Вы находитесь на странице: 1из 9

Обзоры

Некоторые аспекты патогенеза


атеросклероза
Аронов Д.М., *Лупанов В.П
ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва;
*НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ, Москва.

Абстракт
Авторы рассматривают современные взгляды на патогенез атеросклероза. Подчеркивается зна-
чение вклада А.Л. Мясникова в развитие исследований по изучению проблемы атеросклероза, про-
водившихся в Институте терапии и продолжающихся теперь в Российском кардиологическом
научно-производственном комплексе. Атерогенез требует участия клеток сосудистой стенки (эн-
дотелиальных и гладкомышечных клеток), циркулирующих форменных элементов крови (моноци-
ты, тромбоциты) и определенных химических медиаторов (цитокинов). В настоящее время наряду
с общепринятой липидно-инфильтрационной теорией, существуют и другие гипотезы патогенеза
атеросклероза: ’’ответ на повреждение’’ эндотелия артерий, дефицита эссенциальных полиено-
вых жирных кислот, гипотеза перекисного окисления липидов. Фундаментальные исследования по
молекулярной биологии, генетике, иммунологии существенно расширили представления о патоге-
незе атеросклероза. В обзоре подчеркивается важная роль провоспалительных, гемостатических и
тромботических факторов в патогенезе атеросклероза. В дестабилизации атеросклеротической
бляшки важную роль играют маркеры воспаления: повышенный уровень СРБ, интерлейкин-1, моле-
кулы клеточной адгезии и другие факторы.
Ключевые слова: атеросклероз, патогенез, провоспалительные, гемостатические, тромботиче-
ские факторы, осложнения атеросклероза

Atherosclerosis and coronary heart disease: some aspects of pathogenesis


Aronov DM, Lupanov VP
Abstract
The authors examine the current views on the pathogenesis of atherosclerosis. Fundamental research in
molecular biology, genetics, immunology greatly expanded understanding of the pathogenesis of atherosclerosis.
The review stresses the important role of inflammatory, hemostatic and thrombotic factors in the pathogenesis of
atherosclerosis.
Key words: Atherosclerosis, pathogenesis, inflammatory, hemostatic, thrombotic factors, atherosclerosis
complications

К настоящему времени сложилось четкое пред- микроциркуляции, воспаление сосудистой стенки


ставление об атеросклерозе как мультифокальном и некоторые другие.
заболевании, в основе которого лежат сложные Патогенез атеросклероза представляет собой
нарушения в биохимических, иммунологических многофакторный и динамичный процесс. До насто-
и  молекулярно-генетических процессах. В атеро- ящего времени нет всеобъемлющей теории, объяс-
генез вовлекается сложный комплекс взаимодей- няющей и учитывающей все его стороны. Сегодня
ствий между сосудистой стенкой, форменными доминируют две гипотезы развития и становления
элементами крови, растворенными в ней биологи- атеросклероза: гипотеза ‘’ответ на повреждение’’
чески активными веществами и локальным нару- и липидно-инфильтрационная гипотеза, которые
шением кровотока (триада Р. Вирхова). в  принципе не противоречат и во многом допол-
Атеросклероз является главной причиной раз- няют одна другую при объяснении различных про-
вития ИБС. Длительное время он протекает скрыт- цессов, наблюдаемых при атеросклерозе
но, пока не приведет к таким осложнениям как Ответ на повреждение эндотелия. В середи-
инфаркт миокарда, мозговой инсульт, внезапная не 70-х годов ХХ века американские исследователи
смерть, либо к появлению стенокардии, хрониче- Ross R. и Glomset J.A. предложили гипотезу разви-
ской цереброваскулярной недостаточности, к пере- тия атеросклероза как ответ на повреждение эндо-
межающейся хромоте. В результате атеросклероза телия в артериальном русле [1]. В качестве иници-
происходит постепенное локальное стенозирова- ирующего фактора атеросклеротического процесса
ние коронарных, мозговых и других артерий за счет рассматривается нарушение целостности эндоте-
образования и роста в них атеросклеротических лия. Факторы, вызывающие повреждение эндоте-
бляшек. В развитии атеросклероза принимают ак- лия, весьма многообразны, но наиболее распро-
тивное участие такие факторы как дисфункция эн- странены окись углерода, поступающая в кровь при
дотелия, локальные спазмы артерий, нарушение активном и ‘’пассивном’’ курении, повышение АД
48
АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ
Обзоры

вследствие либо заболевания, либо эмоциональ- пенсаторные возможности медиального слоя ар-
ных или значительных физических напряжений, терии и не приведет к прогрессирующему сужению
дислипидемия, в особенности гиперхолестерине- ее просвета. Именно на этом этапе бляшки приоб-
мия, обусловленная либо семейной предрасполо- ретают характер нестабильных и играют основную
женностью, либо вредными привычками, в первую роль в развитии осложнений атеросклероза.
очередь, диетическими погрешностями. В  каче- Впервые о самостоятельной роли эндотелия
стве повреждающих агентов могут также выступать в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в ста-
бактерии и различные вирусы (наиболее часто тье Furchgott R.F. и Zawadzki J.V., опубликованной в
хламидии пневмонии, цитомегаловирус), моди- журнале «Nature» в 1980 г. [2] Авторы обнаружи-
фицированные (окисленные, десиалированные) ли способность изолированной артерии к измене-
липопротеины и ряд других факторов. Каков бы ни нию мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без
был агент, вызывающий повреждение эндотелия, участия центральных (нейрогуморальных) меха-
на месте повреждения происходит адгезия моноци- низмов. Главная роль в этом отводилась эндотели-
тов и тромбоцитов, сопровождающаяся миграцией альным клеткам, которые были охарактеризованы
моноцитов в интиму. Прогрессирующее утолщение авторами как «сердечно-сосудистый эндокрин-
интимы ведет к развитию гипоксии внутри бляшки ный орган, осуществляющий связь в критических
и близлежащих участках сосуда. Гипоксия является ситуациях между кровью и тканями». Последую-
возможной причиной развития некротических из- щие исследования доказали, что эндотелий  – это
менений в ядре бляшки и усиленной реваскуляри- не пассивный барьер между кровью и тканями,
зации бляшки из системы vasa vasorum адвентиции. а  активный орган, дисфункция которого является
Эти сосуды в сердцевине бляшки являются источ- обязательным компонентом патогенеза практиче-
ником микрогеморрагий в ней, что в свою очередь ски всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ),
ведет к усилению ее тромбогенной активности. включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую
В  результате ослабления мышечно-эластического болезнь сердца, хроническую сердечную недоста-
слоя сосуда в коронарных артериях происходит точность.
их ремоделирование с дилатацией, причем вну- В таблице 1 представлены основные функции
тренний диаметр просвета сосуда какое-то время артериального эндотелия. Это – барьерная, анти-
поддерживается нормальным, до тех пор, пока тромботическая, вазодилатирующая функции
прогрессирующий рост бляшки не превысит ком- и способность к активации гладкомышечных клеток.
Таблица 2. Функции клеток эндотелия [3].

Функция Нормальный эндотелий «Поврежденный» эндотелий

Формирует барьер для проникновению


Выявляется повышенная проницаемость
Барьерная функция крупных молекул и клеток в
эндотелия
субэндотелиальное пространство
Противостоит тромбозу благодаря
действию гепаран сульфата, Способствует снижению
Антитромботическая тромбомодулина, активаторов антитромботических свойств из-за
активность плазминогена и секреции ингибиторов нарушения секреции простациклина
тромбоцитов (простациклина, и ЭЗФР – NO
ЭЗФР – NO)
Способствует вазоконстрикции из-за
Влияние на тонус Способствует вазодилатации, благодаря
нарушения секреции ингибиторов
сосудов секреции простациклина и ЭЗФР – NO
простациклина и ЭЗФР – NO
Способствует миграции и пролиферации
Влияние на Ингибирует миграцию и пролиферацию
гладкомышечных клеток (сниженная
гладкомышечные гладкомышечных клеток (через гепаран
секреция ЭЗФР – NO, повышение
клетки сульфат и ЭЗФР – NO)
секреции ТФР)

Примечание: ЭЗФР - NO – эндотелий-зависимый фактор релаксации – оксид азота, ТФР – тромбоцитарный фактор роста.

Как видно, эндотелий обладает способностью вли- рий. Поводом послужила невозможность объяс-
ять на ключевые факторы патогенеза атеросклероза нить отсутствие клинически значимых коронарных
в самом начале его развития, а также на основные проявлений у пожилых людей, у которых на секции
факторы в патогенезе ИБС и ее осложнений. можно было видеть массивный коронарный атеро-
Концепция ишемической болезни сердца воз- склероз, так же как и развитие инфаркта миокар-
никла в противовес атеросклерозу венечных арте- да при отсутствии или малой выраженности ате-
49
(№1) 2011
Обзоры

росклероза коронарных артерий. Что же касалось последних лет в терапии и профилактике атеро-
причины ишемии миокарда, она оставалась нео- склероза и его осложнений с помощью ингибито-
пределенной; допускался даже экстракардиальный ров синтеза ХС (статинов) во многом подтверждают
ее генез. В конечном счете таинственная ’’ишемия‘’ правоту липидной теории. Таким образом, помимо
нашлась – как следствие дисфункции эндотелия ар- дисфункции эндотелия в развитии атеросклероза,
терий, причиной которой оказалась гипер- и  дис- все же главным причинным фактором являются
липидемия в первую очередь. Круг замкнулся. дислипидемии, при которых основные изменения
Вместе с тем теория атерогенеза с открытием дис- заключаются в повышении уровня холестерина
функции эндотелия обогатилась новыми фактами, липопротеинов низкой плотности (ХС  ЛНП), ги-
которые прояснили многие неясные стороны холе- пертриглицеридемии или недостаточной концен-
стериновой теории ИБС. трации в крови антиатерогенного холестерина ли-
Нарушение баланса вазодилатирующих и ва- попротеинов высокой плотности (ХС ЛВП). Роль
зоконстрикторных стимулов вследствие эндотели- ЛВП не ограничивается пассивным переносом
альной дисфункции может существенно изменить эфиров ХС от периферии к печеночным клеткам.
состояние тонуса коронарных артерий, создавая Эти липопротеины участвуют также в таких процес-
дополнительный динамический стеноз к уже име- сах как воспаление, свертывание крови, перекис-
ющемуся фиксированному стенозу. ное окисление и многих других. В этой дислипиде-
С выяснением роли дисфункции эндотелия в ва- мической триаде лидирующая роль принадлежит
зомоторной регуляции становится ясной и опреде- гиперхолестеринемии. Главной и часто встречаю-
ленной не только концепция атерогенеза, но в еще щейся причиной дисфункции эндотелия является
большей степени – патогенез основных клиниче- именно гиперхолестеринемия. Иначе говоря, ги-
ских проявлений атеросклероза. Недостающий перхолестеринемия – этиологический фактор ате-
фактор в концепции ИБС – это дисфункция эн- росклероза; она запускает механизм атерогенеза,
дотелия, локализующаяся не только в сердце, но началом которого является дисфункция эндотелия
даже внутри самой коронарной артерии. Поэтому с последующим каскадом событий, представлен-
в США и в других странах чаще применяется диа- ных на схеме 1.
гноз «коронарная (или атеросклеротическая) бо-
лезнь сердца». Схема 1. Развитие атеросклероза в ответ на повреждние.
Дисфункция эндотелия становится не только
главным фактором в генезе атеросклероза и ИБС,
но как показывают последние исследования, яв-
ляется одной из главных мишеней терапевтиче-
ского воздействия. Восстановление функции эн-
дотелия (или уменьшение степени дисфункции)
приводит ко всем известным положительным ре-
зультатам в  программах первичной и вторичной
профилактики.
Дислипидемия. Липидная теория атеро-
склероза была выдвинута патоморфологом
Н.Н.Аничковым, который еще в 1913 году в экс-
периментах на кроликах показал, что добавление
холестерина (ХС) к  обычному корму этих живот-
ных вызывает изменения в аорте, сходные с теми,
которые наблюдаются у человека при атеросклеро-
зе. Сторонники этой гипотезы считают, что пуско-
вым моментом в развитии атеросклероза является
инфильтрация интимы и субэндотелия липидами
и  липопротеинами. По мере накопления липидов
в сердцевине бляшки, происходит увеличение ее
размеров, в результате чего фиброзная покрышка
бляшки под действием специфических энзимов
(эластаз, металлопротеиназ) истончается и при Примечание: Повреждение эндотелия вызывается разными факто-
рами, включая дислипидемию (высокий уровень ЛНП или низкий
определенных условиях (повышение артериаль-
уровень ЛВП), гипертензию, курение сигарет. Дисфункция эндотелия
ного давления, значительная физическая нагрузка) позволяет липидам аккумулироваться в субэндотелиальном про-
разрывается. Разрыв сопровождается активацией странстве, где может происходить химическая модификация ЛНП.
Модифицированные ЛНП привлекают внутрь сосудистой стенки
каскада коагуляции крови, агрегации тромбоцитов
моноциты, где они превращаются в макрофаги, поглощающие моди-
с образованием тромба, блокирующего просвет фицированные липопротеины. Нерегулируемый захват модифици-
сосуда. Клинически этот процесс проявляется, в рованных ЛНП приводит к образованию крупных пенистых клеток,
характерных для жировых полосок.
зависимости от локализации, нестабильной стено-
кардией, инфарктом миокарда, инсультом. Успехи
50
АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ
Обзоры

В этой схеме представлено начало атерогенеза. Эти значения оптимальны для лиц взрослой
Если бы весь процесс атерогенеза заключался в ак- популяции стран Европы, однако для больных
кумуляции липопротеинов в субэндотелиальном ИБС, с атеросклерозом периферических и сонных
пространстве при периодических подьемах уровня артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, а
ХС, течение атеросклероза было бы крайне медлен- также с диабетом – уровни ОХС, ХС ЛНП должны
ное, спокойное, без драматических эксцессов. Ре- быть <4,5 ммоль/л (<175 мг/дл), и <2,5 ммоль/л
цепторный механизм захвата избытков атерогенно- (<100 мг/дл) соответственно.
го ХС, связанного биологической обратной связью Различные компоненты внешней среды (напри-
с печеночным синтезом ХС, вполне справился бы с мер, употребление трансжирных кислот, курение
«доброкачественной» гиперхолестеринемией. Но и др.) и, особенно, внутренней среды организма
следует обратить внимание на среднюю часть схе- (десиалирование, воздействие активных форм
мы, заключенную в незамкнутую рамку с надписью кислорода, гликозилирование при сахарном диа-
«продукты окисления». Здесь действует наиболее бете) превращают ХС из «вредного», но довольно
сильный компонент атерогенеза, заключающийся спокойного субстрата в активный патогенетический
в том, что «липидный» компонент атеросклероза фактор. Перекисное окисление и другие формы
неестественным образом из «доброкачественного» модификации ХС ЛНП приводят к двум крайне не-
преображается в злокачественный. гативным явлениям: 1) биофизические параметры
Оптимальные значения липидных параметров, ЛНП под влиянием указанных факторов меняются
принятые ВНОК (2009) в соответствии с Европей- настолько, что рецепторы клеток гепатоцитов ста-
скими рекомендациями по профилактике ССЗ в кли- новятся неспособными распознавать их и, следо-
нической практике, представлены в таблице 2. вательно, засхватывать для метаболизации, 2) под

Таблица 2. Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови у практически здоровых людей [4].

Липидные параметры ммоль/л мг/дл

ОХС <5,0 <190

ХС ЛНП <3,0 <115

ХС ЛВП ≥1,0 (у мужчин), ≥1,2 (у женщин) ≥40 (у мужчин), 46 (у женщин)

ТГ <1,7 <150

влиянием дисфункции эндотелия у макрофагов, атерогенными являются не обогащенные ХС ЛНП,


активизированных субстанциями эндотелиального а частицы ЛНП со структурой, модифицированной
происхождения, появляются рецепторы – «мусор- вследствие свободно-радикального окисления их
щики», превосходящие по своей активности пече- наружного фосфолипидного слоя. Показано, что
ночные рецепторы захвата ХС ЛНП [5]. ЛНП легко окисляются в процессе транспорта в
Холестериновая составляющая атерогенеза кровяном русле, причем именно модифицирован-
многократно ускоряется, приводя уже не просто ные ЛНП с высокой скоростью захватываются клет-
к новым «спокойным» бляшкам, но и формируя ками стенки сосудов, что и приводит к накоплению
новое состояние бляшек, которые называются по- ХС в аорте и коронарных сосудах. Сама интенсифи-
разному: нестабильные, «ранимые», уязвимые. кация свободно-радикального окисления ЛНП мо-
Эти бляшки являются причиной наиболее опасных жет быть вызвана наличием гиперхолестеринемии.
для жизни осложнений – внезапной смерти, остро- Другие участники дискуссии (В.В.Кухарчук [11],
го инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, А.В.Сусеков [12]) придерживаются традиционной
инсульта и других осложнений. липидно-инфильтрационной теории.
Критический разбор ряда положений липидно- Атеросклеротическая бляшка. Основным эле-
инфильтрационной гипотизы атеросклероза вы- ментом атеросклеротического поражения является
сказан в статье J. Couzin [6]. В дискуссии по этой атеросклеротическая бляшка, которая, выступая
статье, опубликованной в журнале ‘’Кардиологи- в  просвет сосуда, вызывает его сужение и затруд-
ческий вестник’’ № 1 за 2009 г. [7], рассматрива- няет нормальный кровоток. Бляшка состоит из ско-
ются различные гипотезы атеросклероза: дефи- пления внутриклеточных и внеклеточных липидов,
цита эссенциальных полиеновых жирных кислот фибрина, гладкомышечных клеток, соединитель-
(чем выше уровень ХС ЛНП, тем больше дефицит ной ткани, промежуточного вещества (гликозами-
этих кислот в клетках и тем активнее атероскле- ногликанов и др.) и кальция. Атеросклеротическая
роз [8]; обсуждается роль свободных радикалов в бляшка, увеличиваясь в размерах и изъязвляясь,
атерогенезе. Суть свободно-радикальной теории может задерживать на своей поверхности кровя-
атерогенеза [9, 10] сводится к тому, что наиболее ные элементы и сгустки крови, пропитываться соля-
51
(№1) 2011
Обзоры

ми кальция, а при ее разрыве содержимое бляшки смотря на распад СССР, оба этапа исследования
может попасть в кровь и стать причиной тромбоза были завершены. Получены крайне важные в тео-
артерий сердца, мозга и других органов. ретическом и практическом плане результаты. Всего
Атеросклероз поражает средние и крупные ар- изучены 17070 случаев смерти от внешних причин
терии. Атеросклеротические поражения коронар- у практически здоровых людей. Главным выводом
ных артерий, которые могут привести к инфаркту являлось то, что на протяжении менее, чем жизни
миокарда, развиваются во внутреннем слое арте- одного поколения в подавляющем большинстве
рий – интиме, в последующем захватывая и ме- городов СССР, включенных в исследование, прои-
дию. Этому способствует и то обстоятельство, что зошло ускорение и усиление интенсивности ате-
в коронарных артериях с возрастом происходит росклероза венечных артерий. Это выражалось в
значительное утолщение интимы. Интима, а так- том, что сумма площадей возвышающихся в про-
же внутренняя часть средней оболочки артерий не свет венечных артерий бляшек (сумма площадей
имеют нервных окончаний, поэтому развитие ате- фиброзных, осложненных и кальцинированных
росклеротических поражений протекает сначала бляшек) у жителей всех городов СССР, включенных
бессимптомно, пока не появляются в дальнейшем в исследование, в возрасте 40-59 лет достоверно
клинические признаки, обусловленные значитель- возрастала, а у жителей в возрасте 20-39 лет воз-
ным сужением сосудистого русла. росла в 6 из 11 городах Западной Европы [14].
Атеросклеротические бляшки чаще всего об- Можно различать в происхождении атероскле-
разуются в тех участках аорты и крупных артерий, роза в каждом конкретном случае преобладающую
где отмечаются наиболее выраженные механиче- роль определенных факторов, оценка которых мо-
ские воздействия на сосудистую стенку со стороны жет иметь значение как для понимания течения
крови  – в местах отхождения крупных боковых и развития болезни, так и для разработки лечебно-
ветвей – в области дуги аорты и ее брюшного отде- профилактических мер. Поэтому А.Л. Мясников
ла, в подвздошных, бедренных, почечных, сонных, в 1965 году [15] предложил следующую классифи-
мозговых и, особенно, в коронарных артериях (где кацию атеросклероза (патогенетические аспекты):
как раз много изгибов и ответвлений). 1. Гемодинамическая форма (артериальная ги-
Течение атеросклероза. Атеросклероз являет- пертония, ангиоспазмы, сосудистый невроз).
ся хроническим, длительным заболеванием, раз- 2. Метаболические формы (нарушения обме-
вивающимся в течение десятилетий. Однако, за на ХС, конституциональные, наследственные,
последние полстолетия мы являемся свидетелями алиментарные факторы, ожирение, эндокрин-
значительного ускорения темпов развития атеро- ные заболевания).
склероза и утяжеления его форм. Целые континен- 3. Смешанные формы атеросклероза.
ты, прежде не знавшие об атеросклерозе (страны Для атеросклероза характерна волнообразность
Азии, Африки), сейчас чувствуют на себе его бре- течения, в котором выделяют фазы прогрессиро-
мя. «Старый Свет», где собственно и началось зна- вания, стабилизации и даже регрессии. Различная
комство с атеросклерозом и его постижение, в ХIХ локализация атеросклероза определяет разные
веке еще встречался с единичными случаями это- клинические проявления болезни и естественное
го заболевания. Несколько случаев коронарного течение заболевания.
тромбоза, приведшего к смерти, в начале ХХ века В клинической картине течения атеросклеро-
описаны В.П.Образцовым и Н.Д.Стражеско [13]. за А.Л. Мясников выделял начальный его период
В первой половине ХХ века стенокардия и инфаркт (доклинический, обратимую стадию) и период
миокарда еще не являлись социально значимой клинических проявлений. Последний включает в
медицинской проблемой ввиду малочисленности себя три стадии: ишемическую, некротическую и
случаев заболевания. Но после окончания второй фиброзную (цирротическую). Фиброзная стадия
мировой войны вдруг обнаружилось, что в США и включает фазу прогрессирования, стабилизации,
несколько позже в Западной Европе началась и уси- регрессирования атеросклероза. Приведенные на-
ливается эпидемия неинфекционных заболеваний, звания стадий характеризуют собою не этапы пато-
лидером среди которых выступают атеросклероти- логии в стенках самих артерий, а изменения в со-
ческие заболевания. ответствующих органах, возникающие в результате
В 1963-1966 гг. и 25 лет спустя после этого по нарушения их кровоснабжения. Таким образом,
программе ВОЗ в ряде городов Европы – Мальме применительно к атеросклерозу коронарных ар-
(Швеция), Прага (Чехословакия-Чехия), а также терий, стенокардия является отражением ишеми-
в европейской части СССР (Рига, Таллинн, Тар- ческой его стадии, инфаркт миокарда – тромбоне-
ту, Харьков, Ялта) и азиатской его части (Ашха- кротической, а кардиосклероз – склеротической.
бад, Бишкек, Иркутск, Якутск)  – было проведено В приведенной градации течения атеросклероза
крупное патолого-анатомическое исследование безусловно имеются элементы условности. Тече-
по изучению распространенности и характера ате- ние атеросклероза волнообразно: периоды ста-
росклероза у мужчин и женщин разного возраста. билизации сменяются медленным и быстрым
Предполагалось изучить динамику процесса в тех прогрессированием (А.Л. Мясников). Внезапное
же городах по тому же протоколу через 25 лет. Не- и непредсказуемое появление симптомов свя-
52
АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ
Обзоры

зано с разрывом атеросклеротической бляшки. перегрузки, эмоциональный стресс, охлаждение,


Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда переедание, прием алкоголя, резкий подъем арте-
являются проявлениями единого патофизиологи- риального давления или его падение, тахикардия
ческого процесса – тромбоза различной степени и другие.
в  местах разрыва атеросклеротической бляшки Сотрудники ФГУ РКНПК МЗ и СР [17], изучая
или эрозии эндотелия. Формирование атероскле- состав атеросклеротических бляшек, обнаружили
ротической бляшки, ее рост, увеличение размеров на поверхности удаленных из коронарных сосудов
определяются выраженностью нарушений липид- человека так называемых нестабильных бляшек
ного обмена, различным соотношениям между (угрожающих возможностью разрыва и образо-
липидными фракциями плазмы, концентрацией вания тромба) в отличие от стабильных бляшек не
продуктов перекисного окисления липидов и дру- только накопление мононуклеарных лейкоцитов,
гих модифицированных форм ЛНП, иммунным характерных для любого воспалительного процес-
и провоспалительным состоянием организма, са, но и признаки активной реакции хемокинов.
а также различными факторами риска: курением, Именно они играют решающую роль в накопле-
артериальной гипертонией, сахарным диабетом нии в бляшке моноцитов, макрофагов и особенно
и др. Прогрессирующий атеросклероз, вызываю- Т-лимфоцитов, а также в возникновении воспали-
щий постепенное стенозирование коронарных или тельного процесса. Хелперные Т-клетки 1-го типа
мозговых артерий, способен привести к стенокар- экспрессируют хемокиновый рецептор СХСR3 , вы-
дии или дисциркуляторной энцефалопатии разной зывающий миграцию лейкоцитов в нестабильную
степени. бляшку. Сформировавшиеся атеросклеротические
В происхождении таких осложнений ИБС как бляшки различаются по экспрессии хемокинов, ци-
внезапная смерть, инфаркт миокарда, мозго- токинов и трансформирующего b-фактора роста.
вой инсульт большая роль принадлежит функ- Обнаруженные различия могут свидетельствовать
циональным компонентам (сосудистым спаз- о разных стадиях или механизмах формирования
мам, нарушениям текучести, свертывания крови атеросклеротической бляшки. У пациентов с ИБС
и микроциркуляции), ведущим к нестабильности интима артерий без макроскопически видимых из-
атеросклеротической бляшки. Склонные к разрыву менений может являться участком развивающегося
атеросклеротические бляшки имеют большое ли- воспаления.
пидное ядро, тонкую фиброзную покрышку из де- Гемостатические и провоспалительные фак-
зорганизованных коллагеновых волокон, содержат торы. В настоящее время в мире существенно воз-
мало гладкомыщечных клеток, много макрофагов и рос интерес к роли гемостатических и провоспали-
высокую концентрацию тканевого фактора. Липид- тельных факторов, их взаимосвязи с нарушениями
ные ядра ’’ранимых‘’ бляшек характеризуются вы- липидного обмена и с течением атеросклероза.
соким содержанием эфиров ХС и большой долей Накопленный большой фактический материал сви-
полиненасыщенных жирных кислот. В нестабиль- детельствует о наличии таких связей и о роли этих
ной атеросклеротической бляшке установлен факт факторов в процессе атерогенеза. Эндотелиальная
преобладания макрофагов, интенсивный неоанги- выстилка сосудов является границей между цирку-
огенез, являющийся предвестником ее тромбоза. лирующей внутри сосуда кровью и тканью сосуди-
Белковый спектр нестабильной бляшки характери- стой стенки; на этой границе проходят важные для
зуется рядом особенностей белкового метаболиз- понимания атерогенеза процессы, включающие
ма. В них выявлена повышенная экспрессия белка взаимодействие липидных, гемостатических и про-
остеопонтина, который считается продуктом секре- воспалительных факторов.
ции остеобластов. Белок, связывающий жирные Провоспалительные факторы. Р. Вирхов рас-
кислоты, матричные металлопротеазы – 2, 8, 9, ценивал воспаление как начальный феномен, про-
а также каспазы – ферменты, участвующие в апоп- воцирующий патологические изменения в стенке
тозе клеток, вовлеченных в атеросклеротический артерий, т.е. воспаление рассматривалось как пер-
процесс, также являются потенциальными марке- вопричина развития атеросклероза. Дальнейшее
рами нестабильности бляшек [16]. развитие знаний о патогенезе атеросклероза приве-
Разрыв бляшки (ее оболочки) чаше обуслов- ло к концепции ключевой роли процессов воспале-
лен ослаблением фиброзной капсулы под воздей- ния в атерогенезе. Наиболее распространена точка
ствием протеолитических ферментов, выделяемых зрения, связывающая липидную и воспалительную
макрофагами. Пассивный разрыв связан с воздей- гипотезы, включая индукцию модифицирован-
ствием механических сил в наиболее слабом месте ными ЛНП процессов воспаления в стенке сосуда,
покрышки бляшки, обычно в месте ее соединения что запускает биологические процессы, участвую-
с ‘’нормальной‘’ стенкой сосуда. Подверженность щие в  инициации, прогрессировании и развитии
бляшки к разрыву зависит от ее расположения, осложнений атеросклероза [18]. Исследования по-
размера и состава липидного ядра и воздействия следних лет показывают, что, помимо липидной со-
кровотока на обращенную в просвет сосуда поверх- ставляющей, в формировании атеромы принимают
ность бляшки. В качестве провоцирующих функ- участие такие факторы как белки острой фазы вос-
циональных факторов могут выступать физические паления, в том числе С-реактивный белок, фибри-
53
(№1) 2011
Обзоры

ноген, плазменный амилоид А, различные генные сосудистого риска, являются: молекулы адгезии,
мутации (например, мутация ингибитора активато- цитокины; белки острой фазы: фибриноген, сы-
ров плазминогена) и многие другие [1, 19] . вороточный амилоид А, высокочувствительный С-
В настоящее время большое значение прида- реактивный белок; число лейкоцитов и СОЭ, а так-
ют биохимическим маркерам. К биохимическим же тканевые факторы (факторы роста и др.).
маркерам – кандидатам в факторы риска ССЗ –  от- Динамические изменения биохимических мар-
носятся: различные показатели: липопротеинового керов атеросклероза могут быть использованы
и липидного метаболизма (подфракции ХС ЛВП 2 в  клинической практике: для подтверждения на-
и ХС ЛВП 3, размер частиц ЛНП, ЛП(а), уровни апо- личия атеросклероза или других, связанных с ним,
протеина А1, апопротеина В–100 в плазме (в нор- патологических состояний организма; прогнози-
ме до 80 мг/дл), соотношение апоВ-100/апоAI, рования ситуаций, предшествующих серьезным
жирные кислоты и др.); эндотелиальной дисфунк- осложнениям (нестабильная стенокардия, инфаркт
ции (эндотелин, Р- и Е- селектин, тромбомодулин); миокарда); оценки течения коронарного атеро-
факторы фибринолиза и коагуляции; инфекции склероза, его прогрессирования или регрессиро-
(инфекционные агенты и вирусы); гомоцистеин; вания, в том числе после чрескожных коронарных
оксидативный стресс (витамины Е, С, изопроста- вмешательств (ЧКВ) – ангиопластики, стентирова-
ны, флавоноиды, гидроксихолестерол, окисли- ния) или аортокоронарного шунтирования; оценки
тельная способность ЛНП и ЛОНП), липопротеин- эффективности проводимого медикаментозного
ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2), и немедикаментозного лечения.
тиобарбитуровая кислота, адипонектин и др.). По- Существующие клинические и ангиографиче-
вышенная активность Лп-ФЛА2 способствует более ские предикторы рестеноза, такие как диаметр ар-
интенсивному высвобождению изопростаноидов терии, протяженность стенозов и др., позволяют
и ряда продуктов перекисного окисления липидов, лишь отнести пациента к группе повышенного риска
которые провоцируют и усиливают воспалительный в отношении развития рестеноза. Для выявления
процесс в атеросклеротически измененной сосуди- вероятности развития рестеноза у больных ИБС по-
стой стенке. Масса или активность ЛП-ФЛА2 явля- сле ЧКВ нужно учитывать и специфические факто-
ются одним из маркеров воспаления и определяют ры, важную роль среди которых играет воспаление.
риск разрыва атеросклеротической бляшки. Одним их ферментов, принимающих активное уча-
Большинство исследователей полагают, что бло- стие в развитии воспаления, является секреторная
када ренин-ангиотензин-альдостероновой систе- фосфолипаза А2 группы IIA. Этот фермент участву-
мы (РААС) оказывает антиатеросклеротический ет в образовании медиаторов воспаления – лей-
эффект не только за счет снижения АД, но и проти- котриенов, простагландинов, фактора активации
вовоспалительного и антиоксидантного действия. тромбоцитов, биоактивных лизифосфолипидов.
Среди гормонов РААС ангиотензин II (AT II) считает- Определение активности секреторной фосфоли-
ся основным атерогенным медиатором, так как он пазы ФЛФА2(IIA) в сыворотке крови после ЧКВ
регулирует не только экспрессию молекул адгезии можно рекомендовать в качестве прогностического
(VCAM-1, ICAM-1, P-selectin), но и секрецию ци- параметра для идентификацми пациентов с повы-
токинов, хемокинов и факторов роста сосудистой шенным риском развития рестеноза [23].
стенки. Кроме того, AT II cпособствует накоплению Тромботические факторы, атеротромбоз.
в бляшке моноцитов и лимфоцитов и повышает Как показывают исследования последних лет, име-
экспрессию рецепторов ТNF-a, IL-6 и циклооксиге- ется строгая связь между сниженной фибриноли-
назы 2 в артериальной стенке [20, 21]. тической активностью крови и повышением ри-
В исследовании, проведенном в отделе про- ска развития ИБС среди мужчин 40-54 лет. Было
блем атеросклероза ФГУ РКНПК МЗ и СР [22] в те- обнаружено, что высокий риск тромботических
чение первого года после чрескожных коронарных осложнений наблюдается при нарушении фибри-
вмешательств обнаружена прямая связь между нолитической системы [24]. Тромбообразование
уровнем Лп(а) и прогрессированием коронарного начинается в месте разрыва бляшки или ее эро-
атеросклероза, а также развитием рестеноза внутри зии. Оно может привести к быстрому изменению
стентов без лекарственного покрытия. Наличие вы- степени сужения просвета, полной или неполной
сокого уровня ЛП(а) ассоциируется с увеличением (субтотальной) окклюзии сосуда. Результаты фун-
риска сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза даментальных исследований подтвердили зна-
в течение 6 лет после эндоваскулярного лечения. чимость в возникновении тромбозов индукторов
Повышенная концентрация Лп(а) ассоциируется агрегации тромбоцитов, продуцируемых повреж-
с окклюзирующим поражением венозных анасто- денной стенкой сосудов. Среди них в последние
мозов в течение первого года и увеличением ри- время придается большое значение состоянию
ска сердечно-сосудистых событий в 3 раза в отда- секреторной фосфолипазы А2 и молекул адгезии
ленные сроки после операции аорто-коронарного МАС-1 и МАС-2. Благодаря фундаментальным ис-
шунтирования. следованиям по молекулярной биологии, генети-
Воспалительными маркерами, рассматри- ке, иммунологии существенно расширились наши
вающимися в качестве предикторов сердечно- представления о генетических дефектах при забо-
54
АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ
Обзоры

леваниях, сопровождающихся нарушениями мета- чаях речь идет об осложнениях в течение атеро-
болизма липидов и липопротеидов. склероза [25]. Tромбообразованию способствуют:
Не возникает сомнения в роли агрегационной гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия,
активности тромбоцитов и стенки сосуда, и в пер- нарушения фибринолиза, специфическое асепти-
вую очередь ее эндотелия, в формировании тром- ческое воспаление атероматозной бляшки и при-
ба в атеросклерозированных сосудах. Все больше легающей к ней интимы.
и больше накапливается данных, указывающих на Таким образом, с одной стороны, атероскле-
значение воспалительного процесса в сосудистой роз  –  это процесс постепенного локального сте-
стенке как фактора формирования атеросклероза и нозирования коронарных, мозговых и других
возможного тромбоза. Однако определить, какой артерий за счет образования и роста в них атеро-
фактор у конкретного больного сыграл ведущую склеротических бляшек, с другой стороны  –  это
роль в возникновении тромбоза  – степень выра- комплекс функциональных факторов: регионар-
женности атеросклероза, характер воспалительных ные спазмы, тромбообразование, нарушения
изменений в стенке сосуда, состояние коагулирую- микроциркуляции. В патогенезе осложнений ате-
щих свойств или низкая фибринолитическая актив- росклероза на  первый план выступает в одних
ность, очень трудно. Атеросклеротический процесс случаях органическая основа, в других –  функци-
многогранен, сопровождается нарушениями функ- ональные нарушения.
ции целого ряда органов и систем, приводящими Типы развития атеросклеротического про-
к изменениям стенки сосудов, причем не только цесса различны: это либо диффузный ''дилати-
коронарных, но и мозговых, периферических, по- рующий» атеросклероз, который характеризуется
чечных артерий, где нередко возникают тромбозы. медленным постепенным ростом атеромы и эф-
Однако эти нарушения сами по себе еще не опре- фективным компенсаторным расширением сосуда;
деляют формирование тромба. Лишь их сочетание либо это фокальный (очаговый) стенозирующий
с нарушениями коагулирующих и антисвертываю- атеросклероз, характеризующийся относительно
щих систем, в том числе тромбоцитов, в первую быстрым ростом и неэффективным ремоделирова-
очередь их активаторов, приводит к образованию нием сосуда. В таблице 3 представлены осложнен-
тромба в разных сосудистых областях. В этих слу- ные формы атеросклероза.
Таблица 3. Осложненные формы (стадии) атеросклероза [3].

Осложнения/Стадии Патофизиологический
Клинические проявления
атеросклероза механизм поражения органа

Прогрессирующий рост фиброзной


Ишемия миокарда
бляшки.
Сужение и кальцификация (стенокардия). Кардиосклероз.
Организация микротромбов
сосуда
внутри бляшки. Снижение сократительной
способности миокарда. Аритмии.
Кровоизлияние в бляшку.
Инфаркт миокарда.
Нестабильная стенокардия.
Тромбообразование Кровоизлияние в «уязвимой»
Внезапная смерть.
бляшке с ее разрывом и
с окклюзией просвета изъязвлением Инфаркт мозга
(тромботический инсульт).
Перемежающаяся хромота.
Эмболический инсульт.
Фрагментация и перемещение
фрагментов бляшки из больших Атероэмболическая почечная
Периферические эмболии
проксимальных в меньшие недостаточность.
периферические сосуды

Кровоизлияние в бляшку. Ишемия миокарда


Давление на прилежащую медию
Снижение эластичности вызывает атрофию мышечных
Аневризма аорты
сосудистой стенки клеток и потерю эластической
ткани

Недавние исследования показали, что надры- стенозирования коронарной артерии. Часто они
вы бляшек, приводящие к инфаркту миокарда, от- случаются в местах небольших сужений – менее
нюдь не всегда происходят в зоне максимального 50% по данным ангиографии. Изучение много-
55
(№1) 2011
Обзоры

гранной роли эндотелия в патогенезе ССЗ привело ных направлений профилактики и лечения патоло-
к пониманию того, что восстановление нарушенных гических процессов при различных ССЗ.
функций эндотелия, должно стать одним из основ-

Список литературы
1. Ross R., Glomset J.A. The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts). N Engl J Med 1976;295:369-377; Item (second of
two parts), 420-425.
2. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the realization of arterial smooth muscle by acetylcho-
line. Nature 1980; 288: 373-376.
3. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы (под ред. Л.Лилли; Пер. с англ.), –  М.; Бином.
Лаборатория знаний, 2003, –  598 с
4. Кухарчук В.В. (председатель). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза. ВНОК. Российские рекомендации IV пересмотр, М, 2009, 82 с.
5. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. Издание второе, переработанное. Москва,
«Триада-Х», 2009, 248 с.
6. Сouzin J. Cholesterol veers off script. Science 2008; 322: 220-223.
7. Сусеков А.В., Титов В.Н., Ланкин В.З., Кухарчук В.В. Дискуссия по статье J.Couzin “Cholesterol veers off script’’.
Кардиологический вестник 2009; 1: 56-66.
8. Титов В.Н. Все дело в дефиците эссенциальных полиеновых кислот. Кардиологический вестник 2009, том I (XVI),
№3: 60-61.
9. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E. et al. Beyond cholesterol. Modifications of low- density lipoprotein that increase its
atherogenicity. New Engl J Med 1989; 320: 915-924.
10. Ланкин В.З. О роли свободных радикалов в атерогенезе. Кардиологический вестник 2009, том I (XVI), №3: 61-62.
11. Кухарчук В.В. Липидно-инфильтрационная теория. Действительно ли меняется сценарий? Кардиологический
вестник 2009, том I (XVI), №3: 63-66.
12. Сусеков А.В. Холестерин липопротеинов низкой плотности. Стоим на своем. Кардиологический вестник 2009,
том I (XVI), №3: 56-59.
13. Obraztsow W.P., Straschesko N.D. Zur Kenntis der Thrombose der Koronararterien des Herzens. Z Klin Med 1910; 71: 116-
125.
14. Жданов В.С., Вихерт А.М., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека.- М.: ‘’Триада-Х’’,
2002, – 144 c.
15. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз.М.,Медицина, 1965, 615 с.
16. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней. Кардиологический вестник 2010; 1:
12-20.
17. Кухтина Н.Б., Арефьева Т.И., Арефьева А.М. и др. Экспрессия хемокинов и цитокинов в атеросклеротических
бляшках и внутренней оболочке артерий у больных ИБС. Тер. архив 2008; № 4: 63-68.
18. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin
Chem 2008; 54: 24-38.
19. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143.
20. Hanson G.K. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-1695.
21. Партигулова А.С., Наумов В.Г. Воспаление при атеросклерозе: роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
и ее блокады. Кардиология 2010; №10: 50-55.
22. Ежов М.В., Липопротеид (а) и его роль в развитии осложнений у больных ишемической болезнью сердца. Автореф.
дисс …докт. мед наук, М., 2009.
23. Коротаева А.А. Секреторная фосфолипаза A2 группы IIa в сыворотке крови больных после коронарной
ангиопластики: регуляция липидами и липопротеидами. Автореф дисс… докт. биол наук. М., 2009
24. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца /под ред. акад. Е.И. Чазова, чл-корр РАМН В.В.
Кухарчука, проф. С.А. Бойцова/, Москва, Медиа Медика, 2007. –  736 стр.
25. Чазов Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тер. архив 2008; № 8: 11-16.

56
АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

Вам также может понравиться