Вы находитесь на странице: 1из 4

6 главная тема: ОТ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ К ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

2008 март

Е.А.ВАЛЬДМАН, ГУ НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН,


Кафедра фармакогенетики Российского государственного медицинского университета

ПРОБЛЕМЫ ВНЕДРЕНИЯ
ДОСТИЖЕНИЙ ФАРМАКОГЕНОМИКИ
О фармакогенетике сегодня довольно часто говорят как о новом направле- Субстратами CYP2D6 являются около
нии. Однако термин «фармакогенетика» был предложен Фридрихом Воге- 25% всех лекарств, среди них — бета-
лем еще в 1959 г. Предметом фармакогенетики является влияние генети- блокаторы, трициклические антиде-
ческих особенностей организма на эффекты ЛС. Расшифровка генома, раз- прессанты, нейролептики, производ-
витие методов молекулярной биологии способствовали появлению нового
термина — фармакогеномика, который, по существу, является синонимом ные морфина и другие препараты, мно-
предыдущего, но в большей степени отражает современную методологию. гие из которых имеют малую терапев-
тическую широту. С использованием
армакогенетические исследо- методов гено- и фенотипирования оп-

Ф вания в течение последних 50


лет развиваются очень интен-
SUMMARY
he number of pharmacogenetic
ределено примерное процентное соот-
ношение вариантов активности цито-
сивно. Тем не менее достижения фар-
макогенетики и фармакогеномики вне-
дряются в практику крайне медленно.
T studies has been growing strongly
during the last couple of decades. As
a result of this, scientists now have
хрома CYP2D6 в белой популяции:
50% — гомозиготы по «дикому» алле-
лю — имеют нормальную активность
Причем эта проблема актуальна во всем enough scientific expertise to apply the фермента, 40% — с одним активным ал-
pharmacogenetic achievements in prac-
мире. лелем — промежуточную, 7% — «мед-
tice. Individual tailored pharmacological
На начальных этапах фармакогенети- therapy is based on evaluation of genetic ленные метаболизаторы» — гомозиго-
ческие различия, прежде всего в фарма- peculiarities of metabolism enzymes, ты по нулевому аллелю, и 3% — «ультра-
кокинетике, рассматривались как взаи- transporters and pharmacological targets быстрые метаболизаторы» — имеют не-
using pheno- and genotyping methods,
модействие (результат взаимодейст- сколько копий гена. Этнические разли-
and aims at optimizing the drug dosage
вия?) того или иного препарата с од- and treatment schemes for each individ- чия в частоте встречаемости полимор-
ним или несколькими генами. Этот ual’s unique genetic makeup, as well as at физмов очень выражены. Так, напри-
подход привел к установлению поли- developing innovative medicines for мер, в Эфиопии 29% «ультрабыстрых
морфной природы многих ферментов, «personalized medicine». метаболизаторов», а в Китае — ме-
E.A. VALDMAN, State Zakusov Institute
участвующих в метаболизме лекарств, а of Pharmacology RAMS, Pharmacogene-
нее 1%. Доказано, что различия в ак-
также транспортеров, отвечающих за tics Department of State Russian Medical тивности фермента могут приводить к
проникновение и выведение лекарств и University. Pharmacogenomics: im- значительной вариабельности эффек-
их метаболитов из клеток. Благодаря plementation issues. тивности и безопасности препаратов-
этому подходу определены ферменты, субстратов при использовании одной и
взаимодействие с которыми следует ус- той же дозы у разных пациентов.
танавливать на доклиническом этапе стоятельно изучены полиморфные ва- Например, определены выраженные
исследования новых препаратов. рианты цитохромов, обеспечиваю- различия в фармакокинетических па-
щих I фазу метаболизма более 50% ис- раметрах бета-блокаторов метопроло-
( НОВЫЕ ЗНАНИЯ ДЛЯ ПРАКТИКОВ пользуемых в клинической практике ла и тимолола у «быстрых» и «медлен-
лекарств. В списках лекарств, имею- ных» метаболизаторов по СYР2D6.
За 50 лет накоплен достаточный мате- щих побочные эффекты, — 59% пре- Снижение скорости метаболизма при-
риал, позволяющий уже сегодня ис- паратов, которые метаболизируются водит к формированию высоких кон-
пользовать достижения фармакогене- полиморфными ферментами I фазы, центраций препаратов в организме и
тики в практической медицине. Это ка- из них 86% приходится на цитохромы. значительно повышает риск развития
сается, прежде Известно более 200 вариантов аллелей побочных эффектов. В эту же группу
всего, учета цитохромов, участвующих в метабо- входят соталол и метопролол, метабо-
фенотипа био- лизме лекарств. Наибольшее количест- лизм которых не зависит от СYР2D6.
трансформа- во установлено для CYP2D6-46, для Таким образом, очевидно, что сведения
ции для опти- CYP2C9-12, для CYP2C19-16. Разные о метаболизме с участием полиморф-
мизации фар- фенотипы окисления определяют раз- ных ферментов обязательно должны
макотерапии. личия в фармакокинетических пара- содержаться в информации о препара-
Наиболее об- метрах. те. Это позволит врачу даже при отсут-
ПРОБЛЕМЫ ВНЕДРЕНИЯ ДОСТИЖЕНИЙ ФАРМАКОГЕНОМИКИ 7
март 2008

РИСУНОК 1 Изменение суточной дозы нортриптилина РИСУНОК 2 Коррекция доз препаратов по результатам

в соответствии с фенотипом цитохрома CYP2D6 оценки генетически обусловленных различий


в активности метаболизирующих ферментов

доза нортриптилина

MR — метаболическое отношение (дебризохин/метаболит) в моче


Источник: Kirchheiner et al., Nature Rev Grug Discov (2005); 4;639-47

ствии возможностей для фено- и гено- тов, являющихся субстратами одних и Полиморфизм цитохрома СYР2D6 из-
типирования метаболизирующего фер- тех же ферментов метаболизма. вестен уже более 20 лет, тем не менее
мента, принимая во внимание возмож- Одним из самых простых и наименее препараты, метаболизирующиеся с уча-
ные фармакогенетические особеннос- затратных фармакогенетических под- стием этого фермента, продолжают на-
ти, проводить подбор препаратов. ходов, позволяющих проводить коррек- значаться в небольшом диапазоне стан-
Следующий клинический пример — цию доз препарата и оптимизировать дартных доз, подобранном для боль-
коррекция суточной дозы нортрипти- фармакотерапию, является определе- шинства людей в белой популяции. Это
лина в зависимости от фенотипа окис- же относится практичес-
ления по СYP2D6 от 10 до 500 мг/сут. ки ко всем установлен-
(рис. 1). В этом исследовании актив- ным полиморфизмам
ность фермента определяли феноти- ферментов метаболизма
пированием по метаболическому от- 1-й и 2-й фазы и транс-
ношению дебризохина, который ис- портеров, участвующих
пользовался в качестве типирующего в процессах всасывания
препарата. При применении стандарт- и выведения. Кроме ци-
ной дозы без учета фармакогенетичес- тохромов СYР2D6,
ких отличий у «медленных метаболи- СYР2С9, СYР2С19 очень
заторов» возможно развитие побоч- значимыми являются
ных эффектов, а у «ультрабыстрых» — полиморфизмы генов
терапевтический эффект может не до- ние активности фермента с помощью ферментов метаболизма 2-й фазы тио-
стигаться. препаратов типирования. Для большин- пуринметилтрансферазы (TPMT) и N-
Противоположная ситуация может воз- ства полиморфных ферментов такие ацетилтрансферазы (NAT), метаболизи-
никать в случае, когда с участием поли- препараты определены. Требования к рующих цитостатики и противотубер-
морфного фермента образуется актив- таким препаратам — относительная бе- кулезные препараты, соответственно.
ный метаболит. Например, СYР2D6 зопасность, простой метаболизм с учас- На рисунке 2 представлена необходи-
участвует в образовании активного ме- тием типируемого фермента, простое мая коррекция доз известных препара-
таболита кодеина — морфина. В этом определение метаболита в моче. У этого тов для «медленных», «промежуточ-
случае при низкой активности фер- метода есть ряд ограничений, посколь- ных», «быстрых» и «ультрабыстрых» (по
мента не достигается анальгетический ку не только генетические факторы мо- СYР2D6) метаболизаторов (от 10 до
эффект кодеина, а при высокой — по- гут влиять на метаболизм препаратов, и 180% от стандартной дозы).
вышается риск формирования зависи- учесть их все достаточно трудно. Суще- Основным препятствием для внедре-
мости. ствование фенокопий подтверждает це- ния фармакогенетического тестирова-
Различия в фармакокинетике, обуслов-
ленные генетическими особенностями
активности метаболизирующего фер-
лесообразность сочетания методов фе-
но- и генотипирования для рационали-
зации фармакотерапии. Следует отме-
ния в клиническую практику является
отсутствие понимания необходимости
определения активности фермента для

мента, могут значительно усиливаться тить, что такие методы уже разработаны рационализации фармакотерапии, а
при лекарственном взаимодействии, для большинства ферментов и стано- часто просто отсутствие знаний в об-
когда применяются несколько препара- вятся все более доступными. ласти фармакогенетики. Поэтому в на-
8 главная тема: ОТ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ К ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
2008 март

шей стране следует увеличивать коли- полученных для конкретного больного заболевания. Оценка полиморфизмов в
чество исследований, доказывающих данных, включая результаты типирова- этих генах, сопоставление с фенотипа-
такую необходимость, включая фарма- ния, а также с учетом возраста и массы ми заболевания и, что очень важно, ус-
коэкономические и фармакоэпидемио- тела (www.warfarindosing.org). тановление функциональной значимо-
логические исследования с учетом час- сти выявленных вариантов позволяют
тоты встречаемости полиморфизмов ( ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ начать разработку новых препаратов,
в популяции. Крайне актуальными яв- избирательно воздействующих на вы-
ляются разработка и внедрение про- Говоря о современных возможностях явленные мишени.
стых и доступных методов типирова- фармакогенетики в оценке фармакоди- Важной задачей фармакогеномики, на-
ния и обоснованных рекомендаций по намических особенностей, следует от- ряду с созданием средств персонифи-
коррекции дозовых режимов в зависи- метить очевидность того факта, что эф- цированной фармакотерапии, является
мости от полученных результатов. В фект лекарства не может контролиро- разработка тестов ДНК, позволяющих с
соответствии с результатами фармако-
генетических исследований должна
обновляться информация о препара-
ваться одним или несколькими единич-
ными генами. Ответ на лекарство явля-
ется комплексной генетической про-
большой степенью чувствительности и
точности определять эффективность и
токсичность ЛС, прежде чем больной

тах. Например, в США информация о блемой, затрагивающей десятки генов. начнет принимать препарат. При этом
широко используемом антикоагулянте Эти гены могут кодировать фармаколо- важно понимать, что такой анализ не
варфарине, количество назначений ко- гическую мишень или расположенные может быть абсолютно предсказатель-
торого в США составляет около 2 млн. за ней сигнальные молекулы. Вклад ным, а обеспечит лишь вероятностной
каждого отдельного гена в информацией. Поэтому проведение ис-
индивидуальные различия следований, доказывающих медицин-
может быть минимальным, скую и экономическую целесообраз-
они могут зависеть от вза- ность внедрения фармакогенетическо-
имодействия генов между го тестирования для определенных
собой и с факторами окру- препаратов и групп пациентов, крайне
жающей среды. Таким об- актуально.
разом, требуется более
сложный подход, позволя-
ющий охватить весь геном,
( КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В РАКУРСЕ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ
необходимо использова-
ние методов фармакогено- Оценка безопасности и эффективнос-
мики и биоинформатики. ти, отработка дозовых режимов проис-
Большинство заболеваний ходят на стадии клинических исследо-
являются полигенными и ваний. Именно на этом этапе отсеива-
мультифакториальными и ется наибольшее количество создавае-
в год, пересматривалась с 1954 г. 20 раз проявляются в различных фенотипиче- мых лекарств. Нередко причиной ста-
(например, в предпоследний раз было ских вариантах. Поэтому основным новится большая вариабельность ос-


установлено взаимодействие с клюк- подходом к индивидуализации фарма- новного и побочных эффектов и, как
венным соком). А в 2005 г. разреши- котерапии является создание препара- следствие, отсутствие статистически
тельная система США (Food and drug тов для определенных групп больных значимых положительных результатов
administration, FDA) рекомендовала или даже для конкретного пациента. в ограниченных выборках пациентов.
оценку активности цитохрома СYР2С9, Поиск индивидуальных мишеней не- Это не только приводит к убыткам раз-
обеспечивающего метаболизм, и поли- возможен без использования фармако- работчиков препаратов, но и лишает
морфизма гена витамин К эпоксидре- генетической методологии на этапе со- отдельные группы больных потенци-
дуктазы VKORC1, изменяющего взаи- здания лекарств. Отбор фенотипов для ально эффективных для них ЛС. Имеет-
модействие с мишенью. Доказано, что генетического анализа, анализ ком- ся значительное число публикаций, в
типирование по этим признакам перед плексного фенотипа, подтверждение которых сообщается о том, что по ре-
назначением варфарина имеет высо- наследуемости, проведение фармакоге- зультатам многоцентровых клиничес-
кую предикторную значимость, позво- номного анализа, выявление генетичес- ких исследований препараты призна-
ляет правильно подобрать дозу в диа- ких вариантов, ассоциированных с фе- вались неэффективными, хотя при ин-
пазоне от 0,5 до 8 мг/сут. и повысить нотипом, — все это позволяют выявить дивидуальной оценке можно было вы-
эффективность и безопасность тера- гены-кандидаты, регулирующие извест- делить группы больных, у которых от-
пии. Одновременно разработаны спе- ные звенья патофизиологического мечено улучшение состояния.
циальные программы, помогающие
практикующему врачу выбрать пра-
вильную дозу препарата на основании
✓ процесса или вовлеченные в молеку-
лярный механизм действия препара-
тов, применяемых для лечения данного
Учет данных фармакогеномных иссле-
дований, полученных на доклиничес-
ком этапе, при планировании каждой
ПРОБЛЕМЫ ВНЕДРЕНИЯ ДОСТИЖЕНИЙ ФАРМАКОГЕНОМИКИ 9
март 2008

фазы клинических испытаний позво- нетики в практику, в т.ч. создания лабо- нетики читается на кафедре клиничес-
лит повысить их результативность и, раторий фармакогенетики в крупных кой фармакологии Московской меди-
возможно, снизить стоимость и про- лечебных учреждениях, поставлена пе- цинской академии им. И.М.Сеченова
должительность. В исследование 1-й ред врачами — клиническими фарма- (академик РАМН В.Г.Кукес), в отдельных
фазы должны включаться участники с кологами приказом Минздрава (№494 вузах страны. Этого явно недостаточ-
генотипами, определенными в качестве от 22.10.2003 г.). Однако исполнение но. Поэтому сегодня задачей всех спе-
оптимальных для проявления эффекта этого приказа как в части организации циалистов, занимающихся фармакоге-
данного препарата. Анализ фенотипов лабораторий, так и подготовки специа- нетикой, является пропаганда этой
реакций на препарат и данных оценки листов можно признать неудовлетво- идеологии, объединение врачей, уче-
полиморфизмов генов-кандидатов, рительным. Очевидно, что знание фар- ных, организаторов здравоохранения,
обеспечивающих фармакокинетику и макогенетических и других закономер- фармацевтических и биотехнологиче-
фармакодинамику (на 2-й фазе), пред- ностей действия и взаимодействия ле- ских компаний.
варительное типирование участников карств необходимо всем практическим Оценка фармакогенетических особен-
3-й фазы позволят определить характе- врачам, назначающим известные пре- ностей ферментов метаболизма, транс-
ристики пациентов, отвечающих и не параты и планирующим клиническое портеров и фармакологических мише-
отвечающих на лечение, а также субпо- изучение новых препаратов, а также ней с применением методов фено- и
пуляции, более подверженные разви- специалистам медико-биологического генотипирования является основой ин-
тию побочных эффектов. В многоцент- и фармацевтического профиля. дивидуализации фармакотерапии, по-
ровых исследованиях 4-й фазы может В 2002 г. начала работать первая в стра- скольку позволяет определить целесо-
быть принято решение о целесообраз- не кафедра фармакогенетики на меди- образность назначения конкретного
ности внедрения диагностических ко-биологическом факультете Россий- препарата, выбрать оптимальную дозу
фармакогеномных тестов для прогноза ского государственного медицинского и схему применения, обосновать воз-
эффективности данного препарата. Не- университета. Кафедра создана на базе можность использования комплекса
обходимо хранение образцов ДНК для лаборатории фармакогенетики ГУ препаратов, а также создавать новые
мета-анализа причин возможных ос- НИИ фармакологии имени В.В.Заку- лекарства для персонифицированной
ложнений и создание банков данных. сова РАМН (заведующий — академик терапии.
В России задача внедрения фармакоге- РАМН С.Б.Середенин). Курс фармакоге-