Fisiología de la hematopoyesis

M. Ramírez Orellana
Servicio de Oncohematología y Trasplante. Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen El sistema hematopoyético está compuesto por diferentes tipos celulares que derivan de la
diferenciación y expansión de progenitores inmaduros. Su funcionamiento correcto asegura la
producción de las células responsables del transporte de oxígeno, la coagulación sanguínea y
la inmunidad. Se organiza como una jerarquía en la que las relaciones entre los diferentes tipos
celulares se basan en la capacidad de proliferación y de diferenciación celular. El
funcionamiento normal de la hematopoyesis resulta de la interacción entre mecanismos
intracelulares y la influencia del microambiente donde se desarrollan las células
hematopoyéticas.
Palabras clave Hematopoyesis; Fenotipo; Ensayos funcionales; Proliferación; Diferenciación.

PHYSIOLOGY OF HEMATOPOIESIS
Abstract Hematopoietic cells derive from the selfrenewal and differentiation of immature progenitors. The
hematopoietic system provides the cells responsible for the oxigen exchange in the body
tissues, blood clotting and immune defense. This system is organized as a hierarchy of different
cells with different proliferative and differentiative capacities. Microenviroment cues as well as
intracellular genetic programms govern the physiology of the hematopoietic system.
Key words Hematopoiesis; Phenotype; Functional assays; Proliferation; Differentiacion.

Pediatr Integral 2008;XII(5):437-442.

ANATOMÍA CELULAR DE LA
HEMATOPOYESIS
El sistema hematopoyético está com-
puesto por diferentes tipo celulares, cé-
lulas madre, progenitores y células ma-
duras. Se reconocen dos linajes celula-
res distintos: mieloide y linfoide.
La hematopoyesis hace referencia al
proceso fisiológico de producción de to-
das las células hemáticas maduras y de
las partículas subcelulares conocidas co-
mo plaquetas. Clásicamente, se presen-
ta este sistema celular organizado en es-
tratos jerárquicos, siguiendo una estruc-
tura piramidal desde la cúspide en la que
se encuentran las células madre hemato-
poyéticas (CMH), pasando por un nivel in-
termedio ocupado por los diferentes pro-
genitores hematopoyéticos (CPH), para
terminar con las células maduras de los
diferentes linajes (Fig. 1). Los niveles in-
feriores son resultado de la proliferación
y diferenciación de células de estratos su-
periores, y sólo las CMH tienen además
capacidad de autorrenovarse; es decir,
de perpetuarse a sí mismas y de mante-
ner el sistema hematopoyético durante to-
da la vida del organismo.
Las CMH son capaces de generar to-
das las clases de CPH y de células ma-
duras de los dos linajes principales de cé-
lulas hematopoyéticas: mieloide y linfoi-
de. Las células linfoides maduras son los
linfocitos B, los linfocitos T y las células
natural killer (NK). Las células mieloides
incluyen distintos tipos de células morfo-
lógica, fenotípica y funcionalmente dife-
rentes, como son: los granulocitos (neu-
trófilos, eosinófilos y basófilos), monoci-
tos y macrófagos, eritrocitos, megaca-
riocitos y plaquetas y mastocitos. Es im-
portante señalar que los dos linajes he-
matopoyéticos principales utilizan vías de
diferenciación distintas. A este esquema
hay que añadir un componente celular di-
ferente, las células dendríticas, que pue-
den originarse desde cualquiera de los
dos linajes principales (Fig. 1).
Diferenciación celular en el sistema
hematopoyético humano
Las CMH humanas se reconocen por
un perfil de marcadores de superficie que
consiste en la expresión de las moléculas
CD34 y CD90 y la falta de expresión de la
molécula CD38. La expresión de CD34 es
una de las diferencias entre las CMH hu-
manas y las murinas, algo importante si
tenemos en cuenta que el modelo murino
ha sido el modelo animal más estudia-
do. La expresión de CD38 en las células
CD34 marca el inicio de la diferenciación
hematopoyética. El único ensayo acepta-
do para identificar CMH es el trasplante
en ratones inmunodeficientes. Las célu- 437
 FIGURA 1.
Células del
sistema
hematopoyético.
La figura recoge
las diferentes
subpoblaciones
hematopoyéticas
y las relaciones
que mantienen
entre ellas
las CD34+CD38- regeneran la hemato-
poyesis humana tras el trasplante en es-
tos receptores, mientras que las CD34+
CD38+ no lo hacen. Esta diferencia de ca-
pacidad regenerativa demuestra que las
células CD34+CD38- son capaces de au-
torrenovarse y diferenciarse, comportán-
dose pues como CMH.
Los primeros progenitores linfoides
comprometidos (PLC) se identificaron
en la médula ósea (MO) por la expresión
de CD34, CD38, CD45RA y CD10, y se
comprobó su capacidad para generar clo-
nes de linfocitos B, de células NK y célu-
las dendríticas. En la sangre de cordón
umbilical (SCU), estos progenitores se re-
conocen por expresar CD7 en vez de
CD10. Otra diferencia entre los PLCs de
MO y los de SCU es la expresión del re-
ceptor de interleuquina 7 (IL7R) por par-
te de los primeros pero no de los segun-
dos. Todo esto sugiere que el fenotipo y
la necesidad de IL7 cambian durante la
ontogenia.
Respecto a la diferenciación mieloi-
438 de, se pueden identificar los siguientes
progenitores dentro de la fracción de cé-
lulas CD34+ CD38+ de MO y de SCU: pro-
genitores mieloides comprometidos (PMC),
progenitores granulociticosmonocíticos
(PGM) y progenitores megacariociticose-
ritrocíticos (PME). Todos estos progenito-
res carecen de expresión para los mar-
cadores linfoides CD7, CD10 y CD127
(IL7R). Se diferencian unos de otros por
la expresión de CD45RA y del receptor de
la interleuquina 3 (IL3R): CD45RA-IL3R+
(PCMs), CD45RA+IL3R+ (PGMs) y
CD45RA-IL3R- (PMEs). Estos progenito-
res mieloides originan las diferentes co-
lonias mieloides conocidas en cultivos clo-
nogénicos in vitro, en función de su defi-
nición. Los PCMs originan los PGMs y los
PMEs, mientras que los PGMs dan lugar
a colonias de granulocitos y monocitos y
los PMEs dan lugar a colonias de mega-
carioblastos y eritroides. Ninguno de es-
tos progenitores muestra capacidad de
autorrenovación después de un trasplan-
te en ratones inmunodeficientes, indican-
do que representan un paso inferior en la
diferenciación de las CMHs.
FUNCIONAMIENTO DE LA
HEMATOPOYESIS
El funcionamiento normal de la he-
matopoyesis resulta de la interacción en-
tre mecanismos intracelulares y la in-
fluencia del microambiente donde se de-
sarrollan las células hematopoyéticas.
Nichos hematopoyéticos
Las CMH dependen del microambiente
en el que se encuentran los nichos he-
matopoyéticos, para su autorrenovación
y diferenciación. Dado que la localización
anatómica de las CMH cambia con el de-
sarrollo, también lo hacen los nichos. En
la MO, localización definitiva en el adulto,
los osteoblastos son un componente cru-
cial en la formación de los nichos, pero no
son los únicos elementos celulares im-
plicados. La dinámica celular del nicho
hematopoyético y las CMH tienen impor-
tancia desde el punto de vista clínico. Por
ejemplo, la disrupción de las CMHs autó-
logas y el nicho, facilitan la ocupación por
nuevas CMH trasplantadas. Otro aspec-

to importante es entender cómo modulan
los nichos la capacidad de autorrenova-
ción de las CMHs. Se ha demostrado en
ratones, que la presencia de nichos he-
matopoyéticos con defectos moleculares
precisos origina síndromes mieloprolife-
rativos premalignos, subrayando la im-
portancia del control de dicha capacidad
de autorrenovación.
Control de la hematopoyesis por
factores intrínsecos: factores de
transcripción
Los factores de transcripción (FT) son
proteínas que se unen a regiones promo-
toras de genes, modulando la expresión
de los mismos y por tanto regulando la
producción de las proteínas codificadas
por dichos genes. La función biológica de
los FTs es la de regular programas gené-
ticos muy diversos, entre ellos: la elección
de linaje, la maduración y la autorrenova-
ción, todas características muy importan-
tes en el sistema hematopoyético. Una ca-
racterística de los FTs importantes en el
sistema hematopoyético es el hecho de
que se ven implicados en la mayoría de
las translocaciones cromosómicas ca-
racterísticas de las leucemias. Esto su-
braya la interrelación tan estrecha que
existe entre el proceso de leucemogé-
nesis y el de la hematopoyesis. El estudio
de las translocaciones en leucemias hu-
manas ha servido para conocer la función
de muchos FTs en la hematopoyesis, pe-
ro la mayoría de la información se ha ge-
nerado mediante el empleo de ratones en
los que se han eliminado o se han so-
breexpresado selectivamente uno o va-
rios FTs.
La función de los FTs varía a lo largo
de la ontogenia y del desarrollo del siste-
ma hematopoyético. Algunos FTs son im-
prescindibles para el desarrollo de la he-
matopoyesis primitiva y la definitiva; de
manera que, en su ausencia no se ge-
nera ninguna hematopoyesis. Este es el
caso de los FTs SCL/tal1 y de LMO2. Por
otra parte, una vez que han participado
en la especificación del linaje hemato-
poyético durante el período embrionario,
el mismo FT puede no tener un papel en
FIGURA 2.
Factores de
transcripción en
el sistema
hematopoyético.
La figura recoge
diferentes
factores de
transcripción
con un papel
conocido en la
hematopoyesis,
en relación con
las poblaciones
celulares en las
que ejercen su
acción
el mantenimiento o la autorrenovación de
las CMHs adultas. Un ejemplo típico de
esto es el papel de SCL/tal1.
Generalmente, existe una expresión
de FTs asociados a linajes hematopoyé-
ticos específicos, y en estadios de ma-
duración precisos (Fig. 2). Por ejemplo,
GATA1 se expresa en cantidades impor-
tantes en los PMEs, mientras que C/EBPα
lo hace en los PGMs. En general, a nivel
de los progenitores comprometidos y pre-
cursores de las células maduras se des-
cubre una relación entre el fenotipo y el
conjunto de FTs expresados por estas cé-
lulas. Esto no sucede en estadios tem-
pranos en la jerarquía hematopoyética.
Las CMH y los progenitores multipotentes
(PMCs y PLCs) expresan FTs asociados
a los diferentes linajes hematopoyéticos,
incluso a nivel unicelular, aunque gene-
ralmente a niveles bajos. Este fenómeno
se conoce como predeterminación de li-
naje. Sugiere que el destino final de estos
progenitores inmaduros no se decide en
un único paso sino que la selección del li-
naje definitivo es un proceso en el que las 439
 FIGURA 3.
Factores de
crecimiento en el
sistema
hematopoyético.
La figura recoge
diferentes
factores de
crecimiento
hematopoyéticos
con un papel
conocido en el
desarrollo y
diferenciación de
las poblaciones
celulares
posibilidades alternativas se van perdiendo
progresivamente.
Una característica de los FTs relacio-
nados con la determinación de linaje es
el hecho de que, al mismo tiempo que pro-
mueven su efecto positivo, inhiben la po-
sible acción de otros FTs que favorecerí-
an otras opciones. La combinación de un
papel positivo y otro antagonista por par-
te de los FTs supone una manera eficaz
de resolver la cuestión de la elección de
linaje por parte de los progenitores. Se
han descrito numerosos ejemplos de es-
to: GATA1 y PU.1 promueven la diferen-
ciación eritroide/megacariocítica y mie-
loide, respectivamente. Ambos FTs inte-
raccionan físicamente y se inhiben de for-
ma mutua.
La diferenciación de los progenitores
hematopoyéticos se pensó que era un pro-
ceso unidireccional. Sin embargo, resul-
tados recientes han comenzado a desa-
fiar este dogma. En experimentos en sis-
temas celulares y en modelos animales se
ha conseguido convertir células de un li-
440 naje en otro diferente, y ha sido posible
gracias a la expresión forzada de deter-
minados FTs. Las células así reprogra-
madas transitan por estadios intermedios
de diferenciación. La importancia que es-
tos fenómenos puedan tener en la fisiolo-
gía del sistema hematopoyético es des-
conocida, pero abre la puerta a un siste-
ma más flexible.
Control de la hematopoyesis por
factores extrínsecos: citoquinas y/o
factores de crecimiento
Los factores de crecimiento hemato-
poyéticos (FCH) son moléculas necesa-
rias para la proliferación y la superviven-
cia de los leucocitos y las plaquetas (Fig.
3). Se han identificado muchos FCH, así
como las células progenitoras y maduras
sobre las que ejercen su acción. La fun-
ción de muchos de ellos es redundante;
de manera que, su ausencia apenas cau-
sa defecto en el sistema hematopoyético,
dado que son sustituidos por la acción de
otros. En esta revisión, trataremos sobre
los FCH específicos de linaje. Ya existe
experiencia clínica del uso de FCH. Sus
indicaciones son: corrección de citope-
nias secundarias al déficit de alguno de
ellos, aceleración de la recuperación he-
matopoyética en situaciones de deficien-
cia yatrogénica o natural, aumento de la
hematopoyesis en situaciones de des-
trucción elevada de células hemáticas,
activación de células maduras y movili-
zación a la SP de los progenitores he-
matopoyéticos.
Eritropoyetina (Epo)
La Epo se produce en las células in-
tersticiales de los túbulos renales, en res-
puesta a los niveles de oxígeno periféri-
cos. Estas células sienten los niveles de
oxígeno a través de una enzima, prolilhi-
droxilasa dependiente de oxígeno, que
regula la estabilidad de HIF1α (factor 1α
inducible por hipoxia), el FT primario pa-
ra Epo. La forma hidroxilada de HIF1α se
une a la proteína VHL (von Hippel-Lindau).
De esta unión resulta la destrucción de
VHL, cuya función principal es la de in-
ducir la producción de Epo. En condi-
ciones de baja tensión de oxígeno, la hi-
droxilasa es inactiva y, por tanto, HIF1α
no se une a VHL, y VHL mantiene la pro-
ducción de Epo.
La Epo promueve la proliferación de
progenitores eritroides reduciendo los ni-
veles de inhibidores del ciclo celular, au-
mentando los activadores y los inhibido-
res de apoptosis. La eliminación del gen
de la Epo o de su receptor causa anemia
mortal en animales. La administración de
Epo a animales o a humanos aumenta las
cifras de progenitores eritroides y de su
progenie. Dos semanas después de la ad-
ministración de Epo se detecta una reti-
culocitosis en sangre periférica (SP).
Se pensó inicialmente que la Epo era
una hormona específicamente eritroide.
Sin embargo, hoy se sabe que también
puede tener un papel protector en el sis-
tema nervioso central. Ensayos preclíni-
cos han mostrado que la Epo atraviesa la
barrera hematoencefálica y tiene un efec-
to protector para neuronas en casos de
hipoxia.
El primer uso clínico de la Epo fue el
tratamiento de la anemia debida a insufi-
ciencia renal crónica. Esta indicación se
ha extendido a otras causas de anemia.
La experiencia en más de 3 millones de
pacientes ha permitido aclarar algunas
dudas que existían en un principio. Hoy
existen guías basadas en la evidencia pa-
ra el uso de Epo en diversas situaciones
clínicas. La mayoría de ellas establecen
un umbral de hemoglobina de 10 gramos
por decilitro para indicar el tratamiento.
Entre los efectos secundarios que se han
publicado, se encuentran: hipertensión,
sangrado y aumento del riesgo de com-
plicaciones trombóticas. La respuesta a
la administración de Epo exógena se re-
laciona con la capacidad del paciente de
producir la hormona; de manera que, el
beneficio es menor en pacientes con ni-
veles de Epo endógenos de 500 miliuni-
dades por mililitro.
Factor estimulante de colonias
granulocíticas (GCSF)
La denominación de este FCH pro-
viene de su capacidad para estimular el
crecimiento de colonias de granulocitos
en cultivos semisólidos. Estudios con ra-
tones a los que se les elimina el gen de
GCSF o el de su receptor han demostra-
do que es esencial para la producción de
neutrófilos y para la leucocitosis que su-
cede durante la inflamación. GCSF pro-
mueve la supervivencia y estimula la pro-
liferación de los progenitores granulocíti-
cos y su diferenciación a células madu-
ras. Además, ocasiona la salida prema-
tura desde la MO e incrementa la capa-
cidad fagocítica de estas células. La ad-
ministración de GCSF provoca una neu-
trofilia con desviación izquierda por el
incremento en células inmaduras. La ac-
tivación de los granulocitos en la MO re-
sulta en la liberación de metaloproteasas,
lo cual explica en parte la salida de los
progenitores hematopoyéticos desde la
MO, un efecto que ha permitido recoger
estos progenitores en SP en cantidades
suficientes como para realizar trasplantes
hematopoyéticos.
Los macrófagos, los fibroblastos y las
células endoteliales producen GCSF. Ci-
toquinas inflamatorias (TNFα, IL1, IL6) de-
rivadas de los monocitos activados esti-
mulan la producción de GCSF, lo cual ex-
plica la leucocitosis que se ve durante la
inflamación.
Dos son los usos clínicos principales
del GCSF. Por un lado, el acortamiento del
período de neutropenia postquimiotera-
pia en pacientes con cáncer. Por otro, la
movilización de progenitores a SP. En la
primera indicación, se recomienda cuan-
do el riesgo de neutropenia febril esti-
mado por controles históricos es superior
al 40% (pacientes mayores de 65 años,
protocolos para leucemia mieloide agu-
da, algunos linfomas, carcinoma de célu-
las pequeñas). También, se recomienda
como profilaxis en pacientes con tumores
sólidos que presentan neutropenia fe-
bril. El uso de GCSF en pacientes que re-
ciben quimioterapia se ha relacionado con
mayor riesgo de leucemia mieloide. Se
piensa que GCSF protege a los progeni-
tores mieloides que acumulan mutaciones
por la quimioterapia. Se necesitan estu-
dios epidemiológicos para aclarar este
punto. La capacidad de GCSF para mo-
vilizar las CMHs a la SP ha cambiado la
práctica del trasplante hematopoyético.
Ha facilitado la recolecta y además ha
acortado el período de neutropenia pos-
trasplante. Otro uso de GCSF que ha te-
nido un impacto importante en la clínica
ha sido el tratamiento de niños con neu-
tropenia congénita o con neutropenia cí-
clica. En estos pacientes, hay que decir
que GCSF aumenta el riesgo de desarro-
llar leucemia mieloide aguda, algo que no
se veía anteriormente, en parte porque la
mortalidad era muy alta. Se han demos-
trado mutaciones en el receptor de GCSF
en un 10% de los niños con neutropenia
congénita; por lo que, la administración
de GCSF exógeno podría seleccionar a
los progenitores portadores de la muta-
ción.
Trombopoyetina (Tpo)
Es el regulador principal de la pro-
ducción de plaquetas. Favorece la su-
pervivencia y proliferación de los proge-
nitores de megacariocitos actuando a con-
tinuación de que hayan iniciado su acción
tanto Epo como GCSF. Tpo causa trom-
bocitosis en animales y en humanos, y
también promueve la agregación plaque-
taria. Estudios con ratones a los que se
les elimina el gen de Tpo o de su recep-
tor han demostrado que la producción pla-
quetar disminuye un 90%.
La Tpo también estimula la supervi-
vencia y expansión de las CMHs. Los ra-
tones deficientes en Tpo también presentan
una deficiencia en la cantidad y función
de CMHs. La deficiencia del receptor de
Tpo causa trombocitopenia amegacario-
cítica congénita en niños. El cuadro con-
siste en una anemia aplásica que se diag-
nostica antes de los 5 años, y que suce-
de por desaparición de las CMHs.
Los niveles sanguíneos de Tpo son in-
versamente proporcionales al número de
plaquetas en SP y de megacariocitos en
MO. El hígado produce la mitad de la Tpo
fisiológica, y el resto se produce en mús-
culo y riñón. Células estromales de MO
también producen Tpo en casos de trom-
bopenia severa. La producción hepática
aumenta en caso de inflamación. Las pla-
quetas y los megacariocitos tienen re-
ceptores de Tpo que consumen la Tpo cir-
culante, participando en la regulación de
la producción de la hormona.
Todavía no se ha aprobado el uso clí-
nico de la Tpo, pero se han realizado en-
sayos clínicos que han demostrado su uti-
lidad en la recuperación plaquetar tras
quimioterapia a dosis moderadas, no así
a dosis altas. También, aumenta el número
de CMHs movilizadas con GCSF, y el de
plaquetas en las aféresis de donantes sa- 441
 nos. El uso de Tpo en clínica se ha visto
afectado por el hecho de que los prime-
ros ensayos clínicos utilizaron una forma
truncada de la hormona contra la que los
pacientes generaron anticuerpos, con el
consiguiente desarrollo de trombocitope-
nia. En la actualidad, se están probando
agonistas del receptor de la Tpo.
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Los asteriscos reflejan el interés del artículo a
juicio del autor.
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VIII (5): 377-82.
Artículo anterior sobre el mismo tema del mis-
mo autor, que debe servir de base para la lec-
tura del presente trabajo de revisión.