроническом не более 60 ЕД/сут.
Сахарный диабет Патофизиология сахарного диабета

Дополнительные критерии для ФКПД включают: анамнести­ Схема 2


ческие данные об абдоминальных болях в предшествующие годы,
радиографические или ультразвуковые свидетельства калькулеза Токсический эффект кассавы
поджелудочной железы при исключении алкоголизма, жедчека-
менной болезни, шперпаратиреоза.
Кассава
Отсутствие кетоза отличает большинство случаев
тропического диабета от ИЗСД. Эту резистентность Линамарин
Метионин
к кетозу пытаются объяснить остаточной инсулино­ Цистин
вой секрецией, снижением функции а-клеток с ос­ Цистеин
Дефицит Гидроцианидная
лабленным глюкагоновым ответом на нагрузку глю­
белка кислота
козой, а также отсутствием ожирения и связанной с S-H
ним пониженной поставкой Н Э Ж К - субстратов ке-
тогенеза. Тиоцианат
ПДПД характеризуется фиброзом в меньшей сте­ (детоксикация)
пени, чем фиброкалькулезный. Поражение остров-
ковых клеток гетерогенно, но свидетельств аутоим­
мунного повреждения не найдено. В некоторых слу­ Эта теория не способна объяснить распростра­
чаях в процесс вовлекается и печень (цирроз, жиро­ ненность тропического диабета в областях, где эти
вая дистрофия). Предполагалось, что ПДПД являет­ продукты не употребляют, и почему в областях ста­
ся результатом недостатка белка в питании. В даль­ бильного употребления кассавы нет "эпидемии"
нейшем определено, что белковый дефицит имел тропического диабета. Вероятно, дело и в способах
место в части случаев заболевания в странах, где эта обработки продукта. Вариант заболевания связан с
форма диабета не распространена, а у некоторых употреблением алкоголя, который хранят в специ­
пациентов с этим заболеванием не было признаков альных емкостях, содержащих небольшое количест­
недостаточности питания. Представляется, что фак­ во цианидов. Страдают заболеванием мужчины в
торы, отличные от белковой недостаточности, могут возрасте старше 30 лет в Кении, Уганде и Южной
быть вовлечены в развитие ПДПД (схема 1). Африке.
Есть предположение, что ПДПД - форма ИЗСД,
Схема 1 а потеря массы тела вторична к нелечен ному СД.
Это подтверждается частично клиническими осо­
Возможные этиологические факторы бенностями ИЗСД и ПДПД, а также генетическими
тропического диабета данными из Эфиопии. Ген HLA DR3 достоверно
позитивно ассоциируется с популяцией больных в
Недостаток питания Эфиопии. Общая протективная ассоциация с ИЗСД
ИЗСД и ПДПД найдена для HLA DR2, DR4 и не ассоци­
Генетические ировалась с ПДПД, но ассоциировалась с генами
факторы
ИЗСД.
/ Ф К П Д вторичен по отношению к тропическому
Фиброкалькулезный калькулезному панкреатиту и развивается не во всех
панкреатит HLA-DR3 | случаях. Патологические изменения при ФКПД бо­
лее ярко выражены, чем при ПДПД. Кальцифика-
Фиброкалькулезный Протеиндефицитный ция расширенного протока и фиброз поджелудоч­
сахарный диабет сахарный диабет ной железы ведут к экзокринной дисфункции и
снижению функции (3-клеток. В одном из исследо­
ваний определено снижение концентрации С-пеп­
Специфическая диета, содержащая цианогены тида в плазме крови у 75% пациентов, а иммуноре-
типа кассавы, может играть роль триггера панкреа­ активного трипсина (маркера экзокринной дис­
тической дисфункции. функции) - у 66% больных ФКПД.
Кассава содержит линамарин, который гидролизу- Это позволяет предположить вторичность разви­
ется в токсичную гидроцианидную кислоту. В норме тия этой формы диабета по отношению к хрониче­
она инактивируется сульфгидрильными группами скому панкреатиту. Экзокринный панкреатический
аминокислот: метионина, цистина, цистеина в тиоци- дефицит может быть особенной формой диабета в
анат. При дефиците белка (т.е. этих аминокислот) ак­ отличие от такового при неполноценном питании.
кумулируется гидроциан идная кислота, что ведет к Это отражает альтернативный взгляд на предполага­
повреждению поджелудочной железы (схема 2). емую последовательность событий - дефицит массы
Патофизиология сахарного диабета Сахарный диабет

тела результат неконтролируемого диабета, т.е. свя­ Синдром Кушинга - секреция кортизола прояв­
занное с диабетом недоедание более значимо, чем ляется типичной клинической картиной: лунооб­
связанный с недоеданием диабет. разное лицо, центральное ожирение, горб буффа-
Существует представление о связи дефицита ан- ло, акне, гирсутизм, артериальная гипертензия,
тиоксидантов и повреждения поджелудочной желе­ менструальные расстройства. Основная причина
зы как о возможной причине Ф К П Д . Имеются сви­ диабета - АКТГ-секретирующая питуитарная опу­
детельства из Индии о том, что генетические факто­ холь в 90% случаев, в 10% - кортизол-секретирую-
ры и факторы окружающей среды являются компо­ щие опухоли надпочечников и АКТГ-эктопирован-
нентами предрасположенности к ФКСД. ные опухоли. Кортизол-индуцированная гипергли­
кемия - результат увеличенной продукции глюкозы
Большие семейные агрегации ФКПД обнаружены в Южной печенью и ее нарушенной утилизации. По данным
Индии, где традиционно высок процент близкородственных бра­ литературы, 50-94% больных с синдромом Кушин­
ков; 10% пациентов имели членов семьи с калькулезным панкре­
атитом или экзокринной панкреатической патологией и наруше­ га имеют нарушенную толерантность к глюкозе,
нием толерантности к глюкозе. Генетические обследования этой 13-15% - диабет. После коррекции гиперкортизо-
популяции продемонстрировали ассоциацию ФКСД с маркером лемии у 10% больных диагностируется диабет. Так
HLA DQB, а также ассоциацию с 3 аллелем гипервариабельного как распространенность ИНСД в общей популя­
региона гена инсулина, который также ассоциируется с ИНСД. В ции составляет 5-10%, возможно, что эти пациен­
Северной Индии семейные формы ФКПД не распространены,
здесь большую роль играют факторы внешней среды. ты страдают ИНСД, индуцированным гиперкорти-
золемией.
У больных раком поджелудочной железы диабет Феохромоцитома характеризуется нерегулируе­
обнаруживается в 40-50% случаев. Причины такой мым выбросом адреналина и норадреналина и при­
ассоциации недостаточно ясны. Одним из вариан­ водит к гиперадренергическому состоянию: арте­
тов может быть предрасположенность больных риальная гипертензия, тахикардия, потоотделение
ИНСД к развитию опухоли, с другой стороны, нео­ и др.
пластический процесс может затрагивать функцию Истинная распространенность диабета при фео-
островковых клеток. Инсулинотерапия обычно не хромоцитоме неизвестна. В исследовании, включав­
требуется. Однако хирургическое лечение опухоли шем 54 пациента, 24% имели умеренно повышен­
(тотальная панкреатэктомия или проксимальная ный уровень глюкозы натощак (более 7 ммоль/л),
субтотальная панкреатэктомия с дуоденэктомией) который возвращался к норме после операции, за
приводит к развитию лабильного диабета, как при исключением 3 из 4 больных с предварительно диа­
хроническом панкреатите. гностированным диабетом. Таким образом, феохро-
Редким неопухолевым состоянием, ведущим к то- моцитома часто ведет к нарушению ТТГ, но, веро­
тальной панкреатэктомии, является синдром перси- ятно, причиннообусловленный диабет развивается
стирующей гиперинсулинемической гипогликемии у только у пациентов с генетической предрасполо­
новорожденных; часто у них развивается лабильный женностью к ИНСД.
диабет после хирургического вмешательства. Акромегалия, как известно, характеризуется по­
При гемохроматозе (первичном или вторичном к вышенным уровнем гормона роста. Более чем 90%
большой талассемии) характерна инсулинрезистент­ случаев возникают вследствие СТГ-секретируюшей
ность, индуцированная "перегрузкой" железом, опухоли гипофиза, в остальных имеет место эктопи­
ухудшающей чувствительность к инсулину. Гемохро- ческая секреция СТГ или соматолиберина различ­
матоз часто связан с диабетом, поэтому его иногда ными опухолями. СТГ обладает инсулиноподобным
называют "бронзовым диабетом". В основе диабета и диабетогенным эффектом. Инсулиноподобный
при гемохроматозе лежит сочетание наследственнос­ эффект после "острой" нагрузки СТГ длится при­
ти, цирроза печени и, вероятно, повреждающего близительно 1 ч. Более длительное действие СТГ ве­
действия отложений железа в поджелудочной желе­ дет к диабетическим эффектам: снижению перифе­
зе. У больных этой группы можно добиться некото­ рической утилизации глюкозы, увеличению липоли-
рого смягчения проявлений нарушений углеводного за в жировой ткани и снижению ингибиции инсули­
обмена после уменьшения концентрации железа. ном печеночной продукции глюкозы. Поэтому поч­
ти у 50% больных акромегалией выявляются инто-
Диабет, вторичный к гормональным лерантность к глюкозе и у 10-15% - диабет. Успеш­
эксцессам ное лечение акромегалии часто не приводит к изле­
чению диабета; не следует забывать о предрасполо­
Ряд эндокринных синдромов характеризуется ги­ женности к ИНСД в общей популяции.
персекрецией контринсулиновых гормонов, веду­ Глюкагонома - редкая опухоль ос-клеток остров­
щих к развитию СД. ков Лангерганса.

999 5
Сахарный диабет Патофизиология сахарного диабеп

Повышение уровня глюкагона в плазме ведет к пациентов показало морфологические и биохимические доказа
тельства митохондриальной дисфункции. Причина диабета неиз
уникальному клиническому синдрому, который ха­ вестна. Однако митохондриальная ДНК кодирует энзимы, вовле
рактеризуется некролитической мигрирующей эри­ ченные в аэробный гликолиз, что, возможно, снижает функци!
темой, потерей массы тела, глосситом, угловым хи- Р-клеток.
леитом и тромбоэмболическими явлениями. Глюка- Токсины и лекарства, повреждающие р-клетки
гон обладает диабетогенным эффектом, усиливая Средства от грызунов (PNU, RH 787), приняты
глюконеогенез и липолиз в жировой ткани. В недав­ случайно внутрь, являются причиной диабет,
нем обзоре всех случаев глюкагономы более чем вследствие повреждения р-клеток. Сообщено поч
80% больных имели диабет. Большинство случаев ти о 300 случаях. Имеются и другие симптомы
ИНСД управляемо диетой или пероральными саха- включая познавательные нарушения, респиратор
роснижающими препаратами. О диабетическом ке­ ный дистресс-синдром, аритмию сердца, гипотен
тоацидозе сообщалось только в двух случаях. Кли­ зию и нейропатию. В большинстве случаев кетоа
ническая манифестация глюкагономы, включающая цидоз развивается через 2-7 дней после интоксика
снижение толерантности к глюкозе, хорошо отвеча­ ции и формируется инсулинопотребность. Общи
ет на терапию октеотидом - аналогом соматостати- пестициды - ДДТ, диелдрин, малатон - также диа
на длительного действия. бетогенны. Сообщалось о случае диабета, развив
Соматостатинома - опухоль из 5-клеток островков шегося вследствие влияния органических раство
Лангерганса, приводящая к диабету. Гиперсекреция рителей (толуэн, метиленхлорид). Использовани
соматостатина опухолью приводит к диарее, стеато- пентамидина для лечения пневмонии (в частности
рее, холелитиазу и диабету. Диабет обычно протека­ при С П И Д ) может быть причиной диабета, гипо
ет благоприятно по причине умеренного снижения гликемии или этих обоих состояний. Такие альте
секреции инсулина. рации гликемии отмечались в 30-50% случаев, а
Тиреотоксикоз и гиперальдостеронизм часто ассо­ Аргинин, алкалоиды, иммуносупрессивные агенть
циируются с НТГ. Сфера действия диабета при этих также затрагивают функцию р-клеток и могут вес
состояниях, вероятно, не превышает таковой в об­ ти к диабету.
щей популяции. Препараты, воздействующие на инсулиновую сек
Широкий спектр наследственных синдромов связан рецию. Препараты, блокирующие Са-каналы (вера
с НТГ и явным диабетом*. В большинстве случаев памил, нифедипин), стимулирующие гипокалиемик
факторы, лежащие в основе ухудшения гомеостаза (диуретики), а-адренергические средства (адрена
глюкозы, неизвестны. При наследственных инсу- лин, норадреналин), Р-блокаторы и различные пси
линрезистентных синдромах нормальный уровень хотропные средства (фенотиазины, трициклически
инсулина неадекватен для адекватного биологичес­ антидепрессанты, препараты лития) могут вести :
кого ответа; биохимический признак этих состоя­ снижению толерантности к глюкозе путем ингиби
ний - очень высокий уровень инсулина. ции секреции инсулина.
Очевидно, что даже "вторичный" СД развивает
Типичный пациент - молодая женщина с небольшим или ся у лиц, предрасположенных к "первичному" диа
умеренно выраженным ожирением, acanthosis nigricans, гиперан-
дрогенией (тип А-инсулинрезистентности). Тип В-инсулинрези- бету, и распознавание механизмов последнего поз
стентности имеет аутоиммунную природу, связанную с антитела­ волит все большую часть случаев отнести именно :
ми к рецепторам инсулина. Молекулярная характеристика рецеп­ категории "вторичного".
торов инсулина во многих случаях показала их мутации, которые
могут затрагивать различные его функции: транспортировку к
мембране клетки, связывание инсулина, аутофосфорилирование.
Эти дефекты ведут к инсулинорезистентности, НТГ. Литература

В последние годы доказано увеличение числа бо­ 1. АЬи-Bakare A., Taylor R., Gill G.V. et al. Lancet 1 986; 1 135-
2. Assan R., Larger E. In: Leslie, R.D.G. (ed). Causes of Diabetes.
лезней, ассоциированных с генетическим дефектом Chichester: John Wiley and Sons. 1 993.
митохондриальной Д Н К . Эти нарушения включают 3. Boden G, RuizJ., Chen X. Diabetes Reviews 1993: 1:352-357.
различные нервно-мышечные функции и толерант­ 4. Boyle P.J. Diabetes Reviews 1993; 1: 301-308.
ность к глюкозе. 5. Del Prato S., Teingo A. Diabetes Reviews 1993; 1: 260-285.
6. Ganda O.P., Simonson D.C. Diabetes Reviews 1993; 1:286-300.
Пример - синдром Вольфрама или DIDMOAD. У этих паци­ 7. Nee/ J.V. American Journal of Human Genetics. 1 962; 14:353-362.
ентов диабет развивается рано и инсулинозависим. Обследование 8. Odugbesan O., Barnett A.H. In: Barnett A.H. (ed). Imminogenetics
Insulin-Dependent Diabetes. Lancaster: MTP Press, 1987; 91-101.
9. Sfensfrom G, Sjostrom L., Smith U. Acta Endocrinologia 1984; 106
51 1-515.
10. Yajnik C.S. Clin. End and Met. 1992; 6: 777-796.
* См.также публикацию в этом номере Ю.А. Князева.