Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
НАСОНОВ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
МОСКВА Издательство "М-СИТИ" 1996
В книге суммированы современные данные о фармакологических свойствах, механизмах действия,
клиническом применении и побочных эффектах основных групп противоревматических препаратов, включая
нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитотоксики, препараты "базисного"
действия, циклоспорин А и др. Особое внимание уделяется новым подходам к воздействию на
иммунопатологические процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний, в том числе методам
иммунотерапии и экстракорпорального очищения крови.
Книга рассчитана на ревматологов, терапевтов, специалистов в области клинической фармакологии и
иммунологии.
ООО "М-СИТИ" 121609, г. Москва, Осенний бульвар, д. 5. к. 1 Лицензия ¹ 064486 серия л.р от 11 марта
1996 г. Отпечатано в АО "Красногорская типография" 143400, г. Красногорск, Коммунальный кв., д. 2 Заказ ¹
883. Тираж 5.000 экз.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список принятых сокращений
Предисловие
Введение. Современные классификации противоревматических препаратов Е. Л. Насонов
Глава 1. Иммунитет и воспаление при ревматических заболеваниях Е. Л. Насонов
Глава 2. Нестероидные противовоспалительные препараты. Е. Л. Насонов, Н. В. Чичасова, О. И. Лебедева
Глава 3. Глюкокортикоиды Е. Л. Насонов, С. К. Соловьев.
Глава 4. Соли золота Í. В. Чичасова, Е. Л. Насонов
Глава 5. D-ïåíèöèëëàìèí Е. Л. Насонов, Н. В. Чичасова
Глава 6. Метотрексат Е. Л. Насонов
Глава 7. Антималярийные препараты Е. Л. Насонов
Глава 8. Цитотоксические препараты Е. Л. Насонов
Глава 9. Сульфасалазин Е. Л. Насонов, Н. В. Чичасова
Глава 10. Циклоспорин А и другие препараты с близкими механизмами действия. Е. Л. Насонов, В. 3.
Штутман
Глава 11. Тенидап Е. Л. Насонов
Глава 12. Внутривенный иммуноглобулин Е. Л. Насонов, С. К. Соловьев, А. В. Шайков, М. В. Богданова
Глава 13. Экстракорпоральное очищение крови, дренаж грудного лимфатического протока, общее облучение
лимфатических узлов Е. Л. Насонов
Глава 14. Методы иммунотерапии Е. Л. Насонов
Глава 15. Другие препараты и методы лечения Е. Л. Насонов
Заключение. Песпективы фармакотерапии ревматических заболеваний
Приложение
Предметный указатель
ПРЕДИСЛОВИЕ
Воспалительные ревматические заболевания, основными формами которых являются ревматоидный
артрит (РА), диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), системные васкулиты, серонегативные и
микрокристаллические артропатии, относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии
человека. Фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем
современной клинической медицины. Этиология многих болезней неизвестна, что делает невозможным
проведение эффективной этиотропной терапии. Однако в расшифровке их патогенеза в последние годы
наметился очевидный прогресс, что в первую очередь обусловлено расширением знаний о структурных и
функциональных особенностях системы иммунитета, механизмах развития иммунного ответа и воспаления.
В настоящее время для лечения ревматических заболеваний используется большое число лекарственных
средств с различной химической структурой и фармакологическими механизмами действия, общим свойством
которых является способность подавлять развитие воспаления. К ним относятся нестероидные
противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, обладающие противовоспалительной активностью и так
называемые базисные противоревматические препараты (соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, антималярийные
препараты, цитотоксики и др.), которые, как полагают, оказывают более глубокое воздействие на иммунную
систему и воспалительные процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний. Интенсивно
разрабатываются новые подходы к лечения, основанные на использовании иммунотерапевтических методов.
В нашей стране было опубликовано несколько монографий, посвященных фармакотерапии ревматических
заболеваний (В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, 1985; В. А.
Насонова, М. Г. Астапенко. Клиническая ревматология, 1989; Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова.
Диффузные болезни соединительной ткани, 1994). Однако в последние годы появилось очень большое
количество новых клинических и экспериментальных данных, касающихся механизмов действия, тактики
применения и эффективности как ранее известных противоревматических препаратов, так и новых
лекарственных средств и методов лечения.
В книге систематически изложены современные сведения о наиболее важных противовоспалительных
препаратах, однако основной задачей явилось ознакомление с новыми тенденциями в развитии фармакотерапии
воспалительных ревматических заболеваний.
Мы надеемся, что книга окажется полезной практическим врачам в лечении больных ревматическими
заболеваниями и стимулирует интерес к фармакологическим аспектам ревматологии у специалистов,
занимающихся разработкой теоретических проблем медицины, иммунологов, биохимиков, фармакологов.
Выражаем огромную признательность Е. Н. Литвак и Н. Ю. Милосердовой, а также Компании "АГАБ"" и
рекламно-издательской группе "М-СИТИ" за помощь в подготовке книги.
Е. Л. Насонов
ВВЕДЕНИЕ
Таблица 1.1. Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней (по D. A. Carson, 1992)
1.3. Воспаление
Воспаление является физиологической защитной реакцией организма в ответ на тканевое повреждение.
Основу развития воспалительного процесса составляет каскад биохимических и иммунологических процессов,
направленных на элиминацию повреждающего фактора, заживление пораженных тканей и восстановление
нарушенной функции. Таким образом, воспаление, как и иммунный ответ, играет важнейшую роль в защите
организма от патогенных возбудителей, способствует репарации тканей после физического или химического
повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим, однако в процессе развития воспалительной
реакции, как правило, наблюдаются признаки воспаления обеих форм. Начальная фаза воспаления чаще всего
протекает остро и характеризуется сосудистым ответом, участием нейтрофилов и тучных клеток. Хроническое
воспаление обычно ассоциируется с мононуклеарными клетками (макрофаги, лимфоциты, плазматические
клетки) и фибробластами. Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани.
Хроническое воспаление может следовать за острым, но иногда воспалительный процесс с самого начала имеет
черты хронического.
При аутоиммунных ревматических заболеваниях нормальный воспалительный процесс не приводит к
элиминации этиологических повреждающих факторов, которые в большинстве случаев неизвестны. Более того,
персистенция повреждающего фактора, часто сочетающаяся с нарушением нормальных механизмов,
ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к интенсификации и хронизации
воспалительного процесса, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции
различных органов и систем организма.
В целом, в развитии воспаления принимают участие различные клетки — лейкоциты (в первую очередь
нейтрофилы), моноциты/макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также ЭК, а регуляция сосудистых и
клеточных воспалительных реакций осуществляется очень большим числом биологически активных веществ.
Важным начальным этапом воспаления является фагоцитоз, который заключается в поглощении и
деструкции инородных частиц фагоцитирующими клетками. Среди лейкоцитов периферической крови
способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты (главным образом нейтрофилы, в меньшей степени —
другие клетки) и моноциты. Процесс фагоцитоза подразделяется на несколько этапов — прилипание,
хемотаксис, собственно фагоцитоз и внутриклеточное разрушение патогенных субстанций — и регулируется
различными хемотаксическими стимулами, такими, как анафилотоксины (С5а), иммунные комплексы, ИЛ-8 и
др.
1.4. Нейтрофилы
На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента
С3b (CR1), iC3b (CR3; Mac-1 или CD11b/CD18) и С5а компоненты комплемента, а также рецепторы для Fc-
ôðàãìåíòà иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с
этими рецепторами, индуцируют секрецию воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение.
CR1 и CR3 принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве
молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и другим нейтрофилам. Адгезия
активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного
процесса. Существует 3 основных класса Fc-ðåöåïòîðîâ. FcRI обладает высокой аффинностью к мономерному
lgG, обнаруживается преимущественно на нейтрофилах и других мононуклеарных клетках. FcII и FcIII
рецепторы присутствуют на нейтрофилах и мононуклеарных клетках и связывают иммунные комплексы с
более высокой аффинностью, чем мономерный lgG. FcII обнаруживаются также на В-лимфоцитах и
тромбоцитах. FcIII присутствуют на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и Т-лимфоцитах.
Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом
воспалении. (H. L.Malech и J. I. Gallin, 1987). Развитие воспаления, независимо от причины и локализации,
определяется способностью нейтрофилов образовывать широкий спектр биологически активных молекул,
способных разрушать нормальные клетки и соединительную ткань. Нейтрофилы образуют не менее 50
субстанций, которые могут принимать участие в развитии воспаления и выступать в качестве медиаторов
тканевого повреждения (R. I. Lehner и соавт. 1988). Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите
организма от патогенных воздействий. Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают внутренней
способностью дифференцировать чужеродные и собственные клетки-мишени, а их специфическая активность
зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае
ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызовет повреждение
собственных клеток.
Протеиназы
Супероксидные анионы
Окись азота
Цитокины
Антагонисты цитокинов
Растворимые цитокиновые рецепторы
Н+ лактат
Эйкозаноиды
Катионные белки
Гликозидаза, липаза, сульфаты
ФАТ
1.5. Макрофаги
Макрофагами являются тканевые фагоциты, происходящие из циркулирующих моноцитов. Эти клетки
играют важную роль в развитии хронического воспаления, характерного для большинства аутоиммунных
ревматических болезней, в первую очередь РА.
В процессе активации макрофаги секретируют очень большое количество субстанций, начиная от
свободных радикалов (супероксидные анионы) и кончая веществами с высокой молекулярной массой
(фибронектин). Некоторые из них секретируются макрофагами только под влиянием воспалительных стимулов,
в то время как образование других не зависит от наличия воспаления.
Цитокины и полипептиды:
ИЛ-1 α/β
ФНО-α
ИЛ-8
ИФ-α
ИФ-γ(?)
тромбоцитарный фактор роста (?)
ТФР-β
β-эндорфин
Компоненты комплемента:
классический путь: С2, С4, СЗ, С5
альтернативный путь: фактор В, фактор D, пропердин
ингибиторы: С3b инактиватор, β1Н
Коагуляционные факторы:
внутренний путь: факторы IX, X, V и протромбин
внешний путь: фактор VII
поверхностная активность: тканевый фактор, протромбиназа
протромболитическая активность: ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор плазмина
Биоактивные липиды:
продукты циклооксигеназы: ПГЕ2, ПГF2α, ПГI2, тромбоксан
продукты липоксигеназы: лейкотриены В4, С, D, Е.
ФАТ
Протеиназы и их ингибиторы
Супероксидные анионы
Окись азота
1.6. Тромбоциты
Тромбоциты происходят из костномозговых мегакариоцитов и принимают участие в гемостазе,
заживлении ран и других реакциях организма на повреждение. В процессе активации и агрегации на фоне
воспаления тромбоциты секретируют большое количество разнообразных веществ, неполный перечень
которых и установленные биологические эффекты представлены в таблице 1.2.
Липиды
Наряду с перечисленными веществами тромбоциты вырабатывают еще ряд субстанций, тесно связанных с
развитием воспалительных реакций. К ним относятся фибронектин, фибриноген, тромбоспондин,
тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, факторы D и Н, присутствующие в α-
гранулах, а также серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и ионы кальция, являющиеся содержимым плотных
гранул. Например, тромбоцитарный фактор 4 и β-тромбоглобулин обладают свойствами хемоаттрактантов и
активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин (гликопротеин с молекулярной массой 450 kD)
секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и наряду с CD11/CD18 молекулами играет
важную независимую роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает
вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb/IIIa и серотонина.
Активация тромбоцитов в процессе сосудистого повреждения определяется двумя основными
механизмами: прилипанием к поврежденной поверхности сосудов и непосредственной активацией
растворимыми факторами. Эти процессы регулируются разнообразными медиаторами как иммунной, так и
неиммунной природы. Например, адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке индуцируется коллагеном,
фибронектином, ламинином, витронектином, кристаллами уратов и др. Активация тромбоцитов в кровяном
русле может быть связана с воздействием гемостатических факторов (тромбин, коллаген, метаболиты
арахидоновой кислоты), вазопрессина, серотонина, а в процессе иммунных реакций с ФАТ, иммунными
комплексами, субстанцией Р, компонентами комплемента. Тромбоциты экспрессируют два типа молекул
адгезии. gpIIb/IIIa является представителем семейства интегринов β-З, которые связываются с фибронектином,
витронектином, фактором Виллебранда. Р-селектин (GMP-140) — мембранный гликопротеин, локализующийся
в α-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel-Palade ЭК, который в процессе клеточной активации (под влиянием
тромбина) быстро транслоцируется на мембрану тромбоцитов и служит рецептором для нейтрофилов и
моноцитов. Последнее имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и
воспаления (B. Cronstein и G. Weissman, 1993). Имеются многочисленные доказательства активации
тромбоцитов при системных ревматических болезнях, таких, как РА, СКВ, ССД, системные васкулиты и др.
(M. H. Ginsberg, 1986).
Фаза ограничения (tethering) проявляется замедлением скорости движения лейкоцитов в кровяном русле.
Клетки начинают как бы перекатываться (rolling) вдоль стенки сосуда, что связывают со сравнительно слабой
адгезией лейкоцитов к эндотелию, которая обеспечивается только L-ñåëåêòèíàìè. В участках активации ЭК
наблюдается более тесная адгезия лейкоцитов к эндотелию, опосредуемая взаимодействием L-ñåëåêòèíà и Р-
селектина или Е-селектина и углеводного компонента мембраны лейкоцитов.
Фаза запускания (trigering) характеризуется активацией молекул адгезии лейкоцитов (интегринов)
цитокинами, синтезирующимися непосредственно в сосудистой стенке.
В фазе сильной адгезии происходит интегринзависимое связывание лейкоцитов с молекулами адгезии ЭК,
в результате чего движение лейкоцитов замедляется, а затем и приостанавливается.
Фаза миграции лейкоцитов в ткани связана с влиянием цитокинов, обладающих свойствами
хемотаксических факторов, большинство из которых индуцирует сильную адгезию.
Более подробно процессы, лежащие в основе взаимодействия ЭК и лейкоцитов, представлены в обзоре J.
M. Harlan и D. Y. Liu (1992)
1.10.1. КСФ
КСФ обладают активностью факторов роста гемопоэза и принимают участие в созревании лимфоцитов,
нейтрофилов, моноцитов, макрофагов (D. Metcalf, 1991).
ГМ КСФ и ИЛ-3 потенцируют рост нескольких типов костномозговых клеток-предшественников. Их
активность усиливается в присутствии ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, ГМ-КСФ оказывает влияние на
функциональную активность зрелых моноцитов и гранулоцитов, увеличивает чувствительность нейтрофилов,
эозинофилов и базофилов к воздействию триггерных факторов, стимулирующих хемотаксис, продукцию
кислородных радикалов и фагоцитоз, усиливает цитотоксичность эозинофилов и стимулирует высвобождение
базофилами гистамина. Все эти свойства ГМ-КСФ определяют его важную роль в развитии острого воспаления
при ревматических болезнях. Кроме того, ГМ-КСФ усиливает способность моноцитов и макрофагов
презентировать антиген (увеличение экспрессии мембранной формы ИЛ-1 и класса II ГКС), а следовательно,
принимает участие в развитии иммунного ответа. С другой стороны, ГМ-КСФ индуцирует синтез антагониста
ИЛ-1 рецептора. Особенно важную роль придают ГМ-КСФ в развитии PA (J. A. Hamilton, 1993), при котором в
зоне суставного повреждения обнаруживается иРНК ГМ-КСФ, а сам ГМ-КСФ в избыточном количестве
присутствует в синовиальной жидкости. Полагают, что одним из патогенных эффектов ГМ-КСФ при РА
является увеличение экспрессии антигенов класса II ГКГ на мембране синовиальных макрофагов. Установлено,
что ИЛ-1 и ФНО-α увеличивают синтез ГМ-КСФ моноцитами, фибробластами и ЭК. Имеются данные о том,
что введение рекомбинантного ГМ-КСФ больным РА вызывает обострение суставного процесса (глава 15).
Таблица 1.7. Профиль секреции цитокинов CD4+ Т-клетками человека (по G. Del Prete и соавт., 1994)
ИЛ-2 ++ - ++
ИФ-γ ++ - ++
ФНО-β ++ - ++
ИЛ-4 - ++ +
ИЛ-5 - ++ +
ИЛ-3 +/- ++ +
ИЛ-6 +/- ++ +
ГМ-КСФ +/- ++ +
ФНО-α ++ - ++
ИЛ-10 +/- ++ +
Таблица 1.8. Роль ПГ в развитии основных признаков воспаления (J. J. F. Belch, 1989)
Признаки Роль ПГ
Таблица 1.9. Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (по D. L. DeWitt и соaвт., 1993)
1.13. ФАТ
ФАТ считается единственным фосфолипидом, обладающим очень мощной биологической активностью
(G. Camussi и соавт., 1990). Он принадлежит к классу фосфолипидных эфиров, имеющих О-алкиловую
эфирную последовательность в положении 1 молекулы глицерина и рассматривается как важный медиатор
немедленной гиперчувствительности. ФАТ синтезируется нейтрофилами, макрофагами, тромбоцитами. Он
вызывает агрегацию тромбоцитов, усиливает хемотаксис, стимулирует высвобождение протеолитических
ферментов из нейтрофилов и макрофагов, вызывает сокращение гладкой мускулатуры, усиливает сосудистую
проницаемость.
В последние годы большое внимание уделяется изучению связи между деструктивной активностью
некоторых нейтрофильных протеиназ (протеиназа-3, коллагеназа и эластаза) и образованием реактивных
метаболитов кислорода. Предполагается, что перечисленные выше ферменты проявляют более выраженный
деструктивный эффект в присутствии активных форм кислорода. Это связывают со способностью последних
вызывать инактивацию естественных ингибиторов протеиназ (S. J. Weiss, 1994)
ным на защиту организма от потенциально патогенных воздействий. Однако при определенных условиях ИК
могут играть важную роль в развитии ревматических болезней (Е. Л. Насонов, 1984; K. A. Davies, 1990).
Классическими проявлениями иммунокомплексного процесса, связанными с нарушением клиренса и
отложением ИК в тканях, являются васкулит, нефрит и артрит, которые относятся к числу ведущих форм
органной патологии при многих ревматических заболеваниях. При ревматических заболеваниях развитие
иммунокомплексной патологии связывают со следующими факторами: 1) нарушение механизмов нормального
клиренса иммунных комплексов из кровяного русла: а) генетически детерминированная или приобретенная
патология системы комплемента, ведущая к нарушению процесса ингибиции иммунной преципитации и
солюбилизации комплексов антиген—антитело, что способствует циркуляции комплексов с более выраженным
воспалительным потенциалом и возможности их отложения в органах-мишенях; б) врожденное или
приобретенное нарушение эритроцитарного клиренса ИК в связи с патологией CR1 рецепторов эритроцитов; в)
блокада функциональной активности Fc-ðåöåïòîðîâ мононуклеарных фагоцитирующих клеток, локализованных
в печени и селезенке; 2) Гиперпродукция циркулирующих ИК с определенной структурой и зарядом,
обладающих способностью связываться с заряженными биомолекулами органов-мишеней.
В целом при системных ревматических заболеваниях аутоиммунные и иммунокомплексные
патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической
предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению клиренса ИК и сходными механизмами
развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантителами и ИК.
Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических
заболеваниях"
1. Жарова Е. А., Горбачева О. Н., Насонов Е. Л., Карпов Ю. А: Эндотелин, физиологическая активность,
роль в сердечно-сосудистой патологии. Терапевт, архив, 1990, No. 8, стр. 140-144.
2. Насонов Е. Л.: Иммунные комплексы при ревматических болезнях. В книге: Иммунология заболеваний
соединительной ткани. Москва. 1984, стр. 104-158. Насонов Е. Л.: Интерлейкин 1 и его роль в
патологии человека. Терапевт, архив 1987;12: 112-117.
3. Саложин К. В., Насонов Е. Ë., Беленков Ю. Н.: Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии.
Терапевт, архив. 1992; 3: 150-157.
4. Adams D., Shaw S.: Leucocyte-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration. Lancet 1994;
343: 831-836.
5. Appleton I, Tomlinson A., Willoughby D. A.: Inducible cyclooxygenase (COX-2): a safer therapeutic target.
Brit. J. Med., 1994; 33: 410-412.
6. Arai К., Lee F., Miyajima A., et al.: Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Ann.
Rev. Biochem. 1990; 59: 783.
7. Arend W. P.: Interleukin-I receptor antagonist: a new member of the interleukin-I family. J. Clin. Invest. 1991;
88: 1445-1451.
8. Arend W. P., Dayer J-M.: Inhibition of the production and effects of interleukin-I and tumor necrosis (actor
alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 151-160.
9. Arnett FC, Reveille JD: Genetics of systemic lupus erytheatosus. Rheumatic Dis. Clin. North. Amer. 1992; 18:
865-892.
10. Baggiolini M., Walz A., Kunkel S. L.: Neutrophil-activating peptide-l/interleukin-8: a novel cytokine that
activates neutrophils. J. Clin. Invest. 1989; 84: 1045-1049.
11. Battistini В, D'Orleans-Juste P, Sirois P: Endothelin: Cir culating plasma levels and presence in other
biological fluids. Lab. Invest. 1993; 68: 600-628.
12. Belch J. J. F.: Eicosanoids and rheumatology: Inflammatory and vascular aspects. Prostaglandins, Leukotriens
and essential fatty acids. 1989; 36: 219-234.
13. Bendtzen К.. Svenson M., Jonsson V., et al.: Autoantibodies to cytokines: friends or toes. Immunol. Today
1990; II: 167-169.
14. Betz M., Fox B. S.: Prostaglandin E2 inhibits production of Th 1 lymphokine but not of Th2 lymphokine. J.
Immunol. 1991; 146: 108-113.
15. Bodmer J. G., Marsh S. G. E., Albert E.: Nomenclature for factors of the HLA system, 1989. Immunol. Today
1990; II: 3-10.
16. Border W. A., Noble N. A.: Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. New Engl. J. Med. 1994; 331:
1286-1292.
17. Bottazzo G. F., Borrell-Pujol R., Hanafusa Т., Feidman M.: Role of abberant HLA-DR expression and antigen
presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2: 1115-1117.
18. Camussi G., Terra C., Bagilioni C.: The role of platelet-activating factor in inflammation. Clin. Immunol.
Immunopathol. 1990; 57: 331-338.
19. Carson D. A.: Genetic factors in the etiology and pathogenesis of autoimmunity. FASEB J. 1992; 6: 2800-
2805.
20. Cronstein В., Weissman G.: The adhesion molecules of inflammation. Arthritis Rheum. 1993; 36: 147-157.
21. Dalton T. A., Bennet J. C: Autoimmune Disease and the Major Histocompatibility Complex: Therapeutic
Implication. Amer. J. Med. 1992; 92: 183188.
22. Davies К. A.: Immune complexes and disease. Eur. J. Intern. Med. 1992; 3: 95-108.
23. Dayer J-M., Fenner H. Cytokines and their inhibitors in arthritis. In: Bailliere's clinical rheumatology. 1992; 6:
485-516.
24. Del Prete G., Maggi E., Romagnani S.: Human Th1 and Th2 cells: functional properties, mechanism of
regulation and role in disease. Lab. Invest. 1994; 70: 299-306.
25. DeWitt D. L, Smith W. L: PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal
antiinflamatory drugs. Amer. J. Med., 1993: 95 (suppl. 2A): 40S-44S.
26. Dinarello C. A.: Interleukin-I and its biologically related cytokines. Adv. Immunol. 1989; 44: 153-205.
27. Dinarello С. A., Thompson R. C.: Blocking IL-I: Interleukin-I receptor antagonist in vivo and in vitro.
Immunol. Today 1991; 12: 404-410.
28. Dormair К., Clark В. R., McConnell H. M.: In vitro peptide binding to the heavy chain of the class I molecule
of the major histocompatibility complex molecule HLA-A2. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991; 88: 1335-1338.
29. Dower S. K., Sims J. M.: Molecular characterisation of cytokine receptors. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 452-
459.
30. Duff G. W.: Cytokines and acute phase proteins in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 23 (suppl.
100): 9-19.
31. Elliott Т., Towsend A., Cerundolo V.: Antigen presentation. Naturally processed peptides. Nature 1990; 348:
195-197.
32. Fernanses-Botran R.: Soluble cytokine receptor: their role in immunoregulation. FASEB J. 1991; 5: 2567-
2574.
33. Fioremtino J. F., Ziotnik A., Mosmann T. R., et al.: IL-10 inhibits cytokine production by activated
macrophages. J. Immunol. 1991; 147: 3815-3822.
34. Firestein G., Boyle D. L., Yu C., et al.: Synovial interleukin-I receptor antagonist and interleukin-I balance in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1994: 5: 644-652.
35. Ginsberg M. H.: Role of platelets in inflammatory and rheumatic disease. Adv. Immun. Res. 1986: 2: 53-71.
36. Gold К. N., Weyand C. M., Goronzy J. J. Modulation of helper T cell function by prostaglandins. Arthritis
Rheum. 1994; 37: 925-933.
37. Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposing action og haemopoietic growth factors and slow-acting
antirheumatic drugs. Lancet 1993; 342: 536-539.
38. Harlan J. M., Liy D. Y.: Adhesion: Its role in Inflammatory disease. W. H. Freeman and Co. New York, 1992.
39. Harris E. J.: Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. New Engl. J. Med. 1990; 322:
1277-1289.
40. O'Garra A., Chang R., Go N., et al.: Ly-I В (B-l) cells are the main source of B-cell-derived interleukin-10.
Eur. J. Immunol. 1992; 22: 711-717.
41. Hirano Т., Abira S., Taga Т., et al.: Biological and clinical aspects of interleukin-6. Immunol. Today 1990; II:
443-449.
42. lalenti A., Moncada S., DiRosa M.: Modulation of adjuvant arthritis by endogenous nitric oxide. Br. J.
Pharmacol. 1993; 110: 701-706.
43. Ishida H., Muchamuel T., Sakaguchi S., et al.: Continious administration of antiinterleukin-10 antibodies
delays onset of autoimmunity in NZB/WF1 mice. J. Exp. Med. 1994; 179: 305-310.
44. Katsikis P. D.. Chu C-O., Brennan F. M., et al.: Immunoregulatory role of interleukin 10 in rheumatoid
arthritis. J. Exp. Med. 1994; 179: 1517-1527.
45. Kroemer G., Wick G.: The role of interleukin-2 in autoimmunity. Immunol. Today. 1989; 10: 246-251.
46. Law SKA, Reid KBV: Complement. IRL Press. Oxford. Washington DC 1988, 73p.
47. Levy Y., Brouet J-C.: Interleukin-10 prevents spontaneous death of germinal center В cells by induction of the
bcl-2 protein. J. Clin. Invest. 1994; 93: 424-428.
48. Llorente L., Richaud-Patin Y., Fior R., et al.: In vitro production of interleukin-10 by non-T cells in
rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; II: 1647-
1655.
49. Maier J. A. M., Hia T., Maciag Т.: Cyclooxigenase is an immediate-early gene induced by Interleukin-I in
human endothelial cells. J. Biol. Chem. 1990; 265: 10805-10808.
50. Malech H. L., Gallin J. I.: Neutrophils in human disease. New Engl. J. Med.: 1987; 317: 687-694.
51. McCartney-Francis N., Allen J. B., Mizel D. E., et al.: Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide
synthase. J. Exp. Med. 1993; 178: 749-754. Metcalf D.: Control of granulocytes and macrophages: Molecular,
cellular and clinical aspects. Science 1991; 254: 529-533.
52. Miyasaka N., Hirata Y., Ando K., et al.: Increased production of endothelin-1 in patients with inflammatory
arthritides. Arthritis Rheum. 1992; 35: 397-400.
53. Moisec P.: Interleukin 4. A potent anti-inflammatory agent. Rev. Rheum. 1993; 60: 87-91.
54. Moncada S., Higgs A. H.: The L-arginine-nitric oxide path way. New Engl. J. Med. 1993; 329: 2002-2012.
55. Mosmann T. R., Coffman R. L.: TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to
different functional properties. Annual Rev. Med. 1989; 7: 145-173.
56. Nathan C. F.: Secretory products of macrophages. J. Clin. Invest. 1987; 79: 319-326.
57. Novak T. J., Rothenberg E. V.: cAMP inhibits induction of interleukin 2 but not of interleukin 4 in T cells.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 172: 95-103.
58. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A. J. H.: Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis,
and therapy. Oxford Unuversity Press. 1993.
59. Parmely M. J., Zhou W-W., Edwards C. K. III, et al.: Adenosine and related carbocyclic nucleoside analogue
selectively inhibit tumor necrosis factor-alpha production and protect mice against endotoxon challenge. J.
Immunol. 1993; 151: 389-396.
60. Phipps R. P., Stein S. H., Roper R. L.: A new view of prostaglandin E regulation of immune response.
Immunol. Today 1991; 12: 349-352 61.
61. Rubin L. A.: The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis Rheum. 1990: 33: 1145-1148.
62. Samuelsson B., Dahlen S-E., Lingbergen J. A., et al.: Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and
biological effects. Science 1987; 237: 1171-1176.
63. Schwartz R. S., Datta S. K.: Autoimmunity and autoimmune disease. In. Fundamental Immunol. Ed. W. E.
Paul. Raven Press, New York, 1989: 819-866.
64. Sinha A. S., Lopez M. T., McDevitt H. 0.: Autoimmune disease; the failure of self tolerance. Science 1990;
248: 1380-1388.
65. Stefanovic-Racik M., Stadler J., Evans C. H.: Nitric oxide and arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1036-1044.
66. Stefanovic-Racik M., Meyers K., Meschter C., et al.: N-monomethyl arginine, an inhibitor of mnitric oxide
synthase, suppresses the development of adjuvant arthritis in rats. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1062-1069.
67. Szczepanski A., Moatter Т., Carley W. W., Gerritsen M.: Induction of cyclooxygenase II in human synovial
microvessel endothelial cells by interleukin-I. Arthritis Rheum. 1994; 37: 495-503.
68. Valone F. H. Platelets. In: Textbook of rheumatology. Ed. W. N. Kelley, E. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge.
W. B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto. 1994; 1: 319-326.
69. Vincenti M. P., Clark 1. M., Brinckerhoff C. E.: Using inhibitors of metalloprofeinases to treat arthritis.
Arthritis Rheum. 1994; 37: 1115-1126.
70. Wahl S. M., Allen J. B., Ohura K., et al.: IFN-gamma inhibits inflammatory cell recruitment and the evolution
of bacterial cell induced arthritis. J. Immunol. 1991; 146: 95.
71. Weiss S. J.: Mechanism of tissue destruction by neutrophils. Rheumatology Review course. Minneapolis,
Minnesota, 23 October, 1994.
72. Wooley P., H., Whalen J. D., Charman D. L. et al.: The effect of an interleukin-I receptor antagonist protein on
type II collagen-induced arthritis and antigen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1305-1314.
73. Zurier R. B.: Prostaglandin El: Is it usefull?. J. Rheumatol. 1990; 171439-1441.
2. Арилалкановые кислоты
Арилуксусная кислота: Арилпропионовая кислота:
• диклофенак • ибупрофен
• фенклофенак • флурбипрофен
• алклофенак • кетопрофен
• фентиазак • напроксен
• оксапрозин
Гетероарилуксусная кислота • фенопрофен
• толметин • фенбуфен
• зомепирак • супрофен
• клоперак • индопрофен
• кеторолак триметамин • тиапрофеновая кислота
• беноксапрофен
• пирпрофен
Индол/инден уксусные кислоты:
• индометацин
• сулиндак
• этодолак
• ацеметацин
3. Эноликовая кислота
Пиразолидиндионы: Оксикамы:
• фенилбутазон • пироксикам
• оксифенилбутазон • изоксикам
• азапропазон • судоксикам
• фепразон • мелоксикам
НПВС являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств
(P. M. Brooks, 1989). Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными
заболеваниями внутренних органов.
Механизм действия
За исключением набуметона (пролекарство в форме основания), НПВС являются органическими
кислотами со сравнительно низкой рК. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и
накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение
сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВС сходны по фармакологическим свойствам,
биологической активности и механизмам действия (P. J. Clements, H. E. Paulus, 1993).
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких
концентрациях проявляют свое противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие за счет
подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения,
согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВС связаны в первую очередь с подавлением
синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время
НПВС in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя
на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А2,
липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить
к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВС, в том
числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того,
антипростагландиновая активность НПВС объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение
интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных
побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение
клубочковой фильтрации).
Однако в последние годы представления о точках приложения НПВС в регуляции синтеза ПГ существенно
расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого
снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию
желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие
различную роль в регуляции синтеза ПГ (глава 2). Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ,
индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет
продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с
развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что
некоторые НПВС в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10-30 раз сильнее
подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2 (E. A. Meade и соавт., 1993).
Эти результаты, хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют
объяснить особенности фармакологической активности НПВС и причины развития некоторых побочных
эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ2 и ПГI2
оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать
желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что
желудочно-кишечные осложнения НПВС связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным
продуктом является тромбоксан À2, ингибиция синтеза которого НПВС нарушает агрегацию тромбоцитов и
способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации,
секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить
к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией.
Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более
низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВС,
отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной
активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на
липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных,
получающих НПВС, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что
гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного
компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (J. L. Wallace и D. N. Granger, 1992). Известно,
что ËÒÂ4 вызывает активацию и гиперэкспрессию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом
антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВС изъязвления желудка. С
этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВС-
индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию
нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВС, ингибировать синтез
ËÒÂ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых
химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию
препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются
терапевтические эффекты только низких доз НПВС, но она не может полностью объяснить механизмы
действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВС
часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ (J. Y. Jeremy и D. P. Mikhalidis, 1990). Например,
"противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления
синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют
активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВС, являющихся сильными
ингибиторами синтеза ПГ. (Multicenter salsalate/aspirin comparison study group, 1989; S. J. Preston и соавт., 1989;
R. D. Altman, 1990). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность
неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую
переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину (J. M. Scheiman и G. H.
Elta, 1990). Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах,
депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-
зависимыми механизмами действия НПВС.
К эффектам НПВС, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой
активностью, относятся следующие:
1. подавление синтеза протеогликана клетками суставного хряща.
2. подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3. усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4. подавление активации нейтрофилов;
5. нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18?
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин)
подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек
мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы
салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные
свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития
периферического воспаления (A. Catania и соавт., 1991). По данным K. K. Wu и соавт. (1991), салицилаты
подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных
экспериментальных условиях, некоторые НПВС обладают способностью усиливать пролиферативную
активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что ассоциируется с повышением уровня внутриклеточного кальция
(E. Flescher и соавт., 1991), а также ингибируют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование
гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами (E. Shacter и соавт., 1991; M.Ip и соавт., 1990),
подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами (D. M. Chang и соавт., 1990). При этом
стабильный аналог ПГЕ1мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВС на активацию нейтрофилов (E.
A. Kirtis и соавт., 1991).
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВС, до конца не ясны.
Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВС могут проникать в
фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран (S. B. Abramson и соавт., 1990). Это в свою очередь
приводит к нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и
предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может
реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне
гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-áåëîê) (S. B. Abramson и соавт., 1990; 1991). Известно, что G-áåëîê
играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и
хемотакстического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со
специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации.
Конформационная перестройка передается через мембрану G-áåëêó, в результате чего он приобретает
способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-
áåëêà, которые индуцируют активацию фосфолипазы А2 и С и генерацию вторичных мессенджеров
(диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной
активности лейкоцитов (A. G. Gilman, 1987). В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВС
способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических
эффектов Ñ5à и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота,
высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание
гуанозинтрифосфата с G-áåëêîì, то есть дает эффект, противоположным действию НПВС (S. B. Abramson и
соавт., 1990; 1991). Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что
противовоспалительный эффект НПВС опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации
НПВС, интерферируя с комплексом арахидонат—ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в
высоких (противовоспалительных) концентрациях — блокируют ассоциацию арахидоната с G-áåëêîì, и таким
образом, подавляют клеточную активацию. Совсем недавно Е. Корр и S. Ghosh (1994) обнаружили новый
молекулярный механизм действия НПВС, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации
противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая
кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-
лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в
цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных
стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к
транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулирует транскрипцию
нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии
воспаления и иммунных реакциях: цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-а) и молекулы клеточной адгезии
(молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии -1, сосудистая
молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК (глава 3) и ЦсА
(глава 10), что позволяет по новому оценить терапевтические возможности использования НПВС. Практически
все НПВС обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления
воспаления. Ранее полагали, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином,
подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВС (K. Brune,
1983). С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с
ингибицией синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью,
несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ. НПВС эффективно подавляют лихорадку у
человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ÈË-1a/b, ФНО-a/b,
ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ-a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2
и ИФ-у могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше
цитокинов (C. A. Dinarello, 1991). Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным
провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВС
обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью.
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени — других НПВС ослабляется агрегационный
ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат.
Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А2, который обладает
сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на
синтез тромбоксана À2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser529) и
подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана À2. Полагают, что,
кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах
свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция
фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах.
Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина
приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана À2) на
98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время
антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГ12),
обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у
тромбоксана À2, Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень
быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для
профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.
Клиническое применение
В ревматологии НПВС наиболее часто используются по следующим показаниям:
• РА
• Артрит и серозит при СКВ
• Артрит при ССД
• Артрит при синдроме Шегрена
• Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани
• Остеоартрит
• Анкилозирующий спондилит
• Синдром Рейтера
• Псориатический артрит
• Микрокристаллический артрит
• Бурсит, тендинит, теносиновит
• Артрит при васкулитах
• Ювенильный хронический артрит
Кроме того, НПВС часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических
реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВС нашли применение при
воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении
осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщение о антипролиферативном
действии аспирина и НПВС на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их
применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки (M. J. Thun и соавт., 1991; R. F.
Logan и соавт., 1993). По данным F. M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного
полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни
Альцгеймера (J. Rogers и соавт., 1993). Особенно широко НПВС используются в лечении мигрени (K. M. A.
Welch, 1993). Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными
мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что
напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии, и что он более
эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВС. Для достижения
более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВС с
метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных
приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что
эффективность НПВС при мигрени связана с их способностью, ингибируя синтез ПГ, снижать интенсивность
нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.
Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВС, у
отдельных больных одним заболеванием (например РА) или при разных ревматических заболеваниях
наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат (E. C. Huskisson и соавт., 1976).
Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВС при РА
не выявлено (L. A. Heller и соавт., 1985), однако они становятся очевидными при анализе эффективности
различных НПВС у отдельных больных (T. Pincus и соавт., 1989). Это диктует необходимость индивидуального
подбора НПВС для каждого больного (Н. В. Бунчук, 1994).
Выбор НПВС является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и
прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать
наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты.
Необходимо постепенно титровать дозу НПВС до эффективной, но не превышающей максимально
допустимую, в течение 1-2 нед. и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие
препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВС.
Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВС представлены в
таблице 2.2.
Особенно ярко различия между НПВС видны при сравнении их клинической эффективности у больных
разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВС более эффективны, чем толметин,
а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВС более эффективны, чем аспирин.
Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВС и спектр токсических
реакций у отдельных больных и при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации
по применению НПВС недавно суммированы в обзорах D. E. Furst (1994) и P. M. Brooks (1993).
Важной характеристикой НПВС является продолжительность полужизни в плазме (таблица 2.3.).
Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)
Препарат Время
полужизни, ч
Короткоживущие:
• аспирин 0.25 (0.03)
• диклофенак 1.1 (0.2)
• этодолак 3.0; 6.5 (0.3)*
• фенопрофен 2.5 (0.5)
• флуфенаминовая 1.4; 9.0
кислота
• флурбипрофен 3.8 (1.2)
• ибупрофен 2.1 (0.3)
• индометацин 4.6 (0.7)
• кетопрофен 1.8 (0.4)
• пирпрофен 3.8; 6.8
• тиапрофеновая 3.0 (0.2)
кислота
• толметин 1.0 (0.3); 5.8 (1.5)*
Длительноживущие:
• азапропазон 15 (4)
• дифлунизал 13 (2)
• фенбуфен 11.0
• набуметон 26 (5)
• напроксен 14 (2)
• оксапрозин 58 (10)
• фенилбутазон 68 (25)
• пироксикам 57 (22)
• сулиндак 14 (8)
• теноксикам 60 (11)
• салицилаты 2-15**
Примечание.
В скобках дано стандартное отклонение;
одна звездочка — двухфазная элиминация;
две звездочки — элиминация имеет зависимый от дозы характер.
Побочные эффекты
НПВС относятся к препаратам, часто вызывающим различные побочные реакции (таблицы 2.4. и 2.5.).
Таблица 2.4. Основные побочные эффекты НПВС (по J. G. Hardin и G. L. Longenecker, 1992)
Побочные эффекты Частота Комментарий
Желудочно-кишечные:
Симптомы поражения ++++ Плохо коррелируют с
верхних и нижних отделов развитием кровотечения и
ЖКТ выявляемым поражением
Эрозии и язвы в желудке ++++
Поражение толстой и тонкой +++ Является причиной скрытой
кишок потери крови и развития
железодефицитной анемии
Ототоксичность +++ Салицилаты, дифлунисал;
редко при приеме других
НПВС
Гиперчувствительность ++ Астма и крапивница; редко
коллапс
Кожные +++ Зуд, неспецифическая сыпь;
могут быть не связаны с
НПВС
Печеночные ++ Обычно умеренное
бессимптомное повышение
уровня печеночных
ферментов
Неврологические ++ Обычно индометацин
Почечные:
Ингибиция ПГ ++ Редко в группах низкого
риска; часто у больных с
отеками, почечной
недостаточностью,
гиперкалиемией
Идиосинкразия + Интерстициальный нефрит,
нефротический синдром;
наиболее часто индометацин
и фенопрофен
Примечание:
++++ >10%;
+++ 5-10%;
++ 1-4%;
+ <1%.
Поражение ЖКТ
Поскольку ПГ играют важную роль в физиологической регуляции ЖКТ, неудивительно, что желудочно-
кишечные расстройства являются самым частым побочным эффектом НПВС (D. R. Lichtenstein и соавт., 1995).
Прием НПВС ассоциируется с развитием эрозивного поражения желудка, пептических язв, кровотечениями,
реже воспалением тонкой и толстой кишок. Частота тяжелого поражения ЖКТ составляет 2 на 10000 больных,
принимающих НПВС в течение месяца, а абсолютный риск этих осложнений при РА повышается в 7 раз (M. J.
S. Langman, 1989). По данным L. A. G. Rodriguez и H. Jick (1994), относительный риск развития кровотечений
из верхних отделов ЖКТ и перфораций на фоне приема современных НПВС составляет в среднем 4.7 (3.8-5.7).
Факторы риска поражения ЖКТ у больных, леченных НПВС (J. F. Fries и соавт., 1991; S. E. Gabriel и
соавт., 1991; LA. G. Rodriguez и Jick, 1994; M. J. S. Langham и ñîàâò., 1994; D. R. Lichtenstein и ñîàâò., 1996): 1.
Определенные:
1. возраст старше 65 лет;
2. наличие патологии ЖКТ в анамнезе;
3. прием высоких доз НПВС или одновременный прием нескольких НПВС (за исключением низких доз
аспирина?);
4. сочетанный прием ГК и антикоагулянтов;
5. длительность лечения НПВС (менее трех месяцев)
Вероятные:
1. наличие определенного заболевания (РА);
2. женский пол;
3. курение;
4. прием алкоголя;
5. helicobacter pylori.
При сравнении отдельных НПВС было установлено, что наибольшей ульцерогенной активностью
обладает азапропазон (относительный риск 23.4) и пироксикам (18.0), а наименьшей — ибупрофен, другие
производные пропионовой кислоты, включая флурбипрофен, напроксен, а также сулиндак, дифлунисал,
этодолак и набуметон (2.9-3.1). Диклофенак, кетопрофен и индометацин занимают промежуточное положение,
относительный риск 3.9, 5.4 и 6.3 соответственно (L. A. G. Rodriguez и H. Jick, 1994). По данным M. J. S.
Langman и соавт. (1994), относительный риск развития кровотечения у лиц старше 60 лет минимален при
приеме ибупрофена и диклофенака (соответственно 2.0 и 4.2). Индометацин (11.3), напроксен (9, 1) и
пироксикам (13.7) занимают промежуточное положение, а азапропазон и кетопрофен — наиболее опасные
препараты (соответственно 31.5 и 23.7).
Для профилактики и лечения язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки используется
весь арсенал методов противоязвенной терапии. В серии исследований было показано, что блокаторы Н2-
гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин) эффективно предотвращают развитие дуоденальных язв, но
в меньшей степени влияют на образование язв желудка (M. G. Robinson и соавт., 1989; R. S. Ehsanulian и соавт.,
1988), однако прием НПВС ассоциируется с развитием именно язв желудка, С другой стороны, имеются данные
о том, что прием ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 4 нед. ведет к заживлению язвенных
дефектов в желудке и двенадцатиперстной кишке, даже на фоне продолжения приема НПВС (G. Tildesley и
соавт., 1993). В недавно проведенном двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что
ранитидин в дозе 300 мг/день более эффективен, чем плацебо, в отношении предотвращения развития
пептической язвы желудка (S. Ten Wokde и соавт., 1994). Тем не менее полагают, что наиболее эффективен для
профилактики и лечения индуцированного НПВС язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки
препарат мизопростол — стабильный синтетический аналог ПГЕ1 (У. Дауни, 1992; D. Y. Graham и соавт., 1988;
R. P. Walt, 1992; D. R. Miller, 1992). Для лечения язв рекомендуется принимать мизопростол в дозе 200 мг 4 раза
в день во время еды и перед сном (Сайтотек, "Searle", США). Прием препарата с пищей уменьшает частоту и
тяжесть нарушений стула. Для профилактики гастропатий, вызванных НПВС, следует принимать мизопростол
2-4 раза в день в той же дозе. Предполагается, что мизопростол особенно показан больным, принимающим
пролонгированные НПВС в высоких дозах или НПВС в сочетании с пероральными антикоагулянтами или ГК,
лицам пожилого возраста и больным, у которых имеется вероятность оперативных вмешательств (G. Pipkin и
соавт., 1993).
Недавно был разработан комбинированный препарат, содержащий 50 мг диклофенака и 200 мг
мизопростола (Артротек, "Searle", США), который оказывает существенно меньшее ульцерогенное действие,
чем диклофенак, напроксен и пироксикам (V. Wright, 1993). Предварительные результаты свидетельствуют
также о возможности использования ингибитора протонного насоса — омепрозола для заживления язвенных
поражений, индуцированных НПВС, даже при продолжении приема этих препаратов (A. Walan и соавт., 1989).
НПВС могут индуцировать развитие кишечного воспаления (A. J. Morris и соавт., 1991, 1992). У 60-70%
больных, длительно леченных НПВС, развивается бессимптомная энтеропатия, ассоциирующаяся со скрытой
кровоточивостью и потерей белка (I. Bjarnason и соавт., 1993). Полагают, что это может приводить к развитию
железодефицитной анемии и гипоальбуминении, иногда наблюдаемых у больных, леченных НПВС. Интересно,
что сульфасалазин способен подавлять кишечное воспаление и уменьшать потерю крови (глава 9).
Редким, но потенциально опасным осложнением является активация предсуществующего латентного
воспаления толстой кишки и повреждение тонкой кишки, частота которых нарастает при длительном приеме
НПВС (M. C. Allison и соавт., 1992). Ректальное введение НПВС может приводить к развитию проктита (P.
Lanthier и соавт., 1987). Описаны больные, у которых НПВС вызвали обострение скрыто протекавших
язвенного колита или болезни Крона (T. J. Kauffman и H. L. Taubin, 1987). Очень редким осложнением лечения
является коллагенозный колит (R. H. Riddel и соавт., 1992).
Поражение почек
Существенным нежелательным проявлением антипростагландинового действия НПВС является
нарушение функции почек, проявляющееся задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. В свою
очередь развитие почечной недостаточности и нефротического синдрома связывают с иммунными
(идиосинкразия?) эффектами НПВС. Полагают, что ПГ-зависимые почечные эффекты чаще развиваются у
больных с предсуществующим поражением почек и гипоальбуминемией. При этом сулиндак и
неацетилированные салицилаты реже дают эти побочные эффекты, чем другие НПВС. Что касается
интерстициального поражения почек, то наибольшее число описанных в литературе случаев связано с приемом
фенопрофена. В недавних эпидемиологических исследованиях было показано, что риск тяжелого поражения
почек наиболее высок у больных, длительно получающих ацетоменофен или другие НПВС, в то время как
прием аспирина не ассоциируется с нарастанием частоты почечной патологии (T. V. Perneger и соавт., 1994).
Практически все НПВС, хотя и крайне редко, могут вызывать развитие гепатита (M. Rabinovitz и D. H. Van
Thei, 1993). Наиболее часто это описано на фоне лечения изоксикамом, сулиндаком и пирпрофеном, реже —
индометацином и кетопрофеном, и в единичных случаях — при приеме диклофенака и пироксикама (<
1/500000).
Наиболее частыми неврологическими побочными эффектами НПВС, развитие которых, как правило,
связано с приемом индометацина, являются головные боли. Иногда головные боли сочетаются с другими
неврологическими расстройствами, такими, как головокружение, галлюцинация, депрессия, деперсонализация,
очень редко — судороги. Перечисленные неврологические симптомы обычно развиваются в течение первых
дней приема НПВС и быстро исчезают после отмены препаратов. У лиц пожилого возраста на фоне лечения
НПВС иногда наблюдается своеобразный симптомокомплекс, проявляющийся вначале ухудшением памяти, а
впоследствии спутанностью сознания, депрессией и сонливостью. Наконец, у некоторых больных СКВ после
однократного приема препаратов (наиболее часто ибупрофена, реже толметина и сулиндака) описано быстрое
развитие симптомов асептического менингита. Эти проявления исчезают в течение 48 ч после отмены
препаратов.
Гиперчувствительность
Часть больных (1-2%) обладают необычно высокой чувствительностью к индуцированному НПВС
подавлению активности ЦОГ. Это приводит к появлению симптомов бронхиальной астмы, крапивницы или
более тяжелых проявлений анафилаксии. Наиболее часто развитие гиперчувствительности наблюдается у лиц с
клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и астму, и на фоне приема сильных
ингибиторов ЦОГ (аспирин, индометацин).
Кожные реакции
Кожный зуд и небольшая сыпь — хорошо известные побочные эффекты НПВС, однако тяжелые кожные
реакции развиваются крайне редко. Фотосенсибилизация чаще наблюдается при приеме пироксикама, а также
фенилбутазона, сулиндака и меклофенамата, чем при приеме других НПВС. Имеются отдельные сообщения о
развитии узловатой эритемы, гиперчувствительного васкулита, многоформной эритемы (включая синдром
Стивенса—Джонсона), эксфолиативного дерматита.
Гематологические нарушения
Наиболее опасными токсическими реакциями являются гематологические, такие, как агранулоцитоз и
апластическая анемия. Фенилбутазон и индометацин фактически являются единственными НПВС, на фоне
лечения которыми документировано развитие этих осложнений. Необходимо иметь в виду и
антитромбоцитарный эффект НПВС, наиболее выраженный у аспирина. С практической точки зрения эти
данные свидетельствуют, во-первых, о необходимости более тщательного гематологического контроля при
лечении фенилбутазоном и индометацином, чем при лечении другими НПВС, и во-вторых, о целесообразности
использования НПВС короткого действия у больных с желудочным кровотечением в анамнезе.
Хотя все НПВС дают сходный спектр побочных эффектов, некоторые из них чаще развиваются при
определенных заболеваниях. Например, имеются данные о том, что на фоне лечения напроксеном и
диклофенаком изменение показателей печеночных проб чаще наблюдается у больных остеоартритом, чем
больных PA, (D. E. Furst и соавт., 1993). Аспирин более гепатотоксичен при ювенильном хроническом артрите
и, вероятно, СКВ, чем при других заболеваниях. Асептический менингит описан только при СКВ и близких
ДБСТ, он практически никогда не развивается при РА, остеоартрите и серонегативных спондилоартритах.
Общая характеристика ГК
ГК являются производными прегнана с кетоновыми группами у 3-го и 20-го и гидроксильной
группой у 21-го атомов углерода и ненасыщенной связью между 4-м и 5-м атомами, синтезируются из
холестерина. Термин "глюкокортикоид" подчеркивает способность этих агентов стимулировать
отложение гликогена в печени и глюконеогенез. Основным ГК, образующимся у человека, является
гидрокортизон (кортизол). Глюкокортикоидная активность зависит от присутствия гидроксильной
группы в положении 11 стероидной молекулы и усиливается при образовании двойной связи между 1-м
и 2-м атомами углерода (преднизон, преднизолон), присоединением а-метильной группы в 6-м
положении (6-метилпреднизолон) или введении фтора в 9-е положение и функциональной группы в 16-е
положение (триамсинолон, дексаметазон, бетаметазон).
Продукция кортизола клетками коры надпочечников непосредственно регулируется АКТГ
передней доли гипофиза и опосредованно — кортикотропным гормоном (кортиколиберин)
гипоталамуса, который усиливает секрецию АКТГ. Регуляция синтеза ГК происходит по принципу
обратной негативной (feedback) ингибиции: увеличение уровня кортизола или введение синтетических
ГК вызывает уменьшение секреции АКТГ. Этот процесс носит быстрый и пролонгированный характер и
приводит к ингибиции синтеза как АКТГ, так и кортиколиберина. Однако у здоровых людей стрессорные
стимулы преодолевают влияние обратной ингибиции. Важными факторами, стимулирующими
высвобождение АКТГ и ГК, являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-6), в свою очередь ГК
подавляют синтез этих цитокинов (E. M. Sternberg и соавт., 1992). Таким образом, опосредованное ИЛ-1
увеличение секреции ГК — компонент нормального ответа организма на стрессорные (в том числе
антигенные) стимулы и этот процесс контролируется за счет обратной ингибиции ГК.
Фармакодинамика
Системные эффекты ГК зависят от трех основных факторов: 1) количества активного препарата,
поступающего в системную циркуляцию; 2) взаимодействия ГК с соответствующими рецепторами; 3)
продолжительности связывания ГК с рецепторами. Биодоступность пероральных ГК зависит от уровня
их растворимости в ЖКТ и абсорбции в системную циркуляцию. Биодоступность ГК, для активации
которых необходима биотрансформация в печени (например, преднизона в преднизолон), определяется
уровнем активного компонента, присутствующего в циркуляции. При пероральном приеме преднизолона
его биодоступность колеблется от 50 до 100%, максимальная концентрация в сыворотке достигается
через 1.3-3.0 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность ГК, за исключением препаратов со
специальным кишечным покрытием, биодоступность которых существенно снижается. Системная
абсорбция ГК наблюдается и при их локальном применении, она колеблется от 30 до 90%. Кожная
абсорбция ГК увеличена у детей, усиливается при аппликации после мытья, на пораженную кожу или на
участки тела с тонкой кожей.
ГК — липофильные вещества, которые распределяются по всему организму. Примерный объем
распределения преднизолона, однако, составляет 0.35-0.7 л/кг. Это связано с очень высокой
способностью ГК связываться с белками сыворотки. К стероидсвязывающим белкам относятся альбумин
и транскортин. При низкой концентрации ГК 80-90% связаны с белком. Но при использовании высоких
доз ГК их белковосвязывающая способность снижается до 60-70% за счет насыщения
транскортинсвязывающих участков и большее количество свободного препарата диффундирует в
периферические ткани. Это приводит к более высокому объему распределения ГК и увеличивает риск
развития побочных эффектов. Сходные процессы могут наблюдаться у больных с гипоальбуминемией,
при которой рекомендуется использовать меньшие дозы препарата.
Метаболизм ГК происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% ГК
выводится в неизмененном виде с мочой. При увеличении объема распределения и концентрации
препарата происходит увеличение его клиренса. Однако нарушение общего клиренса заметно только при
использовании высоких концентраций преднизолона (около 70 мг/день). Факторы, приводящие к
снижению клиренса ГК, включают печеночную и почечную недостаточность, пожилой возраст больных
(более 65 лет), сочетанное использование некоторых препаратов (кетоконазол, оральные контрацептивы
и др). Увеличение клиренса наблюдается у лиц, длительно получающих ГК, страдающих гипертиреозом,
а также при использовании некоторых лекарственных препаратов (фенитоин, рифампин и барбитураты и
др.)
ГК в основном различаются по продолжительности биологических эффектов и по соотношению
между глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью (таблица 3.1.). Используемые в
клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого, среднего и длительного действия. Это
деление основывается на продолжительности супрессии АКТГ после однократного приема препарата в
дозе, эквивалентной 50 мг преднизона. Продолжительность полужизни кортизола в плазме составляет
80-115 мин., а для других ГК этот показатель составляет 0,5 ч для кортизола, 3.4-3.8 ч для преднизона,
2.2-3.5 ч для преднизолона, 1.3-3.1 ч для метилпреднизолона, 1.8-4.7 ч для дексаметазона. Различия в
длительности полужизни ГК зависят от фармакокинетики препаратов, которая в свою очередь тесно
связана с используемыми дозами ГК. Изменение кинетики ГК в зависимости от дозы является
следствием нелинейного связывания ГК с белками плазмы; при увеличении дозы возрастает уровень не
связанных с белком ГК. Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не
является абсолютной. Например, преднизолон и дексаметазон имеют одинаковую продолжительность
полужизни, но дексаметазон обладает более выраженной глюкокортикоидной активностью. На
основании данных о длительности супрессии АКТГ ГК подразделяются на 3 основные группы. В первую
группу входят короткоживущие ГК (кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон,
метилпреднизолон), после приема которых синтез АКТГ восстанавливается через 24-36 ч. Во вторую
группу включены ГК со средним по длительности периодом полужизни (триамсинолон и параметазон),
которые подавляют АКТГ на 48 ч. Третью группу составляют длительноживущие ГК (дексаметазон и
бетаметазон), подавляющие АКТГ более чем на 48 ч. Очевидно, что продолжительность супрессии
синтеза АКТГ существенно превосходит время полужизни препаратов в плазме. Следовательно,
длительность действия ГК зависит не только от времени их присутствия в циркуляции. Полагают, что ГК
могут находиться внутри клетки в связи с ГК-рецепторами в течение определенного времени после их
исчезновения из циркуляторного русла. Кроме того, воздействие ГК на клетки ведет к серии событий,
выраженность и последствия которых прямо не зависят от биологического действия самих ГК.
ГК хорошо всасываются в ЖКТ. Как уже отмечалось, в норме кортизол и его синтетические
аналоги в плазме быстро связываются с кортикостероидсвязывающим белком (транскортином), который
относится к фракции а-глобулинов и обеспечивает доставку ГК к клеткам. При этом связанные с
транскортином ГК не обладают биологической активностью. Часть ГК (10-15%) связывается с
альбумином. Таким образом, только небольшая часть ГК остается в свободной форме и обеспечивает
физиологическую и фармакологическую активность ГК. У здоровых людей связывающая способность
транскортина подвержена суточным колебаниям. У лиц, длительно леченных ГК, связывание ГК с
транскортином снижено, а нормальные суточные колебания кортикостероидсвязывающей активности
нивелируются. Следовательно, длительное лечение ГК оказывает влияние не только на эндогенную
секрецию стероидов, но и на транспорт ГК в циркуляции. Существует несколько патологических
состояний, которые потенциально могут негативно влиять на фармакологические свойства ГК. Так, у
больных с гипоальбуминемией наблюдается увеличение частоты побочных эффектов на фоне терапии
ГК, а у больных с циррозом печени отмечено нарушение конверсии преднизона в преднизолон. Развитие
гипертиреоза приводит к снижению биодоступности ГК, что обусловлено нарушением абсорбции и
усилением печеночного клиренса преднизолона. В то же время беременность не оказывает
существенного влияния на эффективность терапии ГК и не приводит к увеличению частоты побочных
эффектов. Хотя ГК проходят через плаценту, супрессии гипоталамо-гипофизарной оси и развития
синдрома Кушинга у плода не наблюдается. Терапия ГК не приводит к увеличению частоты врожденных
дефектов, хотя и может вызывать некоторое снижение массы плода. Предполагается, что вследствие
очень низкой концентрации ГК в молоке у кормящих матерей прием этих препаратов матерями не дает
серьезных нежелательных эффектов у новорожденных.
Метаболизм ГК ускоряется на фоне лечения такими препаратами, как фенитоин, карбамазепин,
барбитураты, рифампин, которые индуцируют активность печеночных микросомальных ферментов.
Лечение этими препаратами может привести к необходимости увеличения дозы ГК, и их по возможности
следует избегать. С другой стороны, кетоконазол увеличивает биодоступность больших доз
преднизолона за счет подавления активности печеночных микросомальных ферментов. Кроме того,
биодоступность ГК снижается на фоне лечения антацидными препаратами. Прием ГК приводит к
снижению уровня салицилатов, увеличению потребности в гипогликемических и гипотензивных
средствах.
Для лечения ревматических заболеваний используются главным образом ГК короткого действия
— преднизолон и метилпреднизолон. Длительный прием триамсинолона (полькартолон, кенакорт)
нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения ЖКТ, а
дексаметазона (дексазон) — из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и
значительной задержки жидкости (таблица 3.1.).
Механизм действия
ГК проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими
глюкокортикоидными рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих
транскрипцию нескольких генов. Полагают, что в каждой чувствительной к ГК клетке содержится от 10
до 100 стероидотвечающих генов. Гены, кодирующие синтез ГК-рецепторов, относятся к
суперсемейству, в которое входят гены цитозольных рецепторов других стероидных гормонов, таких,
как прогестерон, эстрогены, а также гормонов щитовидной железы, ретиноевой кислоты и витамина D
(R. L. Miesfeld, 1990; P. S. Fuller, 1991). ГК-рецепторы экспрессируются почти во всех клетках, однако их
плотность в разных клетках не одинакова. С помощью клонированной кДНК установлена первичная
структура гена ГК-рецептора, состоящего из 800 аминокислотных остатков. Имеется один класс ГК-
рецепторов, не различающихся по структуре и аффинности к ГК в различных тканях. Однако
минералокортикоидный рецептор также связывается с ГК с высокой аффинностью. С-терминальный
участок неактивного ГК-рецептора связан с крупным белковым комплексом (примерно 300 kD),
включающим две субъединицы стрессорного белка Hsp90. Кроме того, в состав этого комплекса могут
входить и другие белки, такие, как иммунофилин с мол. массой 59 kD и различные ингибиторные белки.
Hsp90 обеспечивает правильную сборку ГК-рецептора, способствуя приобретению конформации,
оптимальной для связывания с ГК, и действуя, как чаперон для предотвращения локализации не
связанного с ГК рецептора в ядре. После связывания ГК с рецептором происходит диссоциация Hsp90,
позволяющая активированному ГК-рецептору очень быстро локализоваться в ядре и связаться с ДНК.
Экспрессия ГК-рецепторов регулируется различными факторами на транскрипционном,
трансляционном и посттрансляционном уровнях (M. Karin и соавт., 1993). Длительная стероидная
терапия вызывает подавление экспрессии ГК-рецепторов в циркулирующих моноцитах и лейкоцитах.
Внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими
название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements-GRE),
расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Уровень транскрипции гена зависит
от того, происходит ли индукция или репрессия гена.
ГК являются естественными регуляторами транскрипции генов нескольких цитокинов и других
молекул, играющих важную роль в развитии воспаления (таблица 3.2.).
Таблица 3.2. Влияние ГК на экспрессию генов некоторых молекул, принимающих участие в
развитии воспаления (R. P. Schleimer, 1993)
Влияние на экспрессию генов
подавление усиление
Цитокины: ИЛ -1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a, ÈÔ-y, ГМ-КСФ Ингибитор активатора плазминогена
Эластаза Вазокортин, липокортин
Активатор плазминогена Нейтральные эндопептидазы
Коллагеназа Рецепторы для гормонов
Циклооксигеназа
Синтетаза окиси азота
Механизмы резистентности к ГК
Резистентность к ГК наиболее часто встречается при бронхиальной астме, реже — при Других
воспалительных заболеваниях. Этот тип резистентности по своей природе отличается от редкой
семейной формы резистентности к ГК, которая характеризуется увеличением концентрации кортизола и
АКТГ и обусловлена дефектом связывания ГК с рецептором.
Развитие резистентности к ГК при воспалительных заболеваниях невозможно объяснить только
фармакокинетическими особенностями ГК, например нарушением их абсорбции или быстрой
элиминацией. У стероидрезистентных больных наблюдается ослабление ответа моноцитов и Т-
лимфоцитов на ГК, что свидетельствует о клеточной природе этого дефекта. У некоторых больных
ревматическими заболеваниями с резистентностью к ГК наблюдается синтез антител к липокортину-1
(N. J. Goulding и соавт., 1990), однако эти антитела отсутствуют у стероидрезистентных больных с
бронхиальной астмой. Кроме того, при РА наблюдается ослабление индуцированной ГК продукции
липокортина-1 (E. F. Morand и соавт., 1994). Имеются данные о снижении экспрессии ГК-рецепторов на
лимфоцитах больных PA (R. Schalaghecke и соавт., 1992), однако это не коррелирует с развитием
резистентности к ГК (R. Schlaghecke и соавт., 1994).
У резистентных к стероидам больных описано ослабление связывания ГК рецепторов с GRE, а
также нарушение способности АБ-1 ингибировать активацию GRE. Предполагают, что это частично
объясняет причины селективной резистентности к противовоспалительному действию ГК при
сохранности метаболической и гомеостатических эффектов препаратов. Имеются данные о связи
стероидрезистентности с дефектом в t1 домене ГК-рецепторов, который принимает участие во
взаимодействии с фактором транскрипции.
Клиническое применение
Несмотря на то, что ГК используются при ревматических заболеваниях очень давно, по-прежнему
остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов,
путей введения, длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов. При ревматических
заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:
1. Локальное введение ГК (внутрисуставное и др.).
2. Местное применение ГК (мази, капли, аэрозоль).
3. Системное применение ГК:
• ежедневный прием ГК в низких дозах,
• ежедневный прием ГК в высоких дозах,
• альтернирующий режим приема ГК,
• пульс-терапия ГК,
• "мини-пульс" терапия ГК.
• сочетанное применение ГК с другими противоревматическими препаратами (в первую очередь
цитотоксиками).
Основные показания к системному применению ГК и ориентировочные дозы препаратов
суммированы в таблице 3.3.
Таблица 3.3. Основные показания к системному назначению ГК при ревматических заболеваниях.
Заболевания Показания Обычная
начальная
доза
преднизолона
(мг/день)
РА Высокая воспалительная активность, не контролирующаяся НПВС; < 15
некоторые формы РА в пожилом возрасте; компонент "bridge"-тepaпии
Некротизирующий васкулит 60
Плеврит/перикардит 15-60
СКВ/смешанное Артрит или умеренные системные проявления <15
заболевание
соединительной
ткани
Нефрит 60
Люпус-ЦНС 60
Цитопении 30-60
Плеврит/перикардит 15-60
Миокардит 60
Системный васкулит 60
ПМ/ДМ 60
Синдром Шегрена Системный васкулит 15-60
Системные Гигантоклеточный артериит 60
васкулиты
Узелковый периартериит 60
Гранулематоз Вегенера 60
Кожный гиперчувствительный васкулит 15-30
Ревматическая Достоверный диагноз или для подтверждения диагноза 15
полимиалгия
ССД Миозит, плеврит, перикардит, артрит 30-60
Острый При наличии противопоказаний к НПВС и колхицину 30
микрокристалличес
кий артрит
Рефлекторная ? 60
симпатическая
дистрофия
Побочные эффекты 15-60
базисной терапии
— соли золота, д-
пеницилламии и дp.
В то же время существует целый ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых
системное применение ГК нецелесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития
тяжелых осложнений. К ним относятся остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника,
фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии, инфекционные артриты, а также феномен Рейно и
склеродермический фиброз.
При назначении ГК при любом ревматическом заболевании необходимо иметь в виду
существование ряда общих принципов фармакотерапии этими препаратами, знание которых позволяет
повысить эффективность и безопасность лечения (T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989) Лечение ГК
необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но и больной должен
быть детально информирован о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии. В процессе лечения врач
должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности не
назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования
активности болезни. Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не
пытаясь использовать вначале более "мягкие" методы лечения. В случае необходимости длительного
применения ГК следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в
утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГК-терапии. Подбор начальной дозы ГК,
длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на
стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания, В процессе лечения
необходимо помнить о том, что супрессия оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник сохраняется у
больных, получавших ГК даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 недель и более), длительное
время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или
необходимости хирургических вмешательств, эти больные должны получать заместительную терапию
ГК.
Побочные эффекты
Лечение ГК обязательно приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций. По неясным
причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов
нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов
зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с
постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза.
Частота и выраженность побочных реакций увеличиваются при гипоальбуминемии.
Побочные эффекты ГК-терапии непосредственно связаны со спектром фармакологической
активности этих препаратов и включают в первую очередь разнообразные клинические проявления,
характерные для синдрома Кушинга, супрессии оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, подавления
нормальных воспалительных и иммунологических реакций и отрицательного азотистого баланса. При
этом ГК-индуцированный ятрогенный синдром Кушинга по спектру клинических проявлений отличается
от спонтанного синдрома Кушинга (L. Axelrode, 1993). В частности, при спонтанном синдроме Кушинга
практически не встречаются такие характерные клинические проявления ятрогенного синдрома, как
доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсульная катаракта,
панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГК.
В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла,
гирсуитизм и вирилизм, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при спонтанном
синдроме Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления
ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различия связывают с тем, что при
ятрогенном синдроме Кушинга наблюдается подавление синтеза АКТГ, а при спонтанном синдроме в
результате гиперплазии надпочечников происходит активация синтеза этого гормона. Поэтому при
ятрогенном синдроме не увеличивается секреция андрогенов и минералокортикоидов. Описаны
следующие побочные эффекты ГК-терапии (по T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989):
1. Очень частые:
• отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу
• усиление аппетита
• тучность
• ухудшение заживления раны
• увеличение чувствительности к инфекциям
• подавление оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник
• задержка роста у детей
2. Частые:
• миопатия
• аваскулярный некроз
• артериальная гипертензия
• истончение, ломкость кожи, стрии, пурпура
• отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости
• гиперлипидемия
• психические расстройства
• сахарный диабет
• задняя субкапсульная катаракта
3. Редкие:
• глаукома
• повышение внутричерепного давления
• "скрытая" перфорация кишечника
• пептическая язва (как правило, желудка)
• гипокалиемический алкалоз
• гиперосмолярная некетоновая кома
• панкреатит
• гирсуитизм
• панникулит
• вторичная аменорея
• импотенция
• эпидуральный липоматоз
• аллергия к синтетическим стероидам
Поражение ЦНС
У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК, могут развиться повышенная
раздражительность и бессонница. Очень тяжелым осложнением является "стероидный психоз" (M.
Kaufmann и соавт., 1982) — психиатрический синдром, как правило, развивающийся при назначении
высоких доз ГК (более 30 мг/день) (P. Kershner и R. Whang-Cheng, 1989). При невозможности быстро
отменить ГК для его купирования приходится применять психотропные препараты (галоперидол и др.)
или соли лития, которые оказывают определенное профилактическое действие.
Поражение глаз
Лечение высокими дозами ГК может приводить к следующим офтальмологическим побочным
эффектам: задней субкапсульной катаракте, увеличению внутриглазного давления, глаукоме и
нарушению заживления ран роговицы (B. Girand, 1990). Задняя субкапсульная катаракта, обычно
двусторонняя, является одним из частых побочных эффектов ГК-терапии. Полагают, что развитие
катаракты в большей степени связано с кумулятивной дозой ГК. Низкие дозы могут вызывать катаракту
не ранее чем через 2 года беспрерывного приема ГК (H. W. Shalka и Prchal, 1980). Чаще это осложнение
развивается у детей, реже — у взрослых, страдающих РА.
Поражение ЖКТ
Данные о связи между приемом ГК и язвенным поражением ЖКТ противоречивы. Доказано, что у
больных, получающих высокие дозы ГК, увеличивается риск развития пептических язв, желудочно-
кишечного кровотечения и панкреатита. С другой стороны, имеются данные о том, что прием низких доз
ГК (менее 20 мг/день) не ассоциируется с развитием острых язв ЖКТ. Частота язв желудка составляет
2% в группе больных, получавших ГК, и 1% в контроле (J. Messer и соавт., 1983). Предполагается, что
ГК ухудшают заживление предсуществующих язвенных поражений желудка и предрасполагают к
развитию желудочных геморрагий. Таким образом, вероятность желудочно-кишечных осложнений на
фоне приема ГК невелика и связана с общей дозой и длительностью терапии (Н. О. Conn, T. Poynard,
1985). Относительную редкость тяжелых гастропатий на фоне лечения ГК связывают с особенностями
фармакологической активности этих веществ, блокирующих активность ЦОГ-2, а не ЦОГ-1 (глава 2).
Гематологические нарушения
Лечение ГК приводит к развитию лимфопении и эозинофилии. В течение первых нескольких дней
лечения высокими дозами ГК наблюдается выраженное увеличение концентрации лейкоцитов. Хотя на
фоне более длительного приема ГК уровень лейкоцитов постепенно возвращается к норме, в ряде
случаев он остается повышенным, несмотря на снижение дозы ГК. Обычно общее количество
лейкоцитов у больных, находящихся на ГК-терапии, составляет 15000-20000 мм3, изредка наблюдаются
умеренный палочкоядерный сдвиг и токсическая зернистость.
Поражение кожи
Длительное лечение ГК (как в высоких, так и в низких дозах) приводит к развитию разнообразных
кожных нарушений, которые рассматриваются как один из наиболее частых побочных эффектов. Самые
характерные — легкость травматизации кожи, ухудшение заживления раневой поверхности, образование
грубых рубцов, появление стероидных угрей на лице и туловище, стрий. Последние нередко
сохраняются после прекращения лечения и могут быть очень распространенными. Развитие кожных
нарушений на фоне лечения ГК связано со способностью препаратов подавлять синтез коллагена
фибробластами кожи (J. Uitton и соавт., 1972). Кожные побочные эффекты наиболее часто встречаются у
пожилых женщин, принимающих фторированные ГК (S. Capewell и соавт., 1990).
Локализованная липогипертрофия
Одним из проявлений локализованной липогипертрофии является "лунообразное" лицо. Если она
развивается в области средостения, то может приводить к неправильной трактовке рентгенограмм
легких. Эпидуральная липогипертрофия может изредка вызывать компрессию спинного мозга и ее
наличие должно быть заподозрено у всех больных с миелопатией, возникшей на фоне лечения ГК.
Наиболее частые и тяжелые проявления липогипертрофии наблюдаются при локализации этого
процесса в костном мозге и эпифизах костей, что приводит к повышению внутримедуллярного давления
и развитию асептического (аваскулярного) некроза костной ткани или остеонекроза (D. S. Hungerford и
соавт., 1989). К другим причинам остеонекроза относят подавление активности остеокластов,
периартериальный или перивенозный отек, гиперкоагуляцию, жировую эмболизацию и др. (R. M. Zizic и
соавт., 1985). Остеонекроз может развиваться в любых костях, но наиболее часто — в головках
бедренной и плечевой кости. Обычно аваскулярный некроз наблюдается у больных, длительно
получающих высокие дозы ГК (E. S. Weiner и соавт., 1989; R. M. Zizic и соавт., 1985; P. N. Sambrook и
соавт., 1984), и иногда ассоциируется со стероидным диабетом. По данным R. M. Zizic и соавт. (1985),
при СКВ аваскулярный некроз развивается только у больных, получавших преднизолон в дозе,
превышающей 20 мг/день, но не связан с длительностью приема ГК. Однако при оценке связи между
аваскулярным некрозом и лечением ГК необходимо иметь в виду, что это осложнение может иметь
место в отсутствие ГК-терапии и являться осложнением основного заболевания.
Иммуносупрессия
Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ГК не только приводят к увеличению
чувствительности к инфекционным осложнениям, но и маскируют их клинические симптомы.
Длительное лечение ГК создает предпосылки для развития герпетической инфекции и реактивации
туберкулеза, хотя последнее встречается очень редко. Поскольку ГК обладают очень слабой
жаропонижающей активностью, повышение температуры тела на фоне лечения, как правило, является
признаком инфекционных осложнений. До начала ГК-терапии рекомендуется проведение реакции
Манту, однако профилактическое лечение противотуберкулезными препаратами, даже при
положительных кожных пробах, не показано. Более того, мета-анализ результатов нескольких
контролируемых клинических исследований показал, что у больных, получавших менее 10 мг
преднизолона в день или принявших суммарную дозу менее 700 мг, не отмечено увеличения частоты
инфекционных осложнений (A. E. Stuck и соавт., 1989).
РА
Основным показанием к лечению ГК при РА является непереносимость НПВС, в первую очередь
поражение ЖКТ. Кроме того, ГК иногда рекомендуется назначать в комбинации с
медленнодействующими (базисными) противоревматическими препаратами, в рамках так называемой
мост-терапии ("bridge"), на время, необходимое для достижения терапевтического эффекта в процессе
лечения последними (E. D. Harris и соавт., 1983; J. R. Caldwell и D. E. Furst, 1991; M. Wess, 1989).
Основным ограничением при использовании терапии низкими дозами ГК у больных РА является
развитие побочных эффектов, выраженность и спектр которых несколько отличаются от
наблюдающихся на фоне лечения средними или высокими дозами ГК. Полагают, что длительное лечение
низкими дозами ГК достоверно ассоциируется с поражениями глаз (катаракта, глаукома), провоцирует
развитие стероидного диабета и поражение кожи (угри, гирсуитизм, стрии, атрофия кожи). Вероятными
побочными эффектами являются остеопороз, миопатия, подавление коры надпочечников, в то время как
развитие остеонекроза, поражения ЖКТ, сердечно-сосудистых и психических нарушений, склонность к
инфекциям и др. не являются строго доказанными (J. R. Caldwell и D. E. Furst, 1991).
Поданным исследователей группы G. S. Panayi, введение метилпреднизолона ацетата (в/м по 120
мг однократно) в начале лечения миокризином (фаза индукции) и на 4-й и 8-й неделе позволяет
существенно снизить активность РА и избежать токсических побочных реакций кризотерапии (М. М.
Corkill и соавт., 1990; E. H. Choy и соавт., 1993). Интересно, что введение депо-препаратов
метилпреднизолона внутримышечно оказалось в этом отношении более эффективным, чем пульсовой
пероральный прием высокой дозы метилпреднизолона (500 мг). В этой связи заслуживают внимания
результаты E. M. Sternberg (1989), который в экспериментальных исследованиях обнаружил, что дефицит
эндогенного кортизола может вносить определенный вклад в хронизацию артрита, а по данным I. C.
Chikanza и G. S. Panayi (1990), сходный дефект выявляется и у больных РА. Это позволило высказать
предположение о том, что постоянный прием небольших доз ГК в ряде случаев может быть более
эффективным, чем пульс-терапия ГК (B. W. Lirkham и соавт., 1988).
СКВ
Основные показания к назначению ГК при СКВ суммированы в таблице 3.4.
Таблица 3.4. Применение ГК при СКВ (по B. H. Hahn, 1993)
Проявления, обычно контролирующиеся ГК: Проявления, не всегда контролирующиеся ГК:
васкулит тромбоз (включая инсульт) гломерулонефрит (ХПН,
дерматит мембранозный гломерулонефрит) психические нарушения
полисерозит миокардит
пневмонит резистентная тромбоцитопения/гемолитическая анемия
гломерулонефрит гемолитическая анемия феномен Рейно
тромбоцитопения
органические мозговые синдромы
миелопатия
периферическая нейропатия "волчаночный криз"
СКВ является наиболее ярким примером заболеваний, для лечения которых используется
длительный пероральный прием высоких или средних доз ГК. Доза ГК варьируются от 40 до 100 мг (0.5
мг/кг/день-1,5 мг/кг/день). Вначале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на
однократный прием препарата в утренние часы. Клинический эффект в одних случаях развивается
довольно быстро (в течение 1-5 дней), в других случаях (например, у больных с нефритом) для этого
требуется 3-10 нед. Длительное лечение высокими дозами ГК (более 0,5 мг/кг/день) не рекомендуется.
При достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение дозы ГК. Каждую
неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5-10%, если это не сопровождается обострением
заболевания. У некоторых больных могут развиться признаки синдрома отмены. При отсутствии
эффекта необходимо обсудить вопрос об альтернативных методах назначения ГК (пульс-терапия) или
присоединении цитотоксических препаратов. Начинать лечение активной СКВ ГК в альтернирующем
режиме не рекомендуется. Но переход на альтернирующий прием ГК весьма желателен при полном
подавлении активности болезни в процессе перевода больного на поддерживающую дозу препарата. В
процессе лечения ГК очень важно контролировать развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий
лишай, мочевая инфекция грам-отрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии,
грибы, цитомегаловирус, Pnevmocystic carine), некоторые проявление которых (например, легочные
инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия), могут имитировать обострение СКВ.
ПМ/ДМ
ГК короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон) являются единственной группой
препаратов, которые доказали свою эффективность в контролируемых исследованиях, они
рассматриваются как средство выбора при лечении ИВМ (P. H. PIotz и соавт., 1989). Полный или
частичный ответ на ГК удается достигнуть у 75-90% больных, которым назначалась адекватная доза
препарата. Ретроспективный анализ результатов лечения показывает, что у больных, получивших в
начале болезни высокую дозу ГК (не менее 50 мг/сут.) статистически достоверно более высокая
выживаемость, чем у больных, принимавших малые или средние дозы или вообще не леченных ГК.
Минимальная терапевтически эффективная доза ГК при ПМ/ДМ составляет около 1 мг/кг как для
взрослых, так и детей, причем, чем в более ранние сроки начато лечение, тем более вероятно, что оно
будет эффективным (M. C. Dalakas, 1991; C. V. Oddis и T. A. Medsger, 1989). Следует иметь в виду, что
улучшение у больных ПМ/ДМ на фоне лечения высокими дозами ГК развивается не так быстро, как при
других ДБСТ, в среднем в промежутке между 2 и 4 мес. (P. J. Vignos, 1985). Отсутствие хотя бы
минимальной динамики клинических и лабораторных показателей на фоне приема преднизолона (1
мг/кг/день) в течение 4 нед., является основанием для увеличения дозы препарата. Корректировку дозы
ГК следует проводить постепенно по 0.25 мг/кг, мониторируя клиническую и лабораторную
эффективность в течение 2-3 нед. При этом максимальная доза преднизолона при длительном
пероральном приеме составляет 2 мг/кг в день. В случае отсутствия эффекта в течение 4 нед., следует
еще раз обсудить правильность диагноза и при его подтверждении попытаться найти пути для
преодоления стероидрезистентности. Уменьшение дозы ГК следует начинать лишь при достижении
клинико-лабораторной ремиссии, но не раньше, чем через 4-6 нед. от начала лечения. После достижения
полной клинико-лабораторной ремиссии возможна попытка перехода на альтернирующий режим ГК
терапии. В большинстве случаев, даже при самом благоприятном варианте заболевания, общая
продолжительность гормональной терапии составляет 2-3 года. При этом только 25% больных могут
полностью отказаться от ГК, а многие вынуждены в течение очень длительного времени принимать
поддерживающие дозы препарата, варьирующие от 2.5 до 40 мг/день.
Альтернирующая терапия ГК
Альтернирующая терапия ГК — метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого
действия без выраженной минералокортикоидной активности (преднизон, преднизолон,
метилпреднизолон) однократно утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью альтернирующей терапии
является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической
эффективности. Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГК должна обсуждаться у всех
больных, которым планируется длительное лечение ГК (более нескольких недель). Показано, что
альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите,
хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме (J. B. Tyrrel и J. D. Baxter, 1987). Однако
при системных ревматических заболеваниях такая тактика лечения, как правило, неэффективна.
Основанием для разработки этого метода лечения явилось предположение о том, что
противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты.
Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами
препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных
эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК задает определенный ритм
колебаний уровня кортикостероидов в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и
может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо-гипофизарной
оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем
приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями
биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что при пероральном приеме
биодоступность преднизолона ниже при назначении суточной дозы в один прием, чем в несколько
приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных
эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГК короткого
действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные
о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с супрессией надпочечников, а 72-часовой
интервал снижает терапевтическую эффективность ГК.
Установлено, что альтернирующий режим ГК-терапии в определенной степени снижает
выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические
реакции, артериальная гипертензия, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и
др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Положительные свойства
альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует
назначать больным, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в
начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что
альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или
подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение
альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы
ГК.
Ниже представлена одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК (по T. W.
Behrens и J. S. Goodwin, 1989).
ДНИ ПРЕДНИЗОЛОН, мг ДНИ ПРЕДНИЗОЛОН, мг
1-7-й 60 14-й 90
8-й 60 15-й 10
9-й 40 16-й 95
10-й 70 17-й 5
11-й 30 18-й 95
12-й 80 19-й 5
13-й 20
Вся доза преднизолона принимается в утренние часы; с 18-го дня начинается медленное снижение
большей дозы препарата через каждые 5-7 дней.
Пульс-терапия
В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного
трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз ("мегадоз")
метилпреднизолона (P. R. F. Bell и соавт., 1971; N. J. Federska и соавт., 1972). Этот метод получил
название пульс-терапии. Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним
обычно подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин.) внутривенное введение больших доз ГК (около 1
г) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют
метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия (Е. Л. Насонов и соавт., 1994).
При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метилпреднизолона в плазме при
внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в последующие 6-7 ч.
Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного
метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма
меченного изотопами метилпреднизолона было показано, что последний очень активно накапливается в
различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом
на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что метилпреднизолон
обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях.
Эти фармакологические свойства метилпреднизолона, а также минимальная минералокортикоидная
активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии (I.
Williams, 1984).
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают E. S.
Cathcart и соавт., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для
проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного
волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это
позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для
больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК. Показания к проведению
пульс-терапии суммированы в таблице 3.5. Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее
тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус,
ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна
сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только
комбинированное лечение позволяет реально улучшить прогноз заболевания (С. К. Соловьев и соавт.,
1985).
ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)
Дефлазакорт — синтетический кортикостероид, являющийся дериватом преднизолона.
Рассматривается как представитель третьего поколения ГК. Присутствие оксазолина в положении С-17
приводит к снижению жирорастворимости препарата (G. G. Nathansohn и соавт., 1979). Предполагается,
что эта структурная особенность обусловливает способность дефлазакорта оказывать более выраженное
действие на лимфоциты, чем на другие ткани (G. Buniva и соавт., 1979).
Дефлазакорт быстро адсорбируется в ЖКТ, биодоступность приближается к 70%. Пик
концентрации в плазме при пероральном приеме достигается через 1-2 ч; в плазме 40% препарата
находится в связи с альбумином. Метаболиты дефлазакорта выводятся главным образом с мочой, в
меньшей степени с калом.
Эквивалентная преднизолону терапевтическая доза препарата варьирует от 0.66: 1 до 1: 1.
Предполагается, что дефлазакорт обладает более длительной и выраженной иммуномодулирующей
активностью, чем преднизолон (M. Scudeletti и соавт., 1993). В клинических исследованиях было
показано, что терапевтическая эффективность дефлазакорта у больных РА, ревматической полимиалгией
и другими хроническими воспалительными заболеваниями сходна с таковой преднизона (R. E. S. Gray и
соавт., 1991; M. Scudeletti и соавт., 1987).
Основным преимуществом дефлазакорта перед преднизолоном и другими ГК является менее
выраженная способность нарушать метаболизм глюкозы и кальциевый обмен (M. Scudeletti и соавт.,
1993; R. E. S. Gray и соавт., 1991).
Фармакологические свойства
После парентерального введения золото наиболее активно накапливается в почках, надпочечниках
и ретикулоэндотелиальной системе. Внутри клеток золото локализуется в ядре, митохондриях и
лизосомальной фракции. У больных РА золото обнаруживается во многих тканях, в наиболее высокой
концентрации — в костном мозге (26%), печени (24%), коже (19%), костях (18%), реже — в других
органах (N. L. Gottlieb и соавт., 1972). В синовиальной жидкости уровень золота составляет примерно
50% от сывороточного. Однако в процессе кризотерапии золото преимущественно локализуется в
синовиальной мембране, причем более активно в воспаленном, чем в невоспаленном синовиуме.
Фармакокинетика препаратов золота изучена главным образом на примере миокризина.
Установлено, что после однократного введения 50 мг препарата его уровень в сыворотке
достигает максимума — 700 мкг/дл — через 2 ч., а период полувыведения препарата равен 7 дням. Через
6-8 нед. после еженедельного введения концентрация золота в сыворотке стабилизируется на уровне 300-
400 мкг/дл. При введении 50 мг в 3-4 нед. в качестве поддерживающей дозы концентрация золота в
сыворотке составляет 75-125 мг/дл. После приема ауранофина (6 мг/день) его уровень в сыворотке
постепенно нарастает в течение 3 мес., а затем выходит на плато. Около 40% внутримышечно введенного
миокризина быстро выводится из организма, 70% — с мочой, 30% — с каловыми массами. При приеме
ауранофина адсорбируется примерно 25% золота. Выведение ауранофина более полное, чем
парентеральных препаратов: 95% с каловыми массами, 5% с мочой. Степень задержки золота в
организме зависит от ряда факторов, в том числе от дозы, частоты и лекарственной формы. У больных,
получающих еженедельные инъекции, в организме задерживается 60%, а при ежемесячном введении —
только 20%. При приеме ауранофина задерживается менее 30% препарата.
В настоящее время возник интерес к изучению фармакологической активности сульфгидрильных
компонентов препаратов золота. Показано, что при еженедельном введении миокризина его
меркаптосукцинатный компонент быстро исчезает из плазмы, 60% обнаруживается в моче на следующий
день после введения препарата. У экспериментальных животных меркаптосукцинат обнаруживается в
почках, печени, селезенке, легких, мышцах и коже (E. Jellum и E. Munthe, 1982).
При изучении фармакокинетических параметров было установлено, что клиническая
эффективность кризотерапии не коррелирует с уровнем золота в цельной крови. Однако, по данным
атомно-абсорбционной спектрометрии, развитие токсических реакций ассоциируется с увеличением
уровня свободного золота по отношению к общему уровню золота (M. Heath и соавт., 1988).
Механизм действия
Несмотря на длительную историю применения препаратов золота в ревматологии, механизмы,
обеспечивающие его терапевтическую эффективность, остаются не ясными. Между тем
фармакологические эффекты препаратов золота, зарегистрированные in vitro и in vivo, весьма
многообразны.
Фармакологические эффекты препаратов золота
• Подавление роста микроорганизмов
• Подавление митоген-индуцированного синтеза IgM РФ (N. J, 0lsen, H. E. Jasin, 1988)
• Подавление митоген/антиген-индуцированной пролиферации лимфоцитов (P. E. Lipsky, M.
Ziff, 1977; D. E. Grisword и ñîàâò., 1985)
• Уменьшение инфильтрации синовиальной ткани Т- и В-лимфоцитами (M. Rooney и соавт.,
1989)
• Стимуляция (низкие дозы золота) или ингибиция (высокие дозы) синтеза ИЛ-1 макрофагами
(V. A. Danis и соавт., 1990)
• Ингибиция ИЛ-1-стимулированной пролиферации фибробластов (T. Matsubara и M. Ziff, 1987)
119
• Усиление синтеза растворимого антагониста ИЛ-1 (M. Shingu и соавт., 1995)
• Подавление хемотаксиса нейтрофилов, фагоцитоза, деактивация синглетного кислорода (Р. Но
и соавт., 1978; A. G. Mowat, 1978; J. Jesop и соавт., 1973; M. Hart и соавт., 1985; E. J. Corey и
ñîàâò., 1987)
• Гипогаммаглобулинемия с селективным дефицитом IgA и IgG (F. Guillemin и соавт., 1987)
• Уменьшение экспрессии молекул адгезии (ECLAM-1, VCAM-1 и Е-селектин) (M. Corkill и
соавт., 1991)
• Подавление пролиферации ЭК и неоваскуляризации (R. Saura и соавт., 1994)
• Снижение активности протеолитических ферментов (N. Penneys и соавт., 1974)
• Ингибиция миелопоэза (J. A. Hamilton, 1993)
• Инактивация C1-êîìïîíåíòà комплемента
Показано, что моновалентные препараты золота in vitro подавляют активность аденилатциклазы в
мембранах нестимулированных и стимулированных форсколином Т- и В-лимфоцитов, что
свидетельствует о возможной роли цАМФ в реализации иммуномодулирующих эффектов кризотерапии
(M. B. Lazarevic и соавт., 1992). Полагают, что не только сама молекула золота, но и солевой компонент
некоторых препаратов может обладать противовоспалительными свойствами. Известно, что миокризин
быстро диссоциирует в организме, после чего золото связывается с сульфгидрильными группами белков,
а свободная натриевая соль ауротиояблочной кислоты (меркаптосукцинат) частично накапливается в
тканях (E. Jellum и соавт., 1980). Отсутствие корреляции между концентрацией золота в крови и
терапевтической эффективностью препарата позволило высказать предположение о том, что сам
меркаптосукцинат может обеспечивать противовоспалительную активность миокризина (S. R. Rudge и
соавт., 1984; E. Jellum и соавт., 1982). По данным P. M. Newman и соавт. (1994), меркаптосукцинат
имитирует некоторые эффекты миокризина, в частности проявляет способность подавлять экспрессию
молекул адгезии ЭК. Предварительные результаты свидетельствовали об эффективности
меркаптосукцината при PA (E. Munthe и E. Jellum, 1983), хотя в дальнейшем другие авторы не
подтвердили эти данные (S. R. Rudge и соавт., 1988). Полагают, что механизм действия как миокризина,
так и меркаптосукцината на экспрессию молекул адгезии связан с их способностью увеличивать уровень
цАМФ в ЭК.
Препараты золота в очень низких концентрациях in vitro снижают число миелоидных
костномозговых колоний. Это может приводить к уменьшению образования зрелых моноцитов и
гранулоцитов и тем самым к снижению их поступления в воспаленный сустав (J. A. Hamilton и N.
Williams, 1985; 1987).
Лечение кризанолом начинают с одной или нескольких пробных инъекций небольших доз (8.5-17
мг металлического золота, то есть 0.5-1,0 мл 5% раствора кризанола с интервалом 7 дней). Затем
переходят на однократное еженедельное введение 2 мл 5% или 1 мл 10% кризанола в течение 7-8 мес.
При хорошей переносимости и достижении клинического эффекта интервал между инъекциями
удлиняют до 2 нед. и более. Поддерживающее лечение кризанолом с введением 34 мг золота 1 раз в 3-4
нед. может проводиться очень длительно. Если в период поддерживающей терапии наблюдается
обострение РА, больному назначают более частые инъекции (В. А. Насонова и Я. А. Сигидин, 1985).
Лечение миокризином начинают с введения 25 мг препарата, а затем дозу увеличивают до 50 мг в
неделю. После достижения ремиссии продолжают лечение препаратом в дозе 25-50 мг в 2-4 нед.
Ауранофин обычно назначают в дозе 3 мг 2 раза в день, хотя некоторым больным для достижения
клинического эффекта требуется доза 9 мг/день, а другим — только 3 мг/день. Развитие диареи и
желудочных спазмов является основным фактором, ограничивающим возможность увеличения дозы
препарата. При ювенильном РА ауранофин назначают из расчета 0.1-0.2 мг/кг в день.
Как уже отмечалось, эффективность солей золота при РА была продемонстрирована более 50 лет
назад. Соли золота были первым препаратом, тестированным в контролируемых исследованиях (T. N.
Faser, 1945). Многочисленные данные литературы, свидетельствующие об эффективности кризотерапии
при РА в сравнении с плацебо и другими базисными противоревматическими препаратами,
суммированы D. A. Gordon (1993). Имеются данные о том, что длительное лечение парентеральными
препаратами золота приводит к увеличению продолжительности жизни больных PA (K. Lehtinin и H.
Isomaki, 1991).
Основным показанием к назначению солей золота является достоверный прогрессирующий
полиартикулярный РА. Многие ревматологи по прежнему предпочитают начинать лечение РА
базисными препаратами именно с солей золота. При этом имеются данные об эффективности
кризотерапии как у больных с ранним неэрозивным артритом, так и у больных в развернутой стадии
заболевания с тяжелым поражением суставов, а также ревматоидным моно- или олигоартритом (А. Б.
Шехтер и соавт., 1990; D. A. Gordon, 1993). Лечение солями золота не показано в поздней стадии
заболевания при отсутствии признаков активного синовита. Эффективность кризотерапии не зависит от
пола и возраста больных, наличия и характера внесуставных проявлений, степени увеличения СОЭ и
присутствия РФ. При синдроме Фелти лечение препаратами золота позволяет в ряде случаев уменьшить
выраженность нейтропении и спленомегалии (A. M. Dilon, 1986), а у больных РА с хронической анемией
способствует положительной динамике показателей красной крови. Не отмечено ухудшения
переносимости препаратов золота у больных РА с синдромом Шегрена (M. H. Gordon и соавт., 1975). Не
рекомендуется назначать соли золота больным с протеинурией и дерматитом, что в первую очередь
связано с трудностями мониторирования побочных эффектов кризотерапии.
Эффективность ауранофина изучена хуже, чем парентеральных препаратов золота. В целом, по
данным большинства исследователей, при РА ауранофин уступает парентеральным препаратам золота и
другим базисным противоревматическим препаратам по эффективности, но несколько превосходит их по
переносимости (Г. А. Слободина и соавт., 1988; P. Clark и соавт., 1989; D. T. Felson и соавт., 1990). В
двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном в США и России, было показано,, что
ауранофин относительно безопасный препарат при ювенильном РА, однако его эффективность по
сравнению с плацебо была статистически недостоверной (E. H. Giannini и соавт., 1990). Выявлена более
высокая эффективность парентеральных препаратов золота по сравнению с ауранофином у больных
псориатическим артритом (J. Palit и соавт., 1990).
Появились наблюдения об успешном применении ауранофина при тяжелой дискоидной красной
волчанке (K. Dalzier и соавт., 1986). Доза препарата составила 3 мг 2 раза в день, а продолжительность
лечения — 1 год. У 4 из 23 больных развилась полная ремиссия, а у 25—частичное улучшение.
Примечание:
+++ — частые;
++ — редкие;
+ — очень редкие
Поражение почек
Поражение почек может проявляться транзиторной протеинурией, микроскопической гематурией
и нефротическим синдромом (C. L. Hall и соавт., 1987). Частота протеинурии нарастает при увеличении
дозы препарата (A. Cats, 1976), но иногда она исчезает, несмотря на продолжение лечения. В некоторых
случаях повторное назначение препаратов золота, но в меньших дозах, после прекращения лечения в
связи с развитием протеинурии позволяет избежать рецидивов протеинурии (A. V. Klinkhoff и A. Teufel,
1994). Тяжелым ранним осложнением кризотерапии является нефротический синдром, который
ассоциируется с носительством HLA-B8/DR3 (C. L. Hall, 1989). Нефротический синдром редко приводит
к почечной недостаточности и обычно заканчивается выздоровлением после отмены препаратов.
Поражение почек крайне редко развивается на фоне приема ауранофина, что, несомненно, является
достоинством этого препарата.
Гематологические нарушения
К гематологическим осложнениям кризотерапии относят эозинофилию, лейкопению,
агранулоцитоз, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, апластическую анемию. Иногда повышение
уровня эозинофилов коррелирует с увеличением концентрации сывороточного IgE. Тромбоцитопения
является редким (1-3%), но потенциально смертельным осложнением кризотерапии (J. D. Adachi и соавт.,
1987), иногда развивается через много месяцев после прекращения лечения и ассоциируется с
носительством HLA-DR3. Механизмы тромбоцитопении связывают как с костномозговой супрессией,
так и с синтезом антител к тромбоцитам. Необходимо иметь в виду, что если кризотерапия вызывает
тромбоцитопению, то она, как правило, развивается и на фоне применения других базисных
противоревматических препаратов, включая ауранофин (M. J. Wijnands и соавт., 1990; F. V. Cicuttini и
соавт., 1988). В отличие от тромбоцитопении нейтропению и лимфопению не относят к числу серьезных
побочных эффектов кризотерапии. Самым тяжелым осложнением лечения препаратами золота является
панцитопения, связанная с аплазией костного мозга, часто заканчивающаяся смертельным исходом (A.
Yan и P. Davis, 1990).
Иногда лечение препаратами золота приводит к генерализованной гипогаммаглобулинемии,
вплоть до синдрома комбинированного иммунодефицита взрослых, сопровождающегося тяжелыми
инфекционными осложнениями (B. G. A. Stuckey и соавт., 1986; J. C. Olson и соавт., 1986; D. O. Hascard и
D. Macfarlane, 1988),
Поражение легких
Легочные осложнения кризотерапии проявляются непродуктивным кашлем, одышкой,
плевральными болями. При рентгенологическом исследовании выявляются инфильтраты, а при
функциональном исследовании — изменения, характерные для рестриктивного поражения легких
("золотое" легкое). Поражение легких, как правило, развивается у больных, получивших суммарно не
менее 500 мг препарата золота, и купируется при их отмене и назначении ГК.
Поражение ЖКТ
У некоторых больных, преимущественно женщин среднего возраста, на фоне парентерального
введения небольших доз препарата развивается тяжелый энтероколит, нередко приводящий к летальному
исходу (A. G. Fam и соавт., 1986). Клинически это осложнение проявляется болями в животе, диареей,
тошнотой, рвотой, лихорадкой. Диарея существенно чаще развивается при лечении ауранофином, чем
парентеральными препаратами золота. У 5% больных, леченных ауранофином, развитие диареи является
основанием для прекращения лечения. Холестатическая желтуха с гипергаммаглобулинемией,
повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, часто сопровождающаяся эозинофилией, —
хорошо известное осложнение лечения препаратами золота, как правило, развивающееся в ранние сроки
терапии и связанное с реакцией гиперчувствительности (J. Edelman и соавт., 1983). Редким осложнением
кризотерапии является панкреатит (A. D. Eisemann и соавт., 1989).
Поражение ЦHC
Поражение ЦНС может протекать по типу синдрома Гийена— Барре, энцефалопатии или пареза
черепно-лицевых нервов (A. G. Fam и соавт., 1984). На фоне лечения ауранофином описано развитие
энцефалопатии и моторной невропатии. (P. Gambari и соавт., 1984).
Поражение глаз
Частота отложения золота в роговице и хрусталике четко связана с кумулятивной дозой.
Постинъекционные реакции
Нередко наблюдаются постинъекционные реакции вазомоторного (нитроидного) типа,
проявляющиеся слабостью, головокружением, тошнотой, рвотой, покраснением лица, снижением АД.
Особенно часто они встречаются у лиц, получающих на фоне внутримышечного введения препаратов
золота ингибиторы АПФ (L. A. Healey и Backes, 1989). Невазомоторные реакции характеризуются
болями и отеком суставов, миалгиями, которые появляются через 6-24 ч после введения препаратов. В
целом развитие постинъекционных реакций не является основанием для прерывания лечения. Столь
широкий спектр токсических реакций на фоне парентерального лечения препаратами золота диктует
необходимость тщательного клинико-лабораторного наблюдения за больными.
Механизм действия
1. Хелирование тяжелых металлов (медь, цинк, золото, ртуть) и участие в реакции сульфгидрил-
сульфидного обмена растворимых в воде активных сульфгидрильных групп D-ïåíèöèëëàìèíà
(предполагается, что этот механизм определяет способность D-ïåíèöèëëàìèíà снижать
содержание меди при болезни Вильсона).
2. Нарушение образования витамина В6, играющего роль в функционировании иммунной
системы, за счет тиазолидинового связывания D-ïåíèöèëëàìèíà с пиридоксинфосфатом.
3. Нарушение перекрестного связывания молекул коллагена и увеличение содержания
водорастворимого коллагена в связи со взаимодействием D-ïåíèöèëëàìèíà с альдегидными
группами коллагена.
4. Нарушение образования IgM РФ (полимерной молекулой, отдельные субъединицы которой
связаны S-S мостиками) за счет межцепочечного обмена сульфгидрильных (SH) групп
молекулы D-ïåíèöèëëàìèíà и дисульфидных (S-S) связей различных макромолекул.
Механизмы, определяющие фармакологическую активность D-ïåíèöèëëàìèíà именно при
ревматических заболеваниях, до конца не ясны. Примечательно, что в отличие от других базисных
противоревматических препаратов D-ïåíèöèëëàìèí не подавляет развитие поражения суставов при
экспериментальном моделировании артрита. Однако на фоне лечения больных и in vitro описаны
многообразные иммунологические и противовоспалительные эффекты, имеющие непосредственное
отношение к иммунопатологическим механизмам развития ревматических заболеваний:
1. селективная ингибиция активности CD4+T-ëèìôoöèòîâ (Т-хелперы); подавление синтеза ИФ-у и
ИЛ-2 CD4+T лимфоцитами;
2. подавление синтеза РФ, образования циркулирующих иммунных комплексов и диссоциация
РФ-содержащих иммунных комплексов;
3. антипролиферативное действие на фибробласты;
4. подавление пролиферации эндотелия и неоваскуляризации;
5. ускорение дисмутации супероксидов;
6. подавление миелопоэза.
D-ïåíèöèëëàìèí не подавляет функциональную активность макрофагов, В-лимфоцитов и CD8-T-
cynpeccopныx клеток in vitro, но селективно ингибирует активность CD4+T-xeлперных лимфоцитов. (P.
E. Lipsky и M. Ziff, 1980). По данным M. Walters и соавт. (1987), лечение D-ïåíèöèëëàìèíîì вызывает
существенное снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов в синовиальной ткани больных РА. На фоне
лечения D-ïåíèöèëëàìèíîì обычно наблюдается снижение уровня иммунных комплексов и IgG и IgM РФ в
сыворотке и синовиальной жидкости (I. A. Jaffe, 1975). В опытах in vitro было показано, что D-
ïåíèöèëëàìèíà обладает способностью подавлять пролиферацию фибробластов человека (T. Matsubara и
соавт., 1988). Полагают, что этот механизм обусловливает способность D-ïåíèöèëëàìèíà влиять на
образование ревматоидного паннуса и неконтролируемую продукцию коллагена при системной
склеродермии. Кроме того, D-ïåíèöèëëàìèí ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и
неоваскуляризацию (M. Tsukasa и соавт., 1989). По мнению J. A. Hamilton (1993), один из возможных
механизмов действия D-ïåíèöèëëàìèíà (как и других базисных противоревматических препаратов) связан с
подавлением миелопоэза, что приводит к медленному снижению числа зрелых моноцитов и
гранулоцитов, мигрирующих в полость воспаленного сустава.
РА
D-ïåíèöèëëàìèí относится к числу наиболее эффективных и токсичных препаратов,
использующихся для лечения РА. В серии контролируемых исследований установлено, что при РА D-
ïåíèöèëëàìèí по эффективности не уступает солям золота и азатиоприну (Multicenter trial group, 1973; D. T.
Felson и соавт., 1990).
Оптимальная терапевтическая доза D-ïåíèöèëëàìèíà варьирует в очень широких пределах. Хотя
небольшие дозы D-ïåíèöèëëàìèíà (в пределах 500 мг/день) значительно лучше переносятся и во многих
случаях позволяют эффективно контролировать активность заболевания, некоторые исследователи
полагают, что истинная модификация течения РА, судя по замедлению рентгенологического
прогрессирования, достигается только при приеме препарата в дозе 1 г/день и более. Тем не менее в
настоящее время в клинической практике используется лечение низкими дозами препарата.
При лечении D-ïåíèöèëëàìèíîì требуется не менее 16 нед. от начала лечения для первичной оценки
эффективности терапии. В этот период, который нередко удлиняется до 1-2 лет, больные должны
продолжать прием "симптоматических" препаратов. Положительная динамика лабораторных
показателей наблюдается не ранее чем через 6-9 мес. от начала терапии. Рентгенологическое улучшение,
проявляющееся уменьшением числа эрозий в суставах, становится заметным не ранее чем через 2 года и
более (I. A. Jaffe, 1989). Нередко в процессе лечения наблюдается обострение, иногда заканчивающееся
спонтанной ремиссией, в других случаях требуется увеличение дозы препарата или перевод больного на
двукратный прием дневной дозы. Обычно в процессе лечения частота обострений снижается и
клиническое улучшение становится более стойким. Иногда обострение артрита является проявлением
индуцированного D-ïåíèöèëëàìèíîì волчаночноподобного синдрома, для купирования которого
необходима отмена препарата. Данные об оптимальной продолжительности лечения противоречивы. По
данным M. Ahern и соавт. (1984), прекращение лечения в 80% случаев приводит к обострению РА.
ССД
Возможность использования D-ïåíèöèëëàìèíà при ССД определяется следующими факторами:
1. способностью препарата блокировать альдегидные группы, участвующие во
внутримолекулярном и межмолекулярном перекрестном связывании зрелого коллагена, что
приводит к увеличению количества растворимых форм и ускоряет обмен коллагена (M. E.
Nimmi, 1979);
2. иммуносупрессивной активностью;
3. подавлением образования кислородных радикалов.
D-ïåíèöèëëàìèí — препарат, наиболее широко использующийся для лечения ССД (M. I. V. Jayson и
соавт., 1977; М. М. Иванова и соавт., 1977). D-ïåíèöèëëàìèí существенно уменьшает плотность кожи,
развитие суставных контрактур, увеличивает выживаемость, снижает частоту поражения почек (V. D.
Steen и соавт., 1982) и подавляет прогрессирование интерстициального легочного фиброза (T. A.
Medsger, 1987; V. D. Steen и соавт., 1985; L. S. DeClerck и соавт., 1987). Однако около 25% больных ССД
вынуждены прервать лечение из-за развития побочных реакций (V. D. Steen и соавт., 1987). Частоту
побочных реакций можно снизить при очень медленном увеличении дозы препарата. Начинать лечение
следует с дозы 250 мг/день, постепенно (в течение нескольких месяцев) увеличивая ее до 750-1000
мг/день.
Лекарственные взаимодействия
Поскольку D-ïåíèöèëëàìèí обладает очень высокой способностью реагировать с различными
молекулами, оценка лекарственных взаимодействий имеет очень большое значение в процессе лечения
этим препаратом. Поэтому промежуток между приемом D-ïåíèöèëëàìèíà и других лекарственных средств
должен быть не менее 2 ч.
D-ïåíèöèëëàìèí не следует назначать в сочетании с пероральными препаратами железа, поскольку
отмена последних может привести к быстрому увеличению нефротоксичности фиксированной дозы D-
пеницилламина (J. A. L. Harkness и D. R. Blake, 1982). При одновременном приеме D-ïåíèöèëëàìèíà и
гидроксихлорохина наблюдается уменьшение терапевтической эффективности обоих препаратов (T. W.
Bunch и соавт., 1984). Не следует принимать большие дозы аскорбиновой кислоты, которые вызывают
инактивацию D-ïåíèöèëëàìèíà. В то же время взаимодействия между D-ïåíèöèëëàìèíîì и НПВС не
обнаружено.
D-ïåíèöèëëàìèí не следует назначать во время беременности, а ее развитие на фоне лечения является
основанием для отмены препарата. Аллергические реакции на пенициллин или соли золота не являются
противопоказанием к лечению D-ïåíèöèëëàìèíîì. Отсутствие эффекта от кризотерапии не может служить
предиктором неэффективности D-ïåíèöèëëàìèíà. С особой осторожностью следует назначать D-ïåíèöèëëàìèí
больным с нарушением функции почек, развитие которого является относительным противопоказанием
к использованию этого препарата.
Поражение ЖКТ
Желудочно-кишечные расстройства, как правило, не очень тяжелые, проявляются потерей
аппетита, тошнотой, обычно проходят самостоятельно в течение 2-3 мес., несмотря на продолжение
лечения. Для уменьшения этих проявлений рекомендуется принимать препарат с едой. Тяжелое
поражение печени наблюдается редко (B. D. Macleod и T. B. Kinsella, 1979; J. Rosenbaum и соавт., 1980).
Гематологические нарушения
Гематологические нарушения относятся к числу наиболее тяжелых побочных эффектов D-
ïåíèöèëëàìèíà, проявляются развитием лейкопении, тромбоцитопении и апластической анемии.
Количество лейкоцитов менее 3000/мм3 и тромбоцитов менее 100000/мм3 является основанием для
прекращения лечения. В некоторых случаях развитие тромбоцитопении и нейтропении связано с дозой
препарата. В этих случаях возможна попытка возобновить лечение, тщательно титруя дозу D-
пеницилламина. Лекарственная апластическая анемия, связанная с идиосинкразией к D-ïåíèöèëëàìèíó,
может возникнуть в любой период болезни и не зависит от дозы. Поскольку тромбоцитопения,
агранулоцитоз и/или апластическая анемия могут развиться в интервале между проведением
лабораторных тестов, следует информировать больных о необходимости самостоятельного прерывания
лечения в случае появления следующих симптомов: кровоточивости, геморрагий, лихорадки, боли в
горле, гриппоподобных симптомов,
При развитии зависимой от дозы цитопении нормализация гематологических показателей
происходит в течение недели, однако идиосинкразическая аплазия может персистировать в течение
нескольких месяцев. Как и при других апластических состояниях, у больных индуцированной D-
ïåíèöèëëàìèíîì аплазией не рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии.
Поражение почек
Нефропатия мембранозного типа, связанная с отложением циркулирующих иммунных
комплексов, проявляется бессимптомной протеинурией или признаками нефротического синдрома.
Полагают, что основанием для отмены D-ïåíèöèëëàìèíà является суточная протеинурия, превышающая 2 г
(C. L. Hall и R. Tighe, 1989). Микроскопическая гематурия, как правило, доброкачественная и не может
служить основанием для прекращения лечения (D. Barraclough и соавт., 1981). Описано развитие
синдрома Гудпасчера, потребовавшее гемодиализа и иммуносупрессивной терапии (T. E. Gavaghan и
соавт., 1981).
Поражение легких
Поражение легких относится к числу редких осложнений лечения D-ïåíèöèëëàìèíîì. Развитие
кровохарканья позволяет заподозрить индуцированный D-ïåíèöèëëàìèíîì синдром Гудпасчера. Описано
развитие фиброзирующего альвеолита, связь которого с лечением подтверждается быстрым
исчезновением клинических и рентгенологических изменений после отмены препарата (C. J. Eastmond,
1976).
Аутоиммунные нарушения
Уникальной особенностью D-ïåíèöèëëàìèíà является его способность индуцировать развитие ряда
аутоиммунных нарушений, в число которых входят наряду с перечисленными выше формами нервно-
мышечной патологии пузырчатка, синдром Гудпасчера, волчаночноподобный синдром (A. Chalmers и
соавт., 1982) и, вероятно, синдром Шегрена и хронический тиреоидит. У некоторых больных в сыворотке
обнаруживают антитела к инсулину и инсулиновым рецепторам, ассоциирующиеся с развитием
гипогликемии (E. A. Benson и соавт., 1985).
5.5. КАПТОПРИЛ
Каптоприл (êàïîòåí-Bristol-Myers-Squibb) относится к группе ингибиторов АПФ и рассматривается
как один из наиболее эффективных сосудорасширяющих препаратов. Наличие тиоловой (SH) группы
обусловливает определенное сходство каптоприла с пеницилламином.
Имеются следующие доказательства противовоспалительной и иммунной активности каптоприла:
1. Лечение каптоприлом оказывает благоприятное влияние на течение иммунопатологического
процесса у мышей линии MRL lpr/lpr, проявляющееся в снижении АД, уменьшении
лимфоидной гиперплазии, выраженности кожного васкулита, увеличении продолжительности
жизни (H. Herlitz и соавт., 1988).
2. Имеются данные об участии АПФ и ангиотензина II (АII) в развитии воспалительных и
иммунных реакций. АПФ синтезируется макрофагами и периферическими моноцитами
больных РА. В сыворотке и синовиальной жидкости обнаружено повышение концентрации
АПФ, коррелирующее с увеличением СОЭ и уровня СРБ. Выявлено синхронное увеличение
синтеза ИЛ-1b и АПФ моноцитами больных РА (A. E. Goto и соавт., 1990).
3. В экспериментальных исследованиях in vitro было обнаружено, что All стимулирует
активность СD8+Т-лимфоцитов, проявляющих супрессорную активность. В свою очередь
каптоприл обладает способностью подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов на
растительные митогены (обсуждается роль простагландинзависимых механизмов) и
ингибировать первичный антительный ответ Т-лимфоцитов путем активации моноцитов и
супрессорных Т-лимфоцитов (S. F. Delpraissy и соавт., 1984).
4. В опытах in vitro и in vivo было показано, что каптоприл ингибирует синтез ЛТВ4
нейтрофилами (K. Shindo и соавт., 1994).
Клиническая эффективность
Имеется несколько сообщений о противовоспалительном действии каптоприла при РА (В. А.
Насонова и соавт., 1992; I. A. Jaffe, 1983; M. Martin и соавт., 1982; C. L. Mertel и соавт., 1989). В. А.
Насонова и соавт. (1992) использовали каптоприл в дозе 150 мг/сут. для лечения 10 больных РА с
синдромом артериальной гипертензии. Получены данные о том, что каптоприл не только нормализует
АД, но и проявляет очевидное противовоспалительное действие, сходное с таковым других базисных
противоревматических препаратов. Значимых взаимодействий между каптоприлом и различными НПВС
не выявлено.
Список литературы
ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ
Метотрексат (МТ) относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте.
Фолиевая (птиролглутаминовая) кислота состоит из птеридиновых групп, связанных с
парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глутаминовой кислоты. МТ отличается от
фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой
молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.
Фармакологические свойства
После перорального приема 10-25 мг МТ уровень абсорбции препарата колеблется в очень
широких пределах —от 25 до 100%, в среднем составляя 60-70%, а биодоступность варьирует от 28 до
94% (D. Oguey и соавт., 1992). У одного и того же больного на фоне достаточно длительного лечения
уровень абсорбции МТ при увеличении дозы от 7.5 до 25 мг не меняется.
Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2-4 ч. Прием МТ вместе с
пищей замедляет время, необходимое для достижения максимальной концентрации в сыворотке,
примерно на 30 мин., но уровень его абсорбции и биодоступность не меняются (D. Oguey и соавт., 1992;
G. D. KozIovski и соавт., 1992). Следовательно, больные могут принимать МТ вместе с едой (G.
Kozlovski и соавт., 1992). Элиминация МТ происходит преимущественно в почках за счет клубочковой
фильтрации и канальцевой секреции. Время полужизни препарата колеблется от 2 до 6 ч. Развитие
почечной недостаточности приводит к замедлению экскреции препарата и увеличению его токсичности.
Несмотря на достаточно быстрое выведение МТ из крови, его полиглутамированные метаболиты
обнаруживаются внутриклеточно в течение не менее чем 7 дней после однократного приема. При РА
особенно высокая концентрация МТ выявляется в синовиальной мембране, что частично позволяет
объяснить его высокую эффективность при РА (C. Bologna и соавт., 1993).
Клиническое применение
В настоящее время МТ рассматривается как один из эффективных препаратов, используемых не
только в ревматологии, но и в лечении широкого круга заболеваний внутренних органов:
Ревматические заболевания:
• РА
• синдром Фелти
• псориатический артрит
• синдром Рейтера
• ювенильный артрит
• болезнь Стилла у взрослых
• ПМ/ДМ
• ССД
• системные васкулиты (граиулематоз Вегенера, болезнь Такаясу, гигантоклеточныйартериит,
гангренозная пиодермия, синдром Когана)
• СКВ
• множественный ретикулогистиоцитоз
Другие:
• склерозирующий холангит
• первичный билиарный цирроз
• воспалительные заболевания кишечника
• псориаз
• саркоидоз
• бронхиальная астма
РА
Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим
достижением в лечении РА. Обсуждается вопрос о возможности лечения МТ раннего PA (D. E. Furst,
1993). Эффективность МТ при РА подтверждена во многих контролируемых исследованиях, результаты
которых обобщены в серии недавно опубликованных обзоров (R. Rau, 1994; A. Schnabel и W. L. Gross,
1994, M. E. Weinblatt, 1993)
Эффективность МТ в дозе 7.5-25 мг/нед в сравнении с плацебо доказана в серии клинических
испытаниях. Клинический эффект на уровне 50% отмечен у 90% больных, он сочетался со снижением
потребности в ГК; уменьшение СОЭ наблюдалось у 80% пациентов. При этом в большинстве случаев
лечение МТ проводилось больным активным РА, не отвечающим на другие базисные препараты.
Действие препарата начинает проявляться весьма быстро — в сроки между 4-й и 8-й неделями и
достигает максимума к 6-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене
препарата часто возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в
течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных эффектов. Установлено,
что 46-75% больных продолжают принимать препарат через 5-7.5 года от момента назначения (J. M.
Kremer и C. T. Phelps, 1992). Это значительно больше, чем при лечении другими базисными
противоревматическими препаратами. По данным M. E. Weinblatt и соавт. (1993), в 36-недельном
контролируемом исследовании у 281 больного РА МТ (7.5 мг с постепенным увеличением дозы до 15
мг/нед) превосходил ауранофин (6-9 мг/день) по всем параметрам оценки клинической эффективности и
отличался лучшей переносимостью. Особенно важными представляются данные о том, что в группе
больных, получавших МТ, но не ауранофин, наблюдалось замедление рентгенологического
прогрессирования деструктивного процесса в суставах, судя по количеству эрозий и выраженности
сужения межсуставных щелей. Однако Н. Wiliams и соавт. (1992) не выявили достоверных различий в
эффективности МТ и ауранофина, хотя частота прерывания лечения была выше у больных, получавших
ауранофин. При сравнении результатов лечения МТ и парентерально вводимыми препаратами золота
обнаружена их сходная эффективность, но лучшая переносимость МТ. По данным R. Rau, проведшего
сравнительное исследование МТ и препарата золота у 174 больных в течение 13 мес., существенное
улучшение наблюдалось более чем у 50% больных в обеих группах, но переносимость МТ оценена
выше. Недавно было проведено 34-недельное многоцентровое контролируемое исследование
эффективности и токсичности МТ (7.5-15 мг/нед) и ЦсА (2.5-5.0 мг/кг/день) в сравнении с плацебо у 261
больного рефрактерным РА. Оба препарата вызывали статистически достоверное улучшение
большинства клинических параметров по сравнению с плацебо, но лечение МТ было более
эффективным, чем ЦсА (S. Cohen и соавт., 1993). Результаты 24-недельного двойного слепого
контролируемого исследования (J. Sany и соавт., 1993), в которое вошел 61 больной активным РА,
свидетельствуют о сходной эффективности МТ и тиопринина. M. E. Weinblatt и соавт. (1994)
представили результаты 5-летнего наблюдения за 123 больными РА, леченными МТ. В целом лечение
было эффективным у 64% пациентов, 36% больных прекратили прием препарата. По данным F. Salaffi и
соавт. (1995) вероятность продолжения лечения МТ больных РА составляет 80.3% через 12 мес., 74.5%
через 24 мес. и 70.5% через 35 мес. При этом у всех больных, которым было проведено 36-недельное
лечение МТ, отмечено существенное клиническое улучшение. В целом побочные реакции отмечены у
80% больных, но только у 15.6% они явились причиной прерывания лечения. Только у 8% больных
лечение было прекращено из-за неэффективности. Все эти данные подтверждают достаточную
эффективность и приемлемую токсичность МТ при РА. При этом именно токсические реакции, а не
отсутствие эффекта являются основной причиной прекращения лечения МТ (G. S. AIarcon и соавт., 1989;
J. Sany и соавт., 1991).
Имеются данные об успешном лечении МТ больных с синдромом Фелти (L. S. Allen и G. Groff,
1986; J. J. Fiechtner и соавт., 1989). Данные о влиянии МТ на рентгенологическое прогрессирование
деструктивного процесса при РА, как, впрочем, и других базисных противоревматических препаратов,
противоречивы. Мета-анализ опубликованных к 1992 г. результатов не позволил четко установить
преимущества МТ перед другими базисными противоревматическими препаратами в отношении
рентгенологического прогрессирования эрозивного процесса (G. S. Alarcon и соавт., 1992). По оценке R.
Rau (1994), обобщившего результаты 6 исследований, включавших 161 больного РА, наблюдавшихся в
течение 24-90 мес., МТ замедляет рентгенологическое прогрессирование у тех больных, у которых
удается подавить общую воспалительную активность болезни.
В серии исследований изучена возможность комбинированной терапии РА МТ в сочетании с
другими базисными препаратами.
R. F. Wilkens и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование A3, МТ и их
комбинации. Применение МТ в сочетании с A3 или только МТ было достоверно эффективнее, чем
только A3. Вызывает интерес тот факт, что комбинация МТ и A3 не приводила к нарастанию частоты
побочных реакций, которая в целом была ниже, чем при монотерапии A3 в течение первых 6 нед.
лечения. Причины этого феномена не ясны, поскольку представляется маловероятным, что МТ способен
предохранять от азатиоприновой токсичности. Возможно, что речь идет о чисто субъективных факторах,
связанных с тем, что хороший противовоспалительный эффект комбинации МТ и A3 как бы маскирует
некоторые субъективные отрицательные эффекты, связанные с приемом A3. H. Williams и соавт. (1992)
провели 48-недельное проспективное двойное слепое контролируемое испытание МТ (7.5 мг/нед),
ауранофина (6 мг/день) и их комбинации у 335 больных РА. Существенных различий по клинической
эффективности между сравниваемыми группами не зарегистрировано, однако у больных, получавших
только ауранофин, эффект от лечения проявлялся более медленно, чем у больных, принимавших МТ или
МТ в сочетании с ауранофином. Важно отметить, что частота побочных эффектов лишь незначительно
нарастала на фоне комбинации двух препаратов, а частота отмен из-за неэффективности была самой
высокой у больных, находившихся на монотерапии ауранофином. По данным R. Rau (1994), проведшего
открытое испытание МТ и комбинации МТ и парентерально вводимого золота у 271 больного РА, по
эффективности и переносимости сравниваемые группы не различались. Однако больные, получавшие
комбинированное лечение, изначально имели более тяжелые проявления РА. Другой перспективной
комбинацией является сочетание МТ и сульфасалазина, который, как и МТ, обладает антифолатной
активностью. C. Haagsma и соавт. (1993) провели сравнительное исследование эффективности МТ (7.5
мг/нед с постепенным увеличением до 15 мг/нед) и сульфасалазина (2000 мг/день) и только МТ у 40
больных активным РА, резистентных к сульфасалазину в течение 6 мес. Установлена более высокая
эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией МТ при сходной токсичности.
Аналогичные данные получены E. F. Morand и соавт. (1993), продемонстрировавшими отсутствие
нарастания частоты побочных эффектов на фоне комбинированной терапии МТ и сульфасалазином и
возможность более длительного лечения. Однако, несмотря на положительные результаты
комбинированной терапии МТ и сульфсалазином при РА, эффективность и безопасность этой
комбинации требует дальнейшего изучения. Это в первую очередь связано с тем, что оба препарата
обладают антифолатной активностью, что потенциально существенно увеличивает риск развития
гематологических нарушений и других осложнений, связанных с дефицитом фолатов (S. L. Morgan и
соавт., 1993). Описано развитие панцитопении, тромбоцитопении, кожной сыпи и стоматита у больных
псориазом и РА, получавших комбинированное лечение МТ и триметопримом/сульфаметоксазолом
(последний также обладает антифолатной активностью) (M. H. Thomas и соавт., 1986). С другой стороны,
антифолатные эффекты описаны у некоторых НПВС, например ибупрофена, однако лечение НПВС и
МТ не ассоциируется с существенным увеличением риска токсических реакций.
Недавно была проведена серия исследований, посвященных оценке эффективности
комбинированной терапии МТ и антималярийными препаратами. Интерес к этой комбинации возник
после исследований J. F. Fries и соавт. (1990), которые обнаружили, что при сочетанием назначении МТ
и гидроксихлорохина достоверно снижается частота гепатотоксических побочных эффектов МТ. По
мнению авторов, это явление связано с гепатопротективным действием аминохинолиновых препаратов и
их способностью вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов. Однако, по данным Seideman и
соавт. (1994), у больных РА, леченных МТ, прием аминохинолиновых препаратов вызывает снижение
уровня МТ в плазме. Этот эффект связывают со способностью аминохинолиновых препаратов
уменьшать биодоступность МТ. Но в недавнем контролируемом исследовании, выполненном D. O. Clegg
и соавт. (1993), были получены данные об определенных преимуществах комбинированного
использования МТ и гидроксихлорохина по сравнению с монотерапией этими препаратами. В частности,
было показано, что гидроксихлорохин пролонгирует продолжительность ремиссии после отмены МТ и
сокращает частоту и длительность обострений.
В подавляющем большинстве исследований, посвященных оценке эффективности МТ, доза
препарата не превышала 15 мг/нед. В то же время, по данным ряда авторов, клиническая эффективность
МТ имеет зависимый от дозы характер (D. E. Furst и соавт., 1989; S. Gabriel и соавт., 1990; R. N.
Thompson и соавт., 1984). Однако увеличение дозы МТ ассоциируется с нарастанием частоты побочных
эффектов (D. E. Furst и соавт., 1989; R. N. Thompson и соавт., 1990). По данным A. Schnabel и соавт.
(1994) использование МТ в начальной дозе 25 мг/нед приводит к увеличению частоты желудочно-
кишечных побочных эффектов и вызывает более выраженное повышение концентрации печеночных
ферментов по сравнению с начальной дозой 15 мг/нед. Появились сообщения о возможности
интенсификации лечения МТ у больных РА, рефракторных к стандартным дозам препарата. H. Bauer и
соавт. (1993) применили у 40 таких больных метод лечения, основанный на "болюсном" внутривенном
введении МТ в дозе 40 мг/нед, которое продолжалось — 4-8 нед. У 30 больных достигнуты хороший
клинический эффект и снижение лабораторных параметров воспалительной активности, а развития
тяжелых токсических реакций, которые потребовали бы прерывания лечения, не отмечено,
Примечательно, что достигнутое улучшение эффективно поддерживалось ранее не эффективными
низкими дозами перорального МТ.
Имеются данные об использовании МТ при болезни Стилла у взрослых (T. Fujii и соавт., 1994).
Препарат в начальной дозе 5 мг/нед с последующим увеличением до оптимальной (5-20 мг/нед)
назначали 13 больным с обострением заболевания. У 6 пациентов достигнута полная ремиссия, а у
остальных — существенное улучшение в сроки между 3-12-й неделями лечения. В целом по группе
отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, лейкоциты, СРБ и др.). У 5
больных удалось существенно снизить дозу преднизолона. Эти результаты свидетельствуют об
определенной эффективности МТ при лечении болезни Стилла у взрослых.
Появилось сообщение об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных
с синовитом, резистентным к ГК (H. Durk и соавт., 1994). Внутрь суставов МТ вводили в дозе 7.5-10 мг,
курс лечения составил 6-12 инъекций. У всех больных отмечен очень хороший клинический эффект, а у
5 — развилась длительная ремиссия моноартрита.
Ювенильный артрит
МТ зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения тяжелого ювенильного артрита,
не отвечающего на НПВС. В группе больных, состоящих из 49 человек с полиартикулярным
ювенильным артритом, леченных низкими дозами МТ, у 45% достигнута ремиссия артрита в течение
13.6 мес. (E. H. Giannini и соавт., 1992; С. А. Walace и соавт., 1993). У некоторых детей эффект отмечался
при увеличении дозы МТ до 0.82-1.1 мг/кг/нед. (C. A. Walace и соавт., 1992). Имеются данные о том, что
лечение низкими дозами МТ приводит к замедлению прогрессирования рентгенологических изменений в
суставах (L. Harel и соавт., 1993). Низкие дозы МТ не вызывают развития тяжелых побочных эффектов,
по крайней мере в течение 5 лет наблюдения (L. D. Graham и соавт., 1992).
СКВ
Первое сообщение о лечении СКВ МТ появилось еще в 1965 г., когда Р. А. Miescher и D.
Riethmuller использовали этот препарат у 10 больных в дозе 2.5 мг/день или в виде "пульсов" по 50 мг
внутривенно 1 раз в неделю. В целом отмечен хороший эффект в отношении большинства клинических
проявлений болезни, но высокая частота лейкопении не позволяла проводить терапию достаточно
длительное время. Вскоре М. А. Swanson и R. S. Scwartz (1967) применили внутривенное введение МТ
(50-75 мг/день 5-7 раз в течение 6 нед.) у 3 больных СКВ. В 2 случаях была достигнута частичная, а в 1
— полная ремиссия. Однако, по данным DuBois, у 7 больных СКВ МТ в дозе 7.5 мг/день в течение 6 нед.
был неэффективен. R. J. Rothenberg и соавт. в 1988 г. применили МТ (7.5 мг/нед) у 10 больных активной
СКВ, проявляющейся артритом, кожной сыпью, серозитом, поражением почек, миозитом, судорожными
приступами; доза преднизолона во всех случаях была больше 20 мг/день. За 13 мес. лечения клинический
эффект был достигнут в 7 случаях, а у 3 больных препарат был отменен из-за развития побочных
эффектов. W. S. Wilke и соавт. (1991) проанализировали результаты лечения 17 больных СКВ,
получавших МТ в средней недельной дозе 8.47±1,72 мг. Установлено, что лечение МТ оказывает
положительное влияние на такие проявления СКВ, как артрит, сыпь, алопеция, плеврит, слабость, более
чем у половины больных, позволяет снизить дозу ГК. Однако на фоне лечения отмечалась высокая
частота побочных эффектов (71%), особенно цитопении, изъязвления слизистой полости рта, алопеции.
Их было трудно мониторировать, поскольку аналогичные проявления могут быть обусловлены
активностью самой СКВ. По данным C. M. Wise и соавт. (1994), при СКВ МТ более эффективен в
отношении артрита, поражения кожи, миозита, чем поражения ЦНС и серозита. B. A. E. Walz LeBlanc и
соавт. (1994) продемонстрировали благоприятное действие МТ (доза 7.5-20.0 мг/нед) у 5 больных СКВ, у
2 из которых превалировало поражение суставов, а у 3 поражение почек. По данным S. Shatten и соавт.
(1992), существенное улучшение на фоне лечения МТ отмечено у 12 из 17 больных СКВ или с
перекрестным синдромом. D. Galarza и соавт. (1992) наблюдали 10 больных активным волчаночным
нефритом, плохо контролирующимся ЦФ и преднизолоном, у которых наблюдалась существенная
положительная динамика на фоне лечения МТ в дозе 7.5-15.0 мг/нед. J. R. Davidson и соавт. (1987) также
сообщили об успешном применении МТ у 1 больной СКВ, резистентной к ГК, A3, ЦФ и плазмаферезу.
Таким образом, создается впечатление, что МТ может быть с успехом использован у определенной части
больных СКВ, но из-за возможности развития тяжелых побочных реакций лечение следует проводить
под строгим клиническим и лабораторным контролем.
ССД
Недавно Р. Barrera и соавт. (1994) представили результаты двойного слепого контролируемого
исследования МТ у 23 больных ССД. После 24 нед. приема МТ клиническое улучшение, оцениваемое по
общему кожному счету и визуальной аналоговой шкале, отмечено у 9 больных (у 8 — получающих МТ и
у 1—в контрольной группе). J. S. Seibord и соавт. (1994) провели открытое испытание эффективности
МТ у 20 больных с ранней диффузной формой ССД; доза МТ составила 7.5-15 мг/нед, а
продолжительность лечения — 1 год. Установлено, что у 61% больных достоверно улучшился кожный
счет, за это время не наблюдалось вовлечения в процесс других висцеральных органов.
ПМ/ДМ
Эффективность МТ при ПМ/ДМ колеблется от 50 до 75% и не зависит от того, назначают ли его
перорально или внутривенно (P. H. Plotz и соавт., 1989; J. N. Whitaker и M. J. Penals, 1984).
Внутримышечное введение МТ не рекомендуется, так как это может индуцировать повышение
концентрации КФК и тем самым затруднить оценку эффективности лечения. Доза МТ при пероральном
приеме варьирует от 7.5 до 25-30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно
увеличивая ее (по 0.25 мг/нед) до оптимальной. У больных, плохо переносящих пероральный прием,
следует назначать МТ внутривенно. Лечение начинают с дозы 0.2 мг/кг в неделю, затем постепенно
увеличивают дозу препарата по 0.2 мг/кг через каждые 7 дней. Снижение дозы МТ должно проводится
постепенно, под тщательным контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует две схемы
отмены МТ — по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемом
препарата, в начале до 2 нед., затем до 4 нед. Имеются данные об определенных преимуществах МТ по
сравнению с A3, которые заключаются в первую очередь в более быстром развитии
стероидсберегающего эффекта. Это может иметь немаловажное значение у больных, длительно
принимающих высокие дозы ГК, или при быстро прогрессирующем ПМ/ДМ.
Болезнь Такаясу
Открытое проспективное исследование эффективности МТ (средняя доза 17.1 мг/нед) в сочетании
с небольшими дозами ГК проведено у 18 больных, 16 из которых наблюдались около 3 лет. Ремиссия
достигнута у 81% пациентов; у 7 больных с обострением, возникшим после отмены препарата,
повторное назначение МТ вновь позволило индуцировать ремиссию. У 9 больных ремиссия была
достаточно длительной —от 4 до 34 мес. (в среднем 18 мес.). Таким образом, предотвращение
прогрессирования болезни Такаясу на фоне применения МТ достигнуто у 50% больных (A. S. Fauci,
1994).
Гигантоклеточный артериит
В открытом испытании у II больных гигантоклеточным артериитом было показано, что МТ
оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, в первую очередь позволяет быстрее снизить
дозу ГК и поддерживать более длительную ремиссию (C. Hernandez-Garcia и соавт., 1994).
Синдром Когана
Появилось сообщение об использовании МТ для лечения синдрома Когана — редкой формы
некротизирующего васкулита (B. Richardson, 1994), при этом удалось снизить дозу ГК.
Имеются данные об эффективности МТ у больных с остеоартикулярными и мышечными
проявлениями саркоидоза, не отвечающих на лечение колхицином и ГК (O. Kave и соавт., 1993).
Побочные эффекты
Несмотря на то что побочные эффекты отмечаются примерно у 50% больных, получающих низкие
дозы МТ, в целом этот препарат переносится лучше, чем другие базисные противоревматические
средства. Побочные эффекты МТ суммированы в таблице 6.2.
Таблица 6.2: Побочные эффекты лечения низкими дозами МТ
Частые, обычно нетяжелые: Частые, потенциально тяжелые:
• тошнота, рвота боли в животе диарея • тромбоцитопения
• повышение уровня печеночных ферментов • лейкопения
• макроцитоз • панцитопения
• стоматит
• зуд/дерматит
• головные боли, ослабление памяти
• постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание,
усталость)
Редкие, потенциально летальные:
• легочная инфильтрация и
гипоксемия
• цирроз печени
• острая печеночная недостаточность
Поражение ЖКТ
Тошнота и рвота обычно развиваются через 1-8 дней после приема препарата и длятся 1-3 дня. Для
уменьшения выраженности этих явлений следует снизить дозу МТ или перевести больных на
парентеральный прием. Рекомендуется также назначение симптоматических средств, например
метаклопрамида. Поскольку МТ замедляет рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки,
язвенное поражение является относительным противопоказанием к назначению МТ.
Гематологические нарушения
Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко (Аl-Awadhil и соавт., 1993), что связано
с низким уровнем накопления МТ в костномозговых клетках. Риск гематологических осложнений
повышается при почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и при сочетанием
использовании МТ с салицилатами и препаратами, обладающими антифолатной активностью, особенно
триметоприма/сульфаметоксазолом. В то же время комбинированная терапия МТ и другим препаратом с
антифолатной активностью — сульфасалазином повышает эффективность лечения и не ассоциируется с
нарастанием частоты гематологической токсичности (M. Nissar и соавт., 1994).
Поражение легких
Очень редким осложнением лечения МТ является пневмонит (1-8%), обусловленный развитием
аллергической реакции на препарат. Клинически это осложнение проявляется одышкой, сухим кашлем,
развитием цианоза; при рентгенологическом исследовании выявляется двусторонняя интерстициальная
инфильтрация в базальных отделах легких, а при трансбронхиальной биопсии — признаки
гиперчувствительного пневмонита (R. F. Willkens, 1990; P. Barrera и соавт., 1994). Поскольку сходные
симптомы могут быть связаны с ревматоидным поражением легких или быть следствием инфекции,
диагностика этого осложнения представляет большие сложности. Развитие пневмонита на фоне лечения
МТ описано почти исключительно у больных РА. Метотрексатный пневмонит является потенциально
смертельным осложнением, однако в большинстве случаев отмена препарата и назначение ГК
приостанавливает прогрессирование пневмонита.
Поражение печени
Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при увеличении дозы МТ, —
нередкий побочный эффект МТ. Как правило, концентрация трансаминаз достигает максимума через 4-5
дней после приема препарата и сохраняется в течение 1-2 нед. Дву-трехкратное повышение уровня
трансаминаз не является основанием для отмены МТ, а более существенное увеличение концентрации
ферментов свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения.
Данные, касающиеся опасности развития фиброза и цирроза печени на фоне лечения МТ,
противоречивы. Полагают, что поражение печени чаще наблюдается при лечении МТ больных
псориазом, чем РА (Q. E. White-O'Keefe и соавт., 1991; S. K. Gilbert и соавт., 1990). По данным R. E.
Wilkens и соавт. (1990), фиброз печени обнаруживается почти у трети больных, получающих МТ более 2
лет, но цирроз печени развивается редко. При электронной микроскопии признаки печеночного фиброза
выявляются у большинства больных (Q. E. Whiting-O'Keefe и соавт., 1991). В процессе длительного
наблюдения 15 больных у 5 — при электронной микроскопии (более чувствительный метод для
выявления печеночного фиброза, чем световая микроскопия) отмечено увеличение количества коллагена
в печени на 2-й год приема МТ. Однако необходимо иметь в виду, что у больных РА, не леченных МТ;
также обнаруживаются признаки фиброза, хотя и менее выраженные, чем на фоне лечения МТ. W. J.
Shergy и соавт. (1988) выявили прогрессирование печеночного фиброза у 14 из 61 пациента по данным
серийных биопсий. У 2 больных РА описано развитие острой обратимой печеночной недостаточности
(D. O. Clegg и соавт., 1989). В исследовании C. A. Philips и соавт. (1992) развитие тяжелого фиброза и
цирроза было констатировано у 3 (2.2%) из 134 больных РА, получавших МТ в дозе 7.5-15 мг/нед в
течение 2-4 лет. Анализ данных литературы и собственных данных, касающихся поражения печени на
фоне лечения МТ, проведенный Q. E. White-O'Keefe, позволил сделать следующие выводы. Поражение
печени прогрессирует почти у трети больных, что связано с кумулятивной дозой МТ, причем прием
каждого последующего грамма МТ в целом соответствует 7% вероятности прогрессирования
печеночного фиброза на один гистологический класс. При этом у больных, принимавших алкоголь в
количестве более 100 г/нед., этот показатель увеличивался до 18%, а у принимавших менее 100 г/нед. —
снижался до 4.5%. Больные, страдавшие псориазом, чаще имели более серьезное поражение печени и
более высокий уровень прогрессирования, чем больные РА.
Инфекционные осложнения
Лечение низкими дозами МТ может сопровождаться увеличением чувствительности к
инфекционным осложнениям. Имеются единичные клинические наблюдения, свидетельствующие о
возможности развития необычных тяжелых грибковых и вирусных инфекций, таких, как Nocardia
asteroides (L. Gruberg и соавт., 1991), легочный аспергиллез и токсоплазмоз (D. E. Furst и соавт., 1990),
герпес (M. S. Antonelli и соавт., 1991), криптококкоз (M. Alt-Smith и соавт., 1987), пневмоцистная
пневмония (J. B. Shiroky и соавт., 1991; R. L. Leff и соавт., 1990). Развитие инфекции является
основанием для отмены МТ. Показано, что увеличение чувствительности к инфекции на фоне лечения
МТ чаще наблюдается при РА, чем при псориазе. По данным S. L. Briges и соавт. (1991), среди 38
больных РА, которым производились ортопедические операции на суставах, частота инфекционных
послеоперационных осложнений была достоверно выше у больных, получавших МТ, чем у пациентов,
не получавших его. Однако в ретроспективном исследовании R. S. Perhala и соавт. (1991) было показано,
что лечение МТ не приводило к нарастанию частоты локальных инфекционных осложнений у
оперированных больных. Несмотря на то что полиглутамированные дериваты МТ длительно
сохраняются в клетках, предполагается, что отмена МТ за 4-6 нед. до операции позволяет снизить
опасность развития инфекционных послеоперационных осложнений.
Другие осложнения
Описано развитие так называемых постдозовых реакций, проявляющихся болями в суставах и
мышцах, общим недомоганием, изредка лихорадкой, которые возникают через 24 ч после приема МТ и
продолжаются в среднем 96 ч. (J. T. Halla и J. G. Hardin, 1993). По данным этих авторов, это осложнение
является второй по частоте причиной прерывания лечения после желудочно-кишечных расстройств. У
некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста с нарушением функции почек, наблюдаются
неврологические расстройства, проявляющиеся головными болями, нарушением памяти, светобоязнью.
Эти симптомы иногда могут быть выражены в такой степени, что приводят к прерыванию лечения.
Редким побочным эффектом, ранее описанным только у больных с онкологическими заболеваниями,
получающими очень высокие дозы препарата, является остеопатия, характеризующаяся болями в костях,
остеопорозом, спонтанными переломами (S. J. Preston и соавт., 1994). При РА на фоне лечения МТ
описано развитие своеобразного феномена, проявляющегося быстрым образованием подкожных узелков
(нодулез), отличающихся от ревматоидных меньшим размером и нетипичной локализацией, но сходных
с ними по морфологическим и иммуноморфологическим признакам (P. J. S. M. Kerstens и соавт., 1992).
Существенного нарастания частоты онкопатологии на фоне лечения МТ не отмечено (A. Nyfos и соавт.,
1983).
10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
10-ДАМ — новый аналог фолатов, используемый для лечения РА. По данным G. Alarcon и соавт.
(1992), эффективность и токсичность 10-ДАМ сходны с МТ.
Фармакологические свойства
После перорального приема оба вещества очень быстро абсорбируются в ЖКТ; большая их часть
экскретируется с мочой в неизмененном виде, меньшая часть (примерно 1/3) подвергается метаболизму с
образованием продуктов деградации боковых цепей аминоэтильных групп. Период полужизни хлорохина
колеблется от 3.5 до 12 дней, стабильный уровень в плазме достигается после 2-5 нед. постоянного приема
препарата в терапевтической дозе. Концентрация препаратов в ткани выше, чем в плазме.
Механизм действия
Механизмы, определяющие терапевтическую эффективность аминохинолиновых препаратов, остаются
неясными. Лишь в последние годы была проведена серия исследований, результаты которых свидетельствуют о
том, что антималярийные препараты дают более широкий спектр терапевтических эффектов, чем считалось до
сих пор, а также имеют своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности (R. I. Fox,
1993), которые отличаются от механизмов действия других противоревматических препаратов. Анализ
имеющихся в настоящее время фактов свидетельствует о том, что аминохинолиновые препараты в
терапевтических дозах могут давать клинически значимые противовоспалительный, иммуномодулирующий,
фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагрегантный,
гиполипидемический, гипогликемический и анальгетический эффекты. Кроме того, недавно было обнаружено,
что аминохинолиновые производные, по крайней мере in vitro, обладают способностью восстанавливать
чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам (J. Zamora и W.
Beck, 1986).
R. I. Fox и H.-O. Kang (1993) высказали предположение о том, что аминохинолиновые производные,
являясь слабыми основаниями при нейтральном рН, могут диффундировать к кислым вакуолям цитоплазмы
макрофагов, где протонируются и вызывают повышение рН цитоплазмы. Это в свою очередь приводит к
нарушению процесса расщепления и презентации аутоантигенов макрофагами СD4+Т-лимфоцитам (глава 2).
Кроме того антималярийные препараты в терапевтических концентрациях проявляют многообразные эффекты
в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза цитокинов (таблица 7.1), обладают способностью
стабилизировать мембраны лизосом, подавлять хемотаксис лейкоцитов, образование супероксидных радикалов
(N. P. Hurst и соавт., 1986; Y. Miyachi и соавт., 1986) и снижать синтез фибронектина и фибриногена.
Антиагрегационное действие
Имеются данные о способности антималярийных препаратов подавлять агрегацию и адгезию
тромбоцитов, не влияя на время свертывания крови. Лечение этими препаратами снижает частоту
послеоперационных эмболий у больных, подвергнутых ортопедическим операциям (J. R. London, 1988). У
больных СКВ, леченных гидроксихлорохином, частота тромбоэмболий существенно ниже, чем у больных СКВ,
которые не принимали этот препарат (D. J. Walace, 1987), Недавно выявлен профилактический эффект
гидроксихлорохина в отношении развития тромботических осложнений у больных СКВ с АФС (M. Petri и
соавт., 1994; D. J. Wallace и соавт., 1993).
Анальгетическая активность
Недавно были получены данные об анальгетической активности гидроксихлорохина. По данным C. D.
Middleton и соавт. (1995), прием гидроксихлорохина в дозе 400 мг 2 раза в день ассоциируется с очень быстрым
увеличением болевого порога, который оценивали с помощью долориметрии. По мнению авторов, эти
результаты соответствуют ранее полученным данным о более быстрой динамике болевого счета и
болезненности суставов на фоне лечения гидроксихлорохином при РА (P. Clark и соавт., 1993) и волчаночном
артрите (H. J. Williams и соавт., 1994) по сравнению с изменением других клинических показателей. Кроме
того, по данным тех же авторов, гидроксихлорохин эффективно повышает болевой порог у больных СКВ с
синдромом вторичной полимиалгии (G. D. Middleton и соавт., 1994). Полагают, что анальгетический эффект
аминохинолиновых производных может быть связан с их основным механизмом действия, а именно с
повышением рН цитоплазмы в различных клетках, что потенциально может вести к изменению активности
нейротрансмиттеров, регулирующих болевые реакции.
Лекарственная резистентность
Новый аспект фармакологической активности антималярийных препаратов связан с возможным
влиянием на механизмы, определяющие множественную лекарственную резистентность, нередко
развивающуюся у больных со злокачественными новообразованиями, ранее чувствительных к
противоопухолевой цитотоксической терапии. Установлено, что один из механизмов устойчивости к
химиотерапии у онкологических больных связан с экспрессией на биомембране опухолевых клеток 170000 kD
гликопротеина, который функционирует как насос, вымывающий препараты из клеток (B. A. Chamber и W.
Wilson, 1991). Развитие устойчивости к ранее эффективным препаратам (в том числе цитотоксическим) нередко
наблюдается в процессе лечения больных с ревматическими заболеваниями, особенно РА. В связи с этим
представляют интерес данные о способности хинина (M. Lehnert и соавт., 1991) и аминохинолиновых
производных (J. Zamora и W. Beck, 1986) in vitro ингибировать насосную функцию этого гликопротеина и,
таким образом, способствовать преодолению лекарственной резистентости. Эти данные могут иметь очень
важное значение для разработки методов комбинированной цитотоксической терапии РА, а возможно, и других
воспалительных ревматических заболеваний.
Липидный обмен
Антималярийные препараты оказывают гиполипидемическое действие in vitro и in vivo. Предполагается,
что этот эффект связан с подавлением протеолиза ЛНП-рецепторов или увеличением их экспрессии за счет
ингибиции гидролиза интернализованных эфиров холестерина (A. C. Benyen и соавт., 1986; А. С. Веnуеn и
соавт., 1986; J. L. Goldstein и соавт., 1975). По данным клинических исследований при СКВ лечение
аминохинолиновыми препаратами приводит к снижению на 35-54% уровня ЛНП, триглицеридов,
липопротеинов высокой плотности, липопротеинов очень низкой плотности, аполипопротеина CIII (H. N.
Hokdis и соавт., 1993) и общего холестерина (M. Petri и соавт., 1994).
Клиническое применение
Начиная с 50-х годов, антималярийные препараты с успехом применяются для лечения многих
воспалительных ревматических заболеваний (таблица 7.2.).
Таблица 7.2. Использование антималярийных препаратов в ревматологии
Заболевание Комментарий
Дискоидная волчанка СКВ Ремиссия или улучшение у 60-90% больных Лечение умеренно
выраженных обострений; антитромботический эффект (АФС);
гиполипидемический эффект
РА Эффект через 6 мес. и более; не влияют на рентгенологическое
прогрессирование; уменьшают гепатотоксичность МТ; важный
компонент комбинированной базисной терапии
Серонегативные спондилоартрoпатии Могут быть эффективны при псориатическом артрите (иногда вызывают
обострение кожного процесса) и анкилозирующем спондилите (влияют
только на периферический артрит)
Палиндромный ревматизм Доказана эффективность в неконтролируемых исследованиях
Эозинофильный фасциит Доказана эффективность в неконтролируемых исследованиях
Ювенильный ДМ Положительный эффект в отношении поражения кожи;
стероидсберегающее действие
Синдром Шегрена Нормализация лабораторных показателей; клиническая эффективность не
доказана
Эрозивный остеоартрит Положительный эффект при неэффективности НПВС
Побочные эффекты
Результаты мета-анализа 71 клиническего испытания свидетельствуют о том, что антималярийные
препараты значительно менее токсичны, чем другие базисные противоревматические средства, включая
метотрексат (D. T. Felson и соавт., 1990). Частота побочных эффектов на фоне лечения варьирует в очень
широких пределах и зависит в первую очередь от дозы препарата. Например, побочные эффекты встречаются у
больных РА, получающих 400 мг гидроксихлорохина, в 3 раза чаще, чем у больных РА, получающих 200 мг
этого препарата.
Желудочно-кишечные осложнения
Желудочно-кишечные расстройства напоминают те, которые возникают на фоне лечения НПВС, однако
антималярийные препараты не вызывают желудочно-кишечных кровотечений. Тошнота и потеря аппетита
обычно наблюдаются в начале лечения. Такие симптомы, как диарея, спазмы желудка, вздутие живота, более
часто встречаются на фоне лечения антималярийными, чем другими противоревматическими препаратами.
Гидроксихлорохин менее токсичен для ЖКТ, чем хлорохин.
Поражение кожи
Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прерыванию лечения, является кожная сыпь,
которая возникает с одинаковой частотой на фоне как гидроксихлорохина, так и хлорохина. Поражение кожи
может проявляться лихеноидными и макупапулярными высыпаниями и крапивницей. Очень редко
наблюдаются эксфолиативный дерматит, нарушение пигментации кожи и волос, алопеция.
Неврологические нарушения
Неврологические нарушения обычно умеренные, быстро исчезают при снижении дозы препаратов и
поэтому редко имеют клиническое значение. Описано развитие головных болей, головокружения, бессонницы,
обратимого миастенического синдрома, очень редко — тяжелой миопатии, проявляющейся проксимальной
мышечной слабостью на фоне нормальной концентрации КФК или кардиомиопатии.
Офтальмологические осложнения
Наиболее грозным побочным эффектом антималярийных препаратов является поражение глаз, которое
может быть трех типов:
1. дефекты аккомодации или конвергенции, приводящие к нарушению зрения, затруднениям при
быстром изменении фокусного расстояния и диплопии, которые связаны с центральными эффектами
или параличом глазных мышц;
2. отложение препаратов в роговице, обычно не приводящее к тяжелым нарушениям зрения и быстро
исчезающее после прерывания лечения или даже несмотря на продолжение лечения;
3. токсическое поражение сетчатки, являющееся наиболее тяжелым осложнением, нередко приводящим
к прогрессирующему ухудшению зрения.
К симптомам, характерным для антималярийной ретинопатии, относятся центральная скотома, сужение
периферических полей зрения, позднее общее ухудшение зрения. Поражение сетчатки может быть двух типов:
премакулопатия, обратимая при отмене препаратов, и истинная ретинопатия, редко купирующаяся при
прерывании лечения. Интересно, что случаев прогрессирования премакулопатии в ретинопатию не характерно.
При этом необходимо подчеркнуть, что гидроксихлорохин реже вызывает развитие ретинопатии, чем
хлорохин, причем в подавляющем большинстве случаев больные получали дозы препаратов, значительно более
высокие, чем рекомендуемые.
В таблице 7.4. суммированы рекомендации, которые необходимо соблюдать для предотвращения
возможности развития ретинопатии.
Таблица 7.4. Рекомендации по офтальмологической безопасности лечения антималярийными
препаратами (R. Rynes, 1993)
Суточная доза:
Гидроксихлорохин 400 мг/день (6.5 мг/кг)
Хлорохин 200 мг/день (4 мг/кг)
Офтальмологический контроль:
Частота До лечения, затем каждые 3 мес.
Протокол осмотра больного Задать вопрос о зрительных расстройствах.
Исследование глазного дна (пигментация).
Исследование полей зрения.
Самоконтроль
8.1.1. Циклофосфамид
Фармакологические свойства
ЦФ хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью.
Активные и неактивные метаболиты ЦФ элиминируются почками. Период полувыведения препарата
составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение
функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.
Механизм действия
Активные метаболиты ЦФ дают общий эффект на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся
в S-ôàçå клеточного цикла. Одним из важных метаболитов ЦФ — акролеин, образование которого является
причиной токсического повреждения мочевого пузыря.
ЦФ обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа (
A. S. Fauci и K. R. Young, 1993). Он вызывает:
1) абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
2) подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;
3) подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;
4) снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммглобулинемии;
5) подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro. Однако, наряду с иммуносупрессией,
описано иммуностимулирующее действие ЦФ, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-
лимфоцитов к воздействию препарата. Эффекты ЦФ на систему иммунитета в определенной степени зависят от
особенностей терапии. Например, имеются данные о том, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в
большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермиттирующее введение высоких доз
ассоциируется в первую очередь с подавлением гуморального иммунитета. В недавних экспериментальных
исследованиях, выполненных на трансгенных мышах, по спонтанно развивающимся аутоиммунным
заболеваниям было показано, что ЦФ в неодинаковой степени влияет на различные субпопуляции Т-
лимфоцитов, контролирующих синтез антител и аутоантител. Установлено, что ЦФ в большей степени
подавляет Тh2-засисимые, чем Тh1-зависимые иммунные реакции (глава 2), что объясняет причины более
выраженного подавления синтеза аутоантител на фоне лечения ЦФ аутоиммунных заболеваний (S. J. Schulman
и D. Lo, 1994).
Клиническое применение
ЦФ широко применяется в лечении различных ревматических заболеваний:
1. СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит
2. Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром
Чарга—Строc, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический
васкулит, ревматоидный васкулит
3. PA
4. ПМ/ДМ
5. Синдром Гудпасчера
6. ССД
Существуют 2 принципиальные схемы лечения ЦФ: пероральный прием в дозе 1-2 мг/кг/день и
болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) препарата (500-1000 мг/м2)
в течение первых 3-6 мес. ежемесячно, а затем 1 раз в 3 мес. в течение 2 лет и более. При обеих схемах лечения
стремятся поддерживать уровень лейкоцитов у больных в пределах 4000мм3. Обычно лечение ЦФ (за
исключением РА) сочетают с назначением умеренных или высоких доз ГК, включая пульс-терапию (глава 3).
Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно одинаково эффективны, но на фоне
интермиттирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном
пероральном приеме (H. A. Austin и соавт., 1986), однако последнее доказано только при волчаночном нефрите,
В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный
прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но длительную
ремиссию удается достигнуть только при длительном пероральном ежедневном приеме препарата (G. S.
Hoffman и соавт., 1991). Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз ЦФ имеют разный
терапевтический профиль (T. R. Cupps, 1991). По мнению T. R. Cupps (1990), в некоторых случаях пероральный
прием низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермиттирующим введением высоких доз. Например, в
фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных с помощью пульс-терапии, чем у
больных, получающих низкие дозы ЦФ. Поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в
периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10-20 дней, дозу ЦФ можно
модифицировать только через месяц, в то время как при ежедневном приеме препарата дозу ЦФ можно
подбирать на основе постоянного мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и изменения
функции почек. По мнению автора, опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами
ЦФ особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием
почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у больных, получающих высокие дозы ГК.
В процессе лечения ЦФ крайне необходимо тщательно контролировать лабораторные показатели. В
начале лечения общий анализ крови, определение уровня тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить
каждые 7-14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2-3 мес. (P. J. Clements и Davis J.,
1986).
СКВ
Эффективность ЦФ при тяжелой СКВ доказана в серии открытых и контролируемых исследований (D. T.
Boumpas и соавт., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). По данным длительных наблюдений (10 лет и
более) частота развития почечной недостаточности и степень прогрессирования волчаночного нефрита
достоверно ниже у больных, получавших комбинированное лечение ЦФ и ГК, чем у больных, леченных только
ГК (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). Так, ХПН развилась у 75% больных, получавших только преднизолон,
в то время как в группе леченных ЦФ прогрессирование в ХПН наблюдалось в 10% случаев.
Однако в отличие от ГК ЦФ плохо контролирует многие внепочечные проявления СКВ, которые обычно
сопутствуют активности заболевания. Поэтому в подавляющем большинстве случаев ЦФ применяют вместе с
ГК. Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного введения ЦФ (в высоких или низких
дозах) при тромбоцитопении, резистентной к ГК, и спленоэктомии (D. T. Boumpas и соавт., 1990; B. A. Roach и
G. J. Hutchison, 1993), системном васкулите (T. J. Liang и соавт., 1988), интерстициальном поражении легких (A.
Eiser и H. M. Shanies, 1994), тяжелых нейропсихических проявлениях заболевания (D. T. Boumpas и соавт.,
1991), резистентном к ГК миозите (D. Kono и соавт., 1990).
Согласно рекомендациям B. Hahn, ежемесячное внутривенное лечение ЦФ в максимально переносимой
дозе (без тошноты и выраженной лейкопении) следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут
очевидный клинический и лабораторный эффект, а затем увеличивать интервал между введениями препарата
до 4-6, 8, 12 нед., а затем продолжить лечение в течение 2 лет. При плохой переносимости целесообразно
заменить ЦФ на AÇ.
По данным F. A. Houssiau и соавт. (1991), достаточно эффективным методом лечения (по крайней мере в
отношении краткосрочного прогноза) больных с тяжелым волчаночным нефритом является еженедельное
внутривенное введение ЦФ в низких дозах (500 мг) в течение 2-4 нед. в сочетании с преднизолоном в
умеренных дозах (0.5 мг/кг/день). Преимуществом этого метода лечения является низкая частота
инфекционных осложнений и возможность быстрого уменьшения дозы ГК.
Системные васкулиты
ЦФ является эффективным средством лечения гранулематоза Вегенера (A. S. Fauci и соавт., 1983; G. S.
Hoffman и соавт., 1991.), узелкового периартериита и синдрома Чарга—Стросс (C. C. Chow и соавт., 1989; L.
Guillevin и соавт., 1991; S. DeVita и соавт., 1991; W. J. McCune и A. W. Friedman, 1992).
РА
В нескольких открытых и контролируемых исследованиях была доказана эффективность ЦФ (1.5
мг/кг/день) при PA (M. B. Yunus, 1988). Однако доза ЦФ, подавляющая образование эрозий, довольно высока
(150 мг/день) и часто ассоциируется с развитием побочных реакций. Максимальный эффект достигается к 16-й
неделе лечения. По клинической эффективности при РА ЦФ не уступает AÇ и несколько превосходит
парентерально вводимые препараты золота. Интермиттирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как
наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита (D. G. L. Scott и Р. А. Васоn, 1984).
ССД
ЦФ в дозе 2.0-2.5 мг/кг/день перорально в сочетании с низкими дозами преднизолона вызывает
достоверное улучшение функционального состояния легких у больных ССД с легочным фиброзом (A. Akesson
и соавт., 1994; R. M. Silver и соавт., 1993).
ПМ/ДМ
По данным M. E. Cronin и соавт. (1989), болюсное введение 7 больным ЦФ (0.75-1.375 г/м2 в мес.) в
сочетании с ГК-терапией сопровождалось клиническим улучшением только в 1 случае, у 3 больных развились
тяжелые осложнения (1 больной погиб от сердечной недостаточности). В то же время S. Bombardieri и соавт.
(1989) достигли определенного клинического эффекта у всех 10 больных с резистентным к ГК ПМ/ДМ на фоне
лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 нед. Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности
перорального приема ЦФ как при ДМ у детей, так и у взрослых.
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты ЦФ представлены в таблице 8.1.
Примечание:
Месна вводится в любом растворе (физиологический раствор или 5% глюкоза) в концентрации 20мг/мл.
Расчет площади тела по Костеффу: S=4P+7/P+90, где S — площадь тела, м2, Р — масса тела, кг.
Развитие тяжелого цистита является абсолютным показанием к отмене ЦФ. У больных с умеренным
циститом можно попытаться продолжить лечение меньшими дозами препарата под тщательным клиническим и
инструментальным (цистоскопия) контролем.
Злокачественные новообразования
У больных, получавших ЦФ, наблюдается увеличение частоты злокачественных новообразований. В
литературе описано около 100 больных СКВ, у которых развилась неходжкинская лимфома, и 13 случаев
лимфогранулематоза (R. Bhalla и соавт., 1993). Недавно было обнаружено, что у больных СКВ уже в течение
первых 4 лет от начала лечения ЦФ умеренно нарастает частота рака влагалища и шейки матки (B. Pryor и
соавт., 1993).
Желудочно-кишечные расстройства.
Одним из наиболее частых токсических проявлений лечения ЦФ является тошнота, нередко делающая
невозможным проведение
пульс-терапии. Для профилактики тошноты рекомендуется внутривенное введение метоклопрамида в
дозе 1-3 мг/кг (в 100 мл 0.9% хлористого натрия) за 15 мин. до начала инфузии ЦФ (максимальная доза
метоклопрамида составляет 10 мг/кг) в сочетании с седативными средствами (диазепам 5-10 мг).
Другие осложнения
Алопеция чаще развивается на фоне приема высоких доз препарата, прерывание лечения ведет к
нормализации роста волос. Олигоспермия или азоспермия у мужчин и олигоменорея или аменорея у женщин —
почти обязательный побочный эффект лечения ЦФ. Имеются данные о том, что проведение пульс-терапии ЦФ
во время менструации позволяет снизить риск стерилизации (D. T. Boumpas и соавт., 1993). Описаны развитие
легочного фиброза и кардиотоксические эффекты.
В целом риск таких токсических реакций, как бесплодие, азоспермия, аменорея, возрастает с
увеличением продолжительности лечения, дозы препарата и возраста больных. У мужчин, получивших ЦФ в
суммарной дозе более 18 г, как правило, развивается необратимая азоспермия.
8.2. Азатиоприн
Фармакологические свойства
Существует два основных пуриновых аналога — 6-меркаптопурин и азатиоприн (AÇ), однако в
клинической практике в настоящее время используется только последний.
6-меркаптопурин является аналогом гипоксантина, в котором 6-ОН радикал заменен на тиоловую
группу. В свою очередь AÇ представляет молекулу, отличающуюся от 6-меркаптопурина включением
имидазольного кольца в S-ïîëîæåíèå. По сравнению с 6-меркаптопурином АЗ лучше абсорбируется при
пероральном приеме и обладает большей длительностью действия. В организме человека AÇ метаболизируется
в эритроцитах и печени с образованием биологически активных молекул (6-тиогуаниновой и 6-тиоинозиновой
кислот) и экскретируется почками. В настоящее время в клинической практике используется главным образом
AÇ.
По механизму действия AÇ относится к классу веществ, получивших название "антиметаболиты". Он
обладает способностью инкорпорировать как "ложное основание" в молекулу ДНК и, таким образом, нарушать
репликацию ДНК. AÇ рассматривается как фаза-специфический препарат, поражающий клетки в определенной
фазе роста, преимущественно в S-ôàçå. В более высоких дозах AÇ нарушает синтез РНК и белка в GI- и G2-
фазах. В отличие от алкилирующих агентов AÇ обладает не цитотоксической, а цитостатической активностью.
Механизм действия
AÇ вызывает периферическую Т- и В-лимфопению, в высоких дозах уменьшает уровень Т-хелперов, при
длительном приеме снижает синтез антител. Однако, поскольку Т-супрессоры особенно чувствительны к
действию AÇ, на фоне приема низких доз препарата синтез антител может несколько увеличиваться.
Характерным действием AÇ является подавление активности ЕК-клеток и К-клеток, принимающих участие в
развитии соответственно естественной и антителозависимой клеточной цитотоксичности.
Клиническое применение
Для исключения острой реакции гиперчувствительности к AÇ лечение следует начинать с пробной дозы
25-50 мг/день в течение первой недели. Затем дозу увеличивают на 0.5мг/кг/день каждые 4-8 нед. Оптимальная
доза составляет 1-3 мг/кг/день. В начале лечения необходимо регулярно (каждые 2 нед.) выполнять общий
анализ крови (с определением количества тромбоцитов), а при достижении стабильной дозы лабораторный
контроль проводится один раз в 6-8 нед. Необходимо иметь в виду, что эффект AÇ начинает проявляться не
ранее, чем через 5-12 мес. от начала терапии. Доза AÇ должна быть существенно снижена (на 50-75%) у
больных, получающих аллопуринол или имеющих почечную недостаточность.
РА
Эффективность AÇ в дозе 1.25-3.0 мг/кг/день при РА подтверждена в серии контролируемых
исследований, результаты которых обобщены в обзоре R. J. R. McKendry (1991). В целом клиническая
эффективность AÇ при РА сопоставима с таковой ЦФ, парентерально вводимых препаратов золота, D-
ïåíèöèëëàìèíà и антималярийных препаратов. Предполагается, что при РА AÇ следует назначать больным
пожилого возраста с вариантом начала, напоминающим ревматическую полимиалгию (R. Luqmani и соавт.,
1994), когда необходим стероидсберегающий эффект. Комбинированная терапия AÇ и преднизолоном
предотвращает прогрессирование сосудистого процесса у больных РА с васкулитом (A. H. Herkens и соавт.,
1991).
СКВ
При СКВ, по данным краткосрочных наблюдении (1-2 года), существенных различий по клинической
эффективности между группами больных, получавших только ГК или ГК в сочетании с AÇ не наблюдается (B.
H. Hahn и соавт., 1975; J. V. Donadio и соавт., 1972). Но при оценке результатов лечения через 5-15 лет
обнаружено, что комбинированная терапия имеет определенные преимущества, заключающиеся в замедлении
прогрессирования поражения почек, уменьшении количества обострений и возможности использования более
низкой поддерживающей дозы ГК (E. M. Ginzler и соавт., 1980). Однако у больных, получающих АЗ,
достоверно нарастает частота различных побочных эффектов, включающих инфекционные осложнения
(особенно опоясывающий лишай), недостаточность яичников, лейкопению, повреждение печени, увеличение
чувствительности к опухолям (J. H. Klippel, 1990).
ПМ/ДМ
При ПМ/ДМ на обычно используемую дозу AÇ (2-3 мг/кг/день) отвечают около трети больных,
резистентных к ГК, а стероидсберегающее действие отмечается в половине случаев, что несколько хуже, чем
при лечении МТ. Максимальный клинико-лабораторный эффект при лечении AÇ проявляется только через 6-9
мес. Поддерживающая доза препарата — 50 мг/день.
Результаты небольших контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности A3 при
псориатическом артрите, синдроме Рейтера, болезни Бехчета (R. J. R. McKendry, 1991; A. A. Calin, 1986; H.
Yazici и соавт., 1990).
Побочные эффекты
Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения AÇ суммированы в таблице 8.3.
Таблица 8.3. Побочные эффекты, возникающие на фоне длительного приема A3
Частота, % Тактика ведения больных
Цитопения (преимущественно нейтропения, До 30 Снижение дозы или отмена, динамический
реже тромбоцитопения или и то и другое) контроль анализов крови
Гепатотоксичность Редко Отмена
Инфекционные осложнения 1-3 Отмена
Желудочно-кишечные нарушения (тошнота, До 16 Прием с пищей и дробными дозами
рвота, понос)
Панкреатит Редко Отмена
Стоматит Редко Снижение дозы
Облысение Редко Снижение дозы или отмена
Онкологические заболевания Редко Отмена
Побочные эффекты AÇ во многом зависят от дозы препарата. Наиболее часто отмечаются тошнота и
рвота, выраженность которых можно снизить при приеме препарата с пищей и дробными дозами.
Гепатотоксичность встречается не более чем у 1% больных и, вероятно, связана с развитием аллергической
реакции на препарат. Тем не менее печеночные показатели рекомендуется контролировать не реже чем 1 раз в 3
мес. Лейкопения, развивающаяся в начале лечения, также, как полагают, связана с гиперчувствительностью к
препарату. Однако в большинстве случаев развитие цитопении отражает подавление костномозгового
кроветворения и является зависимым от дозы феноменом. Общая частота цитопении может достигать 30%. При
развитии цитопении препарат отменяют и лечение в последующем можно возобновить меньшими дозами.
Наиболее частым инфекционным осложнением является герпетическая инфекция, развитие которой не всегда
коррелируют с выраженностью нейтропении. Сообщается о больном РА, у которого на фоне лечения AÇ
отмечено развитие ускоренного нодулеза (P. Langevitz и соавт., 1991). Ранее это своеобразное осложнение было
описано только у больных, леченных МТ (глава 6).
Потенциально наиболее тяжелым осложнением лечения AÇ является развитие злокачественных
новообразований, хотя относительный риск возникновения опухолей у больных РА, леченных AÇ, невысок и
составляет 1.3, за исключением лимфомы, для которой этот показатель достигает 10 (A. J. Silman и соавт.,
1988).
Имеются данные о существовании генетически детерминированной предрасположенности к развитию
токсических реакций на фоне лечения AÇ (L. Lennard и соавт., 1989).
Противопоказанием к применению AÇ является беременность, наличие злокачественных
новобразований, относительным противопоказанием — поражение печени.
8.3. Цитозин-арабинозид
Цитозин-арабинозид (цитарабин) оказывает мощное иммунодепрессивное действие, затрагивающее как
Т-, так и В-клеточный иммунный ответ (R. O. Gordon и соавт., 1969; M. M. Beyer и соавт., 1975; D. E. Griswold и
соавт., 1972; M. S. Mitchell и соавт., 1969). Кроме того, препарат быстро метаболизируется и в небольших дозах
обладает умеренной токсичностью в отношении печени, почек, мочевого пузыря и легких (P. J. Burke и соавт.,
1969). Показано, что цитарабин эффективно купирует экспериментальный артрит (E. M. Glenn и соавт., 1968).
Эти данные, а также клиническое наблюдение развития суставной ремиссии у больного, страдающего РА и
получавшего цитарабин по поводу острого миелолейкоза (R. Roubenoff и соавт., 1987), создали предпосылки
для его применения в ревматологии, в первую очередь у больных, резистентных к стандартной терапии.
G. E. Bayllis и соавт. (1992) использовали цитарабин для лечения 9 больных РА. 6 пациентам препарат
назначали в дозе 2 мг/кг внутривенно, 3 больным — подкожно; продолжительность лечения составила 5 дней.
Клинический эффект зарегистрирован у 5 больных. Побочные эффекты в виде тошноты, купирующейся при
уменьшении дозы, и транзиторной лейкопении отмечены также у 5 больных.
R. Yung и соавт. (1994) сообщили о применении цитозин-арабинозида (2мг/кг/день подкожно в течение 5
дней по одному курсу в мес.) у 2 больных СКВ, основным клиническим проявлением которой было тяжелое
поражение кожи, не поддающееся лечению преднизолоном, антималярийными и цитотоксическими
препаратами. В обоих случаях отмечена положительная динамика кожного синдрома в первые 2 нед. лечения
при отсутствии побочных эффектов.
ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН
Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина,
обладающих соответственно противовоспалительной и антимикробной активностями; является единственным
базисным препаратом, специально разработанным для лечения РА.
Фармакологические свойства
Сульфасалазин нерастворим в воде и поэтому практически не всасывается в желудке и тонкой кишке.
Большая часть препарата достигает толстой кишки, где под влиянием кишечных бактерий происходит его
расщепление на исходные составляющие: 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Сульфасалазин
обладает очень высокой способностью связываться с белками, экскретируется с мочой и желчью, а также
подвергается печеночной рециркуляции. Пик концентрации в плазме достигается через 3-5 ч, период
полувыведения составляет 6-17 ч, 30% высвобожденной из сульфасалазина 5-аминосалициловой кислоты
экскретируется с мочой в виде N-àöåòèëèðîâàííîãî продукта, 50% — выделяется с каловыми массами.
Сульфапиридин появляется в плазме через 4-6 ч, интенсивно метаболизируется в печени и затем
экскретируется с мочой.
Механизм действия
Механизм противоревматической активности сульфасалазина до конца не ясен. В ряде клинических и
экспериментальных исследований были продемонстрированы многочисленные системные и локальные
противовоспалительные и иммунные эффекты препарата (таблица 9.1).
Таблица 9.1. Механизмы действия сульфасалазина
• Антипростагландиновая активность, подавление 5-липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой
кислоты (C. L. Hawkey и соавт., 1983; O. H. Nielsen и соавт., 1987)
• Подавление образования супероксидных радикалов и гипохлорной кислоты активированными
нейтрофилами (О. Агиота и соавт., 1987; J. Williams и соавт., 1989; T. Pullar и соавт., 1987))
• Ингибиция хемотаксиса нейтрофилов (J. M. Rhode и соавт., 1981).
• Подавление митогениндуцированной бласттрансформации лимфоцитов in vltro (P. Sheldon и соавт.,
1988: S. Cormer и H. Jasin, 1988) и in vivo (коррелирует с клинической эффективностью) (A. Samanta и
соавт., 1992)
• Подавление активации В-лимфоцитов и синтеза IgM РФ (S. Comer и H. Jasin, 1988; F.Imal и соавт.,
1991)
• Локальная иммуномодулирующая активность в кишечнике (M. Fujiwara и соавт., 1990)
• Антифолатное действие (C. L. Baum и соавт., 1981)
• Подавление естественной цитотоксичности (M. N. Aparicio-Pages и соавт., 1990)
• Подавление синтеза ИЛ-1-подобных субстанций моноцитами человека (L. Remving и соавт., 1990);
подавление синтеза ИЛ-1 b, ИЛ-6 и ФНО-а лейкоцитами человека, стимулированными ЛПС (A.
Gronberg и соавт., 1994)
• Подавление продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами (G. Calin и соавт., 1994)
Обычно используемая доза у взрослых: 2 г (1.5-3 г; 40 мг/кг/день) по 1 г 2 раза в день с едой. Для
уменьшения риска развития побочных эффектов рекомендуется следующая схема приема: 1-я неделя — 500 мг;
2-я неделя — 1000 мг; 3-я неделя — 1500 мг; 4-я неделя — 2000 мг.
Общий анализ крови: первые 3 мес. 1 раз в 2-4 нед., затем каждые 3 мес. При появлении болей в горле,
язв во рту, лихорадки, выраженной слабости препарат необходимо немедленно самостоятельно отменить.
РА
При РА эффективность сульфасалазина достоверно превосходит таковую у плацебо и не уступает
эффективности кризотерапии, лечения D-ïåíèöèëëàìèíà, антималярийных препаратов и МТ (D. Porter и соавт.,
1992). По переносимости сульфасалазин приближается к аминохинолиновым производным и превосходит
ауранофин, парентеральное золото и D-ïåíèöèëëàìèí (D. Porter и соавт., 1992). По сравнению с другими
базисными противоревматическими препаратами (например, D-ïåíèöèëëàìèíîì) эффект сульфасалазина
проявляется существенно быстрее, уже через 1-2 мес. лечения (M. Farr и соавт., 1994).
В недавних исследованиях было показано, что лечение сульфасалазином, но не другими базисными
противоревматическими препаратами (соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, плаквенил), уменьшает выраженность
скрытого кровотечения из кишечника и воспалительных изменений в кишечной стенке (J. Hayllar и соавт.,
1994), иногда возникающих на фоне хронического приема НПВС (глава 2).
В последние годы широко изучается возможность комбинированной терапии сульфасалазином и МТ
(глава 6). У больных РА, активность заболевания у которых не контролируется МТ, добавление сульфасалазина
в стандартной дозе приводит к достоверному клиническому улучшению в сроки от 3 до 6 мес. (G. C. Liang и
соавт., 1994; C. J. Haasma и соавт., 1994).
Анкилозирующий спондилоартрит
Оценке эффективности сульфасалазина при анкилозирующем спондилите посвящена серия
контролируемых исследований, результаты которых представлены в обзоре J. T. Gran и G. Husby (1992). По
данным большинства авторов, на фоне лечения сульфасалазином отмечается достоверно снижение СОЭ,
концентрации С-реактивного белка и IgA, что свидетельствует о способности препарата подавлять активность
воспалительного процесса. Однако результаты, касающиеся влияния сульфасалазина на клинические
проявления анкилозирующего спондилита, более противоречивы. Мета-анализ материалов 5 контролируемых
исследований свидетельствует о следующих благоприятных клинических эффектах сульфасалазина: снижение
продолжительности утренней скованности на 28.2%, уменьшение выраженности утренней скованности на
30.6%, снижение интенсивности болей на 26.7%, уменьшение СОЭ на 9.2%, снижение концентрации IgA на
11.7%, общее улучшение состояния больных на 7.1%. Эти результаты говорят об эффективности (по крайней
мере краткосрочной) сульфасалазина при анкилозирующем спондилите, который наиболее очевиден при
периферическом артрите. Примечательно, что развитие периферического артрита при анкилозирующем
спондилите часто ассоциируется с воспалительными изменениями в тонкой кишке, выявляемыми при
илеоколоноскопии (H. Mielants и E. M. Veys, 1990). Учитывая высокую эффективность сульфасалазина при
язвенном колите и болезни Крона, можно полагать, что подавление кишечного воспаления является одним из
основных механизмов действия сульфасалазина при анкилозирующем спондилоартрите. По мнению J. T. Gran
и G. Husby (1992), сульфсалазин показан всем больным с недавно развившимся анкилозирующим спондилитом,
а также больным с высокой лабораторной активностью болезни. У пациентов с поражением преимущественно
позвоночника и крестцовоподвздошных сочленений без признаков лабораторной активности лечение
сульфасалазином нецелесообразно. Имеются данные о высокой эффективности сульфасалазина при синдроме
Рейтера, развившемся у больных СПИДом (P. Youssel и соавт., 1992)
Сообщают также об определенном положительном действии сульфасалазина у больных с редким
вариантом склеродермии — генерализованной морфеа (D. B. Crzarnecki и E. H. Taft, 1982; Z. Stava и M.
Kobokova, 1977).
Механизм действия
Биохимические механизмы действия ЦсА на клетки изучены еще не полностью и в настоящее время
являются предметом интенсивного исследования (B. D. Kahan, 1989). Вначале полагали, что ЦсА проявляет
свою биологическую активность за счет связывания со специфическими мембранными рецепторами,
имеющими отношение к пролактиновым рецепторам. Однако в настоящее время установлено, что ЦсА
благодаря своим липофильным свойствам обладает способностью к диффузии в цитоплазму через клеточную
мембрану, где связывается со специфическими белками с мол. массой 17 kD, получившими название
циклофилинов (S. L. Сhriеbег, 1991; N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992). Последние проявляют активность,
идентичную таковой фермента пептидил-пропил цис-транс изомеразы (ППИ) (G. Ficher и соавт., 1989). ППИ —
семейство ферментов, которые также известны как ротамазы, они играют важную роль в реализации
функциональной активности многих клеток. В частности, эти ферменты обладают способностью изменять
конформацию пролиновых остатков, а следовательно, регулировать укладку белка в процессе белкового
синтеза. Таким образом, блокированием ЦсА ППИ можно частично объяснить влияние препарата на
транскрипцию генов цитокинов. Однако широкое распространение циклофилинов и ППИ не только в
лимфоцитах, но и в различных клетках, не обладающих иммунной активностью, позволяет объяснить
некоторые токсические эффекты препарата, но не причины специфического влияния ЦсА на синтез цитокинов.
Кроме того, при изучении аналогов ЦсА было показано, что, хотя связывание с циклофилином является
необходимым условием для развития иммунных эффектов, прямая корреляция между
циклофилинсвязывающей активностью и иммуносупрессивным действием отсутствует. Недавно было
установлено, что ЦсА влияет на функциональную активность нескольких ядерных белков (NF-AT, АР-3, NF-
kB), принимающих участие в регуляции транскрипции генов, в том числе гена ИЛ-2. При этом NF-AT (nuclear
factor of activated T lymphocytes) локализуется преимущественно в Т-клетках, что позволяет частично объяснить
причины влияния ЦсА именно на эту субпопуляцию лимфоцитов. Примечательно, что иммунные эффекты ряда
недавно открытых иммуномодуляторов, структурно не связанных с ЦсА (FK-506, рапамицин), также
опосредуются через взаимодействие с некоторыми ядерными белками. Некоторые из них, так называемые FK-
ñâÿçûâàþùèå белки, также проявляют ротамазную активность и наряду с циклофилинами составляют семейство
высокоаффинных связывающих белков, получивших название иммунофилинов, или макрофилинов (S. L.
Chrieber, 1991). В настоящее время клонировано 4 циклоспоринсвязывающих белка и 4 FK-506-ñâÿçûâàþùèõ
белка и установлено их присутствие практически во всех тканях. Имеются данные о том, что ЦсА и FK-506
связываются с каталитической субъединицей серин/треонин фосфатазы (кальцинейрин), которая
функционирует как Са2+ и кальмодулинзависимый комплекс. Это подтверждает мнение о том, что в основе
действия этих препаратов может лежать подавление кальцийзависимой активации и пролиферации Т-
лимфоцитов. Наконец, совсем недавно появились сообщения о том, что циклофилины могут не только
выступать в роли внутриклеточных иммунорегуляторных белков, но и секретироваться различными клетками,
включая макрофаги, и проявлять цитокиноподобную активность. При этом оказалось, что циклофилины имеют
определенное функциональное и структурное сходство с ИЛ-8 (глава 1), Специфическое связывание ЦсА с ИЛ-
8 может являться одним из возможных механизмов противовоспалительного действия этого препарата.
Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+T-(хелперы) лимфоциты, активация которых
лежит в основе развития иммунного ответа. При этом высокая эффективность и низкая токсичность ЦсА
определяются его способностью селективно блокировать ранние этапы кальцийзависимой Т-клеточной
активации, опосредуемой ТКР-комплексом, и тем самым прерывать процесс трансдукции активационного
сигнала, не влияя на более поздние этапы дифференцировки клеток. Установлено, что ЦсА селективно
ингибирует экспрессию генов (с-myc, srs), принимающих участие в ранней активации Т-лимфоцитов, и
транскрипцию иРНК некоторых цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФ-у. Важная точка приложения
ЦсА — частичное блокирование экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах. Все это вместе
взятое приводит к замедлению пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов, опосредуемому паракринными и
аутокринными эффектами этих цитокинов. Подавление синтеза цитокинов активированными CD4+ Т-
лимфоцитами в свою очередь ведет к супрессии цитокинзависимой пролиферации цитотоксических Т-
лимфоцитов и оказывает опосредованное влияние на функциональную активность других клеток иммунной
системы, принимающих участие в реализации ее функциональной активности: В-лимфоцитов, мононуклеарных
фагоцитирующих клеток и других АПК, тучных клеток, эозинофилов, ЕК-клеток (A. W. Thompson и J. I.
Duncan, 1989). Более того имеются данные, свидетельствующие о способности ЦсА напрямую подавлять
активацию В-лимфоцитов, ингибировать хемотаксис мононуклеарных фагоцитов, синтез ФНО-а и в меньшей
степени ИЛ-1 и, наконец, подавлять экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах АПК. Последнее,
вероятно, в большей степени связано с влиянием ЦсА на синтез ИФ-у, ИЛ-4 и ФНО, чем с прямым действием
препарата на клеточные мембраны (A. W. Thompson, 1992).
Тактика лечения
Предполагаeтся, что схема применения ЦсА, недавно разработанная для псориаза, подходит и для
лечения других аутоиммунных заболеваний.
Рекомендации по лечению больных ЦсА (по G. S. Panayi и P. Tugwell, 1994):
1. Препарат не следует назначать больным с нарушенной функцией почек, тяжелой артериальной
гипертензией, инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями.
2. Перед началом лечения необходимо провести детальное клиническое и лабораторное обследование:
определение уровня билирубина, печеночных ферментов, калия и магния, мочевой кислоты,
липидного профиля в сыворотке, общий анализ мочи.
3. Начинать лечение следует с дозы не более Змг/кг/день, в 2 приема.
4. Затем дозу увеличивают до оптимальной по 0.5-1.0мг/кг/день в зависимости от эффективности
(оценивается через 6 — 12 нед.) и переносимости. Максимальная доза не должна превышать 5мг/кг
день.
5. Оценивать АД и уровень сывороточного креатинина (установить базовый уровень по данным не
менее чем 2 определений до лечения) каждые 2 нед. в первые 3 мес. терапии, затем каждые 4 нед.
6. При увеличении уровня креатинина более чем на 30% уменьшить дозу препарата на 0.5-1.0 мг/кг/день
в течение 1 мес.
7. При снижении уровня креатинина на 30% продолжить лечение препаратом. При сохранении 30%
увеличения концентрации креатинина прекратить лечение. При снижении содержания креатинина на
10% по сравнению с базальным уровнем возобновить лечение.
8. По возможности следует избегать сочетания с препаратами, влияющими на концентрацию ЦсА в
крови.
Установлено, что наиболее низкая концентрация ЦсА в крови, при которой наблюдается
терапевтический эффект препарата, составляет 100 нг/л, а нефротоксическая концентрация — 250 нг/л.
Промежуток между этими концентрациями препарата в плазме крови определяется как "терапевтическое окно";
при этом оптимальное содержание ЦсА в плазме составляет около 200 нг/л. В то же время значительные
индивидуальные колебания фармакологической чувствительности к ЦсА и его взаимодействие с различными
лекарственными препаратами иногда затрудняют ведение больных. Среди препаратов, которые широко
используются при лечении ревматических заболеваний, клинически значимые лекарственные взаимодействия
могут наблюдаться при приеме ГК (особенно в высоких дозах), антагонистов кальция (дилтиазем, верапамил),
метаклопрамида, эритромицина, назначение которых может приводить к увеличению концентрации ЦсА в
крови. На фоне лечения ЦсА следует избегать приема препаратов, которые могут вызывать нарушение функции
почек, таких, как гентамицин и некоторые другие антибиотики, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов,
триметоприм/сульфаметаксозол.
Клиническое применение
РА
В экспериментальных исследованиях было показано, что ЦсА подавляет развитие экспериментального
коллагенового артрита (B. Henderson и соавт., 1984) и особенно эффективен при комбинации с МТ.
Эти экспериментальные данные были подтверждены в многочисленных контролируемых исследованиях,
в которых было убедительно доказано, что ЦсА является весьма эффективным препаратом для лечения РА, не
только вызывающим симптоматическое улучшение, но и оказывающим базисное противоревматическое
действие (С. Б. Усова, 1993; M. Dougados и H. Torley, 1993; G. Wells и P. Tugwell, 1993). Примечательно, что
клиническая эффективность ЦсА была продемонстрирована у больных с активным, длительно текущим РА,
нередко рефракторным к другим базисным противоревматическим препаратам. Суммарный анализ полученных
результатов позволил выявить положительное влияние ЦсА на следующие показатели, использующиеся для
оценки эффективности лечения РА: выраженность боли, оцениваемая как по визуальной аналоговой шкале, так
и по суставному индексу; функциональная способность суставов (индекс Lee и модифицированный опросник
состояния здровья); воспалительная активность, в том числе уменьшение продолжительности утренней
скованности и выраженности синовита, снижение концентрации острофазовых белков (при этом изменения
СОЭ и титров РФ; уменьшение дозы ГК; замедление прогрессирования суставной деструкции по данным
рентгенологического исследования. Результаты мета-анализа эффективности и токсичности ЦсА при РА
свидетельствуют о том, что по динамике этих параметров ЦсА сопоставим с другими базисными
противоревматическими препаратами (M. Dougados, и H. Torley, 1993). При оценке эффективности ЦсА
необходимо иметь в виду гетерогенность РА в отношении как клинических проявлений, так и
иммунопатологических механизмов, лежащих в основе развития болезни. Некоторые предварительные
результаты говорят об особенно высокой эффективности препарата у больных с определенным спектром
иммунологических нарушений, таких, как кожная анергия, низкое соотношение СD4+Т-лимфоцитов и CD8+ Т-
лимфоцитов в периферической крови, увеличение уровня ЕК-клеток и снижение концентрации клеток,
экспрессирующих ИЛ-2Р (D. E. Yocum и соавт., 1990; B. T. Walsh и соавт., 1992). Это свидетельствует о
принципиальной возможности прогнозирования клинической эффективности ЦсА при РА. Результаты
контролируемых исследований эффективности и токсичности ЦсА при РА были обобщены недавно H. Torley и
D. Yocum (1994). Установлено, что развитие осложнений на фоне лечения не зависит от дозы ЦсА (если она не
превышает 5.5 мг/кг/день), сочетанного приема НПВС и ГК, но нарастает при длительном использовании
препарата (более 52 нед.) и у больных старше 65 лет. По данным R. B. M. Landewe и соавт. (1994), длительное
лечение низкими дозами ЦсА больных РА не сопровождается более выраженным прогрессированием
почечного фиброза, чем это наблюдается у больных, не леченных ЦсА, несмотря на биохимические признаки
нарушений почечной функции.
Поскольку, по данным литературы, СD4+Т-лимфоциты играют особенно важную роль на ранних этапах
ревматоидного синовита, представляет интерес исследование возможности использования ЦсА при раннем PA.
R. B. M. Landewe и соавт. (1994) провели 24-недельное двойное слепое .контролируемое исследование
эффективности ЦсА (начальная доза 2.5 мг/кг/день, поддерживающая доза 3.6 мг/кг/день) и гидроксихлорохина
(начальная доза 300 мг/день, поддерживающая доза 100 мг/день) у 44 больных с ранним РА
(продолжительность болезни меньше 2 лет). Установлено, что оба препарата обладают сходными
эффективностью и нефротоксичностью. Интересно, что клинический эффект ЦсА не коррелировал с
изменением СОЭ.
Имеются данные об эффективности ЦсА при синдроме Фелти, причем клиническое улучшение и
нормализация числа нейтрофилов ассоциировались со снижением титров РФ и исчезновением
антинейтрофильных антител (J. Camps и соавт., 1991).
Серия исследований посвящена изучению возможности комбинации ЦсА с другими базисными
противоревматическими препаратами. Полученные результаты, хотя и носят предварительный характер,
свидетельствуют о том, что сочетанное применение ЦсА с МТ и ЦсА с солями золота позволяет более
эффективно контролировать патологический процесс при рефракторном PA (W. Bensen и соавт., 1994). По
данным многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования (P. Tugwell и соавт., 1994),
включение ЦсА в схему лечения больных РА, не полностью "отвечающих" на МТ, позволяет повысить
эффективность лечения в отношении подавления признаков суставного воспаления без нарастания частоты
токсических реакций. Имеются данные о синергической активности ЦсА и антималярийных препаратов при PA
(R. B. M. Landewe и соавт., 1992).
Болезнь Бехчета
По данным K. Masuda и соавт. (1989), ЦсА в начальной дозе 5 мг/кг/день с последующим снижением до
2 мг/кг/день эфффективнее колхицина в отношении подавления прогрессирования увеита при болезни Бехчета.
A. I. Binder и соавт. (1987) применили ЦсА для лечения увеита у 12 больных болезнью Бехчета. Во всех случаях
зарегистрировано улучшение признаков воспаления глаз и системных проявлений, однако отмена препарата
сопровождалась обострением болезни. У большинства пациентов развились побочные эффекты, однако это,
вероятно, было связано с тем, что в исследовании использовались дозы препарата, более высокие (10
мг/кг/день), чем принято в настоящее время.
ПМ/ДМ
Обнадеживающие результаты получены при использовании ЦсА для лечения ДМ/ПМ. J. Heckman и
соавт. (1989) применяли ЦсА (2.5-7.5 мг/кг/день) при рефракторном к ГК ювенильном ДМ и зарегистрировали
хороший клинический эффект при отсутствии осложнений. K. Danko и соавт. (1991) использовали ЦсА в дозе 5
мг/кг/день для лечения 10 больных с рефракторным к ГК и цитостатикам дерматомиозитом. Определенный
клинический эффект был зарегистрирован уже в течение первой недели лечения, уровень сывороточных
ферментов нормализовался к 3-му месяцу. На фоне поддерживающей терапии ЦсА в дозе 2-3.5 мг/кг/день у
большинства больных удалось отменить ГК или существенно снизить их дозу. Обращает на себя внимание
отсутствие тяжелых побочных эффектов, которые потребовали бы отмены препарата. Имеется интересное
наблюдение о достижении ремиссии на фоне сочетанной терапии IVIg и ЦсА (5мг/кг/день) у больных ПМ,
рефракторных к предшествующей кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии (C. K. Saadeh и соавт.,
1993).
Высокая эффективность ЦсА при ПМ/ДМ может быть связана с несколькими обстоятельствами.
Известно, что развитие патологического процесса при воспалительных миопатиях сопровождается выраженной
инфильтрацией периферической мускулатуры как активированными СD4+Т-лимфоцитами, так и СD8+Т-
лимфоцитами, экспрессирующими DR-àíòèãåí, а также ЕК-клетками. При этом в наибольшем количестве
СD8+Т-лимфоциты располагаются вокруг миофибрилл, экспрессирующих антигены класса I ГКГ. В целом
морфологическая характеристика мышечного инфильтрата в определенной степени напоминает картину,
наблюдаемую при отторжении трансплантата. Таким образом, механизмы действия ЦсА при ИВМ, могут быть
сходными с таковыми при подавлении реакций трансплантационного иммунитета. ЦсА обладает способностью
подавлять миоцитолиз цитотоксическими лимфоцитами за счет ингибиции высвобождения цитотоксических
субстанций: перфорина и сериновой эстеразы В (P. Cherin и соавт., 1993). Полагают, что эффект ЦсА
реализуется на уровне ингибиции транскрипции генов, кодирующих синтез этих цитотоксических факторов.
ССД
Имеется несколько сообщений о лечении ЦсА больных ССД. В 1987 г. T. Appelboom и соавт. описали
больную быстропрогрессирующей ССД с яркими системными проявлениями (перикардит, легочный фиброз,
артрит), которые не контролировались ГК. Назначение ЦсА привело к быстрому улучшению и позволило
контролировать заболевание в течение 1 года наблюдения. Позже H. Zacharie и соавт. (1990) исследовали
эффективность ЦсА (начальная доза 3.5-7.5 мг/кг/день, поддерживающая доза 1.5-5.0 мг/кг/день) у 10 больных
ССД. Отмечено определенное положительное влияние препарата на выраженность кожного синдрома,
дигитальные язвы, однако в целом эффект лечения был незначителен. Другие авторы также обнаружили
положительное влияние ЦсА только на кожные проявления заболевания. (C. Frances и соавт., 1988; M. L. Russel
и соавт., 1988). В исследовании Н. Gisslinger и соавт. (1991) ЦсА в дозе 5 мг/кг/день был назначен 8 больным
тяжелой ССД с последующей коррекцией дозы до уровня, поддерживающего концентрацию препарата в
пределах 300-500 нг/мл. Через 6-12 мес. лечения у 7 больных уменьшились кожные проявления, у 4 —
увеличилось насыщение артериальной крови кислородом, у 4 — уменьшились признаки легочной гипертензии,
у 3 — увеличилась амплитуда сокращения пищевода. Прогрессирование заболевания констатировано только в
1 случае. Побочные эффекты были выражены умеренно и носили обратимый характер; не отмечено
отрицательного влияния лечения на состояние функции почек. По данным P. Clements и соавт. (1990),
проводивших 48-недельное открытое исследование ЦсА при ССД, препарат достоверно подавлял
выраженность кожного синдрома (снижал кожный счет более чем на 35%), однако не оказаывал существенного
влияния на поражение легких и сердца. По мнению авторов, при назначении ЦсА больным ССД необходим
очень тщательный их подбор (исключение пациентов с АГ), контроль даже минимальных изменений
концентрации креатинина и использование вначале небольших доз, в пределах 2.5 мг/кг/день, с последующим
медленным увеличением до оптимальных при удовлетворительной переносимости препарата. Кроме того,
необходимо иметь в виду, что данные некоторых экспериментальных и клинических исследований
свидетельствуют о потенциальной возможности негативного влияния ЦсА на сосудистую стенку. В опытах in
vitro было показано, что ЦсА стимулирует синтез эндотелина в культуре эндотелиальных клеток (стр. ).
Сообщается о развитии синдрома Рейно на фоне лечения ЦсА у больных с трансплантированной почкой.
СКВ
При исследовании эффективности ЦсА у экспериментальных моделей СКВ установлено, что лечение
приводит к увеличению продолжительности жизни гибридных линий мышей NZB/NZW (FI) и MRL-lpr/lpr, у
которых спонтанно развивающаяся аутоиммунная патология напоминает СКВ (D. I. Israel-Biet и соавт., 1983;
M. G. Jones и соавт., 1985). Интересно, что у мышей NZB/NZW (FI) отмечена связь между подавлением
выраженности гломерулонефрита и снижением уровня антител к ДНК, в то время как у мышей MRL-lpr/lpr
увеличение продолжительности жизни не ассоциировалось со снижением титров этих антител (J. D. Mountz и
соавт., 1987). M. Blank и соавт. (1992) исследовали эффективность ЦсА на другой модели волчанки у мышей,
основанной на иммунизации моноклональными анти-ДНК антителами, экспрессирующими "патогенный"
идиотип 16/6. В этой работе было установлено, что при назначении в ранний период после иммунизации ЦсА
более эффективно подавляет практически все клинические и иммунологаческие проявления болезни, чем при
назначении в более поздний период.
Результаты клинических исследований также свидетельствуют об уменьшении протеинурии у больных
волчаночным нефритом на фоне лечения ЦсА (H. Favre и соавт., 1989). Кроме того, у 8 пациентов с очень
хорошим клиническим эффектом наблюдалось снижение уровня антител к ДНК. Побочных эффектов,
требующих отмены ЦсА, не отмечено. G. Feutren и соавт. (1987) выявили стероидсберегающий эффект ЦсА у 8
из 13 больных стероидрезистентной СКВ, у которых до назначения ЦсА были тяжелые проявления СКВ
(цереброваскулит, легочная гипертензия, плевроперикардит). Однако иммунологические показатели активности
болезни не улучшились. M. Tokuda и соавт. (1994) использовали ЦсА в начальной дозе Змг/кг/день у 11
больных СКВ. На фоне 20-недельной терапии выявлено достоверное снижение индекса активности СКВ
(SLEDAI) у 80% больных, снижение титров АНФ у 8 больных и антител к ДНК у 5 больных, 10-летний опыт
лечения ЦсА 21 больного СКВ суммирован R. Bambauer и соавт. (1992). Положительный клинический эффект
зарегистрирован в 52% случаев, что, однако, по мнению авторов, не дает оснований судить о влиянии лечения
на прогноз болезни. Имеется сообщение об успешных родах у 2 больных СКВ на фоне лечения ЦсА (M. M.
Hussen и соавт., 1993). F. Dimmacco и соавт. (1994) обнаружили стероидсберегающее действие низких доз ЦсА
у пациентов с СКВ при отсутствии побочных эффектов на фоне комбинированной терапии.
СШ.
В двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном с участием 20 больных в течение 6 мес.,
было установлено, что ЦсА в дозе 5 мг/кг/день не влияет на основные клинические и лабораторные проявления
заболевания, но несколько замедляет прогрессирование гистопатологических проявлений в слюнных железах.
При более длительном применении ЦсА в той же дозе в течение последующих 6 мес. было отмечено лишь
некоторое уменьшение проявлений ксеростомии на фоне явного ухудшения гистологических изменений в
малых слюнных железах (A. A. Drosos и соавт., 1986). Эти результаты свидетельствуют о низкой
эффективности небольших доз ЦсА в отношении стоматологических проявлений СШ. В то же время имеются
данные о благоприятном эффекте ЦсА в отношении офтальмологических проявлений болезни, особенно при
назначении его в ранней стадии заболевания (P. M. Leuenberger и P. A. Miesher, 1992). Место ЦсА в лечении
СШ, несомненно, требует дальнейшего уточнения, тем более, что при иммуноморфологическом исследовании
пораженных органов выявляется выраженная лимфоидная инфильтрация преимущественно СD4+Т-
лимфоцитами, экспрессирующими DR-àêòèâàöèîííûé маркер.
Предварительные результаты указывают на возможность купирования ЦсА некоторых проявлений
синдрома эозинофилии-миалгии, развитие которого связывают с приемом L-òðèïòîôàíà (D. J. Claw и соавт.,
1991). На фоне приема препарата в дозе 5мг/кг/день в течение 11.2 нед. 8 больными у 3 из них отмечено
уменьшение выраженности миалгий, а у 4— проявлений фасциита. При этом эффекта в отношении других
проявлений синдрома — мышечной слабости, одышки, поражения ЦНС — не обнаружено.
Недавно появилось сообщение об успешном применении ЦсА (5ìã/êã/äåíü) в сочетании с ГК у 2 больных
ГВ (F. Gremmel и соавт., 1988). Следует подчеркнуть, что оба пациента не реагировали на лечение высокими
дозами ЦФ и у обоих были признаки почечной недостаточности. Создается впечатление, что ЦсА в ряде
случаев может быть альтернативой ЦФ, который, хотя и обладает высокой клинической эффективностью при
ГВ, нередко вызывает инфекционные осложнения. Необходимо обратить внимание на то, что в основе развития
некоторых характерных морфологических нарушений при ГВ, в частности гранулем, лежат иммунные реакции,
связанные с активацией СD4+Т-лимфоцитов и нейтрофилов, что также подтверждает патогенетическую
обоснованность применения ЦсА при этой форме системных васкулитов.
Описаны случаи успешного применения ЦсА при рецидивирующем полихондрите (K. L. G. Svenson и
соавт., 1984; R. Priori и соавт., 1993), синдроме Вебера—Крисчена, гангренозной пиодермии (R. K. Curley и
соавт., 1985; M. L. Magid и соавт., 1989; G. Elgart и соавт., 1991; J. R. Hughes и соавт., 1994).
Побочные эффекты
По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами ЦсА в целом дает меньше как
непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь в отношении развития
инфекционных осложнений и злокачественных новообразований (P. T. Kurki, 1992).
В то же время на фоне лечения ЦсА наблюдается развитие некоторых специфических осложнений,
наиболее тяжелым из которых является поражение почек.
Поражение почек
ЦсА проявляет так называемую функциональную нефротоксичность, приводящую к увеличению
концентрации креатинина и мочевины. Она связана с вазоконстрикцией афферентных артериол клубочков,
ведущей к снижению почечного кровотока, четко коррелирует с дозой препарата и обычно не сопровождается
явными морфологическими нарушениями. У больных аутоиммунными заболеваниями, получающих ЦсА в дозе
не более 5 мг/кг/день, нарушение функции почек, как правило, обратимо. Однако иногда при гистологическом
исследовании почек обнаруживается так называемая изометрическая вакуолизация проксимальных канальцев, а
при длительном лечении (6-12 мес.) — интерстициальный фиброз и/или васкулопатия, затрагивающая мелкие
артерии. Эти изменения также обычно частично обратимы, но в ряде случаев ведут к развитию хронической
почечной недостаточности.
Артериальная гипертензия
ЦсА вызывает зависимое от дозы повышение диастолического АД в среднем на 2-3 мм рт.ст. при дозе 2.5
мг/кг/день и на 5 мм рт.ст. при дозе 5 мг/кг/день. АГ развивается у 5-15% больных, ее частота не существенно
различается у больных, получавших ЦсА по 2-3 мг/кг/день и по 5 мг/кг/день. Обычно АД повышается в течение
первых недель лечения ЦсА, чаще у больных, страдающих заболеваниями, которые сами предрасполагают к
развитию АГ. После отмены препарата АД, как правило, быстро нормализуется. Хотя ЦсА и не рекомендуется
назначать больным с длительной неконтролируемой АГ, ее развитие не является абсолютным
противопоказанием к использованию ЦсА и отмене препарата, так как АД может нормализоваться на фоне
гипотензивной терапии и при снижении дозы ЦсА. Препаратами выбора при лечении АГ являются антагонисты
кальция, такие, как нифедипин или исрадипин, которые в отличие от дилтиазема и верапамила существенно не
влияют на фармакокинетику ЦсА.
Злокачественные новообразования
При пересадке почки частота лимфопролиферативных заболеваний у больных, леченных ЦсА,
составляет 0.4%, в то время как частота других типов злокачественных новообразований (например,
аденокарцином) не увеличивается. Среди 3700 больных различными аутоиммунными заболеваниями,
получавших ЦсА, развитие лимфом описано в 5 случаях (3 случая, вероятно, не связаны с ЦсА). Таким
образом, частота лимфопролиферативных опухолей при аутоиммунных заболеваниях, леченных ЦсА, очень
низкая и колеблется от 0.14 (5 случаев) до 0.05 (3 случая). Имеются данные о том, что отмена ЦсА приводит к
обратному развитию опухоли.
Механизм действия
Хотя FK-506 отличается по структуре от ЦсА и связывается с другим типом цитоплазматических
лигандов (белок с мол, массой 12 kD, относящийся к семейству иммунофилинов), оба препарата проявляют
сходную иммуносупрессивную активность, связанную с подавлением кальцийзависимой активации
транскрипции генов цитокинов. Более того, FK-506 проявляет свою активность в значительно меньших
(примерно в 10 раз) концентрациях, чем ЦсА. При введении FK-506 вместе с ЦсА наблюдается аддитивный
эффект (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992), В опытах in vitro было показано, что FK-506 подавляет секрецию или
экспрессию иРНК различных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИФ-у Т-лимфоцитами (J. Anderson и соавт.,
1992; M. J. Tocci и соавт., 1989) и ИЛ-1 макрофагами (N. Keicho и соавт., 1991), а также ИЛ-6 синовиоцитами,
полученными от больных PA (E. Sugiyama и соавт. 1994). Препарат предотвращает развитие артрита,
индуцированного коллагеном типа II у крыс и мышей (C. Arita и соaвт. 1990; N.Inamura и соавт., 1988), и других
экспериментально индуцированных аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, увеит и аллергический
энцефалит) (Macleod А. М. и Thompson A. W., 1991).
Клиническое применение
В клинических исследованиях было показано, что благодаря способности концентрироваться в печени
при ее пересадке препарат обладает более высокой терапевтической активностью и меньшей токсичностью, чем
ЦсА. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности FK-506 при
стероидрезистентном нефротическом синдроме, связанном с очаговым гломерулосклерозом, тяжелом псориазе,
увеите, болезни Бехчета, синдроме Когана, инсулинзависимом сахарном диабете.
V. Aldo и соавт. (1994) использовали FK-506 для лечения 7 больных псориатическим артритом,
резистентным к МТ. В 5 случаях отмечено клиническое улучшение как кожного, так и суставного процессов.
FK-506 в дозе 5-24 мг/день недавно был применен для лечения 5 больных ПМ/ДМ, резистентным к ГК и
комбинированной цитотоксической терапии (C. V. Oddis и соавт., 1994). Продолжительность курса составила в
среднем 12.8 мес. У всех больных достигнут хороший клинический эффект, ассоциирующийся с
нормализацией уровня КФК и возможностью снизить дозу ГК в среднем с 20 до 4 мг/сут. У 3 из 4 больных с
антителами к Jo-1 наблюдалось исчезновение признаков артрита.
Побочные эффекты FK-506 такие же, как и у ЦсА, однако нефротоксичность и способность вызывать
гипергликемию выражена у FK-506 в меньшей степени, чем у ЦсА.
10.3. Рапамицин
Рапамицин (Sirolimus; Wyeth-Ayerst Res.) — макролид, изолированный Streptomyces hygroscopicus (S. N.
Sehgal и ñîàâò., 1975), подавляющий отторжение трансплантата. Имеет следующую брутто-формулу:
C57H79NO73
Механизм действия
Рапамицин по структуре напоминает FK-506 и связывается с тем же самым внутриклеточным белком с
мол. массой 12 kD, относящимся к классу иммунофилинов. Несмотря на это, препараты имеют разный
механизм действия. В отличие от FK-506 рапамицин подавляет не кальций-зависимые, а посттрансляционные
этапы активации Т-лимфоцитов в GI-фазе клеточного цикла (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992) и в отличие от
ЦсА и FK-506 не оказывает действия на транскрипцию и секрецию цитокинов, а подавляет зависимую от
цитокинов или факторов роста активацию Т-хелперов (В. Е. Вrier и соавт., 1990; D. J. Henderson и соавт., 1991),
а также рост и дифференцировку некоторых клеток. Рапамицин является антагонистом FK-506 в отношении
иммуносупрессивного действия и проявляет синергическую активность с ЦсА. Имеются данные о том, что
рапамицин более эффективно ингибирует пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, чем ЦсА, влияя на те
стадии Т-клеточной активации, которые резистентны к ЦсА (B. D. Kahan и соавт., 1991). Предполагается также,
что возможной точкой приложения рапамицина является ингибиция фосфорилирования тирозиновых остатков
p34cdc2 киназы и p70S6 киназы в S-фазе клеточного цикла (W. G. Morice и соавт., 1993; C. J. Kuo и соавт.,
1992).
Рапамицин подавляет развитие аутоиммунного процесса при экспериментальном аллергическом
энцефаломиелите у крыс (модель рассеянного склероза) (R. B. Martel и соавт., 1977) и у NOD-ìûøåé (модель
сахарного диабета) (W. L. Baeder и соавт., 1992). Кроме того, рапамицин значительно снижает интенсивность
клинических и лабораторных проявлений у мышей MRL/MpJ/lpr/lpr (модель СКВ) (L. Warner и соавт., 1994).
Имеются данные о том, что рапамицин способен подавлять развитие коллагенового артрита, усиленного
введением бактериального суперантигена (J. Zimmerman и соавт., 1994). Рапамицин может модулировать Т-
клеточные, макрофагальные и В-клеточные иммунные реакции, в том числе ингибирует Т-клеточную
активацию и пролиферацию, уменьшает количество "double negative" Т-клеток, восстанавливает синтез ИЛ-2,
ингибирует синтез IgG В-лимфоцитами и продукцию ИЛ-1. Недавно было показано, что рапамацин подавляет
активацию преимущественно Тh2-клеток (N. Ferraresso и соавт., 1994).
Эти данные свидетельствуют о целесообразности испытания препарата при лечении аутоиммунных
ревматических заболеваний.
ГЛАВА 11 ТЕНИДАП
Тенидап (Pfizer Central Research, Groton, CT), который в настоящее время зарегистрирован под торговым
названием ENABLEX, проходит III фазу клинических испытаний при РА в ряде стран Западной Европы и
США.
Тенидап представляет собой натриевую соль [5-хло-3.2-дигидро-3 (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-
1Н-индол-1 карбоксимида], обладает оригинальной химической структурой, отличающейся от таковой других
известных противовоспалительных препаратов (I. G. Otterness и соавт., 1989).
Механизм действия
Вначале препарат разрабатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада: ЦОГ и
5-липоксигеназы; эти эффекты тенидапа были подтверждены в серии экспериментальных и клинических
исследований (T. J. Carty и соавт., 1988; H. Blackburn и соавт., 1990; 1991; E. Moilanen и соавт., 1988; D. M.
Smith и соавт., 1990). Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром
фармакологической активности, не связанным с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов.
Важной особенностью тенидапа является его способность подавлять синтез ряда провоспалительных
цитокинов, что существенно отличает его от известных НПВС и сближает с базисными
противоревматическими средствами и ГК. Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа in vitro
является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при
стимуляции различными индукторами (B. McDonald и соавт., 1988; I. G. Otterness и соавт., 1991), а также ИЛ-6
и ФНО (J. D. Sipe и соавт., 1992; J. Martel-Belletier и соавт., 1990). Кроме того, тенидап зависимым от дозы
образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA-DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при
стимуляции ФНО-a/ИФ-y (S, Golding и соавт., 1993) и подавляет синтез острофазовых белков клетками
гепатомы (Нер3В) при стимуляции последних ИЛ-6/ИЛ-1-b и продукцию ИЛ-6/ИЛ-1-b моноцитами,
индуцированную ГМ-МФ КСФ (C. J. Pazoles и соавт., 1993). По данным A. M. M. Miltenburg и соавт. (1994),
тенидап ингибирует Т-клеточную пролиферацию, индуцированную анти-СD3, и ИЛ-2 и подавляет уровень
иРНК ФНО-а и ИФ-у.
С точки зрения механизмов терапевтической эффективности особый интерес представляют данные о
способности тенидапа блокировать ИЛ-1-зависимое повреждение суставной и костной ткани, в том числе
деградацию хряща (J. T. Dingle и соавт., 1993), резорбцию костной ткани (A. M. Al-Humidan и соавт., 1993),
потерю протеогликана культивируемыми клетками хряща (W. D. Blackburn и соавт., 1993), а также
стимулировать синтез протеогликана хондроцитами (W. D. Blackburn и соавт., 1993). Тенидап в отличие от
НПВС сильно ингибирует высвобождение активной коллагеназы из нейтрофилов за счет взаимодействия с
медиаторами активации латентной формы фермента — гипохлорной кислотой и супероксидными радикалами
(W. D. Blackburn и соавт., 1991) и в отличие от НПВС ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным
клеткам (U. Kyan-Aung и соавт., 1993). В других исследованиях было показано, что на фоне лечения тенидапом
отмечается снижение уровня иРНК стромелизина и в меньшей степени коллагеназы и тканевого ингибитора
металлопротеиназ (ТИМ) в синовиальной ткани больных PA (J.-P. Pelleitier и соавт., 1993; B. H. Litman и соавт.,
1994). По мнению авторов, этот очень важный, с точки зрения патогенеза тканевой деструкции эффект
тенидапа обусловлен подавлением синтеза ИЛ-1 и ФНО, регулирующих продукцию металлопротеиназ и ТИМ
на претрансляционном уровне. О способности тенидапа подавлять активность металлопротеиназ
свидетельствуют данные, полученные на модели экспериментального артрита у собак (J. C. Fernandes и соавт.,
1994). Оказалось, что терапевтические концентрации тенидапа эффективно уменьшают образование
остеофитов, зону поражения хрящевой ткани и гистологические признаки синовиального воспаления, что
ассоциируется со снижением активности коллагеназы и стромелизина. При этом диклофенак не проявлял
подобной активности. Эти данные говорят о потенциальной эффективности тенидапа при остеоартрозе у
человека. Следует отметить, что все перечисленные выше эффекты тенидапа, продемонстрированные в опытах
in vitro, проявлялись в очень низких (терапевтических) концентрациях и не были связаны с общим подавлением
синтеза белка и снижением жизнеспособности клеток.
Противовоспалительная активность тенидапа была продемонстрирована на нескольких моделях
экспериментального артрита. По данным W. Van den Berg и соавт. (1989), тенидап зависимым от дозы образом
подавляет клеточную инфильтрацию пораженного сустава и предотвращает деструкцию хондроцитов на
модели антигениндуцированного артрита. При адъювантном артрите у крыс тенидап (как и дексаметазон, но не
ЦФ) подавляет развитие острого и хронического воспаления, что коррелирует со снижением уровня СРБ (I. G.
Ouerness и соавт., 1991).
L. D. Loose и соавт. (1993) обобщили результаты 4 независимых исследований, в которых сравнивалось
влияние тенидапа (40-120 мг/день), напроксена (1000 мг/день) и плацебо на концентрацию СРБ у больных РА.
Длительность испытания варьировала от 2 до 24 недель. Во всех 4 исследованиях отмечено снижение
концентрации СРБ у больных, леченных тенидапом, статистически более значимое по сравнению с больными,
получавшими напроксен и плацебо. Этот эффект был заметен уже через неделю от начала приема препарата и
сохранялся 6 мес. Через 24 нед. снижение уровня СРБ коррелировало с уменьшением концентрации другого
ОФБ, сывороточного амилоидного белка А (САБ) и СОЭ. Эти результаты подтверждают точку зрения об
особенностях фармакологической активности тенидапа. Ранее было показано, что снижение концентрации ОФБ
наблюдается только при использовании ГК или базисных противоревматических препаратов, но не НПВС (C.
Menkes, 1993). Установлено, что нормализация концентрации СРБ ассоциируется с уменьшением темпов
прогрессирования суставной деструкции, снижением частоты эрозий в суставах и клиническим улучшением
(M. A. Van Leeuwen и соавт., 1993). По данным J. D. Sipe и соавт. (1992), тенидап в отличие от НПВС обладает
способностью подавлять продукцию ИЛ-6 периферическими моноцитами человека, который, как уже
отмечалось, является основным цитокином, индуцирующим синтез ОФБ. Сходные результаты получены B. H.
Littman и соавт. (1993), которые в 12-недельном испытании сравнивали действие тенидапа (120 мг/день) и
пироксикама (20 мг/день) на уровень СРБ, ИЛ-6 в сыворотках больных РА. Оказалось, что прием тенидапа, но
не пироксикама, приводит к снижению уровня СРБ, САБ, ИЛ-6 и нормализации СОЭ. Аналогичная динамика
концентрации СРБ, САБ, ИЛ-6 и СОЭ на фоне 24-недельного курса тенидапом выявлена A. R. Kraska и соавт.
(1993). Примечательно, что близкий эффект был достигнут в группе сравнения — у больных, леченных
пироксикамом в сочетании с плаквенилом, но не у больных, получавших только пироксикам.
Молекулярные механизмы действия тенидапа на клетку, приводящие к ингибиции синтеза цитокинов,
являются предметом интенсивных исследований. Установлено, что тенидап, являясь слабой органической
кислотой, обладает способностью диффундировать через биомембрану и вызывать быстро развивающееся и
длительное снижение рН цитоплазмы (pHi) и подавление транспорта анионов (вход CL- и обмен CL-/HC03-) в
различных клетках (C. A. Gabel и соавт., 1993; D. McNiff и соавт., 1994). Известно, что закисление цитоплазмы
и другие изменения ионного гомеостаза играют важную роль в регуляции синтеза цитокинов (ФНО и ГМ-КСФ
и др.). Показано, что подавление анионного транспорта тенидапом приводит к ингибиции АТФ-
индуцированного высвобождения ИЛ-1 b из макрофагов, стимулированных ЛПС (R. Laliberte и соавт., 1994).
Предполагается, что эти эффекты тенидап может проявлять не во всех тканях, а только в условиях
определенного микроокружения, особенно при низкой концентрации белка, рН и бикарбоната. Именно эти
условия могут создаваться в зоне развития воспаления.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют O ТОм, что тенидап дает некоторые иммунные
эффекты, нехарактерные для большинства НПВС и напоминающие действие базисных противоревматических
препаратов.
Клинические испытания
В настоящее время проведены 11/111 фазы клинических испытаний тенидапа, в которые было включено
уже более 3000 больных (F. Breedveld, 1994).
В двойном слепом контролируемом 8-недельном исследовании (L. D. Loose и соавт., 1993), в которое
вошло 427 больных РА, было показано, что тенидап достоверно превосходит плацебо по стандартным
параметрам клинической эффективности противоревматических препаратов. При этом эффект тенидапа
зависел от дозы препарата и был достоверно выше при приеме 120 мг/сут, чем 40 и 80 мг/сут. Эта доза, как
полагают, является оптимальной, поскольку существенное нарастание клинической эффективности не
сопровождалось увеличением частоты и тяжести побочных эффектов. Примечательно, что клинический эффект
тенидапа коррелировал с достоверным снижением концентрации СРБ. D. S. Kirby и соавт. (1993) провели
сравнительное исследование тенидапа (40-80-120 мг/сут) и напроксена (500-750-1000 мг/сут) у 486 больных РА.
Оказалось, что тенидап достоверно превосходит напроксен по влиянию на большинство клинических
параметров через 24-52 нед. от начала лечения. Более того, было отмечено, что снижение концентрации СРБ,
САБ, ИЛ-2Р и IgM РФ в сыворотке и СОЭ было более существенным в группе больных, леченных тенидапом.
В коротком 2-недельном испытании, проведенном L. D. Loose и соавт. (1993), был подтвержден выраженный
антипростагландиновый эффект тенидапа при РА. Установлено, что тенидап в большей степени, чем
напроксен, уменьшает число лейкоцитов в синовиальной жидкости коленного сустава, а также подавляет
синтез ПГЕ2 периферическими лейкоцитами, стимулированными ионофором клетками синовиальной жидкости
и снижает эндогенную продукцию этих ПГ в синовиальной жидкости. В отличие от тенидапа напроксен
обладал способностью влиять только на синтез ÏÃÅ2 периферическими лейкоцитами.
Оказалось также, что перечисленные выше эффекты тенидапа на синтез ПГ коррелируют со снижением
концентрации СРБ. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого
исследования, в котором сравнивали клиническую эффективность тенидапа (120 мг/сут) и диклофенака (150
мг/сут) у 393 больных РА, суммированы G. Wylie (1993). Через 24 нед. от начала лечения тенидап достоверно
превосходил диклофенак по клинической эффективности (по оценке врача и больного), влиянию на число
воспаленных суставов, силу сжатия кисти, продолжительность утренней скованности и некоторым другим
параметрам, а также влиянию на СОЭ и концентрацию СРБ и САП. Особый интерес представляют результаты
еще 2 двойных слепых контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности монотерапии
тенидапом и лечения с помощью комбинации диклофенака и ауранофина (M. R. G. Leeming и соавт., 1993) и
пироксикама и плаквенила (B. H. Littman и соавт., 1993). В первом исследовании 374 больным с ранним
активным РА назначали тенидап (120 мг/сут) или ауранофин (6 мг/сут) в сочетании с диклофенаком (150
мг/сут). Предварительный анализ полученных результатов (через 9 мес. лечения, которое планируется продлить
до 2 лет) показал, что тенидап в качестве монотерапии по клинической эффективности не уступает, а по
переносимости и влиянию на ОФБ превосходит комбинацию диклофенака и ауранофина. Во втором
исследовании, в которое вошло 367 больных с РА, было продемонстрировано, что тенидап (120 мг/сут)
превосходит пироксикам (20 мг/сут) и не уступает комбинации пироксикама и плаквенила (400 мг/сут) по
влиянию на клиническую активность болезни. Важно также подчеркнуть, что положительная динамика
острофазовых показателей (СРБ, САБ), уровня ИЛ-6 и СОЭ наблюдалась только на фоне лечения тенидапом и
комбинированной терапии, но не при использовании пироксикама.
Получены первые данные о применении тенидапа у больных ревматической полимиалгией (B. H. Littman
и соавт., 1994). Проведено 15-недельное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование,
результаты которого свидетельствуют о том, что добавление тенидапа к стандартному протоколу лечения
больных ревматической полимиалгией (10 мг/день преднизолона) позволяет более эффективно контролировать
клинические проявления заболевания. Важно, что в группе пациентов, леченных тенидапом, 45% больных
смогли полностью прекратить прием ГК, в то время как в контрольной группе — только 6%. Таким образом,
тенидап оказывает очевидное стероидсберегающее действие.
Побочные эффекты
К положительным свойствам тенидапа относится не только его высокая эффективность, но и низкая
токсичность. Данные мета-анализа результатов всех проведенных клинических испытаний свидетельствуют о
том, что частота побочных эффектов на фоне лечения тенидапом не выше, чем при использовании НПВС, и
существенно ниже, чем при комбинированной терапии НПВС и ауранофином и плаквенилом. Единственным
частым побочным эффектом препарата является умеренная, не прогрессирующая и полностью обратимая
канальцевая протеинурия. По данным G. Wylie и соавт. (1993), протеинурия в пределах 250мг/сут развилась у
50% больных в сроки между 12-й и 24-й неделями лечения, и лишь у 5% больных она превышала 750 мг/сут.
Другие, более редкие побочные эффекты тенидапа суммированы в таблице 11.1.
Таблица 11.1. Частота побочных эффектов тенидапа
Побочные эффекты
частота > 1% частота > 0.1%
Желудочно-кишечные: Желудочно-кишечные:
тошнота, рвота, запоры, диарея, диспепсия, стоматит, сухость в рту, энтерит, гингивит, глоссит, увеличение
боли в животе, язвы ЖКТ аппетита
Общие: Сердечно-сосудистые:
недомогание, астения, лихорадка боли в грудной клетке, гипертензия, сердцебиение, коллапс
Неврологические: Общие:
шум в ушах, сонливость озноб, фотосенсибилизация
Поражение мочеполового тракта: Поражение мочеполового тракта:
изменение окраски мочи, спермы дизурия, гематурия, никтурия, полиурия
Кожные: Изменение репродуктивной системы:
алопеция, сыпь, зуд меноррагии, другие нарушения менструального цикла,
импотенция
Сердечно-сосудистые: Мышечно-скелетные:
периферические отеки боли в пояснице, артралгии, миалгии, судороги
Неврологические:
амнезия, депрессия и др.
Легочные:
одышка, кашель и др.
Кожные:
сухость кожи, крапивница, изменения ногтей
Считается, что при рефракторных аутоимунных цитопениях, болезни Кавасаки и синдроме Гийена-Барре
лечение IVIg является средством выбора.
РА
Первое сообщение о благоприятном эффекте плацентарного гаммаглобулина при РА появилось еще в
1982 г. (J. Sany и соавт.), что стимулировало проведение небольших клинических испытаний IVIg при этом
заболевании (J. Mitropoulou и соавт., 1982; H. Becker и соавт., 1987).
B. Tumiata и соавт. (1992) использовали IVIg для лечения 10 больных РА, не отвечающих на
противовоспалительную терапию. В начале лечения применяли стандартную схему, а поддерживающая
терапия заключалась в назначении IVIg по 0.4 г/кг/день 1 раз в месяц в течение 6 мес. Улучшение отмечено у 9
больных, у большинства — после 2-й инфузии. Однако после завершения лечения в течение нескольких недель
развивалось обострение. Констатирована хорошая переносимость лечения, побочные эффекты были
минимальными и проявлялись тошнотой, рвотой, кожной сыпью, снижением АД во время инфузии. P. Spath и
соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование IVIg/àëüáóìèí у 32 больных с ранним
активным РА (длительность 6-36 мес.). Препарат или плацебо вводили по 0.5 г/кг/день 2 дня подряд с
интервалом в 4 нед. до 6 мес. Отмечено, что непосредственно после введения препарата наблюдалось
умеренное улучшение, но при длительном лечении достоверных различий с плацебо не было. Эти результаты
существенно отличаются от тех, которые получены при позднем РА и в открытых испытаниях.
ЮХА
По данным E. D. Silverman и соавт. (1990), IVIg эффективно контролировал артрит и внесуставные
проявления у 10 из II больных с системным вариантом ЮХА, позволил снизить дозу ГК. Кроме того, на фоне
лечения отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, количество тромбоцитов,
концентрация IgG и др.). При иммунологическом исследовании установлено, что лечение способствует
нормализации синтеза ИЛ-2 и пролиферативного ответа лимфоцитов на митоген лаконоса (K. S. Barron и соавт.,
1992). Многоцентровое исследование в рамках 1/11 фаз клинических испытаний IVIg у 25 больных с
полиартикулярным вариантом ЮХА было проведено E. Gianini и соавт. (1994). Больные получали препарат в
дозе 1.5-2.0 г/кг (максимально 100 г) 2 раза в месяц в течение 2 мес., а затем ежемесячно в течение 6 мес.
Положительный клинический эффект отмечен у 75% больных, а переносимость лечения была очень хорошей.
A. M. Prieur и соавт. (1990) использовали IVIg (по 300-400 мг/кг/день 1 раз в неделю) для лечения 16
больных, у 13 из которых был системный, а у 3— полиартикулярный вариант ЮХА. По данным этих авторов,
лечение в некоторых случаях приводило к очень быстрой положительной динамике клинических и особенно
лабораторных проявлений болезни, позволило снизить дозу ГК. Однако у некоторых больных с
непрерывнорецидивирующим течением клинический эффект был менее очевиден.
СКВ
В 1984 г. G. Gaedicke и соавт. впервые сообщили о купировании лихорадки, кожного васкулита и язв
слизистой оболочки полости рта на фоне лечения IVIg у 2 детей с СКВ.
Проведено открытое испытание эффективности IVIg (вначале 2г/кг в течение 4-5 дней, затем по 0.4 г/кг 1
раз в месяц в течение 5 мес.) у 7 больных СКВ, рефракторных к глюкокортикоидной и цитотоксической
терапии (K. Akashi и соавт., 1990). У 3 больных улучшилась функция почек, уменьшилась тромбоцитопения,
отмечалась положительная динамика некоторых других клинических симптомов. У 1 пациента динамики не
выявлено, а у 3 больных через 3 мес. лечения возникли серьезные осложнения: у 1 пациента с волчаночным
нефритом развилась острая почечная недостаточность, у 1 — отмечены нарастание протеинурии и
отрицательная динамика иммунологических показателей активности болезни, у 1 больного с
кортикостероидрезистентной гемолитической анемией и гипокомплементемией развился диффузный
пролиферативный гломерулонефрит. C. Francioni и соавт. (1994) провели открытое испытание IVIg у II больных
СКВ, рефрактeрных к лечению ГК. Препарат вводили 1 раз в месяц по 0.4 г/кг в течение 5 дней, общая
продолжительность лечения составила 6-24 мес. Положительная динамика, проявляющаяся в увеличении
уровня гемоглобина, комплемента, числа тромбоцитов (в 2 случаях) и снижении СОЭ, ЦИК и АНФ, отмечен у
всех II больных. У пациентов с поражением почек уменьшилась протеинурия и увеличился клиренс
креатинина. Побочные эффекты отсутствовали. Таким образом, по данным авторов, лечение IVIg позволяет
контролировать активность болезни и снизить дозу ГК. Сходные результаты получены N. I. Abdou и соавт.
(1994), которые использовали IVIg в стандартной дозе для лечения 12 больных активной СКВ. На фоне лечения
отмечена достоверная положительная динамика активности процесса: SLEDAI индекс активности снизился в
среднем с 30 до 7 баллов, у половины больных удалось уменьшить дозу ГК на 50%. Кроме того, констатирована
отчетливая положительная динамика уровня антител к ДНК и концентрации С3а анафилотоксина. Имеются
многочисленные наблюдения, свидетельствующие об эффективности IVIg в отношении купирования
отдельных проявлений заболевания, включая тромбоцитопению (W. P. Maier и соавт., 1990; E. J. T. Terborg и
соавт., 1992), АФС (L. O. Carreras и соавт., 1989; R. Kaaja и соавт., 1993; D. Foley-Nolan и соавт., 1994; G. S.
Sturfelt и соавт., 1990), цереброваскулит, проявляющийся психозом (A. Corveta и соавт., 1989; Y. Tomer и соавт.,
1992; F. C. Hall и соавт., 1992), васкулитную нейропатию (T. P. Enevoldson и соавт., 1991; F. C. Hall и соавт.,
1992), рефракторное поражение кожи (D. Foley-Nolan, Н. С. Goot Н. С., 1994).
ПМ/ДМ
Эффективность IVIg при ПМ/ДМ продемонстрирована в нескольких неконтролируемых (C. M. Roifman и
соавт., 1987; P. Cherin и соавт., 1991; B. Lang и соавт., 1991) и одном контролируемом (M. C. Dalakas и соавт.,
1993) исследовании.
По данным M. Dalakas и соавт. (1993), у большинства ( у 9 из 12) больных ДМ на фоне введения IVIg
наблюдалось существенное клиническое улучшение, которого не зарегистрировано в контрольной группе. При
этом у 5 больных, которым проводились серийные мышечные биопсии, отмечалась положительная динамика
иммуногистохимических нарушений, проявляющаяся в снижении экспрессии молекул класса I и II ГКГ и
межклеточных молекул адгезии (IСАМ-1) на мембране миоцитов. Кроме того, выявлена регрессия
воспалительных изменений и микроциркуляторных нарушений, а также исчезновение компонентов
мембраноатакующего комплекса (С5-9) в пораженных сосудах (M. Basta и M. C. Dalakas, 1994). Имеется
несколько сообщений об эффективности IVIg при ювенильном ДМ C. M. Roifman и соавт., 1987; K. S. Barron и
соавт., 1992). В одном исследовании IVIg в дозе 1 г/кг/день в течение 2 дней каждый месяц в течение 6 мес.
назначали 5 больным, у которых сохранялась мышечная слабость, несмотря на длительную предшествующую
терапию ГК и цитостатиками. На фоне лечения отмечена положительная динамика мышечной силы и снижение
уровня креатинфосфокиназы, у всех больных удалось существенно снизить дозу ГК. В другом исследовании
IVIg (0.4 г/кг/день в начале в течение 4 дней подряд, а затем ежемесячно) использовали для лечения 6 больных
ювенильным ДМ, резистентным к высоким дозам ГК (от 0.5 до 2мг/кг/день). У 5 пациентов удалось
существенно снизить дозу ГК — в среднем с 23.5 до 9.5 мг/кг/день, у всех 6 больных отмечено снижение
концентрации мышечных ферментов. По мнению P. Cherin, IVIg особенно эффективен у больных миозитом,
достоверно связанным с вирусной инфекцией или индуцированным лекарственными препаратами. Кроме того,
его следует использовать у лиц, которым противопоказано лечение ГК в высоких дозах (например, у больных
пожилого возраста). Лечение IVIg не эффективно при ДМ, связанном с злокачественными новообразованиями.
Cистемные васкулиты
Недавно было предпринято открытое исследование эффективности IVIg у 14 больных гранулематозом
Вегенера и микроскопическим полиартериитом, 9 из которых были рефрактерны к предшествующей терапии, а
5—не получали лечения, В течение 10-месячного наблюдения после завершения лечения обострение развилось
у 2 больных, остальные для поддержания ремиссии нуждались в значительно меньших дозах ГК и
цитотоксиков. Интересно, что уменьшение титров АНЦА после лечения коррелировало со способностью
препарата IVIG блокировать активность антител in vitro (D. R. W. Jayne и соавт., 1992). В другом исследовании,
проведенном той же группой авторов (D. R. W. Jayne и соавт., 1991), IVIg использовали для лечения 7 больных
системными васкулитами (без тяжелого гломерулонефрита), в сыворотках которых обнаружены АНЦА, в том
числе 4 — гранулематозом Вегенера, 1 — ревматоидным васкулитом и 1 - микроскопическим полиартериитом.
Препарат назначали в дозе 0.4 г/кг/день в течение 5 дней, У всех больных отмечено улучшение, причем в 6
случаях достаточно устойчивое. Через 2-3 нед. терапии наблюдалось уменьшение титров АНЦА, концентрации
ОФБ. В течение 6-18 мес. наблюдения у 3 больных развилось обострение. P. Tuso и соавт. (1992) сообщили о
выраженном улучшении у 2 больных АНЦА-позитивным васкулитом и тяжелым гломерулонефритом, не
отвечающих на ЦФ. Положительная клиническая динамика коррелировала со снижением титров АНЦА.
Улучшение на фоне лечения IVIg описано также у 3 больных кожным васкулитом и у 1 — системным
васкулитом (A. Antonelli и соавт., 1992), C. Richter и соавт. (1994) применили IVIg (30 мг/день в течение 5 дней)
для лечения 15 больных с различными формами АНЦА-ассоциированных васкулитов, плохо отвечающих на
стандартную терапию. У 6 человек отмечено улучшение, касающееся в первую очередь кожного синдрома, но
не поражения глаз, почек и перикардита. Повторные курсы лечения также были неэффективны. Интересно, что
в F (ab')2-ôðàãìåíò IVIg in vitro эффективно блокировал активность АНЦА (антител к протеиназе 3), однако
выраженность ингибиции не коррелировала с клинической эффективностью лечения.
Особенно широко используется IVIg при болезни Кавасаки — остром лихорадочном заболевании,
встречающемся преимущественно у детей и характеризующемся диффузным воспалением слизистых,
индуративным отеком кистей и стоп, полиморфной сыпью и негнойной шейной лимфаденопатией. Наиболее
серьезным осложнением болезни Кавасаки является поражение сердечно-сосудистой системы с развитием
аневризм коронарных и других крупных артерий, коронарного тромбоза, миокардита, перикардита, нарушений
ритма сердца, поражения митрального клапана. В многочисленных исследованиях было показано, что лечение
IVIg приводит к достоверному снижению частоты развития аневризм коронарных артерий и быстрому
исчезновению других признаков системного воспаления. При этом однократное введение 2 г/кг IVIg не
уступает по эффективности стандартному курсу лечения, заключающемуся во введении препарата в дозе 400
мг/кг в течение 4 дней (K. Furusho и соавт., 1983; K. S. Barron и соавт., 1990; J. W. Newburger и соавт. 1991).
Другие заболевания
Недавно появилось сообщение об успешном применении IVIg в лечении 3 больных с редким
аутоиммунным неврологическим заболеванием — синдромом "скованного человека" (stiff-man). Этот синдром
характеризуется выраженной скованностью мышц туловища и конечностей, болезненными спастическими
сокращениями и связан с гиперпродукцией антител к нейтротрансмиттеру у-аминобутириловой кислоты (E. W.
Karlson и соавт., 1994).
Несколько контролируемых исследований посвящено оценке эффективности IVIg при так называемом
синдроме хронической усталости (chronic fatigue syndrome) — заболевании предположительно вирусной
природы, проявляющемся необъяснимой инвалидизирующей усталостью, лимфаденопатией, лихорадкой,
другими неспецифическими симптомами, развивающимися на фоне разнообразных иммунных нарушений. По
данным A. Lloyd и соавт. (1990), введение IVIg в дозе 2 г/кг/день 3 раза в течение месяца привело к
достоверному улучшению клинических и иммунологических показателей. Однако результаты, полученные P.
K. Paterson и соавт. (1990), свидетельствуют о неэффективности IVIg (1 г/кг/день через каждые 30 дней в
течение 6 мес.) при этом синдроме.
Побочные эффекты
Терапия IVIg является относительно безопасным методом терапии, однако у отдельных больных
развиваются побочные реакции, ограничивающие возможность дальнейшего лечения.
Наиболее часто наблюдаются побочные эффекты, зависящие от скорости инфузии препарата. К ним
относятся головные боли, лихорадка, ознобы, затруднение дыхания, боли в животе и спине, умеренная
гипотензия. Каждый больной имеет собственный уровень толерантности к скорости инфузии препарата,
который следует тщательно оценивать при проведении терапии. Для уменьшения выраженности этих реакций
показано профилактическое назначение НПВС, антигистаминных препаратов или небольших доз ГК.
Истинные анафилактические реакции при введении IVIg встречаются довольно редко. Они могут быть
связаны с выработкой IgE-àíтител к IgA и особенно характерны для больных с селективным IgA-
иммунодефицитом или общим вариабельным иммунодефицитом (A. W. Burks и соавт., 1986). У больных с
гипогаммаглобулинемией описано развитие иммунокомплексного кожного васкулита, однако при
аутоиммунных заболеваниях этого осложнения не наблюдалось. Описано развитие симптомов, напоминающих
асептический менингит (M. Casteels-Van Daele и соавт., 1990; S. P. Rao и соавт., 1992) и гемолитической
анемии, связанной с присутствием агглютининов в препарате IVIg (A. G. Brox и соавт., 1987).
Особую потенциальную опасность представляет трансмиссия инфекционных агентов. Это наблюдается
крайне редко, поскольку обработка плазмы и добавление различных предохраняющих веществ и
полиэтиленгликоля в препарат иммуноглобулина подавляет инфекционную активность. Однако недавно
появились сообщения о заражении вирусом гепатита С больных, которым проводили инфузии IVIg (R. Laser и
соавт., 1994).
Важным фактором, лимитирующим возможность широкого использования IVIg в клинической практике,
является высокая стоимость лечения. Цена препаратов IVIg, выпускаемых западными компаниями, колеблется
от 25 до 100 долларов за грамм, в то время как терапевтическая доза препарата, используемая при
аутоиммунных заболеваниях, составляет 2 г/кг/мес. Таким образом, стоимость месячного курса лечения одного
больного достигает 5000 долларов.
СКВ
Результаты контролируемого исследования, проведенного у 20 больных СКВ с умеренной активностью,
свидетельствуют об отсутствии различий между больными, получившими плазмаферез, и больными,
получившими ложную процедуру (N. Wei и соавт., 1985). По данным многоцентрового слепого
контролируемого исследования (86 больных, продолжительность наблюдения 136 нед.), включение
плазмафереза в стандартную схему лечения больных волчаночным нефритом с использованием ГК и ЦФ не
улучшает непосредственные результаты лечения и не влияет на выживаемость больных. (E. G. Lewis и соавт.,
1992). Однако у больных, резистентных к цитотоксическим препаратам, использование плазмафереза в
некоторых случаях дает очевидный клинический эффект (D. J. Wallace, 1992). Полагают, что проведение
сеансов плазмафереза при СКВ наиболее оправданно у больных с криоглобулинемией, повышением вязкости
крови, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, тяжелым васкулитом (Y. Tatner и соавт., 1987), с
резистентными к ГК и цитостатикам формами пролиферативного нефрита, а также аутоиммунной
гемолитической анемией, АФС (S. Kobayashi и соавт., 1992) и геморрагическим волчаночным пневмонитом (R.
W. Erikson и W. Emlen, 1994).
РА
По данным контролируемых исследований при PA (I. L. Dwosh и соавт., 1983), различия между
результатами, полученными при интенсивном плазмаферезе и ложных процедурах, отсутствуют. В серии
исследований было показано, что лимфоцитаферез обладает существенно более высокой эффективностью, чем
плазмаферез (J. Karsh и соавт., 1981; I. L. Dwosh и соавт., 1983).
Системные васкулиты
Частота обострений и 7-летняя выживаемость у больных узелковым периартериитом и с синдромом
Черджа—Строс, получавших ГК или ГК в сочетании с процедурами пламазфереза, была одинаковой (L.
Guillevin и соавт., 1992). По мнению авторов, показанием к применению плазмафереза при системных
васкулитах является острое, прогрессирующее течение заболевания, проявляющееся быстропрогрессирующим
нефритом и тяжелым васкулитом.
АФС
По данным R. H. W. Derksen и соавт. (1987), использование плазмафереза в объеме 2.5 л позволяет
снизить уровень антифосфолипидных антител (аФЛ), который однако возвращается к исходному в течение 1-7
дней. В других исследованиях было показано, что падение уровня аФЛ различных изотипов после окончания
курса лечения, сохраняется в течение нескольких недель (S. В. Ingram и соавт., 1987; G. Frampton и соавт.,
1987). Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности комбинированного лечения
плазмаферезом и иммунодепрессантами у женщин с акушерской патологией. D. Fulcher и соавт. (1989) на фоне
4 процедур плазмафереза достигли стабилизации кровотока у плода. G. Frampton и соавт. (1987), использовав
по 2 сеанса плазмафереза в неделю (в сроки между 16-й и 34-й неделями беременности) в сочетании с ГК и
препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов, достигли нормального родоразрешения у женщин с
АФС.
Плазмаферез в сочетании с иммунодепрессивной и антикоагулянтной терапией применяли для лечения
больных с множественными тромботическими осложнениями, включая церебральную окклюзию. Так, по
данным S. B. Ingham и соавт. (1987), на фоне этой терапии наблюдалось снижение титров аФЛ и некоторое
уменьшение неврологических проявлений. Сходные результаты получены D. P. Briley и соавт. (1989) у 3
больных с неврологическими нарушениями. Однако имеются наблюдения развития повторных венозных
тромбозов, инсультов после такого лечения, несмотря на снижение уровня аФЛ.
Создается впечатление, что комбинация плазмафереза с цитотоксической терапией позволяет
поддерживать низкий уровень аФЛ достаточно длительное время, однако пока неясно, приводит ли это к
реальному уменьшению риска развития повторных тромботических осложнений.
ПМ/ДМ
Данные об эффективности экстракорпоральных процедур у больных ПМ/ДМ противоречивы. В
открытых испытаниях и отдельных клинических наблюдениях сообщается о весьма положительном влиянии
плазмафереза на течение заболеваний, в то время как на основании результатов контролируемого исследования
сделан вывод о неэффективности этой процедуры. По данным P. C. Dau и соавт. (1981), на фоне интенсивного
плазмафереза положительная динамика клинических и лабораторных показателей, а в отдельных случаях и
клиническая ремиссия, достигнуты у 32 из 35 больных ПМ/ДМ, резистентных к ГК и цитотоксическим
препаратам. Методика плазмафереза заключалась в еженедельном удалении объема плазмы, эквивалентного 5-
6% массы тела (проводилось до 10 процедур) с последующим удлинением интервалов между сеансами (до 4
нед.). К особенностям протокола этого исследования следует отнести введение 10 г в/м иммуноглобулина
после каждого сеанса плазмафереза. Кроме того, все больные получали довольно высокие дозы ЦФ (2.5 мг/кг),
а в случае развития побочных эффектов переходили на прием хлорбутина (0.12 мг/кг). Основным
осложнением, наблюдавшимся в процессе лечения, был опоясывающий герпес, который развился у 20%
больных. Противоположные результаты получены в недавно проведенном слепом контролируемом
исследовании (F. M. Miller и соавт., 1992), в котором сравнивали эффективность плазмафереза (замена 1 объема
плазмы — 40-50 мл/кг с замещением 5% альбумином, 4 раза в неделю), лимфоцитафереза (5-10õ10 9 клеток) и
ложных процедур у 39 больных ПМ/ДМ. Больные были рандомизированы на 3 группы по 13 человек. В каждой
из сравниваемых групп только у 3 человек отмечалась положительная динамика мышечного синдрома. У 3
больных, леченных лимфоцитаферезом, и у 1 больного, которому проводили плазмаферез, развилось
обострение, а у остальных 26 пациентов динамика отсутствовала. Таким образом, полученные результаты
свидетельствуют о том, что у кортикостероидрезистентных больных ПМ/ДМ эффективность
экстракорпоральных процедур не выше, чем ложного афереза. Обращает на себя внимание важное отличие
работы P. C. Dau от протокола контролируемого исследования, которое исключало прием цитотоксических
препаратов. Можно предположить, что проведение плазмафереза следует зарезервировать для больных с
тяжелым, резистентным к другим методам лечения ПМ/ДМ, и его необходимо сочетать с применением
цитотоксических препаратов.
Рекомендации по применению:
1. Следует удалять не менее 40 мл/кг плазмы 3 раза в неделю в течение 3 нед. или 60 мл/кг/день в
течение 6 дней.
2. Во всех случаях, за исключением тромботической тромбоцитопенической пурпуры, для замещения
потери жидкости следует использовать раствор альбумина.
3. Необходимо иметь в виду, что некоторые белки присутствуют в более высокой концентрации во
внесосудистом пространстве, чем во внутрисосудистом. Например, во внутрисосудистом
пространстве находится 75% пула IgM и только 25% пула IgG.
4. Следует сочетать процедуры плазмафереза с интенсивной глюкокортикоидной и цитотоксической
терапией. В день проведения плазмафереза больные должны принимать ГК и цитотоксические
препараты не до, а после процедур.
Побочные эффекты
Суммарная частота осложнений при проведении плазмафереза колеблется от 4.5 до 25% ( в среднем
0.7% на процедуру). Наиболее частыми осложнениями являются кардиогенный шок, анафилактические и
цитратные реакции. При возмещении удаленной плазмы раствором альбумина возможно развитие
гипогаммаглобулинемии. В то же время при корректном проведении процедур плазмафереза частота
инфекционных осложнений не увеличивается, по крайней мере у больных волчаночным нефритом. (M. A. Pohl
и соавт. 1991). Необходимо иметь в виду возможность развития синдрома "рикошета" (удаление плазменных
белков стимулирует их синтез), который особенно часто наблюдается у больных с активным воспалительным
процессом (J-C. Bystryn и coавт. 1970; R. H. W. M. Derksen и соавт. 1984). Например, в отсутствие
цитотоксической терапии после проведения плазмафереза наблюдается двукратное увеличение концентрации
антител.
Пульс-синхронизация
Разработана схема, получившая название "пульс-синхронизация" (или "стимуляция-удаление"), которая,
как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии (H. H. Euler и соавт., 1992,
1994). Суть этого метода заключается в отмене на 4 нед. поддерживающей терапии ГК и цитотоксическими
препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома "рикошета".
Последний купируется 3 циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами ЦФ. Предполагается, что эта
схема позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих
аутоантитела. H. H. Euler и соавт. (1994) сообщили о быстром клиническом улучшении у 14 больных СКВ,
леченных плазмаферезом (3õ60 мл/кг) и ЦФ (36 мг/кг). Эффективность метода пульс-синхронизации требует
дальнейшего подтверждения.
Селективный аферез
Селективный аферез предполагает использование абсорбционных колонок, несущих лиганды, способные
селективно удалять крупные молекулы (аутоантитела, иммунные комплексы, другие белки), принимающие
участие в развитии тканевого повреждения. Имеются данные о применении при ревматических заболеваниях
различных типов иммуносорбентов, способных удалять перекрестно реагирующие органонеспецифические
аутоантитела (антитела к ДНК, аФЛ) и иммунные комплексы или и те, и другие субстанции. К ним относятся
иммуносорбенты, приготовленные на основе активированного угля, нагруженного ДНК для удаления антител к
ДНК (D. S. Ter-man и соавт., 1979), декстрансульфата, способного удалять антитела к ДНК и антитела к
кардиолипину (S. Aotsuka и соавт., 1990), фенилаланина (антитела к ДНК и иммунные комплексы) (M.
Schneider и соавт., 1990), белка А и антител к иммуноглобулинам человека (иммуноглобулины и иммунные
комплексы).
По данным H. Tsuda и соавт. (1989), пропускание плазмы больных через колонки с декстрансульфатом
позволяет на 40-50% снизить сывороточный уровень антител к ДНК и антител к кардиолипину. К. Suzuki и
соавт. (1991) использовали для лечения 6 больных СКВ декстрансульфатцеллюлозные колонки с
автоматической регенерацией (SL-01). После 2-4 процедур у всех больных отмечено существенное снижение
уровня антител к ДНК, у 3 — уменьшение протеинурии, а у 4 — увеличение количества лимфоцитов. T.
Ishizuka и соавт. (1993) продемонстрировали благоприятный эффект этой процедуры у больных с диффузным
пролиферативным волчаночным нефритом.
Недавно для лечения РА и СКВ начали применять экстракорпоральную иммуноабсорбцию на колонках с
белком A (IMRE Corporation) или антителами к IgG (Ig-Therasorb, Baxter) C. W. Wiesenhutter и ñîàâò. (1994)
провели процедуры с использованием колонок с белком А (по схеме вначале 1 раз в месяц, а затем 2 раза в
месяц) у 6 больных с системным РА, резистентных к базисной терапии (включая ЦФ и Цс А). УЗ больных
достигнут очевидный клинический эффект, коррелирующий со снижением титров IgGPÔ. M. Gaubitz и соавт.
(1994) лечили 6 больных острой СКВ с помощью IgG-èììóíîñîðáåíòà. На фоне лечения отмечено снижение
концентрации сывороточного IgG, антител к ДНК, аФЛ и антител к SS-A/Ro, а также снижение клинической
активности заболевания в среднем с 21 до 12 баллов по SLAM. Побочных эффектов не наблюдалось. 13.2.
Механизм действия
Прозалены — трициклические ароматические вещества (фурокумарины), обладающие способностью
сильно абсорбировать ультрафиолетовое излучение с длиной волны 250-300 нм (P. Song и K. Tapley, 1979).
Наиболее часто используемым аналогом прозаленов является метоксален (8-метоксипрозален; 8-МОП).
Оптимальной для активации прозалена является область ультрафиолетового спектра с длиной волны 320-400
нм. Под влиянием ультрафиолета 8-МОП фотоактивируется и приобретает способность ковалентно
связываться с клеточными молекулами и образовывать фотоаддукты с ДНК, которые ингибируют синтез ДНК.
Кроме того, 8-МОП способен модифицировать структуру и других макромолекул, вызывая образование
фотоаддуктов с мембранными фосфолипидами и белками сыворотки. Предполагается, что окисление липидов
лежит в основе фототоксичности ЭФХТ, проявляющейся эритемой, отеком и образованием кожных пузырьков.
Антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты ЭФХТ продемонстрированы в серии
экспериментальных и клинических исследований. По данным M. I. Perez и соавт. (1989), отторжение кожного
трансплантата у мышей замедляется при реинфузии специфичных к коже Т-клеток, обработанных 8-
МОП/УФО. C. L. Berger и соавт, (1989) обнаружили, что реинфузия 8-МОП/УФЩ спленоцитов от старых
MRL-мышей молодым сингенным мышам приводила к замедлению у последних синтеза антител к ДНК,
развития гепатоспленомегалии, увеличению продолжительности жизни животных. На модели
экспериментального аллергического энцефаломиелита было показано, что ЭФХТ подавляет прогрессирование
патологического процесса за счет индукции клон-специфических Т-супрессоров. У больных пузырчаткой
клиническое улучшение на фоне ЭФХТ ассоциируется с увеличением количества Т-клеток с "супрессорным"
фенотипом в периферической крови (A. H. Rook и соавт., 1989). По данным B. Vowels и соавт. (1991)
моноциты, подвергнутые ЭФХТ, синтезируют в избыточном количестве ФНО-а. Предполагается, что все эти
эффекты ЭФХТ могут объяснить положительное действие процедуры при ССД. Известно, что при ССД
наблюдается активация Т-лимфоцитов, которые синтезируют ТРФ-b. Последний играет важную роль в
прогрессировании склеротического процесса. Предполагается, что усиление синтеза ФНО-а моноцитами в
процессе ЭФХТ может приводить к подавлению образования ТРФ-b.
Схема лечения
Больной перорально принимает метоксален (0.6 мг/кг), через 2 ч проводится лейкоцитаферез,
полученные лимфоциты облучаются УВ-А и возвращаются больному (R. Edelson и соавт., 1987). Поскольку
биодоступность 8-МОП после перорального приема варьирует в широких пределах, рекомендуется
мониторировать концентрацию препарата в сыворотке до и в процессе процедуры ЭФХТ. Оптимальная длина
волны УФО для активации 8-МОП составляет 320-400 нм. Для проведения процедур ЭФХТ разработана
специальная система (UVAR, Therakos. USA).
Клинические испытания
Псориатический артрит
Фотаферез (2 процедуры в месяц в течение 5-15 мес. был использован для лечения 5 больных с
длительно текущим псориатическим артритом (H. Wilfert и соавт. 1990). У 4 больных наблюдалось умеренное
уменьшение клинических симптомов, которое, по мнению авторов, может быть связано не только с истинной
эффективностью лечения, но и с плацебо-эффектами. РА S. E. Malawista и соавт. (1991) провели
предварительное испытание эффективности ЭФХТ у 7 больных. Процедуры проводили сначала 1 раз в неделю,
затем 2 раза в неделю. Клиническое улучшение отмечено у 3 больных. C. J. Menkes и соавт. (1992)
использовали ЭФХТ для лечения 7 больных РА и отметили клиническое улучшение у всех пациентов в конце
первой недели лечения. J. Laing и соавт. (1993) недавно разработали для лечения синовита коленного сустава
модификацию метода фотохимиотерапии, основанную на использовании внутрисуставного облучения
аргоновым лазером.
СКВ
M. Knobler и соавт. (1992) изучали эффективность ЭФХТ у 10 больных СКВ, 8 из которых закончили
исследование. У 7 — отмечен существенный эффект, проявляющийся в снижении общей активности болезни
(индекс клинической активности в целом по группе уменьшился с 7 до 1) и особенно уменьшении кожных
проявлений заболевания и артрита. У большинства больных удалось снизить дозу ГК и цитостатиков.
Побочные эффекты практически отсутствовали. У 5 больных клиническая ремиссия поддерживалась в течение
30 мес.
ССД и ювенильный ДМ
Сравнение эффективности ЭФХТ и D-ïåíèöèëëàìèíà (750 мг/день) проведено у 80 больных ССД. 6-
месячный курс лечения закончили 29 больных, получавших ЭФХТ, и 22 больных, леченных D-ïåíèöèëëàìèном.
Положительная динамика кожного счета отмечена только на фоне лечения ЭФХЦ (A. H. Rook и соавт., 1992; B.
Freunlich и соавт., 1990). F. X. Di Spalto и соавт. (1993) использовали ЭФХТ для лечения 9 больных активной
прогрессирующей ССД в течение 6-21 мес. Отмечены существенное уменьшение выраженности кожных и
мышечно-скелетных лроявлений, феномена Рейно, одышки, дисфагии, артралгий, стабилизация функции
легких. По данным A. DeWilde и соавт. (1992), на фоне лечения ЭФХТ наблюдается клиническое улучшение у
больных ювенильным ДМ.
Клиническое применение
E. Paulus и соавт. (1977) использовали ДГЛП у 9 больных с тяжелым РА в течение 19-105 дней с
удалением во время процедур в среднем 46õ10 12 лимфоцитов. В результате лечения отмечено статистически
достоверное улучшение, включающее снижение суставного счета, длительности утренней скованности,
увеличение силы сжатия кисти, однако после окончания терапии в сроки между 2-й и 12-й неделями
активность заболевания вернулась на прежний уровень. У 3 больных развились побочные эффекты,
включающие септицемию. Позднее J. H. Vaughan и соавт. (1984) использовали ДГЛП для лечения 5 больных
РА в течение 1-2 мес. У 2 больных было достигнуто выраженное клиническое улучшение, длившееся в течение
9 мес., а у 2 больных — частичный клинический эффект. Таким образом, ДГЛП представляется потенциально
эффективным методом лечения РА. Однако его широкое использование нецелесообразно из-за технической
сложности процедуры, невозможности достижения стойкой ремиссии и существования более простых и
эффективных методов, индуцирующих развитие лимфопении.
Механизм действия
Общее рентгеновское облучение вызывает длительную иммуносупрессию. В экспериментальных
исследованиях было показано, что она эффективно подавляет развитие адъювантного (D. J. Schumacher и
соавт., 1981) и коллагенового (W. J. McCune и соавт., 1981) артритов, уменьшает выраженность протеинурии,
приводит к снижению уровня антител к ДНК и увеличению продолжительности жизни у NZB/NZW мышей, а у
MRL/lpr мышей предотвращает развитие гломерулонефрита (D. J. Schurman и соавт., 1981). Это послужило
основанием для использования общего рентгеновского облучения для лечения больных тяжелым РА и другими
ревматическими заболеваниями.
Клиническое применение
Впервые этот метод был использован для лечения РА D. E. Trentham и соавт., (1981) и B. L. Kotzin и
соавт., (1981), Облучению подвергали шейные, подмышечные, медиастинальные лимфатические узлы,
средостение и субдиафрагмальные лимфатические узлы. Доза облучения колебалась от 2000 до 3000 рад, а
длительность лечения — от 5 до 13 нед. В целом к 6-му месяцу у 80% больных отмечено достоверное
клиническое улучшение — уменьшение числа отекших и болезненных суставов и длительности утренней
скованности, которое длилось до 1 года. Сходные клинические результаты были получены позднее другими
авторами, в том числе в процессе двойных слепых контролируемых исследований (S. Strober и соавт., 1985; J.
G. Hanly и соавт., 1986). Так, по данным S. Strober и соавт. (1985), облучение в высоких дозах (2000 рад)
приводит к более значимому уменьшению утренней скованности, боли и других клинических показателей, чем
облучение в дозе 200 рад. J. G. Hanley и соавт. (1986) сравнивали эффективность дозы 750 и 2000 рад у 20
больных РА. Оба режима вызывали уменьшение продолжительности утренней скованности, болезненности
суставов, окружности проксимальных межфаланговых суставов по сравнению с базальным уровнем.
Интересно, что сила сжатия кисти достоверно возросла у больных, получавших 750 рад, а выраженность боли
достоверно уменьшилась при использовании дозы 2000 рад. Оценка отдаленных результатов показала, что у
большинства больных клиническое улучшение сохраняется в течение 12 мес. и более, однако выраженность его
не достигает 50%. По данным лабораторных исследований, у подавляющего большинства больных РА
отмечалось развитие лимфопении, преимущественно за счет СD4+Т-лимфоцитов, снижение пролиферативного
ответа лимфоцитов на митогены в отсутствие достоверной динамики уровня РФ, других показателей
гуморального иммунитета и СОЭ. При исследовании синовиальной жидкости выявлено существенное
снижение числа лейкоцитов, концентрации иммуноглобулинов, в то время как титры РФ оставались без
изменений.
Имеются отдельные сообщения о потенциальной эффективности рентгеновского облучения при СКВ (Е.
Field и соавт., 1984). Интересно, что при СКВ рентгеновское облучение, как правило, вызывает снижение
титров антител к ДНК и АНФ (A. Tanay и соавт., 1986)
Рентгеновское облучение было применено у 3 больных ПМ/ДМ с очень тяжелым обострением, не
поддающимся терапии высокими дозами ГК и цитостатиков (S. H. Morgan и соавт., 1985). Во всех случаях
отмечалось временное улучшение или даже ремиссия, развитие которых коррелировало с лимфопенией. После
окончания процедур эффект сохранялся в течение 3-6 мес., после чего развивалось обострение. У 2 из 3
больных в процессе лечения имели место инфекционные осложнения, в 1 случае приведшие к смерти пациента.
Клиническая эффективность
В большинство исследований были включены больные с тяжелым активным РА, рефракторным к
базисным препаратам. Схема лечения заключалась в назначении препарата антител в дозе от 10 до 100 мг в
день (общая доза 70-700 мг, курс лечения составлял 5-7 дней).
Суммарный анализ клинических результатов лечения РА свидетельствует о несомненной
эффективности, не зависящей от типа применяемых антител. В целом клиническое улучшение, длящееся в
среднем до 30 мес. после одного курса терапии, наблюдалось у 60-75% больных (G. Horneff и соавт., 1991; C.
Reiter и соавт., 1991; D. Wendling и соавт., 1991). Наиболее существенными клиническими эффектами были
уменьшение числа воспаленных суставов, снижение выраженности синовита (G. R. Burmester и F. Emmrich,
1991), уменьшение индекса Ричи, увеличение силы сжатия кисти. Описана положительная динамика некоторых
внесуставных проявлений РА (язвы голени).
Van der Lubbe и соавт. (1993) использовали антитела сМ-Т412 для лечения 32 больных РА. Препарат
назначали в дозе 10, 50 или 100 мг в течение 7 дней. Отмечена хорошая переносимость лечения; снижение
концентрации CD4+T-ëèìôoöèòoâ не приводило к развитию признаков иммунологической недостаточности и не
коррелировало с клинической эффективностью. При анализе клинических данных отмечено, что снижение
более чем на 20% индекса Ричи и числа воспаленных суставов наблюдалось у 19 из 29 больных, более чем на
30% — у 7 пациентов. У 9 больных снижение активности сохранялось более 4 мес.
E. H. S. Choy и соавт. (1994) применили ñÌ-Ò412 у 20 больных с рефрактерным РА. Вначале пациенты в
течение 5 дней получали 50 мг антител, а затем в одной группе больных препарат в этой дозе вводили
еженедельно (5 нед.), а в другой — ежедневно. Примерно одинаковый клинический эффект был çàðåãèñòðèðîâàí
в обеих группах. В другом исследовании этих же авторов было установлено, что эффективная доза антител
составляет не менее 50 мг в день в течение 5 дней. Снижение уровня CD4+ Т-клеток в синовиальной жидкости
наблюдается только при длительном (не менее 5 дней) введении антител (E. H. S. Choy и соавт., 1992).
W. Moreland и соавт. (1993) изучали эффективность ñÌ-Ò412 (10-700мг) в рамках 1 фазы испытаний у 25
больных с рефракторным РА. У 43% пациентов через 5 нед. лечения наблюдалось 50% улучшение суставного
счета, сохранявшееся у трети больных через через 6 мес. после инфузии антител. Однако динамики СОЭ, силы
сжатия кисти, продолжительности утренней скованности и интенсивности боли не отмечено.
Корреляции между числом СD4+Т-лимфоцитов в циркуляции и клиническим эффектом не обнаружено;
титры РФ и СОЭ, уровень иммуноглобулинов, компонентов комплемента и концентрации цитокинов (за
исключением ИЛ-6) существенно не менялись.
Предварительные результаты, полученные E. Hiepe и соавт. (1993), свидетельствуют о принципиальной
возможности лечения антителами к CD4 больных СКВ. Введение антител в дозе 0.3 мг/кг/день в течение 7 дней
3 больным активным волчаночным нефритом, рефракторным к ГК и цитотоксическим препаратам, привело к
снижению активности по индексу SLAM, уменьшению выраженности протеинурии и снижению титров антител
к ДНК. Однако через 4 нед. у всех больных наступило обострение. Клинические результаты совпадают с
данными экспериментальных исследований (Y. Tomer и соавт., 1994) о способности анти-СD4 предотвращать
развитие экспериментальной СКВ и АФС, индуцированных моноклональными анти-ДНК антителами.
H. S. Choy и соавт. (1991) представили результаты лечения одного больного с рецидивирующим
полихондритом, резистентными к высоким дозам ГК и МТ. На фоне 3 введений антител в дозе по 50 мг/кг
отмечена положительная динамика клинических симптомов.
Побочные эффекты
Побочные эффекты наблюдаются у большинства больных, но они обычно мягкие и не приводят к
прерыванию лечения. Их можно разделить на 2 основные группы. Эффекты, непосредственно связанные с
введением препарата (в первый день инфузии), могут проявляться преходящей лихорадкой, сочетающейся с
тошнотой, рвотой, миалгией, транзиторной гипотензией, аллергическими кожными реакциями. Они
ассоциируются с умеренной гиперпродукцией цитокинов, в первую очередь ИЛ-6 (L. W. Moreland и соавт.,
1993; G. Horneff и соавт., 1991). Описано развитие интерстициального нефрита, приведшего к острой почечной
недостаточности через 4 нед. после окончания лечения. Отдаленные побочные эффекты чаще развиваются при
использовании моноклональных мышиных антител и определяются синтезом антител к мышиному
иммуноглобулину. Однако, уровень этих антител, как правило, невысок, не более 2-3 мг/л. Поэтому препарат
может назначаться повторно без снижения эффективности (C. Reiter и соавт., 1991; G. Hofner и соавт., 1991).
Описан один больной, который погиб через 18 мес. после однократного введения антител от стафилококковой
пневмонии и геморрагического инсульта. Однако этот больной страдал очень тяжелым РА и в течение
длительного времени получал различные базисные противоревматические препараты.
14.4. Препараты ИФ
Механизм действия:
1. подавление синтеза эйкозаноидов макрофагами (J. Browning, 1987);
2. подавление синтез ИЛ-1 активированными моноцитами/макрофагами (F. M. Rowe и соавт., 1987; S.
Ruschen и соавт., 1989);
3. подавление ИЛ-4-зависимой пролиферации В-лимфоцитов;
4. индукция синтеза ингибитора С 1;
5. активация и дифференцировка Т-супрессоров и естественных супрессорных клеток (T. Noma и M. E.
Dorf, 1985);
6. ингибиция синтеза коллагена, поздней пролиферации фибробластов;
7. ингибиция миграции макрофагов/моноцитов;
8. десентизация С5а рецепторов.
У больных РА наблюдается очень низкая концентрация ИФ-у в синовиальной жидкости (G. S. Firestein и
соавт., 1990). Предполагают, что дефект синтеза ИФ-y является одним из факторов неконтролируемой
гиперпродукции ИЛ-1 при РА. По данным S. M. Wahl и соавт. (1991), ИФ-у подавляет развитие артрита,
индуцированного мембраной стрептококка.
РА
Эффективность ИФ-у при РА вначале была продемонстрирована в краткосрочных открытых испытаниях
в рамках фазы II, в которое вошло 922 больных (E. M. Lemmel и соавт., 1987), а затем и в нескольких двойных
слепых контролируемых испытаниях (III фаза) (Е. М. Lemmel и соавт., 1988; G. W. Cannon и соавт., 1989; Е. М.
Veys и соавт., 1988; K. P. Machold и соавт., 1992), а также длительных проспективных (12-24 мес.)
исследованиях (R. Sprekeler и соавт., 1990; G. W. Cannon и соавт., 1990).
M. Lemmel и соавт. (1988) провели 28-дневное испытание ИФ-у в дозе 50 мг (20 дней), затем по 50 мг
через день у 40 больных РА в сравнении с 39 больными, получавшими плацебо; отмечен статистически
достоверный клинический эффект у больных, леченных ИФ-у. G. M. Cannon и соавт., (1989) представили
результаты лечения 105 больных, среди которых 54 — получали ИФ-у (по 100 мг 5 дней в неделю); группу
плацебо составил 51 пациент. Различия в эффективности лечения между основной и контрольной группами в
пользу основной были достоверными только по результатам Стенфордского опросника состояния здоровья; к
концу испытания СОЭ существенно увеличилась в обеих группах. Е. М. Veys и соавт. (1988) сравнили
эффективность ИФ-y и плацебо у 26 больных РА, разделенных на группы по 13 человек. Продолжительность
лечения составила 24 нед., а доза ИФ-у — 100 мг в день в течение 5 дней, а затем 2 раза в неделю. Отмечено
достоверное уменьшение суставного счета в группе, получавшей ИФ-у. E. M. Lemmel и соавт. (1992) обобщили
результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования, в которое вошли 107 больных
РА, леченных ИФ-у, и 116 больных, получавших плацебо. Продолжительность лечения составила 3 мес., а
схема лечения заключалась во введении 50 мг рекомбинантного ИФ-у (2õ10 7 IU/ìã) подкожно 7 раз в неделю
(3 нед.), 3 раза в неделю (4 нед.) и 2 раза в неделю (5 нед.). Отмечено статистически значимое улучшение всех
клинических параметров и возможность снижения дозы ГК у больных РА, получавших ИФ-у, по сравнению с
пациентами, получавшими плацебо. За исключением умеренного повышения температуры тела и
гриппоподобных симптомов, различий между основной и контрольной группами по частоте побочных
эффектов не отмечено. Однако в длительном проспективном наблюдении за больными (2- 5 лет),
закончившими 12-недельное контролируемое испытание (G. M. Cannon и соавт., 1990, 1991), отмечено
прогрессирующее снижение эффективности лечения ИФ-у. Эти результаты указывают на необходимость
продолжения исследований, направленных в первую очередь на отработку оптимальных терапевтических схем
лечения ИФ-у больных PA (E. M. Veys и соавт., 1992) и возможностей комбинации ИФ-у с другими базисными
противоревматическими препаратами.
Имеются данные об определенном терапевтическом эффекте ИФ-y У БОльных ЮХА (Pernice и соавт.,
1989). Положительные результаты были зарегистрированы у 7 из 9 детей, получавших препарат в дозе 0.5
мкг/кг ежедневно в течение 3 нед., а затем 3 раза в неделю в течение 3 нед.
ССД
В открытом неконтролируемом исследовании ИФ-у у 10 больных ССД в течение 6 мес. (A. Kahan и
соавт., 1989) препарат вводили 1 раз в день внутримышечно вначале в дозе 10 мкг с постепенным увеличением
до 100 мкг/день. Через 6 мес. зарегистрированы достоверная положительная динамика кожных и мышечно-
скелетных проявлений, некоторое улучшение состояния почек при отсутствии уменьшения выраженности
феномена Рейно и улучшения функционального состояния легких. Проведена 1/11 фазы испытания ИФН-у при
ССД, длившегося 18 нед. В исследование было включено 19 больных с быстропрогрессирующей ССД. 14
больных получали препарат по крайней мере 16 нед. (B. Freundlich и соавт., 1992). ИФ-у вводили
внутримышечно 3 раза в неделю: 11 больных получили 0.1 мг/м2, 8 — 0.5мг/м2 На фоне лечения отмечена
достоверная положительная динамика кожного синдрома. Однако у 3 — развился почечный криз, у 1 —
инфаркт миокарда. Частыми побочными эффектами были гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб,
головные боли, слабость, миалгии), которые развивались в течение 1-2 ч после введения препарата и длились 1-
3 ч. Лечение было прервано у 5 больных, у 1 — из-за очень тяжелых гриппоподобных симптомов, у 1 — из-за
инфаркта миокарда, у 3 — из-за почечного криза.
Таким образом, вопрос об эффективности ИФ-у при ССД остается открытым.
Shiozawa и соавт. (1993) провели 12-недельное двойное слепое контролируемое исследование ИФ-а в
низких дозах (5х10 5 IU 2 раза в неделю) при РА и отметили статистически достоверную положительную
динамику суставного синдрома, снижение уровня СРБ и количества тромбоцитов. Однако в исследованиях
других авторов было показано, что лечение высокими дозами ИФ-а, напротив, может приводить к обострению
PA (Verrazzi и соавт., 1994).
С. Ferri и соавт. (1993) провели контролируемое перекрестное исследование эффективности ИФ-а у 26
больных смешанной криоглобулинемией, большинство из которых были позитивны по вирусу гепатита С.
Схема лечения заключалась в назначении ИФ-а в дозе 2õ10 6 ME ежедневно в течение месяца, затем через день
в течение 5 мес. На фоне лечения у 20 больных зарегистрировано достоверное уменьшение выраженности
пурпуры, снижение концентрации трансаминаз и криоглобулинов и исчезновение вируса гепатита С у 2. После
прекращения лечения наблюдалось развитие обострения. По данным P. Cohen и соавт. (1994), обобщивших
результаты многоцентрового исследования, положительный клинический эффект достигнут у 57% больных.
Однако после прекращения лечения у подавляющего большинства пациентов очень быстро развивалось
обострение. Отмечена высокая частота и тяжесть побочных эффектов. По мнению авторов, эти данные
свидетельствуют о необходимости разработки альтернативных методов лечения смешанной
криоглобулинемии. В то же время R. Misiani и соавт. (1994) обнаружили благоприятной действие ÈÔ-à 2а у 26
больных смешанной криоглобулинемией, которое проявлялось в исчезновении признаков кожного васкулита,
маркеров гепатита С, уменьшении концентрации криоглобулинов и титров РФ.
Проведено открытое исследование влияния ИФ-а (1õ10 6 ME) на ксеростомию у 10 больных с
синдромом Шегрена (S. Shiozawa и соавт., 1993). У 6 больных на фоне лечения отмечен определенный
клинический эффект.
В отдельных клинических наблюдениях описаны положительные результаты лечения ИФ-а язвенного
поражения слизистой полости рта при болезни Бехчета (V. Hamuryudan и соавт., 1990) и глазных проявлений
заболевания (J. M. Durand и соавт., 1993).
При проведении лечения препаратами ИФ (особенно ИФ-а) необходимо помнить об их потенциальной
способности индуцировать развитие волчаночноподобных синдромов (L. E. Ronnblom и соавт., 1990; P. J.
Schilling и соавт., 1991; L. E. Ronnblom и соавт., 1991), артрита (Y. Ueno и соавт., 1992; P. D. W. Kielly и F. E.
Bruckner, 1994) или серологических нарушений, характерных для СКВ (M. R. Ehrenstein и соавт., 1993).
Таким образом, в настоящее время в ревматологии используется широкий спектр методов
иммунотерапии, однако для окончательного ответа на вопрос о месте того или иного подхода в лечении
определенных аутоиммунных ревматических заболеваний необходимы специальные контролируемые
исследования больших групп больных и в течение длительного времени. Последнее особенно важно для
оценки влияния новых методов лечения на отдаленный прогноз заболеваний и развитие отсроченных побочных
эффектов, связанных с длительной иммуносупрессией, в первую очередь инфекционных осложнений и
онкологической патологии.
Фармакологические свойства
Левамизол быстро абсорбируется в ЖКТ, после перорального приема 150 мг максимальная
концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-2 ч. Время полужизни препарата в плазме
составляет 4 ч, вещество быстро метаболизируется в печени и полностью выводится из организма в течение 48
ч. В процессе гидролиза вещества образуется активный метаболит (ОМР1), обладающий свободными
сульфгидрильными группами.
Механизм действия
Механизмы действия левамизола неизвестны. По данным экспериментальных исследований левамизол
обладает способностью стимулировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-
лимфоциты и восстанавливать подавленные эффекторные функции Т-лимфоцитов и фагоцитирующих клеток.
Отмечено благоприятное влияние левамизола на течение иммунопатологаческого процесса у NZB/NZW
мышей: увеличение выживаемости, снижение протеинурии, подавление активности нефрита, снижение титров
АНФ, увеличение пролиферации Т-лимфоцитов и клеток селезенки, увеличение числа антителообразующих
клеток.
Клиническое применение
РА
Symoens и соавт. (1983) обобщили данные 13 контролируемых исследований эффективности левамизола,
в которые вошли 1356 больных РА, многие из которых имели тяжелый РА и нуждались в базисной терапии.
Препарат назначали в дозе 150 мг/день 1, 3 или 7 раз в неделю. В целом отмечен положительный клинический
эффект, который проявлялся через 6 нед.-3 мес. терапии и достигал максимума в сроки между 6-м и 12-м
месяцем. Иногда клиническому улучшению предшествовало умеренное обострение. В целом препарат оказался
эффективным у 50-70% больных. Клиническое улучшение ассоциировалось со снижением СОЭ, уменьшением
концентрации острофазовых белков, титров РФ. Кроме того, на фоне лечения отмечена нормализация
некоторых иммунных показателей, отражающих фагоцитоз и функцию Т- и В-лимфоцитов, однако корреляции
между динамикой иммунологических и клинических показателей не прослеживалось.
Клиническая эффективность левамизола не зависела от пола, возраста, массы тела, длительности и
активности заболевания. Однако ответ на левамизол и переносимость лечения были выше у больных с ранним
РА, не получавших базисные препараты.
Другие заболевания
В открытых неконтролируемых исследованиях продемонстрирована определенная эффективность
левамизола при ювенильном РА, СКВ, анкилозирующем спондилоартрите, синдроме Рейтера, синдроме
Шегрена, ССД, ПМ/ДМ (J. Symoens и соавт., 1983; Н. В. Бунчук, 1985).
Имеются сообщения об успешном применении левамизола при кортикостероидзависимом
нефротическом синдроме (T. J. Beattie и соавт., 1991).
Побочные эффекты
Левамизол вызывает многочисленные побочные эффекты, что ограничивает возможности его
клинического применения (J. Symoens и соавт., 1979). Основными побочными эффектами являются
следующие: 1) сенсорно-неврологические: изменение вкусовых ощущений, бессонница, головные боли,
головокружение возбуждение; 2) желудочно-кишечные: тошнота, потеря аппетита, расстройство стула; 3)
идиосинкразические: агранулоцитоз, кожная сыпь, лихорадка, стоматит.
Большинство побочных эффектов левамизола сравнительно нетяжелые, обычно развиваются в течение
первого месяца лечения. Левамизол не обладает почечной и печеночной токсичностью.
Сенсорно-неврологические нарушения
Эти побочные эффекты, вероятно, связаны с фармакологическим действием препарата на нервную
систему. Они развиваются не часто и редко выражены в такой степени, что это приводит к прерыванию
лечения.
Поражение ЖКТ
Частота желудочно-кишечных нарушений очень низкая и, вероятно, в большей степени связана с
сопутствующей терапией. Развития пептических язв и геморрагий ЖКТ не описано.
Идиосинкразические реакции
Эти реакции имеют самое важное клиническое значение и наиболее часто развиваются именно у
больных ревматическими заболеваниями. Самым тяжелым осложнением лечения является агранулоцитоз,
который наблюдается у 1-2% больных РА. Наиболее высок риск агранулоцитоза у женщин, страдающих
серопозитивным РА, являющихся носителями HLA-B27. Агранулоцитоз развивается в сроки от нескольких
недель до нескольких месяцев от начала лечения, его особенностью является внезапное исчезновение
нейтрофилов из кровяного русла. Однако регенераторная способность костного мозга сохраняется, полностью
кроветворение нормализуется в течение 1-2 нед. после отмены препарата. Агранулоцитоз следует отличать от
лейкопении, при которой не наблюдается деструкции лейкоцитов. В последнем случае число лейкоцитов
нормализуется, несмотря на продолжение лечения. При лейкопении в отличие от агранулоцитоза не
происходит столь выраженного снижения числа лейкоцитов и нейтрофилов, отсутствуют изменения в костном
мозге и не наблюдается увеличения носительства HLA-B27.
Самой частой идиосинкразической реакцией является кожная сыпь. Эта реакция описана почти
исключительно у больных РА, иногда она выражена в такой степени, что приходится прервать лечение.
Стоматит развивается реже, иногда бывает изолированным, но чаще сочетается с кожной сыпью и
агранулоцитозом. Обычно он быстро исчезает после прекращения лечения и редко бывает причиной отмены
препарата.
Гриппоподобные (flu-like) симптомы являются одной из наиболее частых причин прерывания лечения.
Они напоминают проявления вирусной инфекции и характеризуются лихорадкой, миалгией, ознобом,
плевритом, артралией, болями в горле, головными болями и др. Нередко гриппоподобные симптомы
предшествуют развитию агранулоцитоза.
Описано несколько очень редких побочных реакций, включающих "сухой" синдром,
волчаночноподобный синдром и лимфаденопатию.
Тактика лечения
Начинать лечение следует с дозы 150 мг/нед. При отсутствии эффекта в течение 6 мес. недельную дозу
препарата увеличивают по 150 мг через день 3 раза в неделю. Частота приема левамизола не должна превышать
3 раза в неделю, а дневная доза — 150 мг. Доза 50 мг/нед. менее эффективна, чем 150 мг/нед., но позволяет
почти полностью избежать тяжелых побочных эффектов.
В процессе лечения необходим очень тщательный гематологический контроль. Общий анализ крови
рекомендуется делать на следующий день после приема препарата. Снижение количества нейтрофилов на 25%
является основанием для прерывания лечения. Как уже отмечалось, при агранулоцитозе отмена препарата
приводит к нормализации крови в течение 7-14 дней. Для профилактики инфекционных осложнений
целесообразно назначать антибактериальные препараты. Использование высоких доз ГК и переливание крови
не рекомендуется.
Хотя абсолютных противопоказаний к назначению левамизола не существует, препарат не следует
применять у больных с лекарственными цитопениями в анамнезе и у пациентов, получающих высокие (более
10 мг/сут) дозы ГК и другие базисные противоревматические препараты.
Несмотря на доказанный базисный эффект левамизола при РА, в настоящее время этот препарат редко
используется в клинической практике, в первую очередь из-за побочных эффектов.
Появились сообщения о препарате тиломизол (3-(p-chlorophenol)-thiazole [3,2-a]benzimidazole-2-acetic),
который сходен с левамизолом по химической структуре и механизмам действия, но менее токсичен. В опытах
in vitro было показано, что тиломизол усиливает пролиферацию лимфоцитов, синтез ИЛ-2 и ИФ-у
лимфоцитами (C. M. Rogers и соавт., 1985; S. C. Gilman и соавт., 1987). Кроме того, тиломизол подавляет
развитие артрита, индуцированного коллагеном, уменьшает отек суставов и тормозит образование эрозий при
адъювантном артрите (S. G. Gilman и соавт., 1987). Предварительные данные, полученные в рамках фазы I и II
клинических испытаний, свидетельствуют об эффективности препарата при РА.
Другими препаратами, обладающими близкой к левамизолу биологической активностью, является
имутиол (diethyidithiocarbamate, DTC), а также антабус (Disulfiram), являющийся предшественником DTC (C. S.
Pickett, C. D. Johnston, 1977). Имутиол индуцирует созревание Т-лимфоцитов из "нулевых" клеток, усиливает
иммунный ответ, стимулированный антигенами и митогенами, увеличивает синтез ИЛ-2, активность ЕК-клеток
и др. (G. Renox и M. Renox, 1977; 1980; V. Churg и ñîàâò., 1986; G. Renoux и ñîàâò., 1980). Кроме того, имутиол
является хелатором тяжелых металлов, проявляет противораковую, антигрибковую и антибактериальную
активности. C. F. Corke и соавт. (1986) провели открытое 6-месячное исследование эффективности имутиола
(250 мг/день) при лечении 12 больных РА. На фоне лечения отмечено уменьшение суставного индекса и
выраженности боли, в том числе и у 1 больного, рефрактерного к пеницилламину и хлорамбуцилу. В процессе
лечения наблюдалось увеличение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и нормализация сниженного соотношения
СD4+/СD8+Т-лимфоцитов.
Иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в способности зависимым от дозы образом
ингибировать хемотаксис нейтрофилов и подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов при стимуляции
растительными митогенами, обнаружена и у других производных имидазола. Некоторые из этих препаратов,
такие, как циметидин (H. Permin и соавт., 1981), фенитоин (K. A. Grindulis и соавт., 1986), метронидазол (J. A.
Harkness и соавт., 1982; D. A. S. Marshal и соавт., 1992), фенфлюмизол (K. Christensen, 1986), имидазол-2-
гидроксибензоат (M. Fumagalli и соавт., 1986), тифламизол (N. R. Ackerman и соавт., 1985), клотримазол (R.
Wyburn-Mason, 1976; J. A. Wotjulewski и соавт., 1980; W. B. Dennison и соавт., 1990) использовались 'для
лечения больных РА. Однако эффективность всех этих препаратов продемонстрирована только в открытых
исследованиях или в отдельных клинических наблюдениях и не была подтверждена в контролируемых
испытаниях. Важным фактором, лимитирующим использование этих препаратов при РА, является высокая
частота побочных эффектов при длительном приеме.
15.2. Колхицин
Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к
семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое
противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других
ревматических заболеваний.
Фармакологические свойства
При пероральном приеме колхицин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме
через 0.5-2 ч. Колхицин накапливается в почках, печени, селезенке и пищеварительном тракте, но не
обнаруживается в сердце, мозге и скелетной мускулатуре. Основными клетками-мишенями для колхицина
являются лейкоциты, в которых концентрация препарата в 10 раз превышает сывороточную. Метаболизм
колхицина происходит в печени и заканчивается образованием демитилированных неактивных метаболитов,
10-20% в неизмененном виде выделяется с мочой. После однократного приема концентрация колхицина в
плазме достигает стабильного уровня в течение 0.5 -24 ч, в клетках препарат сохраняется 10 дней.
Механизм действия
Колхицин, как и другие алкалоиды винка (например винбластин), оказывает токсическое действие на
микротрубочки. Препарат образует димеры с тубулином, что вызывает предотвращение сборки субъединиц
тубулина в микротрубочки. Это в свою очередь приводит к подавлению митоза клеток в метафазе (Р. А. В.
Кеа1егs и G. B. Mason, 1981; L. Wilson и соавт., 1974). Нарушение сборки микротрубочек в лейкоцитах ведет к
ингибиции подвижности, хемотаксиса, прилипания лейкоцитов, предотвращает их диапедез в зону воспаления
(C. A. Dinarello и соавт., 1976). К другим противовоспалительным эффектам колхицина относятся подавление
высвобождения гистамина из гранул тучных клеток, синтеза хемотаксических факторов лейкоцитами, в том
числе ЛТВ4 (Reibman и соавт., 1986; Y. Ouyang и соавт., 1989). Колхицин подавляет секрецию
иммуноглобулинов, что коррелирует с обнаружением ультраструктурных изменений в аппарате Гольджи и
эндоплазматическом ретикулуме (J. C. Antoine и соавт., 1986). Кроме того, колхицин ингибирует клеточные
иммунные реакции, что, как полагают, связано с блокированием ИФ-у-зависимой экспрессии HLA-Dr (Y. A.
Mekory и соавт., 1989).
По сравнению с НПВС колхицин обладает низкой общей противовоспалительной активностью. В
экспериментальных исследованиях было показано, что колхицин в отличие от НПВС не подавляет развитие
реакции Артюса и существенно не влияет на развитие отека, индуцированного каррагенином.
Один из основных механизмов действия колхицина связан с влиянием на взаимодействие лейкоцитов и
ЭК. Колхицин замедляет перекатывание (rolling) лейкоцитов вдоль эндотелиальной выстилки микрососудов (H.
Asako и соавт., 1992), что связывают со способностью препарата ингибировать экспрессию L-ñåëåêòèíà на
мембране лейкоцитов и межклеточных молекул адгезии-1 (IСАМ-1) на поверхности эндотелиальных клеток и
Е-селектинзависимое прилипание нейтрофилов к ЭК (Molad и соавт., 1992).
Подагра
При остром приступе подагры колхицин назначают по 0.5 мг каждый час до купирования приступа
(максимально до 5 мг) или развития побочных эффектов. По другой схеме колхицин назначают по 1мг 4 раза в
день. В последующем лечение препаратом продолжают в меньшей дозе (она зависит от выраженности
клинических симптомов), снижая ее по 1-2 мг в день и увеличивая промежутки между приемами. При
достаточно раннем назначении колхицина эффективность лечения достигает 90%. Боль и покраснение сустава
купируются в течение 12 ч, а другие симптомы — в течение 48-72 ч. Поддерживающая терапия колхицином
(0,5-1 мг/день иногда 3 дня в неделю) может проводиться в течение нескольких недель или даже месяцев без
существенного риска токсичности, связанной с аккумуляцией препарата; она эффективно предотвращает
обострение подагры по крайней мере у 90% больных. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью
дозу колхицина следует уменьшить.
Колхицин не влияет на метаболизм мочевой кислоты. Известно, что любые гипоурикемические
препараты в начале лечения могут вызывать острый подагрический приступ за счет мобилизации депозитов
уратов. Для профилактики этих обострений используют небольшие дозы колхицина (0.5-1 мг) в течение
нескольких недель или месяцев, особенно в случае тофусной подагры (до исчезновения тофусов).
Профилактическое назначение колхицина показано больным хронической подагрой перед оперативным
лечением.
Саркоидоз
Колхицин в дозе 1.5-3 мг/день положительно влияет на течение саркоидозного артрита (H. Kaplan, 1963;
Enrenfeld и соавт., 1984).
Болезнь Бехчета
При болезни Бехчета лечение колхицином (0.5-1.5 мг/день) позволяет уменьшить частоту и тяжесть
обострений и замедлить прогрессирование болезни (E. Aktulga и соавт., 1980).
Амилоидоз
Имеются данные о том, что колхицин подавляет образование сывороточного амилоидного белка (SAA)
(E. Tatsura и соавт., 1984). По данным S. A. Cohen и соавт. (1987), у больных первичным амилоидозом (53
человека), леченных колхицином (по 0.5-1-мг/день), выживаемость составила 17 мес., в то время как у
нелеченных больных (29 человек) — всего 6 мес. Однако в процессе проспективного рандомизированного
исследования (R. A. Kyle и соавт., 1985) оказалось, что комбинация мелфалана и преднизолона предотвращает
прогрессирование амилоидоза более эффективно, чем колхицин. A. Escalante и соавт. (1991) описали больного
анкилозирующим спондилоартритом, у которого лечение колхицином вызвало регрессию почечного
амилоидоза. Имеются данные об эффективности колхицина при амилоидозе, связанном с воспалительными
заболеваниями кишечника (S. Meyers и соавт.,1988).
ССД
Теоретическим основанием для применения колхицина при ССД является способность препарата
подавлять накопление коллагена, блокируя конверсию проколлагена в коллаген. Этот эффект связывают с
нарушением транспорта коллагена, в котором принимают участие микротрубочки цитоскелета. Кроме того,
колхицин усиливает синтез коллагеназы.
Имеются данные о положительном влиянии колхицина на кожные проявления ССД. Эффективность
колхицина была выше у больных с ранней ССД (до 5 лет от начала болезни), получивших общую дозу
колхицина 1400 мг. (D. Alarcon-Segovia и соавт., 1979). Однако, по данным M. Guttadauria и соавт. (1977),
прием колхицина в дозе 1 мг/день в течение длительного времени не оказывает существенного влияния на
прогрессирование кожных и висцеральных проявлений ССД, в том числе на функцию легких.
Другие заболевания
Имеются отдельные сообщения о благоприятном эффекте колхицина у больных ДМ с кальцинозом (J.
Taborn и соавт., 1978), при постоперационных келоидных рубцах, при поражении позвоночных дисков, а также
при лейкоцитокластическом васкулите (J. P. Callen, 1987; S. Plotnick и соавт., 1989), уртикарном васкулите,
смешанной криоглобулинемии (F.Invernizzi и G. Monti, 1993), синдроме Свита (S. Suehisa и H. Tagami, 1981),
рецидивирующем полихондрите (A. D. Askari, 1984).
Побочные эффекты
Побочные эффекты колхицина могут быть суммированы следующим образом:
1. Частые, обычно нетяжелые:
• желудочно-кишечные:
тошнота, рвота
диарея
боли в животе
• локальное
• повреждение вены (при в/в)
2. Редкие, более тяжелые:
• геморрагический гастроэнтерит
• апластическая анемия
• ДВС-синдром
• неврологические нарушения
• миопатия
• печеночная недостаточность
• острая почечная недостаточность
• некроз тканей
3. Редкие, нетяжелые:
• алопеция
• стоматит
• азоспермия
• аменорея
У больных подагрой введение полной терапевтической дозы колхицина (1 мг 4-6 раз в день) в 80%
случаев вызывает желудочно-кишечные нарушения, включая боли и спазмы в животе, диарею, реже тошноту и
рвоту. Частота этих проявлений ниже при внутривенном введении препарата.
При длительном профилактическом применении низких доз колхицина (1 мг/день) побочные эффекты,
как правило, развиваются через несколько месяцев или лет. Наиболее частыми являются лейкопения,
апластическая анемия, миопатия, выпадение волос. Миопатия проявляется проксимальной мышечной
слабостью, часто сочетается с увеличением уровня КФК. После отмены препарата наблюдается быстрое
исчезновение мышечных симптомов и нормализация лабораторных показателей.
Механизм действия
Механизмы, лежащие в основе базисного эффекта препаратов тетрациклина при РА, связывают с их
противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Так, например, имеются данные о способности
тетрациклиновых производных инактивировать металлопротеиназы в синовиальной ткани (R. A. Greenwald и
соавт., 1987; M. P. Vincenti и соавт., 1994), подавлять активность фосфолипазы А2 (W. Pruzanski и соавт., 1992)
и окислительную активацию латентной коллагеназы. Кроме того, тетрациклины ингибируют функциональную
активность нейтрофилов (в том числе нейтрофильный хемотаксис, способность вызывать необратимое
повреждение клеток, фагоцитарную активность, образование реактивных форм кислорода) (R. R. Martin и
соавт., 1974; A. Forgsen и соавт., 1974; W. L. Gabler и H. R. Creamer, 1991) и Т-лимфоцитов (E. Ingham и соавт.,
1991; M. Kloppenburg и соавт., 1992). По данным М. Kloppenburg и соавт. (1992), миноциклин зависимым от
дозы образом ингибирует пролиферацию клонов CD4+ Т-лимфоцитов и СD8+Т-лимфоцитов, выделенных из
синовиальной ткани больных РА, стимулированных анти-СDЗ и синтез ИФ-у Т-лимфоцитами.
Антиартритическая активность миноциклина была продемонстрирована при изучении 2 моделей
хронического артрита: коллагенового и адъювантного артрита у крыс (F. C. Breedveld и D. E. Trentham, 1988).
Химически модифицированная форма тетрациклина, лишенная антибактериальной активности, в комбинации с
флурбипрофеном предотвращала потерю костной ткани при адъювантном артрите (R. A. Greenwald и соавт.
1992), а оксациллин уменьшал тяжесть экспериментального остеоартрита (L. P. Yu и соавт., 1992).
Клинические испытания
Клиническая эффективность миноциклина при РА была продемонстрирована в серии открытых (F. C.
Breedveld и соавт., 1990; P. Langevitz и соавт., 1992) и контролируемом исследованиях (M. Kloppenburg и
соавт., 1994). M. Kloppenburg и соавт. (1994) провели двойное слепое 26-недельное контролируемое испытание
миноциклина (200 мг/сут) у 80 больных активным РА, которые ранее применяли хотя бы один базисный
препарат. У пациентов, леченных миноциклином, отмечалось более значительное улучшение 9 из 14
параметров клинической активности, чем у больных, получавших плацебо (индекс Ричи, число воспаленных
суставов, СОЭ, уровень гемоглобина, СРБ, IgM РФ). При этом нормализация лабораторных показателей была
выражена в большей степени, чем клинический эффект. Частота побочных реакций была выше у больных,
леченных миноциклином, чем у пациентов, получавших плацебо. Основными побочными эффектами были
желудочно-кишечные расстройства и головокружение, которые быстро исчезали после отмены препарата.
Отмечена корреляция между клинической эффективностью миноциклина и снижением уровня ИЛ-6 (M.
Kloppenburg и соавт., 1995).
15.4.2. Рифадин
Получены данные о возможности использования рифадина для лечения PA (S. E. Gabriel и соавт. 1990),
однако в исследовании N. L. Cox и соавт. (1992) было показано, что хотя лечение рифадином (по 300 мг) и
изониазидом (по 150 мг 2 раза в день) и вызывает снижение уровня СРБ и СОЭ, это не ассоциируется с какой-
либо положительной динамикой клинических симптомов.
15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм
Сульфаметоксазол/триметоприм — комбинированный препарат, содержащий 2 действующих вещества
— сульфаниламид (сульфаметоксазол) и производное диаминопиримилина — триметоприм. Сочетание 2
препаратов, оказывающих бактериостатическое действие, обеспечивает бактерицидную активность в
отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сульфаметоксазол нарушает
биосинтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты.
Имеются данные об иммуносупрессивной активности препарата, подавлении функциональной
активности нейтрофилов (R. Anderson и соавт., 1988; D. E. Roberts и J. G. Curd, 1990). Появились сообщения об
использовании сульфаметоксазола/триметоприма для лечения гранулематоза Вегенера (R. A. DeRemee, 1988).
15.5. Лобензарит
Лобензарит представляет собой двунатриевую соль 4-хлор-2,2' иминодибензоата, обладает
иммуномодулирующей активностью. Механизм действия связывают с подавлением ДНК полимеразы а в В-
лимфоцитах.
Механизм действия
1. ингибиция синтеза антител, включая антитела к ДНК (S. Hirohata, 1992) и замедление
прогрессирования аутоиммунного поражения почек у NZBxNZW F1 мышей (Y. Takeda и соавт.,
1988);
2. подавление поликлональной В-клеточной активации и прогрессирование аутоиммунного процесса у
MRL мышей (M. Michara и соавт., 1987; J. Abe и соавт., 1989);
3. подавление экспрессии HLA-DR на мембране ЭК, стимулированных ИФ-у, ингибиция прилипание Т-
клеток к ЭК, индуцированная ИФ-у и ИЛ-1 (A. Kawakai и соавт., 1991); подавление экспрессии HLA-
DR на мембране макрофагов;
4. подавление спонтанного синтеза IgM РФ и IgM и синтеза IgM РФ при стимуляции белком A (S.
Hirohata и соавт., 1992);
5. подавление синтеза ИЛ-2 CD4+T-клетками, стимулированными анти-CD3.
Эффективность лобензарита была продемонстрирована при РА в двойном слепом контролируемом
исследовании (Y. Shiokawa и соавт., 1984) и в открытом испытании при СКВ (S. Hirohata и соавт., 1994). 15
больных СКВ получали лобензарит в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 2 нед., а затем по 80 мг 2-3 раза в день в
течение 12 нед. На фоне лечения отмечено увеличение числа лимфоцитов в периферической крови,
нормализация соотношения CD4+T-ëèìôoöèòû/CD8+T-ëèìôoциты, снижение уровня антител к ДНК. У
отдельных больных развились побочные реакции, включая умеренное нарушение функции печени, желудочно-
кишечные расстройства, головокружение.
15.6. Бромокриптин
Бромокриптин (2-бром-а-эргокриптин) — полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи,
является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов, подавляет синтез гормонов передней доли
гипофиза, особенно пролактина.
Обоснование к применению
Пролактин рассматривается как один из наиболее важных иммуностимулирующих гормонов,
преодолевающих иммуносупрессивные эффекты кортизола (I. Berczi, 1992). Пролактиновые рецепторы
присутствуют на клетках нервной и эндокринной систем, а также на Т-и В-лимфоцитах (L. J. Jara и соавт.,
1991). Показано, что для транслокации пролактина в ядро требуется ИЛ-2-зависимая активация Т-лимфоцитов.
При этом пролактин выступает в роли кофактора для ИЛ-2 зависимой пролиферации Т-хелперов. (C. V.
Clevenger и соавт., 1991), а антитела к пролактину ингибируют ИЛ-2- зависимую клеточную пролиферацию (D.
P. Hartmann и соавт., 1989). Более того, пролактин стимулирует В-клетки (R. J. Cross и соавт., 1989) и
индуцирует синтез иммуноглобулинов и антиядерных антител у здоровых и больных СКВ (M. A. Gutierez и
соавт., 1993). Пролактин обладает митогенной активностью в отношении Т-лимфоцитов. Специфическое
связывание пролактина с рецепторами может усиливаться или подавляться ЦсА (D. H. Russell и соавт., 1983).
Активированные лимфоциты продуцируют пролактиновые пептиды, которые оказывают аутокринное
действие, усиливая иммунный ответ (D. Montgomery и соавт., 1987). Примечательно, что структура пролактина
напоминает структуру ИЛ-6, а пролактиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов
гемопоэтических факторов роста, включающих ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и гранулоцитарно-
макрофагальный колониестимулирующий фактор (R. Hooghe и соавт., 1993). Все это вместе взятое
свидетельствует о том, что пролактин относится к семейству цитокинов. Синтез пролактина гипофизом
модулируется различными гормонами и нейропептидами гипоталамуса. В свою очередь некоторые
нейрогормоны (серотонин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный пептид), а также ИЛ-1 и ИЛ-6
увеличивают синтез пролактина (M. Yamaguchi и соавт., 1990). В экспериментальных исследованиях было
показано, что развитие адъювантного артрита у крыс может быть подавлено бромокриптином, ингибирующим
синтез пролактина гипофизом (I. Berczi и соавт., 1984). При этом артрит может быть вновь индуцирован у
животных, леченных бромокриптином, после введения пролактина. Показано также, что пролактин ускоряет
развитие иммунопатологического процесса у линий мышей аутоиммунных линий NZBxNZW F1 со спонтанно
развивающимся волчаночноподобным заболеванием (R. McMurray и соавт., 1991). Трансплантация гипофиза
NZBxNZW мышам приводит к более раннему развитию гипергаммаглобулинемии и увеличению концентрации
антител к ДНК. При этом в селезеночных клетках наблюдается гиперэкспрессия иРНК ИЛ-4 и ИЛ-6. Известно,
что ИЛ-6 играет важную роль в созревании В-клеток, а у мышей со спонтанно развивающимся
волчаночноподобным аутоиммунным синдромом и у больных СКВ отмечается увеличение концентрации ИЛ-6
в сыворотке и гиперэкспрессия гена ИЛ-6 в лимфоцитах. По данным M. Blank и соавт. (1994), бромокриптин
подавляет развитие экспериментально индуцированного АФС у мышей за счет усиления активности
неспецифических Т-супрессоров.
У больных с гиперпролактинемией развиваются разнообразные аутоиммунные реакции. (C. Ferraci и
соавт., 1983), а у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (СКВ, синдром Шегрена и др.)
обнаруживается увеличение концентрации пролактина. (L. J. Jara и соавт., 1991; J. M. Anaya и соавт., 1994). У
больных РА базальный уровень пролактина в пределах нормы, однако при изучении суточных колебаний
уровня пролактина были выявлены его изменения, проявляющиеся в развитии гиперпролактинемии в период
максимальной активности болезни (I. C. Chikanza и G. S. Panaui, 1991). Кроме того, при РА обнаружен
необычно высокий синтез пролактина в ответ на введение тиреотропина (C. Jorgensen и соавт., 1993).
Бромокриптин использовали для лечения рефракторной болезни Рейтера (G. Bravo и соавт., 1992) и
болезни Рейтера, ассоциирующейся со СПИДом (F. Medina-Rodriguez и соавт., 1993), псориатического артрита
с положительным клиническим эффектом. Описана больная СКВ с тяжелым поражением ЦНС, не отвечающая
на высокие дозы ГК, ЦФ и плазмаферез, у которой назначение бромокриптина в сочетании с IVIg
индуцировало развитие ремиссии (C. E. Rabinovich и соавт., 1990). Недавно R. W. McMurray и соавт. (1994)
провели открытое исследование эффективности бромокриптина (5-7.5мг/день) при СКВ. На фоне лечения
отмечено снижение индексов активности СКВ (SLAM, SLEDAI), уменьшение концентрации IgG и увеличение
концентрации С3-компонента комплемента. Обострение, наступившее у больных после прекращения лечения,
ассоциировалось с увеличением уровня пролактина. По данным G. Bravo и соавт. (1994), у больных
ювенильным анкилозирующим спондилитом отмечается корреляция между увеличением концентрации ИЛ-6 и
гиперпролактинемией. На фоне лечения бромокриптином наблюдалось снижение уровня пролактина,
коррелирующее с нормализацией концентрации ИЛ-6 и острофазовых белков и развитием клинической
ремиссии, В то же время комбинация бромокриптина с ЦсА при РА не сопровождалась увеличением
эффективности лечения (M. Dougados и соавт., 1988).
Механизм действия
Препарат вызывает обратимую ингибицию активности инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит
к подавлению биосинтеза пуринов в Т-и В- лимфоцитах. (H. J. Lee и соавт., 1985). Предполагается, что,
поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток,
зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении
лимфоцитов (A. C. Allison и соавт., 1991) и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность.
При изучении иммунологической активности микофенолата выявлены следующие основные эффекты:
1. ингибиция Т- и В- клеточной пролиферации в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию,
подавление первичного и вторичного антительного ответа (E. M. Eugui и соавт., 1991), образования
цитотоксических Т-лимфоцитов; ингибиция пролиферации и дифференцировки промоноцитов;
2. ослабление миграции лимфоцитов в зону воспаления за счет ингибиции гликозилирования молекул
адгезии;
3. зависимое от дозы подавление адъювантного и стрептококкового артрита у крыс, а также других
экспериментальных аутоиммунных заболеваний (диабет, уретроретинит).
Клинические испытания
В настоящее время имеются данные об использовании препарата более чем у 600 больных РА,
некоторые из которых продолжают лечение в течение 3,5 года и более. Оптимальная доза составляет 2 г/день
(C. M. Franklin и соавт., 1993), максимально допустимая — 4 г/день. Клинический анализ
свидетельствует об улучшении у многих больных, резистентных к базисной терапии. Зарегистрировано
статистически достоверное уменьшение числа воспаленных и отекших суставов, улучшение состояния по
общей оценке врача и больного (M. H. Schiff и соавт., 1991), снижение титров РФ (R. Golblum и соавт., 1991),
количества СD2-клеток (Т-лимфоциты) без заметного снижения количества Т-хелперов, Т-супрессоров и В-
лимфоцитов. Сыворотки больных приобретали способность ингибировать пролиферативый ответ лимфоцитов
доноров на различные митогены. У 62% больных отмечено развитие кожной анергии. Однако, несмотря на
выраженную иммуносупрессию, не наблюдалось увеличения чувствительности к инфекционным осложнениям.
Результаты недавно проведенного многоцентрового 36-недельного контролируемого исследования, в
которое вошли 217 больных с рефракторным РА, подтверждают эффективность препарата при лечении РА (C.
M. Franklin и соавт., 1993). По данным M. H. Schiff и соавт. (1993), многие больные РА, рефракторные к не
менее чем 3 базисным противоревматическим препаратам, отвечают на микофенолат и могут принимать его
длительное время без развития тяжелых побочных эффектов и резистентности.
Побочные эффекты: поражение ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в животе, диспепсия),
головная боль, головокружение, лихорадка, слабость, бессонница, частое мочеиспускание, язвы во рту, кожная
сыпь. Очень редко наблюдалась небольшая лейкопения, герпетическая инфекция.
Механизм действия
Механизмы действия препарата суммированы T. L. Vischer (1993). В серии экспериментальных
исследований обнаружены существенные иммуномодулирующие эффекты препарата при его пероральном
введении животным, в том числе увеличение резистентности к инфекции, клиренса коллоидных частиц
количества колониеобразующих клеток с эритроцитами барана, снижение активности адьювантного артрита,
увеличение синтеза IgA в кишечнике. Кроме того, препарат обладает способностью in vitro усиливать
прилипание макрофагов и моноцитов, цитотоксичность моноцитов макрофагов против опухолевых клеток,
индуцировать синтез цитокинов. Полагают, что иммуномодулирующие эффекты препарата могут быть связаны
с индукцией пероральной толерантности к белковым антигенам.
Данные как открытых, так и контролируемых исследований свидетельствуют об определенной
эффективности субриума при РА по сравнению с плацебо (M. Rosenthal и S. Plattner, 1981; D. Brackertz и
Vischer, 1989; J. P. Hauzer и Th. Appelboom, 1989). При этом показано, что оптимальные результаты
достигаются при использовании препарата перорально в суточной дозе 24 мг/день. Оказалось также, что
препарат по клинической эффективности не уступает ауранофину (T. L. Vischer, 1988) и D-ïåíèöèëëàìèíó (A.
Verstraeten и соавт., 1990), но дает меньше побочных эффектов. При длительном лечении отмечается
нарастание клинического эффекта к 12му месяцу, что сочетается с хорошей переносимостью (T. L. Vischer,
1990; M. Rosenthal и соавт., 1991).
Иммунные эффекты
1. селективная ингибиция синтеза ФНО моноцитами человека, индуцированная ЛПС, но не ИЛ1b или
ГМ-КСФ;
2. ингибиция синтеза антител в ответ на Тзависимые антигены и отсутствие влияние на
антителообразование при стимуляции Тнезависимыми антигенами;
3. снижение соотношения Тхелпер/Тсупрессор у здоровых индивидуумов;
4. подавление хронической реакции трансплантат против хозяина у экспериментальных животных и
человека;
5. стабилизация лизосомальных ферментов, снижение хемотаксиса нейтрофилов in vitro, фагоцитарной
активности, образования супероксидных радикалов;
6. ингибиция ангиогенеза (R. J. D'Amato и соавт., 1994).
Клиническое применение
По данным O. GutierrezRodriguez (1984), талидомид (6.915 мг/кг/день) индуцировал развитие длительной
ремиссии 4 из 7 больных РА, а у остальных 3 — вызвал клиническое улучшение. Клинический эффект
ассоциировался с нормализацией СОЭ и снижением титров РФ. E. Ato и E. I. Sato (1993) использовали
талидомид для лечения 23 женшин, страдающих СКВ с тяжелым поражением кожи, резистентным к
антималярийным препаратам и ГК. На фоне лечения талидомидом (300 мг/день с постепенным снижением) у
90% больных отмечена полная ремиссия кожного процесса.
Побочные эффекты
Сонливость и боли в животе, которые исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата.
Основным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано
развитие необратимой периферической невропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.
Механизм действия
Препарат разрабатывался как двойной ингибитор циклооксигеназного и липоксигеназного путей
арахидонового каскада (D. W. Anderson и соавт., 1990; D. C. Argentieru и соавт., 1990). В настоящее время
описаны разнообразные иммунные эффекты препарата, напоминающие выявленные у ЦсА. Однако по
молекулярным механизмам ингибирующего действия на Тклеточный иммунитет тепоксалин отличается от ЦсА
(L. Zhou и соавт., 1994). Показано, что тепоксалин подавляет Са2+независимые пути Тклеточной активации,
которые резистентны к действию ЦсА, в частности связанные с влиянием на фактор транскрипции NFAT.
Имеются данные о том, что тепоксалин обладает синергизмом с субоптимальными концентрациями ЦсА в
отношении подавления отторжения трансплантатов.
В настоящее время проводится многоцентровое контролируемое исследование тепоксалина при РА.
Предварительные результаты свидетельствуют о несомненной эффективности тепоксалина при РА.
15.14. Таксоиды
Таксоид — природный продукт, полученный из коры тисового дерева, Taxus brevifolia, произрастающего
на островах, расположенных в северозападной части Тихого океана. Существуют 2 препарата таксоида —
таксол (паклитаксел; BristolMyers Squibb, США) и доцитаксил (таксотир; RhonePoulenc, США—Франция). Оба
препарата обладают выраженной противоопухолевой активностью при экспериментальных опухолях. Таксол
проходит III фазы клинических испытаний при раке яичников, молочной железы, легких, меланоме и лейкозах
(K. Gelmon, 1994). В настоящее время молекула таксола полностью синтезирована химическим путем (K. G.
Nicolaou и соавт., 1994).
Механизм действия
Препарат связывается с bсубъединицами тубулина, что приводит к усилению полимеризации
микротрубочек и смещению динамического равновесия в сторону образования стабильных тубулиновых
полимеров (S. B. Horwitz, 1992). Это вызывает подавление клеточного деления в позднюю G2митотическую
фазу. Кроме того, нарушение сборки микротрубочек может приводить к нарушению различных клеточных
функций, включая миграцию, фагоцитоз, хемотаксис, адгезию, внутриклеточный транспорт (R. L. Roberts и
соавт., 1982; A. Iannone и соавт.. 1987; E. Rowinsky и соавт., 1990). Недавно было обнаружено, что таксол
влияет на синтез ФНОa и ИЛ-1 (C. Bogdan и A. Ding, 1992; C. BottexGauthier и соавт., 1992; C. L. Manthey и
соавт., 1992).
Получены данные о способности таксола подавлять развитие экспериментального коллагенового артрита
(C. Tang и соавт., 1993; Е. Branch и соавт., 1994; S. J. Oliver и соавт., 1994), что указывает на потенциальную
возможность использования этого нового класса лекарственных препаратов для лечения воспалительных
ревматических заболеваний.
Механизм действия
В спектре электромагнитной радиации ультрафиолетовое излучение по длине волны занимает
промежуточное место между рентгеновским и видимым спектром. Ультрафиолетовое излучение
подразделяется на УВ-С (200280 нм), УВ-В (280320 нм), и УВ-А (320400 нм). УВ-А в свою очередь
подразделяется на УВ-А2 (320340 нм) и УВ-А1 (340400 нм). ÓÂ-À2 по физическим свойствам приближается к
УВ-В, в то время как ÓÂ-À1 находится в пределах видимого спектра. Важно подчеркнуть, что именно
облучение УВ-В индуцирует развитие поражения кожи при СКВ. В зависимости от длины волны
ультрафиолетовое излучение обладает неодинаковой способностью проникать в кожу. При этом УВ-А
проникает более глубоко, чем УВ-В, а ÓÂ-À1 — более глубоко, чем ÓÂ-À2. УВ-В абсорбируется главным
образом хромофорами эпидермиса, а ÓÂ-À1 абсорбируется в дерме. Поскольку кровь и лимфа циркулируют в
дерме, ÓÂ-À1 оказывает влияние на циркулирующие клетки, что и определяет системную фотобиологическую
активность этого типа ультрафиолетового излучения.
Токсическое действие УВ-В на кожу в наибольшей степени определяется повреждением ДНК (основной
хромофор УВ-В протонов), приводящим к образованию иммуногенной ДНК, которая в свою очередь может
индуцировать продукцию патогенных антиДНК антител. Кроме того, УВВ активирует транслокацию ядерного
или цитоплазматического SSA/Ro антигена на поверхности кератиноцитов, вызывая синтез àíòèRo или
связывание циркулирующих àíòèRo с антигеном и развитие воспалительного процесса, индуцирует появление в
эпидермисе CDDR+клеток Лангерганса и cisóðîêàíîâîé кислоты, что, как полагают, определяет развитие УВ-В-
индуцированной иммуносупрессии. Это эффект УВ-В может приводить как позитивным, так и к негативным
последствиям, особенно при СКВ, при которой наблюдается тенденция к депрессии клеточного иммунитета.
Фотобиологический эффект ÓÂ-À1 существенно отличается от такового УВ-В и заключается в первую
очередь в воздействии не на ДНК, а на эндогенные хромофоры клеточных мембран и цитоплазмы. Это
приводит к появлению в коже DR+ Тклеток, обладающих способностью модулировать клеточные иммунные
реакции. В опытах in vitro было показано, что ÓÂ-À1 фотоны подавляют гуморальные иммунные реакции,
активируют механизмы фоторепарации ДНК, предохраняют от окислительного повреждения. В
экспериментальных исследованиях было показано, что хроническое облучение УФА1 увеличивает
выживаемость NZW/B мышей и вызывает снижение уровня антител к ДНК (H. McGrath и соавт., 1987). Кроме
того, ÓÂ-À1 оказывает влияние на образование простаноидов, модулирует противовирусную активность,
активирует некоторые ферменты.
Клинические испытания
Методика проведения ультрафиолетовой фототерапии подробно изложена H. MacGrath (1994).
В клинических исследованиях, охватывающих в общей сложности 55 больных СКВ (в том числе одном
перекрестном контролируемом) было показано, что облучение УФА1 (5 дней в неделю в течение 3 нед.)
приводит к достоверному снижению некоторых параметров активности СКВ, включая слабость, боли в
суставах, скованность, лихорадку, но не влияет на головную боль и серозит. При этом клинический эффект был
более заметен у больных, в сыворотках которых были обнаружены антитела к SSA/ Ro. У нескольких больных,
продолживших лечение более длительное время, наблюдалось нарастание эффекта со снижением активности с
30% через 3 нед. до 70% через 8 мес. Обращает на себя внимание эффективность УФА1 в отношении кожных
проявлений, в том числе подострой кожной красной волчанки, ассоциирующейся с антителами к SSA/Ro (W. L.
Morison, 1994; H. McGrath, 1994)
15.17. Витамин E
Витамин E (атокоферол) — представитель семейства веществ, называющихся токоферолами, состоящих
из полностью насыщенной 16-углеродной фитоновой цепи, соединенной 2-метил, 6-хроманоловым
ароматическим кольцом. В зависимости от степени и места метилирования хроманолового кольца могут
образовываться различные типы токоферолов, из которых наиболее мощной биологической активностью
обладает атокоферол.
Витамин Е обладает антиоксидантной активностью (C. W. Burton и K. U. Ingold, 1989): предотвращает
неконтролируемое перекисное окисление мембранных липидов и влияет на образование промежуточных
продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного каскадов. Продемонстрированы разнообразные иммунные
эффекты (a-токоферола, проявляющиеся в усилении клеточных и гуморальных иммунных реакций (R. P.
Tergendy, 1989), и цитопротективное действие, связанное со способностью витамина Е действовать как
скавенджер реактивных кислородных радикалов, стабилизировать мембраны, препятствуя их перекисному
окислению (C. K. Chow, 1991). Кроме того, витамин Е ингибирует индуцированное различными агонистами
прилипание моноцитов к ЭК, что связывают с подавлением экспрессии Е-селектина (R. Faruqi и соавт., 1994).
Проведено двойное слепое контролируемое исследование эффективности высоких доз витамина Е (541
ME 3 раза в день) в сравнении с 150 мг диклофенака у 41 больного РА, в котором показана сходная
эффективность и частота побочных эффектов обоих препаратов в течение 3 нед. терапии. Обсуждается роль
витамина Е в реализации противовоспалительной активности рыбьего жира.
Витамин Е иногда применяется для лечения поражения кожи при дискоидной или системной красной
волчанке. Препарат более эффективен при недавно развившемся поверхностном поражении кожи и при
использовании его в больших дозах (8002000МЕ/день). Витамин Е дает положительный инотропный эффект, с
особой осторожностью его следует применять у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
15.18. Витамин D
При хронических воспалительных заболеваниях (туберкулез, саркоидоз, ревматоидный артрит)
наблюдается локальная гиперпродукция 1,25-дигидроксивитамина Д (кальцитриол) (M. E. Hayes и соавт.,
1989). Кальцитриол проявляет следующие иммунные эффекты:
1. потенцирует ингибирующее действие ЦсА в отношении подавления Т-хелперов у больных PA (P.
Gepner и соавт., 1989);
2. подавляет митогенез лимфоцитов (W. F. C. Rigby и соавт., 1984);
3. регулирует продукцию цитокинов, в том числе ИЛ-2 Т-лимфоцитами (A. K. Bhalla и соавт., 1986;
Rigby W. F. C. и соавт., 1987);
4. подавляет экспрессию HLADR и CD4 антигена моноцитами, и представление (презентирование)
антигенов АПК (W. F. C. Rigby и соавт., 1990);
5. подавляет акцессорную функцию моноцитов (W. F. C. Rigby и M. G. Waugh, 1992);
6. подавляет развитие экспериментального адъювантного артрита (M. C. Boissier и соавт., 1989);
7. ингибирует синтез иммуноглобулинов Влимфоцитами больных СКВ (M. LinkerIsraeli и соавт., 1995).
Проведено 6месячное открытое исследование эффективности 1,25-дигидроксивитамина Д (Rocatrol,
Hoffman-LaRoche) у 10 больных псориатическим артритом (D. Huckins и соавт., 1990). Доза препарата вначале
составляла 0.5 мг/день, затем она была увеличена (по 0.25 мг/день) до 2 г в день. На фоне лечения у 4 больных
отмечено выраженное, а у 3— умеренное клиническое улучшение. У 2 больных развилась гиперкальциурия.
15.20. Пентоксифиллин
Пентоксифиллин (3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин) обладает способностью подавлять активность
фосфодиэстеразы, способствует накоплению цАМФ. Терапевтическая активность связана с
сосудорасширяющим действием, уменьшением агрегации тромбоцитов, повышением деформируемости
эритроцитов и снижением вязкости крови.
Появились сообщения о следующих иммуномодулирующих эффектах пентоксифиллина:
1. подавление высвобождения ФНО макрофагами (L. Morrone и соавт., 1994);
2. ингибирование in vitro пролиферативного ответа лимфоцитов здоровых и больных РА при
стимуляции фитогемагглютинином и синтез ФНО-а (JM. Anaya и соавт., 1994);
3. подавление активации нейтрофилов за счет ингибиции синтеза ФНО-а при экспериментальной
эндотоксемии (D. Van Leenan и соавт., 1993).
15.21. Кетотифен
Кетотифен — препарат, ингибирующий высвобождение медиаторов из тучных клеток и являющийся
антагонистом гистамина.
Тучным клеткам придают большое значение в развитии ССД. Медиаторы тучных клеток (гистамин,
гепарин и др.) дают профибротический эффект (H. M. Glaman, 1989). В ранней, воспалительной фазе ССД в
коже обнаруживаются активированные фибробласты и увеличение содержания тучных клеток. Медиаторы
тучных клеток способствуют пролиферации фибробластов и синтезу коллагена in vitro. Показано, что
кетотифен подавляет развитие фиброза у линии мышей с плотной кожей, рассматривающихся как модель
склеродермии (M. Walker и соавт., 1990). Имеются данные об эффективности кетотифена у больных
прогрессирующей ССД, резистентной к D-ïåíèöèëëàìèíó (B. L. Gruber и соавт., 1990). Проведено двойное слепое
контролируемое исследование кетотифена у 24 больных ССД в течение 6 мес. (B. L. Gruber и L. D. Kaufmann,
1991). Больные получали 3 мг кетотифена 2 раза в день. Не отмечено существенных различий с плацебо по
клиническим параметрам, функции легких и общей оценке состояния больных, кроме кожного зуда.
Механизм действия
1. подавление высвобождения гистамина тучными клетками и реактивных кислородных радикалов
лейкоцитами
2. подавление прилипания лейкоцитов к ЭК
3. подавление миграции лейкоцитов в ткани
4. подавление ранних этапов активации Т-лимфоцитов за счет ингибиции экспрессии ИЛ2Р и
рецепторов для трансферина на Т-лимфоцитах
5. подавление синтеза ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ и ФНО-а Молекулярный механизм действия
лефлуномида связывают с его способностью подавлять биосинтез пуринов и активность
тирозинкиназы.
В экспериментальных исследованиях было показано, что лефлуномид подавляет развитие адъювантного
и протеогликанового артритов (R. R. Barlett и соавт., 1985), оказывает благоприятный эффект на течение
болезни у MRL/lpr мышей и у крыс с экспериментальным аутоиммунным тубулоинтерстициальным нефритом
(G. H. Thomas и соавт., 1991), предотвращает синтез антител к ацетилхолиновым рецепторам и развития
паралича у животных при экспериментальных аутоиммунных заболеваниях нервной системы.
Клинические испытания
Эффективность лефлуномида была продемонстрирована Z. Dorniian и соавт. (1993) в 6-месячном
двойном слепом контролируемом исследовании у 402 больных активным РА. Установлено, что лечение
препаратов в дозе 10 мг в день и 25 мг в день вызывает достоверное улучшение следующих параметров по
сравнению с плацебо: суставной счет, количество отекших и болезненных суставов, общая эффективность по
оценке врача и больного. Побочные эффекты зависели от дозы и проявлялись болями в животе, расстройством
стула, кожной сыпью, обратимой алопецией, похуданием. Безопасность и потенциальная эффективность
лефлуномида (доза 5, 10 или 25 мг в день) по сравнению с плацебо была оценена у 350 больных РА в рамках
фазы II клинических испытаний (B. Rozman и соавт., 1994). Длительность испытания составила 18 месяцев.
Продемонстрирована определенная эффективность и низкая токсичность препарата в дозе 20 мг в день. По
данным В. Rozman и соавт. (1994) однократный еженедельный прием лефлуномида в дозе 100 или 200 мг по
эффективности не уступает ежедневному приему препарата в дозе 10 и 25 мг в день.
Проводится фаза II клинических испытаний препарата HR 325, который химически сходен с активным
метаболитом лефлуномида А77 1726.
АЗАТИОПРИН (AZATHIOPRIN)
Международное название — azathioprin.
Состав и форма выпуска. Таблетки 0.05 г по 50 или 100 шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Цитотоксический препарат (стр. 120).
Производитель. Имуран (Imuran) WELLCOME, Великобритания.
АПРАНАКС (APRANAX)
Международное название — naproxen natrium.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — напроксена натриевая соль. Таблетки 0.275 и 0.55 г по
10 и 30 шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Производитель. SYNTEX США
АУРАНОФИН (AURANOFIN)
Международное название — auranofin
Состав и формы выпуска. Активное вещество — ауранофин. Таблетки 0.003 г по 10 или 30 шт. в
упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат
(стр. 118).
Производитель. Ауропан (Auropan) KRKA, Словения (в сотрудничестве с Smith Kline, США); Гольдар
(Goldar), CADILA, Индия.
АЦЕМЕТАЦИН (ACEMETACIN)*
Международное название — acemetacin.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — ацеметацин. Капсулы 60 мг.
Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Производитель. Эмфлекс (Emflex) E. MERCK PHARM., США.
БРОМОКРИПТИН (BROMOCRIPTIN)**
Международное название — bromocriptin.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — бромокриптина метансульфонат.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Специфический ингибитор секреции
пролактина (стр. 291).
Производитель. Ибупрофен (lbuprofen) FARMOS, Финляндия, HAFSLUND NYCOMED, Австрия,
POLFA, Польша; Мотрин (Motrin) UPJOHN, США
КАПТОПРИЛ (CAPTOPRIL)**
Международное название — captopril.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — каптоприл. Таблетки 0.025 г. и 0.05 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Блокирует ангиотензинпревращающий
фермент, что ведет к подавлению продукции антиотензина II, который оказывает суживающие действием на
артериальные и венозные сосуды. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает
постнагрузку, снижает АД. Основными показаниями к назначению являются артериальная гипертензия;
хроническая сердечная недостаточность.
Применение в ревматологии (стр. 139).
Побочное действие. Препарат, как правило, хорошо переносится. Побочные эффекты легкие и
преходящие: головокружения, головная боль, усталость, тошнота. Иногда ортостатическая гипертония, атения,
кожная сыпь, и др. Очень редко волчаночноподобный синдром, агранулоцитоз,
Производитель. Капотен (Capoten) BRISTOLMYERS SQUIBB, США.
КЕТОПРОФЕН (KETOPROFEN)
Международное название — ketoprofen.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — кетопрофен. Капсулы по 0.95 г по 24 шт. в упаковке.
Таблетки ретард по 0.2 г по 14 шт. в упаковке. Свечи ректальные 0.1 г по 12 шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный препарат
(стр. 60).
Производитель. Профенид (Profenid) RHONEPOULENC RORER, СШАФранция.
КЕТОТИФЕН (KETOTIFEN)
Международное название — ketotifen.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — кетотифен. Таблетки и капсулы 1 мг. Сироп 02 мг
кетотифена в 1 мл в виде гидрогенфумарата.
Фармакологическое действие. Тормозит высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления из
тучных клеток, что связано с его способностью блокировать H1 гистаминовые рецепторы и ингибировать
фосфодиэстеразу, в результате чего повышается уровень цАМФ.
Применение â ревматологии (стр. 304). Побочное действие. Сонливость, сухость во рту, легкое
головокружение.
Производитель. Галитифен (Galitifen) ICN GALENICA, Югославия, Задитен (Zaditen) KRKA, Югославия
в сотрудничестве с Sandoz, Швейцария; Позитан (Pozitan) POLFA Познанский фармацевтический завод
(Польша).
КОЛХИЦИН (COLCHICIN)
Международное название — colchicin.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — колхицин. Таблетки 0.001 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительный препарат, подавляет
развитие амилоидоза (стр. 282).
КОТРИМОКСАЗОЛ (COTRIMOXAZOL)
Международное название — cotrimoxazol.
Состав и форма выпуска. Активные веществасульфаметоксазол и триметоприм. Таблетки 0.4 и 0.8 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Оказывает бактерицидное действие в
отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сульфаметоксазол нарушает
синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, а триметоприм препятствует превращению
дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.
Производитель. Бактрим (Bactrim) ICN Galenica, Югославия; ROCHE, Швейцария; Бисептол (Biseptol)
POLFA, Польша; Септрин WELLCOME, Великобритания.
КРИЗАНОЛ (CRYSANOLUM)
Международное название — crysanol.
Состав и форма выпуска. Препарат содержит 70% ауротиопропансульфоната кальция и 30% глюконата
кальция. Выпускается в виде 5% масляного раствора по 2 мл в упаковке по 25 ампул.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат
(стр. 118).
Производитель. Россия
ЛЕВАМИЗОЛ (LEVAMISOL)
Международное название — левамизол.
Состав и формы выпуска. Активное вещество — левамизола гидрохлорид. Таблетки 0.05 г по 2 шт. в
упаковке. Таблетки 0.15 г по 1 штуке в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Оказывает базисное противоревматическое
действие (стр. 278).
Производитель. Декарис (Decaris) Gedeon Richter, Венгерская республика (по лицензии Jensen, Бельгия).
ЛЕЙКОВОРИН (LEUCOVORIN)
Международное название — leucovorin.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — лейковорин. Порошок для инъекций 0.01 г, 0.025 г во
флаконах по 10 шт. в упаковке.
Фармакологические свойства и клиническое применение. Препарат позволяет миновать
заблокированную метотрексатом реакцию биосинтеза фолиевой кислоты, применяется для уменьшения
токсических реакций на фоне лечения метотрексатом (стр. 151).
Производитель. LACHEMA, Чехия.
ЛЕЙКОМАКС (LEUCOMAX)
Состав и форма выпуска. Активное вещество — рекомбинантный человеческий
гранулоцитраномакрофагальный колониестимулирующий фактор в виде стерильного лиофилизированного
порошка для растворения. Порошок для инъекций 50 мкг (0.55õ10*6 ед); 150 мкг (1.67õ10*6 ед); 400 мкг
(4.44õ10*6 ед); 500 мкг (5.55õ10*6 ед); 700 мкг (7.77õ10*6 ед), 1500 мкг (16.7õ10*6 ед) во флаконах.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Препарат оказывает выраженное влияние на
кроветворение и функциональную активность лейкоцитов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку
предшественников кроветворных клеток. Стимулирует рост гранулоцитов, моноцитов, Т-лимфоцитов, не влияя
на созревание В-лимфоцитов. В ревматологии используется для лечения нейтропении при синдроме Фелти и
для коррекции цитопенических осложнений, возникающих на фоне лечения базисными препаратами (стр. 303).
Побочное действие. Подъем температуры, сыпь. Редко — гипотензия, тошнота, рвота, отеки, боли в
груди и костях, диарея. Крайне редко — аллергические реакции, сердечная недостаточность,
суправентрикулярная аритмия, спутанность сознания, судороги, одышка, отек легких, анафилаксия,
ангионевротический отек, бронхоспазм, полисерозит.
Производитель. Совместное производство SANDOZ, Швейцария, SCHERING PLOUGH, США
МЕТОКЛОПРАМИД (METHOCLOPRAMID)
Международное название — methoclopramid
Состав и формы выпуска. Активное вещество — метоклопрамид. Таблетки 0.01 г по 50 шт. в упаковке.
Раствор для приема внутрь (1 мл препарата содержит 0.005 г активного вещества), ампулы 2 мл по 5 шт. в
упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Оказывает противорвотное действие,
успокаивает икоту, устраняет тошноту. Оказывает регулирующее влияние на функцию ЖКТ, понижает
двигательную активность пищевода, ускоряет опорожнение желудка, а также ускоряет продвижение пищи по
тонкому кишечнику, не усиливая перистальтику и не вызывая диареи. Является антагонистом дофаминовых
рецепторов.
Дозировка. 510 мг 34 раза в день. При парентеральном введении суточная доза 0.51 мг/кг тела.
Побочное действие. В начале лечения усталость, сонливость, головокружение, головная боль, депрессия,
акатизия. Редко при длительном приеме в высоких дозах — галакторея, гинекомастия, нарушение
менструального цикла.
Производитель. Клометол (Klometol) ICN GALENICA, Югославия; Метоклопрамид (Metoclopramid)
POLFA, Польша; Реглан (Reglan) ALKALOID, Македония; Церукал (Cerucal) AWD, Германия.
МЕТОТРЕКСАТ (METHOTREXATE)
Международное название — methotrexate.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — метотрексат. Таблетки 0.025 г, 0.01 г по 100 шт. в
упаковке. Лиофилизированный порошок 0.005, 0.01, 0.05, 0.5, 1.0 г во флаконах по 10 шт. в упаковке. Раствор
для инъекций (1 ампула содержит 0.005 г или 1 г активного вещества) ампулы по 10 шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат
(стр. 143).
Производитель. Метотрексат LACHEMA, Чехия; МетотрексатЭбеве (MethotrexateEbewe) EBEWE
Австрия; Трексан (Trexan) FARMOS Финляндия; Ревматрекс (Rheumatrex) LEDERLE, США.
МИЗОПРОСТОЛ (MISOPROSTOL)**
Международное название — misoprostol.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — мизопростол. Таблетки 0.2 г по 60, 100, 120 шт в
упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Синтетический аналог простагландина Е1,
используется для профилактики и лечения гастропатии, индуцированной НПВС (стр. 74).
Дозировка. 0.2 г 34 раза в день во время еды и на ночь.
Побочное действие. Боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, аллергические реакции (кожная сыпь,
зуд, отек Квинке), меноррагии, метроррагии.
Производитель. Сайтотек (Cytotec) SEARLE, США.
МИНОЦИКЛИН (MINOCYCLIN)
Международное название — minocyclin hydrochloride.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — миноциклина гидрохлорид. Капсулы 0.05 г и 0.1 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Полусинтетическое производное
тетрациклина. Испытывается в качестве базисного противоревматического средства (стр. 289).
Производитель. Миноцин (Minocin) LEDERLE, США.
НАБУМЕТОН (NABUMETON)*
Международное название — nabumeton.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — набуметон. Таблетки 0.5 г и 0.75 г.
Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Производитель. Релафен (Relafen) SMITHKLINE ВЕЕСНАМ, США.
НАПРОКСЕН (NAPROXEN)
Международное название — naproxen.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — напроксен. Таблетки 0.125, 0.25, 0.375, 0.5 и 1.0 г.
Суспензия для парентерального применения, свечи ректальные.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат, производное пропионовой кислоты (стр. 60).
Производитель. Напроксен (Naprpxen) POLFA Пабьяницкий фармацевтический завод (Польша);
Напросин (Naprosyn) SYNTEX, Швейцария, KRKA, Словения (в сотрудничестве с Syntex).
ОКСАПРОЗИН (OXAPROZIN)*
Международное название — oxaprozin.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — оксапрозин. Капсулы 0.6 г. по 100 шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Производитель. Дайпро (Daypro) SEARLE, США.
ОМЕПРАЗОЛ (OMEPRASOL)
Международное название — omeprasol.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — омепразол. Капсулы по 10 шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Препарат, подавляющий желудочную
секрецию, ингибитор "протонного" насоса, тормозит активность Н+К+АТФазы в париетальных клетках
желудка и блокирует тем самым секрецию соляной кислоты. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки, в том числе гастропатия, индуцированная НПВС (стр. 74). Препарат принимают по 20 мг 1 раз в сутки
(перед завтраком).
Побочное действие. Изредка тошнота, диарея, запоры, боли в животе, метеоризм, головная боль,
головокружение, слабость, кожная сыпь.
Производитель. Лосек (Losec), ASTRA, Швеция; Омепрол (Omeprol) ZDRAVLE, Югославия.
ПАРАЦЕТАМОЛ (PARACETAMOL)
Международное название — paracetamol.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — парацетамол. Таблетки 0.325 и 0.5 г. Капсулы 0.5 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительный, жаропонижающий и
анальгетический препарат.
Дозировка. Препарат принимают по 2 шт. (максимальная суточная доза 8 таблеток).
Побочное действие. Тошнота, боли в эпигастрии, аллергические реакции, очень редко анемия,
тромбоцитопения, гепатотоксичность.
Производитель. Ацетаминофен (Acetaminofen) WATSON LABORATORIES, США; Панадол (Panadol)
STERLING HEALTH, Великобритания.
ПЕНИЦИЛЛАМИН (PENICILLAMIN)
Международное название — penicillamin.
Состав и форма выпуска. В 1 таблетке с оболочкой содержится 0.25 г. 3,3диметилцистеина по 100
таблеток в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат
(стр. 130).
Производитель. Купренил (Cuprenil) POLFA Кутновский фармацевтический завод, Польша.
ПЕНТОКСИФИЛЛИН (PENTOXIFYLLIN)
Состав и форма выпуска. Активное вещество — пентоксифиллин. Драже, пролонгированные драже,
раствор для инъекций в ампулах.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Препарат оказывает сосудорасширяющее
действие, улучшает микроциркуляцию, повышает гибкость эритроцитов, уменьшает их адгезию, уменьшает
вязкость крови, обладает иммуномодулирующей активностью (стр. 304). Пентоксифиллин используется при
широком круге ревматических заболеваний, для которых характерно нарушение микроциркуляции.
Дозировка. Внутривенно 100400 мг (в тяжелых случаях) в 250500 мл физ. рра или 5% глюкозы в течение
90180 мин. Перорально 3001600 мг в день.
Побочное действие. При парентеральном введении возможно снижение АД. При приеме внутрь —
диспепсические явления, тошнота, рвота, сердцебиение, тахикардия, гиперемия кожных покровов,
головокружение, головная боль и др.
Производитель. Агапурин (Agapurin) SLOVAKOFARMA, Словакия; Оксилин (Oxylin) ORION,
Финляндия; Пентилин (Pentilin) KRKA, Словения: Трентал (Trental) HOECHST, Германия.
ПЕРКЛЮЗОН (PERCLUZON)
Международное название — clofeson.
Состав и форма выпуска. Активные вещества — клофезон, эквимолярные соотношения клофезамида и
фенилбутазона, которые оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие, их
эффект взаимно усиливается. 1 капсула содержит 0.2 г клофезона в упаковке 30 капсул, 1 свеча содержит 0.4 г
клофезона, в упаковке 10 свечей. 1 г мази содержит 0.05 г клофезона, тубы по 30 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительное, болеутоляющее
средство.
Дозировка. 12 капсулы 23 раза в день в течение 57 дней до 6 недель. Побочное действие.
Диспепсические явления и горький вкус во рту.
Производитель. POLFA Познанский фармацевтический завод (Польша), PLIVA, Хорватия.
ПИРОКСИКАМ (PIROXICAM)
Международное название — piroxicam.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — пироксикам. Таблетки (0.01 è 0.02 ã. Ðàñòâîð 0.02 и 0.4 г
в ампулах. Свечи ректальные 0.02 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60)
Производитель. Фельден (Felden) PFIZER, США; Пироксикам (Piroxicam) POLFA Познанский
фармацевтический завод, Елена Гура АО (Польша); HARMACHIM, Болгария; Роксикам (Roxicam) ZDRAVLE,
Югославия; Эразон (Erazon) KRKA, Словения.
ПЛАКВЕНИЛ (PLAQUENIL)
Международное название — hydroxychloroquin.
Состав и форма выпуска. 1 таблетка содержит 0.2 г гидроксихлорохина. Таблетки по 30 и 100 шт. в
упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат
(стр. 169).
Производитель. SANOFI, Франция
ПРЕДНИЗОЛОН (PREDNISOLON)
Международное название — prednisolon.
Состав и форма выпуска. 1 таблетка содержит 0.005 г преднизолона.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Глюкокортикоидный препарат (стр. 84).
Производитель. GEDEON RICHTER, Венгерская республика, преднизолон, POLFA Елена Гура АО,
Польша.
РЕОПИРИН (RHEOPIRIN)
Состав и форма выпуска. Раствор для инъекций в ампулах, содержащий 0.75 г натрия фенилбутазона,
0.75 г амидазофена. Драже (0.125 г фенилбутазона, 0.125 г амидазофена).
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60)
Производитель. GEDEON RICHTER, Венгерская республика.
САНДОГЛОБУЛИН (SANDOGLOBULIN)
Международное название — immunoglobulin.
Состав и форма выпуска. 1 флакон лиофилизированного препарата содержит 1, 3 или 6 г
иммуноглобулина человека. 5 флаконов лиофилизированного вещества и 5 флаконов растворителя в упаковке.
Фармакологические свойства и клиническое применение (стр. 230).
Производитель. SANDOZ, Швейцария.
СУЛИНДАК (SULINDAC)
Международное название — sulindac.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — сулиндак. Таблетки 0.1, 0.15, 0.2, 0.3 и 0.4 г по 60 и 100
шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат, относящийся к производным (стр. 60).
Производитель. Клинорил (Clinoril) MERCK SHARP DOHME, США
СУЛЬФАСАЛАЗИН (SULPHASALASIN)
Международное название — salazosulfapyridin.
Состав и форма выпуска. Таблетки по 0.5 г салазосульфапиридина. Таблетки по 50 шт. в упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Базисный противоревматический препарат
(стр. 196).
Производитель. KRKA, Словения.
СУРГАМ (SURGAM)
Международное название — acidum tiaprofenicum
Состав и форма выпуска. В 1 таблетке содержится 0.3 г тиапрофеновой кислоты. Упаковка — 30
таблеток. Ректальные суппозитории 0.3 г по 6 и 12 штук.
Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Дозировка. 1 таблетка 2 раза в день, при необходимости 4 таблетки.
Производитель. ROLJSSEL UCLAF, Франция.
ТЕНИДАП (TENIDAP)*
Международное название — tenidap.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — тенидап. Капсулы 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.120 г.
Фармакологические свойства и клиническое применение. Противовоспалительный препарат (стр. 222).
Производитель. Енаблекс (Enablex) PFIZER, США.
ТЕНОКСИКАМ (TENOXICAM)
Международное название — tenoxicam.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — теноксикам. Таблетки 0.02 г. Капсулы 0.02 г. Свечи
ректальные 0.02г.
Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Производитель. Тилкотил (Tilcotil) ROCHE, Швейцария.
ТРИАМСИНОЛОН (TRIAMCINOLON)
Международное название — triamcinolon.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — триамсинолон. Таблетки 0.004 г по 20, 50 и 250 шт. в
упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Противовоспалительный препарат (стр. 84).
Производитель. Кеналог (Kenalog) BRISTOLMAYERS SQUIBB, США; KRKA, Словения; Полькортолон
(Polcortolon) POLFA, Польша.
ФЕНИЛБУТАЗОН (PHENYLBUTAZON)
Международное название — phenylbutazon.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — фенилбутазон. Драже 0.2 г.
Фармакологические свойства и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Производитель. WEMER PHARMA, Германия.
ХЛОРАМБУЦИЛ (CHLORAMBUCIL)
Международное название — chlorambucil.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — хлорамбуцил. Таблетки 0.002 и 0.005 г по 25 шт. в
упаковке.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Алкилирующий препарат, обладающий
базисной противоревматической активно
стью (стр. 185).
Производитель. Хлорбутин; Лейкеран (Leukeran) WELLCOME, Великобритания.
ЦИКЛОСПОРИН А
Международное название — ciclosporin.
Состав и форма выпуска. 1 мл перорального раствора содержит 0.1 г циклоспорина. Флаконы для
перорального приема по 120 мл. 1 капсула содержит 0.025, 0.05 и 0.1 г циклоспорина по 50 и 100 шт. в
упаковке.
Фармакологические свойства и клиническое применение (стр. 204).
Производитель. Сандиммун (Sandimmun) SANDOZ, Швейцария
ЦИКЛОФОСФАМИД (CYCLOPHOSPHAMID)
Международное название — cyclophosphamid.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — циклофосфамид. Таблетки 0.05 г. Порошок 0.1 г, 0.2 г,
0.5 г в ампулах.
(Фармакологические свойства и клиническое применение. Цитотоксический препарат (стр. 183).
Производитель. Эндоксан (Endoxan) BOSNALIJER, Босния и Герцеговина; Цитоксан (Cetoxan)
BristolMyers Squib, США.
ЦИТАРАБИН (CYTARABIN)**
Международное название — cytarabin.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — цитарабин.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Цитотоксический препарат, иногда
использующийся для лечения системных ревматических заболеваний (стр. 193).
Производитель. Цитозар (Cytosar) UPJOHN, США.
ЭТОДОЛАК (ETODOLAC)*
Международное название — etodolac.
Состав и форма выпуска. Активное вещество — этодолак. Капсулы 0.200 г и 0.300 г.
Фармакологическое действие и клиническое применение. Нестероидный противовоспалительный
препарат (стр. 60).
Производитель. Лодин (Lodine) Ayerst Lab., США.
* Препарат не зарегистрирован в России ** Экспериментальный метод лечения
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Адгезии молекулы, 25
Аденозин, 50
Азатиоприн, 190193
механизм действия, 190
побочные эффекты, 192
клиническое применение
при СКВ, 191
при РА, 191
при ПМ/ДМ, 192
при других заболеваниях, 192
Азота окись, 51
Алкилирующие агенты, 182
Амиприлоза, 295
Анакира, 268
Анафилотоксины, 41
Антималярийные препараты, 169
фармакологические свойства, 169
механизм действия, 169
побочные эффекты, 177
клиническое применение
при СКВ, 173
при РА, 174
при других заболеваниях, 176
Антитела, моноклональные,
к СD4+Тклеткам, 259
к CDw52, 263
к CD5, 264
к ФНО-а, 264
к CD54, 266
Ауранофин, 121
Аутоиммунитет, 5355
Аферез, 241247
Аферез, селективный, 246
Буцилламин, 137
Бромокриптин, 291
Витамин Е, 302
Витамин D, 302
Воспаление, 1718
Гистамин, 50
Главный комплекс гистосовместимости, 12
Глюкокортикоиды, 84117
механизм действия, 90
резистентность, 94
побочные эффекты, 97
клиническое применение, 95
при РА, 103
при СКВ, 104
при ПМ/ДМ, 105
альтернирующий режим, 106
пульстерапия, 108
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, 303
ДАВ 486
ИЛ, 296
Дефлазакорт, 112
D-ïåíèöèëëàìèí, 130142
механизм действия, 130
клиническое применение
при РА, 132
при ССД, 133
Дренаж грудного лимфатического протока, 250
Золота препараты, 118
механизм действия, 119
клиническое применение
при РА, 121
при других заболеваниях, 119
побочные эффекты, 123
Иммунные комплексы, 55
Иммунотерапия, 256
Интегрины, 26
Интерлейкины, 28
ИЛ-1, 37
ИЛ-2, 33
ИЛ-3, 29
ИЛ-4, 34
ИЛ-5, 34
ИЛ-6, 34
ИЛ-7, 34
ИЛ-8, 37
ИЛ-9, 34
ИЛ-10, 34
ИЛ-11, 35
Интерфероны, 35
клиническое применение, 269
Иммуноглобулин внутривенный, 230
механизм действия, 231
побочные эффекты, 236
клиническое применение
при васкулитах, 235
при ПМ/ДМ, 234
при РА, 232
при СКВ, 233
Кальцитриол, 302
Каптоприл, 139
Кетотифен, 304
Кинины, 52
Кислота арахидоновая, 42
Кислород, 46
Колониестимулирующие факторы, 32
Колхицин, 289
механизм действия, 283
клиническое применение, 283
побочные эффекты, 287
клиническое применение, 189
побочные эффекты, 190
клиническое применение, побочные эффекты, 183
при РА, 186
при СКВ, 185
при васкулитах, 186
фармакологические свойства, 183
Цитозинарабинозид, 193
Циклоспорин А, 204221
механизм действия, 205
побочные эффекты, 214
при РА, 208
при СКВ, 214
при синдроме Шегрена, 213
при болезни Бехчета, 210
при ПМ/ДМ, 210
при ССД, 211
при других заболеваниях, 213
Левамизол, 278
Лейкотриены, 44
Лефлуномид, 305
Лимфоциты, II
Т-лимфоциты, II
В-лимфоциты, 14
Линомид, 298
Лобензарит, 290
Макрофаги, 19
Метотрексат, 143
фармакологические свойства, 143
механизм действия, 144
клиническое применение,
при РА, 151
при ювенильном артрите, 156
при СКВ, 156
при ССД, 157
при ПМ/ДМ, 157
при васкулитах, 158
побочные эффекты, 159
Месна, 187
Миноциклин, 289
Микофенолат мофетил, 293
Мерказолил, 301
механизм действия, 222
клиническое применение, 225
Тепоксалин, 298
Тетрациклиновые препараты, 289
Тимуса гормоны, 287
Тиопронин, 138
Тромбоциты, 21
Нейтрофилы, 18
Нестероидные противовоспалительные препараты, 60
классификация, 60
механизм действия, 61
клиническое применение, 67
побочные эффекты, 72
НПВПгастропатия, 73
Пентоксифиллин, 304
Пиритинол, 138
Плазмаферез, 241
Пролактин, 291
Простагландины, 42
Протеиназы, 47
Пульссинхронизация, 246
при серонегативных спондилоартропатиях, 199
побочные эффекты, 200
Субриум, 295
Сульфаметоксазол/триметоприм, 290
SKF105685,296
Рапамицин, 217
Рентгеновское облучение, 250
клиническое применение, 251
побочные эффекты, 252
Рецепторы клеточные, Тклетки, 13
ИЛ-2, 33
ИЛ-1, 37,39
ФНО-a, 40
Рифадин, 290
Роста факторы, 28
Сакролимус, 217
Сандиммун, 204
Селектины, 26
Серотонин, 50
Сульфасалазин, 196
фармакологические свойства, 196
механизм действия, 196
клиническое применение
при РА, 199
Таксол, 299
Талидомид, 297
Такролимус, 215
Тенидап, 222
Фактор активации тромбоцитов, 46
Фактор некроза опухоли, 36
Фолиевая кислота, 151
Фототерапия ультрафиолетовая, 299301
механизм действия, 300
клиническое применение, 301
Фотохимиотерапия, экстракорпоральная, 247
механизм действия, 247
клиническое применение, 249
FK506,215
Хлорамбуцил, 189
Цитокины, 2840
Циклофосфамид, 183
механизм действия, 183
Эндотелиальная клетка, 23
Эндотелины, 52