Вы находитесь на странице: 1из 9

ЛЕКЦИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ


АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА:
ЧТО ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ВАЖНО ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
А.В. Хапалюк
Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Ингибиторы АПФ прочно заняли лидирующее место в кардиологии. По химическому строению


ингибиторы АПФ отличаются друг от друга. В то же время основные фармакокинетические и фарма-
кодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле воз-
действует с активным центром ангиотензинпревращающего фермента. Все ингибиторы АПФ можно
разделить на 2 группы: активные лекарственные формы и пролекарства. Окончательного ответа на во-
прос, являются ли все препараты класса ингибиторов АПФ взаимозаменяемыми, пока нет. С точки зрения
медицинской практики, назначать отдельные ингибиторы АПФ целесообразно по показаниям, доказанным
клиническими исследованиями.

Концепция «нейрогуморальной модуляции» рушение функционирования эндотелия, заключа-


в фармакотерапии заболеваний сердечно- ющееся в том, что в ответ на одни и те же стиму-
сосудистого континуума. К фундаментальным лы (например, воздействие ацетилхолина) вместо
научным достижениям современной кардиологии физиологической дилатации происходит вазокон-
следует отнести доказательства патофизиологи- стрикция – возникает дисфункция эндотелия. Па-
ческой общности многих заболеваний сердечно- тологические процессы, приводящие к эндотели-
сосудистой системы (артериальной гипертензии, альной дисфункции, возникают практически сразу
ишемической болезни сердца  – ИБС, инфаркта после воздействия повреждающего агента.
миокарда, хронической сердечной недостаточно- Дисфункция эндотелия лежит в основе про-
сти – ХСН), нашедшие свое отражение в понятиях грессирования практически всех сердечно-
«сердечно-сосудистого континуума» и концепции сосудистых заболеваний, включая артериальную
«нейрогормональной модуляции» в фармакотера- гипертензию, сахарный диабет, метаболический
пии сердечно-сосудистых заболеваний. Порази- синдром, атеросклероз, все формы ИБС, сердеч-
тельно, но и представление о сердечно-сосудистом ную недостаточность.
континууме, и концепция «нейрогормональной Одним из основных механизмов развития эн-
модуляции» в фармакотерапии этих заболеваний дотелиальной дисфункции является снижение
во многом обязаны изучению фармакодинамиче- синтеза и/или биодоступности NО. Это может про-
ских и клинических эффектов ингибиторов АПФ. исходить как вследствие инактивации эндотели-
Суть нейрогормональной теории развития альной NO-синтетазы или понижения плотности
сердечно-сосудистых заболеваний заключается М-холиночувствительных рецепторов на поверхно-
в следующем: после воздействия первичного по- сти эндотелиальных клеток, раздражение которых
вреждающего фактора, которым может быть ок- приводит к образованию монооксида азота, так и
сидативный стресс (процесс накопления внутри в результате оксидативного стресса, усиливающего
клеток свободных радикалов), а также такие пато- деградацию NO. Дисфункция эндотелия с дефици-
физиологические механизмы развития сердечно- том NO, повышением экспрессии факторов роста и
сосудистых заболеваний, как перегрузка давлени- генов белкового синтеза приводит к гипертрофии и
ем, некроз миокарда, происходит гиперактивация пролиферации гладкомышечных клеток, усиленной
ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпати- выработке межклеточного матрикса, прежде всего
ческой нервной систем (соответственно РААС и коллагена.
СНС). В результате повышается содержание ряда Важным медиатором вазодилатации являет-
нейрогормонов: эндотелина-1, вазопрессина, ся брадикинин  – нонапептид, который образует-
эндотелий-релаксирующего фактора, или моно- ся из кининогена под влиянием калликреина. Он
оксида азота (NO), простациклина, брадикинина, воздействует на В2-брадикининовые рецепторы
натрийуретических пептидов. При длительном в сосудистом эндотелии, что способствует вы-
воздействии этих факторов между ними развива- свобождению двух вазодилататоров  – моноокси-
ется дисбаланс, нарушающий местные процессы да азота и вазодилатирующих простагландинов
пролиферации, миграции клеток крови в сосуди- (простациклина и PG E2). Распад брадикинина на
стую стенку, локального гемостаза и сосудистого неактивные пептиды происходит под действием
тонуса. В результате происходит постепенное на- дипептидилкарбоксипептидазы. Активность ди-

54 ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


ЛЕКЦИЯ

пептидилкарбоксипептидазы обусловлена нали- Таким образом, в связи с большой ролью дис-


чием аминокислот аргинина, лизина, тирозина и баланса нейрогормональных систем в развитии
атома Zn. Фермент локализован на поверхности заболеваний сердечно-сосудистого континуума
эндотелиальных клеток сосудов, в эпителиальных «нейрогуморальная модуляция» является важной
клетках почек, желудочно-кишечного тракта, по- терапевтической задачей в лечении всех сердечно-
ловых путей, в яичках, нейронах, дендритах. сосудистых заболеваний. Решению данной задачи
Действует дипептидилкарбоксипептидаза не- способствуют нейрогормональные модуляторы, к
специфично: в калликреин-кининовой системе которым относятся ингибиторы АПФ.
этот фермент определяют как кининазу II, в систе- Иисторическая справка. История появления
ме РААС  – ангиотензинпревращающий фермент ингибиторов АПФ такова: в 1965 г. бразильский уче-
(АПФ), который превращает ангиотензин I (ATI) в ный S.H. Perreira, изучая яд гремучей змеи Bothrops
ангиотензин II (ATII). Jararaca, обнаружил смесь пептидов, способных
Активация РААС начинается со взаимодействия стабилизировать брадикинин. Эта смесь пепти-
ренина с альфа-2-глобулином (ангиотензиноге- дов была названа брадикинин-потенцирующими
ном), в результате чего образуется слабоактивный пептидами. В 1968 г. было доказано, что фермент,
декапептид ангиотензин I. Последний под влияни- стабилизирующий брадикинин, блокирует ангио-
ем ангиотензинпревращающего фермента пре- тензинпревращающий фермент. В 1971 г. непо-
вращается в октапептид ангиотензин II. средственно из яда змеи Jararaca был выделен и
Ангиотензин II оказывает выраженное сосудо- испытан первый ингибитор АПФ – тепротид. Одна-
суживающее действие (в 40 раз сильнее, нежели ко препарат был токсичным, нестойким и обладал
норадреналин), а также стимулирует в коре над- крайне низкой биодоступностью, что требовало
почечников секрецию альдостерона. Альдостерон внутривенного введения.
увеличивает резорбцию Na+ и обмен ионов К+ и В 1975 г. в лабораториях компании «Bristol-
Н+. В результате увеличивается объем циркули- Myers Squibb» был синтезирован первый перо-
рующей жидкости, возникают легкая гипокалие- ральный ингибитор АПФ – каптоприл.
мия и метаболический алкалоз. ATII специфически В 1977 г. R.K. Ferguson опубликовал в журнале
связывается с рецепторами эффекторных клеток, «Lancet» первую работу о применении каптоприла
которые в результате стимуляции «вторичных по- у больных артериальной гипертензией.
средников» активируют ток кальция в клетках  – В 1986 г. каптоприл был зарегистрирован в
возникает вазоконстрикция. США как антигипертензивное лекарственное сред-
В сердце, наряду с констрикцией коронарных ство. Далее последовали регистрации каптоприла
артерий, ATII производит положительный инотроп- по следующим показаниям:
ный эффект (непосредственно или в результате 1987 г. – для лечения хронической сердечной недо-
пресинаптического «облегчения», высвобождения статочности;
норадреналина), а также может способствовать 1993 г. – для лечения инфаркта миокарда;
развитию аритмий в условиях ишемии. 1994 г. – для лечения диабетической нефропатии.
Дальнейшее превращение ATII в ATIII происхо- Впоследствии были синтезированы и другие
дит под влиянием ангиотензиназы. ATIII действует, ингибиторы АПФ, обладающие общим механиз-
как АТII, но менее активно. мом действия, – способностью тормозить превра-
Tаким образом, повышение активности ан- щение ангиотензина I в ангиотензин II.
гиотензинпревращающего фермента на поверх- Успехи в лечении ингибиторами АПФ сердечно-
ности эндотелиальных клеток ускоряет дегра- сосудистых заболеваний оказались столь велики,
дацию брадикинина и тем самым (вследствие что последняя четверть ХХ в. иногда называется
отсутствия адекватной стимуляции брадики- «эрой ингибиторов АПФ».
ниновых В2- и М-ацетилхолиновых рецепторов Фармакодинамика. Ингибиторы АПФ по-
эндотелия) приводит к снижению синтеза эндо- давляют ангиотензинпревращающий фермент
телийрелаксирующего фактора – NO. (кининазу II), что снижает активность ренин-
С другой стороны, увеличение синтеза ангио- ангиотензин-альдостероновой и симпатической
тензина II стимулирует АТI-рецепторы, локализо- нервной систем, повышает уровень брадикинина.
ванные в пресинаптических нервных окончаниях, Вмешиваясь в каскад превращений в РААС, пре-
что приводит к усилению высвобождения нора- параты вызывают снижение концентрации АТII
дреналина в синапс и повышению активности СНС. и альдостерона в плазме крови (уменьшение се-
Установлено также, что ангиотензин II увеличивает креции альдостерона способствует увеличению
активность факторов роста и пролиферации, сти- натрийуреза), а также (по механизму обратной
мулирует выработку альдостерона в коре надпо- связи) содействуют увеличению секреции рени-
чечников. В свою очередь, альдостерон действует на. Повышение концентрации ренина в резуль-
на дистальные канальцы почек, что приводит к на- тате feed-back-механизма ведет к увеличению
коплению Na+ и экскреции К+. концентрации АТI. В этих условиях скорость «по-

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


55
ЛЕКЦИЯ

требления» ангиотензиногена преобладает над В почках активация РААС (увеличение образо-


скоростью его синтеза в печени. Уровень ангио- вания АТII и альдостерона) приводит к развитию
тензиногена в результате уменьшается. клубочковой гипертензии с последующей гибелью
Однако образование АТII из АТI происходит не клубочков, постепенному снижению фильтрации и
только под влиянием АПФ, но и под действием росту протеинурии. В результате поступления в по-
ферментов, на которые не действуют ингиби- чечные канальцы повышенного количества бел-
торы АПФ: химаз (в сердце), катепсина-G, эндо- ков плазмы в клетках почечных канальцев разви-
телиальной клеточной пептидилдипептидазы, ваются метаболические нарушения: активируются
почечной карбоксипептидазы. Считается, что различные провоспалительные факторы (хемоки-
АПФ-зависимое образование АТII составляет ны, факторы роста), что способствует развитию
лишь около 10–15 %, тогда как альтернативные воспалительной реакции в интерстиции почек и в
пути ответственны за образование остальных конечном итоге приводит к тубулоинтерстициаль-
85–90  % пептида, активируемого при лечении ному фиброзу и хронической почечной недоста-
ингибиторами АПФ, особенно на фоне увеличе- точности.
ния концентрации ренина и, соответственно, Блокада образования АТII подавляет процессы
повышения содержания ангиотензиногена. Этим ремоделирования, тем самым улучшая прогноз
можно объяснить эффект «ускользания» из-под сердечно-сосудистых заболеваний. Снижая дегра-
влияния ингибиторов АПФ, что проявляется в дацию брадикинина, ингибиторы АПФ увеличива-
сглаженности кривой зависимости антигипер- ют выработку эндотелием сосудов NO и проста-
тензивного эффекта от дозы при приеме боль- гландинов – субстанций, вызывающих расширение
шинства ингибиторов АПФ. сосудов. Кроме того, брадикинин блокирует про-
РААС является двухкомпонентной системой, цессы гипертрофии кардиомиоцитов и вызывает
имеющей циркулирующее и локальное звенья. регресс процессов кардиофиброза.
Согласно биохимическим исследованиям, 90–99 % Системные эффекты ингибиторов АПФ.
АПФ содержится в тканях, среди которых первое Сердечно-сосудистые эффекты:
место занимает мембрана клеток сосудистого эн- – системная артериальная вазодилатация (сни-
дотелия, и лишь 1–10 % находится в циркулирую- жение системного АД, общего сосудистого пери-
щем русле крови. Кроме эндотелия сосудов, АПФ ферического сопротивления и после нагрузки на
содержится в паренхиме многих тканей, включая левый желудочек);
почки и сердце. Циркулирующий компонент РААС – обратное развитие гипертрофии миокарда
обеспечивает кратковременный контроль над левого желудочка и предотвращение гипертро-
состоянием сердечно-сосудистого и почечного фии гладкой мускулатуры и фиброзных изменений
гомеостаза (по принципу «быстрого реагирова- в стенке артерий (процессов ремоделирования).
ния»). Тканевая РААС является системой длитель- ● Нейрогуморальные эффекты:
ного действия, и активность тканевой РААС нарас- – ингибиторы АПФ, тормозя активность кини-
тает постепенно. Именно тканевые компоненты назы II, уменьшают инактивацию брадикинина и
РААС вызывают хронические неблагоприятные и других кининов, которые сами по себе, а также,
трудноустранимые последствия. Так, в миокарде являясь активаторами фосфолипазы, повышают
локально синтезируются проонкогены (факторы, образование простагландин-синтетазы, последую-
регулирующие процессы клеточного роста и де- щий синтез простагландинов Е2 и I2 (простацикли-
ления), которые вызывают развитие гипертрофии на) и оказывают сосудорасширяющее и натрийу-
мышечных волокон и изменение архитектоники ретическое действие;
миокарда, стимуляцию роста фибробластов и вы- – уменьшение синтеза и секреции альдосте-
работки ими белка соединительной ткани, вслед- рона увеличивает выделение из организма Na+ и
ствие чего активируются фибротические процессы воды и задерживает К+;
и отложение соединительной ткани между мышеч- – снижение активности СНС: АТII активиру-
ными волокнами. АТII принимает участие в меха- ет симпатические центры продолговатого мозга,
низмах генетического ответа, результатом которо- усиливая симпатическое влияние на сердце и со-
го является ускорение программируемой смерти суды, а также стимулирует передачу импульсов в
клеток, или апоптоза. Аналогичные изменения симпатических нервных окончаниях и вегетатив-
развиваются в гладкой мускулатуре. Эти процессы ных ганглиях (АТII стимулируют пресинаптические
получили название ремоделирования. В результате альфа2-рецепторы, что повышает выделение нора-
ремоделирования повышается ригидность мио- дреналина, стимулирующего постсинаптические
карда и возникает диастолическая дисфункция, альфа1-рецепторы; примечательно, что вазо-
утолщается средняя оболочка гипертензивных со- констрикция посредством стимуляции альфа1- и
судов, уменьшается их просвет и увеличивается альфа2-рецепторов вызывается АТII в дозе, кото-
количество внеклеточного матрикса, что приводит рая сама по себе не является вазоконстриктор-
к повышению сосудистого сопротивления. ной) – ингибиторы АПФ приводят к уменьшению

56 ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


ЛЕКЦИЯ

влияния симпатической нервной системы на то- у больных с выраженной дисфункцией левого же-
нус сосудов; лудочка (ХСН), которые, как правило, принимают
– повышение тонуса блуждающего нерва; диуретики. Связано это с тем, что прием диурети-
– уменьшение высвобождения аргинин-вазо­ ков увеличивает выведение Na+ c мочой; это при-
прессина (антидиуретического гормона), что сни- водит к увеличению синтеза ренина и активации
жает концентрацию натрия и хлора в проксималь- ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В
ном канальце нефрона и повышает выведение подобных условиях ингибиторы АПФ проявляют
жидкости из организма; максимальный эффект, так как количество субстра-
– увеличение высвобождения монооксида азо- та, с которым они взаимодействуют, также макси-
та (эндотелиального фактора расслабления) в со- мально. В этих случаях лучше отменить диуретики
судистой стенке, почках и головном мозге; за 24–72 ч до начала приема ингибиторов АПФ. К
– уменьшение секреции эндотелина-I (эндотелин-I развитию гипотонии после первой дозы предрас-
известен как вазоконстриктор с митогенными полагают пожилой возраст, стеноз почечной арте-
свойствами, его уровень повышен у больных ар- рии (в т. ч. нераспознанный) и заболевания почек.
териальной гипертензией, хронической сердечной Нарушение функции почек при лечении ин-
недостаточностью, у больных легочной гипертен- гибиторами АПФ чаще встречается у больных с
зией); явной или скрытой патологией почек, включая
– уменьшение содержания предсердного на- двустороннее поражение почечных артерий: при
трийуретического пептида (фактора) в крови и стенозе почечных артерий в результате уменьшен-
миокарде вследствие уменьшения пред- и постна- ного постстенотического перфузионного давления
грузки и, соответственно, конечного диастоличе- ауторегуляторно (компенсаторно) увеличивает-
ского давления в левом желудочке и давления в ся секреция АТII и, соответственно, повышается
левом предсердии. сопротивление в эфферентных артериолах. Это
● Почечные эффекты: приводит к увеличению фильтрационного дав-
– блокада внутрипочечного синтеза АТII и сни- ления, что поддерживает фильтрационную спо-
жение активности тромбоцитов (содержат липид- собность нефрона. Ингибиторы АПФ блокируют
ный медиатор воспаления, продукция которого за- действие АТII на выносящий сосуд, в большей сте-
висит от активности внутрипочечного АТII); пени снижая сопротивление в vas efferens, чем в
– снижение повышенного гидравлического дав- vas afferens. Вследствие расширения эфферентной
ления в клубочковых капиллярах за счет преимуще- артерии клубочка кровоток в нем повышается, но
ственной вазодилатации эфферентных артериол, гломерулярная фильтрация снижается. В случае
в результате чего уменьшается проницаемость ба- двустороннего стеноза (или одностороннего – при
зальной мембраны для белков и подавляется про- сниженной функции второй почки) выделитель-
лиферация мезангиума, что замедляет развитие ная функция почек значительно падает.
гломерулосклероза. Указанные почечные эффек- Риск развития протеинурии, гиперкалиемии и
ты обусловлены не только снижением концентра- повышения уровня креатинина в сыворотке крови
ции АТII, но и увеличением уровня брадикинина увеличен у больных с гиповолемией и гипонатри-
и простагландинов. Важно иметь в виду, что при емией (например, у тех, кто получает диуретики и
применении иАПФ положительная клиническая нестероидные противовоспалительные препара-
динамика у больных диабетической нефропатией ты, особенно калийсберегающие диуретики и ин-
наблюдается как у гипертоников, так и у больных с дометацин, который блокирует образование сосу-
нормальным АД. дорасширяющих простагландинов).
Кроме того, ингибиторы АПФ способны по- Появление кашля, а также ангионевротиче-
давлять многие механизмы атерогенеза, включая ского отека (отека Квинке) связывают со спо-
окислительную модификацию липопротеидов низ- собностью ингибиторов АПФ повышать уровень
кой плотности, адгезию макрофагов на сосудистой брадикинина и субстанции Р, которые раздражают
стенке и их миграцию в интиму сосудов, миграцию окончания чувствительных волокон блуждающего
гладкомышечных сосудистых клеток в очаг атеро- нерва. Кашель является наиболее частым побоч-
склеротического воспаления, уменьшать агрега- ным эффектом всех ингибиторов АПФ. Частота его
цию тромбоцитов, увеличивать уровень тканевого появления колеблется от 0,5 до 10  %. Как прави-
активатора плазминогена. ло, он не зависит от дозы препарата, рецидиви-
Побочные реакции на ингибиторы АПФ. рует при повторном назначении того же самого
Всем иАПФ свойственны такие побочные эффек- или другого ингибитора АПФ. Тем не менее, опи-
ты, как артериальная гипотония, гиперкалиемия, саны случаи, когда кашель не возобновлялся при
нарушение функции почек, сухой кашель и ангио- уменьшении дозы либо при замене одного инги-
невротический отек. битора АПФ на другой. Ангионевротический отек
Артериальная гипотония. Развивается обыч- также является характерным побочным эффектом
но после приема первой дозы ингибиторов АПФ иАПФ. Он встречается гораздо реже (в 0,1–0,5  %

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


57
ЛЕКЦИЯ

случаев), однако отек Квинке, в отличие от каш- лее доказанным действием являются рамиприл и
ля, может представлять угрозу жизни пациен- периндоприл.
та. Сухой кашель обычно возникает в течение Улучшение течения ишемической болезни серд-
первого месяца от начала терапии ингибитора- ца у больных артериальной гипертензией при
ми АПФ, ангионевротический отек  – в течение применении ингибиторов АПФ обусловлено сни-
первой недели. жением пред- и постнагрузки, коронарной ва-
К неспецифическим побочным действиям ин- зодилатацией за счет снижения локального воз-
гибиторов АПФ относят нарушения вкусовых ощу- действия ангиотензина II, антипролиферативного
щений (характерно для каптоприла, объясняется и антиатеросклеротического эффектов, улучше-
наличием в молекуле каптоприла сульфгидриль- ния эндотелиальной функции, предупреждения
ной группы), лейкопению (нейтропению), кожные прогрессирования гипертрофии миокарда. Эти
высыпания, диспептические расстройства, сла- эффекты доказаны клинически, прежде всего в
бость, снижение быстроты реакций, способности к исследованиях HOPE (Heart Outcomes Protection
концентрации. Кроме того, следует опасаться воз- Evaluation  – с рамиприлом) и EUROPA (EURopean
можного неблагоприятного действия ингибиторов trial On reduction of cardiac events with Perindopril in
АПФ на развитие плода при незапланированной stable coronary Artery disease – с периндоприлом).
беременности. Артериальная гипертензия при поражении
Клиническое применение. Применение ин- почек. Артериальная гипертензия является ре-
гибиторов АПФ при изолированной артери- шающим фактором прогрессирования хрониче-
альной гипертензии. Интерес к иАПФ как к ан- ской почечной недостаточности любой этиологии;
тигипертензивным средствам неуклонно растет. адекватный контроль АД замедляет ее развитие.
Это обусловлено двумя факторами. Во-первых, в Особое внимание следует уделять нефропротек-
последние годы произошли изменения представ- ции при диабетической нефропатии. Необходимо
лений о патофизиологических механизмах артери- добиваться жесткого контроля артериального дав-
альной гипертензии. Если ранее главенствующая ления (АД < 130/80 мм рт.ст.) и уменьшения про-
роль отводилась гемодинамическим нарушени- теинурии или альбуминурии (микроальбуминурии
ям, то в настоящее время артериальная гипертен- или макроальбуминурии) до величин, близких к
зия рассматривается прежде всего как «болезнь нормальным. Давно известно, что ангиотензин II
эндотелия». Во-вторых, результаты проведенных может вызывать протеинурию, поскольку содей-
клинических исследований доказали эффектив- ствует сокращению клубочков, при котором раз-
ность ингибиторов АПФ в снижении сердечно- мер гломерулярных пор увеличивается. Лечение
сосудистых осложнений у больных артериальной ингибиторами АПФ приводит к снижению тонуса
гипертензией. отводящей артериолы, что и объясняет нефропро-
В Европе показание к назначению ингибиторов текторный эффект ингибиторов АПФ.
АПФ при артериальной гипертензии определено Применение ингибиторов АПФ при хрони-
как класс I при уровне доказанности А. ческой сердечной недостаточности и асим-
Применение ингибиторов АПФ при арте- птоматической систолической дисфункции
риальной гипертензии в сочетании с другой левого желудочка. Все клинические проявления
патологией (сахарным диабетом, ИБС, при сердечной недостаточности тесно взаимосвяза-
поражении почек). Сочетание сахарного диабета ны с повышением нейрогуморальной активности
(СД) и артериальной гипертензии заслуживает осо- (таблица). Из таблицы следует, что основным фак-
бого внимания, поскольку оба заболевания служат тором, ускоряющим декомпенсацию миокарда и
факторами риска многих микро- и макрососуди- прогрессирование ХСН, является высокая актив-
стых поражений, включая инфаркт миокарда, ИБС, ность РААС. Не удивительно, что, в соответствии
ХСН, периферические сосудистые заболевания, и с Европейскими рекомендациями, показание к
способствуют увеличению сердечно-сосудистой назначению ингибиторов АПФ при ХСН, а также
смертности. асимптоматической систолической дисфункции
Для больных СД установлен целевой уровень левого желудочка (при фракции выброса менее
АД  <  130/80  мм  рт.ст. Для достижения целевого 40–45  %) определено как класс I при уровне до-
АД чаще необходима комбинированная терапия. казанности А.
Наилучший ренопротективный эффект достигает- Полагают, что доз иАПФ, эффективных в качестве
ся при СД I и II типов включением в комбинацию антигипертензивных, при сердечной недостаточности
ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ан- может оказаться мало, т. к. для ингибирования тка-
гиотензина II. невого звена РААС (в миокарде) могут потребовать-
Наличие микроальбуминурии у больных СД I ся более высокие дозы. В связи с этим предпочти-
и II типов является показанием для антигипертен- тельнее использовать лекарственные препараты,
зивной терапии, вызывающей блокаду РААС, вне дозирование которых основывается на результатах
зависимости от уровня АД. Препаратами с наибо- контролируемых клинических исследований.

58 ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


ЛЕКЦИЯ

Связь клинических признаков применении ингибиторов АПФ. Рядом исследова-


сердечной недостаточности ний  – SAVE (Survival And Ventricular Enlargement  –
и нейрогуморальной активности с каптоприлом), ISIS 4 (International Study of Infarct
Survival  – с каптоприлом), CONSENSUS-2 (the 2nd
Клинический
признак
Нейрогуморальные проявления Cooperative New Scandinavian Enalapril Survial
Тахикардия Активация симпатической нервной Study – с эналаприлом), SMILE (Survival of Myocardial
системы и ослабление влияния пара- Infarction Long-term Evaluation  – с зофеноприлом),
симпатической TRACE (TRAndolapril Cardiac Evaluation – с трандола-
Задержка соли Активация РААС и СНС, повышение прилом), GISSI 3 (Gruppo Italiano per lo Studio della
и воды почками уровня антидиуретического гормона, Sopravvivenza nell´ Infarcto Miocardico  – с лизино-
эндотелина-1 прилом), AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy  – с
Повышение Повышение уровня предсердного рамиприлом) – было установлено, что ингибиторы
проницаемо- нат­рий­уретического гормона АПФ существенно уменьшают летальность у лиц,
сти капилляров
перенесших острый инфаркт миокарда, если их на-
(образование
отеков) значают в первые дни заболевания после стабили-
Артериальная Активация РААС и СНС, повышение зации гемодинамики и применяют по показаниям.
констрикция уровня эндотелина-1 Таким образом, сфера применения ингиби-
Венозная Активация РААС и усиление СНС- торов АПФ не ограничивается артериальной ги-
констрикция опосредованного рефлекса пертензией. Клиническая эффективность иАПФ
установлена при хронической сердечной недо-
статочности, у больных после инфаркта миокарда,
В соответствии с данными клинических иссле- при диабетической и недиабетической нефропа-
дований рекомендуется следующий алгоритм ти- тии, у больных ИБС и сахарным диабетом.
трования ингибиторов АПФ: Классификации ингибиторов АПФ. Химиче-
– каптоприл – стартовая доза 6,25–12,5 мг 3 раза ская классификация. Общепринятой классифи-
в день, целевая доза – 30–150 мг 3 раза в день; кации ингибиторов АПФ не существует. Наибо-
– лизиноприл – стартовая доза 2,5-5 мг в сутки, лее популярна классификация, согласно которой
целевая доза – 10–20 мг в сутки в один прием; иАПФ подразделяются на 4 основные группы в за-
– рамиприл  – стартовая доза 2,5 мг 2 раза в висимости от того, какая химическая группа в их
день, целевая доза – 5 мг 2 раза в день или 10 мг молекуле связывается с ионом цинка в активном
однократно в сутки; центре ангиотензинпревращающего фермента:
– трандолаприл – стартовая доза 1 мг однократ- 1) препараты, содержащие сульфгидрильную
но в сутки, целевая доза – 4 мг в сутки однократно.; группу (каптоприл);
– эналаприл  – стартовая доза 2,5 мг 2 раза в 2) препараты, содержащие карбоксиалкиль-
день, целевая доза –10–20 мг в сутки в 2 приема. ную группу (лизиноприл, периндоприл, рамиприл,
Применение ингибиторов АПФ для профи- трандолаприл, эналаприл и др.);
лактики прогрессирования постинфарктной 3) препараты, содержащие фосфонильную
дисфункции левого желудочка. Клинически зна- группу (фозиноприл);
чимое влияние ингибиторов АПФ на конечные 4) препараты, содержащие гидроксамовую
точки у больных инфарктом миокарда объясняет- группу (идраприл).
ся уменьшением активности нейрогормональных Следует однако заметить, что химическая клас-
систем (в частности, снижением прямого кардио- сификация ингибиторов АПФ пока не нашла прак-
токсического эффекта ангиотензина II, с которым тического применения, т. к. основные фармакоки-
связывают развитие желудочковых аритмий и нетические и фармакодинамические особенности
внезапной смерти), уменьшением влияния ан- препаратов не зависят от того, какая химическая
гиотензина на факторы роста, ответственные за группа в их молекуле воздействует с активным
гипертрофию миоцитов и отложение коллагена, центром ангиотензинпревращающего фермента.
уменьшением напряжения миокарда и связанной Фармакокинетическая классификация. Все
с ним потребности сердечной мышцы в кисло- ингибиторы АПФ можно разделить на 2 группы:
роде, устранением вазоконстрикции коронарных – активные лекарственные формы (каптоприл,
сосудов, а также повышением экскреции натрия лизиноприл);
и воды, уменьшением продукции альдостерона в – пролекарства (все остальные). После гидро-
надпочечниках. Кроме того, ингибиторы АПФ ак- лиза в печени и/или слизистой пролекарства об-
тивируют физиологический фибринолиз. разуют активные метаболиты (прилаты).
Логично, что при острой ишемии миокарда Почечная экскреция – основной путь элимина-
(инфаркте миокарда) наиболее эффективное за- ции всех известных ингибиторов АПФ и их актив-
медление прогрессирования сердечной недо- ных метаболитов, поэтому у больных с почечной
статочности должно наблюдаться при раннем недостаточностью терапию обычно рекомендуют

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


59
ЛЕКЦИЯ

начинать с назначения более низких доз ингиби- альный подбор дозы и ее коррекцию для исклю-
торов АПФ, чем у больных с нормальной функцией чения гипотонии.
почек. Фармакокинетическая классификация инги-
Среди ингибиторов АПФ есть несколько пре- биторов АПФ (по L. Opie). Учитывая данные о
паратов с двумя путями элиминации или преиму- физико-химических свойствах и фармакокинети-
щественно с печеночной элиминацией: рамиприл ческих особенностях ингибиторов АПФ, L. Opiе (1994)
(60  % выделяется с мочой, 40  %  – посредством предложил разделить все препараты на 3 класса:
печеночной элиминации), фозиноприл (50  %  – I класс  – липофильные ингибиторы АПФ типа
почками, 50 % – с желчью и калом), трандолаприл каптоприла (лекарства);
(около 33 % выделяется с мочой, 66 % – с желчью II класс  – липофильные пролекарства, прото-
и калом), моэксиприл (13  % выделяется с мочой, типом которых является эналаприл. К этой группе
53 % – посредством печеночной элиминации). Со- относятся также рамиприл, фозиноприл, трандо-
вершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ при лаприл.
почечной недостаточности более безопасны при III класс – гидрофильные препараты типа лизи-
длительном применении, чем препараты с преи- ноприла.
мущественно почечной элиминацией. II класс разделен на три подкласса:
На биодоступность лизиноприла, рамиприла, IIа  – препараты с преимущественно почечной
фозиноприла и эналаприла пища влияния не ока- элиминацией (более 60 %) – периндоприл, энала-
зывает. Каптоприл, моэксиприл и периндоприл прил;
надо принимать натощак. IIb – препараты с двумя основными путями эли-
Клиническое значение имеет продолжитель- минации – моэксиприл, рамиприл, фозиноприл;
ность гипотензивного действия отдельных ингиби- IIс  – препараты с преимущественно печеноч-
торов АПФ, от которой зависит кратность их прие- ной элиминацией (более 60 %) – трандолаприл.
ма в течение суток. Естественно, липофильные ингибиторы АПФ
Продолжительность действия ингибиторов легче, чем гидрофильные препараты, проникают
АПФ определяется временем создания максималь- в ткани. Защитники клинической значимости ли-
ной концентрации препарата, временем полувы- пофильности подчеркивают возможность более
ведения и степенью связывания с белками плазмы эффективного воздействия ингибиторов АПФ на
(чем выше связывание, тем длительнее действие). тканевые ферменты, например, на АПФ клеток эн-
По продолжительности гипотензивного дей- дотелия сосудов. С другой стороны, необходимо
ствия отдельных ингибиторов АПФ можно выде- отметить, что фермент локализуется на поверхно-
лить: сти клеток эндотелия со стороны просвета сосудов,
1) препараты короткого действия, которые сле- и, тем самым ингибитору АПФ нет необходимости
дует назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл); проникать в клетку, чтобы вызвать ингибирующий
2) препараты со средней продолжительностью эффект. В частности, не обнаружено существенных
действия, которые необходимо назначать 1–2 раза различий в клинической эффективности липо-
в сутки (рамиприл, эналаприл, фозиноприл); фильного ингибитора АПФ эналаприла и гидро-
3) препараты длительного действия, которые в фильного препарата лизиноприла. Полагают, что
большинстве случаев обеспечивают круглосуточ- это обусловлено особенностями строения и функ-
ный контроль уровня АД при приеме один раз в циональной активности гормональной (раство-
сутки (лизиноприл, периндоприл, трандолаприл). римой) и тканевой РААС: их ключевые ферменты
Следует заметить, что данные литературы, каса- доступны как для липофильных, так и для гидро-
ющиеся продолжительности антигипертензивного фильных ингибиторов АПФ, что позволяет им обе-
действия различных ингибиторов АПФ, противо- спечивать протективные эффекты.
речивы. Эти противоречия связаны с тем, что для Таким образом, как химическая, так и фар-
оценки длительности действия назначались раз- макокинетическая классификации ингибиторов
ные дозы препаратов и использовались разные АПФ не имеют основополагающего значения при
методы оценки. Так, антигипертензивный эффект выборе ингибитора АПФ в клинической практике.
моэксиприла в дозе 15 мг сохраняется на протяже- Решающую роль играют результаты клинических
нии 24 ч, тогда как эффект препарата в дозе 7,5 мг – исследований.
не более 14 ч. Суточную дозу рамиприла, равную Проблема взаимозаменяемости ингиби-
5  мг, следует принимать однократно, 10 мг  – как торов АПФ. Широко обсуждается вопрос о том,
однократно, так и разделять на два приема. насколько правомочна экстраполяция данных, по-
Какое клиническое значение имеет кратность лученных в отношении одного ингибитора АПФ,
приема? С позиций комплаентности предпочти- на другие препараты этого класса? Поскольку фар-
тельным является однократный прием препарата. макодинамика и системные эффекты всех ингиби-
В то же время возможность назначения препарата торов АПФ схожи, есть основания обсуждать про-
дважды в сутки существенно облегчает индивиду- блему «классовых эффектов» ингибиторов АПФ.

60 ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


ЛЕКЦИЯ

Однозначного научного определения «классо- сутствию либо снижению эффекта терапии. Так,
вого эффекта» нет (C.D. Furberg et al., 1999). Тем не снижение смертности от ХСН при использовании
менее, группировка препаратов обычно основана эналаприла в дозе 40 мг (CONSENSUS-2) оказалось
на общем механизме действия. Общее свойство большим, чем при применении дозы, равной 20 мг
всех ингибиторов АПФ  – способность тормозить (SOLVD): 27 % против 16 %.
дипептидилкарбоксипептидазу (ангиотензинпрев- Значение биологической и терапевтиче-
ращающий фермент, или кининазу II). Ингибиторы ской эквивалентности препаратов в их вза-
АПФ – класс препаратов, имеющих ряд четко уста- имозаменяемости. Следует помнить, что все
новленных характеристик: снижение АД, умень- показания, противопоказания, клинические и не-
шение клинических проявлений сердечной не- желательные эффекты лекарственного средства
достаточности и продление жизни больных ХСН, определяются по мере его разработки в ходе до-
улучшение клинических проявлений диабетиче- клинических и клинических исследований.
ской нефропатии. Высокая воспроизводимость В процессе клинических испытаний новых фар-
результатов лечения артериальной гипертензии макологических средств выделяют 4 взаимосвя-
и сердечной недостаточности, полученная в не- занные фазы.
скольких десятках клинических рандомизирован- Фаза 1. Это клинико-фармакологическая фаза,
ных исследований, позволяет утвердительно гово- в которой проводится изучение фармакокинети-
рить о классовых характеристиках ингибиторов АПФ. ки и фармакодинамики лекарственного средства,
В то же время, с позиций доказательной ме- определяется диапазон безопасных доз и наибо-
дицины, нельзя путать эффективность действия лее частые токсические эффекты, не установлен-
ингибиторов АПФ с механизмом их действия, т. е. ные в доклинических исследованиях.
суррогатной, «заместительной» эффективностью Фаза 2. Главная цель данной фазы – оценка без-
(например, снижение АД). Всегда необходимо со- опасности и переносимости препарата. В этой фазе
относить, насколько «мягкие», или «суррогатные», проводятся первые исследования лекарственного
точки (нормализация АД, уменьшение присту- средства у пациентов, для лечения которых оно
пов стенокардии, длительности госпитализации) предназначено. Изучается фармакокинетика, фар-
трансформируются в улучшение прогноза жизни макодинамика, определяются дозы для последую-
больных, т.  е. влияют на “твердые” точки (смерть, щих расширенных контролируемых исследований,
инсульт, инфаркт, тяжелые аритмии, преходящие эффективность и безопасность.
нарушения мозгового кровообращения). Фаза 3. В этой фазе проводятся клинические ис-
Противники «классового эффекта» ингибито- пытания, в которых участвуют от нескольких сотен
ров АПФ апеллируют к тому, что они имеют со- до нескольких тысяч пациентов. Изучается эффек-
вершенно не похожие молекулы. Исходя из этого, тивность лекарства в диапазоне предлагаемых доз,
можно предположить, что их действие не может препарат сравнивается с другими лекарственными
быть абсолютно одинаковым. средствами, исследуются особенности его дей-
Исключительно интересными представляются ствия у больных с нарушением кровообращения,
результаты Квебекского исследования, выполнен- функции печени и почек, оценивается взаимодей-
ного L. Pilot et al. (2004 г.). На основании ретроспек- ствие нового препарата в комбинированной тера-
тивного сравнительного анализа эффективности пии, определяется его безопасность.
применения каптоприла, лизиноприла, рамипри- Фаза 4. Эта фаза проводится после разрешения
ла и фозиноприла у 7512 пациентов старше 65 применения нового препарата. Ее главная цель – по-
лет, перенесших инфаркт миокарда и лечившихся лучение дополнительной информации по безопас-
в 109 госпиталях Квебека, было установлено, что ности и эффективности лекарственного средства,
смертность в течение 1 года после перенесенно оценка его терапевтической значимости и выработ-
го инфаркта миокарда была наименьшей в груп- ка стратегии по дальнейшему использованию. На
пе больных, получавших рамиприл. Результаты протяжении этой фазы продолжаются официальные
данного исследования свидетельствуют о том, что клинические испытания, в том числе и в сравнении с
показания для каждого ингибитора АПФ и реко- другими лекарственными средствами, изучаются от-
мендуемые дозы должны быть определены в ходе даленные эффекты препарата на выживаемость. Эти
клинических исследований. исследования проводятся среди сотен и тысяч боль-
Нельзя предсказать заранее, будут ли два ин- ных. Результаты клинических испытаний лекарствен-
гибитора АПФ, оказывающие сходное влияние на ных средств в 4-й фазе являются основными доказа-
риск прогрессирования ХСН, так же одинаково тельствами клинической эффективности препарата.
эффективны для предотвращения других клини- Все клинические исследования базируются на
ческих исходов (например, ухудшения функции современном уровне клинических представлений
почек или ишемических осложнений). Замеще- по диагностике заболеваний и фундаменталь-
ние обоснованного лечения его альтернативой, ных исследований их патогенеза, а также экспе-
не имеющей доказательств, может привести к от- риментальных исследований по изучению фар-

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.


61
ЛЕКЦИЯ

макологических свойств и механизмов действия могут обладать сходными клинической эффектив-


препаратов. Клинические исследования являются ностью и профилем безопасности. Биоэквивалент-
контролируемыми, рандомизированными и, чаще ность двух лекарственных средств определяют по
всего, двойными слепыми. их сравнительной биодоступности.
1–4-ю фазы проходят оригинальные лекар- Таким образом, ингибиторы АПФ – класс лекар-
ственные средства, т. е. те лекарства, которые ис- ственных средств, прочно занявший лидирующее
ходно отличаются от всех ранее зарегистрирован- место в кардиологии. Каждый из ингибиторов АПФ
ных действующим веществом. имеет свою доказательную базу, которая является
При производстве генерических лекарствен- решающим фактором выбора того или иного пре-
ных средств нет необходимости в проведении парата.
доклинических и клинических испытаний. Фирма-
производитель обязана обеспечить фармацев- ЛИТЕРАТУРА
тическую и биологическую эквивалентность 1 Аляви А.Л., Розыходжаева Г.А. Дисфункция эндотелия:
произведенного ею препарата по отношению к патогенез, возможности коррекции у больных ишеми-
оригинальному. ческой болезнью сердца пожилого и старческого возрас-
Генерическое лекарственное средство  – это та (руководство для врачей). – Ташкент, 2005. – 68 c.
средство, содержащее одно и то же лекарственное 2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая
вещество в той же дозе и в той же лекарственной фармакология и фармакотерапия.  – М., Универсум па-
форме, что и оригинальное лекарственное сред- блишинг, 2000. –540 с.
ство. Оно является фармакокинетически эквива- 3. Бертран Г. Катцунг. Базисная и клиническая фарма-
лентным (биоэквивалентным) оригинальному. кология. – Т.1. – М.-СПб., 1998. – 609 с.
Различают фармацевтическую, биологическую 4. Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравнительная харак-
и терапевтическую эквивалентности. теристика ингибиторов ангиотензинпревращающего
Фармацевтическая эквивалентность: лекар- фермента. – СПб., 2003. – 28 с.
ственные средства являются фармацевтически эк- 5. Кутырина И.М. Применение ингибиторов ангиотен-
вивалентными, если они содержат одинаковое ко- зинпревращающего фермента при первичных пораже-
личество одного и того же активного вещества (или ниях почек и диабетической нефропатии // Consilium
веществ) в одной и той же лекарственной форме, medicum. – 2002. – Т.4, № 7. – С. 331–333.
соответствуют одним и тем же сопоставимым стан- 6. Лоуренс Д.Р., Беннитт П.Н. Клиническая фармаколо-
дартам и применяются одинаковым способом. гия. – Т.I. – М.: Медицина, 2002. – 640 с.
Биологическая эквивалентность (биоэквива- 7. Моисеев В.С. Ингибиторы АПФ и нефропатия // Клин.
лентность): два лекарственных средства биоло- фармакол. фармакотер. – 1997. – № 4. – С. 67–69.
гически эквивалентны, если они фармацевтически 8. Пристром М.С., Сушинский В.Э. Применение ангиотен-
эквивалентны и при их введении одному и тому зинпревращающего фермента в клинической практике:
же пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой учебно-методическое пособие. – Минск, 2009. – 68 с.
схеме в крови и тканях накапливается активное ве- 9. Руководство по надлежащему назначению лекар-
щество в одинаковых концентрациях, т. е. их био- ственных средств. – Женева: ВОЗ, 1997.
логическая доступность (скорость и степень по- 10. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В.
ступления активного лекарственного вещества из Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
дозированной лекарственной формы в системный при лечении гипертонической болезни // Кардиология. –
кровоток после приема в одной и той же моляр- 2000. – № 2. – С. 74–83.
ной дозе) различается статистически незначимо, 11. Drug Facts and Comparisons. St. Luis Wolters Kluwer
а концентрация действующего вещества в крови Health, Inc., 2006. – 2654 р.
и тканях организма на протяжении всего периода 12. Expert consensus document on angiotensin converting
действия одинакова. enzyme inhibitors in cardiovascular disease // Eur. Heart J. –
Терапевтическая эквивалентность: лекар- 2004. – Vol. 25. – P. 1454–1470.
ственные средства являются терапевтически экви- 13. Ferrari R. Cardiovascular protection by angiotensin-
валентными, если они фармацевтически эквива- converting enzyme inhibition. Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 11,
лентны и после приема в одной и той же молярной Suppl.E. – P. 1–3.
дозе их воздействие, с точки зрения эффективно- 14. Haïat R., Leroy G. Prescription guidelines in cardiology.
сти и безопасности, будет одинаковым. Second edition. 2009/2010. Ed. Frison-Roche. – 2009.
Таким образом, все генерики должны иметь 15. Yusuf S. Clinical, public health, and research implications
доказанную биоэквивалентность, поскольку толь- of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) // Eur.
ко биоэквивалентные лекарственные препараты Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 103–104.

62 ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО № 6 (16) – 2010 г.