Вы находитесь на странице: 1из 6

Jurnal2-2004(QHP_4):Jurnal2-2004(QHP_4).qxd 04.04.

2008 14:18 Page 70

Российский кардиологический журнал № 2 (46) / 2004

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ЛИПОПРОТЕИНЫ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ:


АТЕРОГЕННАЯ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, РОЛЬ
В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ

Кремнева Л.В., Шалаев С.В.


Тюменский кардиологический центр 3 филиал НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Среди предложенных концепций патогенеза ате- рофагах может увеличиться 203603кратно. При гибели
росклероза наибольшее признание получила липид- пенистых клеток освобождающиеся липиды поступа-
ная гипотеза, согласно которой циркулирующие в ют во внеклеточное пространство и формируют ли-
кровотоке липиды проникают под эндотелий, накап- пидное ядро бляшки.
ливаются в интиме сосудистой стенки, привлекают Выделяют следующие виды мЛПНП: перекис-
негранулярные лейкоциты и образуют атеросклероти- но3модифицированные, ацетилированные, ацетоаце-
ческие бляшки. Основные положения липидной ги- тилированные, сукцинилированные, гликозилиро-
потезы многократно подтверждены в клинических и ванные, циркулирующие иммунные комплексы, со-
патоморфологических исследованиях, тем не менее, держащие ХС (ХС ЦИК).
детальные механизмы образования бляшек и их Среди различных форм мЛПНП наиболее важная
трансформации в осложненные коронарные пораже- роль в атерогенезе, по3видимому, принадлежит окис-
ния, являющиеся основой острых коронарных синд- ленным ЛПНП (оЛПНП). Одна из ведущих причин
ромов, недостаточно ясны. образования оЛПНП in vivo – окислительный стресс
В центральной части атеросклеротической бляшки – состояние, характеризующееся нарушением равно-
расположено липидное ядро, содержащее внеклеточ- весия между активностью антиоксидантной системы
ные липиды [29]. Проникновение атерогенных ли- и продукцией активных форм кислорода с преоблада-
попротеинов из кровотока в сосудистую стенку осу- нием последних [49]. Основными индукторами окис-
ществляется через эндотелиальные клетки и межкле- лительной модификации липопротеинов в сосудис-
точные пространства после связывания липидов по- той стенке являются супероксиданион и NО3радикал
верхностными структурами эндотелиоцитов и их пос- (ONOO3) – пероксинитрит [30, 35] (рисунок). В экс-
ледующего транспорта в составе эндоцитозных вези- перименте показано, что к окислительной модифика-
кул [10]. Значительная доля липидов бляшки прихо- ции ЛПНП способны различные клетки сосудистой
дится на внутриклеточный холестерин (ХС), основная стенки: эндотелиоциты [51], макрофаги [34], глад-
масса которого содержится в пенистых клетках. Сог- ко3мышечные клетки [30]. Однако ведущее значение
ласно современным представлениям, этим клеткам в этом процессе принадлежит макрофагам [57]. Эти
принадлежит ключевое значение в формировании клетки секретируют активные формы кислорода, а
атеросклеротических бляшек. Роль обнаруженных в также миелопероксидазу, при участии которой обра-
липидных бляшках других клеточных элементов зуется гипохлоританион – сильный окислитель
(лимфоциты, гладко3мышечные клетки, пул ненакап- ЛПНП [6].
ливающих ХС макрофагов) заключается не столько в Модификация ЛПНП сопровождается изменени-
накоплении липидов, сколько в регуляции состава и ем их физических свойств и химического состава. Так,
стабильности атером [25, 41]. Пенистые клетки обра- у пациентов с коронарным атеросклерозом в цирку-
зуются в сосудистой стенке преимущественно из мак- лирующих мЛПНП, в сравнении с нативными, обна-
рофагов. Однако превращение макрофагов в пенис- ружено сниженное содержание сиаловой кислоты,
тые клетки происходит лишь при инкубации их с мо- некоторых фракций фосфолипидов (фосфатидилхо-
дифицированными, но не нативными липопротеина- лина, фосфатидилэтаноламина, сфингомиелина),
ми низкой плотности (ЛПНП). Связывают это с тем, свободного, эстерифицированного ХС и повышен-
что модифицированные ЛПНП (мЛПНП), в отличие ный уровень лизофосфатидилхолина, полиненасы-
от нативных, взаимодействуют со специфическими щенных жирных кислот, продуктов перекисного
рецепторами клеточных мембран (scavenger3рецеп- окисления липидов. При модификации ЛПНП в них
тор), при этом не уменьшается синтез эндогенного уменьшается содержание антиоксидантов – коэнзима
ХС, как это характерно для «классического» апо Q, альфа3 и бета3токоферолов, бета3каротина, лико-
В3Е3рецептора, и процесс накопления ХС в клетке пина. Вследствие сниженного содержания антиокси-
становится нерегулируемым. Содержание ХС в мак- дантов и увеличенного уровня полиненасыщенных

70
Jurnal2-2004(QHP_4):Jurnal2-2004(QHP_4).qxd 04.04.2008 14:18 Page 71

Кремнева Л.В. – Модифицированные липопротеины низкой плотности: атерогенная

жирных кислот, мЛПНП более подвержены окисле- Преобладающей формой мЛПНП в сосудистой
нию, чем нативные. мЛПНП имеют большую плот- стенке у больных ИБС, вероятно, являются оЛПНП.
ность и меньший размер частиц [11]. Модификация По мнению [15], окисление ЛПНП в сосудистой
ЛПНП приводит к увеличению их сродства к scav- стенке осуществляется в два этапа. Начальная фаза
enger3рецепторам [57], повышению захвата клетками модификации протекает без участия моноцитов, при
и снижению скорости внутриклеточной деградации контакте ЛПНП с эндотелием, и характеризуется об-
[11]. В сосудистой стенке мЛПНП поглощаются пре- разованием частиц с повышенным содержанием
имущественно макрофагами, поэтому указанные про- продуктов перекисного окисления липидов, но без
цессы сопровождаются накоплением в этих клетках существенных нарушений в составе апопротеина В.
значительного пула липидов, в первую очередь – эфи- Эти липопротеины получили название минимально
ров ХС, и превращением их в пенистые. окисленных ЛПНП. Согласно [15], минимально
Теоретически рассчитано, что период, необходи- оЛПНП являются инициаторами воспаления в сосу-
мый для превращения макрофага в пенистую клетку дистой стенке (рисунок). Минимально оЛПНП спо-
при поглощении мЛПНП, должен составлять около собствуют экспресии белка МСР31 (белок хемоат-
15 лет [11]. Вместе с тем, клинические наблюдения тракции моноцитов31), привлекающего моноциты
свидетельствуют, что образование атеросклеротичес- из кровотока в сосудистую стенку в зону отложения
ких бляшек может происходить существенно быстрее. липидов; белка M3CSF (фактор, стимулирующий ко-
К настоящему времени раскрыты некоторые механиз- лонии моноцитов), способствующего поддержанию
мы, которые способны усиливать атерогенный эф- жизнеспособности моноцитов, их дифференциров-
фект мЛПНП, среди них: формирование иммунных ке, а также экспрессии генов scavenger – рецепторов.
комплексов, содержащих мЛПНП; комплексов На следующем этапе модификации под влиянием
мЛПНП с компонентами соединительно3тканного минимально оЛПНП в макрофагах увеличивается
матрикса сосудистой стенки; образование агрегатов продукция активных форм кислорода, что вызывает
липопротеинов [11]. дальнейшее окисление ЛПНП. При этом повышает-
Модификация ЛПНП сопровождается появлени- ся сродство ЛПНП к scavenger – рецепторам макро-
ем у частиц антигенных детерминант, к которым вы- фагов, последние неограниченно поглощают ХС.
рабатываются антитела [49]. Образующиеся соедине- ЛПНП, близкие по свойствам к in vivo оЛПНП, бы-
ния (ЛПНП3антитело) получили название холесте- ли выделены из атеросклеротических бляшек чело-
рин3содержащих иммунных комплексов. Согласно века [48]. Поэтому оЛПНП в последние годы рас-
данным [4], ХС ЦИК – наиболее атерогенный компо- сматривают как важный фактор риска атеросклеро-
нент сыворотки крови у лиц с гиперлипидемией. При за, индуктор образования и роста атеросклеротичес-
культивировании перитонеальных макрофагов с ХС ких бляшек [24, 47, 52, 55].
ЦИК происходит многократное (в среднем, 603крат- Итак, мЛПНП проникают под эндотелий, накап-
ное) нарастание содержания эфиров ХС и трансфор- ливаются в интиме сосудистой стенки, образуя липид-
мация их в пенистые клетки [33]. На ХС ЦИК прихо- ное ядро бляшки. В его составе обнаружены следую-
дится около 5,7% от общего количества фиксирован- щие фракции липидов: свободный и эстерифициро-
ных в бляшке ЛПНП [2]. Описана возможность обра- ванный ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЦИК, гидро-
зования комплекса ХС ЦИК с С1q – компонентом перекиси фосфолипидов, три3, ди3 и моноацилглице-
комплемента и фибронектином [43], что приводит к риды, насыщенные и полиненасыщенные жирные
еще более выраженному накоплению липидов в клет- кислоты [41].
ках. По данным [1], выраженность поражения коро- От величины и состава липидного ядра зависит
нарных артерий соотносится с уровнем в крови ХС такая важная характеристика бляшки, как ее ста-
ЦИК. бильность. Признано, что разрывам более подвер-
Модифицированные ЛПНП легко образуют агре- жены небольшие, мягкие бляшки, содержащие мно-
гаты. Последние поглощаются фагоцитами. При этом го липидов и имеющие тонкую фиброзную капсулу
скорость поглощения ЛПНП существенно возрастает, [21, 27]. Критическим для разрыва, по мнению [14,
а внутриклеточная деградация замедляется [54], что 21], является содержание липидов в атероме более
создает условия для более быстрого накопления липи- 40% от ее объема. Важное значение для стабильнос-
дов в клетках. ти атеромы имеет состав липидов. Эфиры ХС «раз-
Тот же механизм повышения атерогенного потен- жижают» ядро бляшки, а кристаллический ХС, по-
циала липопротеинов (активация фагоцитоза – замед- вышенное содержание лецитина делают его более
ление внутриклеточной деградации) характерен для твердым [37]. Для нестабильных, склонных к разры-
комплекса, образованного мЛПНП с компонентами ву, бляшек характерно повышенное содержание по-
соединительно3тканного матрикса сосудистой стенки линенасыщенных жирных кислот – таких, как ли-
– коллагеном, эластином, протеогликанами [42]. нолевая, арахидоновая [26].

71
Jurnal2-2004(QHP_4):Jurnal2-2004(QHP_4).qxd 04.04.2008 14:18 Page 72

Российский кардиологический журнал № 2 (46) / 2004

Окисленные полиненасыщенные жирные кислоты живало развитие атеросклеротических поражений в


обладают проагрегантными свойствами [16], что спо- аорте [5]. M3CSF принадлежит также важная роль в
собствует тромбообразованию в случае разрыва атеро- дифференцировке макрофагов в бляшках. В атероск-
мы. леротических поражениях обнаружено три популяции
Состав липидного ядра бляшки не остается посто- макрофагов: клетки, захватывающие мЛПНП и
янным [37] . Изменения в липидном спектре крови трансформирующиеся в пенистые; клетки, не накап-
отражаются на составе липидного ядра атеромы. Пов- ливающие ХС, а участвующие в презентации антигена
торные волны липоидоза, вследствие увеличения – Т3лимфоциты; клетки, продуцирующие медиаторы
уровня в крови модифицированных форм липопроте- воспаления – цитокины [5].
инов при гиперхолестеринемии, под воздействием Имеются доказательства того, что взаимодействие
неспецифических факторов (курение, оксидативный мЛПНП с клетками сосудистой стенки изменяет их
стресс, инфекционные агенты) способствуют накоп- функциональное состояние. Так, оЛПНП вызывают
лению липидов в сосудистой стенке и росту сформи- дисфункцию эндотелия: ингибируют активность
рованных атером. Описан и обратный процесс регрес- NО3синтетазы, уменьшая содержание оксида азота
сии и стабилизации коронарных поражений, который [20]; стимулируют продукцию вазоконстрикторов эн-
наблюдали под влиянием гиполипидемических дотелина31 , простагландина I2, что нарушает эндоте-
средств [З8, 56]. Предполагают, что стабилизация лийзависимую дилатацию сосудов [17]; индуцируют
бляшки может быть связана с изменением содержа- экспрессию рецепторов адгезии [18]; влияют на ан-
ния в ней ХС, эфиров ХС, антиоксидантов, жирных титромбогенную активность эндотелиальной поверх-
кислот [41]. Однако конкретные изменения, происхо- ности, снижая уровень тканевого активатора плазми-
дящие в составе липидного ядра бляшки при ее стаби- ногена и повышая содержание ингибитора активатора
лизации, остаются мало известными. плазминогена31 [20]. Не исключается, что повышен-
Не менее важное значение в регуляции стабиль- ное содержание оЛПНП – одна из причин апоптоза
ности атеромы, согласно последним данным, принад- эндотелиальных клеток [17].
лежит клеточным элементам бляшки: Т3лимфоцитам, Предполагают, что модифицированные липопро-
макрофагам, миоцитам. Предполагают, что существу- теины активируют клетки воспалительного ряда. В
ет взаимосвязь между содержанием липидов в крови и исследовании [8] установлено, что лейкоциты секре-
клеточным составом бляшки. Механизмы этой взаи- тируют фактор некроза опухоли a (ТNF3a), и его со-
мосвязи недостаточно ясны. В настоящее время пред- держание в крови увеличено у больных ИБС; выявле-
почтение отдается гипотезе, согласно которой на взаимосвязь между уровнем ЛПОНП и триглице-
мЛПНП являются тем субстратом, который иници- ридов, с одной стороны, и ТNF3a – с другой. Авторы
ирует миграцию негранулярных лейкоцитов из крово- высказали предположение, что повышенное содержа-
тока в интиму сосудистой стенки, активирует ате- ние цитокинов в крови при ИБС связано с активаци-
ром3ассоциированные клетки и регулирует продук- ей их продукции иммунокомпетентными клетками
цию ими медиаторов воспаления – цитокинов [15]. больных, сенсибилизированных к ЛПНП. Аналогич-
Обнаружено, что оЛПНП активируют ядерный ные данные представлены [9]. Согласно этому сооб-
фактор транскрипции NFkB, ответственный за щению, липопротеины способны воздействовать на
экспрессию на эндотелии молекул адгезии VCАM, пролиферативную активность Т и В – лимфоцитов и
ICАМ, Р3селектина [18]. Адгезия лейкоцитов на эндо- продукцию интерлейкина31 (IL31) и IL32. Показано,
телии – первый этап их миграции в интиму сосудис- что инкубация человеческих моноцитарных клеток с
той стенки. перекисно3модифицированными ЛПНП приводит к
Как было указано выше, оЛПНП индуцируют про- активации Т3лимфоцитов, увеличению продукции
дукцию в эндотелии белка МСР31 , определяющего IL32 и экспрессии HLА3DR антигенов на Т3клетках.
направленное движение моноцитов в зону отложения Перекисно3модифицированные ЛПНП вызывали
липидов [50]. В липидном ядре бляшки мигрировав- 63103кратное увеличение уровня IL3lb в активирован-
шие из кровотока моноциты превращаются в макро- ных макрофагах человека [5]. Окисленные, но не на-
фаги. Важную роль в поддержании жизнеспособности тивные ЛПНП индуцировали продукцию IL38, при-
макрофагов, их липидном метаболизме, в предупреж- чем эта продукция увеличивалась пропорционально
дении преждевременного старения и гибели играет степени окисления ЛПНП [3].
фактор M3CSF. Экспрессия генов M3CSF в клетках Считают, что секретируемые клетками атеромы
сосудистой стенки регулируется мЛПНП. Обнаруже- цитокины (ТNF3a, IL31, IL32, IL36, IL38, M3CSF,
но, что M3CSF не только стимулирует экспрессию ге- GM3CSF, интерферон3гамма и др.) имеют важное
нов scavenger3рецепторов, но и апопротеина Е, кото- значение в регуляции состава и стабильности бляшек.
рый регулирует «обратный» транспорт ХС из клеток. Ключевое значение в этих процессах сегодня отводят
Введение животным рекомбинантного M3CSF задер- ТNF3a и IL3lb.

72
Jurnal2-2004(QHP_4):Jurnal2-2004(QHP_4).qxd 04.04.2008 14:18 Page 73

Кремнева Л.В. – Модифицированные липопротеины низкой плотности: атерогенная

Согласно литературным данным [5],


ТNF3a способствует перекисной модифи-
кации ЛПНП и их захвату макрофагами,
подавляет активность клеточной липопро-
теинлипазы, что создает условия для неза-
вершенного катаболизма липидов и транс-
формации клеток в пенистые. ТNF3a может
индуцировать продукцию других цитоки-
нов: IL31, IL38, М3CSF, GM3CSF; экспрес-
сию белков адгезии (рисунок). Установле-
но, что IL31 стимулирует экспрессию лей-
коцито3адгезивных молекул на эндотели-
альной поверхности, пролиферацию глад-
ко3мышечных клеток, активирует продук-
цию тромбоцитарного фактора роста и
фактора роста фибробластов. IL31 так же,
как и ТNF3a регулирует синтез других цито- Рис. Провоспалительная активность мЛПНП (по В.А.Нагорневу, Е.Г.Зота,
кинов. Важный эффект IL31 – стимуляция 1996).
синтеза белков «острой фазы» воспаления. мЛПНП  модифицированные ЛПНП; ммЛПНП  минимально модифициро-
ванные ЛПНП; VCAM1  сосудистая адгезивная молекула 1; ICAM1 – межк-
Поэтому IL31 и FNO3a рассматривают как леточная адгезивная молекула 1; МСР1  моноцитарный хемотаксический
провоспалительные цитокины, запускаю- белок1; MCSF моноцитарный колонийстимулирующий фактор; IL1, 8 
щие комплекс воспалительных реакций. интерлейкин1, 8; TNFa  фактор некроза опухоли альфа, Мц/Мк  макрофаг
Провоспалительные цитокины регулируют моноцитарного происхождения, ГМК  гладкомышечные клетки.
активность матриксдеградирующих энзи-
мов, а гамма3 интерферон – продукцию коллагена в артерий [22, 39]. Согласно данным [31], содержание
сосудистой стенке [36] . Сниженная продукции колла- перекисно3модифицированных ЛПНП существен-
гена в сочетании с повышенной активностью матрикс- но выше у пациентов с острыми коронарными синд-
деградирующих энзимов способствуют ослаблению ромами, чем у больных стабильной стенокардией.
покрышки атеромы и ее разрыву. Важен тот факт, что Поэтому уровень перекисно3модифицированных
между мЛПНП и секретируемыми цитокинами созда- ЛПНП рекомендуют использовать как маркер нес-
ется замкнутый порочный круг: мЛПНП инициируют табильности бляшек. При исследовании антител к
синтез клетками атеромы цитокинов, а цитокины, уве- оЛПНП у мужчин среднего возраста с дислипопро-
личивая продукцию супероксиданиона макрофагами, теинемией было зарегистрировано повышенное их
вызывают модификацию липопротеинов. содержание в крови [44], что ассоциировалось с
Среди различных форм мЛПНП наиболее изучен- прогрессированием атеросклероза коронарных ар-
ными являются оЛПНП. Полученные к настоящему терий и последующим развитием инфаркта миокар-
времени данные позволяют считать, что оЛПНП ини- да [32, 44]. J.Т.Salonen et al. [46] наблюдали прогрес-
циируют основные звенья образования бляшек и сирование атеросклероза сонных артерий у больных
прогрессирования атеросклероза. В эксперименте на с увеличенным уровнем антител к оЛПНП. Авторы
кроликах выявлено, что уровень липидных перекисей предлагают рассматривать повышенный уровень ан-
в циркулирующих липопротеинах ассоциируется с тител к оЛПНП как фактор риска прогрессировання
объемом и распространенностью атеросклеротичес- атеросклероза [44] и развития инфаркта миокарда у
ких поражений [40]. Поэтому [12,31] предлагают рас- мужчин с дислипидемией [46].
сматривать оЛПНП как ранний специфический ли- Таким образом, к настоящему времени мЛПНП
пидный маркер атеросклероза. отводят ключевое значение в патогенезе атеросклеро-
Экспериментальные данные, свидетельствующие за. Считают, что важная роль мЛПНП сохраняется на
о важной роли мЛПНП в патогенезе атеросклероза, всех этапах эволюции бляшки – от образования ли-
получили подтверждение в клинических исследова- пидных пятен до формирования осложненных сосу-
ниях. Обнаружена повышенная чувствительность дистых поражений. оЛПНП предлагают рассматри-
ЛПНП к окислению у больных ИБС [7], причем в вать как специфический липидный маркер атероскле-
группе пациентов с выраженным коронарным пора- роза [12, 31], перекисно3модифицированные ЛПНП
жением чувствительность ЛПНП к окислению была – как маркер нестабильности бляшек и острых коро-
выше [23]. Установлена взаимосвязь между титром нарных синдромов [31], а уровень антител к оЛПНП –
антител к окисленным ЛПНП и количеством гемо- как фактор риска прогрессирования атеросклероза
динамически значимых стенозов периферических [32, 46] и развития инфаркта миокарда [44].

73
Jurnal2-2004(QHP_4):Jurnal2-2004(QHP_4).qxd 04.04.2008 14:18 Page 74

Российский кардиологический журнал № 2 (46) / 2004

Литература
1. Аронов Д.М., Жидко Н.И., Перова Н.В. и соавт. Взаимосвязь bypass patient. Lancet 1992; 340: 8583859.
показателей холестеринтранспортной системы крови с кли- 24. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., et al. The role lipid peroxidation
ническими проявлениями и выраженностью коронарного ате- and antioxidants in oxidative modification of LDL// Free Rad.
росклероза// Кардиология. 1995; 11: 39345. Biol. Med. 1992; 13: 3413360.
2. Денисенко А.Д. Роль аутоиммунных комплексов липопроте- 25. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights
ид3антитело в обмене липидов и в атерогенезе. Автореф. дис. from studies of vascular biology// Circulation. 1994; 90: 212632146.
д3ра мед наук. Л.: НИИЭМ РАМН 1991; 42. 26. Fuster V., Badimon J.J. Regression and stabilisation of atheroscle-
3. Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин А.А. Холестерин и ли- rosis means regression or stabilisation of what we don’t see in the
попротеины низкой плотности как эндогенные иммуномоду- arteriogram//Eur. Heart. J. 1995; 16: 6312.
ляторы// Клин. иммунопатол. 2001; 3: 6314. 27. Gerts S.D., Roberts W.C. Hemodynamic shear force in rupture of
4. Качарава А.Г. Изучение взаимосвязи между содержанием ос- coronary arterial atherosclerotic plaques// Am. J. Cardiol. 1990; 66:
новных компонентов холестерин3 содержащих циркулирую- 136831372.
щих иммунных комплексов и атерогенным потенциалом сы- 28. Goldstein J.L., Anderson R.G.W., Brown M.S. Coated pits, coated
воротки крови/ Автореф.дис. канд.мед.наук. М. 1992;21. vesicles and receptor3mediated endocytosis// Nature. 1979; 279:
5. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и 6793685.
атерогенез. Успехи совр. биологии 1996; 116: 3: 3203331. 29. Guyton J., Klemp K. Development of the atherosclerotic core
6. Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Свободно3радикальная мо- region: chemical and ultrastructural analysis of microdissected ath-
дификация липопротеинов крови и атеросклероз//Биол. erosclerotic lesions from human aorta//Arterioscler. Thromb. 1994;
мембраны. 1993; 10: 4: 3413361. 14: 130531314.
7. Рагино Ю.И., Рабко А.Б., Душкин М.И. Резистентность к 30. Heinecke J.W., Baker L., Rosen H., Chait A. Superoxide3mediated
окислению гепарин3осажденных липопротеинов сыворотки modification of low density lipoprotein by arterial smooth muscle
крови у больных инфарктом миокарда//Клин. лаб. диагн. cells// J. Clin. Invest. 1986; 77: 7573763.
1999; 7: 335. 31. Holvoet P. Endothelial dysfunction, oxidation of low3density
8. Сергеева Е.Г., Огурцов Р.П., Зиновьева Н.А. и др. Туморнекро- lipoprotein, and cardiovascular disease//Ther. Apher. 1999; 3:
тизирующий фактор и состояние иммунореактивности у боль- 2873293.
ных ишемической болезнью сердца: клинико3иммунологи- 32. Inoue T., Uchida T., Kamishirado H. et al. Antiboby against oxi-
ческие сопоставления// Кардиология. 1999; 39: 3: 26328. dised low density lipoprotein may predict progression or regression
9. Суркина И.Д., Степура О.Б., Пак Л.С. и др. Иммуно3интерфе- of atherosclerotic coronary artery disease// J. Am. Coll. Cardiol.
роновая система и сердечно3сосудистые заболевания//Карди- 2001; 37: 187131886.
ология 1999; 4: 59362. 33. Klimov A.N., Denisenko A.D., Popov A.V. et al.
10. Тарарак Э.М., Сухова Г.К. Электронногистохимическое изу- Lipoprotein3antibody immune complexes, their catabolism and
чение состояния гликокаликса и эндоцитоза эндотелия аорты role in foam cell formation//Atheroscler. 1985; 85: 1315.
человека в процессе атерогенеза// Ангиология и сосудистая 34. Leake D.S., Rankin S.H. The oxidative modification of LDL by
хирургия 1999; 5: 2043217. macrophages// Biochem. J. 1990; 270: 7413748.
11. Тертов В.В. Множественно 3 модифицированные липопроте- 35. Liauder L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling
иды низкой плотности, циркулирующие в крови человека// // Crit. Care. Med. 2000; 28: 37352.
Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5: 2183 240. 36. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes//
12. Ahotupa M., Asankaro T.J. Baseline diene conjugation in LDL Circulation 1995; 91:11: 284432850.
lipids: an indicator of circulating oxidized LDL//Free. Radic. Biol. 37. Loree H.M., Tobias B.J., Gibson L.J. et al. Mechanical properties
Med. 1999; 27: 114131150. of model atherosclerotic lesion lipid pools//Arterioscler. Thromb.
13. Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopoulos D. et al. 1994; 14: 2303234.
Angiographic progression of coronary artery disease and the devel- 38. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: a
opment of myocardial infarction//J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 12: Multicentre Anti3Atheroma Study// Lancet. 1994; 334: 6333638.
56362. 39. Monaco C., Crea F., Niccoli G. et al. Autoantibodies against oxi-
14. Ambrose J.A., Weinrauch M. Thrombosis in ischemic heart disease. dized low density lipoproteins in patients with stable angina, unsta-
Arch Intern Med 1996; 156: 8: 138231391. ble angina or peripheral vascular disease: pathophysiological impli-
15. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: cations//Eur. Heart. J. 2001; 22: 157231577.
basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics// 40. Moriel P., Okawabata F.S., Abdalla D.S. Oxidized lipoproteins in
Circulation. 1995; 91: 248832496. blood plasma: possible marker of atherosclerosis progression// Arch
16. Bottcher C.J.F., Woodford F.P., Romeny3Wachter C.C. et al. Fatti Intern. Med. 1994: 54: 260532609.
acid distribution in lipids of arterial wall// Lancet. 1958; i: 137831383. 41. Oliver M.F., Davies M.J. The atheromatous lipid core//Eur. Heart.
17. Boulanger C.M., Tanner F.G., Bea M.L. et al. Oxidized low densi- J. 1998; 19: 16318.
ty lipoproteins induce mRNA expression and release of endotelin 42. Orekhov A.N., Tertov V.V., Mukhin D.N. et al. Insolubilization of
from human and porcine endothelium//Circulat. Res. 1992; 70: low density lipoprotein induces cholesterol accumulation in cul-
119131197. tured subendothelial cells of human aorta// Atheroscler. 1989; 79:
18. Brand K., Eisele T., Kreusel U. et al. Dysregulation of monocytic 59370.
nuclear factor3kappa B by oxidized low3 density lipoprotein// 43. Orekhov A.N., Tertov V.V., Kabakov A.E. et al. Autoantibodies
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 190131909. against modified low density lipoprotein. Nonlipid factor of blood
19. Chen R.M., Fisher3Dzoga K. Effect of hyperlipemic serum on the plasma that stimulates foam cell formation//Arterioscler. Thromb.
lipid accumulation and cholesterol flux of rabbit aortic medial 1991; 11: 3163326.
cells//Atheroscler. 1977; 28: 3393353. 44. Purrunen M., Manttari M., Manninen V. et al. Antibody against
20. Dart A.M., Chin3Dusting J.P.F. Lipids and endothelium// oxidised low3density lipoprotein predicting myocardial infarction//
Cardiovasc. Res. 1999; 43: 3083322. Arch. Intern. Med. 1994; 154: 260532609.
21. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Risk thrombosis in 45. Regnstrom J., Nilsson J., Tornvall P. et al. Susceptibility low3density
human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, lipoprotein to oxidation and coronary atherosclerosis in man//
macrophage, and smooth muscle cell content//Br. Heart. J. 1993; Lancet. 1992; 339: 118331186.
69: 3773381. 46. Salonen J.T., Yla3Herttuala S., Yamamoto R. et al. Autoantibody
22. De Geest B., Collen D. Antibodies against oxidized LDL for against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis//
non3invasive diagnosis of atherosclerotic vascular disease//Eur. Lancet. 1992; 339: 8833887.
Heart. J. 2001; 22: 151731518. 47. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E. et al. Beyond choles-
23. De Rijke Y.B., Vogelezang C.J.M., van Berkel T.J.C. et al. terol: modification of low density lipoprotein that increase its
Susceptibility of low3density lipoproteins to oxidation in coronary atherogenicity// N. Engl. J. Med. 1989; 320: 9153924.

74
Jurnal2-2004(QHP_4):Jurnal2-2004(QHP_4).qxd 04.04.2008 14:18 Page 75

Кремнева Л.В. – Модифицированные липопротеины низкой плотности: атерогенная

48. Steinberg D. LDL oxidation and atherogenesis. Atherosclerosis IХ, aggregation// Eur. J. Clin. Biochem. 1992; 30: 1713 178.
R and L Creative Commun// Ltd, Tel Aviv, Israel 1992; 41346. 54. Tertov V.V., Sobenin I.A., Orekhov A.N. Aggregation of modified
49. Steinberg D. Oxidisation of LDL «could be important»// Focus lipoproteins and lipid accumulation in human aortic cells.
1995; 2:4. Molecular Biology of Atherosclerosis// Proceedings of the 57 EAS
50. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis// Meeting 22325 May 1991,Lisbon,Portugal. M.J.Halpern (ed) John
Circulation 1997; 95: 106231071. Libbey & Company Ltd. 1992; 37344.
51. Steinbrecher U.P., Parthasarathy S.? Leake D.S. et al. Modification 55. Tood J.A. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in
of low density lipoprotein by endothelial cells involves lipid peroxi- humans// J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34: 3: 6313638.
dation phospholipids// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984; 81: 38833 56. Waters D., Higginson L., Gladston P. et al. Effects of monotherapy
3887. with HMGCoA reductase inhibitor on the progression of coronary
52. Steinbrecher U.P. Oxidatively modified lipoproteins// Lipidol. atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography: the
1990; 1: 4113415. Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial //
53. Tertov V.V., Sobenin I.A., Gabbasov Z.A. et al. Three types of natu- Circulation. 1994; 89: 9593968.
rally occuring modified lipoproteins induce intracellular lipid accu- 57. Yla3Herttuala S. Biochemistry of the arterial wall in developing ath-
mulation in human aortic intimal cells 3 the role of lipoprotein erosclerosis// Ann. NY. Acad. Sci. 1991; 623: 40359.

Поступила 03/02=2002

C A R D I O . M E D I . R U – новый Интернет
сайт для врачей
кардиологов

75