Вы находитесь на странице: 1из 10

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы.

Рак предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак

VOL. 14
предстательной железы: современный взгляд

CANCER UROLOGY 1’2018


на медикаментозную терапию и альтернативная регуляция
опухолевых клеток
Р.А. Гафанов, С.В. Гармаш, И.Б. Кравцов, С.В. Фастовец
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; Россия, 117997 Москва, ул. Профсоюзная, 86
Контакты: Рустем Айратович Гафанов docgra@mail.ru

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых частых причин смерти от злокачественных новообразований у муж-

ТОМ 14
чин во многих странах мира. Передача сигнала в андрогенной оси регуляции имеет решающее значение для развития и прогресси-
рования РПЖ. Несмотря на постоянную зависимость от сигналов андрогенных рецепторов при кастрационной резистентности,
использование новых антиандрогенных препаратов неизменно приводит к развитию резистентности к лечению. Взаимодействие

ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018
андрогенрецепторного и альтернативного (фосфатидилинозитол-3‑киназа, PI3K) путей в регуляции опухолевых клеток может
быть одним из механизмов развития резистентности к терапии. В настоящей статье описываются современные методы лече-
ния метастатического кастрационно-резистентного РПЖ и возможная роль пути PI3K в патогенезе и прогрессировании РПЖ.
Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак предстательной железы, PI3K, андрогенный рецептор

Для цитирования: Гафанов Р.А., Гармаш С.В., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Метастатический кастрационно-резистентный
рак предстательной железы: современный взгляд на медикаментозную терапию и альтернативная регуляция опухолевых клеток.
Онкоурология 2018;14(1):107–16.

DOI: 10.17650/1726‑9776‑2018‑14‑1‑107-116

Metastatic castration-resistant prostate cancer: a current view on drug therapy and alternative tumor cell regulation
R.A. Gafanov, S.V. Garmash, I.B. Kravtsov, S.V. Fastovets
Russian Scientific Center of Roentgen Radiology, Ministry of Health of Russia; 86 Profsoyuznaya St., Moscow 117997, Russia
Prostate cancer (PC) is one of the most common causes of death from malignant neoplasms in men in many countries around the world.
Transmission of the signal in the androgenic axis of regulation is crucial for the development and progression of PC. Despite the constant
dependence on androgen receptor signals in castration resistance, the use of new anti-androgenic drugs invariably leads to the stability
of the ongoing treatment. The interaction of androgen receptor and alternative (phosphoinositide-3-kinases, PI3K) pathways in the regulation
of cells can be one of the mechanisms of resistance to treatment. In this article, we describe current treatments for metastatic castration-resis-
tant PC and the possible role of the PI3K pathway in the pathogenesis and progression of PC.
Key words: castration-resistant prostate cancer, PI3K, androgen receptor

For citation: Gafanov R.A., Garmash S.V., Kravtsov I.B., Fastovets S.V. Metastatic castration-resistant prostate cancer: a current view on
drug therapy and alternative tumor cell regulation. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(1):107–16.

Введение летальных исходов в США в 2016 г.), Европе (пример-


Рак предстательной железы (РПЖ) является на- но 70 тыс. смертей в  2013  г.), а  также в  Австралии
иболее часто диагностируемым злокачественным и Новой Зеландии [2]. Несмотря на то, что у боль-
заболеванием и  2‑й по  частоте причиной смерти шинства мужчин с локализованными и местно-рас-
у мужчин в развитых странах. Ежегодно в мире реги- пространенными формами РПЖ удается добиться
стрируют примерно 1,1 млн новых случаев этого он- полного излечения, у пациентов с рецидивирующим
кологического заболевания и более 300 тыс. леталь- или недавно диагностированным метастатическим
ных исходов от данной патологии [1]. Наибольшая заболеванием отмечается значительное число ослож-
частота случаев РПЖ регистрируется в  Северной нений и летальных исходов. У пациентов с рециди-
Америке (примерно 180 тыс. новых случаев и 26 тыс. вом после проведенного радикального лечения

107
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

(операция, лучевая терапия), а также с впервые вы- нейтропения III–IV степеней, тошнота, рвота, ослож-
VOL. 14

явленным метастатическим заболеванием целями нения со стороны сердечно-сосудистой системы, ме-


лечения являются увеличение выживаемости и со- таболические нарушения и неврологические явления,
CANCER UROLOGY 1’2018

хранение качества жизни, которые достигаются пу- включая сенсорную нейропатию.


тем назначения андрогендепривационной терапии Позднее доцетаксел изучали при гормоночувстви-
(АДТ) и химиотерапии доцетакселом. Однако в ко- тельном РПЖ. Результаты 2 исследований показали
нечном итоге на  фоне начальной терапии (АДТ ± статистически достоверное и клинически значимое
доцетаксел) заболевание прогрессирует, несмотря увеличение ОВ при использовании комбинации доце-
на снижение уровня тестостерона до кастрационных таксела с АДТ у пациентов с впервые диагностирован-
значений (<50 нг / дл или 1,7 нмоль / л) [3]. ным метастатическим заболеванием [17–20]. В насто-
Кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ) – ящее время комбинация доцетаксела с АДТ является
форма заболевания, характеризующаяся маркерной общепринятым стандартом терапии у  пациентов
(уровень простатического специфического антигена с метастатическим гормоночувствительным РПЖ, ко-
(ПСА)) и / или радиологической прогрессией на фоне торым не противопоказана химиотерапия [13, 14]. По-
ТОМ 14

сверхнизких показателей уровня тестостерона в сыво- сле регистрации доцетаксела при мКРРПЖ для ис-
ротке крови пациента (Рабочая группа по  РПЖ 3, пользования по данному показанию были одобрены
ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018

Prostate Cancer Working Group 3, PCWG3) [4]. В настоя­ еще 5 лекарственных препаратов: сипулейцел-Т, каба-
щее время, несмотря на наличие нескольких вариан- зитаксел, абиратерон, энзалутамид и радий-223 дих-
тов лечения метастатического КРРПЖ (мКРРПЖ), лорид.
увеличивающих продолжительность жизни, у боль- Сипулейцел-Т как вариант активной аутологич-
шинства таких пациентов ухудшается качество жизни, ной клеточной вакцины показал увеличение медианы
развивается инвалидизация, что  в  конечном итоге ОВ на 4,1 мес (ОР 0,78; 95  % ДИ 0,61–0,98; p = 0,03).
приводит к летальному исходу от этого заболевания Время до радиологического и клинического прогрес-
[3, 5–7]. У пациентов с мКРРПЖ в 90 % случаев встре- сирования заболевания было сопоставимым в 2 груп-
чается метастатическое поражение костей скелета, пах исследования: у 1 пациента в группе сипулейце-
которое может приводить к развитию выраженного ла-Т отмечался частичный ответ, а ПСА-ответ был
болевого синдрома, патологическому перелому костей низким в обеих группах. Нежелательные явления,
скелета, угрожающей жизни гиперкальциемии, сдав- которые чаще регистрировались в группе сипулей-
лению спинного мозга и другим синдромам, связан- цела-Т по сравнению с группой плацебо, включали
ным со сдавлением нервов [8, 9]. Медиана ожидаемой озноб, лихорадку и головную боль. Нежелательные
продолжительности жизни у пациентов с мКРРПЖ явления III–IV степеней тяжести в группах сипулей-
составляет менее 3 лет, а в случае неэффективности цела-Т и плацебо регистрировали у 6,8 и 1,8  % па­
2 линий терапии, проводимых по поводу кастрацион- циентов соответственно. В настоящее время сипу­
ной резистентности, – менее 1 года [10–12]. В целом лейцел-Т  – единственный одобренный вариант
в настоящее время у этой популяции пациентов сохра- иммунотерапии при РПЖ (в пределах США) у паци-
няется значительная потребность в эффективных ме- ентов с бессимптомным или малосимптомным забо-
тодах лечения. леванием [21].
Кабазитаксел – ингибитор микротрубочек следую­
Современные варианты терапии метастатического щего поколения, который в комбинации с преднизо-
кастрационно-резистентного рака предстательной ном сравнивали с митоксантроном и преднизоном
железы у пациентов с мКРРПЖ во 2‑й линии после проведен-
За последнее десятилетие количество вариантов ного лечения доцетакселом. В исследовании TROPIC
лечения пациентов с мКРРПЖ увеличилось. Совре- было показано статистически достоверное увеличение
менная концепция терапии заключается в более ран- ОВ (медиана ОВ 15,1 мес против 12,7 мес; ОР 0,70;
нем назначении активных препаратов [13, 14]. Перво- 95 % ДИ 0,59–0,83; p <0,0001). Также положительные
начально у пациентов с КРРПЖ изучался доцетаксел, результаты были получены по ключевым вторичным
цитотоксический препарат из группы ингибиторов конечным точкам, включая радиологическую выжи-
микротрубочек, в  комбинации с  эстрамустином ваемость без  прогрессирования (рВБП) и  время
или преднизоном. Было показано увеличение медиа- до ПСА-прогрессирования. Значимого различия меж-
ны общей выживаемости (ОВ) примерно на  2 мес ду группами лечения в отношении времени до про-
по сравнению с терапией митоксантроном и предни- грессирования по боли не отмечено. Самыми частыми
зоном (отношение рисков (ОР) 0,80; 95 % доверитель- клинически значимыми нежелательными явлениями
ный интервал (ДИ) 0,67–0,97; p = 0,02; ОР 0,76; 95  % III и IV степеней тяжести в группе кабазитаксела были
ДИ 0,62–0,94; p = 0,009) [15, 16]. В группах лечения нейтропения (включая фебрильную нейтропению)
с  использованием доцетаксела чаще отмечались и  диарея [22]. Применение кабазитаксела при

108
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

мКРРПЖ ограничено только 2‑й линией (после неэф- не требует сопутствующего применения стероидов.

VOL. 14
фективности доцетаксела), так как сравнительное ис- Результаты исследования энзалутамида во 2‑й линии
следование с доцетакселом в 1‑й линии терапии не вы- после терапии доцетакселом по сравнению с плацебо

CANCER UROLOGY 1’2018


явило различий в эффективности между препаратами показали статистически достоверное увеличение ОВ
(медиана ОВ 25,2 мес против 24,3 мес; ОР 0,97; 95  % у пациентов с мКРРПЖ (медиана ОВ 18,4 мес против
ДИ 0,82–1,16; р = 0,757) [23]. 13,6 мес; ОР 0,631; 95  % ДИ 0,53–0,75; p <0,0001).
Абиратерон  – ингибитор фермента цитохрома Кроме того, получены положительные результаты
P450 17A1 (CYP17α: 17α-гидроксилаза / C17,20‑лиаза). в пользу применения энзалутамида по ключевым вто-
Механизм его действия связан с ингибированием син- ричным конечным точкам, включая рВБП, время
теза андрогенов за  счет блокирования активности до  первого события, связанного со  скелетом,
2 ферментов в пути синтеза тестостерона в яичках, и до ПСА-прогрессирования [30]. Во 2‑м регистраци-
надпочечниках и в опухоли предстательной железы. онном исследовании при применении энзалутамида
Таким образом, абиратерон опосредованно воздейст- в 1‑й линии терапии у пациентов с бессимп­томным
вует на ось регуляции андрогенных рецепторов (АР) или малосимптомным мКРРПЖ было получено ста-

ТОМ 14
путем полной блокады синтеза тестостерона [24]. Пер- тистически достоверное улучшение первичных конеч-
воначально абиратерон в комбинации с преднизоном ных точек по сравнению с плацебо: рВБП (20,0 мес

ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018
сравнивали с монотерапией преднизоном у пациентов против 5,4 мес; ОР 0,32; 95  % ДИ 0,28–0,36; p <0,0001)
с мКРРПЖ во 2‑й линии после ранее проведенного и  ОВ (35,3 мес против 31,3 мес; ОР 0,77; 95  % ДИ
лечения доцетакселом. При промежуточном анализе 0,67–0,88; p = 0,0002). Также положительные резуль-
было показано статистически достоверное увеличение таты были получены по всем вторичным конечным
ОВ (медиана ОВ 14,8 мес против 10,9 мес; ОР 0,646; точкам исследования, которые включали время
95 % ДИ 0,543–0,768; p <0,0001). Кроме того, в иссле- до первого события, связанного со скелетом, до нача-
довании были получены положительные результаты ла цитотоксической терапии и ПСА-прогрессирова-
по всем вторичным конечным точкам, включая рВБП, ния. По данным обоих исследований, частота утом­
время до ПСА-прогрессирования, события, связанного ляемости и  гипертензии была выше в  группах
со скелетом и болью, качество жизни и др. [5, 25–28]. использования энзалутамида. Судороги регистриро-
Комбинацию абиратерона с преднизоном сравнивали вали менее чем у 1 % пациентов, получавших энзалу-
с монотерапией преднизоном при применении в 1‑й тамид [31, 32].
линии у пациентов с бессимптомным или малосимп­ Радий-223 дихлорид – остеотропный α-излуча­
томным заболеванием; при этом рВБП и ОВ оценива- тель с высокой линейной передачей энергии, вызы-
ли в качестве первичных конечных точек. При 4‑м вающий разрывы двухцепочечной ДНК, результатом
финальном анализе результаты исследования показа- которых оказывается выраженный и локализован-
ли статистически достоверное увеличение ОВ (медиа­ ный цитостатический эффект на участке-мишени,
на ОВ 34,7 мес против 30,3 мес; ОР 0,81; 95  % ДИ содержащем метастатические раковые клетки. Ко-
0,70–0,93; p = 0,0033). По аналогии с исследованием роткий (<100 мкм) трек ионизации α-частиц потен-
во 2‑й линии вторичные конечные точки исследова- циально минимизирует воздействие на  соседние
ния в 1‑й линии включали отсрочку использования здоровые ткани, в частности на костный мозг. Этот
опиатов по поводу РПЖ, начала цитотоксической те- препарат применим для пациентов только с костны-
рапии, ухудшение общего состояния по шкале ECOG, ми метастазами и клиническими симптомами без по-
а также время до ПСА-прогрессирования. Нежела- ражения висцеральных органов. Радий-223 дихлорид
тельные явления III или IV степени, связанные с ми- сравнивали с плацебо у больных мКРРПЖ с клини-
нералокортикоидной активностью, включая задержку ческими симптомами и поражением только костей
жидкости, гипертензию и гипокалиемию, а также от- скелета. Было показано достоверное увеличение ОВ
клонения показателей функции печени чаще встреча- (медиана ОВ 14,9 мес против 11,3 мес; ОР 0,70;
лись при комбинированном использовании абирате- p <0,001). Кроме того, отмечалось сходное улучше-
рона и преднизона в обоих исследованиях [10, 29]. ние по  времени до  первого события, связанного
Энзалутамид – современный таргетный блокатор со  скелетом (15,6 мес против 9,8 мес; ОР 0,66;
АР, направленно ингибирующий все основные этапы p <0,001). Использование радия-223 дихлорида было
пути передачи сигнала АР в опухолевой клетке, вклю- связано с низкой частотой миелосупрессии и мень-
чая конкурентное связывание с АР, ингибирование шим числом нежелательных явлений по сравнению
ядерной транслокации АР из  цитоплазмы в  ядро, с группой плацебо [33].
а также последующее связывание в ядре АР с ДНК, Несмотря на  недавние достижения в  лечении
которое предупреждает модуляцию экспрессии генов. РПЖ, у пациентов с мКРРПЖ отмечаются развитие
Использование энзалутамида, в  отличие от  всех большого числа осложнений и летальные исходы, свя-
остальных препаратов, применяемых при мКРРПЖ, занные с прогрессированием заболевания, а медиана

109
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

продолжительности жизни от момента первой диа­ влияет на  транслокацию АР из  цитоплазмы в  ядро
VOL. 14

гностики отдаленных метастазов остается <3 лет. клетки [36]. Кроме того, генетические аберрации в АР
и наличие сплайс-вариантов в них могут содейство-
CANCER UROLOGY 1’2018

Последовательность лечения метастатического вать снижению клинической эффективности при по-


кастрационно-резистентного рака предстательной следовательном использовании абиратерона и энзалу-
железы тамида [37, 38]. Следовательно, прогноз у пациентов
После регистрации указанных выше препаратов с неэффективностью 2 предшествующих линий тера-
для  терапии мКРРПЖ врачи получили несколько пии остается неблагоприятным: частота ответа состав-
вариантов лечения. В  отношении неизлечимого ляет примерно 10–15  %, ВБП – около 3 мес, ОВ –
мКРРПЖ практические руководства в США и Евро- <1 года [12, 39].
пейском Союзе признают, что целью терапии являет- Несмотря на доказанную пользу в отношении вы-
ся обеспечение как можно более долгого максимально живаемости, общее использование химиотерапии
возможного уровня качества жизни [6, 13, 14, 34]. Сле- на основе доцетаксела у пациентов с мКРРПЖ в стра-
довательно, данные руководства обычно предлагают нах с развитой экономикой остается низким в связи
ТОМ 14

использовать новые гормональные препараты в каче- с  проблемами переносимости, а  также нежеланием


стве терапии 1‑й линии у пациентов с бессимптомным пациентов получать цитостатики при доступности но-
ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018

или  малосимптомным заболеванием. Вместе с  тем вых гормональных препаратов. Результаты проведен-
пациенты с наличием выраженных симптомов, а так- ных в  Швеции и  Великобритании популяционных
же с заболеванием, устойчивым к гормональным пре- исследований показали, что лишь около 20 % пациен-
паратам, должны получать цитостатическую терапию. тов, которые умерли от РПЖ, получали доцетаксел.
При этом имеются лишь ограниченные данные, опре- Кроме того, частота лечения данным препаратом была
деляющие оптимальную последовательность лечения гораздо выше среди более молодых больных и пациен-
для улучшения исходов заболевания, а согласованное тов с меньшим количеством сопутствующих заболева-
экспертное мнение о наилучшей последовательности ний [40, 41]. Результаты дополнительных исследований
препаратов отсутствует. Выбор между гормональной вариантов лечения, проведенных в США, продемон-
терапией и химиотерапией таксанами в качестве лече- стрировали частоту лечения доцетакселом на уровне
ния 2‑й линии остается неопределенным. Энзалута- около 40  %, тогда как у пожилых пациентов данный
мид и абиратерон могут использоваться у пациентов, показатель составил лишь 16 % [42, 43].
которые ранее не получали эти препараты.
В  настоящее время энзалутамид и  абиратерон Альтернативная регуляция опухолевых клеток
сравниваются в рамках проспективного рандомизиро- С учетом указанных выше ограничений доступных
ванного исследования при применении в 1‑й линии современных методов лечения такие пациенты нужда-
терапии у пациентов с мКРРПЖ. При промежуточном ются в вариантах терапии с более высокой эффектив-
анализе снижение уровня ПСА более чем на 50 % в те- ностью и  переносимостью после первоначального
чение 12 нед в группе абиратерона было зарегистри- лечения гормональными препаратами нового поко-
ровано у 53 % пациентов по сравнению с 73 % боль- ления. Известно, что  устойчивость к  этим агентам
ных, принимающих энзалутамид (p = 0,004). неизменно развивается в результате многофакторных
Отсутствие снижения уровня ПСА было отмечено у 21 механизмов [44, 45]. Считается, что стратегия, направ-
и 15 % пациентов в группах абиратерона и энзалута- ленная на преодоление врожденной или приобретен-
мида соответственно (p = 0,243). Медиана выживае- ной резистентности, приводит к  появлению более
мости без прогрессирования (ВБП) составила 7,4 мес эффективных комбинаций терапевтических препара-
против 8,0 мес (ОР 0,88; 95 % ДИ 0,61–1,27) в пользу тов. Активация пути фосфатидилинозитол-3‑киназы
приема энзалутамида. Таким образом, в данном про- (PI3K) обычно запускается при развитии кастраци-
спективном исследовании показано, что при приме- онной резистентности, и этот путь может представ-
нении в 1‑й линии терапии энзалутамид по сравнению лять собой терапевтическую мишень, с  помощью
с  абиратероном имеет бόльшую частоту ответов которой возможно преодолеть резистентность к ле-
по уровню ПСА, а также характеризуется меньшей ча- чению. Ниже представлена роль пути PI3K при РПЖ,
стотой побочных эффектов со стороны сердечно-со- в частности его связь с передачей сигнала АР в пато-
судистой системы [35]. генезе развития РПЖ, а также клиническое значение
Несмотря на наличие вариантов лечения во 2‑й воздействия на PI3K.
линии, степень пользы у пациентов, получавших но-
вые антиандрогенные препараты после таксанов, мо- Путь андрогенного рецептора
жет уменьшаться [10, 25, 30, 31]. Это, возможно, объ- АР – зависимый от лиганда фактор ядерной транс-
ясняется механизмом перекрестной резистентности, крипции, который в отсутствие лиганда остается в ци-
благодаря которому ингибирование микротрубочек топлазме, связанный с белками теплового шока (heat

110
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

shock proteins, HSPs). Несмотря на то, что многочи- делеция PTEN способствует андрогенной независи-

VOL. 14
сленные лиганды взаимодействуют с АР, его преобла- мости в клеточных линиях и моделях РПЖ у мышей
дающими нативными лигандами являются андрогены [58, 59].

CANCER UROLOGY 1’2018


(5α-дигидротестостерон и тестостерон). Связывание Активация сигнального пути PI3K–AKT является
этих лигандов с АР инициирует мужское половое раз- физиологически значимым механизмом, поскольку
витие и пубертатные изменения в дополнение к под- она позволяет компенсировать угнетение экспрессии
держанию либидо, сперматогенеза, мышечной массы, АР и считается способом компенсации блокады ре-
эритропоэза и минеральной плотности костей у взрос­ цепторов. С помощью аналогичного реципрокного
лых мужчин [46]. Когда АР задействован, его эффекты механизма блокада сигнального пути PI3K–AKT при-
проявляются через 3 механизма. Во-первых, класси- водит к повышению стабильности и активности АР,
ческая АР-сигнализация возникает, когда андроген что указывает на взаимодополняющее действие обоих
связывается с лигандсвязывающим доменом, чтобы сигнальных путей, направленное на прогрессирование
вытеснить HSPs-инициирующую АР-димеризацию, РПЖ [60, 61].
фосфорилирование и конформационное изменение, В клинических исследованиях была доказана стой-

ТОМ 14
приводящее к  воздействию последовательности кая корреляция низкой экспрессии PTEN и утраты
ядерной локализации. Затем АР транслоцируется PTEN с  неблагоприятным прогнозом независимо

ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018
в  ядро и  ДНК-связывающий домен связывается от стадии заболевания [62–70]. Данный эффект на-
с элементами, чувствительными к андрогенам, что- блюдался как у пациентов с недавно диагностирован-
бы индуцировать транскрипцию специфических АР- ным заболеванием, получающих лечение по поводу
чувствительных генов, которые регулируются транс- локализованного рака, так и у получающих позднюю
крипционными коактиваторами и  косупрессорами линию терапии при мКРРПЖ. В совокупности эти
[47, 48]. Альтернативно, комплекс андроген–АР также результаты позволяют предположить, что активация
может инициировать пути другого мессенджера, при- сигнального пути PI3K–AKT является важным фак-
водящего к активации нескольких сигнальных каска- тором, лежащим в основе прогрессирования РПЖ,
дов, включая MAPK / ERK и AKT [49, 50]. Это проис- и таким образом, данный сигнальный путь представ-
ходит в цитоплазме через неядерную сигнализацию ляет собой важную мишень для терапии.
и осуществляется быстрее по сравнению с классиче- Признание роли, которую играет PI3K в развитии
ской сигнализацией [49, 50]. В-третьих, лиганднеза- и прогрессировании рака, привело к разработке не-
висимая активация АР возможна через факторы роста скольких ингибиторов PI3K. Класс лекарств, нацелен-
(цитокины, интерлейкин 6) [51, 52] и последующую ных на путь PI3K и его нисходящие мишени, вклю­чает
активацию протеинкиназы и MAPK-пути, фосфори- ингибиторы пан-PI3K класса I, ингибиторы, блоки-
лирование АР или стимуляцию коактиватором, таким рующие изоформы PI3K, аналоги рапамицина, инги-
как инсулиноподобный фактор роста АР [53, 54]. Та- биторы mTOR, пан-PI3K / mTOR и AKT. Хотя резуль-
кая альтернативная активация стимулирует различные таты некоторых работ еще не опубликованы, ранние
гены по сравнению с классической АР-сигнализацией исследования как ингибиторов пан-PI3K класса I, так
и может быть особенно важной в развитии кастраци- и ингибиторов PI3K, специфичных для изоформ, по-
онной резистентности [44]. казали ограниченную активность в результате сниже-
ния дозы для ограничения токсичности, неадекватно-
Путь сигнализации PI3K го ингибирования мишени и вероятную регуляцию
PI3K–AKT – один из наиболее часто активируе- компенсаторных путей [71–73].
мых сигнальных путей при РПЖ, его геномные абер- На конгрессе ASCO в 2013 г. были представлены
рации наблюдаются примерно в 50 % случаев, а осо- данные об использовании PX-866, необратимого ин-
бенно частой является генетическая утрата фосфатазы гибитора пан-изоформы класса I PI3K, у  мужчин
с двойной субстратной специфичностью (PTEN) [55]. с  мКРРПЖ. В  этом одногрупповом исследовании
Нарушение регуляции данного сигнального пути при- II фазы приняли участие 43 пациента, которые ранее
водит к активации эффекторных мишеней (например, не получали доцетаксел по поводу мКРРПЖ. В целом
PRAS40, mTOR, GSK3b, FOXO и др.), участвующих PX-866 хорошо переносился, но только у 12 (28,4 %)
в выживании, пролиферации, реализации клеточного пациентов не было отмечено прогрессирование забо-
цикла, росте, миграции и ангиогенезе [56]. Специфич- левания в течение 12 нед, а у 1 больного был получен
ная для предстательной железы делеция PTEN в мо- ПСА-ответ. Этот агент не отвечал основным критери-
делях на мышах позволила имитировать клинические ям для дальнейшего исследования в качестве моноте-
проявления РПЖ человека, при этом делеция AKT1 рапии [74].
в модели с индуцированным нокаутом PTEN сущест- В  2011  г. на  конгрессе ASCO были продемон-
венно уменьшает формирование злокачественных стрированы данные по безопасности, фармакоки-
опухолей предстательной железы [57]. Кроме того, нетике и фармакодинамике ингибитора пан-АКТ

111
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

GSK2141795. В исследовании приняли участие 9 па- с помощью ипатасертиба в сочетании с абиратероном


VOL. 14

циентов с РПЖ, у 5 из них была зарегистрирована улучшало рВБП и ОВ у мужчин с КРРПЖ, ранее по-
потеря PTEN. У  7 больных наблюдались ответы лучавших доцетаксел [80]. В отличие от 2 предыдущих
CANCER UROLOGY 1’2018

по измеряемым очагам, у 6 отмечена стабилизация исследований, лишь небольшая (23 из 253) часть этих
опухолевого процесса, и только у 2 пациентов дли- пациентов проходила лечение с применением новых
тельность лечения составила >180 дней [75]. Недав- антиандрогенов (энзалутамид, абиратерон).
ний систематический обзор ингибирования mTOR Ранее были опубликованы результаты 2 других ис-
при мКРРПЖ также констатировал ограниченную следований II фазы, в которых изучалась комбинация
эффективность [76]. Существует ряд объяснений от- ингибитора mTOR, эверолимуса и  бикалутамида.
сутствия эффекта, наблюдаемого в этих исследовани- M. Nakabayashi и соавт. сообщили об исследовании,
ях при  ингибировании одного из  путей регуляции в котором только 2 (6 %) из 36 пациентов, получавших
клетки. бикалутамид в комбинации с эверолимусом, достигли
Клиническая корреляция доклинических данных снижения уровня ПСА более чем на 50  % [81]. Эти
о  перекрестных путях АР и  PI3K была предложена исследования ставят вопрос о том, было ли более эф-
ТОМ 14

в исследовании I / II фазы комбинации эверолимуса фективным ингибирование пути PI3K до  развития
(ингибитора mTOR) с  гефитинибом у  пациентов кастрационной резистентности или длительная пред-
ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018

с мКРРПЖ. На фоне лечения отмечалось быстрое по- шествующая антиандрогенная терапия меняла чувст-
вышение уровня ПСА, который часто снижался после вительность к воздействию на дополнительный сиг-
прекращения лечения. В свете работы Карвера и Мал- нальный путь. Некоторые доклинические модели
холленда эти промежуточные уровни ПСА могут пред- показали более длительный ответ на двойное ингиби-
ставлять собой суррогатный маркер реактивации АР рование путей АР и PI3K в линиях чувствительных
и АР-зависимой транскрипции в результате ингиби- клеток по сравнению с резистентными к кастрации
рования mTOR [77]. [82–84].

Комбинированное терапевтическое воздействие Текущие клинические исследования ингибиторов пути


на сигнальные пути андрогенных рецепторов и PI3K PI3K при раке предстательной железы
Если требуется взаимное ингибирование обоих В настоящее время в этом направлении проводит-
сигнальных путей, то из приведенных выше результа- ся несколько клинических исследований. В одних изу­
тов можно сделать вывод о том, что активация PI3K чаются комбинации ингибиторов PI3K / AKT / mTOR
является не  единственным способом стандартного с антиандрогенной терапией, в других – с доцетаксе-
сопротивления андрогенам. В настоящее время иссле- лом. GSK2636771 представляет собой ингибитор, спе-
дования, проводимые в области РПЖ, в первую оче- цифичный для изоформы p110β, с признаками актив-
редь направлены на использование ингибиторов PI3K ности в  опухолях с  потерей PTEN [85]. AZD8186
для преодоления кастрационной резистентности. Та- ингибирует изоформы p110β и -δ и продемонстриро-
ким образом, ингибиторы PI3K в основном изучаются вал противоопухолевые эффекты in vitro как в моноте-
в комбинациях у пациентов, у которых заболевание рапии, так и в сочетании с доцетакселом в моделях
прогрессировало на  фоне приема энзалутамида РПЖ. Интересно отметить, что AZD8186 показал ак-
или абиратерона, с целью подтвердить или опроверг- тивность в моделях как с PTEN, так и с утратой PTEN
нуть гипотезу о развитии резистентности к этим аген- [86]. AZD5363 является ингибитором изоформ AKT 1,
там через путь PI3K. 2 и 3‑го типов, который имеет синергию с энзалута-
S. J. Hotte и соавт. на конгрессе ASCO GU 2015 мидом в  доклинических моделях резистентного
представили дополнительные данные II фазы иссле- к энзалутамиду и доцетакселу РПЖ при кастрацион-
дования PX-866 у 25 пациентов с КРРПЖ, у которых ной резистентности. AZD5363 в комбинации с доце-
заболевание прогрессировало на фоне приема абира- такселом изучается в исследовании II фазы ProCaid
терона. Пациенты продолжали прием абиратерона, у  мужчин с  мКРРПЖ. В  это исследование были
при  этом дополнительно добавлялся исследуемый включены 10 пациентов, у 7 (70  %) из которых заре-
агент. У 6 (24  %) больных была отмечена ВБП в тече- гистрировано снижение уровня ПСА более
ние 12 нед, но объективных и ПСА-ответов по крите- чем на 50  % в течение 12 нед лечения. Наиболее рас-
риям PCWG2 не наблюдалось [78]. пространенными токсическими проявлениями были
Аналогичным образом, в  другом исследовании сыпь и диарея, при этом у всех пациентов отмечалась
II фазы, представленном на том же конгрессе, ингиби- гипергликемия [87].
рование PI3K с помощью BKM120 с ингибированием
АР энзалутамидом или  без  него не  улучшало ВБП Заключение
у мужчин с прогрессирующим КРРПЖ на фоне приема Сигнальные пути АР и PI3K являются двумя наи-
энзалутамида [79]. Тем не менее ингибирование АКТ более часто дерегулированными при РПЖ. Результаты

112
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

исследований новых гормональных препаратов (абира- поддерживающие комбинацию для  ингибирования

VOL. 14
терон и энзалутамид) подтвердили, что 90 % пациентов сигнальных путей в сочетании с отсутствием сущест-
с мКРРПЖ отвечают на терапию этими препаратами венной активности одного агента, побудили исследо-

CANCER UROLOGY 1’2018


при назначении их в 1‑й линии и на сегодня эти пре- вать ингибирование пути PI3K в комбинации с инги-
параты считаются терапией выбора для большинства бированием андрогенного пути и / или дополнительным
больных мКРРПЖ. Имеются данные о том, что пере- ингибированием AKT / mTOR ниже по нисходящим
дача сигналов PI3K участвует в эволюции развития мишеням. Существует предположение, что более ран-
кастрационной резистентности при РПЖ. Понимание нее лечение этими агентами для  предотвращения,
этого привело к разработке нескольких препаратов, а не преодоления резистентности к кастрации может
нацеленных на путь PI3K и его нисходящие мишени, быть верной стратегией. Продолжаются исследования
но, к сожалению, ранние результаты в целом были ра- по определению оптимальных сроков, последователь-
зочаровывающими. Добавление сложности к ранним ности и комбинаций этих методов лечения в дополне-
исследованиям – проблема интерпретации роста уров- ние к поиску потенциальных биомаркеров. Несмотря
ня ПСА, наиболее часто измеряемого маркера ответа на имеющиеся данные, еще предстоит выяснить, по-

ТОМ 14
при  РПЖ, в  контексте потенциальной активации зволят ли эти стратегии успешно преодолеть эндокрин-
транскрипции АР с повышением уровня ПСА после ную резистентность, чтобы значимо улучшить резуль-

ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018
ингибирования пути PI3K. Доклинические данные, таты лечения пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А / R E F E R E N C E S
1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. 7. Fizazi K., Scher H.I., Miller K. et al. Ef- 14. Mohler J.L., Armstrong A.J., Bahnson R.R.
GLOBOCAN 2012 v1.0. Cancer incidence fect of enzalutamide on time to first skele- et al. Prostate cancer, Version 1.2016.
and mortality worldwide: IARC Cancer tal-related event, pain, and quality of life J Natl Compr Canc Netw 2016;14(1):
Base No. 11. Lyon, France: International in men with castration-resistant prostate 19–30. PMID: 26733552.
Agency for Research on Cancer, 2013. cancer: results from the randomized, 15. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H.
Available at: http://globocan.iarc.fr. phase 3 AFFIRM trial. Lancet Oncol et al. Docetaxel and estramustine com-
2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer 2014;15(10):1147–56. DOI: 10.1016/ pared with mitoxantrone and prednisone
statistics, 2016. CA Cancer J Clin S1470-2045(14)70303-1. for advanced refractory prostate cancer.
2016;66(1):7–30. DOI: 10.3322/ PMID: 25104109. N Engl J Med 2004;351(15):1513–20.
caac.21332. PMID: 26742998. 8. Roodman G.D. Mechanisms of bone me- DOI: 10.1056/NEJMoa041318.
3. Kirby M., Hirst C., Crawford E.D. Cha­ tastasis. N Engl J Med 2004;350(16): PMID: 15470214.
racterising the castration-resistant prostate 1655–64. DOI: 10.1056/NEJMra030831. 16. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.
cancer population: a systematic review. PMID: 15084698. Docetaxel plus prednisone or mitoxan-
Int J Clin Pract 2011;65(11):1180–92. 9. Pezaro C.J., Omlin A., Lorente D. et al. trone plus prednisone for advanced pros-
DOI: 10.1111/j.1742-1241.2011.02799.x. Visceral disease in castration-resistant pro- tate cancer. N Engl J Med
PMID: 21995694. state cancer. Eur Urol 2013;65(2):270–3. 2004;351(15):1502–12. DOI: 10.1056/
4. Scher H.I., Morris M.J., Stadler W.M. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.10.055. NEJMoa040720. PMID: 15470213.
et al. Trial design and objectives for castra- PMID: 24295792. 17. Sweeney G.J., Chen Y.H., Carducci M.
tion-resistant prostate cancer: updated 10. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. et al. Chemohormonal therapy in meta-
recommendations from the prostate cancer Abiraterone in metastatic prostate cancer static hormone-sensitive prostate cancer.
clinical trials working group 3. J Clin On- without previous chemotherapy. N Engl J N Engl J Med 2015;373(8):737–46.
col 2016;34(12):1402–18. DOI: 10.1200/ Med 2013;368(2):138–48. DOI: 10.1056/ DOI: 10.1056/NEJMoa1503747.
JCO.2015.64.2702. PMID: 26903579. NEJMoa1209096. PMID: 23228172. PMID: 26244877.
5. Logothetis C.J., Basch E., Molina A. et al. 11. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. 18. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W.
Effect of abiraterone acetate and predni- et al. Enzalutamide in metastatic prostate et al. Addition of docetaxel, zoledronic
sone compared with placebo and predni- cancer before chemotherapy. N Engl J acid, or both to first-line long-term hor-
sone on pain control and skeletal-related Med 2014;371(5):424–33. DOI: 10.1056/ mone therapy in prostate cancer (STAM-
events in patients with metastatic castra- NEJMoa1405095. PMID: 24881730. PEDE): survival results from an adaptive,
tion-resistant prostate cancer: exploratory 12. Roviello G., Petrioli R., Laera L., Francini E. multiarm, multistage, platform randomised
analysis of data from COU-AA-301 ran- The third line of treatment for metastatic controlled trial. Lancet 2016;387(10024):
domised trial. Lancet Oncol prostate cancer patients: options or stra­ 1163–77. DOI: 10.1016/S0140-
2012;13(12):1210–7. DOI: 10.1016/S1470- tegy? Crit Rev Oncol Hematol 2015;95(3): 6736(15)01037-5. PMID: 26719232.
2045(12)70473-4. PMID: 23142059. 265–71. DOI: 10.1016/j.critrev- 19. Гафанов Р.А. Гормональная и химиоте-
6. Basch E., Reeve B.B., Mitchell S.A. et al. onc.2015.04.010. PMID: 26052050. рапия у больных гормоночувствитель-
Development of the National Cancer In- 13. Parker C., Gillessen S., Heidenreich A. ным раком предстательной железы.
stitute’s patient-reported outcomes version et al. Cancer of the prostate: ESMO Clini- Онкоурология 2016;12(1):63–8. [Gafa-
of the common terminology criteria for cal Practice Guidelines for diagnosis, nov R.A. Hormonal therapy and chemo-
adverse events (PRO-CTCAE). J Natl treatment and follow-up. Ann Oncol therapy in patients with hormone-sensitive
Cancer Inst 2014;106(9):1–11. 2015;26(Suppl 5):v69–77. prostate cancer. Onkourologiya = Cancer
DOI: 10.1093/jnci/dju244. DOI: 10.1093/annonc/mdv222. Urology 2016;12(1):63–8. (In Russ.)].
PMID: 25265940. PMID: 26205393. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-1-63-68.

113
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

20. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбуль- кология 2012;(2):25–8. [Gafanov R.A., resistant prostate cancer. Eur J Cancer
VOL. 14

ский А.Д. и др. Современная стратегия Ivanov S.A., Fastovets S.V. et al. Evalua- 2013;49(18):3821–30. DOI: 10.1016/j.
лекарственной терапии метастатичес- tion of the efficacy and tolerability of abi- ejca.2013.09.026. PMID: 24200698.
кого и кастрационно-резистентного raterone acetate (Zytiga) in patients with 37. Azad A.A., Volik S.V., Wyatt A.W. et al.
CANCER UROLOGY 1’2018

рака предстательной железы. РМЖ hormone-refractory metastatic prostate Androgen receptor gene aberrations
2016;(8):476–9. [Pavlov A.Yu., Gafanov R.A., cancer who were observed to have a pro- in circulating cell-free DNA: biomarkers
Tsybulskiy A.D. et al. Current strategy gressive tumor process after chemotherapy of therapeutic resistance in castration-re-
of metastatic and castration-resistant pro- with taxanes. Sovremennaya onkologiya = sistant prostate cancer. Clin Cancer Res
state cancer drug therapy. RMZh = Modern Oncology 2012;(2):25–8. 2015;21(10):2315–24.
RMJ 2016;(8):476–9. (In Russ.)]. (In Russ.)]. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2666.
21. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D. 29. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K. et al. PMID: 25712683.
et al. Sipuleucel-T immunotherapy for Abiraterone acetate plus prednisone versus 38. Romanel A., Gasi Tandefelt D., Conte-
castration-resistant prostate cancer. placebo plus prednisone in chemothera- duca V. et al. Plasma AR and abiratero-
N Engl J Med 2010;363(5):411–22. py-naive men with metastatic castration-re- ne-resistant prostate cancer. Sci Transl
DOI: 10.1056/NEJMoa1001294. sistant prostate cancer (COU-AA-302): Med 2015;7(312):312re10.
PMID: 20818862. final overall survival analysis of a rando- DOI: 10.1126/scitranslmed.aac9511.
ТОМ 14

22. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. mised, double-blind, placebo-controlled PMID: 26537258.
et al. Prednisone plus cabazitaxel or mito- phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16(2): 39. Caffo O., De Giorgi U., Fratino L. et al.
xantrone for metastatic castration-resistant 152–60. DOI: 10.1016/S1470- Clinical outcomes of castration-resistant
prostate cancer progressing after docetaxel 2045(14)71205-7. PMID: 25601341. prostate cancer treatments administered
ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018

treatment: a randomised open-label trial. 30. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. In- as third or fourth line following failure
Lancet Oncol 2010;376(9747):1147–54. creased survival with enzalutamide in pros- of docetaxel and other second-line treat-
DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X. tate cancer after chemotherapy. N Engl ment: results of an Italian multicentre
PMID: 20888992. J Med 2012;367(13):1187–97. study. Eur Urol 2015;68(1):147–53.
23. Oudard S., Fizazi K., Sengeløv L. et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1207506. DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.014.
Cabazitaxel versus docetaxel as first-line PMID: 22894553. PMID: 25457020.
therapy for patients with metastatic castra- 31. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D. 40. Harris V., Lloyd K., Forsey S. et al. A po­
tion-resistant prostate cancer: a random- et al. Enzalutamide in men with chemo- pulation-based study of prostate cancer
ized phase III trial – FIRSTANA. therapy-naive metastatic castration-resis- chemotherapy. Clin Oncol
J Clin Oncol 2017;35(28):3189–97. tant prostate cancer: extended analysis 2011;23(10):706–8. DOI: 10.1016/j.
DOI: 10.1200/JCO.2016.72.1068. of the phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol clon.2011.04.014. PMID: 21602036.
PMID: 28753384. 2017;71(2):151–4. DOI: 10.1016/j.eururo. 41. Lissbrant I.F., Garmo H., Widmark A.,
24. Li Z., Bishop A.C., Alyamani M. et al. 2016.07.032. PMID: 27477525. Stattin P. Population-based study on use
Conversion of abiraterone to D4A drives 32. Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Русаков И.Г. of chemotherapy in men with castration
antitumor activity in prostate cancer. и др. Резолюция по итогам Совещания resistant prostate cancer. Acta Oncol
Nature 2015;523(7560):347–51. экспертов по лечению кастрационно- 2013;52(8):1593–601.
DOI: 10.1038/nature14406. резистентного рака предстательной же- DOI: 10.3109/0284186X.2013.770164.
PMID: 26030522. лезы. Онкоурология 2016;12(3):109–10. PMID: 23427879.
25. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. [Alekseev B.Ya., Matveev V.B., Rusakov I.G. 42. Onukwugha E., Mullins C.D., Hsu V.D.
Abiraterone and increased survival in meta- et al. Resolution on the results of the Meeting et al. Effect of urologists and medical on-
static prostate cancer. N Engl J Med of еxperts on the treatment of castrate-resis- cologists on treatment of elderly men
2011;364(21):1995–2005. DOI: 10.1056/ tant prostate cancer. Onkourologiya = Can- with stage IV prostate cancer. Urology
NEJMoa1014618. PMID: 21612468. cer Urology 2016;12(3):109–10. (In Russ.)]. 2011;77(5):1088–95. DOI: 10.1016/j.uro­
26. Harland S., Staffurth J., Molina A. et al. 33. Parker C., Nilsson S., Heinrich D. et al. logy.2010.11.059. PMID: 21439617.
Effect of abiraterone acetate treatment Alpha emitter radium-223 and survival 43. Lafeuille M.H., Gravel J., Grittner A.
on the quality of life of patients with meta- in metastatic prostate cancer. N Engl J et al. Real-world corticosteroid utilization
static castration-resistant prostate cancer Med 2013;369(3):213–23. DOI: 10.1056/ patterns in patients with metastatic castra-
after failure of docetaxel chemotherapy. NEJMoa1213755. PMID: 23863050. tion-resistant prostate cancer in 2 large US
Eur J Cancer 2013;49(17):3648–57. 34. Heidenreich A., Bastian P.J., Bellmunt J. administrative claims disease. Am Health
DOI: 10.1016/j.ejca.2013.07.144. et al. EAU guidelines on prostate cancer. Drug Benefits 2013;6:307–16.
PMID: 23973186. Part II: treatment of advanced, relapsing, 44. Chandrasekar T., Yang J.C., Gao A.C.,
27. Sternberg C.N., Molina A., North S. et al. and castration-resistant prostate cancer. Evans C.P. Mechanisms of resistance
Effect of abiraterone acetate on fatigue Eur Urol 2014;65(2):467–79. in castration-resistant prostate cancer
in patients with metastatic castration-resis- DOI: 10.1016/j.eururo.2013.11.002. (CRPC). Transl Androl Urol
tant prostate cancer after docetaxel che- PMID: 24321502. 2015;4(3):365–80. DOI: 10.3978/j.
motherapy. Ann Oncol 2013;24(4):1017– 35. Chi K.N., Annala M., Sunderland K. et al. issn.2223-4683.2015.05.02.
25. DOI: 10.1093/annonc/mds585. A randomized phase II cross-over study PMID: 26814148.
PMID: 23152362. of abiraterone + prednisone (ABI) vs 45. Watson P.A., Arora V.K., Sawyers C.L.
28. Гафанов Р.А., Иванов С.А., Фастовец С.В. enzalutamide (ENZ) for patients (pts) with Emerging mechanisms of resistance to an-
и др. Оценка эффективности и перено- metastatic, castration-resistant prostate drogen receptor inhibitors in prostate can-
симости абиратерона ацетата (Зитига) cancer. J Clin Oncol 2017;35(15 Suppl). cer. Nat Rev Cancer 2015;15(12):701–11.
у пациентов с метастатическим гормо- 36. van Soest R.J., van Royen M.E., de Mor- DOI: 10.1038/nrc4016. PMID: 26563462.
норезистентным раком предстательной rée E.S. et al. Cross-resistance between 46. Gao T., Furnari F., Newton A.C. PHLPP:
железы, у которых отмечалась прогрес- taxanes and new hormonal agents abi- a phosphatase that directly dephosphory-
сия опухолевого процесса после химио- raterone and enzalutamide may affect drug lates AKT, promotes apoptosis, and sup-
терапии таксанами. Современная он- sequence choices in metastatic castration- presses tumor growth. Mol Cells

114
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

2005;18(1):13–24. DOI: 10.1016/j.mol- Res 2006;66(16):7929–33. prostate cancer. Clin Cancer Res

VOL. 14
cel.2005.03.008. PMID: 15808505. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1637. 2014;20(5):1306–12. DOI: 10.1158/1078-
47. Eder I.E., Culig Z., Putz T. et al. Molecu- PMID: 16912166. 0432.CCR-13-1775. PMID: 24352642.
lar biology of the androgen receptor: from 59. Jiao J., Wang S., Qiao R. et al. Murine cell 69. Ferraldeschi R., Nava Rodrigues D., Riis-

CANCER UROLOGY 1’2018


molecular understanding to the clinic. Eur lines derived from PTEN null prostate naes R. et al. PTEN protein loss and clini-
Urol 2001;40(3):241–51. DOI: 49782. cancer show the critical role of PTEN cal outcome from castration-resistant
PMID: 11684838. in hormone refractory prostate cancer de- prostate cancer treated with abiraterone
48. Leung J.K., Sadar M.D. Non-genomic ac- velopment. Cancer Res 2007;67(13):6083– acetate. Eur Urol 2015;67(4):795–802.
tions of the androgen receptor in prostate 91. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06- DOI: 10.1016/j.eururo.2014.10.027.
cancer. Front Endocrinol (Lausanne) 4202. PMID: 17616663. PMID: 25454616.
2017;8:2. DOI: 10.3389/fendo.2017.00002. 60. Carver B.S., Chapinski C., Wongvipat J. 70. Kim S.H., Kim S.H., Joung J.Y. et al.
PMID: 28144231. et al. Reciprocal feedback regulation Overexpression of ERG and wild-type
49. Davey R.A., Grossmann M. Androgen of PI3K and androgen receptor signaling PTEN are associated with favorable clini-
receptor structure, function and biology: in PTEN-deficient prostate cancer. Can- cal prognosis and low biochemical recur-
From bench to bedside. Clin Biochem Rev cer Cell 2011;19(5):575–86. rence in prostate cancer. PLoS One
2016;37(1):3–15. PMID: 27057074. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.04.008. 2015;10(4):e0122498. DOI: 10.1371/jour-

ТОМ 14
50. Zarif J.C., Miranti C.K. The importance PMID: 21575859. nal.pone.0122498. PMID: 25897494.
of non-nuclear AR signaling in prostate 61. Mulholland D.J., Tran L.M., Li Y. et al. 71. Hotte S.J., Eisenhauer E.A., Joshua A.M.
cancer progression and therapeutic resis- Cell autonomous role of PTEN in regulat- et al. NCIC CTG, IND-205: a phase II
tance. Cell Signal 2016;28(5):348–56. ing castration-resistant prostate cancer study of PX-866 in patients with recurrent

ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018
DOI: 10.1016/j.cellsig.2016.01.013. growth. Cancer Cell 2011;19(6):792–804. or metastatic castration-resistant prostate
PMID: 26829214. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.05.006. cancer (CRPC). ASCO Annual Meeting
51. Hobisch A., Eder I.E., Putz T. et al. Inter- PMID: 21620777. Abstracts 2013;31(15):5042.
leukin-6 regulates prostate-specific protein 62. Yoshimoto M., Cunha I.W., Coudry R.A. 72. Fruman D.A., Rommel C. PI3K and can-
expression in prostate carcinoma cells et al. FISH analysis of 107 prostate cancers cer: lessons, challenges and opportunities.
by activation of the androgen receptor. shows that PTEN genomic deletion is as- Nat Rev Drug Discov 2014;13(2):140–56.
Cancer Res 1998;58(20):4640–5. sociated with poor clinical outcome. DOI: 10.1038/nrd4204. PMID: 24481312.
PMID: 9788616. Br J Cancer 2007;97(5):678–85. DOI: 73. Hong D.S., Bowles D.W., Falchook G.S.
52. Ueda T., Mawji N.R., Bruchovsky N., Sa- 10.1038/sj.bjc.6603924. PMID: 17700571. et al. A multicenter phase I trial of PX-866,
dar M.D. Ligand-independent activation 63. Reid A.H., Attard G., Ambroisine L. et al. an oral irreversible phosphatidylinositol
of the androgen receptor by interleukin-6 Molecular characterisation of ERG, ETV1 3-kinase inhibitor, in patients with ad-
and the role of steroid receptor coactiva- and PTEN gene loci identifies patients vanced solid tumors. Clin Cancer Res
tor-1 in prostate cancer cells. J Biol Chem at low and high risk of death from prostate 2012;18(15):4173–82. DOI: 10.1158/1078-
2002;277(41):38087–94. DOI: 10.1074/ cancer. Br J Cancer 2010;102(4):678–84. 0432.CCR-12-0714. PMID: 22693357.
jbc.M203313200. PMID: 12163482. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605554. 74. Burris H.A. Safety, pharmacokinetics (pk),
53. Kim H.J., Lee W.J. Ligand-independent PMID: 20104229. pharmacodynamics (pd), and clinical activ-
activation of the androgen receptor by in- 64. Antonarakis E.S., Keizman D., Zhang Z. ity of the oral AKT inhibitor GSK2141795
sulin-like growth factor-I and the role et al. An immunohistochemical signature (GSK795) in a phase I first-in-human
of the MAPK pathway in skeletal muscle comprising PTEN, MYC, and Ki67 pre- study. J Clin Oncol 2011;29:3003.
cells. Mol Cells 2009;28(6):589–93. dicts progression in prostate cancer patients 75. Statz C.M., Patterson S.E., Mockus S.M.
DOI: 10.1007/s10059-009-0167-z. receiving adjuvant docetaxel after prostatec- mTOR inhibitors in castration-resistant
PMID: 19937471. tomy. Cancer 2012;118(24):6063–71. prostate cancer: a systematic review. Target
54. Kim H.J., Lee W.J. Insulin-like growth DOI: 10.1002/cncr.27689. PMID: 22674438. Oncol 2017;12(1):47–59. DOI: 10.1007/
factor-I induces androgen receptor activa- 65. Chaux A., Peskoe S.B., Gonzalez-Roibon N. s11523-016-0453-6. PMID: 27503005.
tion in differentiating C2C12 skeletal mus- et al. Loss of PTEN expression is associ- 76. Rathkopf D.E., Larson S.M., Anand A.
cle cells. Mol Cells 2009;28(3):189–94. ated with increased risk of recurrence after et al. Everolimus combined with gefitinib
DOI: 10.1007/s10059-009-0118-8. prostatectomy for clinically localized pros- in patients with metastatic castration-resis-
PMID: 19705083. tate cancer. Mod Pathol tant prostate cancer: phase 1/2 results and
55. Robinson D., Van Allen E.M., Wu Y.M. 2012;25(11):1543–9. DOI: 10.1038/mod- signaling pathway implications. Cancer
et al. Integrative clinical genomics pathol.2012.104. PMID: 22684219. 2015;121(21):3853–61. DOI: 10.1002/
of advanced prostate cancer. Cell 66. Zafarana G., Ishkanian A.S., Malloff C.A. cncr.29578. PMID: 26178426.
2015;161(5):1215–28. DOI: 10.1016/j. et al. Copy number alterations of c-MYC 77. Bendell J.C., Rodon J., Burris H.A. et al.
cell.2015.05.001. PMID: 26000489. and PTEN are prognostic factors for re- Phase I, dose-escalation study of BKM120,
56. Yuan T.L., Cantley L.C. PI3K pathway al- lapse after prostate cancer radiotherapy. an oral pan-class I PI3K inhibitor, in pa-
terations in cancer: variations on a theme. Cancer 2012;118(16):4053–62. tients with advanced solid tumors. J Clin
Oncogene 2008;27(41):5497–510. DOI: DOI: 10.1002/cncr.26729. Oncol 2012;30(3):282–90.
10.1038/onc.2008.245. PMID: 18794884. PMID: 22281794. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.1360.
57. Chen M.L., Xu P.Z., Peng X.D. et al. 67. Cuzick J., Yang Z.H., Fisher G. et al. PMID: 22162589.
The deficiency of AKT1 is sufficient to sup- Prognostic value of PTEN loss in men with 78. Hotte S.J., Joshua A.M., Torri V. et al.
press tumor development in Pten (+/–) mice. conservatively managed localised prostate IND 205b: A phase II study of the PI3K
Genes Dev 2006;20(12):1569–74. cancer. Br J Cancer 2013;108(12):2582–9. inhibitor PX-866 and continued abi-
DOI: 10.1101/gad.1395006. PMID: 16778075. DOI: 10.1038/bjc.2013.248. raterone/prednisone in patients with re-
58. Gao H., Ouyang X., Banach-Petrosky W.A. PMID: 23695019. current or metastatic castration resistant
et al. Emergence of androgen indepen- 68. Barnett C.M., Heinrich M.C., Lim J. et al. prostate cancer (CRPC) with PSA pro-
dence at early stages of prostate cancer Genetic profiling to determine risk of re- gression on abiraterone/prednisone.
progression in Nkx3.1 Pten mice. Cancer lapse free survival in high-risk localized J Clin Oncol 2015;33:279.

115
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

79. Armstrong A.J., Halabi S., Healy P. et al. drogen receptor and PI3K as a novel 85. Arkenau H.T. A phase I/II, first-in-human
VOL. 14

Phase II trial of the PI3 kinase inhibitor therapy for castrate-sensitive and -resis- dose-escalation study of GSK2636771
BKM120 with or without enzalutamide tant prostate cancer. Oncotarget in patients (pts) with PTEN-deficient
in men with metastatic castration resistant 2015;6(39):41976–87. advanced tumors. J Clin Oncol
CANCER UROLOGY 1’2018

prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol DOI: 10.18632/oncotarget.5659. 2014;32:2514.


2015;33:5025. PMID: 26506516. 86. Hancox U., Cosulich S., Hanson L. et al.
80. de Bono J.S. Randomized phase II study 83. Thomas C., Lamoureux F., Crafter C. Inhibition of PI3Kβ signaling with
of AKT blockade with ipatasertib (GDC- et al. Synergistic targeting of PI3K/AKT AZD8186 inhibits growth of PTEN-defi-
0068) and abiraterone (abi) vs. abi alone pathway and androgen receptor axis sig- cient breast and prostate tumors alone and
in patients with metastatic castration-resis- nificantly delays castration-resistant pros- in combination with docetaxel. Mol Can-
tant prostate cancer (mCRPC) after tate cancer progression in vivo. Mol Can- cer Ther 2015;14(1):48–58.
docetaxel chemotherapy. J Clin Oncol cer Ther 2013;12(11):2342–55. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0406.
2016;34:5017. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0032. PMID: 25398829.
81. Nakabayashi M., Werner L., Courtney K.D. PMID: 23966621. 87. Davies B.R., Greenwood H., Dudley P.
et al. Phase II trial of RAD001 and bicalu- 84. Toren P., Kim S., Cordonnier T. et al. et al. Preclinical pharmacology
tamide for castration-resistant prostate Combination AZD5363 with enzalu- of AZD5363, an inhibitor of AKT: phar-
ТОМ 14

cancer. BJU Int 2012;110(11):1729–35. tamide significantly delays enzalutamide- macodynamics, antitumor activity, and
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012.11456.x. resistant prostate cancer in preclinical correlation of monotherapy activity with
PMID: 22928480. models. Eur Urol 2015;67(6):986–90. genetic background. Mol Cancer Ther
82. Qi W., Morales C., Cooke L.S. et al. Re- DOI: 10.1016/j.eururo.2014.08.006. 2012;11(4):873–87. DOI: 10.1158/1535-
ОНКОУРОЛОГИЯ 1 ’2018

ciprocal feedback inhibition of the an- PMID: 25151012. 7163.MCT-11-0824-T. PMID: 22294718.

Вклад авторов
Р.А. Гафанов: написание текста рукописи;
С.В. Гармаш: обзор публикаций по теме статьи;
И.Б. Кравцов, С.В. Фастовец: анализ полученных данных.
Authors’contributions
R.A. Gafanov: article writing;
S.V. Garmash: reviewing of publications of the article’s theme;
I.B. Kravtsov, S.V. Fastovets: analysis of the obtained data.

ORCID авторов
Р.А. Гафанов: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
С.В. Гармаш: https://orcid.org/0000-0003-3851-2581
И.Б. Кравцов: https://orcid.org/0000-0003-1671-369X
С.В. Фастовец: https://orcid.org/0000-0002-8665-3103
ORCID of authors
R.A. Gafanov: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
S.V. Garmash: https://orcid.org/0000-0003-3851-2581
I.B. Kravtsov: https://orcid.org/0000-0003-1671-369X
S.V. Fastovets: https://orcid.org/0000-0002-8665-3103

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.


Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 15.01.2018. Принята к публикации: 02.03.2018.


Article received: 15.01.2018. Accepted for publication: 02.03.2018.

116