Sibutramina y el tratamiento de la obesidad

Erendira Anahi Herrera Isaac

La obesidad es un problema de salud pública debido a que afecta a un gran
porcentaje de la población y a la vez, condiciona un aumento de la morbilidad y la
mortalidad de los individuos que la padecen. Su etiología es multifactorial, sus
manifestaciones clínicas muy heterogéneas y su tratamiento, al igual que el de sus
complicaciones, debe realizarse de forma muy individualizada

Indiscutiblemente se sabe muy poco sobre la etiología de la obesidad; es probable

que sea secundario a la suma de muchos factores y aunque la sobrealimentación
es la causa más frecuente en nuestros días, existen también otros factores
involucrados como los factores ambientales, culturales y genéticos.

Existen diferentes cuadros genéticamente determinados que se acompañan, entre

otras alteraciones, de obesidad, hipogonadismo, retraso mental, diabetes, etc.

Diferentes alteraciones endocrinas pueden provocar obesidad. Así, el síndrome de

cushing provocado por una hiperfunción suprarrenal presenta obesidad troncular
además de otras alteraciones asociadas. La obesidad ovárica se presenta en el
síndrome de stein-leventhal. El aumento de la secreción de insulina incrementa la
masa grasa. En el hipotiroidismo hay un aumento de peso en relación al descenso
del metabolismo basal.

Por lesión del núcleo ventromedial del hipotálamo secundario a tumores,

traumatismos, enfermedades inflamatorias y cirugía. Además de la hiperfagia se
acompaña de síntomas de hipertensión intracraneal y alteraciones neuroendocrinas

La extensión progresiva del sedentarismo en la población que caracteriza la vida

moderna es una importante causa del aumento de obesidad en el mundo
―civilizado‖.

La relación entre la obesidad y la dieta es muy clara, no sólo el tipo de alimento

sino también por la cantidad y la frecuencia. Obviamente cuando la ingesta supera
el gasto, el exceso de calorías se deposita en forma de lípidos en el tejido adiposo
y si esto se mantiene se produce obesidad.
La obesidad es un rasgo complejo originado por la interacción de factores
ambientales, factores de comportamiento y factores genéticos. El componente
hereditario de la obesidad se comenzó a valorar en las primeras décadas de este
siglo, pero sólo en los últimos años se ha empezado a disponer de datos objetivos
sobre los posibles genes involucrados en el desarrollo de la misma.
La proteína codificada por el gen lep recibe el nombre de leptina. Es un péptido de
167 aminoácidos que se sintetiza en exclusividad en los adipocitos maduros del
tejido adiposo blanco para ser liberada al torrente sanguíneo. Su síntesis depende
del porcentaje de grasa corporal, del sexo, de la edad y de varios factores
hormonales. El frío, el ampc y la somatostatina inhiben la síntesis de leptina.

La leptina actúa a través de receptores hipotalámicos y da lugar a un aumento del

gasto de energía y de la temperatura corporal, disminución del apetito y altera la
secreción de hormonas, fundamentalmente la insulina, de manera que se impida un
aumento en la grasa almacenada. A nivel intracelular, su principal acción consiste
en reducir la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, aumentando la oxidación
lipídica, con un efecto global de disminución de la concentración de lípidos.

El receptor de la leptina es el lep-r y es una proteína transmembrana de la familia

de receptores de citoquinas tipo i y se encuentra ubicado en las células
endoteliales capilares del plexo coroideo y del hipotálamo.

En el control del balance energético también se ha visto implicado el neuropéptido

y, con 36 aminoácidos y sintetizado en los cuerpos celulares del núcleo arcuato del
hipotálamo y codificado por un gen localizado en el 7p 15.1.

Es un potente estimulante del apetito cuya expresión se regula positivamente por el

ayuno y está sujeto a regulación negativa por la leptina.

El aumento de leptina provoca un descenso de neuropéptido y provocando

saciedad. En los individuos obesos con alguna alteración en los receptores de
leptina, la leptina no disminuye el neuropéptido y persistiendo la sensación de
hambre y compulsión, lo que indica que otras moléculas como la ghrelina,
la serotonina, la colecistoquinina, tienen también un efecto sobre la sensación de
saciedad y contribuyen a la regulación del peso corporal.

Sibutramina
La sibutramina es un fármaco emparentado con la anfetamina que se utiliza como
tratamiento complementario de una dieta hipocalórica, para lograr la pérdida de
peso y su mantenimiento. Está indicada en pacientes obesos con un índice de imc
igual o mayor de 30 kg/m2 o con un imc mayor de 27 kg/m2, y que además
presente factores de riego como asociados a la obesidad, y que hayan fracasado
con otros tratamientos.

Es una clorofenildibutilamina (amina terciaria) que por desmetilación y oxidación se

transforma en 2 metabolitos, m1 y m2, más activos que el compuesto original,
siendo estos los principales responsables del efecto farmacológico. Originalmente
se desarrolló como un fármaco antidepresivo. Reduce el peso de los pacientes
obesos en intensidad relacionada con la dosis; la pérdida de peso es del 5-10% del
peso original en las primeras semanas, y puede continuar o revertir de modo
variable a lo largo de un año; al cesar la administración el peso se recupera, salvo
que la dieta se mantenga de manera estricta.
El mecanismo de acción de este fármaco consiste en que inhibe la recaptación de
noradrenalina, serotonina y dopamina, a través de sus metabolitos activos
primarios (m1) y secundarios (m2), permitiendo que estas aminas permanezcan
más tiempo en el espacio sináptico. Estos no producen la liberación de
monoaminas ni inhiben la monoaminooxidasa (mao); no presentan efecto
anticolinérgico ni antihistamínico y tienen baja afinidad por los receptores de
serotonina (5-ht), de noradrenalina y de dopamina.

Se considera que la sibutramina posee un doble mecanismo de acción: reducción

de la ingesta calórica mediante el aumento de la saciedad (generada a través de
las vías serotoninérgicas) y aumento del gasto energético por aumento de la
termogénesis mediante su acción a través de la activación central simpática
eferente que ocasiona estimulación de receptores β3 adrenérgicos, que si bien este
efecto no parece desempeñar un papel importante en la reducción de peso, podría
contribuir a evitar el estacionamiento típico que se observa al cabo de unos pocos
meses de seguimiento con las dietas hipocalóricas.

A diferencia de la anfetamina, la sibutramina no provoca adicción y evita el efecto

rebote que suele producirse con otros fármacos al discontinuar el tratamiento.

La sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto digestivo. Sufre un extenso

metabolismo de primer paso hepático, dando los metabolitos m1 (mono-desmetil-
sibutramina) y m2 (di-desmetil-sibutramina). Los niveles plasmáticos máximos se
alcanzan al cabo de 1,2 horas y la vida media de la sibutramina nativa de 1,1 hora.

Los dos metabolitos m1 y m2 alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas

entre las 3 y 4 horas y sus vidas medias de eliminación son de 14 y 16 horas. La
sibutramina y sus metabolitos m1 y m2 se distribuyen ampliamente por el
organismo y se unen a proteínas plasmáticas en un 97%, 94% y 94%
respectivamente.

La principal vía de eliminación de todos ellos es el metabolismo hepático y los

otros metabolitos inactivos se eliminan por orina y heces, en una proporción 10:1.
La isoenzima del citocromo p450 3a4 es la responsable del metabolismo de la
sibutramina, la cual se metaboliza dando m1 y m2, que luego son metabolizados
por hidroxilación y conjugación, dando m5 y m6 (inactivos), que son los
metabolitos principales en orina. No se detectó ni sibutramina ni m1 ni m2 en orina
porque éstos se excretan por metabolismo hepático.

La biodisponibilidad de los metabolitos de la sibutramina ha sido estudiada en

pacientes con diverso grado de disfunción renal. En los pacientes con insuficiencia
renal moderada o grave, las áreas bajo las curvas del metabolito m1 fueron un
24% y un 46% más elevadas que en los sujetos normales.
En los pacientes bajo diálisis las áreas bajo la curva correspondientes al
metabolito m1 fueron similares a las de los voluntarios normales, mientras que las
correspondientes al metabolito m2 fueron la mitad. Las áreas bajo la curva de los
metabolitos m5 y m6 fueron 22-33 veces más elevadas en los pacientes con
enfermedad renal terminal en comparación con los sujetos normales.

Por lo anterior no debe ser administrada a pacientes con insuficiencia renal

terminal o a los pacientes bajo diálisis. No son necesarios reajustes en las dosis
en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.

La administración de una dosis única de 20 mg de sibutramina con un desayuno

estándar redujo las concentraciones máximas de los metabolitos m 1 y m 2 en un
27% y 32%, respectivamente, y retraso el tiempo para el máximo en unas 3 horas.
Sin embargo, las áreas bajo la curva de ambos metabolitos no se alteraron de
forma significativa

La administración de dosis únicas de sibutramina junto con alcohol no produce

alteraciones adicionales de la función cognitiva o psicomotora. Sin embargo, como
norma general, el consumo de alcohol resulta incompatible con las medidas
dietéticas recomendadas.

En su administración via oral, la dosis inicial recomendada en adultos es de 10 mg

una vez al día, preferentemente a la mañana, junto o lejos de las comidas. En
caso de no obtenerse una respuesta adecuada a las cuatro semanas de
tratamiento puede incrementarse la dosis a 15 mg por día, teniendo en cuenta las
posibles variaciones de la presión arterial y/o de la frecuencia cardíaca. La dosis
máxima recomendada es de 15 mg por día.

En distintos estudios sobre la eficacia de la sibutramina, se plantea como parte de

la metodología del protocolo el seguimiento nutrimental y de actividad física. En
general se plantean dos regímenes, el primero se utilizan dietas basadas en una
ingesta calórica de 1200 a 1500 kcal basada en carbohidratos en su mayoría y
una actividad física de 120 min de caminata o ejercicio aeróbico mínima a la
semana; en el segundo plan, simplemente se utiliza una dieta hipocalórica de 500
kcal por día. En sí, los resultados de ambos protocolos dan una disminución
estimada de 5 a 10% del imc.

Wadden et al, utilizan en un protocolo de efectividad de la sibutramina publicado

en el 2005 por el nejm la implementación de grupos de ayuda e información sobre
estilos de vida y apoyo psicológico, durante el tratamiento con dicho fármaco.
Demostraron que la disminución del imc es mayor en comparación con quien
recibieron estas terapias individualmente, o solo se les administro sibutramina.

Vittor y colaboradores en el 2005 publicaron para diabetic care un articulo donde

señalan que la sibutramina puede ser utilizada para eliminar factores de riesgo en
el paciente diabético. Esto lo comprobaron cuando los niveles de hba1c
disminuyeron un 0.28% en tres meses de tratamiento.
La sibutramina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la
sibutramina o a los componentes de la formulación, en los pacientes tratados con
imaos o en tratamiento con otras drogas inhibidoras del apetito de acción central;
pacientes con anorexia nerviosa.

Antes de iniciarse un tratamiento con sibutramina se deberán descartar las causas

orgánicas de obesidad. La sibutramina puede aumentar la presión arterial y la
frecuencia cardíaca, por lo cual éstas deberán monitorizarse regularmente.

Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al producto, su

administración con otros anorexígenos de acción central, en los casos de
trastornos graves de la conducta alimentaria, causas orgánicas de obesidad,
síndrome de gilles de la tourette, cardiopatías graves, accidente cerebrovascular,
hipertiroidismo, hipertensión no controlada, enfermedad hepática o renal grave,
feocromocitoma, hiperplasia prostática con retención urinaria, abuso de drogas o
medicamentos y trastorno bipolar.

Se utilizará con precaución en pacientes con antecedentes de depresión o de tics

motores o vocales, crisis convulsivas, litiasis biliar, insuficiencia hepática o renal
leve-moderada, hta bien controlada y glaucoma de ángulo estrecho.

No debe administrarse a la par de los inhibidores de la monoaminooxidasa

(imaos). Deberá dejarse pasar por lo menos 2 semanas luego de suspender el
imao, antes de comenzar el tratamiento con sibutramina, o bien, luego de
suspender la sibutramina e iniciar el tratamiento con imao. Debe usarse con
precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, porque puede
provocar midriasis.

Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones, e

interrumpirse el tratamiento si éstas aparecen. Por ser una droga de acción sobre
el snc, puede afectar el pensamiento, la conciencia y la habilidad motriz; por eso
puede ser peligroso el manejo de vehículos o de maquinarias.

La sibutramina se clasifica dentro de la clase c de riesgo en el embarazo, no

habiéndose realizado estudios controlados. Las mujeres en edad fértil que estén
siendo tratadas con sibutramina, deben utilizar un método anticonceptivo
adecuado. No se sabe si la sibutramina o sus metabolitos se excretan por la leche
materna, por lo tanto está contraindicada en la lactancia.

En un estudio realizado en el 2006 por berkowitz, fujioka, daniels y colaboradores;

se siguió durante dos años a un grupo de 498 adolescentes entre 12 y 16 años
que fueron divididos de manera aleatoria en dos grupos, uno con tratamiento con
sibutramina y el otro con placebo. Se encontró que la sibutramina ayudo a los
jóvenes a disminuir en promedio 8.4 kg, mejorando además los perfiles lipidicos y
la sensibilidad a la insulina.
El efecto adverso mas común fue la elevación de la frecuencia cardiaca en un
6.2%. Sin embargo, el estudio tuvo una significativa tasa de deserción por parte de
los participantes, lo que dio ciertas limitaciones a los resultados.

A falta de más estudios como el mencionado anteriormente que puedan descartar

riesgos cardiovasculares o de otra índole en jóvenes, el fabricante en la hoja
técnica del producto, recomienda no administrarse el fármaco a pacientes
menores de 16 años

La dosis en pacientes mayores de 65 años debe ser administrada con precaución,

por ser éstos más propensos a sufrir alteraciones hepáticas, cardíacas o renales,
sufrir otras enfermedades concomitantes y estar recibiendo otra medicación.

Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que la sibutramina es metabolizada

por el sistema enzimático cyp 3a4 del citocromo p450. Por lo tanto, los fármacos
que inhiben dicho sistema enzimático (ketoconazol o eritromicina) inhiben el
metabolismo de la sibutramina.

La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y la dexametasona

son inductores de la enzima cyp3a4 y pueden acelerar el metabolismo de la
sibutramina, aunque esto no se ha estudiado experimentalmente.

La administración concomitante de 200 mg de ketoconazol 2 veces al día y 20 mg

de sibutramina una vez al día durante 7 días ocasiona un aumento de las áreas
bajo la curva y de las concentraciones máximas del 58% y 36% para el metabolito
m1 y del 20 y 19% para el metabolito m2

En los pacientes en tratamiento con imaos (por ej.: fenelzina, selegilina) en

asociación con serotoninérgicos (por ej.: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina, venlafaxina) se han informado reacciones adversas serias, a veces
fatales como el síndrome serotonigérgico.

En un estudio realizado a un grupo de pacientes obesos con diagnostico de

hipertensión controlada de raza blanca y negra en el 2001 por mcmahon, fujioka,
singh y colaboradores; se encontraron mejoras en la curva de tolerancia a la
glucosa, en los niveles de ácido úrico y en el perfil lipídico del paciente,
observándose una disminución de los niveles séricos de colesterol ldl, colesterol
total, triglicéridos y un aumento concomitante del colesterol hdl. El estudio revelo
que los pacientes toleraron bien el tratamiento, ya que el efecto adverso mas
comun presentado fue la elevación de 2 mm hg en la presión arterial diastólica, y
un aumento de 4.9 latidos por minuto a la frecuencia cardiaca.
Esta elevación de la presión arterial es explicada por heusser como una respuesta
muscular simpática derivada de un uso crónico de sibutramina, actuando sobre la
expresión génica de los adrenorreceptores, así como la concentración plasmática
de catecolaminas. Sramek y asociados determinan que el uso de sibutramina en
pacientes con hipertensión puede obtener un margen de seguridad con la
administración de β bloqueadores.

En los estudios clínicos controlados, las principales reacciones adversas se

observaron principalmente al inicio del tratamiento y luego disminuyeron con el
tiempo. No llevaron a la suspensión del tratamiento y fueron reversibles al retirar la
medicación.

López-alvarenga y colaboradores, en una publicación en la gaceta medica

mexicana durante el 2007, describieron que el efecto de la sibutramina, así como
sus reacciones adversas, están ligados al tipo de obesidad del paciente, por tanto
la respuesta se vuelve variable dependiendo del imc de la persona tratada. Esto lo
concluyeron ya que los pacientes del grupo con obesidad tipo iii presentaron una
disminución de circunferencia de cintura y peso muy variable, así como una mayor
tendencia a sufrir constipación, sequedad en la boca y ansiedad. Los grupos con
individuos con obesidad tipo i y tipo ii desarrollaron patrones de disminución de
imc constantes y promedio.

Las reacciones adversas observadas en > 1% y más frecuentemente que con el

placebo fueron las siguientes:

Cefalea, lumbalgia, síndrome gripal, lesión accidental, astenia, dolor abdominal,

dolor torácico, dolor cervical, reacción alérgica, fiebre, taquicardia, vasodilatación,
migraña, hipertensión, palpitaciones, anorexia, constipación. Aumento del apetito,
náuseas, dispepsia, gastritis, vómitos, trastornos rectales, diarrea, flatulencia,
gastroenteritis, trastornos dentales, sed , edema generalizado, edema periférico,
artralgia, mialgia, tenosinovitis, trastornos articulares, artritis, sequedad bucal,
insomnio, mareos, nerviosismo, ansiedad, depresión, parestesia, somnolencia,
estimulación del snc, labilidad emocional, agitación, calambres en las piernas,
hipertonía, pensamiento anormal, rinitis, faringitis, sinusitis, aumento de la tos,
laringitis, bronquitis, disnea, rash, sudoración, herpes simplex, acné, prurito,
alteración del gusto, trastornos auditivos, otalgia, ambliopía, dismenorrea,
infección urinaria, candidiasis vaginal, metrorragia, trastornos menstruales.

Pereira et al, en la publicación que hicieron en 2002 para medicina clínica

barcelona, mencionan que a pesar de que los fármacos anorexigenicos utilizados
en décadas pasadas fueron descontinuados por producir daños valvulares
(regurgitación mitral), la sibutramina no causa dicha lesión o similares de novo a
corto plazo. Finalmente señalan que en pacientes que siguen un tratamiento que
se extenderá, será necesario el realizar ecografías de seguimiento para descartar
dichos daños valvulares con el tiempo.
Si bien la mayoría de los estudios sobre la sibutramina mencionan una
disminución de factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares y
metabólicas, la verdad es que la administración de este fármaco debe ser valorada
y puesta en la balanza del costo-beneficio. Tal vez el tratamiento por si solo pueda
traer ciertos beneficios para el paciente, pero se ha comprobado que lo que
disminuirá los factores de riesgo es la modificación del estilo de vida del paciente.

Además, el paciente debe ser evaluado integralmente para ser candidato al uso
del fármaco, ya que este le puede traer más consecuencias negativas si los
intereses de la terapia no son tan prioritarios.

Durante la terapia, será necesario tener un especial control adecuado tanto de las
constantes fisiológicas del paciente, ya que una simple señal de reacción adversa
como la agitación, nos puede indicar un problema que el fármaco inicie o empeore
en nuestro paciente, como se ha determinado en el pasado con otros fármacos
anorexigenicos.

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