Вы находитесь на странице: 1из 543

Оглавление

Предисловие ... .. ..... .. ... . . ....... . ............... .. ...... ......... . ... ... .. ... .. 19
Введение .... .. .. ....... .. .. ....... . . ..... . . ... ... . ... .. ..... .... . ..... . . . . .. . . . ... 20

1 РАЗДЕЛ. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ


Глава 1. Фармакокинетика ................... .. ... ... ...... ...... ........... . ... ... 23
Всасывание ( абсорбция) ... . .... .... .... .. .. . .. ... ......... .. .... ... .. .......... ... . 26
Распределение .. ... ... .. ................. ... .. . .. . ........ ..... .. .. .. . . ... ... ... . . . 29
Депонирование ...... .... . .... .. ... . ...... . ....... .. ..... .. ...... ........... . . . ..... 31
Биотрансформация . ... .. .... .... ... .... . ... .... . ....... .... .. ... ... ... .. . ... ..... .. 31
Выведение (экскреция) ........ .. ......... ... . .... .. . ... . ... ... . . .. .. ..... .. . ... . ... 34
Глава 2. Фармакадинамика ..... ...................... .. .... ... ......... . .......... 38
Глава 3. Факторы, влияющие на фармакадинамику и фармакокинетику .... . ..... . 44
Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы ) . .... .. 44
Свойства организ ма (пол, возраст, генетические особенности ,
функциональное состояние, патологические состояния ) . .. .... ... .. . . .... . .. .. .. .. . 45
Порядок назначения лекарств (время назначения,
повторное применение, комбинированное применение) ......... . .. ...... . ......... 46
Глава 4. Побочное и токсическое действие .... .. .............. .. ... ..... .. .. ..... .. 48

11 РАЗДЕЛ. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ


11. 1. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

Вещества, влияющие на афферентную иннервацию .... ... ... .. ... .. ... .. ... .. .. . 51
Глава 5. Вещества, угнетающие чувствительные нервные окончания
или препятствующие действию на них раздражающих средств .. ............ . . . . . . 51
5.1. Местные анестетики . . .....
. ... .. . . . ... .... . . . ..... ... .. ...... . ..... .. ..... . . .. . 51
5.2. Вяжущие средства ..... ...... ........ .. . . . . .. . .... .. ... . .. ...... ... . ........ .... 56
Органические вяжущие средства . .... ..... .. .. ..... .. ... ... . . .. ... ... . ... .. ....... 56
Растительные вяжущие средства ... .. . .......... ... . .... ... . . ......... .... ... .. . . . 56
Н еорганические вяжущие средства . . . .... . ... . ................... . .. ....... . ..... 58
5.3. Адсорбирующие средства ... . .. ... ...... .. ..... .... ... ...... . .. .............. ... 59
Глава 6. Вещества, возбуждающие чувствительные нервные окончания .. .. . . .. .... 59
6.1 . Раздражающие средства ... . ... . ... ... ..... .. ..... ... ... ........ . ........ ... . ... 60
Вещества, влияющие на эфферентную иннервацию ............ .. .. .... ..... . . ... 62
Глава 7. Вещества, действующие на холинергические синапсы . . ...... .. ........... 64
Средства, стимулирующие холuнергuческuе синапсы .. .... .. ... .... .... ... . .. ... .. . .. 66
7.1. Холиномиметики ........... .. .... . ........ . .. . .. . . . ............ . .. . .. . .. ..... .. 66
М-холиномиметики ..... ... ..... . .. .. . ................. .... ... .... ... . .... .. ..... 66
N- холиномиметики .. . ......... . . . . .. . . .... ........ ..... .. .... . .... . . . .. .. . . . . .... 71
М-, N-холиномиметики ...... ... .. . ... . .... . ..... ............. . .. .... . ..... ...... . 74
7.2. Антихолинэстеразные вещества .... .. ............ ............... .. ..... .... ..... 75
Средства, блокирующие холи1tергические си1tапсы ..... . . ... ... ..... . . . ........... . ... 79
7.3. Вещества, уменьшающие высвобождение ацетилхолина .. ... . ........ .. .... . ... . 79
7.4. М-холиноблокаторы ............................ . .. .. .. ......... . ....... ..... . .. 79
7.5. Ганглиоблокаторы ................... .. ......... .... ... . . ... ......... .. .... ..... 85
7.6. Средства, блокирующие нервно -мышечные синапсы
(миорелаксанты периферического действия) ........ .. ... .... .. ... ... .. ........... . 87
Миорелаксанты антидеполяризующего конкурентного действия ............ . ... ... 88
Миорелаксанты деполяризующего действия ... . . . ..... .... .......... . .. .... ...... 90
Применение миорелаксантов .. . .... . ....... ................... ... . . . .. .. ..... .... 91

Глава 8. Вещества, действующие на адренергические синапсы ....... . .. ..... ...... 91


Средства, стимулирующие адре1tергические си1tаnсы
8.1. Адреномиметики .... . . . ............ .... .. ... ...... .. ............ . ... .... ... . ... 94
а-Адреномиметики .. : ......... . ............... . ..... ... . .. . . .... ... ... .. . .. .... .. 95
а 1 - Адреномиметики ....... ... . ...... ... .... ... . .... . ·. .. ... ............. . ..... .. . 95
а 2 - Адреномиметики .... .... .. . .. .. . .... .. .. . .. .... . .... ... .... ... ...... ... .. . ... 95
Р- Адреномиметики ........... ... ... . . ... .. ... .... . ........ . ..... . ...... . . . ....... 97
Р 1 - Адреномиметики .................. . ... ... ..... ... .. ..... .. . . .. .... .. .... ..... 97
Рт Адреномиметики . ........... ..... .... . ...... ... .. ..... ......... .... ...... .. . . 98
Р 1 -, Р 2 -Адреномиметики . .... ... .. . ................ ... ... .. ......... . . .. . . .. ..... 99
а, Р- Адреномиметики . . ............................... .... ... .. ..... ... ....... .... 99
8.2. Симпатомиметики ( адреномиметики непрямого действия ) . .. .. ....... . ........ 103
Средства, блокирующие адре1tергические си1tаnсы
8.3. Адреноблокаторы ... . ............... . ............ . ... . . .. .... . . .. ........ .. ... 105
а-Адреноблокаторы .... .... . . .. .... ... ... . . .. ..... . . ... . . .. .. . ........ . ........ . 105
а 1 -Адреноблокаторы .......... .. ........ . ......................... .. . .. . .. . ... . 105
а 2 -Адреноблокаторы . ......... . . . .. .... .. . .. . . ........ . ..... . ... . ... .. . .. . . .... 106
а 1 , а 2 -Адреноблокаторы ....... . . . ........ . ........ .. . .. .... . . ... . . .... ... . .. ... 106
Р- Адреноблокаторы .... ..... .. .......... .... .... . .... ... ............. . . . ...... . . 108
Р 1 , Р 2 - Адреноблокаторы ... .. . ......... ... ........... ... ...... ... .. . . . ......... . 109
Р 1 - Адреноблокаторы ............................. . . ... .... ... ... ..... .. .. ...... 111
Р- Адреноблокаторы с внутренней симптоматической активностью ....... ..... .. 113
а-, Р-Адреноблокаторы ....... ..... ....... .. . ...... ..... .. ... ................ . . . . 113
8.4. Симпатолитики ... .......... ............... ......... .. ..... .......... . .... ... . 114
11. 2. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ ......................... ............. .. ... ......... .. . . . 116
Глава 9. Средства для наркоза .... . . .. ........... . . .. ... ... ... .. . ... . . ... ..... .. .. 117
9 .1 . Средства для ингаляционного наркоза . . .. . .... ... ... .... .... .. .. . . ... ... .... ... 119
Жидкие летучие средства для наркоза ............ . .... .. .... . . . ... . . . .. ...... ... 120
Газообразные средства для наркоза .............. . .. .. . . .. . .......... . . ...... ... . 121
9.2. Средства для неингаляционного наркоза . .... ... ... . . . .. . . ... .... ... . ... ..... .. 122
Глава 10. Этанол . . .... ..... ...... ........ . ...... .. .... .... .. . ......... . .... . ...... 123
Глава 11. Снотворные средства ............... ... .. .... ................ ..... ... .. . 126
11.1.Снотворные средствасненаркотическим типом действия ... . .................. 127
Бензодиазепины ....... ... ......... . . ..... ...................... .......... ...... 127
Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов . . . .. ........ 129
Блокаторы гистаминовых Н 1 -рецепторов . . ...... . . .. ............... .... .. ... .... 129
Мелатонин ... ..... ....... ......... ............ ........ ..... ...... . .. ... ... . ..... 129
11.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия ... ... . .... . . .......... .130
Барбитураты ... ... ........ .... .... . . .. .. ..... .. ..... .. .... ...................... 130
Хлоралгидрат ................................................................... 131

Глава 12. Противоэпилептические средства . ........ .... ...... . .... . .... ..... .. ... 131
12.1. Средства, блокирующие Nа+ -каналы .......... .. .... ............... . .. . ....... 133
12.2. Средства, блокирующие Са2+-каналы Т-типа ... . ... ................... .... .. .. 134
12.3. Средства, усиливающие тормозное действие ГАМК ............ . . .... ... . . .... 135
12.4. Ингибиторы карбоангидразы . ... . ..... ........... ............. . .. .. .... .... . . 136
Глава 13. Противопаркинсонические средства .................................... 136
~
13.1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы .. . .. . ... .. ... .... .... 137
13.2. Холиноблокаторы ... ... .. . .. .. .. .................. . ............. ... .. ........ 139
Глава 14. Миорелаксанты центрального действия . .......... ........ . ... .... . . .... 139

Глава 15. Вещества с анальгетической активностью . ............... . . .......... ... 140


15.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики .. ....... ............................ 141
Полные агонисты опиоидных рецепторов ............. ..... . .... .... .. ........... 142
Производные фенантрена .... ..... ......... . .... .. .... . .... . .. ... ..... .... . .... 142
Производные фенилпиперидина ......... . ...... . .... .. . .... ... ..... ..... . ... ... 147
Частичные агонисты опиоидных рецепторов .. .. . .. ...... . ... .... . . .............. 148
Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов ...... .... . . . .. ........... ... ..... . 149
Другие опиоидные анальгетики ............ ..... .. .. .... . .. . ............. . .... ... 149
Антагонисты опиоидных анальгетиков ... .. ... .. .... .... .. ............. .. ... . . . .. 149
15.2. Неопиоидные болеутоляющие средства центрального действия ... ... ......... 150
15.3. Болеутоляющие средства смешанного действия ........ ......... ....... .. . . . . . 152
15.4. Анальгетические средства преимущественно периферического действия
(нестероидные противовоспалительные средства) .............................. . . 152
15.5. Средства, применяемые при хроническом болевом синдроме .......... . . ...... 154
15.6. Средства, применяемые при мигрени ................ .......... ....... .... .... 154
Глава 16. Аналептики ................. ... .................. .... . . . ........ ........ 156
Психотропные средства ..... ... . ... ......... ........... ..... .. ... . .... ... . ........ 158
Глава 17. Нейролептики ( антипсихотические средства) ..... ..... .. ......... .... .. 159
17 .1. Производные фенотиазина ............ .......... .. .... ... .... ..... ......... . . 160
Алифатические производные фенотиазина .. ... ... ... .. . ........ ........ ......... 160
Пилеразиновые производные фенотиазина ............. .... . . . .. ................. 162
Пиперидиновые производные фенотиазина .. . . . .... ... .................. . ....... 163
17.2. Производные бутирофенона ... . .... .... ... . . . ...... .. .... . ... . . . ....... . .... . 163
17.3. Производные тиоксантена ... . ........ . ... . .. .. . ..... ... .... . . .... . .......... . 163
13.4. Атипичные нейролептики ................. ...... .. .... ............... . ....... 164
Дибензодиазепины ...... .. .............................. .. .......... . . .......... 164
Замещенные бензамиды ......... .. ........... . . .... ..... .. . ...... . .............. 165
Имидазолидиноны .............................................................. 165
Производные индола ........................ ... ...... ....... ... ... . .. .. ......... 165

Глава 18. Антидепрессанты


... .................... . .......................... ..... 165
18.1. Антидепрессанты, угнетающие обратный нейрональный захват моноаминов ... 167
Антидепрессанты, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина .... 167
Трициклические антидепрессанты ............................................. . 167
Другие вещества, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналипа .. 169
Антидепрессанты, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина . . 169
Антидепрессанты, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналипа .. . 170
18.2. Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО) .. .. . ..... .... ........... 170
18.3. Атипичные антидепрессанты ... ................. . .... . .... . .......... .. . ..... 172
Глава 19. Антиманиакальные средства (нормотимические средства;
тимоизолептики) ........ , . .. ................................... . ................ 172
19.1. Препараты лития . .... .. .... .. .... . ...................... . ... ..... ... .. ...... 173
19.2. "Малые антиконвульсанты" ............................................ . .. ... 174

Глава 20. Анкенолитики (транквилизаторы) ... .. ...... .. . . .. .. ....... . ....... . ... 174
20.1. Бензодиазепины
........................................................... .. 174
Анкемолитики из других групп .. . ............ . .. . .................... . . ......
20.2. 176
Глава 21. Седатинные средства .. .... .. ..... ... .. . ......................... . .... .. 176
Глава 22. Психостимуляторы ........................................... ... ..... .. 177
Глава 23. Нейрометаболические стимуляторы (ноотропные средства) ..... ....... 180
11. 3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Глава 24. Средства, влияющие на функции органов дыхания .......... ... . .. .. .... 182
24.1 . Стимуляторы дыхания .. ............. . . .................... ... ............... 182
Аналептики ........................................................... . ......... 183
Рефлекторные стимуляторы дыхания .. .... ....... ... . ......... ... ....... .. .. .... 183
24.2. Противокашлевые средства .... .... .. .. ............. . ...... . .. .. ......... ..... 183
Противокашлевые средства центрального действия ......... .. ...... ... . .... . . ... 183
Противокашлевые средства периферического действия ...... .. ....... . .......... . 184
24.3. Отхаркивающие средства .. .... .... ....... . .......... .. ...... .... ... ... ... . ... 184
Отхаркивающие средства рефлекторного действия . ... . ............. ... ....... . .. 185
Отхаркивающие средства прямого действия .................................... . 185
24.4. Муколитические средства .................................................... 186
24.5. Средства, обладающие муколитическими и отхаркивающими свойствами ..... 187
24.6. Средства, применяемые при бронхиальной астме . ........... ... .... ........... 190
Средства, стимулирующие ~тадренорецепторы ................. . .... ............ 190
М-холиноблокаторы ............................ ... ............................. 191
Препараты теофиллина . .... . . .. ...... ... .... ................... .... ... ... . . . .... 192
~ 2 -Адреномиметики длительного действия ........... .. . ... . . ... . .. ... ... ........ 194
Стабилизаторы мембран тучных клеток .................................... ... ... 194
Блокаторы рецепторов цистенииловых лейкотриенов .. . . ......... .. . . ........... 194
Глюкокортикоиды . ..... ........ ... ..... .... .... ... .... ... .. ..... .... ............ 195
Препараты теофиллина. М-холиноблокаторы ..... .. ........ ·...... ........... .... 196
Другие средства, применяемые при бронхиальной астме ... .. ...... ............... 196
11. 4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Глава 25. Средства, применяемые при сердечной недостаточности . . . ... ... . ...... 196
25.1. Средства, уменьшающие нагрузку на сердце ....... .. .. . . ... ..... .. .... .... ... 198
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента .... .... .. ..... . .... . .. .. ..... 198
Блокаторы ангиотензиновых А Т ерецепторов ............. ......... ......... . .. . . 198
Миотропные сосудорасширяющие вещества .... . ....... . ................. ...... . 198
Диуретики ... .................. . ..... . ............ . ....... ....... .. ... . ..... .... 199
Препараты натрийуретических пептидов . ... .. ........... ... ............ . ........ 199
~- Адреноблокаторы ................................................. ..... .. . .... 199
25.2. Кардиатонические средства ............ . ...... ... ... .. . .. .. ... ......... . ... .. 200
Сердечные гликозиды . .. .... ..... ... ..... .... .. ..... .... .. ..... . .......... . . .... 201
~ 1 - Адреномиметики ... .... ............................... . . .... . .... . ... . .... .. . 203
Сенситизаторы Са2+ ... .................... .... ... ... ............................ 204
Кардиатонические средства из других групп . .. ...... .. ........ ...... .. .. ........ 205
Глава 26. Противоаритмические средства . . ..... . ... ........... . ....... . ... ..... .. 206
26.1. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии .... ... ..... .. .... 208
Блокаторы натриевых каналов ( мембранастабилизирующие средства) . ... .. .. .... 208
~- Адреноблокаторы .................... .. ..... .. ........... ... .. ............ .... 216
Средства, увеличивающие длительность потенциала действия
(средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы калиевых каналов) ..... .... 218
Блокаторы кальциевых каналов ..... ... .... .. .... ...... . ..... ......... . ........ . 220
Препараты калия . ... .. .. .. .. . .............. . ...... .. ..... ......... .. . . .. . .. .. ... 222
Сердечные гликозиды . .. ........ ... .................... . .. . .. ....... . .... ....... 222
Аденазин ... ............... . ... .. ....... . .... . ........... .. . .... . ....... . .. . .... 223
Магния сульфат .. ... ...... . ....................... .... .. ... ..................... 223
26.2. Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца . ... . . ... .. .. ... 224
Глава 27. Средства, применяемые при недостаточности коронарного
кровообращения ... ...... ..... ... ................................ .. .... ..... ... . 224
27.1. Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства) ..... ... . 224
Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду ................... . .. . 225
Средства, снижающие потребность сердца в кислороде ........................... 226
Средства, повышающие эффективность потребления сердцем кислорода ........ . 227
Средства, уменьшающие потребность сердца в кислороде
и увеличивающие доставку кислорода ......... . ...... . ............. . .......... 227
Органические нитраты .................. ... ........... .... . .................... 227
Препараты нитроглицерина .. .. ..... ... .. . ... . .. . . ... ... . .. .... .. .. . . ... . ... .. 228
Органические нитраты длительного действия ... .. .. .. . . . . .. . . .. . . . . . .... . . . . . 231
Другие донаторы NO .... ... ..... ... ....... . . . .... . .. . ....... .. .. .. . .. ..... ... . 232
Блокаторы кальциевых каналов . . . . . ........ .. .. . ..... . ..... ............. . ... .. 232
27.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда . . . . . ... . . ... . . .... . . . . . . ..... 234
Глава 28. Средства, улучшающие кровоснабжение мозга . .. . ... .. . . . ... . . . ... .. .. 235
Глава 29. Гипотензивные средства ........ .... .... ..... .. .... . ... . . .... . . . . .. ..... 237
29.1 . Средства, снижающие влияния симпатической нервной системы
(нейротропные гипотензивные средства) .. .... .... .. ... . . ... .. . . . ... ..... . .... . .. 239
Гипотензивные средства центрального действия .. .... . ... .. .. . . ..... .. ......... . 240
Гипотензивные средства, блокирующие симпатическую иннервацию ... . . .. .. . . .. 243
Ганглиоблокаторы .......... .. ... . ..... .. . .... .. ..... .. ... ... .... .. . . . .. .. . .... 243
Симпатолитики .. .. . ... .. .. ... ...... . ... . ..... .... ... . .... . . . .. . .. ... . . . . .. . . .. 244
а-Адреноблокаторы .. . . . .. ... .. ... . ... . . .. . .. .... ... .. ... . . . ..... .. .. ... ... . ... 244
Р- Адреноблокаторы . ..... .... ... .. ... . . .. ... .. ..... . .. . . . .. . . ......... ... ... ... 245
а, Р-Адреноблокаторы . .... ... ...... . .. .... .. .. ..... .. .. . .. . ..... ..... . ... . . .... 246
29.2. Миотропные гипотензивные средства .. ..... .. .. . . .. ... .. .. ... . . ... . .. . . . ... .. 247
Донаторы NO . .. . ..... ... ........ . .. . .. . ......... . . .. . . . . .... . ... . .. ........ . .. . 247
Активаторы калиевых каналов .. . . ... .. ... ....... ... . . ... ... ... . . . . .. . .. ..... . .. 249
Ȼɥɨɤɚɬɨɪɵкальциевых каналов .... .... . . ... ...... . ... ... .. . . . .... . . . .. ..... .. .. 249
Другие миотропные гипотензивные средства .. .. .. ....... .. .. . . . .. . . .. .... . . .. . . 252
29.3. ɋɪɟɞɫɬɜɚ снижающие активность системы "ренин-ангиотензин" .. ... . . .. .. . . 254
Средства, уменьшающие секрецию репина . . .. .... .. .... . .... .. .. . . .... ... . . . .. .. 255
Ингибиторы ɉɎ Ф .............. .. .... ..... . ... . ... .. ... ... . ....... .. ... .. .... .. . 255
ɂɧɝɢɛɢɬɨɪɵɜɚɡɨɩɟɩɬɢɞɚɡ . .... . . . . . .. . . . . .. .. . . . . . . . .. . ...... . . .... ... ... ... .. . 257
ȻɥɨɤɚɬɨɪɵА Т ɪɟɰɟɩɬɨɪɨɜ. .... .... . . ...... .. . ..... .... . ... . . . . . . . .. . ..... .... .. 257
29.4. Ⱦɢɭɪɟɬɢɤɢ. ...... . . ........... . . .. .. . . . . .. . . . .. .... . .. . . .. . . ... . ... . . . . . . .... 258
29.5. Средства, применяемые при гипертензивных кризах . ..... . .... . . . ... .. . . . .. . . 259
29.6. Комбинированное применение антигипертензивных средств ..... . . . .. . .. . . . . . 260
Глава 30. Средства, повышающие тонус кровеносных сосудов . .. .. . . . ... .. ... .. .. 260
Средства, применяемые при артериальной гипотензии .. . . . . ... ... .. .. . . ... . ..... .. 260
Венатонизирующие и венапротекторные средства . .. ... .. . . . . . .... . ... . .. .... . . . . . 261
Веносклерозирующие средства . .... . ... ...... .. .. .. ...... .. ... . . .. .. .. .. .. . .. . . . .. 261
Глава 31. Ⱦɢɭɪɟɬɢɤɢ. . .. .... . ........ . . . ..... .. ......... . ........ ... . .. . . . . . .. . . . . 262
31 .1 . Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев .. .. ... ... .. ... 266
Производвые бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики .. . . . .... 266
П етлевые диуретики . ... ... ... ...... .. . ....... .. ....... . .... ... .... ..... ....... . 268
31.2. Калийсберегающие диуретики ......... . . . ... . ....... . ... ... . . .. .. . .. . . . .. .. . . 269
31.3. Осмотические диуретики .... ..... .. . . .. .. ... . .. ... ...... . . . .... . ..... . ... . ... 270
31.4. Другие диуретические средства ... .. . .. ......... . .... . . . . . . . . . . .. .. .. . .. . . . ... 271
Глава 32. Противоатеросклеротические средства . ... .. .... . ........... . .. ... .. ... 273
32.1. Средства, снижающие уровень атерогенных липапротеинов
(гиполипидемические средства) ... . ...... . .. .. .. .. ...... . . . . . ..... ... ........... . 276
Статины . ... ... . .. .. ....... .. .. .... .. . .. . . .. ....... . .... . . . . .. .... .. . . . ..... .... 276
Секвестранты желчных кислот . ... . .... . . .. . ... . . ... . . . . . .. . .. .. . . . . . . .. .... . .. . 277
Вещества, замедляющие всасывание холестерина . .... .... .. . . .. .... .. . . ... .. .. .. 278
Никотиновая кислота ..... . .. ........... . . . ... .. . .... .. . . .. . . . ... .. .. . .. .... .. .. 279
Фибраты . ..... .. . . . .. . ... . . . ... .... .... .. . . .. ...... . ..... ... . . . . . ... .. . . . . . .... . 280
32.2. Антиоксиданты . .. . .. ..... . ......... .. . . . .. ... . .. . .... .. : . . . ..... ... .. ....... 280
11. 5. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Глава 33. Средства , влияющие на функции органов пищеварения . .... ... . . .. . .. .. 281
33.1. Средства, влияющие на аппетит .. ... .. ..... .. .... .... .. .... ..... . . . .. . .. . ... . 28 1
Средства, повышающие аппетит .................... . . ... .. .. . . .... .... ... . . . .... 282
Средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства) .. . .. . . . . . ... ... . . .... . 282
33.2. Средства, применяемые при недостаточной секреции
пищеварительных ферментов ......... ........... .. . . . . ... .. ..... .. .... . . . . .. .. . . 284
33.3. Средства, применяемые при язвенной болезни ..... . . . . ... . . ..... .. . .......... 284
Средства, уменьшающие секрецию хлористоводородной кислоты . ..... .. .. . . ..... 285
М -холиноблокаторы . . . . ... ...... .. . . . ....... .... .... . ...... ........ . ..... . . ... 287
Блокаторы гистаминовых Н 2 - рецепторов . . . .. .. . . ............... . . ... .. ..... . . . 287
Простагландины группы Е . ..... . .. . . ... . ... ...... . ......... . . . ....... .. .. . ... . 288
Ингибиторы Н+jК+ -АТФазы . . ..... . .. . . . ..... . ....... ...................... . .. 288
Антацидные средства ....... . .... . ................ . ... .. . . ·........... .. .. .... ... . 289
Гастропротекторы .... .. ............. .. . . ... ... . .. . ... .... . .. . ... . ... ... .. .. . .. . . 290
Противомикробные средства, действующие на Helicobacter pylori . . .. .. . . . . . .. . ... 292
33.4. Гастрокинетики .................... . . .... . .. . . ..... .. . . .. ....... ... ... . .. . .. . 292
33.5. Противорвотные средства ............. . .. ... . . .. .... . . .. . . . ... .... ... . . . .. . .. 293
М - холиноблокаторы .. .. ....... . ........ ... ........ . . .. ... .. . . . .. . . . ........... . 294
Блокаторы гистаминовых Н 1 -рецепторов ... . .. . . ......... ... . . . . ....... . ... . .... 294
Блокаторы D 2 -рецепторов . .. . . .............. ... .... . . .... .... . .. .. ... . . . .. ...... 295
Блокаторы 5- НТ 3 -рецепторов ..... . ....................... . . . . . . ... .... . . . . . ..... 296
Другие противорвотные средства .. . . . . ... .......... ... ... . ...................... 296
33.6. Желчегонные средства . . . . ......... .. ........... . ... . ....... . .. . ........ .. ... 297
33.7. Гепатопротекторные средства ... .. .... ...... .. . . .. . . .. . ...... ..... . . . ........ 299
33.8. Средства, влияющие на моторику кишечника . .. . . .. ...... . ... . . . ... . .... . . ... 300
Средства, снижающие моторику кишечника ... ... .. .. ................. .. ...... .. . 300
М - холиноблокаторы .... . . .. . ...... .... . . ...... . . . . ........ ... . .... ... ... . .... . 301
Спазмолитики миотропного действия . . .. . . . ...... . ... ... .... . . .... ... .... ... .. 301
М-холиноблокаторы с миотропными спазмолитическими свойствами ... .. .. . ... 302
Препараты апиоидов .. .. . .......... ...... .... ... ... .. .... ... .... .. ... . . ... .. .. . 302
Карминативные средства . . .... . . ..... .. ... .. .. .. ... . ........ . .. . .. .... . . .. . ... . 302
Средства, стимулирующие моторику кишечника .... . ... .. .. . ....... .... .. . ..... . 303
Слабительные средства . .. . . .... .. .... . .. .. .. .. .. .. . ... . .. .. .. . .. . .. .. . .. . ... . ... 303
Вещества непосредственно раздражающие рецепторы кишечника . .. . . . .. .. ... . . 304
Препараты, содержащие антрагликозиды .... . . .... .. .. . . . ............. . ... .... . 304
Средства, увеличивающие объем содержимого кишечника . .. . . . .. . . . . . .. ...... . 305
Осмотические слабительные средства .. . .. . ... . .. . ... ....... . . .. . . . . .. . . .. . .... 305
Вещества, изменяющие консистенцию содержимого кишечника .. . . ... .. ... ..... 306
33.9. Пробиотики ( эубиотики) ..... ... . . .... .. .... . .. .... .. .... . ..... ... ... ... ... .. 306
11. 6. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИОМЕТРИЙ
Глава 34. Средства , влияющие на миометрий .. .. . . . .. .. ... ......... . .. . . .. . .. . . .. 307
34. 1. Средства, повышающие ритмические сокращения и тонус миометрия ... .. .... 308
Окситоцин . ....... ... .... .. .. . ... . . ....... .. . . .. ... .. . . ... . ... .. . . . .. . .. .. .. . . .. 308
Прелараты простагландинов . .. .... . ..... . .... .. ... ... ..... . .... ....... . . .. .. .... 309
34.2. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия . ..... . .. ... .... ... 309
34.3. Средства, снижающие ритмические сокращения и тонус миометрия .. ... . .... . 31 0
11. 7. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ

Глава 35. Средства, влияющие на систему крови .. . . .. .. . . .. . . . .... . . ........... .. 311


35.1 Средства, влияющие на кроветворение ...... . . . . . . . . .. . . .. . .. ... .. ... .. .... . . . 31 1
Средства, влияющие на эритропоэз ... .. ........ . . .. ... ..... .. . .... .. ... . .. ... .. . 311
Средства, влияющие на лейкопоэз .... .. ... .......... .. .... . . .. . . . .. ... ... .. .. . .. 312
35.2. Средства, влияющие на тромбаобразование .. .... ...... ... . .. ... . .. .... . .. . .. . 312
Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов . Антиагреганты . ... . .. . . . .... . ... 312
Средства, влияющие на свертывание крови . .... .. . . .... .. .... .. .. . ... .. .. . ...... 318
Средства, повышающие свертывание крови ................. . .. . . . .... . . . ... . . . . 318
Средства, снижающие свертывание крови (антикоагулянты) .. ... . . . ... . .. ...... 319
Антикоагулянты прямого действия .. . . .. .... .. . . .. .. ..... .. . ... . . ... . . . . . . . . . . 320
Антикоагулянты непрямого де йствия .. . .... . .. . ......... . .... ... . . ... .. .... .. 322
Средства, влияющие на фибринолиз . .. . .. . . . . .. . . . ........ . . . . ... . . . ...... .. .. . . 323
Фибринолитические средства . . ... . . . ........ . .. . ........ . .... . ...... ... ... .... 323
Антифибринолитические средства . . .... . . ...... ... . .. . ... ....... ... ...... . .... 324

11. 8. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ


И АНТАГОНИСТОВ
Глава 36. Прелараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов . .. . 325
36.1. Прелараты гормонов гипофиза и гипоталамуса
. .... ... . ... . . .... ............. 325
Прелараты гормонов передней доли гипофиза и их аналогов . ........ . .. .. ... .. .. 326
Прелараты гормонов гипоталамуса и их аналогов . .. .. . . . .. .. . . . .... . . . .. ..... . .. 326
Прелараты рилизинг-гормонов и их аналогов ....... .... . ... .. .. . . . . .. . . . ... .. .. 327
Препараты, уменьшающие секрецию или действие рилизинг-гормонов . .. . . .. ... 327
Прелараты гормонов гипоталамуса, угнетающих продукцию гормонов
передней доли гипофиза, и их аналогов .. .... .. .. ...... ... . . .. .... . .. .... . ... .. 327
Прелараты соматостатина и его аналогов .. . .. . . . .. . . ...... . .. .. .. ...... . .. . ... 328
Агонисты Dтрецепторов ... . . .. . ... .... . . . .. . .. .... . . . .. . .... . .. .. ....... .. . .. 328
Прелараты гормонов задней доли гипофиза . .... .. . . .. . . . . .. . ........... ...... .. . 328
Прелараты окситоцина и его аналогов . .... .. . . . .. . . .. . ... ... ... . .. .. ....... . . ... 328
Прелараты вазопрессина и его аналогов . . .......... . ..... ... ... .. ............ . . .. 329
36.2. Прелараты гормонов щитовидной железы и их антагонистов . ... о о о о 330 •• •••••• •

Прелараты фолликулярных гормонов щитовидной железы ... . о о. о о о о 330 ••• ••• • • • •••

Прелараты йода .......... . .... . ....... . .. ... .... ... ... .... ... .. .. ... .......... . 330
Антитиреоидные средства .... . .......... .. . . . .... .. .... ... .... о 330 • • • • •••••••••••••

Прелараты гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы . .. . о 331 •••• •••

36.3. Препарат гормона паращитовидных желез .. о о о о о


•••• 331
••••• ••••• •••••• • ••• •• •••

36.4 Прелараты гормонов поджелудочной железы . . .. .. ... .. о о 331 •• • • •••••••••• ••• • •••

Прелараты инсулина и синтетические гипогликемические средства . ... . . . .. о о. 332 •••

Прелараты инсулина .. .. о •••••о •••• • о о


•••••••• о о о о •••• о • 333
••• • • •• •••••• • • • ••• ••••

Прелараты инсулина короткого действия .. . .... . ............. . ......... .... ... 334
Прелараты инсулина ультракороткого действия ............... . . .. . . ... ... .... 335
Прелараты инсулина средней продолжительности действия .. .... о 335 • • •••• • •••• •

Прелараты инсулина длительного действия . . .... ... .. .. ....... ............. .. 336


Прелараты инсулина комбинированного действия ...................... . .... .. 336
Синтетические гипогликемические средства ... . . . . .. ... . ..... . .... о о 336 • •••• • ••• • •

Производные сульфо нилмочевины ....... . .... . . . .. .... .... . .......... .. .. .. .. 336


Прандиальные регуляторы гликемии ...... . ... . о •••• 338
•• ••• •• •••••••• • ••••••••••

Бигуаниды .. .. .. .... ......... ... .. . . . ......... .. .... .. .. ..... . ... ............ 338
Инеулиновые сенситизаторы ( инеулиновые сенситайзеры; тиазолидиндионы) . . . 339
Ингибиторы а-глюкозидаз ..... .. . . .. . .... .. . . .. . .... .. .... ... ... . ... .. . . ... .. 339
Глюкагон .. ... .... .. ... . . . ... . . . .. ..... ....... .... .. ... ..... ... . ... ............. 339
36.5. Прелараты стероидных гормонов, их синтетических
заменителей и антагонистов ... ... .................... .. .. . .. о о 340 • •• • •••••••••••••••

П релараты гормонов коры надпочечников ............ . .. . . . ..... о о о 341 •••• • ••• • ••••

Минералакортикаиды .... . . .. .. . ....... .. .. . о о о


•• • •о о• • • • 34 1
•• • • • • ••• ••• • • •• ••• •••

Антагонисты минералокортикоидов ..... . ... .. ... ..... ... .. . ......... ... .... . .. 34 1
Глюкакортикаиды . . ... .. ... . . ......................... .. .. .. ............ .... . . 34 1
П релараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов ... . 344
Прелараты женских половых гормонов . . . .. .... ... .. ... .... ... .... . .... . ....... 344
Эстрогенные препараты . ......... . ............... . . .. о 345 • ••• • •••••• ••••••••• ••••

Антиэстрогенные препараты ...... . ................. . .......... . .... . . . ... .. .. 346


Ингибиторы ароматазы ... ... ........... ... . .... ... ... .......... . ... .... ... .. . 346
Гестагенные препараты .. ... . . . ... о •• •• •• • • •о ••• о • о
••• 346
••• ••• • • •• • • ••• •• ••• •• ••

Антигестагенные препараты ... ..... . ... ... ... .. .... .... .. . .... . о 34 7 • ••• •• ••••••••

Противозачаточные средства для назначения внутр ь


( пероральные контрацептивные средства) . .. .. . .... .. .................... о 348 • •••

Сперматоцидные средства .... ..... . .......... . .... ... .... . .... . ..... . о 350 • •• • • •• ••

Прелараты мужских половых гормонов ( андрогенные препараты) .


Антиандрогенные препараты .................... .. ... ... .. . ........ ......... .. 350
Анаболические стероиды. . .... . .... . .. ... .... о о ••• о 35 1
• ••• ••• •••••••• • ••••••• • ••••

Разные анаболические средства .. .......... . . ... . ............... . .. .. . .. . . .. .. 352


11. 9. ФЕРМЕНТНЫЕ И АНТИФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Глава 37. Ферментные и антиферментные ирепараты . ... .. ... . ........... ........ 353
37.1. Ферментные препараты .. ... ... .. ...... ... .. ... .. . . .. .. ... . . .. ....... ........ 353
37.2. Антиферментные препараты ..... . ... ... .. .. .... . . . .. ... ... . ... ... ... . . .. . .. .. 353
11. 10. ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Глава 38. Витаминные ирепараты .. ....... . .. ... . . ........... ... .. .. .... . ... ... ... 354
38.1. П репараты водорастворимых витаминов .. .. ... .. ........ ~ .. ... .. .... ......... 354
38.2. Препараты жирорастворимых витаминов .. . ... .. ........ .. ... .. . . .. .. ........ 357
11. 11. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ

Глава 39. Средства, применяемые при остеопорозе .. . . .. ............... ... ... ... . 360
39.1. Эстрогены . ... ... ....... .. ..... ..... . . .. ... .... . .. . .... ... .... . ....... . . . .. .. 360
39.2. Ралоксифен ... ....... ... ... .. . ...... ... . . . . ... . ............. ... .. . .... .. . . ... 36 1
39.3. Препараты кальцитонина ...... .... . . .. .. .. . . ....... .... ... .. ... .. ..... . ...... 361
39.4. Бифосфонаты ... ..... ... ..... .. . .......... . ................ . ....... . . .. . ..... 361
39.5. Анаболические стероиды ......... ........ . ........ .. ... . ..... ... .. ...... ... . . 362
39.6. Соли кальция ....... .. ... . . ... . .. ... ... . .... .. ... .. ... .. ... . ....... . .... ..... 362
39.7. Витамин D .. ... ... . . . ............. . .... .. . . . .. ... .... ...... .... ...... . . . . .. .. 362
39.8. Оссеин-гидроксиапатитный комплекс ......... ... .. . .............. ... ..... . .. 363
11. 12. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Глава 40. Противовоспалительные средства .. ... .. ... .. ... . .... . .......... .. . ..... 363
40.1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) . .. ... ... . . . ....... . . 364
Производные салициловой кислоты ( салицилаты) .. .. ... . ... .. .. . . .. ..... ....... 366
Производные уксусной кислоты .. . . . .. ... . .... ....... ... . ... ... .... . .... ........ 366
Производные пропионовой кислоты .. . .... . ........ .. .... . . .. ... ................ 367
Оксикамы . ... . ..... . . . ....... ...... . .. .. ......... ... . ... ... . .... . .... ........ . .. 367
Побочные эффекты НПВС ..... .. ..... ... ......... . . .. . ... ...... . . . ... ....... .. . 367
40.2. Препараты 5-аминосалициловой кислоты .. . . ... . . . .... . . ............ . .. . . . .. 368
40.3. Глюкокортикоиды . . .... ... .. . .... . ... ... ... . ................... .. ... ......... 369
40.4. Противоревматоидные средства, модифицирующие заболевание
( медленнодействующие противоревматоидные средства; базисные средства) ... ... 370
40.5. Разные противовоспалительные средства ............................... . ... .. 375
40.6. Противоподагрические средства ............. . . ....... . . . .. .... . . ........ . .. .. 377
11. 13. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Глава 41. Противоаллергические средства .. .. . .... . ... . ... .. . . . .. .... .. .. ... . ... . 379
41 .1. Антигистаминные средства, блокирующие Нгрецепторы ......... . .... . .... . .. 379
Блокаторы Нгрецепторов 1 поколения .. . ..... . ... ..... .. .. . .. . .. . . .. . . . . .. ... .. 380
Блокаторы Н 1 -рецепторов 11 поколения . . ..... ..... ...... . ............ ... . ... . ... 382
41.2. Средства, препятствующие дегрануляции тучных клеток
(средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток) . .... . .. .. .... .. ... .. .. .. .. 382
41.3. Глюкокортикоиды .... . .... ........ .. ... .. . ........ .. ....... . .... .. .. .. .. ..... 383
41 .4. Симптоматические противоаллергические средства .. .. .. . . .. . ... . ... .... . .... 383
11. 14. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

Глава 42. Средства, влияющие на иммунные процессы . ......... . ..... .. .... . ... .. 384
42.1. Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) .. . ........... . .... . .......... ... . .. 385
Цитотоксические средства .... ....... ......... .. ................ . ........... ..... 385
Алкилирующие средства ......... ........ . . .... .............. .. .............. .. 386
Антиметаболиты ...... . .... . .. .. ..... ... ... .. .. ..... ..... ......... ..... .... . ... 386
Глюкокортикоиды . .. . ... ........... . . . .. .... .... .. .. .... .. ..... . . . . ............. 388
Средства, ингибирующие экспрессию или действие интерлейкина-2 .... ... ....... 388
Ингибиторы кальцинейрина ................. .... . ... ......... .. ................ 388
Ингибиторы трансдукции сигнала с рецепторов IL-2 ........................ .... 389
Препараты антитимоцитных антител ............................................ 389
Препараты поликлональных антител .. ..... ......... .. . .... . ................... 389
Препараты моноклональных антител . .. .... .. .. ... .... . .... . .... .. ...... . . . .... 390
42.2. Иммуностимуляторы (иммуномодуляторы) ... .. .... . .... .. ..... .. ..... . . .... 390
Естественные иммуностимуляторы экзогенного происхождения ........ . ......... 390
Препараты эндогенных иммуностимуляторов ...... ......... ............ ... ...... 391
Препараты тимических пептидов .... ...... ............. ... ......... ... .... .. ... 391
Препараты интерлейкинов ..... . . .......... . ..... . ... .. .... .. ...... ... .... ..... 391
Препараты интерферонов .. .. ..... .. . ........ . ...... ....... .... . . ... . . ......... 391
Индукторы интерферонов . .. ... ....... . .. . .... . .... .. ........ . ... ............. . 392
Препараты иммуноглобулинов ........ . ......... ..... ........ .. ...... ~ ....... . . 393
Синтетические иммуностимуляторы ...................... . . ..................... 393

11. 15. ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА


Глава 43. Антисептики ... .... ...... ...... _. ... .. ....... ..... ....................... 394
43.1. Галогенасодержащие соединения .... .. .... . .. ... .. ....... . .. .. ............... 395
43.2. Соединения ароматического ряда (группа фенола) ........ .. . .... . ......... ... 396
43.3. Соединения алифатического ряда .......... . . .... ....... ............ . . . .. .... 396
43.4. Красители .................. ........ ....... .... .......... .. . ..... ............ 397
43.5. Окислители ..... ... ..... ..... ..... .. . ..... ... .. . . . ........ ... . ..... . .... ... .. 397
43.6. Производные нитрофурана .. .......... .... ... . ........ .... ... ........ . .. .. .. . 397
43.7. Кислоты и щелочи .......... .... . . ... .. ........ .... .. .. .......... ... ... ...... 398
43.8. Соли металлов .... ................ ...... .. . ... . .............................. 398
43.9. Детергенты .................................... . ....... . .. . .................. 399
43.10. Антисептики из других групп . . .. .. .......... .. .... . .. . .. . . . .. .... ..... . .... 400
43.11. Растительные антисептические препараты . ... ... . .... ... .. ... .. ..... ........ 400
Химиотерапевтические средства, применяемые при инфекционных заболеваниях .... 402
Противобактериальные средства . ....................................... 403
Глава 44. Антибиотики . . . ................................... .. .... .. .............. 406
44.1 . Антибиотики, нарушающие клеточную стенку бактерий ............... .... . ... 406
Б ета-лактамные антибиотики . . .. . . . . . . ... ..... . . ..... ... .... ...... ...... ....... . 408
Пенициллины ...... . ... ... .... ... ... . . . ... ... .. ... ... ... ....... . .... . . ........ 408
Бензилпенициллины ........... .. . ........... .. ... .... ... ........ ............. 409
Феноксиметилпенициллин ... .... ... . . .. .. ... .. .... .. .. ............. ... .... .. . 411
Полусинтетические пенициллины, устойчивые к п ен ициллиназе .. . ... . .. ... .. . 411
П енициллины широкого ( расширенного) спектра действия .. ... ... ... . ........ 411
Аминопенициллины ........ . ............ . .. .... . .. .. .. . ... . .. ... ... ... ...... 412
Комбинированные препараты аминопенициллинов и ингибиторов ~-лактамаз ... 413
Карбоксипенициллины . . .. .... ... .. . ............................ .. .... .. .. . . 413
Уреидопенициллины ......... . .... . ............. . .... .. . . ..... .... . . .. . ..... 414
Цефалоспорины . . ... . .. ........ . .... . ........ . ... .. ... .. .... .. .. . ............. 414
Карбапенемы .... .... .. ... ............. ... ... . ... .. ... .... .. ... ................ 41 6
Другие бета-лактамные антибиотики . . . ... ... . .... . .... .. ... . . .......... . . ... .. 417
Гликопептидные антибиотики .. ... . . . . .. . .. .... . ..... . .... . .... ......... .. ... ... 417
Циклосерин . .... .. ...... .... .. .. ....... .. . . . .. .. .... . . . . . .. . . ...... . ....... .... . 418
Бацитрацин ... . . . ... . . ..... ...................... . .... .. . .... ........... ... ..... 418
Производные фасфоновой кислоты .. ... .... .. .. . .... ... .. ... ............. ...... . 419
44.2. Средства, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны ... ... . . 419
П олимиксины . ....... ..... .. . . . ..... .. .... .. ... . ............. . ....... . . .. . . ..... 419
44.3. Антибиотики, нарушающие синтез белков ....... . .. . ... . ....... ...... . ....... 420
Аминогликозиды ....... . .. .. ......... . .... .. ... . .............. . .... . .... . .... . .. 42 1
Аминациклитолы ......... .. . .... ..... . .... . .... . . . ... . . .. .... ..... ......... ... . 423
Стрептограмины ......... .. .... . . . .. . .. . .... . .... . .... . ........... .. .. .... . . .... 424
Тетрациклины .. . ... . ........ ... . . . . ... . ......... . ...... . ... .. ... .. .. ... . . . . .... 424
Хлорамфеникол . ... .... . . . . ... . .... . ...... ... ... . . . .. .... . ... . .. . .. ............. 425
Макролиды .. . ... .. .. . . .. .. ... . . . ...... . . . ...... .. ... . . . .. . . . .. . . . .. . ......... . . 427
Линкозамиды . ... . . . .. ... .. .. ... ... ... . . .. .. . .. .. . .. .. . . .. . . . ........ . ... ....... 429
44.4. Средства, нарушающ ие синтез РНК ......... .. ... .. .... . .... ... . .. ...... .. ... 430
44.5. Антибиотики из других групп ..... . .... ... .. . ..... . . . .. ... ... . .... . ..... . .... 43 1
44.6. П обочное действие антибиотиков ... .... . ........ .. ... ... .. ... . ....... .. .. .. . . 431
Глава 45. Синтетические противобактериальные средства . . . ....... . ......... . . .. . 432
45. 1. Средства, нарушающие обмен фолиеной кислоты ........... ... ..... . . . . . .. ... 432
Сульфаниламиды .. .. ................ ......... ......... . ... .. ... . ..... . . ........ 433
Производные диаминопиримидина . ... . .......... . ... ... .. ... .... .. . . ........... 435
Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом ..... . .... ... .. 435
45.2. Фторхинолоны ..... . ..... ... . ............ .. . . . . .. .... . .... .. . . . .... . ....... .. 436
Фторхиналаны 1 поколения .... . ............... ... .. .... . ... ... ... . ... ......... . 438
Фторхиналаны 11 поколения . . . .. . ... ........ . .. . . .. . . . . .. . ... .... ......... . .. . . 440.
45.3. Производные 5 -нитроимидазола ............ ... .. ... .. .. .... . ........ . .... .... 441
45.4. Производные 8 - оксихинолина . .... . ... ... .. .. ... ... . .... . .... ........ ... .. .. . 442
45.5. Нитрофураны ....... .. ..... . . . .. . . . .. . . . ... . . . .. .. . . .. . . . . . ....... .. .. ... .. .. 442
45.6. Производные хиноксалина .......... .. .... . ... . .. . . .. . ...... ......... . .... . .. 443
45.7. Оксазолидиноны . ... ...... . ......... . .... ... .. .. ... . ... ... ...... . .......... . 444
45.8. Другие синтетические противобактериальные средства . .. ...... . .. . ... .. .... . 444
Глава 46. Противотуберкулезные средства ............ . .... .. ... .. . ... ..... .. ... .. 445
46.1. Гидразид изоникотиновой кислоты ( ГИНК ) и его производные . ... ... . . ...... 446
46.2. Антибиотики ..... ... ... . ......................... .... . ... . . .............. ... . 446
46.3. Фторхинолоны . ...... .. ................................... . .... . ....... .... .. 448
46.4. Тиоамиды .. ............................... ..................... . ............. 448
46.5. Противотуберкулезные средства из других групп ................ . ............ 448
46.6. Комбинированные противотуберкулезные средства .... . ........ ...... .. . ..... 448
Противогрибковые средства
Глава 47. Противогрибковые средства ............ . ......... .......... .......... . . 451
47.1. Антибиотики .......................................... . .. . .... . .............. 452
Полиенавые антибиотики .... . ........ . . .. . . . .... ... ... ....... . . .. . . ....... ... .. 452
Гризеофульвин . ................ . .......... ......... ........... .. . . ..... .... .... 454
47.2. Синтетические противогрибковые средства ......... ........ .. ..... . .. . . . ..... 455
Антиметаболиты ... ....... . .......... . ...... . . . .. .. ..... . ......... . ............. 455
Азолы ..... ...... .... . .............. ... . . .. ........... .. .. . . .... . .... . ...... .. ... 455
Аллиламины ........ ............. .... .. . .. ................ ... .. ... .. ..... .. ..... 457
Разные противогрибковые средства .......... . .... . .. ... .... . ..... .......... ..... 457
Противовирусные средства
Глава 48. Противовирусные средства
48.1. Иммунизация .. .. ...... . .......... ... ..... . .... . .... ......... ... . ........... 459
48.2. Средства, нарушающие вход вирусов в клетки . .... . ......... . . .............. . 459
48.3. Средства, нарушающие депротеинизацию вирусов .... ...... .. . ........ . ...... 459
48.4. Аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды) . .... ... ...................... 460
Ненуклеозидные ингибиторы ДНК-полимеразы ........ .............. . .. ....... . 462
Антисенсовые олигонуклеотиды .... . . .. .... ....... . . . ..... . .... . ..... .... ....... 462
48.5. Ингибиторы нейраминидаз . ...... ..... ........................ . .... ....... ... 462
48.6. Средства, применяемые при СПИДе .......................................... 463
Аналоги нуклеотидов ... . .. ... ............... ... ............... . .. ...... ......... 463
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы БИЧ ..................... 463
Ингибиторы БИЧ-протеаз (ингибиторы созревания БИЧ) . .. ... ... ........ . ..... 464
Другие средства, эффективные в отношении БИЧ . .......... .. ................... 464
Средства, применяемые при инфекциях, сопутствующих СПИДу ....... . ........ 464
48.7. Препараты интерферонов ........................ ............. .... .. ... . .... . 464
48.8. Индукторы интерферонов .. .. ........ .............. .. .. .. ..... . .. ... .... ... . 465
48.9. Разные противовирусные средства . ...... ............. . .............. . ...... ... 465
Противопротозойные средства
.Глава 49. Противопротозойные средства .............. .. ... .. ... ... . . ...... ... . ... 466
49.1. Противомалярийные средства ............... . .. . . . .... . .. ... .... . . .. ......... 466
49.2. Противоамебные средства .. .................... .. ....... ......... ............ 470
49.3. Средства, применяемые при трихомониазе . .... . .. ..... . . ..... . .. . ....... . ... . 472
49.4. Средства, применяемые при лямблиозе ....... .. ... .. ..... . . .. ................ 472
49.5. Средства, применяемые при таксаплазмазе ......... ....... ................ : .. 472
49.6. Средства, применяемые при лейшманиозе ........ ........ ................. ... 472
Противогель.минтные (противоглистные) средства
Глава 50. Противоrельминтные (противоглистные) средства ........ . . . .. ..... .... 473
50.1. Средства, применяемые при кишечных нематодозах .... . ....... . . . .. ... ... .... 473
50.2. Средства, применяемые при кишечных цестодозах ........................ .... 474

11. 16. ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ (ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ) СРЕДСТВА


Глава 51. Противобластомные (противоопухолевые) средства ... ................. 475
51.1 . Цитотоксические средства ..
.. ... . ........ .. ....... . ... ... ..... ............... 476
Алкилирующие средства ... ...... .. ... . ........ .... . ... . .. . ......... ...... ... . .. 476
Хлорэтиламины .... .. . .. .... .... . ...... . ...... . ....... .. .. ... ....... ........... 476
Этиленимины ... ................... . .. . .... .... ... .. .... ... ... .... ......... . ... 477
Производные метанеульфоновой кислоты ... . ... .... .. ............... . . ... . .... 477
Производные нитрозамочевины .... . ............ .................. . .. . . . .. . . .. . 477
Соединения платины .. ............. ... ... ..... .......... ......... . .... ... .. . .. . 477
Противоопухолевые антибиотики и другие интеркаляторы ДНК .. .... .... . .. . . .. 478
Литрациклиновые антибиотики ... ... ...... . .... .. .... . .... .. ......... . . .. ... .. 478
Другие противоопухолевые антибиотики ....... .. .... . .... .. .... ... ... ......... 478
Антиметаболиты ................ .... ..... .... .. ... .... .. ... .. .... .... ... ...... .. 4 79
Антагонисты фолиевой кислоты .. . ... . ... . ........ . ..... . ......... . .. . . . .... ... 4 79
Аналоги пуринов ..... .......... ... .... ... ...... .. ... ... ... .. . . .. .... .. ......... 479
Аналоги пиримидина .. .... . . . .......... .. ............. . ........... ............. 480
Вещества растительного происхождения и их синтетические производные ..... ... 480
Алкалоиды барвинка розового ................................................. . 480
Алкалоиды подофилла щитовидного .................... .. ... . .... . ...... . . .... 481
Таксаны ............... ......... .................. .. .. .... ... . ... .. ..... ... .. .. 481
Камптоцетины ... .............. .... ... ... ... .. ........ . ... .. .. ..... .. . . . .. . .... 482
Другие цитотоксические средства .... . .... ....... . ... .. . .. . .................... .. 482
51.2. Гормональные препараты . ... ... ... ..... .... . ..... ... .. ......... . ... .. ... .. .. . 482
51 .3. Ферментные препараты . ... .. .. . . ..... ..... .. .. .... ... .. .... ..... . . .... .. ... . 483
51 .4. Препараты цитокинов . ... .. ... ... .... .. . ..... ............. . . ... . ... . . . .... .. . 484
51.5. Препараты моноклональных антител ...... .. .... . ... .... .. . .......... .... . ... 484
11.17. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Глава 52. Взаимодействие лекарственных веществ . ............. ... . .. ............ 485
52.1. Фармакокинетическое взаимодействие ..... . ............. ...... ...... . ....... 488
Взаимодействие лекарственных веществ при абсорбции ......... .. ... .. .......... 488
Взаимодействие лекарственных веществ при их распределении и депонировании .. . 489
Взаимодействие лекарственных веществ при их биотрансформации . ...... .. .... . 489
Взаимодействие лекарственных веществ при почечной экскреции . .... . .......... 489
52.2. Фармакадинамическое взаимодействие ... .. ... ... ... ... .. . .... ... .. . ... . ..... 490
52.3. Смешанное взаимодействие ..... .. ... .... .. .... ... .. .. ... ... .... ............. 491
52.4. Химическое и физико-химическое взаимодействие (антидотизм) ..... ..... . .. . 491
52.5. Особые варианты взаимодействия веществ . ... ... ... .. .. ... .. ... .... ......... 492
52.6. Взаимодействие лекарственных веществ с пищевыми продуктами .... . .. ...... 492
11.18.0СНОВНЬIЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОТРАВЛЕНИЙ
ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Глава 53. Основные прmщипы терапии отравлений лекарствеm1ыми средствами ..... 493
53. 1. Прекращение всасывания яда на путях его введения .. ........................ 493
53.2. Инактивация всосавшегося яда ......... . ............................. . .... .. . 495
53.3. Нейтрализация фармакологического действия яда .. . . .......... . .. . .. . .... . .. 495
53.4. Ускоренное выведение яда ...................... .... .... .. .. .. ......... ...... 496
53.5. Симптоматическая терапия ............ . .......... .... . ... ... ... .. ... ... .. ... . 497
111 РАЗДЕЛ. ОБЩАЯ РЕЦЕПТУРА

Глава 54. Рецепт ........ ....... ... .. ......... . ........... ... .. .. . . . .. . .. .. . . ...... 501
Глава 55. Твердые лекарственные формы .... . .... . ..... . ................ . .... .. .. 505
Таблетки .... . ... ... . ........ .. ... ................. . .... .... ... .. ............... . .. 505
Драже ............... . ... . ............................. ... .... . .......... . ... .. ... 506
Порошки ...... . ..... .. . ... ... .... ......... . ..... . . . .. .... ........... .. .... . ..... . 506
Глава 56. Жидкие лекарственные формы
Растворы ..... ............ . ................... . . .... .. .. .......... ... .. ....... ... . 508
Суспензии .. ..... . ... ....... .... . .. . . .. .... . .. . . .... .. . .. . ...... .. ... .. ... .... . ... 511
Эмульсии .. ............................. .. ... . ........ .. .................. . . .. . ... 512
Н астои и отвары ......... . .. . . . ......... ...... . .... . ..... ........ . .. . . .. .... . ... . . 512
Галеновы препараты- настойки и экстракты . . .......... ................ . .. ... ... . 513
Новогаленовы препараты ....... . .. ... . ... .. .. . ........ ... . .... . .. ... . .... ... ..... . 515
Микстуры .. .... .. ............ ... . ............ . ..... .. .... .. ... .. ................. 515
Линименты .. . .......... .. .. .. ....... . .............. .. ... .. ... .. . .... ..... . ...... . 516
Разные жидкие лекарственные формы .. . .......... . . . .... . ... .. .. . ................ 516
Глава 57. Мягкие лекарственные формы ............................... .. .... . .. .. 517
Мази . ............. .... .... .. .... .. .......... ... .. ... ... ... .................. .. ... 517
Пасты .. .. .. ......... .... ... ........ ...... . ... . .... .. .......... ... . .. .. . . .. .. ... .. . 518
Суппазитории ...... .......... . . .............. .. .. .. .................. . ...... .. .. . 519
Глава 58. Лекарственные формы для инъекций ....... . . . ... .. .. ... .. ... .... . ..... 521
Глава 59. Лекарственные аэрозоли . .. . .. ... .. .. ..................... ..... : . .... ... 522
Предметный указатель . ... .... ... .. .. . . .. . . .... . .... . ..... .................... ... . 524
ПреАнсловне
В последние десятилетия резко увеличилось количество лекарственных препаратов. Появи­
лось много лекарственных веществ с новыми, неизвестными ранее механизмами действия.
Особенно важно то, что многие из этих веществ высокоэффективны и их применение требует
достаточных знаний и большой осторожности.
В этой книге приведены сведения об основных лекарственных средствах, механизмах их
действия, фармакологических свойствах, применении и побочных эффектах.
Более 40 лет автор преподавал фармакологию в медицинских вузах. Это сказалось на стиле
изложения, стремлении все объяснить максимально понятно. В медицинских вузах фармако­
логию преподают на третьем курсе, когда студенты имеют еще лишь самые общие представле­
ния о заболеваниях. Они впервые знакомятся с фармакологией и справедливо считают этот
предмет одним из самых трудных. Поэтому книга включает лишь несомненные сведения об ос­
новах фармакологии. Для разъяснения действия и применения лекарственных веществ ис­
пользованы элементарные сведения по физиологии, биохимии, патофизиологии, клиническим
дисциплинам. Все это объясняет название книги- <<Элементарная фармакология~.
В книгу включена информация о препаратах лекарственных растений. Сведения об их со­
ставе и механизмах воздействия их действующих начал в настоящее время недостаточны. Од­
нако известны их фармакологические эффекты, показания к применению. Эти препараты ши­
роко применяются и включены в ~государственный реестр лекарственных средств>>. Поэтому
общие сведения о препаратах лекарственных растений необходимы .
По мнению автора, книга может быть интересна не только студентам медицинских вузов, но
и любому читателю, который интересуется свойствами и применением лекарственных средств.
ВвеАение
Фармакология - наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях
изыскания новых лекарственных средств.

Действие лекарственных средств на организм обозначают термином <<фармакодинамика~.


Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию д ей­
ствия,видыдействия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию <<фармакокинетика>>, ко­
торое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекар­

ственных веществ из организма.

Фармакадинамику и фармакокинетику фармакологи изучают в опытах на животных, ис­


пользуя фармакологические, физиологические, биохимические и патафизиологические экспе­
риментальные методы. Кроме того, о фармакадинамике и фармакокинетике лекарственных ве­
ществ судят, исследуя их свойства при применении в клинике. Такие данные относятся к обла­
сти клинической фармакологии.
В фармакологических лабораториях ведется также работа по изысканию новых лекарствен­
ных средств. Основным их источником является химический синтез. Часть веществ извлекают
из растительного и животного сырья, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. В по­
следние годы появились рекомбинантные препараты (препараты эндогенных веществ - гормо­
нов, ферментов, цитокинов, - полученные методами генной инженерии), препараты монокло­
нальных антител.

К новым лекарственным средствам предъявляют высокие требования (особенно к их без­


опасности). Каждое новое лекарственное средство исследуют очень подробно; такие - исследо­
вания доступны только крупным фармакологическим лабораториям.
Если при лабораторных исследованиях нового средства получают хорошие результаты, ма­
териалы исследования передают в Научный центр экспертизы и государственного контроля
лекарственных средств, по заключению которого Минздравсоцразвития РФ дает разрешение
для клинических испытаний вещества. Только после успешных клинических испытаний при­
нимают решение о промышленном производстве нового лекарственного препарата.

В настоящее время большое количество лекарств импортируется из других стран. Многие


лекарственные препараты производятся одновременно несколькими фирмами, и каждая дает
препарату свое название. Поэтому один и тот же препарат может поступать в аптеки под раз­
ными названиями. В то же время для большинства лекарственных препаратов существуют
международные названия (МНН), которые обычно указываются на упаковке препарата после
его фирменного названия. Так как запомнить все фирменные названия лекарственных препа­
ратов невозможно, надо ориентироваться прежде всего на их международные названия. В дан­
ном пособии в качестве основных названий лекарственных препаратов приведены их междуна­
родные названия. В скобках могут быть даны наиболее известные коммерческие (фирменные)
названия.

В курсе фармакологии выделяют «Общую фармакологию~. в которой рассматриваются об­


щие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики, а также «Частную фармаколо­
гию >>, содержащую сведения об отдельных группах лекарственных веществ и отдельных лекар­
ственных препаратах.
1 РазАеА
Общая фармакалогня
Глава 1. Фармакокннетнка
Фармакокинетика - всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведе­
ние лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через биологические


мембраны, в частности через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы
проникновения веществ через клеточную мембрану - пассивная диффузия, активный транс­
порт, облегченная диффузия, пиноцитоз.
Пассивная диффузия в липидной фазе - проникновение веществ через мембрану в любом
ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества
выше, чем с другой, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации).
Так как цитоплазматическая мембрана состоит в основном из липидов (два слоя фосфоли­
пидов, холестерин), липофильные неполярные вещества, то есть вещества, которые хорошо
растворимы в липидах и не несут электрических зарядов (незаряженные, неионизированные
вещества), могут проникать через клеточную мембрану путем пассивной диффузии в любом
участке мембраны. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо раствори­
мые в воде и имеющие электрические заряды) таким путем через мембрану практически не
проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами - слабокислыми соеди­


нениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизиро­
ванной (неполярной) форме, а часть - в виде ионов, несущих электрические заряды .
Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциации:

НА ------+ Н + + А-
Ионизация оснований происходит путем их протонирования:

В + Н + ------+ ВН + (В - Base - основание)


Путем пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная (неполярная)
часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия в липидной фазе слабых элек­
тролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.
В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде - ионизация кис­
лых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель рКа- отрицательный лога­
рифм константы ионизации . Численно рКа равен рН, при котором ионизирована половина мо­
лекул соединения.

Значения рКа для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться (табл. 1).
Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при рН = 4,5
будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3,5 и результат по­
лучается неожиданным.

Для определения степени ионизации используют формулу Henderson- Hasselbalch:


Н К _н_е_п_о_р_о_т_о_н_и-"-ро_в_а_н_н_а_я_ч_а_с_т_ь
Р = Р а + 1og протонированная часть
Для оснований:

рН = рК + log [В]
а [вн+]
24 1 Раздел. Общая фармакология

Для кислот:
Таблица 1 . рК. лекарственных веществ
Лекарственное вещество рК. [А-]

Слабые кислоты
рН=рКа +log[HA]
Ампициллин 2,5 Для ацетилсалициловой кислоты
Ацетилсалициловаякислота 3,5 рК. = 3,5.
Парацетамол 9,5 При рН = 4,5:
Фенитои н 8,3
Фенабарбитал 7,4 [А-]_ [А-]_10
Фуросемид 3,9 log [НА] -1, m.e. [НА] -т
Слабые основания
Атропин
Следовательно , при рН = 4,5 аце­
9,7
Диазепам 3,3 тилсалициловая кислота будет почти
Кодеин 8,2 полностью диссоциирована .

Хлордиазепоксид 4,6 В цитоплазматической мембране


Хлорпромази н 9,3 имеются водны е каналы (водные по­
Эфедрин 9,6 ры), образованные белковыми моле-
кулами. Чер ез эти каналы проходит
вода и могут проходить путем пассивной диффузии (пассивная диффузия в водной фазе) по
градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малы­
ми размерами молекул, так как каналы эти очень узкие (диаметр 0,4 нМ).
Большинство лекарственных гидрофильных полярных веществ через водные каналы цито­
плазматической мембраны не проходят, так как размеры их молекул значительно превышают
диаметр водных пор .

Гидрофильные полярные вещества могут проникать в клетки путем:


• активного транспорта;
• облегченной диффузии;
• пиноцитоза.
Активный транспорт - транспорт лекарственного вещества через цитоплазматическую
мембрану с помощью специального переносчика. Такой транспортной системой обычно явля­
ются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мем­
брану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с
местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит конформация
белковой молекулы, и вещество высвобождается с другой стороны мембраны (рис. 1) .
Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить
против градиента концентрации.

Облегченная диффузия - транспорт вещества через цитоплазматическую мембрану специ ­


альной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.
Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образу­
ющие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с дру­
гой стороны клетки.
При всасывании, распределении и выведении гидрофильных полярных лекарственных ве­
ществ существенное значение имеет фильтрация этих веществ через межклеточные промежут­
ки. Способность растворенных в воде гидрофильных полярных веществ проходить через меж­
клеточные промежутки зависит от:
1 Раздел. Общая фармаколоrия 25

Внеклеточ ное
про ст ра нств о
Внеклеточ ное

~~ 0..."
0:::::,
ос=

Рис. 1. Активный транспорт лекарственного вещества

• величины межклеточных промежутков;

• велич ин ы молекул этих веществ .

Так, через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путем
фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме кро­
ви , если они не связаны с белками плазмы.
В капиллярах и венулах подкожной жировой клетчатки , скелетных мышц, внутренних ор­
ганов промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства ле ­
карственных веществ . Поэтому при введении лекарств под кожу или в мышцы х оро шо всасы­
ваются и проникают в кровь и лип оф ильные неполярные вещества (путем пассивной диффу­
зии в липидной фазе) и гидрофильные полярные вещества (путем фильтрации и пассивной
диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия венул).
При введении гидрофильных полярных веществ в кровь (внутривенное введение) вещес­
тва быстро проникают в большинство тканей через промежутки между клетками эндотелия
капилляров. Исключения составляют ткани, отделенные от крови гистогематическими барь­
ерами .

Так, в капиллярах головного и спинного мозга промежутки между клетками эндотелия от­
сутствуют (кл етки эндотелия плотно соприкасаются), и фильтрация лекарственных веществ
невозможна. Этот слой эндотелиальных клеток составляет барьер для гидрофильных поляр ­
ных веществ между кровью и тканями центральной нервной системы - гематоэнцефаличес­
кий барьер . Поэтому большинство гидрофильных полярных веществ не проникает в централь­
ную нервную систему. Исключение составляют вещества, для которых существуют системы
активного транспорта (например, путем активного транс п орта через гематоэн цеф алический
барьер проникает противопаркинсонический препарат леводопа).
В некоторых областях головного мозга гематоэнцефалический барьер мало выражен, и в
этих участках возможно прохождение в центральную нервную систему гидрофильных поляр­
ных веществ. Так , в агеа postrema продолговатого мозга гидрофильные полярные вещества мо­
гут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную систему че­


рез гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии.
Большинство лекарственны х веществ назначают внутрь . При этом вещество может час­
тичн о всасываться в желудке, но в основном всасывание происходит в тонко м кишечнике,
26 1 Раздел. Общая фармакология

так как всасывающая поверхность тонкого кишечника (включая поверхность ресничек эпи­
телия) около 200 м2 .
В эпителии желудочно-киш ечного тракта межклеточные промежутки малы. Поэтому гид­
рофильные полярные вещества в целом плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Так, гидрофильное полярное соединение - неостигмин (прозерин) - под кожу назначают в до­
зе 0,0005 г, а для получения сходного эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.

+
N (С Н 3 ) 3

0-C-N(C Н 3 )2
11
о

Гидрофильные полярные вещества, которые имеют большие размеры молекул (например,


тубокурарин), практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Исключение со ­
ставляют вещества, которые всасываются путем активного транспорта, облегченной диффузии
или пиноцитоза.

Липофильные неполярные вещества легко всасываются в желудочно-кишечном тракте пу­


тем пассивной ди ффузи и .

Всасывание (абсорбция)
При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут
в кровь, проходят процесс всасывания (абсорбции) .
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт ) и парентеральные (помимо пище ­
варительного тр акта) пути введения лекарств енных веществ.
Энтеральные пути введения - введение веществ под язык, внутрь, р ектально. При этих пу ­
тях введения вещества всасываются в основном путем п ассивной дифф узии, через клеточную
мембрану. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидро­
фильные полярные соединения.
При введении веществ под язык ( сублингвально) всасывание происходит быстро, и вещест­
ва попадают в кровь, мипуя печепь . Однако всасываю щая поверхность невелика, и таким пут ем
можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Н апример, суб ­
лингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина; дей ­
ствие наступает через 1-2 мин.
При назначении веществ впутрь (peros) лекарственные средства (таблетки, драже, миксту­
ры и др. ) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике (воз ­
можно частичное всас ывание веществ в желудке).
1 Раздел. Общая фармакология 27

Некоторые лекарственные вещества нецелесообразно назначать внутрь, так как они разру­
шаются в желудочно - кишечном тракте хлористоводородной кислотой желудочного сока, пи ­
щеварительными ферментами.
Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены поп адают в печень и только
затем - в общий кровоток.
В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация). Частично
вещество может выделяться в кишечник с желчью. В связи с этим в кровь может попасть
лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергается элиминации при первом про­

хождении (пассаже) через печень (термин «элиминация~ объединяет биотрансформацию и


экскрецию) .
Кроме того, лекарственные вещества могут не полностью всасываться в кишечнике, подвер ­
гаться метаболизму в стенке кишечника, частично выводиться из кишечника. Все это в сочета­
нии с первым прохождением веществ через печень обозначают термином «пресистемная эли­
минация».

Количество неизмененнога вещества, попавшего в общий кровоток, в процентнам отноше­


нии к введенному количеству обозначают термином «биодоступностъ ». Значения биодоступ­
ности, которые приводят в руководствах, справочниках, обычно соответствуют биодоступнос­
ти веществ при их назначении внутрь. Например, биодоступность пропранолола - 30%. Это оз­
начает, что при введении внутрь в дозе 0,01 (10 мг) только 0,003 (3 мг) неизмененнаго пропра­
нолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривен­


ном введении биодоступность вещества - 100%). Через определенные интервалы времени
определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентра­

ции вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концен­
трации в еществ а в крови и также строят кривую изменения кон центрации вещества во вре­

мени (рис. 2).

Кон цен- 6
т рация
AUC внутрь
в 5 F= . 100%
плазме AUC в/в
крови,
4
м кг 1мл
з

AUC
2 в ,.В

2 3 4 5 6
Время , часы

Рис. 2. Биодоступность лекарственного вещества


Бисдоступность (F- Fraction) определяется как отношение площадей под кривыми «ко нцентр ация- время» (AUC) при введении вещества внутрь
и внутривенно.
28 1 Раздел. Общая фармакология

Измеряют площади под кривыми - AUC (Area Under the Curve). Биодоступность -
F (Fraction) - определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривен­
ном введении и обозначают в процентах:

AUC
F= вн ·100%
AUC 8 18

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток


может быть различной. Соответственно различными будут:
• вр емя до стижения ликавой концентрац ии;
• максимальная концентр ация в плазме крови ;
• величина фармакол огического эффекта.
Поэтому вводят понятие «биоэквивалентность ». Биоэквивалентность двух веществ означа­
ет сходные биодоступность, пик действия , характер и величину фармакологического эффекта.
Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных
суппазиториев (свечей) или лекарственных клизм (около 50 мл). При этом 50% вещества пос ­
ле всасывания попадает в кровь, минуя печень. Р ектально лекарственные вещества применяют
также с расч етом на местное действие.
Парентеральные пути введения - введение веществ, минуя пищеварительный тракт . На­
иболее употребительные парентеральные пути введения - под кожу, в мышцы, вену .
При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества могут всасываться
путем пассивной диффузии и фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии ве ­
нул). Таким образом, под кожу можно вводить и липофильные неполярные и гидрофильные
полярные соединения.

Обычно под кожу вводят водные растворы лекарственных веществ. Иногда - масляные
растворы или взвеси . Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взве­
си медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.
Под кожу нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы ) вещества всасываются так
же, как и при подкожном введении, но более быстро, так как васкуляризация скелетных мышц
более выражена по сравнению с подкожной клетчаткой.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же
время в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии ). При введении взвеси в мыш ­
це создается депо пр епарата , из которого лекарств енное в ещество может медленно и длитель­

но всасываться в кровь.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие ве ­


щества развивается очень быстро - обычно в течение 1- 2 мин. Чтобы не создавать в крови
слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных веществ перед внут­
ривенным введением разводят в 10- 20 мл изотонического (0,9%) раствор а натрия хлорида или
изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно, в течение нескольки х минут. Не ­
редко лекарственные вещества в 250- 500 мл изотонического раствора вводят в вену капельно,
иногда в течение многих часо в.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью заку ­
порки сосудов (эмболии)! В то же время в вену иногда вводят небольшое количество гиперто-
1 Раздел. Общая фармакология 29

нических растворов (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы), которое быстро разводится
кровью.

При невозможности внутривенного введения (у детей или пожилых пациентов) лекарства


иногда вводят в губчатое вещество грудины - внутригрудию-ю (интрастернально ).
В экспериментах на животных один из самых употребительных путей введения - внутри ­
брюшинный (через брюшную стенку в полость брюшины) . Действие веществ развивается быс­
тро, так как большинство лекарств хорошо всасывается через листки брюшины. Иногда этот
путь введения используют и в клинике (например, введение антибиотиков при операциях на
органах брюшной полости) .
Внутриартериально вводят лекарственные вещества, если хотят создать высокую концент­
рацию веществ в той области, которая кроваснабжается данной артерией (так вводят иногда
противоопухолевые средства).
Ингаляционное введение - введение лекарственных препаратов путем вдыхания (inhalatio -
вдыхание). Так вводят газообразные вещества, пары летучих жидкостей (при ингаляционном
наркозе), аэрозоли.
При ингаляционном введении лекарственные вещества действуют на эпителий дыхатель­
ных путей . Многие вещества легко всасываются через эпителий в кровь. Поэтому вещества
применяют ингаляционно для :

1) воздействия на слизистую оболочку дыхательных путей (например, отхаркивающие


средства);
2) воздействия на гладкие мышцы бронхов ( ~ 2 -адреномиметики при бронхиальной астме);
3) резорбтивного (общего) действия (средства для ингаляционного наркоза) .
Для воздействия на центральную нервную систему вещества, которые плохо проникают че ­
рез гематоэнцефалический барьер, могут вводить под оболочки мозга - субарахиоидально, суб­
дуральио .
При необходимости длительного действия высоколипофильных лекарственных веществ,
которые легко проникают через неповрежденную кожу, используют траисдермальное введе­
ние. Применяют трансдермальные терапевтические системы (ТТС) , которые изготавливают
обычно в виде пластырей и наклеивают на здоровые участки кожи. Лекарственное вещество
равномерно выделяется из пластыря и всасывается через кожу в течение длительного времени .

Например , при длительных морских поездках для предупреждения морской болезни рекомен­
дуют ТТС со скопаламином (длительность действия- 72 ч).
Некоторые лекарственные препараты применяют иитраиазальио в виде капель или спрея
для введения в полость носа в расчете на местное или резорбтивное действие . Так, в расчете на
местное действие применяют растворы нафазолина при ринитах. В расчете на резорбтивное
действие интраназально применяют раствор десмопрессина (аналог антидиуретического гор ­
мона) при несахарвом диабете.

РаспреАеление
При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются
в организме относител ьно равномерно, а гидрофильные полярные вещества - неравномер­
но . Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в част-
30 1 Раздел. Общая фармакология

ности, гистогематические барьеры, то есть барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови.


К таким барьерам относятся гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентар­
ный барьеры.
Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров
мозга ( в этом слое клеток отсутствуют межклеточные промежутки). Гематоэнцефалический
барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани
мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера
повышается.

Липофильные неполярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем


пассивной диффузии.
Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных ве­
ществ из крови в ткани глаз .

Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникнов ению гидрофиль­


ных полярных веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества в системе однокамерной фар­


макакинетической модели (рис. З) используют такой показатель, как объем распределения -
Vd (Volume of distribution), который определяют по отношению:

D
V=-
d с
о

где D- доза (Dose );


Со - начальная концентрация (Concentration).

Рис. 3. Однокамерная фармакакинетическая модель


Организм п редставляют в виде камеры, заполненной жидкостью. В эту камеру вводят лекарственное вещество, которое мгновенно и равномерно
распределяется . Объем распределения Vd (Volume of distribution} равен отношению дозы вещества (D - Dose) к начальной его концентрации
(С 0 - Concentration).

Для многих лекарственных веществ определен объем распределения применительно к чело­


веку - кажущийся объем распределения, который обозначают так же - Vd· Кажущийся объ­
ем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в кото­
ром после внутривенного введения (при условии мгновенного и равномерного распределения)
концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови.

Другими словами, кажущийся объем распределения - это гипотетический объем жидкос­


тей организма, в котором концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови:

V = общее количество вещества в организме


d концентраiЩЯ вещества в плазме крови
где Vd определяют в литрах или л/кг.
1 Раздел. Общая фармаколоrия 31

Если для лекаретвеныого вещества Vct = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещес­
тво находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пре­
делы кровеносного русла. Возможно, это высокомолекулярное вещество (например, для гепа­
рина vd = 4 л).
Vct = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости
(12 л) и не проникает в клетки тканей. Вероятно, это гидрофильное полярное вещество.
Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во
внеклеточной и внутриклеточной жидкости. По-видимому, это липофильное неполярное ве­
щество.

Vct = 400- 600- 1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и
его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрес ­
сант) Vd = 23 л/кг, то есть примерно 1600 л. Это означает, что концентрация имипрамина в кро ­
ви очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ неэффективен .

Аепонирование
При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задержи­
ваться (депонироваться) в различных тканях . Из депо вещество высвобождается в кровь и ока­
зывает фармакологическое действие.
Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутри ­
венного наркоза- тиопентал - натрий - вызывает наркоз, который продолжается 15- 20 мин.
Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жиро ­
вой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается
2-3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо .
Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной тка­
ни. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до восьми лет, так как, депонируясь в ко ­
стной ткани, тетрациклины могут нарушать развитие скелета.
Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении
с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть веще­
ства высвобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие.
Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с мень­
шей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как
увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы . Например,
сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновре­
менно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижать­
ся, что ведет к кровотечениям.

В то же время вытесненное вещество быстрее подвергается биотрансформации и экскреции,


поэтому время его действия укорачивается .

Биотрансформация
Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотранс­
формация, метаболизм). Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где
32 1 Раздел. Общая фармакология

обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, биотрансформация может про­
исходить в легких, почках, стенке кишечника, коже и других тканях.

Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз)


и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкурановой
кислотой и др.) . Соответственно продукты превращений называют метаболитами и конъюгата­
ми. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации (первая фаза био­
трансформации), а затем- конъюгации (вторая фаза биотрансформации).
Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказыва­
ются активнее исходных в е ществ. На это м основано создание так называемых пролекарств
(prodrugs). Синтезирует неактивное (малоактивное) соединение, которое хорошо всасыва­
ется в желудочно-кишечном тракте , и при биотрансформации превращается в активный ме­
таболит. _
Например, пролекарство эналаприл хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Активный метаболит эналаприла- зналаприлат - оказывает выраженное гипотензивное дей­
ствие. Эналаприлат применяют также в виде самостоятельного лекарственного препарата, но
зналаприлат плохо всасывается в желудочно-киш ечном тракте, поэтому его вводят внутривен­

но (например, при гипертенз ивном кризе ) .


Пролекарство леводопа после назначения внутрь всасывается в кишечнике, проникает че­
рез гематоэнцефал'ический барьер и в ткани мозга превращается в активный дофамин, который
оказывает противопаркинсоническое действие (назначение дофамина в качестве противопар­
кинсонического средства неэффективно, так как дофамин не проникает через гематоэнцефали­
ческий барьер).
Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Так, один из метаболитов парацета­
мола (обезболивающее средство) - N-ацетил-пара-бензохинонимин - при передозировке па­
рацетамола может вызывать некроз печени (при терапевтических дозах быстро инактивирует­
ся путем конъюгации с глутатионом).
Конъюгаты обычно малоактивны и малотоксичны .
В результате биотрансформации липофильные неполярные вещества обычно превращают­
ся в гидрофильные полярные соединения , которые легче выводятся из организма.
Разли чают специфическуюинеспецифическую биотрансформацию. При специфической
биотрансформации отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, про­
являя при этом высокую субстратную специфичность.
Например, метанол (метиловый спирт) окисляется алкогольдегидрогеназой. При этом об­
разуются высокотоксичные соединения - формальдегид и муравьиная кислота. Этанол (эти­
ловый спирт) также окисляется алкогольдегидрогеназой. Аффинитет этанала к алкогольдеги­
дрогеназе значительно выше, чем аффинитет метанола. Поэтому этапол может замедлять био­
трансформацию метанола и таким образом уменьшать токсичность метанола.
Суксаметоний (деполяризующий миорелаксант) и проканн (местный анестетик) гидроли ­
зуются холинэ стеразой плазмы крови . Проканн может замедлять гидролиз суксаметония и
пролонгировать его действие.
Большинство лекарственных веществ подвергается неспецифической биотрансформации
под влиянием ферментов печени , локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплаз­
матического ретикулума клеток печени. При выделении э тих фрагментов эндоплазматическо­
го ретикулума их назвали микросомами . Поэтому и ферменты, локализованные в этих участ -
1 Раздел. Общая фармакология 33

ках, называют микросомалъными ферментами (в основном оксидазы смешанных функций­


изоферменты цитохрома р Р450).
Микросомальные ферменты не обладают высокой субстратной специфичностью, но дей­
ствуют в основном на липофильные неполярные вещества, которые легко проникают в гепато­
циты . Микросомальные ферменты превращают липофильные неполярные вещества в гидро ­
фильные полярные соединения , которые легче выводятся из организма. Микросомальные фер­
менты окисляют и некоторые эндогенные вещества (например, стероидные гормоны).
В том случае когда ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, насыщены, в единицу
времени метаболизируется постоянное количество вещества (биотрансформация нулевого по­
рядка) . Если ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, не насыщены (биотрансформа­
ция большинства веществ), в единицу времени метаболизируется постоянная доля вещества
(биотрансформация первого порядка) .
Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени,
действия некоторых лекарственных средств .
Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин
(синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами) . Поэтому мужчины
более устойчивы к действию многих лекарственных веществ .
У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекар ­
ственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомен­
дуют в связи с их выраженным токсическим действием.
Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому
многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравне ­
нию с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замед­


ляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.
Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов пе­
чени, например фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин (табл. 2). Индукция синтеза мик­
росомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается по­
степенно (примерно в течение двух недель). При одновременном назначении с ними других
препаратов (например , глюкокортикоидов , противозачаточных средств для назначения
внутрь) действие последних может ослабляться.
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают актив ­
ность микросомальных ферментов печени, и поэтому могут усиливать и удлинять действие

Таблица 2. Лекарственные средства , влияющие на синтез микросомальных ферментов


печени

Индукторы микросомальных ферментов Ингибиторы микросомальных ферментов


печени печени

Фенабарби тал Цим етиди н

Фе н итои н Хл о рам феникол

Гр изеофульв ин Фуразол идон

Р ифам n и ци н М етра нидазол


Инг ибито ры МАО
34 1 Раздел. Общая фармакология

других препаратов. Например, хлорамфеникол увеличивает период полуэлиминации фенито­


нна и варфарина.

ВывеАение (экскреция)
Большинство лекарственных веществ выводятся из организма через почки в неизмененнам
виде или в виде продуктов биотрансформации.
В почечные канальца вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных
клубочках.
Многие лекарственные вещества секретируются в просвет проксимальных почечных ка­
нальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, по­
этому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При
этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задержи­
вать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концен­
трация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия
дигоксина (аритмии и др .).
Липофильные неполярные вещества в почечных канальцах подвергаются обратному всасы­
ванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало
реабсорбируются и выводятся почками.
Выведение (экскреция) почками слабых электролитов прямо пропорционально степени их
ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного
выведения кислых соединений (например, производных барбитуравой кислоты, салицилатов)
реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований- в кислую .
Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт
(выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие
лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.

У женщин в период грудного вскармливания лекарственные вещества могут выделяться мо­


лочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не
следует назначать лекарства, которые могут неблагаприятно воздействовать на ребенка.
Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином ~элими­
нация~ (рис. 4).

~иотрансформация Экскреци)
у....- - - - - -
Элиминация

Рис. 4. Элиминация лекарственных веществ


1 Раздел. Общая фармакология 35

При фармакокинетике нулевого порядка элиминация линейна: в единицу времени элими­


нируется определенное количество вещества.

При фармакокинетике первого порядка элиминация протекает экспоненциально- вначале


быстро, а затем все медленнее. В единицу времени элиминируется определенная часть вещест­
ва. Для характеристики элиминации используют константу элиминации- k.1 и период полу­
элиминации - t1; 2·
Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу време­
ни. Например, в вену введено вещество А в дозе 10 мг; k.1 = 0,1/ч. Через час в плазме крови ос­
танется 9 мг, через 2 ч - 8,1 мг.
Период полуэлиминации - t 112 - время, за которое концентрация вещества в плазме крови
снижается наполовину:

-0,693
t l/2 _ __
kel
где 0,693 - натуральный логарифм 2.
В основное время период элиминации t 112 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное
время элиминации (рис. 5, 6). При очень низких концентрациях вещества в крови t 112 увеличи­
вается - терминальный период полуэлиминации.

50

Дозы
(условные
единицы}

Время, часы

Рис. 5. Период полуэлиминации (t1 1,) не зависит от дозы вещества

В двухкамерной фармакокинетической модели (рис. 7) после введения вещества в цент­


ральную камеру (подразумевается кровеносное русло хорошо перфузируемых тканей- серд­
ца, легких) происходит распределение вещества в периферическую камеру (периферические
ткани)- а-фаза (фаза распределения). После того как концентрация вещества в центральной
и периферической камере становится одинаковой, начинается элиминация- ~-фаза (фаза эли­
минации). Соответственно различают t 112a (период полураспределения) и tl/2~ (период полу­
элиминации) (рис. 8).
36 1 Раздел. Общая фармакология

100
Концентрация
вещества в

плазме крови
{условные
единицы)

50

25 1----+----'">..

12,5f---11----t-__,.,.._
OL_~~2~~--~~~~=-
Время , часы

Рис. 6. Период полуэлиминации (t,1, ) не зависит от времени элиминации

Периферическая
Центральная камера

"'""~ uг------=--1

веществоFL. __JП __

Рис. 7. Двухкамерная фармакакинетическая модель

100
Концентрация
{условные
единицы)
а- Фаза {фаза рас пределения)t
112 а

50

~- Фаза{фаза элиминации) t 112 ~

0 L_"""""7--.,..2--;
з::::::::="..",~-­
Время, часы

Рис. 8. Элиминация в двухкамерной фармакскинетической модели


1 Раздел. Общая фармаколоrия 37

Клирене ( Clearance) - показатель того, какое количество плазмы крови освобождается от


вещества в единицу времени. Клирене определяют обычно в мл/мин. Различают почечный
клиренс, печеночный клиренс, общий клиренс.
При постоянной концентрации вещества в плазме крови почечный клиренс - Clr (renal)
можно определять по формуле:

с .у
Clr = и и мл/мин
Ср
где Cu и СР - концентрации вещества, соответственно, в моче и в плазме крови;
Vu - скорость мочеотделения.
Общий клиренс - Clt (Total) определяется по формуле:
Clt = Vd · kel·
Другими словами, Clt показывает, какая часть объема распределения освобождается от ве­
щества в единицу времени.

Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреждения токсического действия


лекарственного вещества необходимо поддерживать в плазме крови его постоянную ( стацио­
нарную) терапевтическую концентрацию. Стационарную концентрацию обозначают как с ..
( steady-state concentration ).
В справочниках и руководствах по фармакологии приводят значения средних терапевтиче­
ских концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.
Определяют также минимальную терапевтическую концентрацию (минимальную эффек­
тивную концентрацию) - c..min - и максимальную терапевтическую концентрацию (макси­
мальную безопасную концентрацию)- c..max, выше которой- токсические концентрации. Ин­
тервал между c..min и c..max соответствует терапевтической широте (рис. 9).

Концентрация
Токсические концентрации

Терапевтическая{
..

_:.L
широта ·
с.

Время

Рис. 9. Стационарные концентрации

Чем больше терапевтическая широта лекарственного вещества, тем легче его использовать
в практической медицине. И наоборот, при малой терапевтической широте увеличивается ве­
роятность токсического действия вещества.
Для поддержания средней терапевтической концентрации лекарственного вещества можно
вводить раствор этого вещества внутривенно капельно. При этом концентрация вещества в
38 1 Раздел. Общая фармаколоrия

плазме крови вначале повышается быстро, затем медленнее, и наконец, устанавливается стаци­
онарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элимина­
ции (биотрансформация +экскреция). Скорость введения вещества для поддержания его тера­
певтической концентрации определяют по формуле:

D
y=Css ·Clt
где D/Т - количество вещества, вводимого в единицу времени.
Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь отдельными дозами
или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно вначале вводить нагрузочную
дозу для быстрого достижения терапевтической концентрации, а затем назначать малые дозы,
которые поддерживают терапевтическую концентрацию, - поддерживающие дозы.

Глава 2. ФармакоАинамика
Фармакадинамика- фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация дей­
ствия, виды действия лекарственных веществ.
Фармакологические эффекты лекарственного вещества - изменения в деятельности орга­
нов, систем организма, которые вызывает данное вещество (например, усиление сокращений
сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятельности , устранение
страха и напряженности и т. п . ).
Каждое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каж­
дом конкретном случае используют лишь определенные эффекты лекарственного вещества,
которые определяют как основные эффекты. Остальные ( неиспользуемые, нежелательные)
фармакологические эффекты называют побочными.
Механизмы действия лекарственных веществ - способы, которыми вещества вызывают
фармакологические эффекты, очень разнообразны. К основным вариантам механизмов дей­
ствия относятся действия на:
• специфические рецепторы;
•ферменты;
• ионные каналы;
• транспортные системы .
Большинство лекарственных веществ действуют на специфические рецепторы. Эти рецеп­
торы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами, взаимо­
действие с которыми дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению
фармакологических эффектов.
Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мембранами (мембранные),
и внутриклеточные рецепторы (цитоплазматические, ядерные).
Мембранные рецепторы (рецепторы цитоплазматической мембраны) делят на:
• рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;

• рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;


• рецепторы, взаимодействующие с G-белками.
1 Раздел. Общая фармакология 39

К рецепторам, непосредственно сопряженным с ионными каналами, относятся, в частнос­


ти, N-холинорецепторы и ГАМКл-рецепторы .
При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) от­
крываются непосредственно сопряженные с ними натриевые каналы . Стимуляция N-холино­
рецепторов в едет к открытию Nа+ -каналов, входу ионов Na+ в клетку, деполяризации клеточ­
ной мембраны и возбудительному эффекту.
ГАМКл-рецепторы непосредственно сопряже ны с хлорными каналами. Стимуляция
ГАМКл-рецепторов ведет к открытию Сl- -каналов, входу ионов Cl- , гиперполяризации кле­
точной мембраны и тормозному эффекту.
К рецепторам, которые непосредственно сопряжены с ферментами, относятся, в частнос­
ти, рецепторы инсулина, непосредственно сопряженные с тирозинкиназ ой .
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками- М-холинорецепторы (мускариночувстви­
тельные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы , опиоидные рецепто­
ры и др.

G-белки, то есть ПФ-связывающие белки , локализованы в клеточной мембране и состоят


из а- , ~- и у-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором а-субъ­
единица G-белка соединяется с ПФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные каналы .
Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белками, а каждый комплекс а-субъеди­
ницы G-белка с ГТФ действует на несколько молекул фермента или на несколько ионных ка­
налов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилителя): при активации
одного рецептора изменяется активность многих молекул фермента или многих ионных кана­
лов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с ~ 1 -адренорецепторами сердца.


При активации симпатической иннервации сердца возбуждаются ~ 1 -адренорецепторы; через
посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ , активирует­
ся протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются Са2+-каналы.
Увеличение входа ионов Са2+ в клетки синоатриального узла ускоряет четвертую фазу по­
тенциала действия , увеличивается частота генерируемых импульсов - сокращения сердца уча­
щаются.

Открытие Са 2 +-каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к увеличению концентрации


2
Са + в цитоплазме (вход Са 2 + способствует высвобождению Са 2 + из саркоплазматического ре­
тикулума) . Ионы Са2+ связываются с тропонинам С (составная часть тропонин-тропомиози­
на); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодей­
ствие актина и миозина - сокращения сердца усиливаются (рис. 10).
При активации парасимпатической иннервации сердца (блуждающие нервы) возбуждают­
ся М 2 -холинорецепторы, и через посредство G-белков аденилатциклаза угнетается - сокраще­
ния сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так
как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна) .
Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и уг­
нетающее влияние . Стимулирующие G-белки обозначили как G.-белки (stimulate), а угнетаю­
щие- G;-белки (inhiЬit) (рис. 11).
Холерный токсин активирует G.-белки (это ведет к активации аденилатциклазы и при хо­
лере проявляется секрецией жидкости через эпителий кишечника).
Коклюшный токсин активирует Gi-белки.
40 1 Раздел. Общая фармаколоrия

Сердце

Симпатическая
иннервация

1+
Ь1 - др_____. G ~ АЦ

АТФ
1
---+ цАМФ
Учащение и ~+
усиление
пк
сокращений

~+
i Автоматизм СА .-са-каналы

~ Актин
i Са2+ 1
---=----. ПМ ---=----. 1
Миозин

Рис. 10. Механизм учащения и усиления сокращений сердца при стимуляции


~ 1 -адренорецепторов
АЦ - аденилатциклаэа; ПК - протеинкиназа; СА- синоатриальный узел ; ТТМ- тропонин-тропомиозин.

При возбуждении Мсхолинорецепторов , М 3 -холинорецепторов, а 1 -адренорецепторов че­


рез Gq-белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилино­
зитол-4,5-дифосфата образуются инозитол-1 ,4,5-трифосфат и диацилглицерол .
Инозитол-1,4,5-трифосфат действует на чувствительные к нему рецепторы мембраны сар­
коплазматического ретикулума и стимулирует высвобождение ионов Са2+ из саркоплазматиче­
ского ретикулума (рис. 12). При стимуляции агадренарецепторов кровеносных сосудов это
ведет к сокращению гладких мышц сосудов и сужению сосудов (рис. 13).
Сердце

Симпатическая Парасимпатическая
иннервация
иннервация

+
т

АЦ ~ Gi ......._:':.- м 2-ХР

АТФ
1
_____. цАМФ

~+
Учащение и Урежение и
пк
усиление ослабление

сокращений
~+ сокращений
Са - каналы

Рис. 11. Механизм изменений частоты и силы сокращений сердца при стимуляции
симпатической и парасимпатической иннервации
1 Раздел. Общая фармакология 41

Фасфалипаза С

~
Фосфатидилинозитол 1___. Диацилглицерол

- 4,5 -дифосфат ___. Инозитол -1 ,4,5- трифосфат

~
саркоплазматический ретикулум

~
tса 2 +в цитоплазме

Рис. 12. Влияние фасфалипазы С на уровень цитоплазматического Са 2 +

Гладкие мышцы кровеносных сосудов

Симпатическая
иннервация

~
"J - АР _____.

_____. СР

~
Ci+ + КЭЛЬМОДУЛИН
\.. ..1

'+"
клцм

Актин ЛЦМ РО
~
-- -
4 ..____ ЛЦМ

Сокращение

Рис. 13. Механизм сокращения гладких мышц кровеносных сосудов при стимуляции симпатичес­
кой иннервации
ФЛ С- фасфалипаза С; ФИФ 2 - фосфатидилинозитал-4,5-дифасфат; ИФ 3 - инозитол-1 ,4,5-трифосфат; СР- саркаплазматический рети­
кулум; КЛЦМ - кинаэа легких цепей миози~а.

Чувствительность рецепторов к агонистам и количество рецепторов постоянно меняются.


Так, после стимуляции ~гадренорецепторов агонистом ~ 1 -адренорецепторы фосфорилируют­
ся специальной рецепторной киназой, соединяются с белком ~-аррестином и в этом комплексе
теряют способность взаимодействовать с G-белками (десенситизация рецепторов). Комплекс
~гадренорецепторы с ~-аррестином поглощается клеткой путем эндоцитоза (интернализация
рецепторов) и захватывается эндосомами и лизосомами. В эндосомах молекулы ~гаррестина
отсоединяются от рецепторов, которые вновь встраиваются в клеточную мембрану; чувстви­
тельность рецепторов к агонистам восстанавливается (ресенситизация рецепторов). В лизоса­
мах происходит разрушение молекул рецепторов (down-regulation) (рис. 14).
42 1 Раздел. Общая фармаколоrия

Ре цепторная

.
Эффект
~
\
Реци"'(изация ' ' ,
Секвестрация

р _р

:""",..••,_~
k',... - а естин
1' "' 1
':О Интернализация

,,' ' Р-Р


~ 1Р - аррестин 1

Разрушение рецептора
(downregulation)

Рис. 14. Десенситизация и down-regulation ~-адренорецепторов

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормо­


нов. В частности, рецепторы глюкокортикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После со­
единения глюкокортикоида с питоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид ­

рецептор про н икает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с ре­


цепторами) обозначают термином «аффинитет~. По отношению к одним и тем же рецепторам
аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета исполь­
зуют показатель pKD - отрицательный логарифм константы диссоциации , то есть концентра­
ции вещества, при которой занято 50% рецепторов.
Внутренняя активность- способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по
величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецепторов.
В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­
тью. Вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и наоборот, вещест­
во может занимать 10% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.
Агонисты - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью .
Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью ( спо­
собны вызывать максимальный для данной системы эффект), даже если занимают часть специ­
фических рецепторов.
Частичные (парциалъные) агонисты обладают аффинитетом и менее чем максимальной
внутренней активностью (способны вызыватьлишь менее чем максимальные эффекты, даже
если занимают100% специфических рецепторов).
Антагонисты обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятству­
ют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонистов из связи с рецепторами) .
Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм
называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного


агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимо-
1 Раздел. Общая фармаколоrия 43

действии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует дей­


ствию полного агониста. При этом действие полного агониста ослабляется .
Например, пиндолол- частичный агонист ~-адренорецепторов - в отсутствие влияний сим­
патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса сим­
патической иннервации пиндолол действует как настоящий ~-адреноблокатор и вызывает бради­
кардию . Это объясняется тем, что частичный агонист пиндолол ослабляет действие медиатора но­
радреналина, который по отношению к ~-адренорецепторам сердца является полным агонистом.
Аrонисты - антагонисты - вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и
тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие- блокируют. Напри­
мер, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецеп­
торов. к-Рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность),
а J..L-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости) .
Примерам влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных
средств , которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и
таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.
Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или блокируют ионные каналы
клеточных мембран, то есть каналы, которые избирательно проводят ионы Na+, К+, Са 2 + (на­
триевые , калиевые, кальциевые каналы) и др. Например:
• местноанестезирующие вещества блокируют Nа+-каналы;
• противоаритмические средства I класса (хинидин, лидокаин) блокируют Nа+-каналы;
• миноксидил активирует К+ - каналы;
• гипогликемические средства из группы производных сульфонилмочевины блокируют
А ТФ -зависимые К+ - каналы;
• верапамил, нифедипин блокируют Са 2 +-каналы.
Примерам влияния веществ на транспортные системы может быть действие :
• резерпина (блокирует везикулярный захват дофамина и норадреналина);
• сердечных гликазидов ( ингибируют Na+/К+_ АТ Фазу);
• трициклических антидепрессантов (блокируют обратный нейрональный захват норад­
реналипа и серотонина);
• блокаторов протонового насоса ( омепразол и др.).
Возможны и другие механизмы действия . Например, диуретик маниитол увеличивает диу ­
рез за счет повышения осмотического давления в почечных канальцах. Противоатеросклероти ­
ческое средство - колестипол - связывает ( секвестрирует) желчные кислоты, препятствует их
всасыванию в кишечнике, в связи с чем активируется образование желчных кислот из холесте­
рина в печени и снижается уровень холестерина в гепатоцитах .

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процес­


се их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и суще­
ственно меняться .

Попяти е <!локализация действия~ означает преимущественное место (места) действия тех или
иных лекарственных веществ. Например, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце .
К понятию <!ВИДЫ действия~ относятся местное и общее (резорбтивное) действия, рефлек­
торное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.
Примерам местного действия может быть действие местноанестезирующих средств.
44 1 Раздел. Общая фармакология

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно раз в ива­
ется после всасывания (резорбции) вещества в кровь и его распространения в организме.
Как при местном, так и при резорбтивном действиях вещества могут возбуждать различные
чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Основное действие лекарственного вещества - его эффекты, которые используются в каж­
дом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочно­
го действия.
Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные органы прямое действие. Кроме
того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликози­
ды оказывают на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти вещества повышают
кровоснабжение и функции других органов (косвенное действие).

Глава З. Факторы, влияющие на фармакоАинамику


и фармакокинетику

Свонства веществ (х~м~ческое строен~е, ф~з~ко-х~м~ческ~е


свонства, Аозы)
Фармакадинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического
строения. Вещества сходной химической структуры (например, ксантины, бензодиазепины)
оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие.
Несомненное значение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, по­
лярность, степень ионизации).
Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или коJЩентрации. В общем,
при увеличении дозы действие вещества усиливается. При арифметической шкале доз зависи­
мость доза-эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При использовании логарифми­
ческой шкалы доз характерна S-образная зависимость между дозой и величиной эффекта (рис. 15).
Сравнивая дозы, в которых два вещества вызывают эффект одинаковой величины, судят об
их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта- ЭД 50 (ED 50 ; Effective Dose). Так, если
ЭД 50 вещества А в два раза меньше, чем ЭД 50 вещества Б, это означает, что вещество А в два ра­
за активнее вещества Б.
Кроме того, выделяют понятие «эффективность~ лекарственных веществ, о которой судят
по величине максимального эффекта (рис. 16). Так, если максимальный эффект вещества А в
два раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в два раза
эффективнее вещества Б.
Выделяют пороговые, или минимальные, действующие дозы, средние и высшие терапевти­
ческие дозы. Диапазон терапевтических доз - от минимальной терапевтической до высшей те­
рапевтической дозы - определяют термином «широта терапевтического действия~ ( <Перапе­
втическая широта~) . В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие
дозы называют токсическими.
1 Раздел. Общая фармакология 45

А в

~1 00 "'';"100
~Q)
!;<
Q)
tт tт
tт tт
"' "'"'
"'~ 50 ~
т
50
:s: :s:
ai
CD
ai
CD

о 20 40 60 80 100 о 10 100
Концентрация, нМ Концентрация, н М

Рис. 15. Зависимость концентрация-эффект


А - при арифметической шкале концентраций (гиперболическая зависимость); Б - при логарифмической шк але концентраций
(S-образная зависимость).

Фармакологический
эффект(%)
Б
100

50

о
10 Дозы (мгjкг)

Рис. 16. Зависимость доза-эффект


Вещество А более активно, чем вещество Б (сравнение Эд5о); эффективность веществ А и Б одинакова; вещество В менее активно и менее эф фек­
тивно, чем в е щество Б; веществоГ-конкурентный антагонист вещества А (параллельное сме щение вправо кривой доза - эффект вещества А).

Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности,


функциональное состояние, патологические состояния)
Фармакадинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, инди­
видуальной чувствительности, функциональных и патологических состояний человека, кото­
рому эти вещества назначают. Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к дей­
ствию большинства веществ, так как мужские половые rормоны стимулируют синтез микросо ­
мальных ферментов печени.
Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению с взрослыми. Во­
первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко мно-
46 1 Раздел . Общая фармаколоrия

гим веществам (например, к морфину, атропину) маленькие дети значительно более чувстви­
тельны, чем взрослые. С возрастом чувствительность организма к раз ным лекарственным ве­
ществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчитывать дозу лекарственного вещест ­
ва для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует назна­
чать детям в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микросомальных ферм ентов пече­
ни, замедляется выведен ие многих веществ почками . Поэтому при назначении лекарств пожи ­
лым людям дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворные сред­
ства, нейролептики, препараты группы морфина и др .) , а также дозы сердечных гликозидов,
мочегонных средств рекоме ндуют уменьшать до 1/ 2 от доз для лиц среднего возраста. Дозы
других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/ 3 от доз для лиц среднего
возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назначают взрослым людям
в дозах, не зависящих от возраста.

Фармакокинетика и фармакадинамика веществ в определенной степени зависят от массы


тела. В целом чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных слу­
чаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.
Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам. Так,
миорелаксант суксаметоний (дитилин) действует обычно 3- 5 мин, так как быстро гидролизу­
ется холинэстеразой плазмы крови. У некоторых больных (при недостаточности холилэстера­
зы плазмы крови ) суксаметоний может действовать 3- 5 ч.
Противомалярийное средство примахин у ряда больных при недостаточности глюкозо -6-
фосфатдегидрогеназы может вызывать раз рушение эритроцитов (гемолиз ).
Такого рода необычные реакции связаны обычно с генетической недостаточностью тех или
иных ферментов и обозначаются термином ~идиосинкразия~.
Действие лекарственных веществ может зависеть от функционального состояния организ ­
ма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия силь­
н ее действуют на фоне угнетения соответствующей функции; угнетающие вещества сильнее
действуют на фоне активации.
Действие лекарственных веществ может изме няться при патологи ческих состояниях. Так,
действие местноанестезирующих веществ ослабляется в очаге воспаления . Некоторые лекар­
ственны е вещества действуют тольк о при патологических состояниях . Напр имер, ацетилсали ­
циловая кислота (аспир ин) снижает только повышенную температуру тела; серд еч ны е гл ико­
зиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности.

ПоряАОК назначення лекарств (время назначення, повторное


прнмененне, комбнннрованное прнмененне)
Выраженность действия ряда лекарственных веществ может зависеть от времени суток , что
связано с циклическими изменениями продукции ферментов или других эндогенных веществ.
Выявлены циркаднаиные (околосуточные - 22- 26 ч) циклы действия многих веществ. Так,
глюкокортикоиды наиболее активны в 8ч утра, наркотические анальгетики - в 16 ч .
1 Раздел. Общая фармакология 47

При повторных введениях действие многих лекарственных веществ может ослабляться и,


для того чтобы получить прежний эффект, приходится увеличивать дозу . Такое явление обоз­
начают термином «привыкание~ (толерантность) . При этом ослабляется как терапевтическое,
так и токсическое действие (термин «толерантность~> чаще используют для обозначения устой­
чивости к токсическому действ ию) .
Причинами привыкания (снижение эффекта при повторных введениях препарата) могут быть:
• активация процессов биотрансформации (при повторных введениях барбитуратов повы­
шается их метаболизм и снижается их концентрация в плазме крови);
• десенситизация и потеря ( down-regulation) рецепторов ( изопреналип в низких концент­
рациях в течение 8ч снижает количество ~-адренорецепторов на
10%);
• истощение запасов медиатора (ослабление эффектов эфедрина при повторных введениях);
• физ иологическая адаптация (при повторных введениях диуретиков активируется про­
дукция репина, что ограничивает их диуретический и гипотензивный эффекты).
Если вещество медленно выводится из организма, то при повторных его введениях действие
может усиливаться за счет накопления вещества в организме (материальная кумуляция) .
При систематическом повторном приеме многих лекарственных веществ быстрое прекра­
щение приема проявляется синдромом отмены (синдром отдачи), при котором усиливаются те
проявления, для устранения которых назначалось лекарство. Так, при резкой отмене клониди­
на (гипотензивное средство) может быть гипертензивный криз; при отмене пропранолола (ан­
тиангинальное средство) усиливаются приступы стенокардии; при отмене бензодиазепинов
(анксиолитики) развивается возбуждение, бессонница; при отмене апиоидов (наркотические
анальгетики) повышается чувствительность к болевым стимулам.
Повторное введение некоторых веществ, вызывающих необычно приятные ощущения (мор­
фин , кокаин и др. ), вызывает у предрасположенных к этому лиц сильное стремление к дальней­
шим приемам препарата. Возникает лекарственная зависимость, которая усугубляется тем,
что при отмене препарата возникают тягостные ощущения синдрома отмены, обозначаемые
термином «абстиненция~.
При лекарственной зависимости к морфину (морфинизм) абстиненция проявляется силь­
ными мышечными болями, нарушениями функций центральной нервной системы, сердечно­
сосудистой системы, органов пищеварения и др. Такого рода зависимость обозначают терми­
ном «физическая зависимость~ (пристрастие, которое характеризуется непреоДолимым,
компульсивным стремлением к приему препарата, несмотря на очевидны е повреждающие по­

следствия).
Кроме того, выделяют психическую зависимость, при которой явления абстиненции менее
выражены и имеют субъективный характер ( например, зависимость к никотину, препаратам
индийской конопли).
При комбинированном применении двух или более лекарственных веществ их действие мо­
жет усиливаться или ослабляться.
Увеличение эффекта при комбинированном применении веществ обозначают термином
«синергизм~ . Простое суммирование эффектов двух одинаково действующих веществ обозна­
чают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие другого,
это называют потенцированием.
48 1 Раздел. Общая фармаколоrия

Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антагонизм.


Антагонизм может быть:
• физико-химический (антидотизм; например, эффективность димеркапрола при отравле­
нии солями металлов);
• фармакокинетический ( фенобарбитал, индуцируя синтез микросомальных ферментов
печени, ослабляет действие варфарина);
• фармакадинамический (обратимый, конкурентный или необратимый блок специфичес­
ких рецепторов);
• физиологический ( омепразол ингибирует протоновый насос и в связи с этим блокирует
секреторное действие гистамина).

Глава 4. Побочное н токсическое Аействня


Практически все лекарственные средства в терапевтических дозах одновременно с желае­
мым, полезным действием оказывают нежелательное, а иногда и опасное действие. Бежела­
тельное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называ­
ют побочным действием. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической
пр ироды.

Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого лекарственного вещества,


усиливаются при увеличении его дозы и устраняются специфическими антагонистами.
Аллергические реакции сходны для всех лекарственных средств, мало зависят от дозы ( мо­
гут возникать при малых дозах), ослабляются противоаллергическими средствами.
По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие (кожный зуд, крапивница),
средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).
Особыми видами побочного действия являются нарушения развития эмбриона или плода
при назначении лекарственных средств беременным женщинам. Некоторые лекарственные
средства при назначении в первые 12 недель беременности способны вызывать нарушения раз­
вития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных уродств, - терзтогенное
действие.
Бежелательное действие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как
эмбриотоксическое действие.
В более поздние сроки беременности возможно неблагаприятное влияние на плод - фето­
токсическое действие .
При дозах, превышающих терапевтические дозы (токсические дозы), неблагаприятное дей­
ствие лекарственных веществ обозначают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые
нарушения функций почек, печени, центральной нервной системы, системы крови, пищеваре­
ния и др. О лечении отравлений лекарственными средствами см. с. 493.
11 РазАеА

Частная фармакология
11.1. СреАства, Аействующне на перифернческую
нервную снетему

В перифермческой нервной системе различают афферентную и эфферентную ее части .


Нервные волокна, которые проводят возбуждение от органов и тканей к центральной нервной
системе (ЦНС), называются афферентными, а волокна, проводящие возбуждение от ЦНС
к органам и тканям - эфферентными.

Вещества, влияющие на афферентную иннервацию


К афферентной иннервации относятся чувствительные нервные окончания и чувствитель­
ные нервные волокна. Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) рас­
положены в органах и тканях и способны воспринимать разного рода раздражения. Существу­
ют болевые рецепторы, температурные рецепторы, рецепторы осязания (тактильные), обоня ­
ния, вкуса .

Глава 5. Вещества, угнетающне чувствнтельные нервные


окончання нлн препятствующне Аействню на ннх
разАражающнх среАств

К веществам, снижающим чувствительность окончаний афферентных волокон, относятся


местные анестетики, а к веществам, препятствующим действию на них раздражающих средств,
вяжущие и адсорбирующие средства.

5.1. Местные aнecтeтJ.iKJ.i


Местные анестетики - вещества, которые способны временно, обратимо блокировать чув­
ствительные рецепторы. В первую очередь блокируются болевые рецепторы, а затем - обоня ­
тельные , вкусовые, температурные и тактильные .

Кроме того, местные анестетики нарушают проведение возбуждения по нервным волокнам.


Прежде всего нарушается проведение по чувствительным нервным волокнам . В более высоких
концентрациях местные анестетики способны блокировать и двигательные волокна.
Механизм действия местных анестетиков обусловлен блокадой Nа+ - каналов в мембранах
нервных волокон . В связи с блокадой Nа+ -каналов нарушаются процессы деполяризации мем ­
браны нервных волокон, возникновение и распространение потенциалов действия .
52 11 Раздел. Частная фармакология

Места связывания местных анестетиков находятся в цитоплазматической части Nа+-кана­


лов. Местные анестетики - слабые основания. Неионизированная ( непротонированная) часть
молекул вещества проникает внутрь нервных волокон и воздействует на цитоплазматическую
часть Nа+- каналов. В кислой среде местные анестетики значительно ионизируются и не прони ­
кают в нервные волокна. Поэтому в кислой среде, в частности при воспалении тканей, действие
местных анестетиков ослабляется.
По химической структуре местные анестетики представлены амидами или эфирами.
Рuмиды(лидокаин,тримекаин,бупивакаин,мепивакаин,артикаин,ропивакаин)метаболизи ­
руются в печени под влиянием изоэнзимов цитохрома Р450 ( оксидазы смешанных функций) .
Эфиры (прокаин, тетракаин, кокаин) rидролизуются холинэстеразой плазмы крови, и по ­
этому более пригодны в качестве местных анестетиков у больных с заболеваниями печени.
Местные анестетики оказывают угнетающее влияние на сократимость миокарда, расширя­
ют кровеносные сосуды (прямое действие, связанное с блокадой Nа+-каналов, а также угнета­
ющее влияние на симпатическую иннервацию), снижают артериальное давление.
Исключение составляет кокаин, который усиливает и учащает сокращения сердца, сужива­
ет сосуды, повышает артериальное давление.

При резорбтивном действии местных анестетиков может проявиться их влияние на цент­


ральную нервную систему . В этом случае местные анестетики могут вызывать головокружение,
головную боль, тошноту, мелькание <<мушек~ перед глазами, шум в ушах, сонливость, эйфо ­
рию, беспокойство. В тяжелых случаях возможны тремор, клонико-тонические судороги, паде­
ние артериального давления, сердечные аритм ии , угнетение дыхания, потеря сознания. При су ­
дорогах внутривенно вводят диазепам, для повышения артериального давления - эфедрин.
Наиболее ценным свойством местных анестетиков является их способность блокировать
болевые рецепторы и чувствительные нервные волокна. В связи с этим их используют для ме­
стного обезболивания (местной анестезии) при хирургических операциях и болезненных диа­
гностических манипуляциях.

Виды анестезии. Поверхuостная анестезия (терминальная, аппликационная анестезия) ­


в основном анестезия слизистых оболочек (глаз, носа, носоглотки и т. д.). При нанесении анес­
тетика на слизистую оболочку она утрачивает чувствительность, так как анестетик блокирует
чувствительные нервные окончания ( терминали) в слизистой оболочке.
Поверхностную анестезию используют в глазной практике (например, при удалении ино­
родных частиц из роговицы), в отоларингологии (при операциях на слизистой оболочке носа,
носоглотки), а также при интубации, введении бронхоскопов, эзофагоскопов и др.
Местные анестетики применяют в виде растворов, мазей, кремов, гелей .
При нанесении местных анестетиков на слизистые оболочки возможно частичное всасыва­
ние веществ и проявление их резорбтивного токсического действия . Для уменьшения всасыва­
ния анестетиков к их растворам добавляют сосудосуживающие вещества, например адреналин
(эпинефрин).
Предупреждение всасывания анестетиков не только уменьшает их токсичность, но и удли ­
няет их действие .
В офтальмологии для анестезии конъюнктивы, роговицы (например, при удалении инород­
ной частицы) применяют растворы тетракаина (0,3%), лидокаина (2- 4%), бумеканна (0,5%).
Для анестезии слизистой оболочки носа используют растворы тетракаина (0,5%), лидокам ­
на (2-4%), бумеканна (1-2%).
11 Раздел. Частная фармакология 53

Для анестезии слизистой оболочки полости рта, носоглотки, гортани , дыхательных путей,
пищевода, прямой кишки, мочевыводящих п утей, влагалища применяют растворы лидокаина
(2%) или бумеканна (0,5- 2%).
Проводниковая анестезия (регионарная анестезия). Если раствор местного анестетика ввес­
ти в ткань, окружающую нерв , который содержит чувствительные волокна, то в месте введения
анестетика происходит блокада чувствительных нервных волокон. В связи с этим вся область,
иннервируемая данным нервом, утрачивает чувствительность. Такой вид местного обезболива­
ния носит название проводникавой анестезии (блокада нервных проводников).
Так как при этом виде анестезии местный анестетик вводится в ткани и частично попадает
в общий кровоток, возможно его резорбтивное действие. Поэтому для проводникавой анесте­
зии нельзя использовать токсичные анестетики (например, тетракаин). Для уменьшения вса­
сывания и удлинения действия местных анестетиков к их растворам добавляют сосудосужива­
ющие вещества (адреналин и др . ). Проводниковую анестезию используют для проведения хи­
рургических операций на конечностях, в зубоврачебной практике и т. п .
Для проводникавой анестезии применяют 1-2% растворы прокаина, лидокаина, тримекаи ­
на, а также растворы артиканна (2%), бупивакаина (0,25- 0,5%).
Разновидностью проводникавой анестезии является эпидуральная анестезия. Раствор ане­
стетика вводят в эпидуральное пространство (между твердой мозговой оболочкой и внутрен­
ней поверхностью спинномозгового канала) . При этом происходит блокада чувствительных
волокон корешков спинномозговых нервов. Эпидуральную анестезию используют при опера­
циях на нижних конечностях , органах малого таза. В частности, эпидуральную анестезию при­
меняют при кесаревом сечении .

Для эпидуральной анестезии используют растворы лидокаина (2%), тримекаина (2%), бу­
пивакаина (0,5- 0,75%), ропивакаина (0,75%).
Субарахноидальная анестезия (спинальная анестезия, спинномозговая анестезия). Раствор
анестетика вводят в спинномозговую жидкость на уровне поясничного отдела спинного мозга .

При этом происходит блокада чувствительных волокон, поступающих в пояснично -крестцо­


вый отдел спинного мозга, и развивается анестезия нижних конечностей и нижней половины
туловища, включая и внутренние органы. Субарахноидальная анестезия используется обычно
при операциях на органах малого таза и нижних конечностях.

Для субарахноидальной анестезии применяют растворы лидокаина (5%), тримекаина (5%),


бупивакаина (0,5%).
ИнфШLътрационная анестезия. Раствор местного анестетика невысокой концентрации
(0,25- 0,5%), но в больших количествах (200- 500 мл) под давлением вводят в ткани: кожу, под­
кожную клетчатку, мышцы, ткани внутренних органов. Происходит <<пропитывание>> (инфиль­
трирование) тканей раствором анестетика. При этом блокируются чувствительные нервные
окончания и чувствительные нервные волокна, которые находятся в зоне действия анестетика.
Инфильтрационную анестезию используют при хирургических операциях, в том числе при
операциях на внутренних органах. Так же, как и для проводникавой анестезии, для инфиль­
трационной анестезии нельзя использовать токсичные анестетики, так как они попадают в об­
щий кровоток и могут оказывать резорбтивное токсическое действие.
Растворяют анестетики для инфильтрационной анестезии обычно в гипотоническом (0,6%)
или изотоническом (0,9%) растворах натрия хлорида. Для уменьшения всасывания анестети­
ков и удлинения их действия к их растворам обычно добавляют адреналин (эпинефрин) .
54 11 Раздел. Частная фармакология

Для инфильтрационной анестезии используют растворы прокаина (0,25- 0,5%), лидокаина


(0,5%), тримекаина (0,125- 0,25%), бупивакаина (0,25%).
Разумеется, для проводниковой, спинномозговой и инфильтрационной анестезий исполь­
зуют только стерильные растворы анестетиков.

Для поверхностной анестезии применяют кокаин, тетракаин, бензокаин, проксиметакаин,


оксибупрокаин,бумекаин,мепивакаин.
Кокаин ( Cocaine) - алкалоид кустарника Erythroxylon Соса, произрастающего в Южной
Америке, был первым местноанестезирующим средством. Растворы кокаина иногда применя­
ют для поверхностной анестезии. Однако в настоящее время кокаин в значительной степени
вытеснен более активными и менее токсичными анестетиками.
Кокаин нарушает обратный нейрональный захват нарадреналина в норадренергических си­
напсах. Это ведет к активации норадренергической передачи возбуждения . В дофаминергиче ­
ских синапсах кокаин нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Со стимуляцией
дофаминергических синапсов в ЦН С связывают эйфорию, вызываемую кокаином.
Резорбтивное действие кокаина проявляется в возбуждении ЦНС. Способность кокаина
возбуждать ЦНС, повышать настроение , вызывать ощущение бодрости , прилива сил оказалась
причиной злоупотребления этим веществом. При систематическом приеме кокаина у человека
возникает сильная потребность к повторному применению препарата, тогда как при его отсут­
ствии появляется ощущение вялости, разбитости, резко снижается настроение, то есть разви­
вается лекарственная зависимость (кокаинизм).
Периферическое действие кокаина проявляется активацией влияний симпатической (нора­
дренергической) иннервации: повышаются частота и сила сокращений сердца; суживаются
кровеносные сосуды; повышается артериальное давление. В больших дозах кокаин вызывает
тремор, судороги, гиперпирексию; возбуждающее действие сменяется угнетением ЦНС
(смерть при отравлении кокаином на~тупает вследствие паралича дыхательного центра).
Тетраканн (Tetгacaine; дикаин)- активный и токсичный местный анестетик. В связи с вы­
сокой токсичностью тетракаин используют в основном для поверхностной анестезии: анесте­
зии слизистых оболочек глаз (0,3%), носа и носоглотки(0,5- 1%). Высшая разовая доза тетра­
каина при анестезии верхних дыхательных путей - 3 мл 3% раствора. Длительность действия
тетракаина 2- 3 ч.
При передозировке препарата, даже при местном применении, тетракаин может всасывать­
ся через слизистые оболочки и оказывать резорбтивное токсическое действие. При этом разви­
вается возбуждение ЦНС, которое в тяжелых случаях сменяется ее параличом; смерть насту­
пает от паралича дыхательного центра. Для уменьшения всасывания тетракаина к его раство­
рам добавляют адреналин (эпинефрин).
Бензокаин (Benzocaine; анестезин), в отличие от других местных анестетиков , мало раство­
рим в воде; растворим в спирте, жирных маслах. В связи с этим применяют бензокаин исключи­
тельно для пов ерхностной анестезии в масляных растворах (например, при остром воспалении
среднего уха, болях в области наружного слухового прохода), мазях, пастах (5%), присыпках (на­
пример, при кожных заболеваниях, сопровождающихся сильным зудом), ректальных суппазито­
риях и масляных растворах при пораженияхпрямой кишки (геморрой, трещины) . Внутрь бензо­
каин назначают при повышенной чувствительности пищевода, болях в желудке, рвоте.
Проксиметакаин (Pгoxymetacaine) и оксибупрокаин (Oxybuprocaine; инокаин) использу ­
ют в офтальмологии для проведения кратковременных манипуляций (анестезия конъюнкти -
11 Раздел. Частная фармакология 55

вы, анестезия роговицы при определени и внутриглазно го давления, удалени и инородных ча­

стиц).
Бумеканн (Bumecaine; пиромекаин) применяют в качестве местного анестетика в офталь­
мологии (0,5% раствор), а также для поверхностной анестезии слизистой оболочки полости рта
(1-2% растворы), носа, носоглотки, гортани, пищевода, прямой кишки, дыхательных и моче­
выводящих путей. В стоматологии применяют также 5% мазь бумекаина.
Мепивакаин (Mepivacaine) применяют мести о в стоматологии, а также для анестез ии при
интубации трахеи, бронхоскопии, эзофагоскопии, тонзиллэктомии.
Для проводвиковой и инфильтрационной анестезии применяют прокаин, бупивакаин, ар­
тикаин.

Проканн (Procaine; новокаин)- активный анестетик, действие которого продолжается 30-


60 мин (гидролизуется холинэстеразой плазмы крови) . Препарат хорошо растворим в воде и
стерилизуется обычными методами. При определенных мерах предосторожности (добавление
раствора адреналина, соблюдение дозировки) токсичность проканна невелика.
Растворы проканна применяют для инфильтрационной (0,25- 0,5%), проводникавой и эпи­
дуральной (1 - 2%) анестезии. Чтобы предупредить всасывание прокаина, к его растворам до­
бавляют 0,1% раствор адреналина (эпинефрин) . Иногда проканн используют для спинномозго­
вой анестезии (5%), а в высоких концентрациях (10%) - для поверхностной анестезии.
Бупивакаин (Bupivacaine; марками) - один из наиболее активных и длительно действую­
щих местных анестетиков амиднога типа. Для действия бупивакаина характерен латентный пе­
риод (до 20 мин). При инфильтрационной анестезии используют 0,25% раствор, для проводни­
кавой анестезии - 0,25- 0,5% растворы, для эпидуральной анестезии - 0,75% раствор, а для
спинальной анестезии - 0,5%. Длительность эпидуральной или спинальной анестезии 3- 4 ч.
Резорбтивное действие бупивакаина может проявляться такими симптомами, как головная
боль, головокружение, нарушение зрения, тошнота, рвота, желудочковые тахиаритмии, атрио­
вентрикулярный блок.
Артиканн (Articain; ультракаин) - местный анестетик амиднога типа. Применяется при
инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и субарахноидальной анестезиях; дей­
ствует 1-2 ч.
Ропивакаин (Ropivacain; наропин) - амид. Применяют в основном для эпидуральной ане­
стезии (в частности, при кесаревом сечении, для купирования острого болевого синдрома),
а также для проводникавой и субарахноидальной анестезий. Рапиваканн отличается длитель­
ностью действия; при эпидуральной анестезии обезболивающий эффект сохраняется 6- 12 ч.
Для всех видов анестезии применяют лидокаин (Lidocaine; ксикаин, ксилокаин) - мест­
ный анестетик амиднога типа. В виде глазных капель используют 2 и 4% растворы лидокаина.
Для поверхностной анестезии слизистой оболочки полости рта, носоглотки, гортани, пищево­
да, прямой кишки, дыхательных и мочевыводящих путей используют 1- 2% растворы , для ин­
фильтрационной анестезии - 0,25- 0,5%, для проводникавой анестезии - 1-2%, для эпиду ­
ральной анестезии- 2% раствор, для спинальной анестезии - 5%. В стоматологии, отоларин­
гологии, а также при эндоскопии используют 10% дозированный аэрозоль лидокаина, который
распыляют на слизистые оболочки.
, Токсичность лидоканнанесколько выше, чем прокаина, особенно при его применении в вы­
соких концентрациях (1 - 2%). Для уменьшения резорбтивного действия лидокаина к его рас­
творам добавляют адреналин (эпинефрин).
56 11 Раздел. Частная фармакология

Лидоканн применяют также как противоаритмическое средство (с. 215).


Тримекаин (Trimecaine) по химической структуре, показаниям к применению и применяе­
мым концентрациям растворов сходен с лидокаином. Действует более продолжительно.
***
Кроме указанных препаратов для местной анестезии применяют этилхлорид (Ethyl chlo-
гide; хлорэтил)- летучую жидкость, выпускаемую в ампулах. При нанесении на кожу этилхло­
рид быстро испаряется. При этом происходят охлаждение тканей и утрата чувствительности.
Применяют этилхлорид для обезболивания при малых операциях на коже, при ушибах, рас­
тяжениях связок, сухожилий (например, во время спортивных соревнований), при невритах,
радикулитах.

5.2. Вяжущ~оiе среАства


Вяжущие средства при нанесении на воспаленные слизистые оболочки вызывают уплотне­
ние (свертывание) белков слизи. Образовавшалея белковая пленка защищает клетки слизис­
той оболочки и чувствительные нервные окончания от действия раздражающих веществ. При
этом уменьшаются боль, отек и гиперемия слизистой оболочки. Таким образом, вяжущие веще­
ства действуют как местные противовоспалительные средства.

Органические вяжущие среАства


К органическим вяжущим средствам относят танин и различные растительные вяжущие
средства.

Танин (Tanninum; Acidum tannicum) - галлодубильная кислота. Водные растворы танина


образуют осадки с белками, алкалоидами, солями металлов.
При нанесении раствора танина на слизистую оболочку или раневую поверхность происхо­
дит осаждение белков слизи или раневого экссудата и образуется пленка из плотных альбуми­
натов, которая защищает чувствительные нервные окончания слизистой оболочки или ожого­
вой поверхности от действия раздражающих веществ. Уменьшается боль, происходит местное
сужение кровеносных сосудов, уменьшаются признаки воспаления.

Применяют растворы танина как вяжущее и противовоспалительное средство при воспали­


тельных процессах слизистой оболочки полости рта, зева, гортани, носа ( 1- 2% водные или
глицериновые растворы для полоскания; 5- 10% растворы для смазывания), при ожогах, про­
лежнях (3- 10%).
При отравлениях алкалоидами или солями металлов проводят промывание желудка 0,5%
водным раствором танина. Так как соединения танина с алкалоидами нестойки, необходимо
сразу удалять раствор танина из желудка.

Растительные вяжущие среАства


Дуба кора (Oak bark; cortex Quercus) содержит дубильные вещества (группа пирогаллола), которые, вза­
имодействуя с белками на поверхности слизистых оболочек или пораженной кожи, образуют защитную
пленку. Противомикробное действие этих веществ связано с денатурацией белков микроорганизмов.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 57

Отвар коры дуба - вяжущее, противовоспалительное , противомикробное средство. Применяют отвар ко­
ры дуба (1:10) для полоеканий при воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта, зева,
глотки (гингивиты, стоматиты, фарингиты) . Наружно отвар коры дуба (1:5) используют при лечении
ожогов, язв.

Шалфея листья (folia Salviae officinalis) содержат дубильные вещества и эфирное масло, компонентами ко­
торого являются цинеол , борнеол , камфара. Настой листьев шалфея обладает вяжущими , противовоспали­
тельными, антибактериальными и фунгистатическими свойствами.

Применяют настой листьев шалфея (15,0- 200 мл) или жидкий экстракт шалфея (1 чайная ложка на 1/ 2
стакана воды) в виде полоеканий при воспалительных заболеваниях полости рта, глотки, гортани (стома­
тит, пародонтит, гингивит, глоссит, ангина, фарингит, тонзиллит, ларингит) .

Ромашки цветки (Marticaria flowers; flowers Chamomillae recutitatae) содержат эфирное масло, флавонои­
ды, гликозиды, гидроксикумарины, камазулен (антиоксидантное действие), азулен (вяжущее действие),
апигенин (спазмолитическое действие). Настой цветков ромашки (1:10) оказывает вяжущее, привовоспа­
лительное, противомикробное, спазмолитическое, антиоксидантное и дезодорирующее действия.

В виде полоеканий настой применяют при фарингитах, тонзиллитах, стоматитах, гингивитах. Внутрь на­
стой цветков ромашки назначают при гастритах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
спазмах кишечника, энтероколитах, метеоризме, диарее; ректально - при спастических колитах, геморрое;

наружно - при дерматитах, трофических язвах .

Ромазулап (Romasulan)- жидкость, содержащая экстракт цветков ромашки аптечной . Оказывает вяжу­
щее , противовоспалительное и дезодорирующее действия . Применяют разведенный препарат (0,5 столо ­
вой ложки на 1л воды) в виде полоскания при гингивитах, стоматитах; наружно - при дерматитах, трофи­
ческих язвах; для спринцеваний - при вагинитах . Внутрь назначают при гастритах, колитах по 0,5 чайной
ложки препарата, разведенного в 200 мл воды.
Зверобоя трава (herba Hyperici) содержит флавоноиды, азу лен, эфирное масло. Отвар 1:20 и настойка зве­
робоя оказывают вяжущее и противовоспалительное действия. Применяются для полоеканий при стома­
титах, гингивитах, внутрь - при колитах.

Черники плоды (fructus Myrtilli) содержат около 7% дубильных веществ , яблочную и лимонную кислоты,
красящее вещество (антоциан). Настой или отвар плодов черники оказывают вяжущее и бактерицидное
действие и применяются при диарее, гастритах, энтероколитах.

Кроме того, препараты черники способствуют регенерации родопсина (светочувствительный лигмент сет­
чатки ) и применяются ( экстракт черники; комплексный препарат Чернега - капли для приема внутрь ) при
гемералопии , миопии, диабетической ретинопатии.
Черемухи плоды (fructus Padi avii) содержат около 1,7% дубильных веществ , яблочную и лимонную кис­
лоты. Семена содержат амигдалин и горькоминдальное масло . Применяют отвар или настой плодов чере­
мухи 1:20 внутрь как вяжущие средства при диарее.

Кровохлебки корневища с корнями (rhizomata cum radicibus Sanguisorbae) содержат дубильные вещества,
витами н С. Отвар и жидкий экстракт кровахлебки 15,0- 200 мл назначают внутрь как вяжущие средства
при колитах, диарее. Кроме того, эти препараты кровахлебки используют в качестве кровоостанавливаю­
щих средств при маточных кровотечениях.

Сушеницы топяной трава (herba Gnaphalii uliginosi) содержит дубильные вещества, каротин , витамин К.
Настой травы сушеницы топяной 1:20 назначают внутрь в качестве вяжущего и противовоспалительного
средства при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки .
Лапчатки корневища (rhizomata Tormentillae), змеевика корневища (rhizomata Bistortae), лабазника вя­
золистного цветки (flores Filipendulae ulmariae) содержат дубильные вещества. Отвары лекарственного сы­
рья этих растений назначают в виде полоеканий при стоматитах, гингивитах. Отвар корневищ лапчатки
применяют внутрь при диарее . Отвар цветков лабазника применяют наружно при экземах , нейродермитах.

Ольхи соплодия (fructus Alni) содержат танин и другие дубильные вещества. Настой соплодиев ольхи на­
значают внутрь при энтеритах, острых и хронических колитах.

Календулы цветки (flores Calendulae officinalis; ноготки) содержат дубильные вещества. Экстракт и таблет­
ки назначают внутрь при гастритах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В виде мази
58 11 Раздел. Частная фармакология

применяют как противовоспалительное, антибактериальное и стимулирующее грануляции средство для


заж ивления ран, ожогов.

Череды трава (herba Bidentis) содержит дубильные вещества, полисахариды. Настой травы череды оказ ы ­
вает вяжущее, противовоспалительное и антисептическое действия. Разведенный настой используют в дет­
ской практике для ванн при экссудативных диатезах. Настой травы череды назначают также внутрь как мо­
чегонное средство.

Неорганические вяжущие средства


Висмута субнитрат, висмута субгаллат, ксероформ, свинца ацетат, алюминия ацетат, квасцы,
цинка сульфат оказываютвнебольших концентрациях вяжущее и противомикробное действия.
Как вяжущие и противомикробные средства их применяют при воспалительных заболева-
ниях слизистых оболочек и кожи:
• висмута субнитрат, висмута субгаллат, ксероформ - в виде мазей;
• свинца ацетат, алюминия ацетат и квасцы - в виде промываний и примочек;
•цинка сульфат - в виде глазных капель при конъюнктивитах и в виде промываний при
уретритах, вагинитах.

Висмута субнитрат (Bismuth subnitrate; висмута нитрат основной) оказывает вяжущее, ад­
сорбирующее , противовоспалительное и противомикробное действия. В виде 5- 1О% мазей,
присыпок применяют при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек.
В таблетках Викаир, Викалин висмута субнитрат назначают внутрь при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, при гастритах. Препарат оказывает защитное действие
на слизистую оболочку и подавляет рост Helicobacter pylori.
Висмута субгаллат (Bismuth subgallate; дерматол) применяют в качестве вяжущего сред­
ства при воспалительных заболеваниях слизистых оболочек и кожи (язвы, экземы, дерматиты)
в виде 10% мази, присыпки, ректальных суппозиториев.
Ксероформ (Xeroformium) - трибромфенолат висмута основного с окисью висмута. В ка­
честве вяжущего и антисептического средства применяют в виде мази (3- 10%), присыпки.
Входит в состав мази по А. В. Вишневскому.
Свинца ацетат (Plumbum acetate) денатурирует белки, образует плотные альбуминаты.
В виде 0,25-0,5% растворов применяют для примочек, спринцеваний, компрессов при воспа­
лительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек.
Алюминия ацетат (Aluminium acetate) в виде 8% раствора (жидкость Бурава) применяют
как вяжущее и противовоспалительное средство, в частности при наружном отите. При разве­
дении в 10-20 раз препарат используют для примочек, полосканий, спринцеваний при воспа­
лительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек.
Квасцы (Alumen) - калия-алюминия сульфат. В виде 0,5- 1% растворов применяют как вя­
жущее и противовоспалительное средство для промываний, примочек при воспалительных за ­
болеваниях слизистых оболочек и кожи.
В составе карандаша (Stilus haemostaticus) применяют как кровоостанавливающее средство
для прижиганий порезов после бритья.
Цинка сульфат ( Zinc sulfate) в растворах оказывает вяжущее и антисептическое действие.
В виде 0,1-0,5% растворов применяют при конъюнктивитах (глазные капли), при ларингите
(смазывание), для спринцеваний при уретритах и вагинитах.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 59

Поликрезулен (Policresulen; ваготил) - саполимер гидроксиметилбензолсульфокислоты


с формальдегидом. Препарат в виде раствора обладает вяжущими, прижигающими, бактери­
цидными, фунгицидными, противопротозойными свойствами.
При эрозиях шейки матки тампоны, пропитанные препаратом, накладывают на эрозивную
поверхность. Поликрезулен коагулирует некротическую ткань, способствует ее отделению от
нормальной ткани и ускоряет регенерацию эпителия. При вагинитах, вызванных трихомонада­
ми, грибами Candida, проводят спринцевания разведенным раствором (S - 15 мл исходного рас­
твора на 1 л воды). Разведенный раствор используют при лечении трещин слизистых оболочек,
язв, ожогов.

5.3. ААсорбирующие среАства


Уголь активированный (Charcoal activated; Carbo activatus) - уголь растительного или жи­
вотного происхождения, специально измельченный и обладающий поэтому большой адсорби ­
рующей поверхностью.
Назначают уголь активированный в виде взвеси в воде при отравлении алкалоидами, соля­
ми металлов (с. 494), при пищевых интоксикациях. Адсорбируя токсические вещества, уголь
активированный препятствует их всасыванию в желудочно - кишечном тракте и проявлению их
резорбтивного токсического действия. Таблетки активированного угля назначают внутрь при
метеоризме (газах в кишечнике) по 1-2 таблетки 3- 4 раза в день.
Цинка оксид (Zinc oxide)- адсорбирующее, вяжущее, подсушивающее, противомикробное
средство. Применяют в виде цинковой пасты (Pasta Zinci) при дерматитах, поверхностных ра­
нах, ожогах.

Диосмектит (Diosmectite; смекта) выпускается в пакетах по 3 г; разводят в 1/ 2 стакана во­


ды . Принимают внутрь 2 раза в сутки при острой или хронической диарее. Преларат не всасы­
вается в желудочно - кишечном тракте; обладает адсорбирующими свойствами; связывается с
гликопротеинам и слизи и увеличивает продолжительность ее действия (улучшает слизистый
барьер). В терапевтических дозах на моторику желудочно-кишечного тракта не влияет.

Глава 6. Вещества, возбужАающие чувствительные


нервные окончания
Различные фармакологические вещества, возбуждающие чувствительные рецепторы, могут
обладать разной степенью избирательности действия.
Вещества, которые оказывают универсальное стимулирующее действие на различного рода
рецепторы , называют раздражающими средствами .

Кроме того, существуют группы веществ, оказывающих избирательное стимулирующее


действие на определенные рецепторы. К таким веществам относятся горечи (избирательности­
мулируют вкусовые рецепторы), рвотные средства рефлекторного действия (избирательно
стимулируют рецепторы желудка), многие слабительные средства (избирательно стимулиру-
60 11 Раздел. Частная фармаколоrия

ют рецепторы кишечника). Сведения об этих веществах помещены в разделе «Средства, влия­


ющие на фуюсции органов пищеварения». В разделе «Средства, влияющие на функции органов
дыхания» приведены отхаркивающие средства рефлекторного действия (избирательно стиму­
лируют рецепторы желудка).

6.1. РазАражающне среАства


К раздражающим средствам относятся раствор аммиака, горчичное эфирное масло, 20- 40%
этапол (этиловый спирт), ментол, перцовый пластырь, мазь Финалгон и др .
Раздражающие средства, возбуждая чувствительные рецепторы, способны вызывать реф­
лекторные реакции. Так, при вдыхании паров аммиака раздражаются рецепторы верхних ды­
хательных путей и рефлекторно (через чувствительные нервные волокна) стимулируется цен­
тральная нервная система.

Аммиак (Ammonia) обладает раздражающими, антисептическим и моющими свойствами .


Раствор аммиака 10% (Solutio Ammonii caustici 10%; нашатырный спирт) используют
при обмороках. Вату, смоченную раствором аммиака, подносят к носу больного; вдохнув па­
ры аммиака, больной обычно приходит в сознание. При этом следует помнить, что большие
количества паров аммиака могут вызывать и нежелательные рефлексы, например резкое уре­
жение сокращений сердца, остановку дыхания . В качестве антисептика раствор аммиака 10%
используют для мытья рук медицинского персонала перед хирургическими операциями

(25 мл на 5 л воды).
Другим полезным эффектом раздражающих средств является их отвлекающее действие.
При воздействии на рецепторы кожи раздражающие вещества оказывают благоприятное дей­
ствие на внутренние органы, мышцы, суставы, имеющие сопряженную иннервацию с данным

участком кожи.

Отвлекающий эффект проявляется в том, что при воспалительных заболеваниях внутрен­


них органов, мышц, нервов, суставов раздражающие вещества, воздействуя на рецепторы кожи:
1) уменьшают болевые ощущения ;
2) улучшают функциональное состояние пораженных органов или тканей (улучшают
трофику тканей).
Примерам использования отвлекающего действия может быть применение горчичников
(Charta Sinapisata) - листков бумаги, покрытых смесью, содержащей обезжиренные семена
горчицы .

Горчицы семена (semen Sinapis) содержат гликозид синигринифермент мирозин. Наложе­


ние горчичников на соответствующие участки кожи уменьшает боль и способствует более бы­
строму выздоровлению . Раздражающим веществом в данном случае является горчичное эфир ­
ное масло, выделяемое при применении горчичников.

Горчичники перед употреблением помещают на 5- 15 мин в теплую воду (примерно 38 ос).


При этом происходит ферментативная реакция: под влиянием мирозина из синигрина высво­
бождается эфирное горчичное масло, обладающее острым и сильным запахом и раздражающи­
ми свойствами. Если поместить горчичник в очень горячую или, наоборот, холодную воду, ре­
акция не происходит и горчичник не оказывает раздражающего действия.
11 Раздел. Частная фармакология 61

Применяют горчичники (накладывают на здоровые участки кожи , имеющие сопряженную


с по ражеиными тканями иннервацию) при воспалительных заболеваниях легких, миозитах,
невралгиях.

Этанол (Ethanol; спирт этиловый, Spiritus aethylicus) в качестве раздражающего средства


используют в концентрации 40% для смачивания компрессов . Именно в этой концентрации
этапол оказывает выраженное раздражающее действие (в детской практике используют мень­
шие концентрации этапола - 20%).
Ментол (Mentholum) - компонент эфирного масла мяты перечной. При местном примене­
нии оказывает раздражающее, обезболивающее и слабое антисептическое действие. При зудя­
щих дерматозах применяют 0,5% спиртовой раствор ментола или 1% мазь . При невралгиях, ми­
алгиях, артралгиях местно применяют 2% спиртовой раствор ментола. При назначении внутрь
ментол оказывает спазмолитическое, желчегонное, противорвотное действия.
Валидол (Validolum)- 25% раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты.
При стенокардии валидол назначают сублингвально ( 4- 5 капель на кусочке сахара). Раздра­
жая рецепторы подъязычной области, ментол может вызвать рефлекторное расширение сосу­
дов сердца.

Ментоловый карандаш (Stilus Mentholi) применяют в качестве обезболивающего средства


при мигрени (карандашом натирают виски).
Попивамид + никобоксил (Nonivamid + Nicoboxil; мазь Финалгон ) - комбинированный
препарат в виде мази. Содержит в качестве действующих начал раздражающее вещество нони­
вамид и сосудорасширяющее вещество никобоксил ( бутоксиэтаноловый эфир никотиновой
кислоты) . При нанесении на кожу мазь вызывает гиперемию кожи, чувство жжения и оказыва­
ет отвлекающее, обезболивающее действия. Эффект наступает через несколько минут, макси­
мум через 20- 30 мин, длительность действия - 3- 6 ч. Применяют препарат при миалгиях, ар­
тралгиях, невритах, ишиасе, люмбаго, спортивных травмах и растяжениях.

Растнтельные разАражающне среАства


Мяты перечной листья (folia Menthae piperitae) содержат 1% эфирн ого масла, в состав которого входит
ментол , а также эфиры изовалериановой кислоты, которые оказывают седат инное действие. Пре параты из
листьев мяты перечной оказывают рефлекторное спаз молитическое и желчегонное действия, а также обла­
дают слабыми седатинными свойствами.

Применяют настой из листьев мяты перечной, настойку и масло мяты перечной (Oleuш Menthae piperitae;
входит в состав валокордина) при кардиалгии, спазмах кишечника, холецистите, желчнокаменной болез ни ,
н ев розах , расстрой с-твах сна, морской и воздушной болезни , в качестве карминатинных (ветрогонны х ) и де­
зодорир ующих с редств .

Перца стручковоrо плоды (fructus Capsici) содержат алкалоид кап саици н , обладающий раздражающими,
отвлекающими и противомикробными св ойствами. Применяют настойку ил и экстракт перца стручкового
для растираний при невралгиях, радикулитах, миозитах, люмбоишалгии.
Перцовый лейкопластырь (Emplastruш Capsici) содержит густые экстракты стручкового перца и белла­
донны с настойкой а рники. Пласты рь наклеивают на здо ровые участки кожи , име ющие сопряженную ин­
нервацию с пораже нной тканью . Оказ ывает раздражающее и болеутоляющее действие при невралгиях, ра­
ди кулитах, миозитах , люмбаго.

Терпентинное масло (Turpentine oil ; Oleum TereЬinthinae rectificatuш; скипидар) обладает раздражающи­
ми свойствами. Наружно в линим е нтах применяют для раст ираний при артралгиях, миалгиях , н евралгиях.
62 11 Раздел. Частная фармакология

Арники цветки ( flores Arnicae) содержат эфирное масло, арницин, камедь, минеральные соли. Настой цв ет­
ков арники в составе мази и экстракт арники горной в составе геля применяют при лечении травм , ушибов ,
растяжений. При применении этих препаратов раздражаются рецепторы кожи, способствуя высвобожде­
нию энкефалинов, эндорфинов гистамина. Ум ень шается боль, улучшается местный кровоток, ускоряется
рассасывание гем ато м. Настойку арники применяют как кровоостанавливающее средство при кровотече­
ниях в акушерской и гинеколо гической практике.

Эвкалиптовое масло (Eucalyptus oil) - эфирное масло; содержит эвкалиптол , пинен, миртенол. При мест­
ном применении оказывает раздражающее и обезболивающее действ ия. Применяют при миалгиях, артрал­
гиях, невралгиях. При ингаляционном применении оказывает отхаркивающее, мукол итическое, бактери­
цидное и фунгицидное действия , которые используют при инфекционно-воспалительных заболеваниях ды­
хательных путей.

Вещества, влияющие на эфферентную иннервацию


Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:
1) двигательными (соматическими) нервными волокнами (иннервируют скелетные
мышцы);
2) вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, железы, кровеносные со ­
суды).
Двигательные нервные волокна представляют собой аксоны мотонейронов, расположенных
в головном и спинном мозге. Возбуждение мотанейронов по двигательным нервным волокнам
передается к скелетным мышцам и выз ывает их сокращение.

В вегетативной нервной системе различают симпатическую и парасимпатическую иннер­


вацию.

Внутренние органы и многие железы иннервируются как симпатическими, так и парасим­


патическими нервными волокнами.

Большинство кровеносных сосудов получают только симпатическую инне рвацию.


Симпатические нервные волокна берут начало от нейронов боковых рогов серого вещества
грудного и поясн ичного отделов спинного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчи­
в а ются в симпатических ганглиях (симпатические ганглии расположены вне иннервируемых
органов) . В ганглиях окончания указанных волокон (их называют преганглионарными симпа­
тическими волокнами) контактируют с нервными клетками ганглиев (ганглионарные нейро­
ны). Аксоны ганглионарных нейронов (постганглионарные симпатические волокна) выходят
за пределы ганглиев и оканчиваются на клеткахиннервируемых органов и тканей.
Парасимпатические нервные волокна берут начало от нейронов стволовой части головного
мозга (ядра 111, VII, IX и Х пар черепно-мозговых нервов) и от нейронов крестцовой части
спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические) оканчиваются в пара­
симпатических ганглиях, которые расположены обычно в толще иннервируемых органов. В па­
расимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионар­

ными нервными клетками. Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпати­


ческие волокна) оканчиваются на клеткахиннервируемых органов.
Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации:
11 Раздел . Частная фармаколоrия 63

• расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки);


• стимуляция деятельности сердца:
- усиление сокращений сердца;
- учащение сокращений сердца;
- облегчение атриовентрикулярной проводимости;
• сужение кровеносных сосудов;
• повышение артериального давления (увеличение сердечного выброса и сужение крове­
носных сосудов).
Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации :
• сужение зрачков глаз (сокращение круговой мышцы радужки) ;
• спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы);
• урежение сокращений сердца;
• затруднение атриовентрикулярной проводимости;
• повышение тонуса гладких мышц внутренних органов - бронхов, желудочно-кишечно ­
го тракта и мочевого пузыря (за исключением сфинктеров);
• увеличение секреции бронхиальных и пищеварительных желез (слюнные железы, желе­
зы желудочно-кишечного тракта).
Общая схема эфферентной иннервации представлена на рис. 17.
Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области
синапсов (ганглионарные синапсы, нейроэффекторные синапсы, нервно-мышечные синапсы).

Центральная нервная система

П арасимпатическая Сим патическая Двигател ьная


ин н ерва ц ия и нн ерва ц ия и ннер в а ц и я

АЦХ

lнд
Адр
НА
АЦХ

А ЦХ
АЦХ

~ ~ ~

Рис . 17. Схе ма э фф ере нт н ой и нн ер в а ц ии


АЦХ - ацетилхолин ; Адр - адреналин (выделяется хромаффинными клетками · мозгового вещества надпочечников) ;
НА- норадренали н.
64 11 Раздел. Частная фармаколоrия

В большинстве синапсов эфферентной иннервации возбуждение передается с помощью


ацетилхолина. Эти синапсы наз ываются холинергическими.
Ацетилхолин передает возбуждение в парасимпатических ганглиях и в синапсах , которые
образованы окончаниями постганглионарных парасимпатических волокон и клетками эффек­
торных органов ( парасимпатические нейроэффекторные синапсы) .
Ацетилхолин передает возбуждение в симпатических ганглиях.
Нейронам симпатических ганглиев родственны хромаффинные клетки мозгового вещества
надпочечников . Эти кл етки также получают холинергическую иннервацию, но в отличие от
нейронов симпатических ганглиев не имеют аксонов и выделяют в основном адреналин (А­
клетки) и в меньшей степени- норадреналин (N - клетки). Ацетилхолин стимулирует холино­
рецепторы хромаффинных клеток и усиливает выделение адреналина и норадреналина.
Ацетилхолин передает возбуждение в нервно-мышечных синапсах (контакты окончаний
двигательных нервных волокон с волокнами скелетных мышц).
Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называют холинергическими.
В большинстве синапсов, образованных окончаниями постганглионарных симпатических
волокон и клетками эффекторных органов (симпатические нейроэффекторные синапсы), в ка­
честве медиатора действует норадреналин- норадренергические синапсы (часто эти синапсы
называют адрен е ргическими, так как раньше считали, что медиатором в них является адрена­

лин). Норадренергическими называют и нервные волокна, выделяющие норадреналин.


Большая часть потовых желез получает атипичную симпатическую иннервацию - постган­
глионарные симпатические волокна выделяют не норадреналин, а ацетилхолин (симпатичес ­
кая холинергическая иннервация).

Глава 7. Вещества , Аействующие на холинергические


синапсы

На рис. 18 по казана схема синапса, в котором возбуждение передается с помощью ацетилхо ­


лина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из аце­
тилкоэнзима А и холина , путем активного транспорта проникает в везикулы и депонируется
в везикул ах.

При поступлении нервных импульсов происходит деполяризация мембраны нервного


окончания, открываются потенциал-зависимые Са 2 + -каналы. Ионы Са 2 + поступают в цито­
плазму нервного окончания и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с бел­
ками пресинаптической мембраны. В результате везикулы встраиваются в пресинаптическую
мембрану, открываются в сторону синаптической щели и высвобождают ацетилхолин.
Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мембраны (холинорецепторы)
и расщепляется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту . Холин под­
вергается обратному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват) и вновь
участвует в синтезе ацетилхолина.

Известны вещества, действующие на разные этапы холинергической передачи.


Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы.
11 Раздел. Частная фармакология 65

Са 2 +

Холи н

~
Уксусная ...------ Ацх +---- АХЭ

кислота

1
Рис. 18. Схема холинергического синапса
ХАТ- холинацетилтрансфераза ; АцКоА - ацетилкоэнзим А ; Ацх- ацетилхолин; АХ.Э- ацетилхолинэстераза .

Ионы Mg2+ и аминогликозиды препятствуют входу Са2 + в нервное окончание через потенци­
алзависимые Са2+-каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу).
Ботулинический токсин (токсин , выделяемый анаэробной бактерией Clostridium botulinum)
вызывает протеолиз белков мембраны везикул (синаптобревины) и белков внутренней поверх­
ности пресинаптической мембраны (синтаксины), и поэтому препятствует соединению вези­
кул с пресинаптической мембраной; нарушается выделение ацетилхолина из холинергическо­
го окончания (при ботулизме нарушается нервно-мышечная передача; в тяжелых случаях воз­
можен паралич дыхательных мышц) .
4-Аминопиридин блокирует К+ -каналы пресинаптической мембраны. Это способствует де­
поляризации мембраны и высвобождению ацетилхоли на ( 4-аминопиридин облегчает нервно­
мышечную передачу).
Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препят­
ствуют расщеплению ацетилхолина; холинергическая передача активируется.

Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холиномиметиками (от греч. mime-


sis- подражание; эти вещества в своем действии << Подражают >> ацетилхолину).
Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют холиноблокаторами.
Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату холина и таким образом
уменьшает синтез ацетилхолина.
66 11 Раздел. Частная фармакология

СреАства, стимулирующие холинергические синапсы


Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в медицинской практике применя­
ют вещества, которые стимулируют холинорецепторы - холиномиметики, а также антихоли­

нэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу ).

7.1 . Холиномиметики
Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фарма­
кологическим веществам. Холинорецепторы клеток органов и тканей в нейроэффекторных па­
расимпатических синапсах проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему дей­
ствию мускарина (алкалоид грибов мухоморов). Эти холинорецепторы обозначают как М-хо­
линорецепторы ( мускариночувствительные холинорецепторы ).
Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствитель­
ность к стимулирующему действию никотина (Nicotine - алкалоид табака), поэтому их называют
N-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают два типа N-хо­
линорецепторов: NN-холинорецепторы (N-холинорецепторы нервных клеток; neural - нервный) и
Nм-холинорецепторы (N-холинорецепторы волокон скелетных мышц; muscular- мышечный) .
К NN-холинорецепторам относят ганглионарные N-холинорецепторы, N-холинорецепторы
нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, а также N-холинорецепторы хромаф­
финных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют адреналин и норадре­
налин. Такие же рецепторы находятся в каротидных клубочках (расположены в местах деле ­
ния общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхательный
и сосудадвигательный центры продолговатого мозга .
К Nм-холинорецепторам относят N-холинорецепторы скелетных мышц.
Локализация различных холинорецепторов показана на рис. 19.
Как М-холинорецепторы, так и N-холинорецепторы имеются также в ЦНС.
В соответствии с делением холинорецепторов на М- и N-холинорецепторы холиномимети-
ки делятся на:

• М-холиномиметики;
• N- холиномиметики;
• М-, N-холиномиметики (стимулируют М- и N-холинорецепторы).

М-холиномиметики
Различают подтипы М - холинорецепторов- М 1 - , М 2 - и М 3 -холинорецепторы.
Мехалинарецепторы локализованы в ЦНС, в энтерохромаффинных клетках желудка; М 2 -
холинорецепторы- в сердце; М 3 -холинорецепторы- в гладких мышцах внутренних органов,
железах и в эндотелии сосудов (табл. 3).
При возбуждении Мс и М 3 -холинорецепторов через Gq-белки активируется фосфолипаза
С, образуется инозитол-1,4,5-трифосфат (IP 3 ), который способствует высвобождению Са 2 + из
саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутрикле­
точного Са 2 +, развиваются возбудительные эффекты.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 67

Центральная нервная система

Парасимпатическая Симпатическая Двигательная


иннервация иннервация иннервация

Адр

НА

м НА

~ ~

Рис. 19. Локализация халинарецептаров


Адр - адреналин; НА - норадреналин; М- М-холинорецеnторы; NN- N-холинорецепторы нейрональнога типа; N м - N- холинореце пторы ске ­
летных мышц .

При стимуляции М 2 -холинорецепторов кардиомиоцитов через G;-белки угнетается адени­


латциклаза, снижается уровень цАМ Ф и, соответственно, активность протеинкииазы А и уро­
вень внутриклеточного Са 2 +. Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G-бел­
ки активируются К+ -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ве­
дет к развитию тормо зных эффектов.

Таблица 3. Локализация подтипов М-холинорецепторов


Органы и ткани

цнс +
Круговая мышца радужки +
Ресничная (цилиарная) мышца +
Кардиомиоциты +
Эндотелий кровеносных сосудов 1 +
Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ +
Слюнные, бронхиальные, nотовые железы +
Энтерохромаффиноnодобные клетки желудка +
1 При стимуляции Мg-холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор­
NO; сосуды расширяются.
68 11 Раздел. Частная фармакология

М 2 -холинорецепторы имеются также на окончаниях постганглионарных парасимпатичес­


ких (холинергических) волокон; при возбуждении пресинаптических М 2 -холинорецепторов
снижается высвобождение медиатора ацетилхолина.
М 2 -холинорецепторы имеются и на окончаниях норадренергических волокон; при возбуж­
дении пресинаптических М 2 -холинорецепторов норадренергических нервных окончаний сни­
жается высвобождение медиатора норадреналина.
Мускарин (Muscarine) - алкалоид мухоморов, четвертичное аммониевое соединение (по­
лярное соединение).

::vщ-N(~~: СН 3
Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает, и поэтому на ЦНС существен­
ного влияния не оказывает.

Мускарин стимулирует все подт.ипы М-холинорецепторов.


В связи со стимуляцией М 1 -холинорецепторов энтерохромаффинных клеток желудка мус­
карин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводород­
ной кислоты (рис. 67; с. 286).
В связи со стимуляцией М 2 - холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вы ­
зывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость.
В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:
1) суживает зрачки глаз (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);
2) вызывает спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы ведет
к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз уста­
навливается на ближнюю точку видения);
3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный
тракт и мочевой пузырь, за исключением сфинктеров);
4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;
5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получают парасимпа­
тической иннервации, но содержат неиннервируемые М 3 -холинорецепторы; стиму ­
ляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению NO, кото ­
рый вызывает расслабление гладких мышц сосудов).
В медицинской практике мускарин не применяют. Фармакологическое действие мускарина
может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз , сильное
слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и
повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические
боли в животе, рвота, диарея.
В разных видах мухоморов содержание мускарина различно. В связи с действием других ал­
калоидов мухоморов (мусцимол и др. ) возможно возбуждение центральной нервной системы­
беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.
При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слаби­
тельное. Для ослабления действия мускарина вводят М -холиноблокатор атропин . Если преоб-
11 Раздел. Частная фармакология 69

ладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения явлений воз­
буждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др . ).
Из М-холиномиметиков в практич еской медицине используют пилокарпин, ацеклидин и
бетанехол.
Пилокарпин (Pilocarpine) - алкалоид кустарника Pilocarpus Jaborandi, произрастающего в
Южной Америке. Препарат применяют в основномместнов глазной практике ( схема глаза по­
казана на рис. 20). Пилокарпин суживает зрачки глаз и вызывает спазм аккомодации (увеличи­
вает кривизну хрусталика ).

Передняя
камера глаза

Хрусталик

Фантановы
пространства

канал

Рис. 20. Схема глаза

Сужение зрачков глаз (миоз ) наступает в связи с тем, что пилокарпинвызывает сокращение
круговой мышцы радужки (иннервируется парасимпатическими волокнами). Пилокарпин
стимулирует М 3 -холинорецепторы круговой мышцы радужки; круговая мышца сокращается­
зрачок суживается. После закапывания раствора пилокарпина (глазные капли) в конъюнкти­
вальный мешок сужение зрачка начинается через 1О мин, максимальный эффект достигается
через 30 мин. Величина зрачка восстанавливается до исходной через 6 ч.
Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин стиму­
лирует М 3 -холинорецепторы ресничной (цилиарной ) мышцы и вызывает ее сокращение . Рес­
ничная мышца образует кольцо, внутри которого находится хрусталик. Циннова связка (рес­
ничный поясок) соединяет капсулу хрусталика по всему его периметру с ресничной мышцей.
При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик стремится
принять идеальную форму шара. Кривизна хрусталика увеличивается, повышается его пре­
ломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо
видит ближние предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации
(рис. 21). При этом возникает макрапсия (видение предметов в увеличенном размере).
70 11 Раздел. Частная фармаколоrия

Пилокар nин

'
·········.>..· .......· ....( )

Рис. 21. Влияние пилокарпина на аккомодацию

В офтальмологии Пилокарпин в виде глазных капель (по



1 капле 4- 6 раз в сутки), глазной
мази, глазных пленок применяют при глаукоме - заболевании, которое проявляется повыше­
нием давления внутриглазной жидкости и может вести к нарушениям зрения .
Различают закрытоугольную ( узкоугольную) и открытоугольную ( широкоугольную) фор­
мы глаукомы.

Внутриглазная жидкость образуется в ресничном теле за счет:


1) ее секреции эпителиальными клетками ресничного тела;
2) фильтрации плазмы крови через капилляры ресничного тела.
Далее внутриглазная жидкость поступает в заднюю камеру глаза (между хрусталиком и зад­
ней поверхностью радужки) и через зрачок - в переднюю камеру глаза (между роговицей и пе­
редней поверхностью радужки).
Отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза происходит через угол передней
камеры, в котором расположена гребешковая (гребенчатая) связка. Через промежутки (крип­
ты) между трабекулами гребешковой связки ( фантановы пространства) происходит отток вну­
триглазной жидкости, которая далее поступает в шлеммов канал (венозный синус склеры).
Трабекуло-каналикулярный отток составляет примерно 80% оттока внутриглазной жидкости;
около 20% составляет увеосклеральный отток (отток внутриглазной жидкости через мягкую
сосудистую оболочку внутренней поверхности склеры).
При закрытоугольной (узкоугольной) форме глаукомы угол передней камеры глаза
(между роговицей и радужкой) узкий. При расширении зрачка (расслабление круговой
мышцы радужки и сокращение радиальной мышцы радужки) радужка з аполняет угол пер е ­
дней камеры и препятствует оттоку внутриглазной жидкости- внутриглазное давление по­
вышается.

Пилокарпин вызывает сужение зрачков и таким образом облегчает доступ внутриглазной жид­
кости в угол передней камеры глаза, улучшает трабекуло-каналикулярный отток внутриглазной
жидкости; при этом повышенное внутриглазное давление снижается. Снижение внутриглазного
давления при действии пилокарпина начинается через 10- 30 мин и продолжается 4-6 ч.
11 Раздел. Частная фармакология 71

При открытоугольной (широкоуrолной) форме глаукомы угол передней камеры глаза ши­
рок и расширение зрачка не ограничивает отток внутриглазной жидкости. Но отток внутри­
глазной жидкости снижается за счет уменьшения промежутков между трабекулами гребешко­
вой связки (фонтановы пространства).
При открытоугольной глаукоме пилокарппп может улучшать отток внутриглазной жидкости
за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гре­
бешковой связки. Происходит расширение трабекулярной зоны ; при этом промежутки между тра­
бекулами (фонтановы пространства) увеличиваются, улучшается отток внутриглазной жидкости.
Иногда пилокарппп в малых дозах (5 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюн­
ных желез при к серостомим (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.
Ацеклидин (Aceclidine) - синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпива мень­
шей токсичностью. Ацеклидин вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря .
Бетанехол (Bethanechol) - синтетический М-холиномиметик, который применяют внутрь
и под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

N-холиномиметики
N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-холинорецепторы (никотина­
чувствительные холинорецепторы ).
N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа+-каналами. При возбуждении N-холи­
норецепторов Nа+ -каналы открываются, вход Na+ ведет к деполяризации и возбудительным
эффектам .
NN-холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев,
в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников , в каротидных клубочках. Кроме
того, NN- холинорецепторы обнаружены в ЦНС , в частности в клетках Реншоу, которые оказы­
вают тормозное влияние на мотанейроны спинного мозга.
Nм-холинорецепторы локализованы в нервно -мышечных синапсах (в концевых пластинках
скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.
Никотин (Nicotine) - алкалоид из листьев табака; бесцветная жидкость, которая на возду­
хе приобретает коричневый цвет. По химической структуре никотин - третичный амин.

1 N
СН 3

Никотин хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей,
через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть никотина
(80- 90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном поч­
ками. Период полуэлиминации (t 112 ) - 1- 1,5 ч. В период грудного вскармливания никотин вы­
деляется молочными железами .

Никотин стимулирует в основном NN-холинорецепторы и в меньшей степени Nм-холиноре­


ц епторы.
72 11 Раздел. Частная фармакология

В действии никотина на синапсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холиноре-


цепторы, по мере увеличения дозы выделяют три фазы:
1) возбуждение;
2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны);
3) недеполяризационный блок (связан с десенситизацией N-холинорецепторов).
При курении проявляется первая фаза действия никотина .
Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаф­
финные клетки надпочечников, каротидные клубочки .
В связи с тем что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и
парасимпатическую иннервацию, некоторые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно ни ­
котин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, бра­
дикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию
слюнных и бронхиальных желез.
Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие (большинство
сосудов получают только симпатическую иннервацию).
Никотин суживает сосуды, потому что :
1) стимулирует симпатические ганглии;
2) увеличивает выделение из хромаффинных клеток надпочечников адреналина и нора­
дреналина, которые оказывают сосудосуживающее действие;
3) стимулирует NN-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активирует­
ся сосудадвигательный центр).
В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.
При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные
эффекты. В частности, стимулируя NN-холинорецепторы клеток Реншоу, никотин может угне­
тать моносинаптические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетаю­
щее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших
отделах ЦН С.
N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических,
так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, ни­
котин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС- дофамина, норадреналина, ацетилхо­
лина, серотонина, Р - эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов ( АКТГ, антидиуретиче ­
ский гормон). Продукцию фолликуластимулирующего и лютеинизирующего гормонов н ико ­
тин снижает.

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, приятное ощущение успокое­


ния или активизации (зависит от типа высшей нервной деятельности) . Повышает обучаемость.
Улучшает решение простых задач, но ухудшает решение сложных задач . Повышает концентра­
цию внимания, бдительность, снижает стрессовые реакции, проявления депрессии, понижает
аппетит и массу тела .

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, анти­


депрессивное действие и снижение аппетита - с выделением серотонина и норадреналина .
Курение . В сигарете содержится 6- 11 мг никотина (смертельная доза никотина для чело­
века 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина.
Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией (t 112 - 1-1,5 ч). Кроме
того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).
11 Раздел. Частная фармакология 73

Еще больший вред при курении наносят другие вещества (около 500), которые содержатся
в табачном дыме и обладают токсическими (раздражающими, карциногенными) свойствами.
Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ла­
рингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некуря­
щих. Курение способствует развитию гастрита, язвенной болезни.
Никотин повышает в плазме крови уровни атерогенных липапротеинов - ЛПОНП и
ЛПНП - и снижает уровень антиатерогенных ЛПВП. В связи с этим при курении быстрее раз­
вивается атеросклероз, повышается риск стенокардии, инфаркта миокарда.
Никотин вызывает сужение кровеносных сосудов, что способствует развитию артериальной
гипертензии.

При курении повышается риск возникновения тромбозов, остеопораза (особенно у женщин


старше 40 лет ).
Курение во время беременности может приводить к спонтанным абортам, преждевремен­
ным родам, снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию
детей в физическом и психическом развитии.
К никотину развивается психическая зависимость. При прекращении курения курильщики
испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напря­
женность, раздражительность, страх, агрессивность, расстройство сна, снижение концентрации
внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы
тела. Наиболее выражены симптомы отмены через 24- 48 ч после прекращения курения и за­
тем уменьшаются примерно в течение двух недель.

Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вред­
ной привычки.
Для того чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют:
• жевательную резинку, содержащую никотин (Никоретте; содержит 2 или 4 мг нико­
тина);
• специальный пластырь, равномерно выделяющий небольшие количества никотина в те­
чение 24 ч (наклеивается на здоровые участки кожи);
• мундштук, содержащий картридж с раствором никотина и ментолом (при вдыхании воз­
духа через мундштук никотин всасывается в полости рта).
Указанные препараты никотина пробуют использовать также в качестве лекарственных
средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, неспецифическом язвенном колите,
синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических
состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, дна­
рея, боли в животе, головная боль, головокружение, потливость, нарушения зрения и слуха, де­
зориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, па­
дает артериальное давление. В качестве лечебных мероприятий проводят промывание желуд­
ка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллап­
сом и нарушениями дыхания.

Цитизин (Cytisine; алкалоид ракитника - Cytisus laburnum) и лобелин (Lobeline; алкалоид


лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но отличаются меньшей активностью
и токсичностью.
74 11 Раздел. Частная фармакология

Цитизин в составе таблеток Табекс и лобелин в составе таблеток Лобесил применяют для
облегчения отвыкания от курения .
Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривеннов качес­
тве рефлекторных стимуляторов дыхания при асфиксии новорожденных, при травмах . Стиму­
лирующее действие продолжается несколько минут.

М-, N-холнномнметнкн
К М-, N-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолил - медиатор, с помо­
щью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. По химической
структуре ацетилхолил-четвертичный амин (полярное соединение).

о
11 +/СНз
Нз С- C-O-CH2-CH 2 -N". С Нз
С Нз

Ацетилхолил одновременно возбуждает М- и N-холинорецепторы. Преобладает действие аце­


тилхолила на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие
ацетилхолина. Ацетилхолив оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему:
1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное действие);
2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени желудочков (отрицательное
инотропное действие);
3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дро­
мотропное действие);
4) расширяет кровеносные сосуды.
Большинство кровеносных сосудов не получают парасимпатической иннервации, но содер­
жат в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М 3 -холинорецепторы. При возбужде­
нии ацетилхалином М 3 -холинорецепторо'в эндотелия из эндотелиальных клеток высвобожда­
ется эндотелиальный релаксирующий фактор - NO, который выз ывает расширение кровенос­
ных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолил сужает сосуды). Кроме того, ацетилхолил
может уменьшать сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М 2 -
холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого

уменьшает выделение норадреналина).


В связи с брадикардией и расширением артериальных сосудов ацетилхолил в эксперименте
при внутривенном введении выраженно снижает артериальное давление. Но если блокировать
М-холилорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повы­
шение артериального давления (рис . 22).
На фоне блокады М- холилорецепторов проявляется никотиноподобное действие ацетилха­
липа-возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников- вы­
свобождение норадреналипа и адреналина, которые суживают кровеносные сосуды.
Ацетилхолил повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус
детрузора мочевого пузыря, увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и пото ­
вых желез.
11 Раздел. Частная фармакология 75

Атропин Гексаметоний

11
Ацх

АД

Рис. 22. Влияние холинергических средств на артериальное давление


М- мускарин; Ацх - ацетилхолин.

Ацетилхолима хлорид (Acetylcholine chloride) - лекарственный препарат ацетилхолина.


В клинике препарат используют редко в значительной степени из-за кратковременности его
действия. После внутримышечного введения препарат действует несколько минут, так как бы­
стро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой. Иногда ацетил­
холин вводят под кожу или внутримышечно (внутривенно вводить нельзя из-за возможной
резкой гипотензии и остановки сердца) при спазмах артерий сетчатки, эндартериите, переме­
жающейся хромоте, атонии кишечника или мочевого пузыря.
В офтальмологической практике при операции удаления хрусталика раствор ацетилхолина
наносят на поверхность радужки для обеспечения кратковременного миоза после высвобожде­
ния хрусталика.

Ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной практики; кратковремен­


ность его действия позволяет вводить препарат в течение исследования многократно.
Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был получен карбахол (Carbachol;
карбахолин), который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжитель­
но. Растворы карбахала иногда используют в виде глазных капель при закрытоугольной глау­
коме. Снижение внутриглазного давления при действии карбахала начинается через 20-
30 мин и продолжается 4- 8 ч.

7.2. Антихолинэстеразные вещества


Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи с их способностью ингиби­
ровать холинэстеразы. Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу
(фермент, гидролизующий ацетилхолин в холинергических синапсах У и холинэстеразу плазмы
крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэстераза; псевдохолинэстераза).
Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные веще­
ства препятствуют гидролизу ацетилхолинаив связи с этим значительно усиливают и удлиня­

ют действие ацетилхолина . Непосредственно на холинорецепторы антихолинэстеразные веще­


ства либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.
Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие
при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются
сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц вну-
76 11 Раздел. Частная фармакология

тренних органов (бронхов, желудочно -кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секре­
ции бронхиальных, пищеварительных, потовых желез.
Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно­
мышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц.

Те антихолинэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэнцефалический


барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неос­
тигмин, пиридостигмин, эдро фоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные веще­
ства (за исключением эдрофония ) обратимо связываются с анионным и зетеразным центра­
ми ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов .
Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно
10 мин .
Физостигмин (Physostigmine) - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной
Африке, - был первым антихолинэстеразным веществом, применеиным в медицинской прак­
тике. Растворы фи зостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве
средства, суживающего зрачки и улучшающего отток виутриглазной жидкости. Длительность
действия физостигмина - 3-6 ч.
Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulphate; прозерин) - синтетический анти­
холииэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостигм ина, как
и других антихолииэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстера­
зу и тем самым усиливает и пролоигирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и
при введении ацетилхолииа, при этом преобладают эффекты, связаиные с возбуждением пара­
симпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача.
Назначают неостигмин внутрь и парентерально (под кожу, в мышцы, в вену). Неостигмин ­
полярное соединеиие и плохо всасывается в ЖКТ. Поэто му доза неостигмина для иазиачения
внутрь значительно выше, чем для парентеральиого введения (внутрь - 0,015 г, под кожу-
0,0005 г) . Длительность действия неостигмина около 4 ч.
Фармакологические эффекты неостигмина:
1) сужение зрачков ( миоз) - сокращение круговой мышцы радужки;
2) спазм аккомодации - хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие со­
кращения ресиичной (цилиарной ) мышцы расслабляется циннова связка (реснич­
ный поясок); глаз устанавливается на ближнюю точку видения;
3) брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуждающего иерва на сино­
атриальный узел;
4) затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с усилением тормозного
влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;
5) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочио-кишеч­
ный тракт, мочевой пузырь, матка);
6) увеличение секреции экзокринных желез ( слюниые, бронхиальные железы, железы
желудка и кишечника, потовые железы) ;
7) облегчение нервно-мышечной передачи - усиление сокращений скелетных мышц.
Показания к применению неостигмина:
11 Раздел. Частная фармакология 77

1. Мищ;тения - аутаиммунное заболевание, при котором образуются аутаантитела к


Nм-холинорецепторам скелетных мышц, уменьшается количество Nм -холинорецеп­
торов и нарушается нервно-мышечная передача.

Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В первую очередь снижается


тонус экстраокулярных мышц, мышц лица , глотки, гортани. Развиваются птоз ( опу­
щение век) , диплопия, нарушение жевания, а также дисфагия (нарушение глотания)
и дизартрия (нарушение речи). В тяжелых случаях возможно ослабление сократимо­
сти мышц шеи, конечностей; примиастеническом кризе может быть нарушение ды­
хания из-за слабости дыхательных мышц .
Неостигмин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая
на время нервно-мышечную передачу. Препарат назначают внутрь , а при миастени­
че с ком кризе - под кожу или внутримышечно.

Для устранения мускариноподобных эффектов неостигмина предварительно вводят


М-холиноблокатор атропин. Не рекомендуют вводить неостигмин и атропин одно ­
вр е менно , так как атропин стимулирует центры вагуса и вначале (так же как и неос­
тигмин) вызывает брадикардию.
2. В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурент ­
ного действия (с. 89).
3. Послеоперационная атоuия кишечника или мочевого пузыря. Препарат вводят под ко­
жу или внутримышечно.

4. Глаукома - применяется редко .


Пиридостигмин (Pyridostigmine; местинон) сходен по действию с неостигмином. Применя­
ется при миастении. Действует более продолжительно - около 6 ч.
Аминостигмин (Aminostigminum) вводят внутримышечно или внутривенно при атонии ки­
шечника, мочевого пузыря, при отравлении М - холиноблокаторами .
Дистигмина бромид (Distigmine bromide; убретид) назначают внутрь или внутримышечно .
Препарат эффективен для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника,
при паралитическом илеусе, атонии мочевого пузыря, а также при миастении. Стимулирующее
действие на желудочно -кишечный тракт проявляется через 1- 1,5 ч после приема внутрь, до­
стигает максимума через 6- 1О ч и сохраняется около 20 ч. Клинический эффект при миасте­
нии проявляется в первый - второй дни приема.
Эдрофоний (Edrophonium; тензилон) при внутривенном введении действует через 30-
60 сек; продолжительность действия - 2- 10 мин.
Применяют эдрофоний для диагностики миастении, а также для дифференцировки миасте­
нического и холинергического кризов (холинергический криз может быть связан с передози­
ровкой антихолинэстеразных средств и (как имиастенический криз) проявляется слабостью
скелетных мышц) . Примиастеническом кризе эдрофоний проявляет терапевтический эффект,
а при холинергическом кризе ухудшение нервно-мышечной передачи быстро проходит.
Амбеноний (Ambenonium; оксазил) применяют для восстановления тонуса скелетных
мышц при миастении, последствиях полиомиелита, менингита, травм мозга. Назначают амбе ­
ноний внутрь; длительность действия- 5- 10 ч.
Галантамин (Galantamine; нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический
барьер, применяют при мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦН С, например при
параличах после полиомиелита.
78 11 Раздел. Частная фармакология

Кроме того, галантамин используют при послеоперационной атонии кишечника и мочевого


пузыря, при миастении, в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующе ­
го конкурентного действия. Препарат назначают внутрь и вводят внутривенно или под кожу .
При глаукоме галантамин не применяют из-за раздражающего действия.
Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять
при болезни Альцгеймера. При этом заболевании применяют также ривастигмин
(Rivastigmine; экселон), который легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Препа­
рат назначают внутрь 2 раза в день .
Донепезил (Donepesil) избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на
периферическую ацетилхолинэстеразу. В настоящее время донепезил считают наиболее эффек­
тивным препаратом при болезни Альцгеймера. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки на ночь.
Противопоказания к назначению антихолинэстеразных средств :
• эпилепсия;
• болезнь Паркинсона;
• бронхиальная астма;
• стенокардия;
• нарушения проводящей системы сердца.
К антихолинэстеразным средствам необратимого действия относятся фосфорорганические
соединения (ФОС). В отличие от антихолинэстеразных веществ обратимого действия ФОС на
длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит изменение струк­
туры ацетилхолинэстеразы (старение фермента), и ее инактивация становится необратимой.
ФОС отличаются высокой токсичностью . Некоторые из этих веществ используют в качес ­
тве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, дихлофос,
тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в бытунередко бывают причи­
ной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они
легко всасываются через кожную поверхность).
Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как
миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных
желез), брадикардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артериального давле­
ния, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случа­
ях это сопровождается мышечными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется за­
торможенностью, артериальное давление падает, развивается коматозное состояние; смерть на­

ступает от паралича дыхательного центра.

В клинической картине при отравлении ФОС выделяют три стадии:


•I - психомоторное возбуждение, миоз , одышка, потливость, повышение артериального
давления;

• II - миофибрилляции, тонические и клонические судороги, бронхорея , нарушения ды ­


хания;

• III - слабость дыхательных мышц, угнетение дыхательного центра, брадикардия, сниже ­


ние артериального давления, фибрилляция желудочков сердца.
Большинство симптомов отравления ФОС связаны с возбуждением парасимпатической
иннервации. Поэтому при отравлениях ФОС прежде всего назначают вещества, блокирующие
парасимпатическую иннервацию. Обычн~ применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атро-
11 Раздел. Частная фармаколоrия 79

пин, который в этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора)
и при необходимости повторяют введение.
Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые
часы после отравления восстанавливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы.
К таким препаратам относится тримедоксим (Trimedoxime; дипироксим). При отравлениях ан­
тихолинэстеразными средствами обратимого действия ( физостигмин , неостигмин и др.) три­
медоксим неэффективен.
При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатических
ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и центральным действием ФОС - стимуля­
цией сосудадвигательного центра ) применяют гипотензивные средства.
При отравлении ФОС проводят повторные промывания желудка, в качестве слабительного
средства используют вазелиновое масло. Проводят кишечный лаваж, применяют гем одиализ,
перитонеальный диализ, гемосорбцию. Дополнительными мероприятиями являются дача кис ­
лорода и при необходимости искусственное дыхание. При попадании фосфорорганических со­
единений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть S- 6% раствором натрия
гидракарбоната и теплой водой с мылом .

СреАства, блокирующие холинергические синапсы

7 .3. Вещества, уменьшающ~е высвобоЖАен~е ацет~лхол~на


Ботулинический токсин вызывает протеолиз белков мембраны везикул ( синаптобревины)
и белков пресинаптической мембраны ( синтаксины), поэтому препятствует соединению вези­
кул с пресинаптической мембраной; нарушается выделение ацетилхолина из холинергическо­
го око нчания.

Ботулинический токсин А (Botulinum А toxin; ботокс) применяют при блефароспазме, спа­


стической кривошее, спастичности после инсульта. Препарат вводят в спазмпрованные мыш­
цы , после чего наступает их длительное (в течение 4-6 месяцев) расслабление. Ботоке исполь­
зуют также в косметических целях. При введении препарата в мышцы лица происходят рас­
слабление мышц и разглаживание морщин. В случае передозировки ботоке может вызывать уг­
н етение дыхания.

7.4. М-хол~ноблокаторы
М-холиноблокаторы по отношению к М-холинорецепторам являются антагонистами, то
есть обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятствуют дей ­
ствию агонистов. Таким образом, в отсутствии агонистов М-холиноблокаторы не вызывают ка­
ких-либо эффектов. Их действие проявляется в устранении действия веществ, которые стиму­
лируют М-холинорецепторы.
80 11 Раздел. Частная фармакология

В условиях целого организма М-холиноблокаторы устраняют действие ацетилхолина, кото­


рый выделяется из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон . Другими сло­
вами, М -холиноблокаторы блокируют влияния парасимпатической иннервации, и их фарма­
кологические эффекты противоположны эффектам возбуждения парасимпатической иннерва­
ции (с. 63).
М- холиноблокаторы:
1) расширяют зрачки глаз;
2) вызывают паралич аккомодации;
3) учащают сокращения сердца;
4) облегчают атриовентрикулярную проводимость;
5) снижают тонус гладких мышц бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря;
6) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных, пищеварительных желез;
7) уменьшают секрецию потовых желез, получающих атипичную симпатическую холи­
нергическую иннервацию .

К М -холиноблокаторам относятся атропин, препараты белладонны, скополамин, гиосцин,


тропикамид, циклопентолат , ипратропий , тиотропий, платифиллин, пирензепин,толтеродин ,
оксибутинин, троспий, прифиний , метоциний, тригексифенидил.
Наиболее известным препаратом данной группы является атропин, поэтому всю группу не­
редко называют группой атропина, или атропинаподобными средствами.
Атропин (Atropine)- алкалоид, который содержится в белладонне (красавке), дурмане, бе­
лене. Блокирует М 1 - , М 2 - и М 3 - холинорецепторы. Препарат назначают внутрь, под кожу, вну ­
тривенно . Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении -
около 6 ч. При использовании атропина в виде глазных капель действие на глаз продолжается
около семи дней .
Фармакологические эффекты атропина:
1) Расшире ние зрачков глаз (мидриаз) . Атропин устраняет стимулирующее влияние
парасимпатической иннервации на круговую мышцу радужки (блок М 3 -холиноре­
цепторов): круговая мышца радужки расслабляется , преобладает сокращение ради­
альной мышцы радужки - зрачок расширяется . Максимальный эффект раз вивается
через 30- 40 мин; длительность действия - 7- 1О дней .
В связи с расширением зрачков атропин может повышать внутриглаз ное давление и
категорически противопоказан при глаукоме !
2) Пар алич аккомодации ( циклопле rия) . Атропин устраняет стимулирующее влияние
парасимпатической иннервации на цилиарную (ресничную) мышцу (блок М 3 -холи­
норецепторов ): цилиарная мышца расслабляется; натягивается циннова связка (рес ­
ничный поясок), хрусталик растягивается во все стороны и становится более плос­
ким; уменьшается преломляющая способность хрусталика, глаз устанавливается на
дальнюю точку видения (ближние предметы кажутся расплывчатыми); характерна
микрапсия (видение предметов в уменьшенном размере) . Максимальный эффект
развивается через 60- 100 мин; длительность действия- 6-10 дней.
3) Учащение сокращений сердца (тахикардия ). Атропин устраняет тормозное влия ­
ние парасимпатической иннервации (вагуса) на синоатриальный узел (блок М 2 -хо­
линорецепторов ); повышается автоматизм синоатриального узла - сокращения
сердца учащаются.
11 Раздел. Частная фармакология 81

В связи с тем что атропин стимулирует центры вагуса, вначале (особенно при парен­
теральном введении) атропин может вызывать брадикардию .
4) Облегчение атриовентрикулярной проводимости. Атропин устраняет тормозное вли­
яние парасимпатической иннервации (вагуса) на атриовентрикулярный узел (блок М 2 -
холинорецепторов ); облегчается проводимость атриовентрикулярного узла.
5) Расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пу­
зыря. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации
на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря (блок М 3 -холино­
рецепторов ): происходит расслабление гладких мышц указанных органов.
6) Снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Атропин устраняет
стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на железы (блок М 3 -холи­
норецепторов ): уменьшается секреция бронхиальных желез, слюнных желез, желез
желудка, поджелудочной железы.
7) Снижение секреции потовых желез. Атропин блокирует стимулирующее влияние
атипичной (холинергической) симпатической иннервации на потовые железы (блок
М 3 -холинорецепторов); потоотделение уменьшается.
Кроме того, атропин блокирует М 3 -холинорецепторы эндотелия кровеносных сосудов. Так
как большая часть кровеносных сосудов не получает холинергической иннервации, М 3 -холи­
норецепторы сосудов являются неиннервируемыми и при их блокаде атропином тонус крове­
носных сосудов не меняется. В то же время атропин устраняет сосудорасширяющее действие
веществ, которые стимулируют М 3 -холинорецепторы (рис. 23).

Атропин

...
Тонус

кровеносных Мускарин Атропин

сосудов ... ...


~

Рис. 23. Влияние атропина на тонус кровеносных сосудов

Применеине атропина:
• Офтальмология. Атропин применяют при иритах и иридоциклитах, так как при расши­
рении зрачков уменьшается возможность образования воспалительных спаек между ра­
дужкой и капсулой хрусталика.
Атропин можно использовать для исследования глазного дна (расширение зрачков ) или
определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хру­
сталика при параличе аккомодации). Но длительность действия атропина на глаз- око­
ло 7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы более короткого
действия, например тропикамид (д ействует около
4 ч).
• Кардиология. Атропин применяют при брадикардии и атриовентрикулярном блоке.
• Пульмонология. Атропин применяют иногда при бронхиальной астме.
• Гастроэнтерология. Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцати ­
перстной кишки, а также при гиперацидном гастрите; используется способность атропи-
82 11 Раздел. Частная фармаколоrия

на уменьшать секрецию хлористоводородной кислоты и устранять болезненные спазмы


желудка и двенадцатиперстной кишки.
Атропин уменьшает секрецию HCl, так как блокирует:
М 3 - холинорецепторы парметальных клеток (снижается продукция HCl);
М 1 - холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток (снижается продукция гис­
тамина, стимули рующего парм етальные клетки);
М 3 -холинорецепторы G-клеток, выделяющих гастрин (снижается продукция гастрина,
стимулирующего энтерохромаффиноподобные клетки);
М 2 -холинорецепторы D-клеток желудка (устраняется тормоз ное влияние вагуса на
D - клетки, увеличивается продукция D-клетками соматостатина, который снижает ак­
тивность энтерохромаффиноподобных клеток).
Атропин эффективен при кишечной колике (болезненные спазмы кишечника), менее- при
печеночной колике, мало - при почечной колике.
Атропин применяют при гиперсаливации (при глистных инвазиях, отравлении солями тя­
желых м еталлов ).
Способность атропина уменьшать секрецию трипсинагена поджелудочной железы исполь­
зуют при лечении острого панкреатита (при этом заболевании трипсинаген превращается в
трипсин не в двенадцат иперстной кишке, а в ткани поджелудочной железы и раз рушает ее).
• Анестезиология. Атропин используют в порядке премедикации перед хирургическими
операциями для предупреждения рефлекторной брадикардии, а также для уменьшения
избыточной секреции слюнных и бронхиальных желез .
• Токсикология. Атропин применяют при отравлении М -холиномиметиками и антихоли­
нэстеразными средствами .

Побочные эффекты атропина:


сухость во рту и глотке;

фотофобия (боязнь яркого света);


нарушение ближнего видения;
тахикардия;

констипация;

затрудн енное мочеиспускание.

Атропин противопоказан при глаукоме(!) , а также при нарушениях мочеиспускания, доб ­


рокач ествен но й гиперплазии предстательной железы .
Для отравления атропином характерны психическое и двигательное возбуждение, расширен­
ные зрачки, нарушение ближнего видения, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, су­
хость и покраснение кожи (в связи с нарушением теплоотдачи воз можно повышение температу ­
ры, особенно у детей ), нарушение мочеотделения (необходима катетеризация мочевого пузыря).
При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психическое возбуждение со спу­
танностью сознания . Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них
появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых случаях возникают
судороги, которые сменяются состоянием угнетения, комой. Смерть наступает от паралича ды ­
хательного центра. Особенно чувствительны к токсическому действию атропина дети до деся­
ти лет (смертельные дозы для детей - 5- 10 мг).
Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепторам. Поэтому М-холиноми­
метики мало эффективны при отравлениях атропином. Некоторый терапевтич еский эффект
11 Раздел. Частная фармаколоrия 83

оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. Применяют также аминос­


тигмин . В остальном лечение симптоматическое.
При приеме атропина внутрь необходимо промывание желудка через зонд с введением ак­
тивированного угля, 0,02% раствора калия перманганата, 0,5% раствора танина (можно исполь­
зовать крепкий чай). Для уменьшения возбуждения применяют бензодиазепины (диазепам и
др .) . При необходимости следует проводить искусственное дыхание. Для удаления яда из кро­
ви применяют гемосорбцию, форсированный диурез .
Белладонны корни и листья (radices et foliorum Belladonnae; красавка) содержат атропин.
Препараты белладонны - настойку и экстракты (сухой и густой ), назначают внутрь чаще все­
го при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыво­
дящих протоков (при холецистите, желчнокаменной болезни). Экстракты белладонны назна­
чают также в ректальных суппозиториях .

Скополамин (Scopolamine) - алкалоид, который содержится в тех же растениях, что и ат­


ропин; наиболее высокое его содержание в скополии. По химическому строению и фармаколо­
гическим свойствам скопаламин сходен с атропином. После прим енеимя скопаламина в виде
глазных капель максимальный мидриаз достигается через 20- 30 мин, а максимальная цикло­
плегия - через 30-60 мин; длительность действия - 3- 7 дней .
В отличие от атропина скопаламин в терапевтических дозах оказывает отчетливое угнета ю­
щее влияние на ЦНС , действуя как успокаивающее и амнестическое средство .
В практической медицине используют угнетающее влияние скопаламина на вестибулярный
аппарат. Скопаламин применяют при вестибулярных расстройствах (головокружение, нару­
шения равновесия, походки), для профилактики болезни движения (морская и воздушная бо­
лезнь ) . Скопаламин входит в состав таблеток Аэрон, которые применяют перед морскими по­
ездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток - около 6 ч. При
длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) со скопо­
ламином - пластырь, который выделяет скопаламин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на
здоровую кожу за ухом.

Кроме того, скопаламин применяют в тех же случаях, что и атропин, - перед наркозом для
профилактики рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных
желез , а также в качестве спазмолитического средства.

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide; бускопан) назначают в таблетках или рек­


тальных супп азиториях при спастических состояниях желудочно-кишечного тр акта, желче вы­

водящих путей (кишечная, печеночная колики), при язвенной болезни желудка и двенадцати­
перстной кишки, при альгодисменорее .
Тропикамид (Tropicamide) применяют в офтальмологической практике в глазных каплях
для исследования глазного дна и определения истинной рефракции глаз. Расширение зрачков
наступает через 5- 1О мин. Максимальный мидриаз и циклоплегия достигаются через 20-
45 мин. Длительность действия - 2- 4 ч; полное восстановление исходной величины зрачков
достигается через 6 ч.
Циклопентолат (Cyclopentolate; цикломед) используют в офтальмологической практике
для исследования глазного д на и определения рефракции глаз. Длительность действия препа­
рата - около 24 ч.
Ипратропия бромид (lpratropium bromide; атровент) - бронхарасширяющее средство. Чет­
вертичное аммониевое соединение (полярное соединение), поэтому при ингаляционном приме-
84 11 Раздел. Частная фармакология

нении действует в основном на бронхи, относительно мало всасывается в кровь и не оказывает


существенного системного действия. Блокирует Мг, М 2 - и М 3 -холинорецепторы. Бронхарас­
ширяющее действие связано с блокадой М 3 -холинорецепторов гладких мышц бронхов. В то же
время блокада пресинаптических М 2 -холинорецепторов способствует высвобождению ацетил­
халипа и таким образом ослабляет бронхарасширяющее действие ипратропия.
Применяют ипратропий ингаляционно 4 раза в сутки в виде раствора для ингаляций или дози­
рованного аэрозоля при бронхиальной астме и других бронхоспастических заболеваниях легких.
Из побочных эффектов отмечают тошноту, сухость во рту. Нежелательно применять препа­
рат при закрытоугольной глаукоме, задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной
гиперплазией предстательной железы.
Тиотропия бромид (Tiotropium bromide; спирива) - бронхарасширяющее средство, сход­
ное по свойствам с ипратропием (четвертично е аммониевое соединение). Применяют в виде
порошка для ингаляции 1 раз в сутки. При ингаляционном применении биодоступность препа­
рата около 20%, поэтому системное действие мало выражено .
В отличие от ипратропия препарат длительно блокирует М 1 - и М 3 -холинорецепторы и от­
носительно мало влияет на М 2 -холинорецепторы (быстро диссоциирует от М 2 -холинорецепто­
ров ). В связи с этим тиотропий не увеличивает высвобождение ацетилхолина в холинергичес­
ких синапсах бронхов , поэтому более эффективен по сравнению с ипратропием. Применяют
тиотропий в качестве бронхарасширяющего средства при ХОБЛ (хроническая обструктивная
болезнь легких).
Платифиллин (Platyphylline) - алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблокирующей ак­
тивности для платифиллипа характерно миотропное спазмолитическое действие, то есть рас­
слабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов , кровеносных
сосудов. Таким образом, способность платифиллипа расслаблять гладкие мышцы внутренних
органов обусловлена М-холиноблокирующей активностью и миотропными спазмолитически ­
ми свойствами .
В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллип в отличие от других
М-холиноблокаторов расширяет кровеносные сосуды и может несколько снижать артериаль­
но е давление.

Применяют платифиллип (вводят внутрь, ректально или под кожу) в основном при спазмах
гладких мышц внутренних органов (кишечная, печеночная, почечная колики, спастические бо­
ли при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), при бронхиальной астме.
В офтальмологической практике растворы платифиллипа в виде глазных капель используют
для расширения зрачков.

Пиреизепии (Pirenzepine; гастроцепин) блокирует преимущественно Мгхолинорецепторы.


В связи с блокадой Мгхолинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка пирен­
зепин снижает их способность выделять гистамин. Из-за уменьшения продукции гнетамина
снижается секреция хлористоводородной кислоты парметальными клетками .
В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачков, аккомода­
цию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту . Назначают пирензепин
внутрь при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки .

Толтеродин (Tolterodine; детрузитол) преимущественно блокирует М 3 -холиноре цепторы мочевого пузы­


ря и моч евыводящих путей. Назначают толтеродин внутрь при гиперактивности мочевого пуз ыря (частые
позывы к моче испусканию, недержание мочи).
11 Раздел. Частная фармакология 85

Оксибутинин (Oxybutinin) сходен по применению с толтеродином. Блокирует периферические Мз-холи­


норецепторы, обладает миотропными спазмолитическими свойствами. Особенно эффективно расслабляет
гладкие мышцы детрузора мочевого пузыря. Назначают внутрь при гиперактивности мочевого пузыря.

Троспия хлорид (Trospiurn chloride; спазмекс) - четвертичное аммониевое соединение. Блокирует пери­
ферические М-холинорецепторы, обладает ганглисблокирующими и миотропными спазмолитическими
свойствами. Расслабляет гладкие мышцы детрузора мочевого пузыря. Применяют внутрь при гиперактив­
ности мочевого пузыря.

Прифиния бромид (Prifiniurn brornide)- М-холиноблокатор, спазмолитик миотропного действия; четвер­


тичное аммониевое соединение. Применяют при болевом синдроме, связанном со спазмами гладких мышц
желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в качестве противорвот­
ного средства. Вводят под кожу, внутримышечно, внутривенно, а также назначают внутрь.

Метоциния йодид (Metociniurn iodide; метацин) - четвертичное аммониевое соединение. Применяют при
бронхоспазме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гиперацидном гаст­
рите, печеночной колике, а также в порядке премедикации перед хирургическими операциями. Назначают
внутрь, под кожу, внутримышечно или внутривенно.

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl; циклодол) оказывает выраженное угнетающее влияние на М1-холино­


рецепторы ЦНС. Применяют внутрь при болезни Паркипеона (с. 139).

Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме!

7.5. Гангл~облокаторы
Ганглиоблокаторы блокируют NN-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпа­
тических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, каротидных
клубочков.
Таким образом, ганглиоблокаторы блокИруют на уровне ганглиев в равной степени симпа­
тическую и парасимпатическую иннервацию, уменьшают выделение адреналина и нарадрена­

лина хромаффинными клетками надпочечников и препятствуют рефлекторному возбуждению


дыхательного и сосудадвигательного центров с NN-холинорецепторов каротидных клубочков.
Ганглиоблокаторы, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (например, ме­
камиламин), блокируют NN-холинорецепторы ЦНС.
Ганглиоблокаторы действуют как антагонисты по отношению к NN-холинорецепторам веге­
тативных ганглиев. Их действие проявляется в устранении влияний симпатической и парасим­
патической иннервации.
Чем больше влияние той или иной иннервации, тем больше проявится блокирующее дей­
ствие ганглиоблокаторов.
Так, на величину зрачков более выраженное влияние оказывает парасимпатическая иннер­
вация: зрачки обычно несколько сужены (сокращение круговой мышцы радужки). В этом слу­
чае в большей степени проявится блокирующее влияние ганглиоблокаторов на парасимпати­
ческую иннервацию- ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков (мидриаз).
Ресничная мышца получает в основном парасимпатическую иннервацию. Гангл:иоблокато­
ры, блокируя парасимпатические ганглии, вызывают расслабление ресничной мышцы и пара­
лич аккомодации.

Частота сокращений сердца на 70% определяется тормозным влиянием вагуса. Ганглиобло­


каторы устраняют тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел и обычно вызывают та­
хикардию.
86 11 Раздел. Частная фармакология

Сила сокращений желудочков сердца определяется влияниями симпатической иннервации


( парасимпатическая иннервация желудочков бедна). Ганглиоблокаторы устраняют стимулирую ­
щее влияние симпатической иннервации и ослабляют сокращения сердца. Ударный выброс серд­
ца уменьшается. Несмотря на тахикардию, несколько уменьшается и минутный выброс сердца.
На атриовентрикулярную проводимость вагус оказывает тормозное влияние, а симпатичес­
кая иннервация - активирующее . В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблока­
торы не оказы вают существенного влияния на атриовентрикулярную проводимость.

Большинство кровеносных сосудов (артерии и вены) получают только симпатическую ин­


нервацию . Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации
и вызывают расширение артериальных и венозных сосудов - артериальное и венозное давле ­

ние снижается. Артериальное давление снижается и из-за уменьшения сердечного выброса.


Снижению артериального давления способствуют блокада ганглиоблокаторами NN-холиноре­
цепторов хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и уменьшение продукции
адреналина и норадреналина.

Из-за снижения тонуса венозных сосудов, устранения рефлекторных веноконстрикторных


реакций ганглиоблокаторы вызывают ортастатическую гипотензию - снижение артериально­
го давления при изменении горизонтального положения на вертикальное ( ортаположение ).
Гладкие мышцы бронхов получают только парасимпатическую иннервацию, которая оказы­
вает бронхоконстрикторное влияние. Вместе с тем в гладких мышцах бронхов имеются неиннер­
вируемые ~ 2 -адренорецепторы, которые возбуждаются адреналином (бронхорасширяющее дей­
ствие) . В норме эти влияния уравновешенны. Ганглиоблокаторы блокируют бронхоконстриктор­
ные влияния парасимпатической иннервации и одновременно уменьшают выделение адренали­
на и, соответственно, его бронхарасширяющее действие. Поэтому ганглиоблокаторы не оказыва­
ют существенного влияния на тонус бронхов. Некоторое бронхарасширяющее действие возмож­
но при бронхоспазме, связанном с повышением тонуса парасимпатической иннервации.
Сокращения гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря (за исключе­
нием сфинктеров), а также секреция слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишеч­
ника определяются стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации. Ганглиобло­
каторы снижают перистальтику желудочно-кишечного тракта, тонус мочевого пузыря, секре ­

цию бронхиальных и пищеварительных желез.


Ганглиоблокаторы уменьшают секрецию потовых желез (блок атипичной симпатической
холинергич еской иннервации) .
В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов.
Гексаметоний и азаметаний - бис- четвертичные аммониевые соединения (полярные соеди­
нения) . Ниже показана структурная формула гексаметония (содержит шесть метиленовых
групп между поля рными атомами азота) .

СНз + СНз
~ +/
CH_;;;N- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-N"-. СН 3
с~ с~

При назначении внутрь такие соединения плохо всасываются. Растворы солей этих гангли ­
облокаторов вводят обычно под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Артери -
11 Раздел. Частная фармакология 87

альноедавление быстро и эффективно снижается. Действие препаратов продолжается 2- 3 ч.


Гексаметония бензосульфонат (Hexamethonium benzosulfonate; бензогексоний) назна­
чают внутримышечно, под кожу и внутрь. В основном препарат применяют для купирова­
ния гипертензивных кризов (внутримышечное введение). Кроме того, его назначают при
спазмах периферических артерий (в частности, при облитерирующем эндартериите), иног­
да при язвенной болезни.
Азаметопия бромид (Azamethonium bromide; пентамин) вводят внутримышечно или внут­
ривенно при гипертензивном кризе; эклампсии (для снижения повышенного артериального
давления ); отеке мозга и легких, связанном с артериальной гипертензией; при спазмах п ерифе­
рических артерий; кишечной, п очечной и печеночной коликах .
Триметафан (Trimetaphan; арфонад) - сульфониевое соединение; ганглиоблокатор ультра­
короткого действия действует 10- 15 мин. Растворы препарата вводят внутривенно капельна
для управляемой гипотензии (снижение артериального давления на необходимое время при
проведении хирургических операций, например для уменьшения кровопотери , предупрежде­
ния отека мозга).
Мекамиламин (Mecamylamine; мекамин) - неполярное соединение (вторичный амин);
в отличие от гексаметония, азаметания (четвертичные аммониевые соединения) и триметафа­
на (су льфониевое соединение ) мекамиламин легко проникает в ЦН С и блокирует центральные
NN-холинорецепторы. В связи с этим мекамиламин уменьшает эйфоризирующее действие ни­
котина и может быть использован для отвыкания от курения .
Побочные эффекты ганглиоблокаторов:
• мидриаз, паралич аккомодации;
• сухость во рту;
• заложениость носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа) ;
• снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря;
• выраженная ортастатическая гипотензия (резкое падение артериального давления при
переходе из горизонтал ьного в вертикальное положение). В связи с возможностью орто­
статической гипотензии больным после введения ганглиоблокатора рекомендуют ле­
жать в постели не менее 1,5-2 ч .

7.6. СреАства, блокирующие нервно-мышечные синапсы


(миорелаксанты периферического Аействия)
Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных
мышц. Поэтому их называют миорелаксантами. Более точное название - миорелаксанты пери­
ферического действия, так как известны миорелаксанты центрального действия (с. 139).
Миорелаксанты применяют в основном в хирургической практике при операциях, которые
требуют расслабления скелетных мышц. Ранее при операциях использовали миорелаксирую­
щее действие средств для ингаляционного наркоза. Однако средства для ингаляционного нар­
коза вначале вызывают анальгезию, затем выключение сознания и только в более высоких кон­
центрациях расслабляют скелетные мышцы. В настоящее время средства для наркоза комби­
нируют с миорелаксантами.
88 11 Раздел. Частная фармаколоrия

Миорелаксанты антидеполяризующего конкурентного действия


Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд - кураре. Индейцы Южной Аме­
рики смазывают этим ядом наконечники охотничьих стрел. Попадая в организм животного, ку­
раре вызывает паралич скелетных мышц, и животное теряет способность двигаться (мясо та­
ких животных пригодно в пищу, так как кураре практически не всасывается в желудочно -ки­

шечном тракте).
В 1942 году канадский анестезиолог Н. R. Griffith и его помощник G. Е. Jonhson приме­
нили очищенный препарат кураре для расслабления скелетных мышц при хирургической
операции .

В дальнейшем из растений, используемых для изготовления кураре, был выделен алкалоид


тубакурарии (Tubocurarine ), который стали выпускать в виде лекарственного препарата. По
химической структуре тубакурарии - полярное соединение, и поэтому практически не всасы­
вается в желудочно-кишечном тракте.

После внутривенного введения тубокурарина расслабление скелетных мышц начинается


через 2- 3 мин; полное расслабление мышц достигается через 4-5 мин.
Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями
глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук; затем- мышцы конечностей, туловища;
в последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма, и наступает остановка
дыхания (апноэ) . Пациента переводят на искусственную вентиляцию легких. Миорелаксирую­
щее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зависимости от
дозы 40- 60 мин. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке.

~ СНз НО ОСН 3

а
/+ СНг-о-О lj

ноv=\__

нз со о~снН 2С/ "


3 СН 3
Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэтической дозы называют широтой
миопаралитического действия. У тубокурарина широта миопаралитического действия невелика,
поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких.
Блокируя Nм-холинорецепторы скелетных мышц, тубакурарии препятствует их возбуж­
дению ацетилхолином . В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяризации мембраны
концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубакурарии относят к антидеполяризую­
щим миорелаксантам . Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных
синапсах с помощью антихолинэстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубакурарии из
соединения с Nм-холинорецепторами. При этом нервно-мышечная передача восстанавлива­
ется. Таким образом, тубакурарии находится с ацетилхалином в конкурентных взаимоотно­
шениях. В связи с этим тубакурарии и другие вещества такого же типа называют миорелак­
сантами антидеполяризующего конкурентного действия. Эти вещества называют также ку­
рареподобными средствами.
11 Раздел. Частная фармакология 89

В настоящее время тубакурарии используют редко. Это связано с его побочными эффектами.
Тубакурарин оказывает ганглиоблокирующее и гистаминогенное действие, и поэтому при его
применении снижается артериальное давление; возможны аритмии , а в связи с гистаминогенным

действием у некоторых больных тубакурарии может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм.


Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анестезиологической практике
чаще всего используют мивакурий, атракурий, цисатракурий, векуроний, рокуроний, панкуро­
ний, пипекуроний.
Минакурия хлорид (Mivacurium chloгide) - антидеполяризующий миорелаксант коротко­
го действия. Действует около 15 мин, так как гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бу­
тирилхолинэстераза, ложная холинэстераза, псевдохолинэстераза ). Не проявляет М-холино­
блокирующего, ганглиоблокирующего, гистаминогенного действия. В связи с кратковременно­
стью действия особенно пригоден для интубации . Для длительной миорелаксации растворы
мивакурия вводят путем внутривенной инфузии.
Атракурия безплат (Atracurium besilate; тракриум) - миорелаксант средней продолжи­
тельности действия. Действует 15- 30 мин , так как подвергается неэнзиматическому гидроли­
зу ( элиминация Хофманна) и частично гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. В связи
с тем что элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат может

быть применен у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Атракурий гистами­


ногенен. Растворы атракурия вводят внутривенно дробно или капельно.
Цисатракурия безплат (Cisatracurium besilate) - изомер атракурия; обладает большей ши­
ротой миопаралитического действия. Не оказывает существенного влияния на сердечно-сосу­
дистую систему; не вызывает высвобождения гистамина.
Векурания бромид (Vecuronium bromide; норкурон) - миорелаксант средней продолжи­
тельности действия (около 30 мин). Побочные эффекты относительно мало выражены.
Рокурания бромид (Rocuronium bromide) - миорелаксант средней продолжительности
действия . Отличается быстрым (примерно через 60 сек) развитием миорелаксирующего эф ­
фекта, поэтому особенно пригоден для интубации .
Паикуропия бромид (Pancuronium bromide; павулон) - миорелаксант длительного действия.
После внутривенного введения препарата миорелаксация развивается через 4- 6 мин и продолжа­
ется около 60 мин. Панкуроний активнее тубокурарина, не обладает практически гистаминоген­
ными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М 2 -холинорецепторы, и поэтому вызы­
вает тахикардию. В связи с симпатомиметическими свойствами панкуроний может несколько по­
вышать артериальное давление. Растворы панкурония вводят внутривенно (болюсно) .
Пипекурония бромид (Pipecuronium bromide; ардуан) отличается длительностью действия
около 2 ч. Пипекуроний вводят внутривенно (болюсно).
Действие миорелаксантов антидеполяризующего типа усиливается при одновременном
применении антибиотиков из групп аминогликозидов, тетрациклинов , полимиксинов, а также
средств для ингаляционного наркоза - галотана, энфлуран а, изофлурана.
В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия
используют антихолинэстеразные средства, в частности неостигмин (Neostigmine; прозерин).
Для устранения эффектов неостигмина, связанных с активацией парасимпатической иннерва­
ции, за 5- 10 мин до него вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновремен­
но, так как атропин вначале, так же как и неостигмин, может вызывать брадикардию ).
90 11 Раздел . Частная фармаколоrия

Миорелаксанты деполяризующего действия


Суксаметония йодид (Suxamethonium iodide; сукцинилхолин, дитилин ) , а также суксаме­
топил хлорид (Suxamethonium chloride; листенон) по химическому строению представляют со­
ли соединения двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин).
+ +
(СНз)з N-GH2 -сн2 -о-с- (СНз)з -с-о -СН 2 -сн2 -N (СНз)з
11 11
о о
На Nм-холинорецепторы скелетных мышц суксаметоний вначале действует точно так же,
как и ацетилхолин: вызывает деполяризацию клеточной мембраны и кратковременные сокра­
щения мышечных волокон - мышечные фасцикуляции (подергивания). Однако затем дей ­
ствие суксаметония отличается от действия ацетилхолина.
В противоположность ацетилхалмну суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой,
поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. Передача возбуждения в
нервно-мышечных синапсах нарушается; после фасцикуляций наступает расслабление скелет­
ных мышц. После внутривенного введения суксаметония миорелаксирующий эффект развива­
ется через 30- 60 сек.
Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстера­
за, псевдохолинэстераза). Длительность действия препарата - 3- 5 мин. В случае генетической
недостаточности холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может действовать более дли­
тельно (до 2-6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путем переливания свежей цит­
ратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу).
Антихолинэстеразные средства (в отличие от влияния на действие миорелаксантов антиде­
поляризующего типа) не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония . Это свя­
зано с тем, что антихолинэстеразные вещества:

1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови;


2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин в
этом случае поддерживает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны).
Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов
приведена в таб. 4 на примере тубокурарина и суксаметония.
Таблица 4. Сравнительная характеристика тубокурарина и суксаметония
Эффекты Тубакурарин Суксаметоний

Влияние на клеточную мембрану Стабилизация Стойкая деnоляризация

Мышечные фасцикуляции Отсутствуют Наблюдаются в начале действия

Взаимодействие с Антагонизм Синергизм


антихолинэстеразными средствами

Побочные эффекты суксаметония:


• мышечные боли после окончания хирургической операции (связаны с мышечными фас­
цикуляциями в начале действия препарата); возможен рабдомиолиз;
•гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К+ при деполя­
ризации клеточной мембраны);
11 Раздел. Частная фармаколоrия 91

• брадикардия ( суксаметоний может стимулировать М 2 -холинорецепторы сердца); воз­


можна тахикардия в связи со стимуляцией суксаметонием симпатических ганглиев;
• сердечные аритмии;
• повышение внутриглазного давления ( суксаметоний вызывает тоническое сокращение
экстраокулярных мышц); противопоказан при глаукоме(!);
• повышение внутричерепного давления;

•повышение секреции слюнных и бронхиальных желез (М-холиномиметическое дей­


ствие);
• «двойной блок1>; при многократных ( 6- 8 раз) повторных введениях суксаметония депо­
ляризационный блок нервно-мышечной передачи сменяется антидеполяризационным;
это связывают с десенситизацией Nм-холинорецепторов в связи с длительным деполяри­
зующим действием суксаметония; в этом случае антихолинэстеразные средства могут
ослабить миорелаксирующее действие суксаметония;
• гнетаминогеиное действие и связанные с этим реакции гиперчувствительности (крапив­
ница, бронхоспазм);
• злокачественная гипертермия (чаще всего при совместном применении с галотаном ,
изофлураном); проявляется тоническим сокращением скелетных мышц и быстрым по­
вышением температуры тела до 41 - 43° С; связана с повышенным высвобождением Са 2 +
из саркоплазматического ретикулума; для устранения внутривенно вводят дантролен,

который уменьшает высвобождение Са 2 + .

Прнмененне мнорелаксантов
Миорелаксанты периферического действия применяют в основном при хирургических опе­
рациях, которые требуют расслабления скелетных мышц.
При операциях на сердце и легкие используют способность этих препаратов выключать ес­
тественное дыхание (пациент переводится на искусственное дыхание).
С помощью миорелаксантов удается значительно легче вправлять вывихи, производить ре­
по зицию костных отломков при переломах.

Миорелаксанты короткого действия, в частности суксаметоний, используют для облегчения


интубации (введение интубационной трубки при ингаляционном наркозе).
Миорелаксанты применяют и при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, то есть в
случаях, когда развиваются сильные тонические судороги и вследствие длительного сокращения

мышц нарушается дыхание. Миорелаксанты, вызывая расслабление мышц, устраняют судороги.

Глава 8. Вещества, Аействующне на аАренергнческне


синапсы

В системе эфферентной иннервации адренергические синапсы образованы окончаниями


постганглионарных симпатических (норадренергических) волокон и клетками эффекторных
органов (симпатические нейроэффекторные синапсы) .
92 11 Раздел. Частная фармакология

На разветвлениях окончаний адренергических волокон имеется множество варикозных (уз­


ловатых) утолщений, выделяющих медиатор- норадреналин. В варикозных утолщениях ос­
новное количество норадреналипа находится в везикулах.

Образование норадреналипа происходит следующим образом. В варикозные утолщения


проникает тирозин, который под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (ди­
оксифенилаланин). Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Пу­
тем активного транспорта дофамин проникает через мембрану везикул и внутри них превраща­
ется в норадреналип (рис. 24).

Тиразин

ДОФА
+
+-ДА
+

~ореце~

Рис. 24. Схема адренергического синапса


ДА - дофамин ; НА - норадреналин; МАО - моноаминоксидаза.

При поступлении нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мем­


браны, открываются потенциалзависимые Са 2 +-каналы, ионы Са 2 + поступают в цитоплазму ва­
рикозного утолщения и способствуют экзоцитозу везикул и выделению норадреналина.
Норадреналин действует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной
клетки. Действие медиатора кратковременно, так как большая его часть (около
80%) подверга­
ется обратному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват). В цитоплаз­
ме варикозного утолщения часть норадреналипа дезаминируется под влиянием моноаминок­

сидазы (МАО), но основное количество норадреналипа захватывается везикулами (везикуляр­


ный захват ).
Н ебольшое количество норадреналипа подвергается захвату эффекторными клетками (экс­
транейрональный захват). В эффекторных клетках норадреналип инактивируется под влияни­
ем катехол-0-метилтрансферазы (КОМТ).
С помощью фармакологических средств можно влиять на разные этапы норадренергичес ­
кой передачи. Метилтиразин ингибирует тирозингидроксилазу и таким образом нарушает об­
разование ДОФА. Карбидопа и бенсеразид ингибируют ДОФА-декарбоксилазу и нарушают
образование дофамина. Резерпин депонируется в мембране везикул и препятствует входу до­
фамина в везикулы и везикулярному захвату норадреналина. Ниаламид ингибирует МАО.
Эфедрин, амфетамин стимулируют выделение норадреналипа в синаптическую щель. Трицик-
11 Раздел. Частная фармакология 93

лические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), кокаин нарушают обратный нейрона­


льный захват норадреналина .
Известно большое количество веществ, которые стимулируютадренорецепторы (адреноми­
метики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы ).
Различают а 1 - , а 2 -, ~ 1 - и ~ 2 -адренорецепторы. а 1 -Адренорецепторы и ~садренорецепторы
находятся на постсинаптической мембране, то есть мембране эффекторной клетки в пределах си­
напса. В одних тканях на постсинаптической мембране преобладают асадренарецепторы (на­
пример, в кровеносных сосудах), в других- ~ 1 -адренорецепторы (например, в сердце).
а2 - и ~ 2 -адренорецепторы расположены на мембранах эффекторных клеток вне синапсов
( внесинаптические адренорецепторы; неиннервируемые адренорецепторы) и возбуждаются
циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозго­
вого вещества надпочечников ( а 2 -адренорецепторы могут возбуждаться также циркулирую­
щим в крови норадреналином) (рис. 25).

НА

НА
Адр НА Адр

ll
Рис. 25. Локализация адренорецепторов
НА - норадре налин ; Адр - адреналин; а , а. , Р
1 2 1 и 1}2 - обозначения подтипов адренорецепторов.

Кроме того, а 2 - и ~ 2 -адренорецепторы имеются на пресинаптической мембране (на оконча­


ниях адренергических волокон). При возбуждении пресинаптических а 2 -адренорецепторов
выделение медиатора - нарадреналина - уменьшается, а при возбуждении пресинаптических
~ 2 -адренорецепторов выделение нарадреналина увеличивается.
Пресинаптические а 2 -адренорецепторы стимулируются медиатором норадреналином при
избыточном его выделении. Это ведет к уменьшению чрезмерного выделения нарадреналина
(обратная отрицательная связь).
Пресинаптические ~ 2 -адренорецепторы могут стимулироваться циркулирующим в крови
адреналином. Это ведет к увеличению высвобождения норадреналина.
94 11 Раздел. Частная фармаколоrия

Пресинаптические а. 2 -адренорецепторы имеются и на окончаниях постганглионарных па­


расимпатических (холинергических) волокон. При их возбуждении снижается выделение аце­
тилхолина.

Основные эффекты возбуждения постсинаптических и внесинаптических адренорецеп­


торов:

• а. 1 -адренорецепторы:

-расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки);


-сужение кровеносных сосудов;

- повышение тонуса и сократительной активности миометрия;


- эякуляция;

• ~-адренорецепторы(внесинаптические):
- сужение кровеносных сосудов;

• ~ 1 -адренорецепторы:
- стимуляция деятельности сердца:

усиление сокращений;
учащение сокращений (повыш ение автоматизма синусного узла);
повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье;
облегчение атриовентрикулярной проводимости;
-выделение репина юкстагломерулярными клетками почек ;

• ~ 2 -адренорецепторы (внесинаптические):
-стимуляция деятельности сердца;

- расширение кровеносных сосудов (в основном сосуды скелетных мышц);


- расслабление гладких мышц бронхов;
- снижение тонуса и сократительной активности миометрия;
- сокращения скелетных мышц;

- стимуляция гликогенолиза .

Средства, действующие на адренергические синапсы, делят на:


1) средства, стимулирую щие адренергические синапсы:
а) адреномиметики (стимулируют адренорецепторы);
б) симпатомиметики (усиливают выделение медиатора - норадреналина);
2) средства, блокирующие адренергические синапсы :
а) адреноблокаторы (блокируют адренорецепторы);
б) симпатолитики (уменьшают выделение медиатора- норадреналина).

СреАства, стимулирующие аАренергические синапсы

8.1. ААреномнметнкн
Адреномиметики делят на:
1) а.-адреномиметики;
2) Р-адреномиметики;
3) а.-, Р- адреномиметики (возбуждают одновременно а.- и Р-адренорецепторы ).
11 Раздел. Частная фармакология 95

а-ААреномнметнкн

al-AдpeHOMio1MeTio1Kio1
При возбуждении а 1 - адренорецепторов в гладких мышцах через Gч-белки активируется
фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3 ), который способствует
высвобождению ионов Са 2 + из саркоплазматического ретикулума. При взаимодействии Са 2 + с
кальмоду лином активируется кииаза легких цепей миозина. Фосфорилирование легких цепей
миозина и взаимодействие их с актином ведет к сокращению гладких мышц (рис. 13, с. 41).
Основные фармакологические эффекты а 1 -адреномиметиков:
1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радужки);
2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен) .
Ф енилэфрин (Phenylephrine; мезатон) - а 1 -адреномиметик. При внутривенном или под­
кожном введении (а также при н азначении внутрь) фенилэфрин суживает кровеносные сосу­
ды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом возникает рефлекторная бра­
дикардия. Продолжительность действия препарата в зависимости от пути введения - 0,5-2 ч.
Прес сорный эффект фенилэфрина используют при артериальной гипотензии.
При закапывании раствора фенилэфрина в конъюнктивальный мешок (препарат Ирифрин)
зрачок расширяется без изменения аккомодации в течение 4-6 ч. Это может быть использова­
но при исследовании глазного дна, а также при иридоциклите для предупреждения образова­
ния спаек между радужкой и капсулой хрусталика.
Сосудосуживающее действие ф енилэфрина используют в оториноларингологии, в частнос ­
ти при ринитах (капли в нос). В ректальных суппазиториях фенилэфрин назначают при гемор­
рое. Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам местных анестетиков вместо адрена­
лина. Противопоказания к назначению фенилэфрина- гипертоническая болезнь, атероскле­
роз, спазмы сосудов.

Мидодрин (Midodrine; гутрон) - асадреномиметик; в организме превращается в более ак­


тивное соединение - десглимидодрин. Повышает тонус артерий и вен, оказывает гипертензив­
ное действие. На сердце существенно не влияет (возможна незначительная рефлекторная бра­
дикардия).
Препарат назначают внутрь (биодоступность 98%) в таблетках или каплях 2 раза в сутки, а так­
же вводят внутримышечно или внутривенно при артериальной гипотензии. Мидодрин эффектив­
но предупреждает и устраняет ортастатическую гипотензию. Мидодрин повышает тонус сфинкте­
ра мочевого пузыря, поэтому препарат применяют при самопроизвольном мочеиспускании.

~-AдpeHOMio1MeTio1Kio1
При возбуждении внесинаптических а 2 -адренорецепторов гладких мышц кровеносных со ­
судов через Gi-белки угнетается аденилатциклаза, снижается уровень цАМФ и активность
протеинкииазы А (рис. 26). Уменьшается угнетающее влияние протеинкии азы А на кииазу лег­
ких цепей миозина и фосфоламбан. В результате активируется фосфорилирование легких це­
пей миозина, фосфоламбан угнетает Са 2 +- А Т Фазу саркоплазматического ретику лума, транс­
портирующую ионы Са 2 + из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум; уровень Са 2 + в ци­
топлазме повышается. Все это способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов.
96 11 Раздел. Частная фармакология

Гладкие мышцы кровеносных сосудов

о.
2 - Адреномиметики ~
2- Адреномиметики

+ +
------+ АЦ +--- Gs .____ ~
2 -АР

АТФ
~
------+ цАМФ

1
пк
+

клцм фосфоламбан

~ ~-
ЛЦМ -РО
4 Са - АТФаза С Р

Рис. 26. Механизм влияния а,-адреномиметиков и ~, -адреномиметиков на гладкие мышцы


кровеносных сосудов

АЦ- аденилатциклаза; ПК- пр отеинкинаэа; КЛЦМ- киназа легких цепей миозина; СР- саркоплазмэтический ретикулум; Cai 2 + - цитоплаз­
мэтический Са 2+ .

К а 2 -адреномиметикам относятся нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин, тетризолин.


Нафазолин (нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата закапы­
вают в нос 3 раза в день; при этом происходит сужение сосудов слизистой оболочки носа и умень­
шение воспалительной реакции. Эмульсию нафазолина- санарии применяют 2 раза в день.
Ксилометазолин (Xylometazoline; галазолин) сходен по действию и применению с нафазо­
лином . Препарат применяют в виде капель в нос (назальные капли) и дозированного назально­
го спрея. Препарат действует через несколько минут, уменьшает гиперемию и отек слизистой
оболочки носа. Продолжительность действия - несколько часов. Применяется при ринитах,
синуситах.

Оксиметазолин ( Oxymetazoline; назол) применяют в виде назального спрея при ринитах


с затрудненным дыханием. Действие начинается через 15 мин и продолжается 6-10 ч.
Тетризалин (Tetгyzoline) - сосудосуживающее , противовоспалительное средство. В виде
глазных капель (препарат Визин) применяют при раздражении, гиперемии глаз, аллергичес­
ком конъюнктивите. В виде назальных капель (препарат Тизин) применяют при ринитах.
К а 2 -адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качес­
тве гипотензивных средств .

Клонидин (Clonidine; клофелин, гемитон), так же как и нафазолин, ксилометазолин, относит­


ся к про из водным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов. Случай­
но была обнаружена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со
стимуляцией а 2 -адренорецепторов и имидазолиновых 1 1 -рецепторов в продолговатом мозге.
11 Раздел. Частная фармакология 97

Клонидин стимулирует а 2 -адренорецепторы в центре барорецепторного депрессорного ре­


флекса (ядра солитарного тракта). При этом через вставочные нейроны активируются центры
вагуса, и через тормозные вставочные нейроны угнетается сосудадвигательный центр .
Клонидин - эффективное гипотензивное средство (с. 240). Оказывает также седативное,
анальгетическое действие, потенцирует действие этанола, уменьшает абстинентный синдром
при зависимости к опиоидам .

Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных


кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость, су­
хость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены).
В офтальмологии клонидин применяют в виде глазных капель (по одной капле 0,25-0,5% рас­
твора 2- 3 раза в день) при открытоугольной форме глаукомы. Клонидин суживает сосуды рес­
ничного тела и уменьшает продукцию (процесс фильтрации) внутриглазной жидкости . После за­
капывания раствора клонидина в конъюнктивальный мешок снижение внутриглазного давления
начинается через 30 мин и достигает максимума через 3 ч; длительность действия - около 8 ч .
Гуанфацин (Guanfacine; эстулик) в качестве гипотензивного средства отличается от клони­
дина большей продолжительностью действия. В отличие от клонидина стимулирует только
а 2 -адренорецепторы, не влияя на lсрецепторы. Гуанфацин назначают внутрь при артериаль­
ной гипертензии.

~-Адреномиметики

~1-Адреномнметнкн
При возбуждении ~ 1 -адренорецепторов сердца через G.-белки активируется аденилатцик­
лаза, из АТФ образуется цАМФ, который активирует протеинкииазу А. При активации проте­
инкииазы А фосфорилируются (активируются) Са2+-каналы клеточной мембраны; увеличива­
ется поступление ионов Са 2 + в цитоплазму кардиомиоцитов .
В клетках синоатриального узла вход ионов Са 2 + ускоряет четвертую фазу потенциала дей ­
ствия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается.
В волокнах рабочего миокарда поступающие в клетку ионы Са 2 + стимулируют (через рианоди­
новые рецепторы) выход Са 2 + из саркоплазматического ретикулума; уровень Са 2 + в цитоплазме
существенно повышается. Ионы Са 2 + связываются с тропонинам С (часть тормозного комплекса
- тропонин-тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние тропонин-тропомио­
зина на взаимодействие актина и миозина - сокращения сердца усиливаются (рис. 10, с. 40).
При возбуждении ~ 1 - адренорецепторов в клетках атриовентрикулярного узла ускоряются
нулевая и четвертая фазы потенциала действия. Облегчается атриовентрикулярная проводи­
мость, и повышается автоматизм клеток атриовентрикулярного узла.

При возбуждении ~ 1 -адренорецепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье.


При возбуждении ~ садренорецепторов в юкстагломерулярных клетках почек увеличивает­
ся секреция ренина.

Добутамин (Dobutamine)- ~ 1 -адреномиметик. Увеличивает силу и в меньшей степени ча­


стоту сокращений сердца. Применяют как кардиатоническое средство при острой сердечной
недостаточности (с. 204). Вводят внутривенно (капельно).
98 11 Раздел. Частная фармакология

~2-ААреномиметики
~ 2 - Адренорецепторы локализованы:
1) в сердце (1 / 3 ~-адренорецепторов предсердий, 1/ 4 ~-адренорецепторов желудочков
сердца);
2) в цилиарномтеле (при возбуждении ~ 2 -адренорецепторов увеличивается продукция
внутриглазной жидкости);
3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, ЖКТ, миометрий); при воз­
буждении ~ 2 -адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются.
При возбуждении ~ 2 -адренорецепторов через G.-белки активируется аденилатциклаза, по­
вышается уровень цАМФ, активируется протеинкииаза А. В сердце возбуждение ~ 2 -адреноре­
цепторов ведет к тем же эффектам, что и возбуждение ~ 1 -адренорецепторов.
Иначе проявляется возбуждение ~ 2 -адренорецепторов в гладких мышцах сосудов, бронхов,
ЖКТ, миометрия. При стимуляции ~ 2 -адренорецепторов через G.-белки активируется адени­
латциклаза, повышается уровень цАМФ , активируется протеинкииаза А, которая фосфорили­
рует фосфоламбан и кииазу легких цепей миозина; при этом активность фосфоламбана и кииа­
зы легких цепей миозина снижается.
В результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и снижается уровень
Са 2 + в цитоплазме (устраняется тормозное влияние фосфоламбана на Са2+ - АТФ-азу сарко­
плазматического ретикулума, и таким образом активируется переход ионов Са 2 + из цитоплаз­
мы в саркоплаз матический ретикулум).
Все это способствует расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов, ЖКТ, миометрия
(рис. 26).
~ 2 -Адреномиметики снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность миомет­
рия; умеренно расширяют кровеносные сосуды.

~-Адреномиметики делят на:


1) ~ 2 -адреномиметики короткого действия (около 6 ч) - сальбутам ал, фенотерол, гексап­
реналин ;

2) ~ 2 -адреномиметики длителыюго действия (около 12 ч) - кленбутерол, сальметерол,


формотерол.
~ 2 -адреномиметики короткого действия- сальбутамол (Salbutamol; вентолин), фенотерол
(Feпoterol; беротек, партусистен ) - назначают ингаляционно, внутрь или внутривенно; дли­
тельность действия - 6 ч.
Применяют указанные препараты:
1) для купирования приступов бронхиальной астмы (в основном ингаляционно);
2) в качестве токолитикав-для прекращения преждевременной родовой деятельности
(вводят внутривенно, затем назначают внутрь);
3) при чрезмерно сильной родовой деятельности.
В акушерской практике в качестве токолитика (при угрозе преждевременных родов) приме­
няют также гексопреналин (Hexoprenaline; гинипрал).
~ 2 -адреномиметики длительного действия - кленбутерол (Clenbuterol), сальметерол
(Salmeterol), формотерол (Formoterol) - назначают ингаляционно для предупреждения при­
ступав бронхиальной астмы. Эти препараты начинают действовать примерно через 15 мин (не­
пригодны для купирования приступав) и действуют около 12 ч .
11 Раздел. Частная фармакология 99

Побочные эффекты ~ 2 -адреномиметиков:


• тахикардия;
• беспокойство;
• снижение диастолического давления;
• головокружение;
•тремор.

/31-. /32-Адреноммметмкм
Изопреналин (Isoprenaline; изопротеренол, изадрин) стимулирует ~с и ~ 2 -адренорецепторы.
В связи со стимуляцией ~ 1 -адренорецепторов изопреналип облегчает атриовентрикуляр ­
ную проводимость и применяется при атриовентрикулярном блоке 11 и 111 степеней (с. 224);
препарат назначают в виде таблеток под язык 3- 4 раза в сутки.
В связи со стимуляцией ~ 2 -адренорецепторов изопреналип устраняет бронхаспазм и может
быть применен ингаляционно для купирования приступав бронхиальной астмы .
Побочные эффекты изопреналина:
• тахикардия;
• сердечные аритмии;
• тремор рук;
• головная боль;
• сухость во рту.
Орципреналин (Orciprenaline) применяют ингаляционно при приступах бронхиальной аст­
мы. Действие начинается через 10- 15 мин, максимум действия через 1- 1,5 ч, длительность
бронхарасширяющего эффекта - 3- 6 ч . Внутрь препарат назначают для профилактики при­
ступав бронхиальной астмы, при брадикардии, атриовентрикулярном блоке.

а-, 13-Адреномнметнкн
Норадреналин (Noradrenaline; норэпинефрин , Noгepinephrine) - лекарственный препарат
норадреналина; по химической структуре соответствует медиатору- норадреналину . Возбуж­
дает а 1 - и а 2 -адренорецепторы, а также ~ 1 - адренорецепторы . Действие на ~ 2 -адренорецепто ­
ры незначительно.

В связи с возбуждением а 1 - и а 2 -адренорецепторов нарадреналин суживает кровеносные


сосуды и повышает артериальное давление.

Норадреналин стимулирует ~ 1 -адренорецепторы и в экспериментах на изолированном


сердце вызывает тахикардию. Однако в целом организме из-за повышения артериального дав­
ления рефлекторно активируются тормозные влияния вагуса, и обычно развивается рефлек­
торная брадикардия . Если блокировать влияния вагуса атропином, нарадреналин вызывает та­
хикардию (рис. 27). Вводят нарадреналин внутривенно ( капельна ). При назначении внутрь
препарат разрушается ; при введении под кожу ил и в мы шцы вследствие рез кого сужение сосу­

дов в месте введения раствора возможен некроз ткани; при однократном введении действие
препарата продолжается несколько минут, так как он быстро захватывается норадренергичес­
кими нервными окончаниями . При случайном введении нарадреналина мимо вены для профи­
лактики некроза ткани в место введения нарадреналина вводят фентоламин.
100 11 Раздел . Частная фармакология

Атро пин

тм 1 т~
AДJJ l JJ \_
Рис. 27. Влияние атропина на действие нарадрен алина
АД - артериальное давление; НА - норадр е н али н .

О сновное показание к применению норадреналипа - острое снижение артериального дав­


ления.

При применении нарадреналина в больших дозах возможны :


• затруднение дыхания;
• головная боль;
• сердечные аритмии .
Противопоказан норадреналип при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атрио ­
вентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны сердечные аритмии).
Адреналин (Adrenaline; эпинефрин, Epinephrine)- лекарственный препарат адреналина; по
химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Возбуждает все
типы адренорецепторов (табл . 5). Вводят адреналин парентерально: под кожу, внутримышеч­
но и внутривенно медленно (при назначении внутрь неэффект ивен ) .
Адреналин:
1) расширяет зрачки глаз ( стимулирует а 1 - адренорецепторы радиальной мыш цы ра­
дужки);
2) стимулирует деятельность сердца (стимулирует ~ 1 - и ~ 2 - адренорецепторы):
а) усиливает и учащает сокращения сердца;
б) облегчает атриовентрикулярную проводимость;
в) повышает автоматизм волокон проводящей системы сердца;
3) суживает кровеносные сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов ( сти ­
мулирует а1 - и а2 - адрено-

Таблица 5. Сравнительное влияние адреномиметиков рецепторы);


на адренорецепторы 4) расширяет кровенос -
ные сосуды скелетных мышц
Препараты Подтипыадренорецепторов
(стимулирует ~ 2 -адреноре-
(Xl ~ ~1 ~2 цепторы);
Ф е н и л эф р и н ++ 5) расслабляет гладкие

Кл о нидин ++ + мышцы бронхов, кишечни-

Добутами н +++ + ка, матки (стимулирует ~2-


адренорецепторы);
С альбута мол + +++
6) активирует гликогена -
И зоnре нал и н ++ + + ++
лиз и вызывает гиперглике-
Норадр е н ал и н ++ + ++ + ++ + мию (стимулирует ~2 - адре-
Адрен ал и н ++ ++ ++ + + ++ норецепторы).
11 Раздел. Частная фармакология 101

В связи с возбуждением а 1 - и а 2 -адренорецепторов адреналин суживает кровеносные сосу­


ды. Однако адреналин возбуждает также и 13 2 -адренорецепторы, поэтому при его действии воз­
можно расширение сосудов.

13 2 -адренорецепторы сосудов более чувствительны к адреналину, и их возбуждение более


продолжительно по сравнению с а-адренорецепторами . При использовании обычных доз ад­
реналина вначале преобладает его влияние на а-адренорецепторы - сосуды суживаются. Но
после того как прекращается возбуждение а-адренорецепторов, действие адреналина на 13 2 -ад­
ренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их расширение

(рис . 28).
Тонус артериальных сосудов

··· · ·. . . .. .·· ·
.... ." ..................... .

r
Адреналин
[12

Рис. 28. Влияние адреналина на тонус артериальных сосудов


Сосудосужива ющее действие адреналина связано с актив а ци е й а 1 - и а. 2 -адренорецепторов. Сосудорасширяющее действие адреналина связа­
но с активацией ~ 2 -адренорецепторов .

В условиях целого организма адреналин вызывает сужение одних кровеносных сосудов (со­
суды кожи , слизистых оболочек, а при больших дозах - сосуды внутренних органов) и расши­
рение других сосудов (сосуды сердца, скелетных мышц) .
В связи со стимулирующим влиянием на сердце и сосудосуживающим действием адрена­
лин повышает артериальное давление (главным образом систолическое). Прессорный эффект
особенно выражен при внутривенном введении адреналина. В этом случае вначале возможна
кратковременная рефлекторная брадикардия, сопровождающаяся некоторым снижением арте­
риального давления, которое затем вновь повышается.

Прессорное действие адреналина при однократном внутривенном введении кратковремен­


но (минуты), затем артериальное давление быстро снижается, как правило, ниже исходного
уровня. Эта последняя фаза в действии адреналина связана с его влиянием на 13 2 -адренорецеп­
торы сосудов (сосудорасширяющее действие), которое продолжается некоторое время после
того, как действие на а-адренорецепторы прекратилось . Затем артериальное давление возвра­
щается к исходному уровню (рис. 29).
Действие адреналина можно анализировать с помощью а-адреноблокаторов и 13-адреноб­
локаторов (рис. 30). На фоне а-адреноблокаторов адреналин снижает артериальное давление;
на фоне 13-адреноблокаторов прессорный эффект адреналина увеличивается.
102 11 Раздел. Частная фармакология

АД

Адр

Ад- артериальное давление


Адр - адреналин

Рис. 29. Влияние адреналина на артериальное давление (схема)


а. 1 , а 2 , ~ 1 , J3 2 - обозначения подтипов адренорецепторов , с возбуждением которых с вязаны фазы влияния адре налина (Адр) на артериальное
давление .

J3- Адреноблокатор а- Адреноблокатор

Адр .

1 1 ~

а- Адреноблокатор J3 - Адреноблокатор

1r 1r
~-
Рис. 30. Влияние адреналина на артериальное давление на фоне а-адреноблокаторов и
~-адреноблокаторов
Адр- адреналин .

Применеине адреналина. Способность препарата суживать сосуды , повышать артериаль­


ное давление и расслаблять мышцы бронхов используют при аллергических реакциях, в част­
ности при анафилактическом шоке (проявляется падением артериального давления, спазмом
бронхов). При анафилактическом шоке адреналин - препарат выбора- повышается артери­
альное давление и устраняет бронхоспазм.
Адреналин применяют при остановке сердца. В этом случае5 - 7 мл разв еденного в 10 раз
0,1% ампульного раствора препарата вводят шприц ем с длинной иглой через грудную стен­
ку в полость левого желудочка. При этом повышается эффективность в е прямого массажа
сердца.
11 Раздел. Частная фармакология 103

При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу. Это обычно приводит
к прекращению приступа (действие адреналина при подкожном введении продолжается около
часа). Артериальное давление при этом мало изм еняется .
Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добавлении его раствора к раство­
рам местных анестетиков для уменьшения их всасывания и удлинения действия (с. 52).
В виде глазных капель (2% раствор по одной капле 2- 3 раза в день) адреналин применяют
при открытоугольной форме глаукомы. Продукция внутриглазной жидкости вначале может
незначительно и кратковременно повышаться (стимуляция ~ 2 - адренорецепторов эпителия
ресничного тела), а затем длительно снижается (десенситизация ~ 2 -адренор ецепторов эпите­
лия ресничного тела). По - видимому, адреналин может уменьшать продукцию внутриглазной
жидкости также з а счет сужения сосудов ресничного тела и уменьшения фильтрации.
В связи со способностью адреналина повышать содержание глюкозы в крови его можно ис ­
пользовать при гипогликемии.

Побочное действие адреналина:


• артериальная гипертензия, головная боль;
• тахикардия, аритмии, боли в области сердца;
• беспокойство ;
• тремор (дрожание) рук .
При передозировке адреналин может вызывать страх, беспокойство, тремор, нарушения
сердечного ритма, головную боль . Возможно кровоизлияние в мозг вследствие резкого повы ­
шения артериального давления.

Противопоказан адреналин при гипертонической болезни, коронарной недостатоЧности


(резко повышает потребность сердца в кислороде), выраженном атеросклерозе, беременности,
галотановом наркозе (вызывает сердечные аритмии).

8.2. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия)


Симпатомиметики - это вещества, которые увеличивают выделение нарадреналина из
окончаний адренергических волокон.
К симпатомиметикам относятся эфедрин, амфетамин, тирамин.
Эфедрин (Ephedгine) - алкалоид эфедры (кузмичева трава). По химическому строению и
фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адреналином, однако по механизму действ ия
существенно отличается от него.

Эфедрин усиливает выделение нарадреналина из окончаний адренергических нервных во ­


локон и лишь в слабой степени прямо стимулирует адренорецепторы. Таким образом , эффек­
тивность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. При
истощении з апасов медиатора в случае частых вв едений эфедрина или на фоне действия сим­
патолитикав (с. 114) действие эфедрина ослабляется .
В экспериментах при денервации сосудов эфедрин оказывает лишь слабое сосудосуживаю­
щее действие, а адреналин действует сильнее, чем обычно в связи с увеличением количества ад ­
ренорецепторов при симпатической денервации (рис. 31).
Эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффекти ­
вен при назначении внутрь) и более продолжительным действием.
104 11 Раздел. Частная фармакология

о о

Тонус

сdсудов

Рис. 31. Влияние эфедрина и адреналина на тонус кровеносных сосудов


Э - эфедрин; Адр - адреналин .

При сохраненной иннервации сосудов эфедрин и адреналин могут вызывать одинаковое повышение тонуса сосудов. При денервировании сосу­
дов действие эфедрина значительно ослабляется, а действие адреналина усиливается.

Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфед­
рин повышает артериальное давление; длительность действия - 1- 1,5 ч.
При очень частом введении эфедрина эффект его быстро уменьшается. Такое явление обоз­
начают термином <<тахифилаксия1> (быстрое привыкание).
Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при местном применении - при на­
несении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек суже­
ние кровеносных сосудов ведет к уменьшению явлений воспаления.
Эфедрин расслабляет мышцы бронхов .
Эфедрин стимулирует ЦНС, в частности жизненно важные центры ,- дыхательный и сосу­
додвигательный. Обладает умеренными психастимулирующими свойствами.
Показания к применению эфедрина:
1) бронхиальная астма (для купирования приступав препарат вводят под кожу, для их
предупреждения назначают внутрь);
2) аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);
3) риниты (в виде капель в нос);
4) артериальная гипотензия во время хирургических операций (в частности, при спин­
номозговой анестезии), при травмах; возможно внутримышечное или внутривенное
введение;

5) угнетение ЦНС (в частности, нарколепсия) ;


6) энурез (стимуляция центральной нервной системы облегчает просыпание при позы­
вах к мочеиспусканию);
7) миастения.
Эфедрин назначают внутрь, а также вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно.
Побочные эффекты эфедрина:
11 Раздел. Частная фармакология 105

• нервное возбуждение;
• тремор рук, бессонница;
• сердцебиение ;
• повышение артериального давления;
• задержка мочеиспускания;
• потеря аппетита.
Противопоказан эфедрин при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тяжелых органичес­
ких поражениях сердца, при нарушениях сна. К эфедрину возможна лекарственная зависимость.
Амфетамин (Amphetamine; фенамин) сходен по свойствам с эфедрином . Однако в значи ­
тельно большей степени оказывает стимулирующее влияние на высшую нервную деятель­
ность, проявляя выраженное психастимулирующее действие. При применении феиамина в ка­
честве психастимулятора (с. 178) симпатомиметическое действие препарата проявляется в ви­
де тахикардии, повышения артериального давления .

Симпатомиметическое действие оказывает тирамин, который содержится во многих пище­


вых продуктах (сыр , вино, пиво, копчености). В обычных условиях тирамининактивируется
МАО в основном в стенке кишечника. Однако при употреблении указанных продуктов на фо­
не действия ингибиторов МАО (с. 170) проявляется симпатомиметическое действие тирами­
на - возможно значительное повышение артериального давления .

СреАства, блокирующие аАренергические синапсы

8.3. дАреноблокаторы
Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии
с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на:

1) а- адреноблокаторы;
2) ~ - адреноблокаторы;
3) а- , ~-адреноблокаторы.

а-Адреноблокаторы

аl -Адреноблокаторы
К а 1 - адреноблокаторам относятся празозин (Prazosin; минипресс, польпрессин), теразозин
(Terazosin; корнам) , доксазозин (Doxazosin; тонокардин, кардура). Эти препараты расширяют
артериальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мыш­
цы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Празозин действует 6 ч,
теразозин и доксазозин- 18- 24 ч.
Применяют указанные препараты при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффек­
тивны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предста­
тельной железы.
106 11 Раздел. Частная фармакология

Побочные эффекты а 1 -адреноблокаторов:


• умеренная рефлекторная тахикардия;
• ортастатическая гипотензия;
• заложениость носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);
• периферические отеки;
• учащенное мочеиспускание.
'···

Тамсулозин (Tamsulosin; омник) блокирует в основном а 1 д -адренорецепторы и в связи с этим избиратель­


но расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, проста ты и простатической части уретры; артери­
альное давление су щественно не изменяется. Применяют тамсулозин внутрь при задержке мочеиспуска­
ния у больных доб рокачественной ги п ерплазией предстательной железы.

Альфузазин (Alfuzosin; дальфаз ) - а 1 -адреноблокатор. Оказ ывает выраженное расслабляющее действие


на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря , уретры , предстатель н ой железы. Преларат назначают
внутрь 1- 2 раза в сутки при доб рокачественной гиперплазии предстательной железы.

<Х:J-ААреноблокаторы
Йохимбин (YohimЬine) - алкалоид коры дерева, произрастающего в Западной Африке (Corynanthe
yohimbe). В связи с блокадой преси наптических агадренарецепторов в ЦНС йохимбин оказывает цент­
рал ьное стимулирующее действие, в частности способствует повышению полового влечения. За счет бло­
кады периферически х а2 -адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличивает крованаполне­
ние кавернозных тел и улучшает эрек цию .

Йохимбин оказывает антидиуретическое действие (возможно, стимулирует секрецию антидиуретического


гормона) .

Применяют йохимбин в качестве средства при импотенции. Назначают в н утрь 1- 3 раза в де нь.

Побочные эффекты йохимбина:

• повышенная возбудимость;
• тремор;
• некоторое снижение артериального давления;

• тахикардия;

• головокр ужение;

• головная боль;
• диарея.

а.1-, <Х:J-Адреноблокаторы
Фентоламин (Phentolamine) блокирует постсинаптические а 1 -дренорецепторы и внеси­
наптические а 2 -адренорецепторы. Поэтому фентоламин снижает стимулирующее влияние
симпатичес кой иннервации и циркулирующих в крови адреналина и нарадреналина на крове­
носные сосуды и вызывает их расширение.

В то же время фентоламин блО'кирует пресинаптические а 2 -адренорецепторы норадренер­


гических окончаний и увеличивает высвобождение норадреналина. Это ограничивает сосудо­
расширяющее действие Фентоламина (рис. 32).
Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление,
вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усилен­
ного высвобождения медиатора - нарадреналина- в сердце (связано с блокадой пресинапти­
ческих а 2 -адренорецепторов) (Рис. ЗЗ ).
11 Раздел. Частная фармакология 107

• .•

.• • ••
• ••
• ••

Рис. 32. Влияние Фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов


Фентоламин блокирует пресинаптические 0. 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постси­
наптические 0. 1 -адренорецепторы и препятствует действию норадреналина .

..

Рис. 33. Влияние Фентоламина на выделение норадренали на в сердце


Фентоламин блокирует пресинаптические а 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадр еналина, который стимулирует ~ 1 -адрено­
рецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.

Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме ( опу­


холь мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адрена­
лина). На фоне блокады а 1 - и а 2 -адренорецепторов адреналин , выделяемый опухолью, еще
больше снижает артериальное давление, стимулируя Р 2 -адренорецепторы сосудов (рис. 34).
Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путем. Фентоламин используют для про­
филактики гипертензивных кризов перед операцией, во время операции и в случаях, когда опе­
рация невозможн а.

Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (синдром Рейн о,
облитерирующий эндартериит ).
Побочные эффекты фентоламина:
108 11 Раздел. Частная фармаколоrия

Эссе нциаnьнаяrипертензия Феохромоцитома

Фентолами н Фентоламин

Фентоламин
~ Адреналин

~
Рис. 34. Сравнение гипотензивного действия фентолами на при эссенциальной гипертензии и фе ­
охромоцитоме

При феохромоцитоме адреналин на фоне блокады а 1 - и а. 2 -адренорецепторов стимулирует Р 2 -адренорецепторы и еще больше снижает артери­
альн ое давление.

• выраженная тахикардия;
• головокружение;
• заложеннесть носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов);
• ортестатическая гипотензия;
• повышение секреции слюнных желез и желез желудка;
• диарея;

• нарушение эякуляции.

При феохромоцитоме для уменьшения тахикардии после введения Фентоламина применя­


ют Р- адреноблокаторы. Нельзя назначать Р-адреноблокаторы до фентоламина, так как при фе­
охромоцитоме Р-адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления .
Пророксан (Proroxan) блокирует центральные и периферические постсинаnтические а 1 -адренорецепторы
и пресинаптические а2 - адренорецепторы. Оказывает гипотен з ивное и седатинное действия. Ум еньшает
абстиненцию при зависимости к опиоидам, алкоголю. Вводят пророксан под кожу или внутримыш ечно
при гипертензивных кризах . Внутрь назначают для профилактики гипертензивных кризов, при болезни
движения.

(}-дАреноблокаторы
Р- Адреноблокаторы - средства первого ряда при лечении:
1) такиаритмий и экстрасистолии;
2) стенокардии;
3) артериальной гипертензии.
В то же время они противопоказаны при хронических обструктивных заболеваниях легких,
облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовентрикулярном блоке. Эти вещества снижают
физическую активность, вызывают дислипидемию.
Р-Адреноблокаторы делят на:
1) Р~-, Р2-адреноблокаторы ;
2) Рсадреноблокаторы ;
3) Р-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.
11 Раздел. Частная фармакология 109

l31-. I32-Адреноблокаторы
К Ре. Р 2 -адреноблокаторам (неселективные Р-адреноблокаторы) относятся пропранолол,
надолол,пенбутолол, тимолол.
Проираполол (Propranolol; анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой (:} 1 -адреноре­
цепторов:

1) угнетает деятельность сердца:


а) ослабляет сокращения сердца;
б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);
в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желу­
дочках сердца);
г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;
2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.
В связи с блокадой (:} 2 -адренорецепторов:
1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);
2) повышает тонус гладких мышц бронхов ;
3) повышает сократительную активность миометрия;
4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина.
Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС . Длительность действия пропранолола­
около 6 ч. Преларат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард - 1 раз в день. В экстрен­
ных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.

Показания к применению пропранолола:


1. Стенокардия напряжения; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца
пропранолол снижает потребление сердцем кислорода (подроб11ее см . с. 226); при ва­
зоспастической стенокардии пропранолол противопоказан .
2) Профилактика инфаркта миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при
стабильном состоянии больного применение пропранолола предупреждает повтор­
ные инфаркты и снижает смертность больных (по-видимому, имеет значение сниже­
ние потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в
польз у ишемизированного участка миокарда; антиаритмическое действие) .
3) Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм
и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье . Эффек­
тивен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусавой тахикардии, пароксизмальной
предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации
ритма сокращений желудочков). Может быть применен при желудочковых экстраси­
столах, связанных с повышением автоматизма (подроб11ее с. 216).
4) Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и
урежает сокращения сердца) и при изолированной систолической гипертензии может
снизить артериальное давление при первом же применении. Однако чаще всего при од­
нократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначитель­

но , так как, блокируя Р 2 -адренорецепторы кровеносных сосудов , пропранолол вызыва­


ет сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.
При систематическом назначении пропранолола в течение 1-2 недель сужение сосудов
сменяется их расширением; артериальное давление существенно снижается. Расширение сосу­
дов объясняют:
110 11 Раздел. Частная фармакология

1) восстановлением барарецепторнаго депрессорного рефлекса (ослаблен у больных ги-


пертонической болезнью);
2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды;
3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок Рсадренорецепторов );
4) блокадой пресинаптических Р 2 -адренорецепторов (уменьшается выделение нарадре­
налина симпатическими волокнами).
Пропранолол применяют также:
• при гипертрофической кардиомиопатии;
• при тиреатаксикозе (симптоматическая терапия);
•при эссенциальном (семейном ) тремаре (блок Р 2 -адренорецепторов скелетных мышц);
• для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пульсацию сосудов головно-
го мозга);
• для ослабления абстиненции после приема алкоголя;
• при тревоге , напряжении (уменьшает тахикардию) .
При лечении феохромоцитомы а- адреноблокаторами пропранолол применяют после сни­
жения артериального давления для устранения тахикардии, которую вызывают а-адренобло­
каторы. Нельзя применять пропранолол до а-адреноблокаторов , так как при феохромоцитоме
пропранолол повышает артериальное давление (блокируя Р 2 -адренорецепторы сосудов, устра­
няет сосудорасширяющее действие адреналина).
Побочные эффекты пропранолола:
• чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность);
• слабость при физическом напряжении, повышенная утомляемость;
• брадикардия ;
• затруднение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриове нтрику-
лярном блоке 11-111 степеней);
• сухость глаз ( уменьшение продукции слезной жидкости), ксерофтальмия;
• ощущение похолодания конечностей ( сужение п ериферических сосудов);
• повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронха­
спазм );
• повышение тонуса и сократительной активности миометрия;
• снижение толерантности к глюкозе, гипогликемия (у странение гипергликемического
действия адреналина, связанного с активацией Р 2 -адренорецепторов); пропр анолол уси ­
ливает действие гипогликемических средств.
Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спазматические боли в животе, сонливость, ноч­
ные кошмары, депрессия, приступы дезориентации, галлюцинации, импотенция, алопеция, кожные

высыпания . Пропранолол повышает в плазме крови уровень ЛПОНП и снижает уровень ЛПВП .
Для применеимя пропранолола характерен выраженный синдром отмены: при резком пре­
кращении приема препарата возможно обострение коронарной недостаточности, артериальной
гипертензии.
Противопоказан пропранолол при сердечной недостаточности, синдроме слабости синусо­
вого узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде 11- 111 степеней, вазаспас­
тической стенокардии (стенокардия Принцметала), спазмах периферических сосудов, бронхи­
альной астме и хронической обетруктинной болезни легких (ХОБЛ), феохромоцитоме (при
11 Раздел. Частная фармакология 111

феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление; применяется только на фоне


а-адреноблокаторов), беременности. Пропранолол усиливает действие гипогликемических
средств, применяемых при сахарном диабете.
Надолол (Nadolol; коргард) отличается от пропранолола длительным действием - до 24 ч.
Назначают внутрь 1 раз в день для систематического лечения гипертонической болезни, стено­
кардии напряжения.

Тимолол (Timolol) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения,


для профилактики мигрени. Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки.
Тимолола малеат (Timolol maleate) применяют при открытоугольной глаукоме в виде глаз­
ных капель 1- 2 раза в день (тимолол в отличие от пропранолола не оказывает местноанестези­
рующего действия).
Снижение внутриглазного давления при действии тималала связывают с уменьшением
продукции внутриглазной жидкости. Внутриглазная жидкость образуется за счет секреции
клетками эпителия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндоте­
лий кровеносных сосудов. Тимолол:
1) блокирует ~ 2 -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию
внутриглазной жидкости;
2) в связи с блокадой ~ 2 -адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение
и уменьшает фильтрацию (табл. 6).
Таблица 6. Препараты, применяемые при глаукоме
Препараты Образование ВГЖ ОттокВГЖ

Секреция Фильтрация

Пилокарпин

Адреналин

Тималол

Дорзоламид 1

Латанопрост2

1 Дорзоламид (Dorsolamide; трусопт) ингибирует карбоангидразу, участвующую в образовании внутриглазной жидкости. Назначают в виде глазных
капель по 1 капле 3 раза в день.

2 Латанопреет (Latanoprost; ксалатан)- препарат простагландина F2a; увеличивает отток внутриглазной жидкости через сосудистую оболочку
глазного яблока (увеосклеральный отток). Назначают в виде глазных капель по 1 капле на ночь.

После закапывания раствора тималала в конъюнктивальный мешок внутриглазное давле­


ние начинает снижаться через 20 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длитель­
ность действия - около 24 ч.

~1-ААреноблокаторы
~ 1 - Адреноблокаторы ( кардноселективные ~-адреноблокаторы) - метопролол, атенолол,
талинолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, небивалал-блокируют преимущественно ~ 1 -ад­
ренорецепторы и в меньшей степени ~ 2 -адренорецепторы.
Так как ~садреноблокаторы не обладают абсолютной специфичностью в отношении ~ 1 -ад­
ренорецепторов, их побочные эффекты в целом сходны с побочными эффектами пропраноло-
112 11 Раздел. Частная фармаколоmя

ла. Однако по сравнениюснеселективными (неизбирательными) ~-адреноблокаторами препа­


раты этой группы:
•в меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиальной астме они все же про ­
тивопоказаны);
• меньше повышают тонус периферических сосудов;
• в меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.
В связи с блокадой ~ 1 -адренорецепторов эти вещества ослабляют и урежают сокращения
сердца, снижают секрецию репина.

Применяют ~садреноблокаторы при стенокардии напряжения, сердечных аритмиях, арте­


риальной гипертензии.
Для кратковременного лечения могут быть применены метопролол (Metoprolol; беталок),
талимолол (Talinolol; корданум), которые действуют 6-8 ч и назначаются 3 раза в сутки (вы­
пускают таблетки метопролола с замедленным высвобождением препарата- таблетки-ретард,
которые назначают 1 раз в сутки).
Для систематического длительного лечения рекомендуют применять атенолол, бетаксолол,
бисопролол, небиволол. Эти препараты назначают 1 раз в сутки.
Атенолол (Atenolol; тенормин) в отличие от пропранолола - гидрофильное соединение,
плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, меньше влияет на
ЦНС. Действует 24 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркте мио­
карда, суправентрикулярных тахиаритмиях.

Бетаксолол (Betaxolol; локрен ) действует около 36 ч. Применяют при артериальной гипер ­


тензии.

В виде глазных капель (по 1 капле 2 раза в день) бетаксолол (препарат Бетоптик) применя ­
ют при открытоугольной глаукоме. После закапывания раствора бетаксолола в конъюнкти­
вальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 30 мин, максимальный эф­
фект достигается через 2 ч; длительность действия - около 12 ч.
Бисопролол (Bisoprolol; конкар) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии,
суправентрикулярных аритмиях, хронической сердечной недостаточности (совместно с инги­
биторами АПФ).
Небиволол (NeЬivolol ; небилет)- кардноселективный ~-адреноблокатор с сосудорасширя­
ющими свойствами. Препарат является рацематом: О-изомер оказывает ~садреноблокирую­
щее действие, а L-изомер - вазодилататор (способствует высвобождению NO из эндотелия).
Снижает силу и частоту сокращений сердца, общее периферическое сопротивление сосудов,
артериальное давление. Обладает антиагрегантными, антиоксидантными, противоатероскле­
ротическими свойствами. Практически не влияет на тонус бронхов, липидный и углеводный
обмен; нет синдрома отмены . Небивалол назначают внутрь 1 раз в сутки при артериальной ги­
пертензии (эффект развивается в течение 2- 5 дней) и стенокардии.
Эсмолол (Esmolol; бревиблок) - ~ 1 -адреноблокатор кратковременного действия (t 112 -
9 мин). После внутривенного введения действие проявляется через 2 мин и прекращается че­
рез 15-20 мин. Кратковременность действия связана с быстрым гидролизом эсмолола эстера­
зами цитозоля эритроцитов. Раствор эсмолола вводят внутривенно болюсно или капельна при
суправентрикулярных такиаритмиях (мерцательная аритмия, трепетание предсердий), в том
числе при возникновении мерцания (фибрилляции) или трепетания предсердий во время или
после хирургических операций (для нормализации ритма сокращений желудочков).
11 Раздел. Частная фармакология 113

Р-Адреноблокаторы с внутренней снмпатомнметнческой активностью


Р-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, в частности пиндо­
лол (Pindolol; вискен),- не относятся, по сути, к Р-адреноблокаторам. Эти вещества слабости­
мулируют Р 1 - и Р 2 -адренорецепторы, то есть являются частичными агонистами этих рецепто ­
ров. Так как частичные агонисты препятствуют действию полных агонистов (с. 42), эти вещес­
тва ослабляют действие полных агонистов - нарадреналина и адреналина на р-адренорецеп ­
торы . При этом возникают те же эффекты , что и при действии истинных Р- адреноблокаторов .
Чем сильнее влияние симпатической иннервации , тем более выражено блокирующее действие
этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннервации эти вещества мало
эффективны.
Практическое значение имеет то, что р-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметичес­
кой активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в меньшей степени, чем неселектив ­
ные Р-адреноблокаторы, повышают тонус бронхов , тонус периферических сосудов и меньше
усиливают действие гипогликемических с р едств.
Применяют Р-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью при ар­
териальной гипертензии и стенокардии .
К Рсадреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относятся ацебу­
толол и целипролол.

Ацебутолол (Acebutolol) - ~ 1 -адреноблокатор с внутре нней симп атомим етической активностью. В состо­
янии покоя мало вл ияет на силу и ч астоту сокращений сердца. При активации симпатически х влияний
(физическое или э моциональное напряжение ) с нижает силу и частоту сокращений сердца, уме ньшает по­
требность миокарда в кисл ороде . В средних дозах ацебутолол не вл ияет существенно на тонус бронхов и
периферических сосудов . Препарат наз начают внутрь 1- 2 раз а в сутки при артериал ьной гиперте нзии , сте­
нокардии напряж е ния, тахиаритмиях и э кстр ас истолии.

Целипролол ( Celiprolol) - ~ 1 -адреноблокатор с внутре нней симпатомиметической и слабой а2-адрен об­


локирующей активностью. Назначают внутрь 1 раз в сутки при артериально й гиперте нзии.

а-, ~-дАреноблокаторы
Карведилол ( Carvedilol; дилатренд) блокирует Р 1 - адренорецепторы и Р 2 -адренорецепторы
и в меньшей степени - а 1 -адренорецепторы. .
В связи с блокадой а 1 -адренорецепторов быстро снижает артериальное давление, а в связи
с блокадой Р- адренорецепторов не вызывает тахикардии.
Обладает антиоксидантными свойствами .
Назначают карведилал внутрь 1- 2 раза в сутки при артериальной гипертензии, стабильной
стенокардии, а также при умеренной хронической сердечной недостаточности (с. 200).
Побочные эффекты карведилола:
• брадикардия;
• ортастатическая гипотенз ия ;
• головокружение;
• расстр ойство мочеиспускания;
• диарея.

Кр оме карведилала к данной группе лекарственных средств относится лабеталол


(Labetalol ).
114 11 Раздел. Частная фармакология

8.4. Симпатолитики
Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпатическую иннервацию на
уровне окончаний норадренергических волокон. Механизмы блокады окончаний норадренер­
гических волокон у разных симпатолитиков различны, однако конечный результат их действия
одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора - Норадреналина - из норадре­

нергич ес ких нервных окончаний .


В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на адренорецепторы и не ослаб­
ляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне симпатолитиков адреномиметики дей­
ствуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшении выделения медиатора увеличивается ко­
личество адренорецепторов.

Блокируя норадренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулиру­


ющее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате про­
исходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов - арте­
риально е давление снижается.

При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преобладающими становятся


влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться брадикардией, стимуляцией
перистальтики желудочно-кишечного тракта, увеличением секреции желез желудка.

К симпатолитикам относят гуанетидин и резерпин.

Гуанетидин (Guanethidine; октадин, исмелин ) - эффективное гипотензивное средство длительно го дей ­


ствия. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки. При этом гипотензивное действи е разв ивается постепен­
но , достигает максимума на седьмой - восьмой день лечени я и после отмены препарата сохраняется до двух
нед ель.

Механизм симпатолитического действия гуанетиди на связан с его способностью захватываться окончани­


ями норадренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытес няет из них норадрена­
лин. Накапливаясь в вез икулах, гуанетидин пр епятствует синтезу норадреналина. Дей ств ие гуанетидина
на вез икулы необрат и м о. Таким образом , rуан етиди н выз ывает з начитель ное истощени е запасов норадре­
налю·rа в норадренергически х нервных окончаниях, что ведет к ослабле нию влияний симпатической ин­
нервации.

Действие гуанетидина при си стематическом применении развивается в течение нескольких дней, так как
для нарушения норадренергической передачи необходимо снижен и е запасов нарадреналина в окончаниях
адренергических волокон более чем наполовину . После прекраще ния при ема препарата эффект сохраняет­
ся до двух н едель (время, необходимое для образования новых везикул).
В связи с угнетением влияний симпатической ин нервации функционально преобладают влияния парасим­
патической иннервации. Это проявляется такими симптомами, как миоз , брадикардия , повышенная секре­
ция желез желудка, ус иленн ая мотерика ЖКТ.

Гуанетидин снижает внутриглазное давление .

Гуан етидин не оказывает влияния на урове нь катехаламинов в надпочечниках, так как в них отсутствует
механизм обратного нейрональнога захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через ге ­
матоэнцефалический барьер.
Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его применени е ограничено побочными эффектами:

• выраженной ортестатической гипотензи ей;


• брадикардией;
• заложен ио сть ю носа;

• увел ичени е м секре ции HCl;


• диареей;
• нарушение м эякуляции.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 115

Пр и феохромоцитоме гуанетидин не снижает, а повыш ает артериальное давление.

Трициклические антидепрессанты (с. 167) препятствуют действию гуанетидина, так как нарушают захват
гуанетидина норадренергическими окончаниями.

Применяют гуанетидин только при тяжелых формах артериальной гипертензии .


Гуанетидин в глазных каплях применяют при первичной открытоугольной глаукоме.
Резерони (Reserpine) - алкалоид раувольфии (растение, произрастающее в Индии).
Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях норад-
ренергических волокон. При этом:
1) нарушается поступление в везикулы дофамина, и, следовательно, снижается
синтез норадреналина;

2) затрудняется обратный захват нарадреналина везикулами.


В результате содержание нарадреналина в окончаниях норадренергических волокон снижа­
ется, вследствие чего нарушается передача возбуждения в норадренергических синапсах -
влияния симпатической иннервации уменьшаются (рис. 35).

Рис. 35. Механизм действия резерпина


Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофам ин а ( ДА) и обратному зах вату нарадреналина (НА) везикулами.

Действие резерпина на везикулы необратимо, и после отмены препарата его эффект сохра­
няется до двух недель (время, необходимое для образования новых везикул).
В связи с угнетением влияний симпатической иннервации функционально преобладают
влияния парасимпатической иннервации. Это проявляется такими симптомами, как миоз, бра­
дикардия, повышенная секреция желез желудка, усиленная моторика ЖКТ.
В отличие от гуанетидина резерпин снижает содержание катехаламинов (адреналина и но­
радреналина) в надпочечниках.
В отличие от rуанетидина резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и умень­
шает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина (5-гидрокситриптамин) .
116 11 Раздел. Частная фармаколоrия

В связи со снижением уровня нарадреналина в ЦНС резерпин оказывает седативное действие.


Снижение уровня дофамина проявляется слабым антипсихотическим эффектом, явления­
ми паркинсониз ма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением сек ­

реции гонадотрапных гормонов .

Снижение уровня серотонина и нарадреналина может вести к развитию депрессии.


По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, однако по
длительности действия ему соответствует . Препарат применяют при легких формах артериаль ­
ной гипертензии.
Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина
практически не вызывает ортастатической гипотензии . Препарат можно назначать длительное
время (привыкания к резерпину не развивается).
Однако при систематическом назначении резерпина у части пациентов могут быть побоч­
ные эффекты:
• субъективно неприятное седативное действие (рассеянность мыслей, невозможность со-
средоточиться);
• сонливость;
• депрессия ;
• явления паркинсонизма;
• гинекомастия;
• импотенция;
• нарушения овариального цикла;

• заложениость носа;
• сухость во рту;
• усиленная секреция желез желудка (противопоказан при язвенной болезни);
• диарея.

При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симпто­
мов резерпиновой депрессии применяют ингибиторы МАО (с. 170).
В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резер­
пин препятствует захвату нарадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО нор­
адреналин накапливается в цитоплазме норадренергических окончаний, выделяется из оконча­
ний и оказывает стимулирующее влияние на постсинаптические адренорецепторы. В связи с
этим на фоне ингибиторов МАО резерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает
артериальное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.

11.2. СреАства, Аействующне на центральную


нервную снетему

К данной категории лекарственных средств относятся вещества, которые изменяют функ ­


ции ЦНС, оказывая прямое влияние на различные ее отделы- головной, продолговатый или
спинной мозг.
11 Раздел. Частная фармакология 117

Передача нервных импульсов в синапсах ЦНС, как и в синапсах перифермческой нервной


системы, осуществляется с помощью медиаторов. Роль медиаторов в синапсах ЦНС выполня­
ют ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин (5-гидрокситриптамин), гамма-амино­
масляная кислота (Г АМК), возбуждающие аминокислоты (глутаминовая и аспарагиновая).
Лекарственные вещества, влияющие на ЦНС, стимулируют или угнетают передачу нервных
импульсов в синапсах. Механизмы действия веществ на синапсы ЦНС различны. Вещества мо­
гут влиять на выделение медиаторов или их инактивацию, возбуждать или блокировать рецеп­
торы, на которые действуют медиаторы.
Лекарственные вещества, действующие на ЦНС , представлены следующими группами:
1) средства для наркоза;
2) этанол (этиловый спирт);
3) снотворные средства;
4) противоэпилептические средства;
5) противопаркинсонические средства;
6) миорелаксанты центрального действия;
7) вещества с анальгетической активностью;
8) аналептики;
9) психотропные средства (нейролептики, антидепрессанты, антиманиакальные сред­
ства, анксиолитики, седатинные средства, психостимуляторы, нейрометаболические
стимуляторы).
Одни из этих средств оказывают угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, снот­
ворные средства, противоэпилептические средства), другие - стимулирующее (аналептики,
психостимуляторы). Некоторые вещества могут вызывать как возбуждающие, так и угнетаю­
щие эффекты (например, антидепрессант имипрамин) .

Глава 9. СреАства АЛЯ наркоза


Наркоз - обратимое угнетение ЦНС, которое сопровождается потерей сознания, утратой чув­
ствительности, снижением рефлекторной возбудимости и мышечного тонуса. В связи с этим во
время наркоза создаются благоприятные условия для проведения хирургических операций.
Одним из первых средств для наркоза был диэтиловый эфир, впервые примененный для хи­
рургической операции W. Т. G. Morton (США) в 1846 году. С 1847 года диэтиловый эфир стал
широко применять выдающийся русский хирург Н . И . Пирогов . Долгое время диэтиловый
эфир был основным средством для наркоза.

Эфир диэтиловый (Diethyl ether; эфир для наркоза) - СН 3 - СН 2 - О - СН 2 - СН 3 - жидкость, которая


легко испаряется. При вдыхании паров диэтилового эфира развивается наркоз (ингаляционный наркоз ).

В действии диэтилового эфира различают четыре стадии:

• I - стадия анальгезии;
• II - стадия возбуждения;
• III - стадия хирургического наркоза ;
• IV - агональная стадия.
118 11 Раздел . Частная фармакология

Стадия анальrезии - утрата болевой чувствительности при сохранен ии сознания. Дыхани е, пульс, артери­
альное давление мало изм е н е ны.

Стадия возбуждения. Соз нание полностью утрачено. Вместе с тем некоторые функции ЦНС активируют­
ся. У пациентов развивается двигательное и речевое возбуждение (они могут кричать , плакать, петь) . Рез­
ко повышается мышечный тонус . Уси ливаются кашлевой и рвотный рефлексы (возможна рвота). Дыхание
и пульс учащены, артериальное давление повышено. Считают, что возбуждение связано с угнетением тор­
мо зн ых проц ессов в головном мозге.

Стадия хирургического наркоза. Угнетаю щее влияние диэтилового эфира на головной мозг углубляется
и распространя ется на спинной мозг. Явления возбужде ния проходят. Угнетаются безусловные рефлексы,
снижается мышечный тонус . Дыхание урежается, артериальное давление стабилизируется. В этой стадии
разл ичают четыре уровня:

1)л егки й наркоз;


2) средний наркоз;
3) глубакий наркоз;
4) сверхг лубакий наркоз.
По окончании н а ркоза функции ЦНС восстанавливаются в обратном порядке. Пробуждение посл е эфи р­
ного наркоза происходит медленно (через 20-40 мин) и сменяется длительным (несколько часов) после­
наркоз ным сном.

Агональная стадия . При передозировке эфира диэтилового угнетаются дыхатель ный и сосудадвигатель­
ный центры. Дыхание становится редким, поверхностным. Пульс частый, слабого наполн ения. Артериаль­
ное давление значительно снижено . Наблюдается циа ноз кожи и слизистых оболочек. Зрачки максималь­
но расширены. Смерть наступает при явлениях сердечной недостаточности и остановке дыхания.

Эфир диэтиловый - активное наркотическое средство. Минимал ьная альвеолярная концентрация паров
эф ира диэтилового в объемных про центах, при которой у 50% пациентов устраняется двигательная реак­
ция на хирургический разрез кожи - МАК (МАС), составляет 1,9%.
Эфир диэтиловый вызывает вы раженн ую анальгезию и миорелаксацию (оказывает центральное миорелак­
сирующее действие и затрудняет нервно-мышечную передачу; при одновременном прим енении курарепо­
добных средств их дозы должны быть уменьшены).
Наркотическая широта (диапаз он между н аркотической концентрацией и концентрацией , при которой уг­
н етается дыхание) у эфира д и этилового значительная. Это позволяет в пол евых условиях проводить эф ир­
ный наркоз с помощью простой маски.

При применении эфира диэтилового активируется симпатическая нервная система, поэтому сердечный
выброс и артер иальное давл ение существенно не снижаются.
Однако эфир диэтиловый обладает рядом отрицательных свойств:

• раздражает дыхательные пути и в связи с этим ус ил ивает секрецию слюнных и бронхиальных желез; мо-
жет вызывать ларингоспазм, рефлекторную брадика рдию , рвоту;
• для действия эфира диэтил ового характерны выраженная и длительная стадия возбуждения;
• пары эфира диэтилового ле гко воспламеняются и образуют с воздухом взрывоопасные смеси.

В настоящее время эфир диэтиловый применяется для наркоза редко.

При поискахнегорючих средств для ингаляционного наркоза были синтезированы галоге ­


носадержащие углеводороды, обладающие наркотическими свойствами, - галотан , энфлуран,
изофлуран, севофлуран.
Эти соединения, а также динитрогена оксид (закись азота) составляют современные сред­
ства для ингаляционного наркоза. Важным достоинством этих средств является легкая управ­
ляемость ингаляционного наркоза.

Кроме того, состояние наркоза вызывают некоторые соединения, которые вводят внутри­
венно, - пропофол, тиопентал натрий, гексобарбитал, кетамин. Наркоз, вызываемый этими ве-
11 Раздел. Частная фармакология 119

F Br F F F
1 1 1 1 1
F-C-C-H Н-С-С-0-С-Н
1 1 1 1 1
F Cl Cl F F
Гагюта н Энфлура н

F
1
F Н F F-C-F
Н
1 1 1 1 1
F-C-C-0-C-H F-C- 0-C-H
1 1 1 1 1
F Cl F Н F-C-F
1
F

И зофлуран Севофлуран

ществами, называют неингаляционным наркозом. Особенностями неингаляционного наркоза


являются отсутствие стадии возбуждения и малая управляемость глубиной наркоза.
Классификация средств для наркоза:
1) средства для ингаляционного наркоза;
а) летучие жидкости (галотан; энфлуран; изофлуран; севофлуран);
б) газообразные средства (динитроген оксид);
2) средства для неингаляционного наркоза (пропофол , тиопентал натрий, гексобарби ­
тал, кетамин).

9.1 . СреАства АЛЯ ингаляционного наркоза


Прелараты этой группы (пары летучих жидкостей или газообразные вещества) вводят в
организм путем вдыхания (ингаляционно). Ингаляционный наркоз проводят обычно с по­
мощью специальных наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать ингаляционные

вещества. При этом пары летучих жидкостей или газообразные вещества поступают в дыха­
тельные пути через специальную интубационную трубку, введенную в трахею через голосо­
вую щель.

Ингаляционный наркоз легко управляем, так как наркотические вещества быстро всасыва­
ются и выделяются через дыхательные пути.

Скорость наступления наркоза зависит от растворимости наркотического вещества в крови :


чем лучше вещество растворимо в крови, тем длительнее достигается наркотическая концент­

рация в ЦНС, тем медленнее развивается наркотический эффект.


Механизм действия средств для ингаляционного наркоза связан с их высокой липофильнос­
тью. Так как клеточные мембраны состоят в основном из липидов, средства для наркоза накапли­
ваются в клеточных мембранах. При этом изменяются свойства мембран - объем, текучесть,
свойства мем_браннь~х белков, ионных каналов - и в целом нарушается проницаемость мембран.
120 11 Раздел. Частная фармакология

Средства для ингаляционного наркоза оказывают неспецифическое угнетающее влияние на


клетки любых тканей. Однако в первую очередь проявляется действие этих веществ на ЦНС.
Это связано с высокой липофильностью, хорошим кровоснабжением и относительно неболь­
шим объемом тканей мозга.
Для всех ингаляционных наркотиков характерны те же стадии действия, что и для диэтило ­
вого эфира. В первую очередь угнетаются тормозные системы ЦН С, и с этим связана стадия
возбуждения. В последнюю очередь угнетаются жизненно важные центры - дыхательный и со­
су додвигательный.

Жидкие летучие средства для наркоза


Галотаи (Halothane; фторотан, флуотан) -летучая негорючая жидкость. В практической
медицине используют с 1956 года.
Галотаи - высокоактивное средство для наркоза (МАК - 0,8%). Применяют галотаи с по­
мощью специального испарителя . Наркоз наступает через 3- 5 мин. Стадия возбуждения крат­
ковременна, без выраженного двигательного беспокойства. Галотаи не раздражает дыхатель ­
ные пути; оказывает бронхарасширяющее действие. Наркотическая широта галотапа достаточ­
ная. Пробуждение наступает быстрее, чем после эфирного наркоза.
Анальгезия и миорелаксация при применении галотапа выражены меньше, чем при эфир­
ном наркозе. Поэтому галотаи обычно комбинируют с динитрогена оксидом (закисью азота),
наркотическим анальгетиками, курареподобными средствами.
Галотаи выделяется в основном в неизмененнам виде через дыхательные пути. Около 20%
галотапа подвергается биотрансформации в печени под влиянием цитохрома Р450 .
Побочные эффекты галотана:
• снижение сократимости миокарда;

• брадикардия;
• снижение артериального давления (при концентрации, равной МАК, - на 20- 25%);
• сенсибилизация миокарда к действию адреналина и нарадреналина (возможны сердеч­
ные аритмии; галотаи противопоказан при феохромоц итоме );
• снижение тонуса и сократительной активности миометрия;
• гепатотоксическое действие.
При метаболизме галотана в печени образуются токсичные соединения . Основной метабо­
лит галотапа - трифторацетат - связывается с белками гепатоцитов и может вызывать некроз
ткани печени. В связи с возможным гепатотоксическим действием галотаи не рекомендуют
применять при заболеваниях печени; нежелательно повторное применение галотана.
Возможно нефротоксическое действие галотана.
Галотаи может иногда (особенно при сочетании с суксаметонием) вызывать злокачественную
гиперпирексию (повышение температуры до 42- 43 °С), которая сопровождается тоническим со­
кращением скелетных мышц в связи с повышением уровня Са2+ в цитоплазме мышечных волокон.
Это осложнение связывают с генетическими изменениями Са2+-каналов мембраны саркоплазма­
тического ретикулума (рианодиновые рецепторы) волокон скелетных мышц. В этом случае гало­
таи вызывает неконтролируемый выход ионов Са 2 + из саркоплазматического ретикулума; чрез­
мерно повышается в цитоплазме уровень Са 2 +, который активирует протеазы , фосфолипазы .
11 Раздел. Частная фармаколоrия 121

При злокачественной гиперпирексии внутривенно вводят дантролен, который блокирует


Са 2 +-каналы саркоплазматического ретикулума, препятствует выходу Са 2 + в цитоплазму и та­
ким образом снижает уровень Са 2 + в цитоплазме.
Энфлуран (Enflurane; этран) сходен по свойствам с галотаном; менее активен (МАК -
1,7%). Менее растворим в крови, поэтому действует быстрее . В меньшей степени сенсибилизи ­
рует миокард к адреналину и норадреналину. В печени метаболизируется только 2% энфлура­
на, поэтому препарат не оказывает существенного гепатотоксического действия . Энфлуран об­
ладает бронхарасширяющими свойствами.
При применении энфлурана отмечают некоторое снижение артериального давления; воз ­
можны судорожные реакции, нарушения функции почек.
Изофлуран (Isoflurane; форан) по сравнению с энфлураном действует быстрее; более акти­
вен (МАК - 1,2%), вызывает более выраженную миорелаксацию, менее токсичен (в печени ме­
таболизируется 0,2% изофлурана). Практически не сенсибилизирует миокард к адреналину и
норадреналину . Может вызывать снижение артериального давления и рефлекторную тахикар­
дию. Обладает бронхарасширяющими свойствами, но в то же время может раздражать дыха­
тельные пути и вызывать кашель, ларингоспазм .

Севофлуран (Sevoflurane) - один из наиболее современных препаратов для ингаляционно­


го наркоза. Мало растворим в крови, поэтому для севофлурана характерны быстрые вход и вы­
ход из наркоза. МАК севофлурана - 2,1 %. Не раздражает дыхательные пути. Мало влияет на
сердечно-сосудистую систему (может вызывать некоторое снижение артериального давления
без рефлекторной тахикардии) . В печени метаболизируется 3% севофлурана.

Газообразные среАства АЛЯ наркоза


Динитроrена оксид (Dinitrogen oxide; закись азота, Nitrogenii oxydum)- N2 0 - газ с выра­
женной анальгетической и малой наркотической активностью . В небольших концентрациях во
вдыхаемом воздухе вызывает состояние, напоминающее опьянение, поэтому раньше динитро­

гена оксид называли веселящим газом .

В концентрации 50% динитрогена оксид вызывает выраженную анальгезию, в концентра­


ции 80% - поверхностный наркоз. Для предупреждения гипоксии анестезиологи применяют
газовую смесь, содержащую не более 70% динитрогена оксида.
Динитрогена оксид мало растворим в крови. Наркоз наступает быстро, без выраженной
стадии возбуждения и отличается хорошей управляемостью, но небольшой глубиной и от ­
сутствием миорелаксации . Пробуждение наступает в первые минуты после прекращения ин­
галяции . При быстром прекращении ингаляции возможна гипоксия (быстрое выделение че­
рез альвеолы N2 0 уменьшает концентрацию 0 2 в альвеолах). Последействие практически от ­
сутствует.

Побочные эффекты незначительны; при длительном применении возможно карднотоксиче ­


ское действие.
В связи с малой наркотической активностью динитрогена оксид обычно комбинируют с бо­
лее активными средствами для н аркоза, например с галотаном.
122 11 Раздел. Частная фармаколоrия

9.2. СреАства АЛЯ неингаляционного наркоза


Прелараты данной группы вводят чаще всего внутривенно (внутривенный наркоз). Наркоз
развивается в первые минуты после введения, без выраженной стадии возбуждения и отлича­
ется малой управляемостью.
Пропофол (Pгopofol; диприван) вводят в вену дробно или капельно. Действие наступает че­
рез 20-45 сек (сознание выключается через минуту) без стадии возбуждения . В начале введе­
ния препарата возможно апноэ (угнетение дыхательного центра). Сознание восстанавливается
через 3- 5 мин после окончания инфузии.
Пропофол не вызывает анальгезии, и поэтому препарат применяют совместно с опиоидны­
ми анальгетиками.

Применяют пропофол для вводного наркоза, проведения кратковременных операций или


диагн остич еских манипуляций.
При применении пропофола снижается общее периферическое сопротивление сосудов, а так­
же сердечный выброс, может быть уменьшение частоты сокращений сердца; снижается артери­
альное давление. Пропофол вызывает снижение внутричерепного и внутриглазного давления .
При внутривенном введении возможно раздражающее действие на вены.
Тиопентал-натрий (Thiopental sodium) - производное барбитуравой кислоты. Выпускает­
ся во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением. После внутривенно ­
го введения утрата сознания наступает через 10- 30 сек. Наркоз развивается без стадии воз­
буждения и продолжается 10- 20 мин. Пробуждение сменяется посленаркозным сном. Аналь­
гетическое дейс тви е и миорелаксация нез начительны .
Применяют тиопентал -натрий для вводного наркоза, то есть для введения в состояние нар­
коза без стадии возбуждения . Возможно использование тиопентала натрия для кратковремен­
ных хирургических вмешательств, а также для купирования судорожных состояний .
Противопоказан тиопентал-натрий при нарушениях функции печени и почек.
Гексобарбитал (HexobaгЬital; гексенал) - производное барбитуравой кислоты . Применяют
внутривенно для вводного наркоза. Длительность действия около 15-30 мин. Возможно угне­
тающее влияние на сердечно - сосудистую систему и дыхание.

Метогекситал (Methohexital; бриетал) - производное барбитуравой кислоты. После внут­


ривенного введения наркоз продолжается 5-7 мин.
Применяют метогекситал для вводного наркоза, а также для проведения кратковременных
хирургических, терапевтических или диагностических манипуляций, которые сопровождают­
ся умеренными болевыми ощущениями .
Натрия оксибат (Sodium oxybate; натрия оксибутират)- наркотическое, снотворное, анти­
гипоксическое средство. Стимулирует Г АМК -ергические процессы в центральной нервной си­
стеме . П овышает устойчивость тканей к гипоксии .
Применяют натрия оксибат внутривенно или внутримышечно для неингаляционного нар­
коза при малотравматичных манипуляциях, а также для вводного или базисного наркоза. Пос­
ле внутривенного введения наркоз наступает через 5-10 мин и продолжается около 2 ч.
Натрия оксибат назначают внутрь при бессоннице, неврозах.
Кетамин (Ketamine; кеталар , калипсол) относят к средствам для наркоза лишь условно.
После внутривенного введения препарата действие начинается через 30- 60 сек. Развиваются
выраженная анальгезия, амнезия и частичная утрата сознания, но не наркоз . Тонус скелетных
11 Раздел. Частная фармакология 123

мышц не снижается (может несколько повышаться), дыхание, глоточный и кашлевой рефлек­


сы сохранены. Такое состояние обозначают термином <1диссоциативная анестезия~ . Продол ­
жительность действия - 5-10 мин .
При внутримышечном введении эффект развивается через 2- 4 мин; длительность действия
около 30 мин .
Механизм действия кетамина связывают с блокадой NМDА-рецепторов (N-метил- D-аспартат­
ные рецепторы; рецепторы возбуждающих аминокислот- глутаминовой и аспарагиновой) .
Кетамин применяют в основном для кратковременного обезболивания при обработке ожо­
гов, перевязках, в зубоврачебной практике, при болезненных диагностических манипуляциях.
Побочные эффекты кетамина:
• тахикардия ;
• повышение артериального давления (стимуляция симпатической нервной системы);
• повышение давления спинномозговой жидкости;
• слюнотечение, тошнота;
• мышечная ригидность;
• по окончании действия препарата - психомоторное возбуждение, галлюцинации .

Глава 1О. Этанол


По характеру действия на ЦНС этапол (Ethanol; спирт этиловый, Spiritus aethylicus)
С 2 Н 5 0Н- может быть отнесен к средствам для наркоза. Этанол действует на ЦНС сходно с
диэтиловым эфиром: вызывает аналгезию, выраженную стадию возбуждения, а в больших до­
зах наркоз и агональную стадию.

Однако в отличие от диэтилового эфира наркотическая широта у этанала практически от­


сутст вует - в дозах, вызывающих наркоз, этапол угнетает центр дыхания . Поэтому для хирур­
гического наркоза этапол не пригоден.

Этанол угнетает продукцию антидиуретического гормона, поэтому может увеличивать диурез.


Этанол снижает секрецию окситоцина и оказывает прямое угнетающее влия ние на сокра­
щения миометрия; поэтому может задерживать наступление родов (токолитическое действие).
Этанол уменьшает секрецию тестостерона; при систематическом употреблении может вы­
зывать атрофию тестику л, снижение сперматогенеза, феминизацию, гинекомастию .
Этанол расширяет кровеносные сосуды (влияние на ЦНС и прямое сосудорасширяющее
действие) .
При приеме внутрь этапол быстро всасывается (20% - в желудке, 80% -в кишечнике).
Примерно 90% этапола метаболизируется в печени под влиянием алкогольдегидрогеназы (око­
ло 2% подвергается действию микросомальных ферментов печени) . Образуемый ацетальдегид
окисляется альдегиддегидрогеназой; 5- 10% неизмененнога этапола выводятся легкими, поч­
ками, с секретами потовых, слезных, слюнных желез.

В медицинской практике может быть использована 1 стадия наркотич еского действия эта­
пола - стадия анальгезии. В частности, этапол может быть применен для профилактики боле­
вого шока при травмах, ранениях (возможно внутривенное введение 5% этанола) .
124 11 Раздел. Частная фармакология

При местном применении этапол оказывает раздражающее действие. В концентрации 40%


(для детей 20%) этапол используют для компрессов при воспалительных заболеваниях внут­
ренних органов, мышц, суставов . Спиртовые компрессы накладывают на здоровые участки ко­
жи, имеющие сопряженную иннервацию с пораженными органами, тканями. Как и другие раз­
дражающие средства (например, горчичники), такие компрессы уменьшают боль и улучшают
трофику пораженных органов и тканей.
В концентрации 95% этапол оказывает вяжущее действие, которое связано с его способно­
стью денатурировать белки.
При альвеолярном отеке легких используют противовспенивающее действие паров этана­
ла для предупреждения и устранения вспенивания транссудата. Больной дышит воздухом, ко­
торый пропускают через этанол. Пары этанала снижают поверхностное натяжение транссуда­
та и предупреждают его вспенивание .

Особенно часто в практической медицине этанол используют в качестве антисептического


(противомикробного) средства. Противомикробное действие этанала обусловлено его способ­
ностью вызывать денатурацию (свертывание) белков микроорганизмов и усиливается с повы­
шением концентрации. Таким образом, наибольшей противомикробной эффективностью обла­
дает95% этанол (наибольшая концентрация этилового спирта по Фармакопее). В этой концен­
трации препарат применяют для обработки хирургического инструмента, катетеров и т. п.
Для обработки рук хирурга и кожи операционного поля чаще используют 70% этанол. В бо­
лее высокой концентрации этапол оказывает вяжущее действие и плохо проникает в поры ко­
жи (протоки потовых, сальных желез).
Этанол применяют при отравлениях метанолом (метиловый спирт). Метанол, так же как и
этанол, подвергается действию алкогольдегидрогеназы. Образуется формальдегид (более ток­
сичный, чем ацетальдегид), который превращается в другой токсичный продукт - муравьиную
кислоту. Накопление муравьиной кислоты (не утилизируется в цикле трикарбононых кислот)
ведет к развитию ацидоза.

Так как клетки сетчатки глаз содержат алкогольдегидрогеназу, при отравлении метанолом
образование муравьиной кислоты происходит и в тканях глаз. Это ведет к повреждению сет­
чатки и зрительного нерва. При тяжелых отравлениях метанолом возможны необратимые на­
рушения зрения.

При приеме метанола внутрь опьяняющее действие выражено меньше , чем при приеме эта­
пола. Токсическое действие развивается постепенно в течение 8-10 ч. В тяЖелых случаях р аз ­
виваются судороги , кома, угнетение дыхания.

Алкогольдегидрогеназа проявляет значительно больший аффинитет к этаполу по сравне­


нию с метанолом. При отравлении метанолом назначают внутрь 200- 400 мл 20% этанала или
вводят 5% этапол внутривенно в 5% растворе глюкозы. Метаболизм метанола замедляется, это
препятствует развитию его токсических эффектов.
При бытовом употреблении этанала в составе алкогольных напитков быстро развивается
стадия возбуждения (опьянение), для которой характерны снижение критического отношения
к собственным поступкам, расстройства мышления и памяти.
Этанол оказывает выраженное влияние на процессы теплорегуляции. Вследствие расшире­
ния кровеносных сосудов кожи при опьянении увеличивается теплоотдача (субъективно это
восп ринимается как ощущение тепла) и снижается температура тела. Лица, находящиеся в
опьянении, в условиях низкой температуры замерзают быстрее, чем трезвые.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 125

При увеличении дозы этапола стадия возбуждения сменяется явлениями угнетения ЦНС,
нарушением координации движений, спутанностью сознания, а затем потерей сознания . Появ­
ляются признаки угнетения дыхательного и сосудодвигательного центров - ослабление дыха­
ния и падение артериального давления. Тяжелые отравления этаполом могут приводить к
смерти вследствие паралича этих центров.

Острое отравление этаполом (алкоголем) характеризуется признаками глубокого угнете­


ния функций ЦНС. При тяжелом отравлении алкоголем наступает полная потеря сознания и
разных видов чувствительности, расслабление мышц, угнетение рефлексов. Наблюдаются
симптомы угнетения жизненно важных функций - дыхания и деятельности сердца, снижение
артериального давления.

Первая помощь при остром отравлении алкоголем сводится прежде всего к промыванию
желудка через зонд для предупреждения всасывания спирта. Для ускорения инактивации ал­
коголя внутривенно вводят 20% раствор глюкозы, а для коррекции метаболического ацидоза -
4% раствор натрия гидрокарбоната. При глубоком коматозном состоянии для ускоренного вы­
ведения этапола из организма применяют гемодиализ.

Хроническое отравление алкоголем (алкоголизм) развивается при систематическом упот­


реблении спиртных напитков и проявляется различными расстройствами деятельности ЦНС ,
функций органов кровообращения, дыхания, пищеварения. При алкоголизме снижаются па­
мять, интеллект, умственная и физическая работоспособность, появляется неустойчивость на­
строения. На почве алкоголизма передко возникают серьезные психические нарушения ( алко­
гольные психозы).
Употребление алкоголя во время беременности может приводить к развитию алкогольного
синдрома плода, который характеризуется характерными внешними проявлениями (низкий
лоб, широко расставленные глаза, уменьшение окружности черепа) , а в дальнейшем - задерж­
кой умственного и физического развития, асоциальным поведением.
При резком прекращении систематического приема алкоголя у алкоголиков примерно че­
рез8 ч развиваются симптомы абстиненции - тремор, тошнота, потливость, а в дальнейшем
могут быть клонические судороги, галлюцинации. В тяжелых случаях развивается состояние,
обозначаемое термином delirium tremens («белая горячка~): спутанность сознания, возбужде­
ние, агрессивность, тяжелые галлюцинации. Для уменьшения симптомов абстиненции реко­
мендуют применять бензодиазепины (диазепам), клонидин; для уменьшения симптомов акти­
вации симпатической нервной системы - пропранолол .
Алкоголизм, как правило, приводит к моральной и физической деградации личности. Это­
му способствуют поражения ЦНС и заболевания внутренних органов, возникающие при хро­
ническом отравлении алкоголем. Развиваются дистрофия миокарда, хронические поражения
желудка (гастрит) и кишечника (колит), заболевания печени и почек. Нередко алкоголизм со­
провождается упадком питания, истощением, снижением сопротивляемости к инфекционным
заболеваниям. При алкоголизме у мужчин и женщин существенно нарушаются функции поло­
вой системы. У становлева связь между алкоголизмом родителей и некоторыми врожденными
дефектами умственного и физического развития потомства (врожденное слабоумие, задержка
роста и др. ).
Больных алкоголизмом лечат в специализированных наркологических отделениях лечеб­
ных учреждений. Большинство современных способов лечения алкоголизма направлено на то,
чтобы вызывать у больного отвращение к алкоголю. В основе методов лечения лежит выработ-
126 11 Раздел. Частная фармакология

ка отрицательных условных рефлексов на алкоголь. Например, сочетают прием небольших ко­


личеств алкоголя с введением аломорфина (рвотное средство). В результате один только вид
или запах алкоголя вызывает у пациентов тошноту и рвоту.

Сходный принцип используют при лечении алкоголизма, применяя дисульфирам


(Disulfiram; антабус, радотер, тетурам).
Этанол под влиянием алкогольдегидрогеназы превращается в ацетальдегид, который значи­
тельно превосходит этанол по токсичности. Обычно ацетальдегид быстро окисляется ацеталь­
дегиддегидрогеназой. Днеульфирам ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу и задерживает
окисление этилового спирта на стадии ацетальдегида.

Активный метаболит дисульфирама - метилдиэтилдитиокарбамат - ингибирует ацеталь­


дегиддегидрогеназу постепенно (максимальное действие через три дня приема), поэтому после
отмены дисульфирама эффект сохраняется 7- 14 дней.
Днеульфирам ингибирует дофамин-В-гидроксилазу, и поэтому снижает влияние симпати­
ческой иннервации.
В специализированном стационаре больным алкоголизмом систематически назначают таб­
летки дисульфирама. В определенные дни лечения пациенты получают небольшие количества
алкоголя (40- 50 мл водки). Образующийся ацетальдегид вызывает гиперемию лица, пульси­
рующую головную боль, ортастатическую гипотензию, головокружение, сердцебиение, затруд­
нение дыхания, потливость, жажду, тошноту, рвоту. Таким путем у больных постепенно выра­
батывается отрицательный условный рефлекс (отвращение) к спиртным напиткам.
Следует иметь в виду, что на фоне лечения дисульфирамом интоксикация при приеме алко­
голя может протекать очень тяжело и сопровождаться сосудистым коллапсом (резким падени­
ем артериального давления), угнетением дыхания, потерей сознания, судорогами. Поэтому ле­
чение дисульфирамом можно проводить только под строгим врачебным контролем.
Пролонгированная лекарственная форма дисульфирама в виде имплантационных таблеток
выпускается под названием Эспераль. Таблетки вшивают в подкожную клетчатку; их посте­
пенное рассасывание обеспечивает длительную циркуляцию дисульфирама в крови. Больные
строго предупреждаются о недопустимости, опасности приема алкоголя в течение срока дей­
ствия препарата.

Акампрозат (Acamprosate) - агонист рецепторов ГАМК; снижает влечение к этиловому


спирту. Назначают внутрь длительно после курса лечения алкоголизма.

Глава 11. Снотворные среАства


Снотворными средствами называют лекарственные вещества, которые вызывают у челове­
ка состояние, близкое к естественному (физиологическому) сну. При бессоннице с помощью
снотворных средств можно ускорить наступление сна, увеличить его продолжительность иглу­

бину. В малых дозах снотворные средства оказывают седативное (успокаивающее) действие.


Различают:
1) снотворные средствасненаркотическим типом действия (бензодиазепины и др.);
2) снотворные средства с наркотическим типом действия (барбитураты, хлоралгидрат).
11 Раздел. Частная фармаколоrия 127

11.1. Снотворные среАства с ненаркотическим типом Аействия


К этой группе веществ относят:
1) бензодиазепины;
2) небензодиазепиновые блокаторы бензодиазепиновых рецепторов;
3) блокаторы гистаминовых Нсрецепторов;
4) мелатонин .

БензоАмазепмны
Бензодиазепины - большая группа соединений, которые используют в качестве снотвор­
ных, анксиолитических, противоэпилептических, миорелаксирующих средств.

Эти соединения стимулируют в ЦНС бензодиазепиновые рецепторы ( ю 1 -рецепторы), кото­


рые аллостернчески связаны с ГАМКл-рецепторами (рис. 36).

Cl-

Диазепам

ГАМК

Флумазенил

Рис. 36. Механизм действия ГАМК, диазепама и флумазенила


При действии ГАМК на ГАМ Кл ·рецепторы (Р - рецепторныв места связывания) открываются СГ -кан алы и развивается гиперполяризация мем­
браны нейрона. Ди азепам действует на модулирующие места связывания (М; бензодиазепиновые рецепторы) и п о выш ает чувствительность
ГАМ Кл -рецепторов к ГАМК. Флумазенил блокирует бензодиазепиновые рецепторы.

При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКл-ре­


цепторов к ГАМК (тормозный меДиатор). При возбуждении ГАМКл-рецепторов открываются
Сl-каналы, ионы Cl- входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембра­
ны и тормозным эффектам. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия
Cl- -каналов. Таким образом , бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.
Фармакологические эффекты бензодиазепинов:
1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, напряжения);
2) седативный;
3) снотворный;
4) миорелаксирующий;
5) противосудорожный;
128 11 Раздел. Частная фармаколоrия

6) амнестический ; в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амне­


з ию на нескол ько часов (нарушается трансформация кратковременной памяти в
длительную память, и впосл едствии человек н е помнит, что происходило в эти ча ­

сы; это может быть использовано для премедикации перед хирургическими опера­
циями).
При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продол­
жительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длитель­
ность RЕМ-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20- 25 мин, которые повто­
ряются в течение сна несколько раз , сопровождаются сновидениями и быстрыми движениями
глазных яблок- Rapid Еуе Movements).
Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств , безусловно, способствуют
их анкеполитические свойства: уменьшается тревога, напряженность, чрезмерная реакция на
окружающие раздражители .

В качестве снотворных средств из бензодиазепинов чаще всего используют нитразепам,


флунитразепам, темазепам, триазолам, эстазолам, мидазолам.
Питразелам (Nitгazepam; радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30 мин до сна. Преларат
уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители , способствует наступлению сна
и обеспечивает сон в течение 6-8 ч. В связи с длительной элиминацией (t 112 - 18-49 ч) при
повторных назначениях возможна кумуляция препарата.

При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты:


• вялость, сонливость, замедленные реакции;
• воз можны диплопия (двоение в глазах), нистагм;
• кожный зуд , сыпь;
• выраженный синдром отмены - тревога, ночные кошмары, бессонница.
Флунитразепам (Flunitrazepam; рогипнол) по химической структуре и свойствам сходен с
нитразепамом; действует несколько короче (t 112 - 16- 36 ч). Назначают флунитразепам внутрь
при бессоннице, а также внутримышечно - для премедикации перед хирургическими операци ­
ями , внутривенно - для введения в наркоз.
Темазепам (Temazepam) и триазолам (Triazolam) действуют менее продолжительно (t 112 -
8и3ч соответственно) . Их назначают в качестве снотворных средств внутрь за 30 мин до сна,
в основном при нарушениях засыпания. При применении этих препаратов последействие прак­
тически отсутствует . Однако более выражен синдром отмены.
Эстазолам(Estazolam) назначают внутрь в качестве снотворного средства (t 112 - 17 ч).
Мидазолам (Midazolam; дормикум)- эффективное снотворное средство непродолжитель­
ного действия (t 112 - 1,5-2 ч) . После приема внутрь снотворное действие проявляется через
20 мин. Применяют мидазолам при нарушениях засыпания. Выраженное угнетающее влияние
мидазолама на Ц НС связывают не только со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов, но
и с нарушением обратного нейрональнаго захвата Г АМК, что ведет к повышению уровня
Г АМК в тканях мозга.
При внутривенном введении мидазолам вызывает глубокий сон через 2- 3 мин и может
быть использован для введения в наркоз . По сравнению с диазепамом мидазолам меньше раз­
дражает вены и реже вызывает тромбофлебиты. Внутримышечно мидазолам вводят для преме·
дикации перед хирургическими операциями .
11 Раздел. Частная фармакология 129

При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и фи­


зическая лекарственная зависимость. При резкой отмене бензодиазепинов усиливаются трево­
га, страхи, бессонница, ночные кошмары.
Бензодиазепины в целом мало токсичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение
ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист
бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (Flumazenil).

НебензоАиазепиновые стимуляторы бензоАиазепиновых рецепторов


Золпидем (Zolpidem; ивадал ) - производпае имидазопиридина; специфический агонист
бензодиазепиновых ю 1 -рецепторов.
Зопиклон (Zopiclone; имован) - производпае циклопирролона; стимулирует m1 - и m2 -ре ­
цепторы.

Оба препарата мало влияют на структуру сна, не проявляют выраженного миорелаксирую­


щего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше
переносятся больными. Эти препараты укорачивают время засыпания, уменьшают число ноч ­
ных пробуждений, увеличивают продолжительность и улучшают качество сна.
Залпидем и зопиклон назначают за 20- 30 мин до сна; длительность действия- 6 ч ( приме­
няют в основном при нарушении засыпания).

Блокаторы гистаминовых Н 1 -рецепторов


Снотворными свойствами обладают блокаторы гистаминовых Н 1 -рецепторов, проникаю ­
щиевЦНС.
Дифенгидрамин ( Diphenhydramine; димедрол ) оказывает выраженное снотворное дей­
ствие . Однако чаще применяется как противоаллергическое средство.
Доксиламин (Doxylamine; донормил ) - блокатор Н 1 -рецепторов, который используют в ос ­
новном в качестве снотворного средства. Препарат облегчает засыпание, увеличивает длитель ­
ность сна, практически не влияет на структуру сна. Применяют доксиламин при бессоннице за
15-30 мин до сна. В связи с М-холиноблокирующими свойствами доксиламин противопока­
зан при глаукоме, нарушениях мочеиспускания.

Мелатонин
Мелатонин (Melatonin) - синтетический аналог мелатонина (гормон эпифиза), участвующего в обеспече ­
нии циркаднаиных ритмов смены бодрствования и сна . Секреция мелатонина зависит от времени суток и
повышается при снижении освещенности (70% мелатонина продуцируется ночью). Мелатонин повышает
содержание Г АМК в головном мозге. Угнетает секрецию гонадотропинов.

Лекарственный препарат мелатонина способствует засыпанию, улучшает качество сна, снижает число
ночных пробуждений , улучшает самочувствие после утреннего пробуждения. Мелатонин нормализует
циркаднаиные ритмы, регулирует цикл сон - бодрствование, адаптирует организм к быстрой смене ча­
совых поясов.

Применяют мелатонин в качестве снотворного и адантогенного средства, особенно при расстройствах цир­
каднаиных ритмов сна, связанных с переездом в другой часовой пояс. Назначают внутрь за час до сна.
130 11 Раздел. Частная фармаколоrия

11.2. Снотворные среАства с наркотическим типом Аействия


К этой группе относятся производные барбитуравой кислоты ~ амобарбитал, фенобарби­
тал, пентобарбитал, а также хлоралгидрат. В больших дозах эти вещества способны оказывать
наркотическое действие.

Барбитураты
Барбитураты (производные барбитуравой кислоты) ~ высокоэффективные снотворные
средства; способствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают
общую продолжительность сна.
Механизм снотворного действия барбитуратов связывают с потенцированием тормозного
действия Г АМК (повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов) и активацией Cl- -каналов,
а также с непосредственным угнетающим влиянием на проницаемость клеточных мембран для
ионов Са 2 +, Na+.
Барбитураты существенно нарушают структуру сна~ укорачивают периоды быстрого (па­
радоксального) сна (REM -фазы).
Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной де­
ятельности. Резкое прекращение систематического приема барбитуратов проявляется в виде
синдрома отмены (синдрома отдачи), при котором длительность быстрого сна чрезмерно уве­
личивается, что сопровождается ночными кошмарами.

При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарствен­


ная зависимость.

Амобарбитал (AmobarЬital) назначают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия б~


8 ч. После пробуждения возможна сонливость.
Фенобарбитал (PhenobarЬital; люминал) как снотворное средство действует более медлен­
но и продолжительно~ около 8 ч: Оказывает выраженные последействия (t 112 ~ 72 ч) ~сон­
ливость, нарушение координации. В настоящее время в качестве снотворного средства приме­
няется редко. Фенабарбитал используют в основном в каЧестве противоэпилептического сред­
ства (с. 135).
Ранее в качестве снотворного средства использовали пентобарбитал (PentobarЬital; этами­
нал натрий, нембутал).
Острое отравление барбитуратами проявляется такими симптомами, как угнетение дыха­
ния (дыхание становится редким, поверхностным), сердечно-сосудистая недостаточность (сла­
бый пульс, падение артериального давления, цианоз), ослабление роговичного и сухожильных
рефлексов, коматозное состояние.
Специфических антагонистов барбитуратов не существует. Аналептики при тяжелых от­
равлениях барбитуратами противопоказаны: они не восстанавливают дыхание, но повышают
потребность мозга в кислороде ~ кислородная недостаточность усугубляется.
Основными мероприятиями при отравлении барбитуратами считают методы ускоренного
выведения барбитуратов из организма. Если пострадавший в сознании, вызывают рвоту, про­
водят гастральный лаваж (промывание желудка). При бессознательном состоянии пострадав­
шего гастральный лаваж проводят после предварительной интубации. Применяют кишечный
лаваж, увеличивают диурез.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 131

В тяжелых случаях наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диализи­


рующимися барбитуратами применяют гемодиализ, при отравлении препаратами, которые вы­
водятся почками хотя бы частично в неизмененнам виде, - форсированный диурез.

ХлоралгиАрат
Хлоралгидрат ( Chloral hydrate) - алифатическое соединение. Относится к снотворным
средствам наркотического типа. Не нарушает структуру сна, но в качестве снотворного сред­
ства применяется редко, так как обладает раздражающими свойствами . Иногда хлоралгидрат
применяют в лекарственных клизмах для прекращения психомоторного возбуждения.

Глава 12. Противоэпилептические среАства


Эпилепсия - хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возника­
ющими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями
или без них.
Различают парциальные (частичные, фокальные, очаговые) судороги и генерализованные
судороги.

Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных очагов возбуждения в мотор­


ной или сенсорной коре головного мозга.
Парциальны е судороги могут проявляться кратковременными (30- 60 сек) непроизволь­
ными повторными мышечными сокращениями ограниченной локализации без потери со­
знания (простые парциальные судороги) или с изменениями сознания (сложные парциаль­
ные судороги). Судорожные реакции связаны с очагами возбуждения в моторной коре голо­
вного мозга .

Возможны кратковремен ные парестезии (изменения в сенсорной коре) или зрительные на­
рушения (связаны с изменениями в зрительной коре).
Парциальные судороги могут переходить в генерализованные судороги с потерей созна­
ния.

При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга


и проявляется на ЭЭГ высокоамплитудными разрядами. Генерализованные припадки могут
проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов, миоклонических судорог.
Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный припадок, grand mal) харак­
теризуется генерализованными (охватывающими все тело) судорогами, протекающими на фо­
не потери сознания.

Вначале возникает тоническая фаза (напряжение мышц тела; одновременное сокращение


сгибателей и разгибателей, которое сопровождается падением). Тоническую фазу связывают с
внезапным выключением тормозных процессов , опосредованных действием Г АМК.
Затем следует клоническая фаза - чередование (осцилляции) тормозных ГАМК-ергичес­
ких процессов с возбуждающими (глутаматэргическими компонентами). Эта фаза проявляет­
ся клоническими судорогами ( clonus - биение) - чередованием сокращений и расслабления
скелетных мышц конечностей, туловища.
132 11 Раздел. Частная фармакология

Далее преобладают тормозные процессы , наступает расслабление скелетных мышц; созна­


ние остается выключенным.

Припадок продолжается обычно 2- 5 мин, может сопровождаться остановкой дыхания, не­


произвольным мочеиспусканием, дефекацией и заканчиваться переходом в глубокий сон .
Абсансы (absense - отсутствие), или малые приступы (petit mal), проявляются кратковре­
менной (5- 15 сек) потерей сознания с застывшим взглядом, как правило, без заметных судо­
рог, после чего продолжается обычное поведение. Абсансы связывают с возникновением цир­
куляции импульсов между корой головного мозга и таламусом при активации Са2+-каналов
нейронов таламуса.
Миоклонические судороги (миоклонус -эпилепсия) проявляются внезапными кратковре­
менными симметричными подергиваниями мышц конечностей или туловища, вздрагивания­
ми, которые могут сопровождаться нарушением сознания.

Наиболее тяжелым проявлением эпилепсии является эпилептический статус, при котором


большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не при­
ходит в сознание; возможен летальный исход вследстви е нарушения дыхания.
Противоэпилептические средства назначают внутрь систематически в течение длительного
времени для предупреждеиия приступав эпилепсии.
Только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для пре­
кращения судорог.

В связи с длительным применением противоэпилептических средств особое значение при­


обретают их побочные эффекты.
Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и
распространения патологическо й импульсации в головном мозге. С этой целью используют
препараты, которые подавляют возбудительные или усиливают тормозные процессы.
Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые
блокируют Nа+ -каналы (фенитоин, карбамазепин), Са2+-каналы ( этосуксимид) , уменьшают
высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).
Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие
тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин ).
Некоторые препараты оказывают более сложное действие. Например, вальпроевая кислота
(вальпроат) блокирует Nа+ -каналы, Са 2 +-каналы Т-типа и повышает уровень ГАМК.
При лечении эпилепсии применяют также ингибиторы карбоангидразы.
Для предупреждения парциальных судорог используют карбамазепин (средство выбора),
фенитоин, вальпроевую кислоту, а также габапентин, ламотриджин, клоназепам.
Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фенитоин, фенобарбитал,
карбамазепин, вальпроевую кислоту, а также примидон, ламотриджин.
Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроевую кислоту, клоназепам,
триметадион.

Для предупреждения миоклонических судорог применяют вальпроат, клоназепам, а также


ламотриджин.

Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внутривенно вводят диазепам,


фенитоин-натрий, фенобарбитал-натрий, а в более тяжелых случаях - тиопентал-натрий. ·
11 Раздел. Частная фармаколоrия 133

12.1. СреАства, блокирующие Na+ -каналы


Фенитонн (Phenytoin; дифенин) - эффективен при парциальных и тонико-клонических
судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитонн назначают внутрь для профилактики эпи­
лептических припадков 1 раз в сутки (t 112 фенитонна - 12- 24 ч). При эпилептическом стату­
се натриевую соль фенитонна вводят внутривенно.
Механизм действия фенитонна связывают с его способностью блокировать Nа+-каналы
( фенитонн замедляет восстановление активности Nа+-каналов после их инактивации). При
этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение

импульсов.

Фенитонн снижает высвобождение норадреналина, ацетилхолина, серотонина, возбуждаю­


щих аминокислот.

В связи с блокадой Nа+ -каналов кардиомиоцитов фенитонн оказывает противоаритмичес­


кое действие (с. 216).
Побочные эффекты фенитоина:
• головная боль;
•тошнота;

• нистагм, диплопия;
• атаксия, тремор;
• гиперплазия десен;
•кожная сыпь, зуд;

• гирсутизм.
Возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитонн обладает тератогенными
свойствами.
Карбамазепин (Carbamazepine; тегретол, финлепсин) - блокатор Nа+-каналов. Препят­
ствует возникновению очага возбуждения в головном мозге и распространению судорожной
активности.

Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах.


Не применяют при абсансах и миоклонической эпилепсии.
Кроме того, карбамазепин - одно из самых употребительных обезболивающих средств при
невралгии тройничного нерва и глоссо-фарингеальной невралгии. Препарат применяют также
при диабетической нейропатии.
Карбамазепин обладает нормотимическими и антиманиакальными свойствами и применя­
ется при аффективных расстройствах, острых маниакальных состояниях (при маниакальной
фазе маниакально-депрессивного психоза).
Карбамазепин может ослаблять проявления синдрома алкогольной абстиненции.
При несахарном диабете карбамазепин снижает диурез и жажду.
Побочные эффекты карбамазепина:
•тошнота;

• головная боль;
• сонливость;
•диплопия;

•аритмии;
134 11 Раздел. Частная фармаколоrия

• атаксия ;

• нарушения функции печени;


• анемия, лейкапения (возможен аграну лоцитоз; необходимы систематические анализы
крови).
В связи с халинаблокируЮщими свойствами карбамазепин может вызывать нарушение ак­
комодации , сухость во рту, констипацию.

Вальпроевая кислота (Valproic acid; конвулекс) и вальпроат натрия (Valproate sodium; де­
пакин) блокируют Nа+ - каналы и отчасти Са 2 +-каналы Т-типа. Активируют глутаматдекарбок­
силазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты) и ингибируют ГАМК­
трансаминазу (повышается уровень ГАМК).
Эффективны для профилактики тонико-клонических судорог, парциальных судорог и ати­
пичных абсансов.
Побочные эффекты:
• седативное действие;
• атаксия , тремор ;
• тошнота;

• боли в области желудка;


• нарушения функции печени;
• тромбоцитопения,нейтропения;
• алопеция.

Ламотриджин (Lamotrigine) блокирует Nа+-каналы пресинаптической мембраны в глутама­


тергических синапсах и уменьшает высвобождение глутаминовой кислоты .
Применяют ламотриджин для предупреждения парциальных и тонико-клонических судо­
рог, а также при атипичных абсансах.
Топирамат (Topiramate) блокирует Nа+-каналы, повышает частоту активации Г АМКл -ре­
цепторов. Применяют при парциальных и генерализованных судорогах.

12.2. Средства, блокирующие Са 2 + -каналы Т -типа


К этой подгруппе противоэпилептических средств относятся этосуксимид и вальпроевая
кислота (см . выше) .
Этосуксимид (Ethosuximide; суксилеп) - основное средство для профилактики абсансов,
которые связывают с активацией Са2+-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенци ­
алов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са2+­
каналы Т -типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.
Побочные эффекты этосуксимида:
• тошнота , рвота, анорексия;

• сонливость ;
• головная боль;
• фотофобия;
• лейкопения,тромбоцитопения;
• крапивница.
11 Раздел. Частная фармакология 135

12.3. СреАства, усиливающие тормозное Аействие ГАМК


Противоэпилептическое действие оказывают бензодиазепины. Соединения этой группы
стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность
ГАМКА-рецепторов к тормозному действию ГАМК. При действии ГАМК на ГАМКА-рецепто­
ры сl- -каналов клеточной мембраны нейронов происходит открытие сl--каналов; вход ионов
Cl- вызывает гиперполяризацию мембраны (тормозный эффект).
Из бензодиазепинов при эпилепсии применяют обычно диазепам и клоназепам.
Диазепам (Diazeparn; седуксен, реланиум) - препарат выбора для купирования эпилепти­
ческого статуса (внутривенное введение).
Клоназелам (Clonazeparn) применяют чаще всего при парциальных судорогах, а также при
миоклонус-эпилепсии, малых припадках.

Барбитураты, так же как и бензодиазепины, повышают чувствительность ГАМКА-рецепто­


ров к тормозному действию Г АМК. Однако кроме этого барбитура ты оказывают прямое тор­
. мозное действие на сl--каналы, содержащие ГАМКА-рецепторы. Возможно прямое угнетаю­
щее действие на проницаемость кл~точных мембран.
Фенобарбитал (PhenobarЬital; люминал) - один из первых противоэпилептических препа­
ратов. Седативное и снотворное средство. При постоянном применении в умеренных дозах фе­
нобарбитал предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не проявляя снот­
ворного действия. Эффективен и при парциальных (частичных) судорогах. При абсансах фе­
нобарбитал не только неэффективен, но может их даже усиливать.
Побочные эффекты фенобарбитала:
• седативное действие, сонливость;
•нистагм;

•атаксия;

• парадоксальные реакции (необычное возбуждение, бессонница);


• лейкопения, тромбоцитопения;
• кожные высыпания;
• привыкание;
• лекарственная зависимость;
• синдром отмены.
Фенабарбитал - эффективный индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому может
ослаблять действие других лекарственных веществ, которые инактивируются этими ферментами.
Бензобарбитал (BenzobarЬital; бензонал) - противоэпилептическое, седативное средство.
В организме метаболизируется до фенобарбитала.
Примидон (Prirnidone; гексамидин) по химической структуренезначительно отличается от
фенабарбитала (в печени частично превращается в фенабарбитал и фенилэтилмалонамид, об­
ладающий противоэпилептической активностью). В меньшей степени, чем фенобарбитал, ока­
зывает седативное действие. Применяют примидон для предупреждения больших судорожных
припадков, парциальных судорог, миоклонических судорог.

Габапентин (Gabapentin) по химическому строению имеет сходство с ГАМК. Однако не


стимулирует ГАМК-рецепторы, не влияет на обратный нейрональный захват ГАМК. Есть дан­
ные об угнетающем влиянии габапентина на Са 2 +-каналы. Габапентин эффективен при парци­
альных судорогах (резервный препарат).
136 11 Раздел. Частная фармакология

12.4. Ингибиторы карбоанrнАразы


Ацетазоламид (Acetazolamide; диакарб) оказывает противоэпилептическое действие в свя­
зи с тем, что, ингибируя карбоангидразу в центральной нервной системе, уменьшает продук­
цию спинномозговой жидкости. По той же причине ацетазоламид эффективен при горной бо­
лезни. Назначают ацетазоламид внутрь при эпилепсии, при горн.ой болезни (для ускорения
адаптации). Ацетазоламид уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и назначается
внутрь при глаукоме (более эффективен дорзоламид в виде глазных капель).

Глава 1 З. Противопаркинсонические среАства


Болезнь Паркипеона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое тер-
мином <шаркинсонизм», характеризуются такими симптомами, как:

• тремор (дрожание) головы, рук;


• мышечная ригидность (резко повышенн~rй тонус скелетных мышц);
•брадикинезия (затрудненность, замедленность движений).
• характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом
меняют направление движения.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных яд­


рах головного мозга - в neostriatum, в частности в хвостатом ядре.
Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции оканчиваются в neostriatum и вы­
деляют в качестве тормозного медиатора дофамин, которьrй, действуя на D 2 -рецепторы, оказы­
вает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum (рис. 37). При болезни Пар­
кипеона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной

Моторная Глутамат

кора

Ригидность Corpus
striatum

ГАМК

G halamus
Болезнь
Паркинсона -1----:~iR-

Substantia nigra

Рис. 37. Механизм развития ригидности при болезни Паркинсона


При болени Паркинсона происходит дегенерация дофаминергических нейРонов Substantia nigra. Снижается тормозное влияние дофамина на холи­
нергические нейроны neostriatum. Изменяется активность ГАМК-ергических нейронов. Повышается выделение глутамата; развивается ригидность.
Р. comp. - Pars compacta; Р. retic.- Pars reticulata.
11 Раздел. Частная фармакология 137

субстанции , и , соответственно, ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейро­


ны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведет к развитию указан­
ных проявлений болезни Паркинсона. Таким образом, для терапии болезни Паркиисана и пар­
кинсонизма необходимо либо усиливать дофаминергические влияния, либо снижать влияние
холинергических нейронов .
Классификация противопаркинсонических средств:
• средства, стимулирующие дофаминергические синапсы (леводопа , селегилин;, аманта­
дин, бромокриптин);
• халинаблока торы (тригексифенидил, бипериден).

1 3.1. СреАства, стимулирующие АОфаминергические синапсы


Леводопа (Levodopa; левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных
противопаркинсонических препаратов. Назначается внутрь. Небольтое количество леводолы
(около 1%) путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦН С
и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина в этом
случае неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер) . Леводола
уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени - тремор.
Леводола значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не
замедляет развитие заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических
нейронов в черной субстанции). Примерно через 4- 5 лет эффективность леводолы значитель­
но снижается . В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать
дофамин после приема леводолы состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч вне­
запно появляются брадикинезия, мышечная ригидность - синдром on-off (включение-выклю­
чение). Назначение леводолы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но
вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую диски­
незию при болезни Хантингтона.
Для ослабления указанного синдрома применяют препараты леводолы пролонгированного
действия или комбинируют леводолу с другими препаратами, улучшающими дофаминергиче­
скую передачу.

Леводолу не применяют при паркинсонизме, вызванном нейролептиками ( леводола умень ­


шает симптомы паркинсонизма, но одновр еменно снижает нейролептическое действие).
Побочные эффекты леводопы :
• тошнота, рвота (возбуждение D 2 -рецепторов триггер-зоны рвотного центра);
• нарушени е аппетита;
• бессонница, ночные кошмары;
• ажитация, тревога ;
• депр ессия;
• дезориентация , галлюцинации;
• ортастатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, связанные с действием до­
фамина, образующегося из леводолы на периферии (дофамин расширяет кровеносные
сосуды за счет стимуляции Dсрецепторов, а также стимулирует ~садренорецепторы
сердца);
138 11 Раздел. Частная фармакология

• анемия,лейкопения,тромбоцитопения;
• кожный зуд, сыпь.
Противопоказана леводола при психозах, закрытоугольной глаукоме.
Для уменьшения побочных эффектов леводолу применяют вместе с ингибиторами ДОФА­
декарбоксилазы, которые не проникают в ЦН С, - карбидопой ( CarЬidopa) или бенсеразидом
(Benserazide). При этом уменьшается превращение леводолы в дофамин на периферии, и боль­
шее количество леводолы поступает в ЦН С. Это позволяет снизить терапевтическую дозу ле­
водопы и уменьшить побочные эффекты леводопы, связанные с образованием дофамина на пе­
риферии.
Комбинированные препараты- леводола + карбидопа (Levodopa + CarЬidopa; наком; си­
немет), леводопа + бенсеразид (Levodopa + Benserazide; мадопар) действуют быстрее, чем
только леводопа, позволяют поддерживать концентрацию леводолы в течение нескольких ча­

сов на одном уровне, однако чаще вызывают дискинезию.

Инактивацию леводолы на периферии уменьшает энтакапон (Entacapone), который инги­


бирует КОМТ, и таким образом препятствует 0-метилированию леводопы.
Селегилин (Selegiline; депренил, когнитив, юмекс) ингибирует МАО-В, которая в оконча­
ниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина
увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.
Преларат назначают внутрь.
Амантадин (Amantadine; мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний
дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой
кислоты на холинергические нейроны neostriatum (блокирует NМDА-рецепторы). Преларат
назначают внутрь.

Мемантин (Memantine) - производное адамантана; сходен по свойствам с амантадином.


Неконкурентный антагонист NМDА-рецепторов. Способствует высвобождению дофамина (и,
вероятно, норадреналина) и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Помимо ан­
типаркинсонического эффекта мемантин оказывает психастимулирующее действие (улучшает
ослабленную память, концентрацию внимания). Ослабляет спастические состояния скелетных
мышц при поражениях центральной нервной системы.
Применяют мемантин внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме, особенно при со­
путствующей деменции, ослаблении памяти, способности к концентрации внимания, потере
интереса к деятельности, а также при спастических состояниях скелетных мышц вследствие

инсульта, черепно-мозговых травм.

Бромокриптин (Bromocriptine; парлодел) стимулирует дофаминовые D 2 -рецепторы. При­


меняется внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме (в основном в сочетании с леводо ­
пой). Кроме того, бромакрилтин применяют для прекращения лактации, при бесплодии, свя­
занном с гиперпролактинемией, при акромегалии.

Пирибедил (Piribedil) - дофаминомиметик; периферический вазодилататор (стимулирует D 1 -рецепторы


сосудов) . Применяют пирибедил при болезни Паркипеона (особенно при треморе), а также при ишемиче­
ских офтальмологических заболеваниях и перемежающейся хромоте, связанной с облитерирующим эндар ­
териитом. Преларат назi;Iачают внутрь.

Прамипексол (Pramipexole) стимулирует D 2 -рецепторы в neostriatum. Назначают внутрь при болезни


Паркинсона.
11 Раздел . Частная фармакология 139

1 3.2. Холнноблокаторы
Из холиноблокаторов при болезни Паркипеона и паркинсонизме чаще всего применяют
тригексифенидил и бипериден.
Тригексифенидил (Trihexyphenidyl; циклодол; паркопан) блокирует М-холинорецепторы
neostriatum и препятствует стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомен­
дуют больным с преобладанием тремора.
Побочные эффекты тригексифенидила:
• сухость во рту;
• нарушения аккомодации;
• повышение внутриглазного давления;
• задержка мочеиспускания .
Бипериден (Biperiden; акинетон) блокирует центральные и периферические холинорецеп ­
торы. В связи с М-холиноблокирующим действием обладает спазмолитическими свойствами.
Назначают бипериден внутрь и вводят внутримышечно или внутривенно при болезни Паркин­
сона, паркинсонизме (в том числе вызванном нейролептиками) .
Из других холиноблокаторов при болезни Паркипеона могут быть эффективны диэтазин
и бенактизин.

Дизтазин (Diethazine) - Производное фенотиазина. Обладает центральными холиноблокирующими и ан ­


тиrистаминными свойствами. Назначают диэтазин внутрь nри болезни Паркинсона, nаркин сонизм е, э кс­
трапирамидных нарушениях , вызванных нейролеnтиками.

Бе на ктнаин (Benactyzine; амиз ил) обладает центральными и перифе рическими холимоблокирующими


свойствами. Оказыва ет противоnаркинсоническое и анкеполитическое действие. Проявляет спазмолитиче­
ски е и местноанестезиру ющие свойства. Применяют при nаркинсони зме, тревожных состояниях , сnазмах
мышц желудочно-кишечного тракта .

Глава 14. М~орелаксанты центрального Аейств~я


Миорелаксанты центрального действия снижают тонус скелетных мышц, оказывая влияние
на активность нейронов спинного и головного мозга.
Тизанидин (Tizanidine; сирдалуд) - произ водное имидазолина; а. 2 -адр еномиметик. Сти­
мулирует пресинаптические а. 2 - адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим
уменьшает высвобождение из интернейронов возбуждающих аминокислот, ослабляет поли­
синаптическую передачу возбуждения. Нарушаются полисинаптические механизмы под­
дер жания мышечного гипертонуса, снижаются ц ентральные тонические влияния на скелет ­

ные мышцы, и уменьшается тонус скелетных мышц . Тизанидин обладает анальгетическими


свойствами.
Назначают тизанидин внутрь при хронических спастических состояниях скелетных
мышц спинальпого и церебрального происхождения; болезненных спазмах скелетных
мышц, связанных с заболеваниями позвоночника (спондилез, остеохондроз ); болезненной
спастичности мышц; неврологических заболеваниях; дегенеративных заболеваниях спинно -
140 11 Раздел. Частная фармаколоrия

го мозга, рассеянном склерозе, нарушениях мозгового кровообращения; инсульте; черепно­


мозговых травмах.

Баклофен (Baclofen) блокирует моно-и полисинаптические пути спинного мозга и в связи


с этим снижает мышечный тонус, уменьшает спастичность . Оказывает обезболивающее дей­
ствие, так как стимулирует пресинаптические ГАМКв-рецепторы первичных афферентных
терминалей и уменьшает высвобождение субстанции Р и возбуждающих аминокислот (глута­
мат, аспартат).
Назначают баклофен внутрь при гипертонусе скелетных мышц после инсульта, черепно­
мозговых травм, при заболеваниях спинного мозга, для уменьшения мышечной спастичности
и болей при рассеянном склерозе.
Толперизон (Tolperisone; мидокалм) блокирует N-холинорецепторы полисинаптических
рефлекторных путей спинного мозга. Назначают толперизон внутрь, а также вводят внутримы­
шечно или внутривенно при неврологических состояниях, сопровождающихся гипертонусом

скелетных мышц.

К миорелаксантам центрального миорелаксирующего действия относятся бензодиазепины


(с. 174).

Глава 15. Вещества с анальгетической активностью


Анальгетики - вещества, которые избирательно устраняют или ослабляют чувство боли, не
влияя на другие виды чувствительности и не угнетая сознание.

Болевые ощущения могут быть устранены с помощью средств для наркоза. Однако средства
для наркоза выключают также сознание и другие виды чувствительности, тогда как анальгети­

ки в терапевтических дозах не угнетают какие-либо виды чувствительности, кроме болевой,


и не нарушают сознани е .

Для устранения боли применяют и местные анестетики. Однако в отличие от анальгетиков


местные анестетики устраняют не только болевую чувствительность, но и иные виды чувстви­
тельности, блокируя вкусовые, температурные, тактильные и другие рецепторы.
Таким образом, в качестве болеутоляющих средств анальгетики отличаются большей изби­
рательностью действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.
Устранение боли - основное показание для назначения анальгетиков . Вместе с тем для
уменьшения боли могут быть использованы некоторые препараты, которые в основном приме­
няют по другим показаниям (карбамазепин, амитриптилин и др.), но которые обладают также
и анальгетическими свойствами.
Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью:
1) вещества центрального действия :
а) опиоидные (наркотические) анальгетики;
б) неопиоидные средства с анальгетической активностью;
в) препараты смешанного действия;
2) анальгетические средства преимущественно периферического действия (нестероид­
ные противовоспалительные средства; ненаркотические анальгетики).
11 Раздел. Частная фармакология 141

15.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики


Опий (от греч. opos - сок) - высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых
коробочках снотворного мака (Рараvег somnifeгum). Препараты опия издавна применялись
при сильных болях, тревоге, бессоннице, в качестве . противокашлевых средств, при диарее.
В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них морфин, кодеин - пронаводные фенан­
трена - обладают анальгетическими свойствами. Папаверин - производное изохинолина - не
является анальгетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, то
есть расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов.
Фармакологические свойства опия в основном определяются морфином, которого в опии
содержится около 10%.
Морфин выделил из опия в 1805 году аптекарь Fгiedrich Serturner (Германия). До настоя­
щего времени морфин применяют в качестве одного из лучших обезболивающих лекарствен­
ных препаратов для устранения боли при травмах, инфаркте миокарда, у онкологических боль­
ных. Морфин эффективно устраняет боль любого генезаиизменяет эмоциональное отношение
к боли, устраняет чувство тревоги, страх боли.
Установлено, что в организме человека морфин стимулирует специфические рецепторы, ко­
торые назвали опиоидными рецепторами. Выделяют 11- (мю), к- (каппа) и 8- (дельта) рецеп­
торы (табл. 7). Были обнаружены эндогенные лигандыэтих рецепторов- ~-эндорфин (сти­
мулирует 11-рецепторы и 8-рецепторы), энкефалины и динорфины (стимулируют в основном
к-рецепторы).

Таблица 7. Эффекты стимуляции опиоидных рецепторов


Эффекты J.L-рецепторы к-рецепторы О-рецепторы
Анальгезия:

Супраспинальная +++
Спинальная ++ + ++
Седативное действие ++ ++
Эйфория +++
Дисфория +++
Миоз ++ +
Угнетение дыхания +++ ++
Снижение мотерики ЖКТ ++ + ++
Лекарственная зависимость +++ +

Вещества, стимулирующие опиоидные рецепторы, называют апиоидами. При стимуляции


опиоидных рецепторов ингибируется аденилатциклаза, и в связи с этим уменьшается вход Са 2 +
через Са 2 +-каналы.
Вещества, которые стимулируют опиоидные рецепторы, различаются по характеру стиму­
лирующего действия. Так, различают:
1) полные агонuсты опиоидных рецепторов, то есть вещества, которые способны вызы­
вать максимальные для данной системы эффекты;
142 11 Раздел. Частная фармакология

2) частичные агонисты опиоидных рецепторов, то есть более слабые стимуляторы опи­


оидных рецепторов;

3) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов - вещества, которые стимулируют


рецепторы одного подтипа и блокируют рецепторы другого подтипа.
Классификация опиоидных (наркотических) анальгетиков:
1) полные агонисты опиоидных рецепторов (морфин; кодеин; дигидрокодеин; тримепе­
ридин; фентанил);
2) частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфин);
3) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов (буторфанол; налбуфин).

Полные агоннсты опнонАных рецепторов


Среди полных агонистов опиоидных рецепторов выделяют:
• производные фенантрена - морфин, кодеин, дигидрокодеин, героин;
• производные фенилпиперидина - тримеперидин, фентанил, ремифентанил.

ПронзвоАные фенантрена
Морфин (Morphinum)- высокоэффективный опиоидный анальгетик. Стимулирует !!-ре­
цепторы и в меньшей степени к- и о-рецепторы.
Вводят морфин под кожу, внутримышечно, в тяжелых случаях - внутривенно. При введе­
нии под кожу действует через 10- 15 мин.
При назначении внутрь морфин менее эффективен в связи с низкой биодоступностью
(24%); действует через 20-30 мин.
Морфин мало липафилеи и лишь частично проникает через гематоэнцефалический барьер.
Длительность действия морфина - 4- 5 ч (t 112 - 2-3 ч) . Существуют препараты морфина для
назначения внутрь пролонгированного действия (таблетки, которые высвобождают морфин в
течение 12 или 24 ч).
Фармакологические эффекты морфина:
1. Анальгезия. Связана в основном с возбуждением !!-рецепторов ( 11 1 -рецепторы) и в
меньшей степени с возбуждением к-рецепторов и о-рецепторов. При возбуждении
опиоидных рецепторов через Gi-белки ингибируется аденилатциклаза, и в связи с
этим не активируются Са2+-каналы. Кроме того, через посредство G-белков морфин
активирует К+-каналы.
Механизм анальгетического действия морфина:
а) нарушение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;
б) усиление нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в
афферентных путях ЦН С;
в) изменение эмоционального отношения к боли.
Морфин нарушает передачу болевых импульсов с первичных афферентных терми­
налей (окончания аксонов биполярных клеток спинальных ганглиев, по которым
болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних ро­
гов спинного мозга.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 143

В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опиоидные рецепторы,


в связи с чем блокируются Са2+ -каналы пресинаптической мембраны и уменьшается
выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (субстанция Р, глутамат) .
Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует К+-кана­
лы , вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и таким образом пре­
пятствует действию медиаторов.
Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только в спинном мозге, но и в
высших отделах ЦНС, в частностивнеспецифических ядрах таламуса.
Морфин усиливает нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импуль­
сов в афферентных путях, стимулируя опиоидные рецепторы в нейронах серого око­
ловодопроводного вещества, в большом ядре шва, в парагигантаклеточном ядре. При
этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов, усиливаются
нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферентным
путям спинного мозга (рис. 38). Эти тормозные влияния опосредованы через высво­
бождение серотонина и норадреналина.

'
м

/11
,---с-ал_а_м-ус--'::......,1 ~ ~м

пгкя
1

Рис. 38. Механизм анальгетического действия морфина

СОВ - серое околоводопроводное вещество; ПГКЯ - парагигантаклеточное ядро; БЯШ- большое ядро шва ; ГП - голубое ятно; SG - substan-
tia gelatinosa;

Действуя на высшие отделы ЦНС, морфин снижает эмоциональное восприятие боли,


уменьшает страх боли, тревогу, которая сопровождает боль; даже если боль устраня­
ется не полностью, она меньше беспокоит больного.
Морфин высокоэффективен при постоянной, тупой боли и менее - при острой крат­
ковременной боли.
144 11 Раздел. Частная фармакология

2) Эйфория. Связана с возбуждением f,1-рецепторов. Характеризуется чувством ком­


форта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний. Устраняются не только
болевые ощущения, но и чувства недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т. п.
Кроме того, рассеивается внимание, усиЛивается воображение. Субъективно это пе­
реживается как состояние общего благополучия. Эйфория является важнейшим фак­
тором, способствующим развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к мор­
фину - морфинизма.
Эйфория чаще возникает при применении морфина для устранения боли. У здорово­
го человека морфин может вызывать дисфорию (тошноту, беспокойство, апатию).
3) Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние
покоя, безразличия к окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно наступает по­
верхностный сон.
4) Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулирует центры глазадвига­
тельных нервов (ядра Edinger-Westphal); устраняется атропином. Точечные зрачки ­
характерный признак систематического применеимя морфина.
5) Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуждающих нервов.
6) Угнетение дыхания связано в основном с возбуждением f,1-рецепторов ( f.1 2 -рецепто­
ры). Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к С0 2 . В терапевтиче­
ских дозах морфин мало уменьшает объем дыхания, так как дыхание становится бо­
лее редким, но более глубоким.
Морфин повышает тонус бронхов (стимуляция центров вагуса и гистаминогенное
действие).
7. Противокашлевое действие. Морфин оказывает угнетающее влияние на кашлевой
центр в продолговатом мозге.

8. Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и рвоту, так как стимулирует ре­
цепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в дне
IV желудочка мозга.
Непосредственно на рвотный центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэто­
му при повторных введениях морфина рвота обычно не возникает.
9. Снижение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта. Морфин замедляет
перистальтику (усиливает сегментарные сокращения, но ослабляет пропульсивные
сокращения кишечника) и повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного трак­
та. Систематическое применение морфина сопровождается констипацией.
Морфин уменьшает секрецию желчи, секрецию поджелудочной железы, железки­
шечника.

Морфин повышает тонус сфинктера Одди и желчевыводящих протоков (повышает­


ся давление желчи).
10.Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может
провоцировать приступ почечной колики), сфинктера мочевого пузыря и уретры
(может вызывать задержку мочеиспускания).
11.Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает высвобождение активного гнета­
мина, что может вести к аллергическим реакциям (крапивница и др.). В связи с этим,
а также в связи с тем что морфин повышает тонус бронхов, у больных бронхиальной
астмой препарат может вызывать бронхоспазм.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 145

12.Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает продукцию rипоталамического


гонадотропин-рилизинг-гормона, поэтому уменьшает уровни фолликуластимулиру­
ющего и лютеинизирующего гормона. Снижается продукция гипоталамического кор­
тикотропин-рилизинг-гормона, поэтому уменьшаются уровни АКТГ, гидрокортизо­
на. Увеличивается секреция пролактина и антидиуретического гормона (возможна
олигурия) .
Применеине морфина. Морфин применяют как анальгетическое средство при травмах,
ожогах, различных заболеваниях, которые сопровождаются сильными болями (инфаркт мио­
карда, злокачественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирургическим операциям и
в послеоперационном периоде. Применением морфина при сильных болях достигается профи­
лактика болевого шока.
При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при ки­
шечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими сред­
ствами - атропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы воспрепятствовать
стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы.
Морфин назначают внутрь при сильном кашле. Его вводят внутривенно при остром отеке
легких. Эффективность морфина в этом случае связывают с расширением легочных и перифе­
рически х вен (уменьшается экссудация) , с уменьшением одышки (при уменьшении частоты
дыхания снижается возможность вспенивания транссудата), а также с уменьшением психомо­
торного возбуждения. Морфин применяют при сильной одышке, связанной с сердечно-сосуди­
стой недостаточностью (с ердечная астма).
Морфин в основном вводят парентерально (под кожу, внутримышечно или внутривенно).
Длительность действия морфина - 4- 6 ч. Для более продолжительного действия используют
шприц-насос с постоянным введением не более 20 мг за 4 ч.
При назначении внутрь морфин всасывается медленно; биодоступность- 24%. При хрони­
ческом болевом синдроме морфин назначают внутрь в таблетках пролонrированного действия
(с медленным высвобождением морфина) по 30, 60 и 100 мг.
Побочное и токсическое действие морфина. Побочное действие морфина может прояв­
ляться тошнотой, рвотой, констипацией , брадикардией, урежением дыхания .
в связи с повышением уровня со2 возможны расширение сосудов головного мозга и повы­
шение внутричерепного давле ния.

У людей, которые не испытывают боль, морфин может вызывать дисфорию.


В месте подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапивница (гистаминогенное дей­
ствие). После введения морфина может развиться гиперемия лица, шеи, рук, верхней полови­
ны туловища. Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с централь ным действием (уг­
нетение сосудадвигательного центра), так и с высвобождением гистамина.
При внутривенном введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возмо жна также
ортастатическая гипотензия.

При повторных применениях морфин может вызывать тяжелую лекарственную зависи­


мость (морфинизм). Стремление к приемам морфина связано с вызываемой морфином эйфо­
рией, а также с тем что при отмене морфина развиваются выраженные явления абстииеициu :
вначале - слезотечение, насморк, потливость, гусиная кожа, затем - беспокойство, тахикар­
дия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях.
146 11 Раздел. Частная фармакология

Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у женщин, которые принимали си­
стематически морфин во время беременности, рождаются дети с лекарственной зависимостью
к нему.

При повторном применении морфина возможно относительно быстрое развитие привыка­


ния к морфину и веществам сходного действия (перекрестное привыкание). Ослабляются
анальгетическое действие, эйфория; для получения прежнего эффекта приходится увеличи­
вать дозу. Мало изменяется способность морфина вызывать миоз и констипацию.
В связи с развитием привыкания к морфину эйфоризирующее действие препарата, несмот­
ря на повышение дозы, почти полностью исчезает, но прекратить введения морфина человек не
может из-за выраженных симптомов абстиненции.
При систематическом применении морфина повышается устойчивость (толерантность )
к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить себе морфин в дозах, пре­
вышающих смертельные дозы для обычного человека. После прекращения приема морфина
(например, при лечении в стационаре) толерантность к морфину быстро проходит, и привыч­
ная для наркомана высокая доза морфина может оказаться смертельной.
Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов из-за возможного угнетения
дыхательного центра у плода.

Морфин не назначают детям в возрасте до двух лет, так как они очень чувствительны к это­
му препарату.

Нельзя назначать морфин кормящим женщинам, так как с молоком матери морфин попада­
ет в организм ребенка и может вызывать тяжелое отравление.
Противопоказан морфин при артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышении
внутричерепного давления, гипертрофии простаты.
Острое отравление морфином характеризуется такими симптомами, как поверхностное
редкое дыхание, резкое сужение зрачков и ослабление реакции на свет (при асфиксии зрачки
расширяются), гиперемия кожи, повышение тонуса скелетных мышц, брадикардия, снижение
артериального давления, развитие коматозного состояния. У детей возможны судорожные ре­
акции. Тя желое отравление морфином может привести к летальному исходу вследствие оста­
новки дыхания.

Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание вводят внутримышечно или


внутривенно антагонист опиоидных рецепторов палоксон (Naloxone ). Длительность действия
палокеона около 2ч (при необходимости инъекции палокеона повторяют). У лиц с лекарствен ­
ной зависимостью к опиоидным анальгетикам палоксон вызывает явления абстиненции.
Так как морфин выделяется в просвет желудка, проводят повторные промывания желудка
0,02% раствором калия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой с взвесью акти­
вированного угля (для адсорбции морфина). После промывания желудка больному дают
внутрь активированный уголь и солевое слабительное, препЯтствующие всасыванию морфина
из кишечника.

В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусственной вентиляции легких.


Ускоренное выведение морфина из организма осуществляют с помощью форсированного
днуреза или п еритонеального диализа.

Омнопон ( Omnoponum; паитоп он) - смесь пяти алкалоидов опия (морфин, кодеин, папаве­
рин, нарцеин, тебаин). Содержание морфина в омнопоне составляет 48- 50%. Благодаря высо­
кому содержанию морфина омнопон применяется по тем же показаниям, что и морфин _. В от-
11 Раздел . Частная фармакология 147

личие от морфина омнопон не вызывает спазма гладких мыш ц, так как содержит алкалоид изо­
хинолинового ряда - папаверин, обладающий миотропными спазмолитическими свойствами.
При болях, связанных со спазмами гладких мышц, например при почечной и печеночной коли­
ках, омнопон имеет преимущества перед морфином.
По химической структуре и фармакологическим свойствам с морфином сходны кодеин (ме­
тилморфин), дигидрокодеин и героин (диацетилморфин).
Кодеин (Codeine) - алкалоид опия; 3-метиловый эфир морфина. В терапевтических дозах
по анальгетическому действию примерно в 1О раз менее эффективен по срав нению с морфином
(увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жиз­
ненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодо­
ступность кодеина 50%). В качестве обезболивающего средства кодеин применяют обычно в
сочетании с ненаркотическими анальгетиками, наприм ер с парацетамолом.

Значительно чаще кодеин используют как противокатлевое средство (с. 184). Кодеин угне­
тает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхан ия . Возможна лекарственная зави ­
симость к кодеину .

Дигидрокодеин (Dihydrocodeine) назначают внутрь в качестве обезболивающего и проти­


вокатлевого средства. Обезболивающий эффект развивается через 2- 4 ч; длительность дей ­
ствия - 12 ч. Применяют дигидрокодеин при болевом синдроме, связанном с травмами, пере­
ломами, ожогами, злокачественными новообразованиями, при послеоперационных болях.

Героин (Heroin) активнее морфина (3 мг геро ина по действию равны 10 мг морфина). Б организ ме быстро
гидролизуется в активный 6-моноацетилморфин , который так же, как и героин, высоколипофилен , легко
проникает в ЦНС и превращается в морфин . Б результате при применении героина эйфория развивается
быстрее и более выражена, чем при прим е нении морф и на. Поэтому героин может вызывать особенно тяже ­
лую лекарственную зависимость . Б большинстве стран пр именение этого препарата запрещено.

Пронзводные феннлпнпернднна
Производные фенилпиперидина- тримеперидин , просидол, фентанил, ремифентанил- по
химической структуре существенно отличаются от морфина. Однако по фармакологическим
свойствам эти препараты сходны с морфином.
Тримеперидин (Trimeperidine; промедол) по сравнению с морфином в 2 раза менее активен
и менее эффективен; слабее действует на дыхательный центр и центры блуждающих нервов .
Обладает слабыми спазмолитическими свойствами. Стимулирует сокращения миометрия.
Длительность действия - 2- 4 ч.
Применяют тримеперидин при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах,
а также при болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов . Преларат назна­
чают внутрь, под кожу, внутрим ыш ечно или внутривенно.

Побочное действие тримеперидина может проявляться тошнотой, головокружением, слабо­


стью. Тримеперидин противопоказан при угнетении дыхания.
Просидол (Prosidol) по химической структуре и свойствам близок к тримеперидину. При
применении в виде буккальных (защечных) таблеток производит быстрый анальгетический
эффект. Преларат вводят также под кожу и внутривенно.
Фентанил (Fentanyl) стимулирует в основном 11-рецепторы . Примерно в 100 раз активнее
морфина, то есть прим еня ется в дозах, которые в 100 раз меньше, чем дозы морфина. Вместе с
148 11 Раздел. Частная фармакология

тем фентанил эффективнее морфина, то есть устраняет боли при недостаточной эффективнос­
ти морфина. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Длительность действия фента­
иила - 20- 30 мин. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания. В связи с холино­
миметическими свойствами фентанил вызывает брадикардию, снижает артериальное давление.
Применяют фентанил для премедикации перед хирургическими операциями, для обезболи­
вания в послеоперационном периоде . Раствор фентаиила вводят внутривенно в течение 5-
10 мин (при быстром введении возможен спазм дыхательныхт мышц).
В сочетании с нейролептиком драперидолом (комбинированный препарат- Таламонал)
фентанил применяют для нейролептаналгезии (метод обезболивания с сохраненным сознани­
ем при хирургических операциях). Дроперидол:
1) потенцирует анальгетическое действие фентанила;
2) устраняет у пациентов чувство тревоги, страха, беспокойство, способствуя развитию
безразличного отношения к окружающему, в том числе и к хирургическому вмеша­
тельству (состояние нейролепсии).
Нейролептанальгезию используют при небольтих хирургических вмешательствах, болез­
ненных диагностических процедурах.

Фентанил или таламопал могут быть применены для устранения боли при инфаркте мио­
карда, травмах и др . В связи с выраженным угнетающим влиянием фентаиила на дыхательный
центр возможна необходимость искусственной вентиляции легких.
Для устранения хронических болей используют трансдермальную терапевтическую систе ­
му (ТТС) - пластырь с фентанилом. Пластырь наклеивают на здоровый участок кожи на 72 ч;
терапевтические концентрации в крови достигаются через 8- 12 ч.

Ремифентанил (Remifentanil) сходен по свойствам с фентанилом. Вводят ремифентанил путем внутривен­


ной инфузии. Действие начинается через минуту и после окончания инфузии сохраняется 5- 10 мин.
В связ и с быстрым и коротким действи ем ремифентанил особенно пригоден для устранения боли во время
хи рургической операции.

Применяют ремифентанил в качестве анальгетика при вводном наркозе, в послеоперационном периоде.

Побочные эффекты ремифентанила:

• угнетени е дыхан ия ;

• артериальная гипотензия ;

• ригидность скелет ных мышц;

• тошнота, рвота.

Частичные агонисты опиоиАных рецепторов

Бупренорфин (Bupгenoгphine) - производное тебаина. Частичный агонист jl-рецепторов,


то есть стимулирует эти рецепторы в меньшей степени , чем морфин . Примерно в 30 раз актив­
нее морфина ( применяется в дозах, которые в 30 раз меньше доз морфина), но уступает ему по
анальгетической эффективности, меньше угнетает дыхание, менее опасен в отношении лекар ­
ственной зависимости. Длительность действия - 6-8 ч. Назначают бупренорфин в таблетках
сублингвально; возможно внутривенное и внутримышечное введение. При хроническом боле­
вом синдроме применяют трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) с бупренорфи ­
ном, действие которой продолжается 72 ч.
11 Раздел. Частная фармаколоrия 149

В качестве частичного агониста опиоидных рецепторов бупренорфин действует как антаго ­


нист морфина и других полных агонистов; может вызывать синдром отмены (абстиненцию)
у морфинистов .

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов


Буторфанол, налбуфин стимулируют к-рецепторы, но блокируют !!-рецепторы. Поэтому их
называют агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов. В связи с блокадой ~J.-рецепторов
эти препараты по сравнению с морфином менее опасны в отношении лекарственной зависимо­
сти, меньше угнетают дыхание.

Бутарфанол стимулирует сигма-рецепторы (особый подтип рецепторов, которые в настоя­


щее время не считают опиоидными), и поэтому при его применении могут быть дисфория, гал­
люцинации, тахикардия, повышение артериального давления.

Буторфанол (Butorfanol; морадол) вводят внутривенно и внутримышечно. Длительность


действия - 3-4 ч.
Палбуфин (Nalbuphine) вводят внутримышечно или внутривенно при болевом синдроме.
Дисфория и стимуляции сердечно-сосудистой системы мало выражены . При необходимости
введение повторяют каждые 3- 6 ч.

Другие опиоидные анальгетики


Метадон (Methadone) - Производное фенилгептиламина. Помимо стимуляции опиоидных рецепторов
оказывает блокирующее влияние на NМDА-рецепторы (рецепторы возбуждающих аминокислот).

Назначают метадон внутрь . Действует слабее, но длительнее морфина (tl/ 2 - 35 ч) . Толерантность и физ и­
ческая зависимость к метадону развиваются м едленнее; после отмены метадона абстиненция выражена в
меньшей степени , но длительнее по сравнению с морфином.

Метадон может быть применен для длительной анальгезии при опухолевых заболеваниях.
Метадон предлагают в порядке заместительной терапии при лечении лекарственной зависимости к апиои­
дам (для ослабления проявлений абстиненции).

Антагонисты опиоидных анальгетиков


Антагонисты опиоидных анальгетиков - налоксон и палтрексон - блокируют в основном
11- и в меньшей степени к- и 8-рецепторы. Устраняют угнетение дыхания, эйфоризирующее
действие и другие эффекты опиоидных анальгетиков. У лиц с лекарственной зависимостью к
апиоидам эти препараты могут вызывать симптомы абстиненции.
Палоксон (Naloxon) вводят внутривенно при отравлении опиоидными анальгетиками. Дей ­
ствие начинается через 2 мин и продолжается 30-45 мин. При необходимости препарат вводят
повторно. При внутримышечном или подкожном введении препарат действует около 2,5 ч.
У больных с лекарственной зависимостью к апиоидам налоксон может вызывать явления аб ­
стиненции : тошноту, рвоту, потоотделение, тахикардию, повышение артериального давления ,

тремор. Это свойство палокеона используют для диагностики апиоидной зависимости.


Палтрексон (Naltrexone) действует 24-48 ч, назначается внутрь 1 раз в сутки при лечении
наркоманов для предупреждения эйфоризирующего действия мор фина, героина и других апи­
оидов. Применяют также в комплексной терапии алкоголизма.
150 11 Раздел. Частная фармаколоrия

15.2. НеопиоиАные болеутоляющие среАства центрального


Аействия
Динитроrена оксид (Dinitrogen oxide; закись азота, Nitrogenii oxydum)- газообразное сред­
ство для ингаляционного наркоза (с. 121). Обладает выраженными анальгетическими свой­
ствами. Применяют ингаляционно для уменьшения боли при инфаркте миокарда, в послеопе­
рационном периоде, для обезболивания родов.
Кетамин (Ketamine; кеталар, калипсол) оказывает выраженное анальгетическое действие,
достаточное для проведения кратковременных хирургических операций . Механизм действия
кетамина связывают с блокадой NМDА-рецепторов (N - метил-D-аспартатные рецепторы; ре­
цепторы возбуждающих аминокислот - глутаминовой и аспарагиновой).
После внутривенного введения кетамина действие начинается через 30- 60 сек; развивают­
ся выраженная анальгезия, амн ез ия и частичная утрата сознания, но не наркоз . Тонус скелет­
ных мышц не снижается (может несколько повышаться), дыхание, глоточный и кашлевой ре­
флексы сохранены. Такое состояние обозначают термином ~диссоциативная анестезия!> . Про ­
должительность действия - 5- 1О мин .
При внутримышечном введении кетамина эффект развивается через 2- 4 мин; длитель­
ность действия 30-40 мин. Применяют кетамин в основном для кратковременного обезболи­
вания при обработке ожогов, перевязках, в зубоврачебной практике, при болезненных диагно­
стических манипуляциях . По окончании действия препарата возможны психомоторное воз­
буждение, галлюцинации.
Парацетамол (Paracetamol; ацетаминофен, панадол) - активный метаболит анальгетика
фенацетина ( фенацетин в настоящее время не применяют из-за нефротоксического действия).
Парацетамол обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами в связи с ингиби­
рованием циклооксигеназы - 3, которая действует в ЦНС (ЦОГ-3). В отличие от ненаркотичес­
ких анальгетиков из числа НПВС препарат не оказывает существенного противовоспалитель­
ного действия . Не влияет на сердечно-сосудистую систему, дыхание, желудочно-кишечный
тракт, агрегацию тромбоцитов.
Назначают парацетамол внутрь при головной боли, зубной боли, невралгии, артралгии, ми ­
алгии, болях при травмах, ожогах, в послеоперационном периоде, а также для снижения повы­
шенной температуры . Действие проявляется через 15- 20 мин. При систематическом примене­
нии парацетамол назначают 4 раза в сутки (tl/2- 2 ч) .
Парацетамол в терапевтических дозах обычно хорошо переносится больными. Токсичный
метаболит парацетамола N-ацетил - пара-бензохинонимин быстро подвергается инактивации
(конъюгация с глутатионом) .
Однако при передозировке парацетамола N-ацетил - пара-бензохинонимин инактивируется
не полностью и может вызывать тяжелое поражен ие печени (некроз ); возможны нарушения
функции почек, гипогликемия . Для уменьшения токсического действия этого соединения вну­
тривенно или внутрь вводят ацетилцистеин (Acetylcysteine; составная часть глутатиона);
внутрь назначают метиопии (Methionine).
Кроме того, при отравлении парацетамолом проводят промывание желудка, внутрь назна­
чают активированный уголь; в тяжелых случаях применяют гемодиализ .
Клонидин (Clonidine; клофелин)- а 2 - адреномиметик; уменьшает боль, по-видимому, за
счет усиления нисходящих тормозных влияний (осуществляются через поср едство норадре -
11 Раздел. Частная фармакология 151

налина и серотонина) на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного


мозга. Выраженную анальгезию клонидин вызывает при введении под оболочки мозга. При­
менение клонидина в качестве анальгетика ограничивается в связи с его гипотензивным и се­

дативным действием.
Имипрамин (lmipramine; имизин, мелипрамин) и амитриптилин (Amitriptyline) - трицик­
лические антидепрессанты (с. 167). Нарушают обратный нейрональный захват серотонина и
норадреналина. Увеличивая таким образом содержание серотонина и нарадреналина в синап­
сах спинного мозга, имипрамин и амитриптилин усиливают нисходящее тормозное влияние на

проведение болевых импульсов в афферентных путях.


Трициклические антидепрессанты в качестве анальгетиков эффективны при хроническом
болевом синдроме, диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии.
Карбамазепин (Carbamazepine; тегретол, финлепсин) - блокатор Nа+-каналов ; противо­
эпилептическое средство .

Оказывает выраженное анальгетическое действие при нейропатических болях, связанных с


изменениями в центральной нервной системе. Препарат выбора при невралгии тройничного
нерва, которая обычно сопровождается приступами сильных болей. Применяется также при
глоссо-фарингеальной невралгии, диабетической нейропатии.
В связи с возможным угнетающим влиянием карбамазепина на лейкопоэз при применении
препарата необходимы систематические анализы крови.
Фенитонн (Phenytoin; дифенин) сходен по свойствам и применению с карбамазепином.
Габапентин (Gabapentin) - противоэпилептическое средство (с. 135), обладающее анльге­
тическими свойствами. По химическому строению имеет сходство с Г А М К. Однако не стиму­
лирует Г АМК -рецепторы, не влияет на обратный нейрональный захват Г АМК. Есть данные об
угнетающем влиянии габапентина на Са2+-каналы . Применяют габапентин в качестве обезбо­
ливающего средства при диабетической нейропатии, невралгии тройничного нерва.
Нефопам (Nefopam) - анальгетик центрального действия. Действует на рецепторы дофа­
мина, норадреналина, серотонина. Не обладает противовоспалительными и жаропонижающи­
ми свойствами . Не раздражает желудочно-кишечный тракт. Применяют при остром и хрониче­
ском болевом синдроме в связи с заболеваниями зубов, суставов, костей, после травм, в после­
операционном периоде.

Флупиртин (Flupirtine; катадолон) - анальгетик центрального действия. Активатор нейро­


нальных К+-каналов. В связи с активацией К+-каналов способствует гиперполяризации и сни­
жает эффект возбуждения NМDА-рецепторов и, соответственно, концентрацию ионов Са 2 + в
цитоплазме нейронов . Замедляет нарастание нейрональных ответов на повторные болевые
стимулы и таким образом задерживает формирование ноцицептивной сенситивности. Препят­
ствует усилению боли и переходу ее в хроническую форму. Помимо анальгетического эффек­
та препарат оказывает нейропротекторное и центральное миорелаксирующее действие. Назна­
чают флупиртин внутрь при остром и хроническом болевом синдроме, связанном с мышечны­
ми спазмами, злокачественными опухолями, травмами.

Баклофен (Baclofen) оказывает обезболивающее действие, так как стимулирует пресинап­


тические ГАМКв-рецепторы первичных афферентных терминалей и уменьшает высвобожде­
ние субстанции Р и возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат). Блокирует моно-и по­
лисинаптические пути спинного мозга; в связи с этим снижает мышечный тонус, уменьшает
спастичность. Назначают баклофен внутрь при болезненных спазмах скелетных мышц, при ги-
152 11 Ра3дел . Частная фармакология

пертонусе скелетных мышц после инсульта, черепно-мозговых травмах, для уменьшения мы ­

шечной спастичности и болей при рассеянном склерозе, для уменьшения болей при невралгии
тройничного нерва.

Болеутоляющие среАства смешанного Аействия


15.3.
Трамадол (Tramadol; трамал) - рацемат. (+) Изомер обладает свойствами опиоидных
анальгетиков (стимулирует J..L- рецепторы). (-) Изомер нарушает нейрональный захват
нарадреналина и серотонина; в связи с этим усиливает нисходящие тормозные влияния на пе­

редачу болевых импульсов в желатиназной субстанции спинного мозга.


По анальгетическому действию трамадол уступает морфину. Мало влияет на гемодинамику
и дыхание. Практически не вызывает привыкания и лекарственной зависимости. Назначают
трамадол внутрь, под кожу, внутримышечно, внутривенно, ректально при болях в послеопера­
ционном периоде, болях, связанных с злокачественными опухолями, инфарктом миокарда,
травмами, при проведении болезненных диагностических и лечебных манипуляций . Длитель­
ность действия трамадола - 4-6 ч; таблетки-ретард действуют 12 ч.
Побочные эффекты трамадола:
• тошнота, рвота;
• головокружение;
• сухость во рту;
• судорожные реакции;
• психические нарушения.
Комбинированный препарат трамадола и парацетамола - залдиар ( Zaldiar) назначают для
купирования послеоперационных болей.

15.4. Анальгетические среАства преимущественно


периферического Аействия (нестероиАные
противовоспалительные среАства)
К анальгетикам с преимущественно периферическим действием относятся нестероидные
противовоспалительные средства (НПВС), которые обладают анальгетическими, противовос­
палительными и жаропонижающими свойствами (с. 364).
Анальгетическое действие препаратов данной группы связано с нарушением образования
простагландинов Е 2 и 12 , повышающих чувствительность болевых рецепторов (ноцицепторы;
чувствительные нервные окончания, генерирующие болевые импульсы) к брадикинину, кото ­
рый считают основным медиатором боли.
Частично анальгетические свойства НПВС связывают с их влиянием на центральную нерв ­
ную систему.

Применяют эти препараты в первую очередь при болях, связанных с воспалительными про ­
цессами: миалгиях, невралгиях, артралгиях, зубной боли и т. п. Кроме того, их используют при
11 Раздел. Частная фармаколоrия 153

головной боли и альгодисменорее. Могут быть эффективны при болях, связанных с опухоле­
выми поражениями костной ткани.
Мало эффективны НПВС при болях, связанных с заболеваниями внутренних органов (ин­
фаркт миокарда, спазмы кишечника и т. п.).
В качестве анальгетиков чаще всего используют кеторолак, диклофенак, ибупрофен, мета­
мизол- натрий.
Кеторолак (Ketoгolac) - производвое пирролизинкарбоксиловой кислоты. Оказывает осо­
бенно выраженное анальгетическое действие и применяется в основном как анальгетик. Назна­
чают кеторолак внутрь, внутримышечно или внутривенно для уменьшения острых сильных бо­
лей при травмах, вывихах, растяжениях, болях в суставах, мышечных болях, а также при болях
в послеоперационном периоде. При назначении внутрь препарат действует через 30 мин, мак­
симум действия через 1- 2 ч, продолжительность действия - 4- 6 ч.
Побочные эффекты кеторолака:
• изъязвления слизистой желудка;
• желудочные кровотечения;
• нарушение функции почек, возможна острая почечная недостаточность;
• анафилактические реакции.
Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, кеторолак снижает агрегацию
тромбоцитов, поэтому противопоказан при геморрагическом инсульте, язвенной болезни, же­
лудочно-кишечных кровотечениях. Как и другие нестероидные противовоспалительные сред­
ства, кеторолак противопоказан при бронхиальной астме.
Диклофенак (Diclofenac; вольтарен, ортофен) - эффективное анальгетическое и проти­
вовоспалительное средство. Внутримышечно диклофенак вводят при остром болевом синд­
роме, ревматомдном артрите, анкилозирующем спондилите (болезнь Бехтерева), почечной и
печеночной коликах. Внутрь диклофенак назначают 2-3 раза в день при артритах, неврал­
гиях, миалгиях. Местно в виде мази применяют при воспалительных заболеваниях суставов,
миалгиях, растяжении связок, сухожилий. Побочные эффекты диклофенака сходны с по­
бочными эффектами кеторолака. При внутримышечном введении диклофенака возможны
инфильтраты.
Ибупрофен (Ibuprofen; бруфен, нурофен) назначают внутрь 4 раза в день при головной и
зубной болях, невралгии, миалгии, артралгии, болях в спине, болезненных менструациях. По­
бочные эффекты ибупрофена сходны с побочными эффектами других НПВС, однако выраже­
ны в меньшей степени.
Метамизол-натрий (Metamizolum sodium; анальгин) применяют практически только в каче­
стве анальгетика. Препарат эффективен при головной и зубной болях, миалгиях, невралгиях,
почечной и печеночной коликах, травмах, ожогах, болях после операций.
Метамизол-натрий в сочетании со спазмолитиком миотропного действия питофеноном и
ганглиоблокатором фениверинием входит в состав препарата Баралгин, который назначают
внутрь, вводят внутримышечно или внутривенно при болях спазматического характера ( почеч­
пая, печеночная, кишечная колики и др.).
Метамизол-натрий может вызывать лейкопению и даже агранулоцитоз. Поэтому в настоя­
щее время использование препарата ограничено.
154 II Раздел. Частная фармаколоrия

15.5. СреАства, применяемые при хроническом болевом синАроме


Хронический болевой синдром особенно тяжело протекает при онкологических заболева­
ниях. Разработан определенный порядок назначения обезболивающих средств, позволяющих
устранить или значительно ослабить боль.
При слабой боли назначают парацетамол 4 раза в день или наименее токсичные нестероид­
ные противовоспалительные средства: ибупрофен - 4 раза в день, напроксен - 2- 3 раза в день,
кетапрофен- 3 раза в день. Применяют также метамизол натрий (анальгин). Рекомендуют не­
прерывное назначение препаратов, так как предупредить боль легче, чем ее устранить.
При умеренной боли препараты первой ступени комбинируют со слабыми опиоидными
анальгетиками (кодеин, дигидрокодейн) или с трамадолом.
Сублингвально назначают бупренорфин 3-4 раза в день. Бупренорфин нельзя сочетать с
другими опиоидными анальгетиками, так как препарат является частичным агонистом j..t-ре­

цепторов и ослабляет действие полных агонистов опиоидных рецепторов.


При сильной и нестерпимой боли назначают морфин. Препарат назначаЮт внутрь 6 раз
в сутки (имеются таблетки морфина пролонгированного действия, которые можно назна­
чать 2 раза в сутки). При недостаточной эффективности препарат вводят под кожу или вну­
тримышечно или проводят внутривенное капельное введение раствора морфина. Морфин
сочетают с неопиоидными анальгетиками. Применяют также фентанил, в частности ТТС с
фентанилом, которая обеспечивает поступление препарата в течение 72 ч (анальгетический
эффект достигается через 12 ч).

15.6. СреАства, применяемые при мигрени


Мигрень проявляется приступами сильной пульсирующей головной боли, часто сопровож­
даемой рвотой.
Классическому приступу мигрени предшествует аура, связанная с распространяющимся уг­
нетением коры головного мозга. Затем развивается возбуждение коры головного мозга с вьще­
лением нейромедиаторов из окончаний нервных волокон, иннервирующих сосуды оболочек
мозга. Выделяются нейропептиды (субстанция Р, пептид, родственный гену кальцитонина),
которые вызывают воспалительную реакцию. Происходит расширение, пульсация кровенос­
ных сосудов и раздражение чувствительных нервных рецепторов. При этом активируются аф­
ферентные волокна тройничного нерва, и возникает сильная головная боль.
Для купирования приступов мигрени эффективны препараты из группы триптанов (сума­
триптан и др.)- агонисты серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) 5-НТш-рецепторов и
5-НТш-рецепторов. При мигрени триптаны суживают среднюю церебральную артерию и рас­
ширенные экстрацеребральные сосуды (сосуды оболочек мозга), снижают высвобождение ней­
ропептидов (субстанция Р, пептид, родственный гену кальцитонина), снижают нейрогеиное
воспаление вокруг сосудов и экстравазацию протеинов плазмы крови в сосудах твердой мозго­
вой оболочки, снижаютимпульсацию в ядрах тройничного нерва.
Суматриотаи (Sumatriptan; имигран) - селективный агонист серотониновых 5-НТш-ре­
цепторов. Эффективен при остром приступе мигрени. При стимуляции 5-НТш-рецепторов
кровеносных сосудов головного мозга происходит их сужение. Суматриптан оказывает сосудо-
11 Раздел. Частная фармакология 155

суживающее действие преимущественно на крупные артерии головного мозга; в меньшей сте­


пени суживает периферические сосуды.
При стимуляции 5-НТш-рецепторов в окончаниях нервных волокон, которые минервируют
внутричерепные сосуды, снижается выделение пептидов, активирующих систему тройничного
нерва. В частности, уменьшается выделение субстанции Р (медиатор , возбуждающий чувстви­
тельные нервные окончания); нарушается передача возбуждения в системе тройничного нерва
(снижаются потенциалы, вызванные раздражением ядра тройничного нерва) .
Суматриптан плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность 14%), по­
этому препарат чаще вводят под кожу или интраназально (в виде спрея); при назначении
внутрь действие наступает через 30- 60 мин, при питраназальном введении - через 15 мин . Су­
матриптан не проникает через гематоэнцефалический барьер . Действие препарата короткое
(t 112 суматриптана- 1,5- 2 ч). Поэтому необходимо повторное применение препарата.
Побочные эффекты суматриптана:
• умеренное сужение коронарных артерий (противопоказан при коронарной недостаточ­
ности);
• аритмии;

• повышение артериального давления .

Сходными свойствами обладают наратриптан, золмитриптан, элетриптан. П о сравнению с


суматриптаном у этих препаратов выше биодоступность, больше продолжительность действия,
меньше выражены побочные эффекты.

Наратриптан (Naratriptan) - селективный агонист 5- НТ 18 -рецепторов , которые находятся в сосудах моз­


га и при возбуждении которых происходит сужение сосудов. Назначают внутрь для куп ирования присту­
пав мигрени (биодоступность 74%).
Золмитриптан (Zolmitriptaп) - агонист 5-Н Тш; ш-рецепторов. Вызывает вазоконстрикцию. Снижает вы­
свобождение нейропептидов (субстан ци я Р и др.). При м етаболизме в п ечен и образуется N-десметилзол­
митриптан, который в 2- 6 раз активнее з олмитриптана . Назначают золмитриптан внутрь (биодоступность
40%) для купирования приступав мигрени . Терапевтический эффект наступает через 15- 20 мин, макси­
мум действия достигается через час . Обезболивающее действие проявляется только при мигрени. В этом
случае препарат уменьшает также тошноту, рвоту, фото- и фонофобию.

Элетриптан (Eletriptan)- агонист 5-НТ ш; ш-рецепторов. Назначают внутрь (биодоступность 50%) для ку­
пирования присту п ав мигрени .

Кроме триптанов при острых приступах мигрени применяют препарат алкалоида спорыньи -
эрготамин.

Эрrотамин (Ergotamine) - частичный агонист 5-НТш-рецепторов и а-адренорецепторов.


Преларат суживает кровеносные сосуды головного мозга, нарушает передачу в системе трой­
ничного нерва. При назначении внутрь всасывается плохо. Возможно ректальное, подкожное,
внутримышечное и внутривенное введение препарата. Длительность действия - 12- 24 ч. Эр­
готамин применяют также в качестве утератонического средства для прекращения маточных

кровотечений .
Побочные эффекты эрготамина:
•р вота;

• сужение периферических сосудов, включая коронарные сосуды;


• усиление сокращений миометрия.
156 11 Раздел. Частная фармакология

В качестве анальгетиков при острой атаке мигрени применяют парацетамол (Paracetamol;


ацетаминофен), ацетилсалициловую кислоту (Acetylsalicylic acid; аспирин).
Для профилактики приступов мигрени назначают Р-адреноблокаторы - проираполол
(Propranolol), метопролол (Metoprolol); механизм действия не ясен.
Также применяют антагонисты 5-НТ 2 -рецепторов (ципрогептадин), ницерголин, блокато­
ры кальциевых каналов, трициклические антидепрессанты, вальпроевую кислоту.

Ципрогептадин ( Cyproheptadine) - антагонист 5- НТ 2 -рецепторов, блокатор гистаминовых Н 1 -рецепто ­


ров, блокатор кальциевых каналов. Оказывает антиэкссудативное, седативное, противоаллергическое,
халинаблокирующее действия. Назначают ципрогептадин внутрь для профилактики мигрени, а также при
крапивнице, сенной лихорадке, сывороточной болезни, вазомоторном рините, ангионевротическом отеке.

Ницерголин (Nicergoline; нилогрин, сермион) - синтетический аналог алкалоидов спорыньи, а-адрено­


блокатор. Улучшает мозговое кровообращение, снижает агрегацию тромбоцитов. На~начают внутрь для
профилактики мигрени, а также для профилактики и лечения острой и хронической недостаточности моз­
гового кровообращения по ишемическому типу, нарушений кровообращения в нижних конечностях.
Из блокаторов кальциевых каналов для профил