Вы находитесь на странице: 1из 361

УДК 616.

15 (035)

Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 3. Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и дополн. М.: Ньюдиамед;
2005.416с. сил.

Авторы 3-го тома: Ю.Н. Андреев, З.С. Баркаган, А.Ю. Буланов, А.И. Воробьев, П.А. Воробьев, В.М. Городецкий,
Л И . Идельсон, ИВ. Карпова, А.В. Лукъяненко, М.А. Мазырко, Е.А. Михайлова, Н.И. Некрасова, А.В. Пивник,
О.П..Плющ, Я.С. Пустовойт, В.Л. Сурин, ВВ. Федоров, СП. Щербинина.

Редактор-составитель: проф. П.А. Воробьев

Ответственный редактор: проф. П.А. Воробьев

Издательство «Ньюдиамед»
129110, Москва, Проспект Мира, 36, стр. 1
Лицензия ИД № 00169 от 1 октября 1999 г.
Гигиеническое заключение на продукцию № 77.99.1.953.П.323.12.98. от 16.12.1998 г.

Директор издательства В.А. Буланова


Зам. директора издательства по маркетингу Г.С. Рихард
Компьютерна верстка А.Ю. Буланов

Подписано в печать 28.02.2005 г. Формат 60X90/8


Объем 52 печ. л.

Частичное или полное воспроизведение материала возможно только с разрешения издательства


ISBN 5-88107-054-2 ©Ньюдиамед, 2005
СОДЕРЖАНИЕ
Обозначения 7
ГЕМОСТАЗ 9
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ГЕМОСТАЗА, З.С. Баркаган . . . . . 9
СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ 9
Роль эндотелия в регуляции гемостаза 9
Роль эндотелия в регуляции тонуса сосудов и пролиферации глад ком ышечных клеток 11
Свойства субэндотелия 11
Тромбоциты и их участие в механизмах гемостаза 12
КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ 16
Схемы свертывания крови 17
Тканевой фактор 19
Плазменные факторы свертывания 19
Противосвертывающие механизмы 22
ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ (ПЛАЗМИНОВАЯ) СИСТЕМА 23
МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА 24
Клинические ориентиры 24
Типы кровоточивости 25
Базисные инструментально-лабораторные методы диагностики 26
Маркеры неполноценности эндотелия и активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза 27
Маркеры активации системы гемостаза 28
ПАТОЛОГИЯ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА З.С. Баркаган 29
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ 29
Неонатальные тромбоцитопении 30
Аутоиммунные тромбоцитопении 31
Тромбоцитопении депонирования и потребления 35
ТРОМБОЦИТОПАТИИ 35
Классификация тромбоцитопатий 35
Функционально-морфологические характеристики основных видов тромбоцитопатий 36
Тромбоцитопатий, обусловленные аномалиями рецепторов мембран кровяных пластинок 37
Парциальные дизагрегационные тромбоцитопатий 38
Дисфункции тромбоцитов, связанные с нарушениями в циклооксигеназной системе и высвобожде-
нием гранул 40
НАРУШЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ 43
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА З.С. Баркаган 45
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ 45
ГЕМОФИЛИЯ А И В 47
Частота, молекулярные маркеры, наследование 47
Клиника 48
Осложнения и сопутствующие заболевания З.С. Баркаган, Ю.Н. Андреев, В.В. Федоров, МЛ. Ма-
зырко 58
Диагностика 59
Вариантные формы гемофилии 60
Лечение З.С. Баркаган, Ю.Н. Андреев, О.П. Плющ ' 60
БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА 71
Клиника 72
Диагностика 72
Лечение ^ 72
РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ З.С. Баркаган 73
ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XI (РТА-НЕДОСТАТОЧНОСТЬ) 73
ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XII (ДЕФЕКТ ХАГЕМАНА) 74
ДЕФИЦИТ ФАКТОРА VII (НАСЛЕДСТВЕННАЯ ГИПОКОНВЕРТИНЕМИЯ) 74
ДЕФИЦИТ ФАКТОРА X (БОЛЕЗНЬ СТЮАРТА-ПРАУЭРА) 76
ДЕФИЦИТ ФАКТОРА V (ПАРАГЕМОФИЛИЯ) 77
СОЧЕТАННЫЙ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ ФАКТОРОВ V И VIII 77
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ГИПОПРОТРОМБИНЕМИЯ 78
КОМБИНИРОВАННЫЙ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ ВИТАМИН К-ЗАВИСИМЫХ ФАКТОРОВ СВЕР-
ТЫВАНИЯ 78
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГИПОФИБРИНОГЕНЕМИИ 79
ДИСФИБРИНОГЕНЕМИИ 79
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XIII (БОЛЕЗНЬ ЛАКИ-ЛОРАНА) 80
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫМ ГИПЕРФИБРИНОЛИЗОМ 82
НАСЛЕДСТВЕННОЕ ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ В ПЛАЗМЕ ТКАНЕВОГО АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА 82
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ, З.С. Баркаган 82
ИЗОЛИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ДЕФИЦИТА ИЛИ ИНГИБИЦИИ ОТДЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВА-
НИЯ КРОВИ 82
Приобретенный дефицит фактора X 82
Приобретенный дефицит фактора VII 83
Приобретенный (вторичный) дефицит фактора XIII 83
Нарушения, обусловленные действием антител к отдельным факторам свертывания крови 83
Антитела к фактору Виллебранда (приобретенный синдром Виллебранда) 84
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ПАРАПРОТЕИНЕМИЯХ И ДИСГЛОБУЛИНЕМИЯХ 85
ДЕФИЦИТ ВИТАМИН К-ЗАВИСИМЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ 85
ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ 87
ЭНТЕРОПАТИИ И ДИСБАКТЕРИОЗЫ 87
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙ-
СТВИЯ • 88
ОБТУРАЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА И БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ 90
ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ 90
СИНДРОМЫ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ З.С. Барка-
ган 90
Основные механизмы развития ДВС-синдрома 91
Этиология 92
Клиника. Диагностика 94
Профилактика и лечение ДВС-синдрома 97
Злокачественная пурпура новорожденных 100
особенности ДВС-синдрома при феномене длительного сдавления П.А. Воробьев 101
Синдром реперфузии П.А. Воробьев, З.С. Баркаган 103
Хронический перепетирующий ДВС-синдром 104
Локальная блокада микроциркуляции при воспалительно-деструктивных заболеваниях 105
Методика контролируемой деблокирующей терапии 106
ТРОМБОТИЧЕСКИЕ МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ З.С. Баркаган 107
ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА 108
ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ 110
СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТТП/ГУС 111
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТ, БОЛЕЗНЬ
ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА) 111
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ АНГИОПАТИИ И ГЕМАТОМЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ ДИСПЛАЗИИ З.С. Баркаган 113
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ (БОЛЕЗНЬ РЕНДЮ-ОСЛЕРА)... 114
СИНДРОМ КВИКА 117
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ (СЕМЕЙНЫЙ) ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКИЙ АНГИОМАТОЗ 118
АНАКСИЯ-ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ ЛУИ-БАРР 118
ГЕМАНГИОМЫ 118
СИНДРОМЫ БИНА (W.B. BEAN} И БАНДЛЕРА (М. BANDLER) 119
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ГЕМАТОМЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ ДИСПЛАЗИИ 119
ПРИОБРЕТЕННЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ СОСУДИСТЫЕ ПУРПУРЫ 121
Идеопатические пурпуры 121
Пурпуры при пигментных дерматозах 122
Кольцевидная телеангиэктатическая пурпура майокки 122
Лихеноидный пурпурный пигментный дерматит Гужеро-Блюма 122
Идиопатическая геморрагическая саркома Капоши 122
Застойные пурпуры с гемосидерозом 122
Дистрофические пурпуры 122
Старческая пурпура 123
Стероидная пурпура 123
Пурпура при первичном системном амилоидозе 123
КРСТ-синдром 123
НЕВРИТИЧЕСКИЕ И ИМИТАЦИОННЫЕ ВИДЫ КРОВОТОЧИВОСТИ З.С. Баркаган 124
НЕВРИТИЧЕСКАЯ КРОВОТОЧИВОСТЬ 124
ИМИТАЦИОННЫЕ ВИДЫ КРОВОТОЧИВОСТИ (СИНДРОМ МЮНХГАУЗЕНА) 125
ПУРПУРА ЖЕСТОКОГО ОБРАЩЕНИЯ 128
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ З.С. Баркаган 129
ЛЕЙКЕМИЧЕСКИЕ ДВС-СИНДРОМЫ 129
Особенности коагулопатии при остром промиелоцктарном лейкозе 130
Диагностика онкогематологических ДВС-синдромов 130
Лечение нарушений гемостаза у онкогематслогичесюое больных 131
ТРАНСПЛАНТАЦИОННАЯ ВЕНООККЛЮЗИВНАЯ БОЛЕЗНЬ 132
ПРЕДТРОМБОТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ И ТРОМБОФИЛИИ З.С. Баркаган 133
ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ ТРОМБОФИЛИИ 135
ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ И ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ 136
ТРОМБОФИЛИИ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕНЕЗА 137
ТРОМБОФИЛИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ И АНОМАЛИЯМИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ АН-
ТИКОАГУЛЯНТОВ 138
Дефицит антитромбина 111 138
Дефицит протеинов С и S ' 138
ТРОМБОФИЛИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ИЛИ АНОМАЛИЯМИ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВА-
НИЯ КРОВИ 139
Дисфибриногенемии 139
Дефицит фактора XII 139
Аномалии фактора V и симптоматические нарушения его взаимодействия с активированным проте-
ином С 139
Аномалии протромбина д20210а 139
Формы, связанные с высоким содержанием в плазме фактора VIII 140
Форма, связанная с усилением активации фактора VII 140
ТРОМБОФИЛИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ ФИБРИНОЛИЗА 140
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ТРОМБОФИЛИИ 140
ТРОМБОФИЛИИ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ 141
ЯТРОГЕННЫЕ (МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ) ТРОМБОФИЛИИ 141
Гормональные эстроген-прогестиновые препараты " 142
L-аспарагиназа и другие цитостатические средства 142
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ 142
Клинические ориентиры и виды антифосфолипидного синдрома 142
Диагностика 143
Основы терапии антифосфолипидного синдрома 145
КОМБИНИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ТРОМБОФИЛИИ 146
АНЕМИИ 148
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ А.И. Воробьев 148
ОСТРАЯ ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ В.М. Городецкий, А.Ю. Буланов 148
Порядок действий при острой массивной кровопотере 152
ЭРИТРОЦИТ И ЕГО МЕМБРАНА Л.И. Идельсон 153
ОБМЕН ЖЕЛЕЗА Л.И. Идельсон 159
СТРУКТУРА ГЛОБИНА Л.И. Идельсон 164
ДЕСТРУКЦИЯ ЭРИТРОЦИТОВ И ГЕМОГЛОБИНА В НОРМЕ Л.И. Идельсон 169
БИОСИНТЕЗ ТЕМА. ПОРФИРИНЫ Я.С. Пустовойт, И.В. Карпова, В.Л. Сурин, А.В. Лукьяненко 171
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ Л.И. Идельсон, П.А. Воробьев 171
АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ИЛИ УТИЛИЗАЦИИ ПОРФИРИНОВ Л.И. Идель-
сон 190
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ПОРФИРИНОВ ... 190
ПРИОБРЕТЕННЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ПОРФИРИНОВ 194
Анемия, связанная со свинцовым отравлением 194
АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ДНК И РНК, (МЕЖОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ) Л.И.
Идельсон 197
АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ВИТАМИНА B1Z 198
Наследственные формы витамин Бездефицитной анемии, проявляющиеся с детства 208
Синдром Имерслунд-Гресбека 209
Наследственный дефицит транскобаламина II 209
АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С ДЕФИЦИТОМ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ 210
Наследственное нарушение всасывания фолиевой кислоты 212
АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ НАРУШЕНИЕМ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ, УЧА-
СТВУЮЩИХ В СИНТЕЗЕ ПУРИНОВЫХ ИЛИ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ 213
Наследственные нарушения активности ферментов, участвующих в образовании коферментных
форм фолиевой кислоты 213
Наследственное нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кисло-
ты 213
Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш-Гайана 213
Наследственная мегалобластная анемия, поддающаяся лечению тиамином 213
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ Л.И. .Идельсон .. . 214
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 214
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ МЕМБРАНЫ
ЭРИТРОЦИТОВ 214
Наследственный сфероцитоз 214
221
Наследственный 224
и пиропойкилоцитоз
" в ^ ^ 226

Ж АНЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ДЕФИЦИТОМ АКТИВНОС-

ти ПИРУВАТКИНАЗЫ ЭРИТРОЦИТОВ 2 4 3

АНЕМИИ СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СТРУКТУРЫ ЦЕПЕЙ ГЛОБИНА 252


Анемии, обусловленные носительством гемоглобина, изменяющего структуру в условиях гипоксии ^
- серповидноклеточная анемия *
Рчнеш/м, о^сповг-енные носитепьством аномальных стабильных гемогпооинов
кнед«№л,о^я\овд\ен\\ъ\енос\т№Ъ^^
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ ЖЕМИИ 1<о\
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С ВОЗДЕЙСТВИЕМ АНТИТЕЛ (ИММУННЫЕ ГЕМО-
ЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ) 261
АУТОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .^ _ _ 262
Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами 265
Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами 266
Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами 267
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия 267
Диагностика аутоиммунных гемолитических анемий 267
Серологическая диагностика 268
Лечение 271
Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга А.В. Пивник 274
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного Л.И. Идельсон, П.А. Воробьев 286
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия 292
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С МЕХАНИЧЕСКИМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ ЭРИТРОЦИ-
ТОВ 297
Механические гемолитические анемии при протезировании сосудов или клапанов сердца 297
Маршевая гемоглобинурия 299
Гемолитико-уремический синдром 300
АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ Е.А. Михайлова 302
АНЕМИИ. СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ПРОЦЕССА ДЕЛЕНИЯ ЭРИТРОКАРИОЦИТОВ Л.И. Идель-
с°н 311
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ 311
АНЕМИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ П.А. Воробьев, Н.И. Некрасова 313
ПОРФИРИИ Я.С. Пустовоит, И.В. Карпова, В.Л. Сурин. А.В. Лукьяненко 322
Классификация 323
Этиология и патогенез порфирии 324
Клиническая картина 326
Клиническая картина отдельных форм 327
Диагностика 330
Лечение 334
Профилактика 337
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ГЕМОХРОМАТОЗ Л.И. Идельсон, СП. Щербинина 337
МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИЯ Л.И. Идельсон 345
Литература 351
Алфавитный указатель . . 402
ОБОЗНАЧЕНИЯ

АГГ - антигемофильный глобулин


АДБ - анемия Diamond-Blackfan
АДФ - аденозиндифосфат
АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия
АИТ - аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопения
АКК - аминокапроновая кислота
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АНД - антикоагулянты непрямого действия
АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время
ACT - аспартаминотрансфераза
АТРА - транеретиноевая кислота
АТФ - аденозинтрифосфат
АФС - антифосфолипидный синдром
АХЗ - анемия хронических заболеваний
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
БОЕ-Э - бурстобразующая единица эритроидная
БПН - болезни пула накопления
ВМК - высокомолекулярный кининоген
ВОБ - веноокклюзивная болезнь
ВСК - время свертывания крови
Г-6-ФД - глкжозо-6-фосфатдегидрогеназа
ГАГ - гликозаминогликаны
ГБН - геморрагическая болезнь новорожденных
ГВ -геморрагический васкулит
ГМК - гладкомышечные клетки сосудов
ГП - гликопротеины
I II - гепариновая тромботическая тромбоцитопения
ГУС - гемолитико-уремический синдром
ГЭК - гидроксиэтилированный крахмал
ДВС-синдром - синдром диссеминированного внутри сосудисто го свертывания крови
ЕТ1 - эндотелии 1
ИВПС - ингибитор внешнего пути свертывания
ИИ - иммунные ингибиторы
ИФА - иммуноферментный анализ
КД - килодальтоны
КОЕ-Э - колониеобразующая единица эритроидная
КФПК -концентраты факторов протромбинового комплекса
ЛПЗ - лимфопролиферативные заболевания
МАЭМ - межвидовой антиген эритрокариоцитов млекопитающих
МГ - макроглобулины
MHO - международное нормализованное отношение
МРТ - магнитно-резонансная томография
НАД - никотинамидадениндинуклеотид
НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НМГ - низко молекулярный гепарин
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
НФАТ - нуклеарный фактор активированных Т-клеток
ОГ - обычный гепарин
ОДС - опорно-двигательная система
ОЛЛ - острый лимфобластный,лейкоз
ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз
ОПН - острая почечная недостаточность
ОЦК - объем циркулирующей крови
ПВ - протромбиновое время
ПККА - парциальная красноклеточная аплазия
ПНГ - пароксизмальная ночная гематурия
ППК - плазменный прекалликреин
ПЦР (PCR) - полимеразная цепная реакция
РОЭ - реакция оседания эритроцитов
РТА - предшественник плазменного тромбопластина
РТС - плазменный компонент тромбопластина
РФ - растворимый фибрин
РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы
СДС - синдром длительного сдавления
СЗП - свежезамороженная плазма
СКВ - системная красная волчанка
ТКМ - трансплантация костного мозга
ТМГА - тромботические микроангиопатические гемолитические анемии
ТМГА -тромботические микроангиопатические гемолитические анемии
ТПА - тканевой активатор плазминогена
ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ТФ - тканевой фактор
ФАД - флавинадениндинуклеотид
ФВ - фактор Виллебранда
ФЛ - фосфолипиды
ФЛМ - фосфолипидные мембраны
ФСФ - фибринстабилизирующий фактор
ХЛЛ - хронический лимфолейкоз
ХМЛ - хронический миелолейкоз
ХПН -хроническая почечная недостаточность
ЦП - цветовой показатель
ЭК - эндотелиальные клетки
ADAMTS-13 - металлопротеиназа, расщепляющая мультимеры фактора Виллебранда
СуА -циклоспорин А
СОХ - циклооксигеназа
G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
GDHF - гиперплазирующий фактор
GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
HBV - вирус гепатита В
НСВ - вирус гепатита С
IL - интерлейкин
INF - интерферон
MCV - средний объем эритроцитов
МСН - среднее корпускулярное содержание гемоглобина в эритроцитах
МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах
РАМ - ингибитор тканевого активатора плазминогена 1
PAI-2 - ингибитор тканевого активатора плазминогена 2
Pgl2 - простациклин 12
Рп - филадельфийская хромосома
TAFI - тромбинактивируемый ингибитор фибринолиза
ТАТ - комплексы тромбин-антитромбин
TNF - фактор некроза опухоли
ГЕМОСТАЗ

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ГЕМОСТАЗА

Биологическая система, обеспечивающая, с щих между собой компонентов:


одной стороны, сохранение жидкого состояния - стенками кровеносных сосудов, в первую оче-
циркулирующей крови и достаточное кровоснаб- редь эндотелием и субэндотелиальными струк-
жение органов, а с другой, - предупреждение и турами;
быструю остановку кровотечений из наиболее - клеточными элементами крови, в первую оче-
ранимых сосудов малого калибра, обозначается редь тромбоцитами;
как система гемостаза. Это двуединство, каза- - плазменными протеолитическими системами -
лось бы, противоположных, но в равной степени свертывающей, плазминовой (фибринолити-
необходимых для сохранения жизни организма ческой), калликреин-кининовой и комплемента.
функций предопределяет сопряженное участие в Первыми на повреждение тканей реагируют
механизмах гемостаза различных морфофункци- кровеносные сосуды и тромбоциты. В связи с этим
ональных структур и биохимических процессов, реакция на повреждение условно обозначается
многоступенчатость их взаимодействия, функци- как первичный сосудисто-тромбоцитарный ге-
онирование на всех этапах процесса механизмов мостаз, которому принадлежит ведущая роль в
самоускорения и самоторможения, активации и предупреждении и остановке кровотечений из
инактивации и, что особенно важно, трансформа- наиболее ранимых сосудов малого калибра (до
ции протромботических факторов в антитромбо- 100 мкм). Процесс свертывания крови называ-
тические. ют вторичным (коагуляционным) гемостазом,
Функционирование системы гемостаза опреде- хотя оба эти механизма взаимно индуцируют друг
ляется состоянием трех тесно взаимодействую- друга.

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫИ ГЕМОСТАЗ
В ответ на повреждение микрососуды отвеча- допределяется важная роль ЭК в поддержании
ют спазмом, в результате чего капилляры и вену- жидкого состояния крови и в тромбообразовании:
лы временно - на 20-30 с - запустевают, вслед а также в регуляции сосудистого тонуса, проли-
за чем начинается кровотечение. Эта вазоконст- ферации и миграции ГМК.
рикция четко видна капилляроскопически при на- Поверхность ЭК, обращенная в просвет сосу-
несении укола в ногтевое ложе. Она обусловлена дов, образует множество замкнутых округлых ин-
сокращением гладкомышечных клеток (ГМК) со- вагинаций (кавеол), заполненных белком кавео-
судов под влиянием вазоспастических агентов, лином. Кавеолы являются местами расположения
продуцируемых поврежденными эндотелиальны- множества специфических гликопротеиновых ре-
ми клетками (ЭК) и активированными тромбоци- цепторов, которые взаимодействуют с клетками
тами. При некоторых видах сосудистой патоло- крови, компонентами системы гемостаза и вазо-
гии (микроангиопатии, телеангиэктазии), а также активными гуморальными факторами. Эти рецеп-
при болезни Виллебранда эта вазоспастическая торные молекулы подразделяются на трансмем-
реакция ослаблена или отсутствует, что легко вы- бранные и надмембранные формы. Мембраны ЭК
является капилляроскопически и увеличением образуют слой гликокаликса, в состав которого
времени и объема "капиллярного" кровотечения входят адгезивные молекулы - Е-селектин и
в тестах Дьюка, Айви, Борхгревика, А.С. Шитико- ICAM-1, которые играют важную роль во взаимо-
вой и др. действии ЭК с лейкоцитами.
Распластанность ЭК и связь их друг с другом
Роль эндотелия в регуляции гемостаза осуществляются множеством микроволоконных
Эндотелий - слой клеток, образующий внутрен- структур, состоящих из эндоплазматических кон-
нюю выстилку кровеносных сосудов. Эти клетки трактильных белков (миозина II, актина, тропоми-
тесно взаимодействуют^ кровью, в частности с озина, филамина и др.). Контрактильное сокра-
тромбоцитами, лейкоцитами и гуморальными ком- щение ЭК облегчает пассаж через межклеточные
понентами системы гемостаза, а с другой сторо- пространства различных молекул и клеточных
ны, с субэндотелиальными структурами сосудис- элементов, в том числе опухолевых клеток при их
той стенки, в первую очередь с ее ГМК. Этим пре- метастазировании. Вместе с тем дистрофически
10

измененные ЭК, как показало классическое иссле- ческая или "функция поддержки нормальной
дование Sh. Johnson (1967), сами становятся про- структуры ЭК". Именно поэтому при глубокой
ходимыми для эритроцитов (рис. 1). тромбоцитопении, как ичпри ряде тромбоцитопа-
В целом значительный выход эритроцитов в тий (тромбастении Гланцмана, болезнях отсут-
перикапиллярное пространство сквозь механичес- ствия гранул и др.), возникают диапедезные ге-
ки неповрежденные стенки микрососудов обозна- моррагии, повышенная ломкость микрососудов
чается как диапедезное кровотечение. Эти эрит- (положительные пробы жгута, щипка и др.) и кро-
роциты, скапливающиеся в перикапиллярных про- вянистость лимфы грудного протока.
странствах, образуют мелкие геморрагии - пете- Нормальный эндотелий обладает высоким ан-
хии. Но значительная часть эритроцитов по лим- титромботическим потенциалом, что определяет-
фатическим сосудам и, в конечном счете, через ся следующими его свойствами:
грудной лимфатический проток возвращается в - отрицательной заряженностью эндоваскуляр-
кровь. В силу этого повышенное содержание эрит- ных мембран этих клеток и высоким содержа-
роцитов в лимфе грудного протока (так называе- нием в них кислых мукополисахаридов;
мая "кровянистая лимфа") является свидетель- - содержанием в мембране ЭК особого гликоп-
ством и мерилом дистрофии эндотелия, неполно- ротеина - тромбомодулина, связывающего и
ценности барьерной функции стенок микрососу- инактивирующего тромбин; комплекс тромбо-
дов [63]. модулина и тромбина вызывает активацию
В поддержании нормальной структуры и функ- мощной антикоагулянтной системы - протеи-
ции эндотелия важную роль играют тромбоциты, нов С и S;
которые в нормальных условиях поглощаются ЭК, - продукцией под влиянием мембранной фосфо-
что предупреждает дистрофию последних, дела- липазы и фермента тромбоксан-синтетазы
ет их непроницаемыми для эритроцитов. Эта фун- мощного вазодилататора и ингибитора агрега-
кция тромбоцитов обозначается как ангиотрофи- ции тромбоцитов - простагландина l 2 (проста-
циклина);
- продукцией ингибитора внешнего пути сверты-
вания крови (ИВПС или TEFI), т.е. комплекса
"тканевой фактор (ТФ)+факторы Vlla/Xa",
- продукцией тканевого активатора плазминоге-
на (профибринолизина) - ТПА.
Вместе с тем при повреждении эндотелия эти
его антитромботические свойства трансформиру-
ются в мощный протромботический потенциал.
Последний определяется следующими основны-
ми механизмами:
- секрецией мощного активатора адгезии тром-
боцитов к субэндотелию (коллагену) - факто-
ра Виллебранда;
- продукцией стимулятора агрегации тромбоци-
тов - циклического простагландина - тромбок-
сана А2 путем активации в мембране ЭК фос-
фолипазы А2 и фермента тромбоксан-синтета-
зы, в результате чего в зоне поврежденных со-
судов начинает преобладать эффект тромбок-
сана над действием его антагониста - проста-
циклина;
- продукцией и высвобождением тканевого
тромбопластина или тканевого фактора (ТФ) -
главного активатора основного механизма
свертывания крови;
- продукцией ингибиторов тканевого активато-
Рис. 1. Процесс выхода эритроцитов из капилляра ра плазминогена - РА1-1 и PAI-2.
сквозь дистрофически измененные эндотелиальные
Таким образом, повреждение эндотелия сопро-
клетки.
1 , 2 - внедрение эритроцита в ЭК; 3 - проникновение ЭК с
вождается закономерной трансформацией его
образованием его гантелевидной формы; 4 , 5 - выход эритро- антитромботических свойств в мощный протром-
цита из капилляра. ботический потенциал - ведет к активации тром-
11

боцитов и процесса свертывания крови, подавле- и пролиферация ГМК вызываются тромбоксаном


нию фибринолиза. Такая трансформация наблю- А2 и эндотелином-1 (ЕТ1) - пептидом, образую-
дается при всех видах нарушения трофики и по- щимся в ЭК под влиянием эндотелинконвертиру-
вреждения эндотелия - от застоя крови и гипок- ющих ферментов, относящихся к металлопроте-
сии до воздействия бактериальных экзо- и эндо- иназам [85, 89, 90]. По современным данным, эти
токсинов, аутоантител и иммунных комплексов, ангиоспастические и ГМК пролиферирующие ком-
медиаторов воспаления (цитокинов, интерлейки- поненты играют важную роль в патогенезе арте-
нов), клеточных и плазменных протеаз (эластазы, риальной гипертензии и коронарной болезни серд-
трипсина, тромбина и др.), ряда токсических про- ца, в развитии оксидативного стресса. Им проти-
дуктов обмена (кетоновых тел, гомоцистеина и др.) востоят N0, простациклин и в некоторой степени
и при обменных изменениях сосудистой стенки антиоксиданты (аскорбиновая кислота и др.).
(атеросклерозе, диабетической ангиопатии и др.). На рис. 2 схематически представлены основ-
Повреждается эндотелий и при злокачественных ные известные механизмы взаимодействия ЭК и
опухолях, под влиянием образующихся в них и в тромбоцитов с гладкомышечными клетками сосу-
активированных моноцитах (макрофагах) ткане- дистой стенки.
вого тромбопластина и ракового прокоагулянта [4,
5, 62]. Свойства субэндотелия
Субэндотелий состоит из богатого кислыми
Роль эндотелия в регуляции тонуса сосудов гликозаминогликанами (ГАГ) межуточного веще-
и пролиферации ГМК ства и коллагена. При гибели и слущивании ЭК
Эндотелий во взаимодействии с тромбоцита- обнажается субэндотелий, который вызывает ин-
ми воздействует своими метаболитами на ГМК тенсивную активацию и адгезию к нему тромбо-
сосудов - их тонус, пролиферацию и увеличение цитов, а также локальную активацию свертыва-
численности в субэндотелиальном слое. Сосудо- ния крови. Эта активация реализуется при учас-
расширяющим и антипролиферативным действи- тии крупномолекулярных гликопротеинов, в пер-
ем обладают вырабатываемый в ЭК из своего вую очередь фактора Виллебранда, а также фиб-
предшественника (аргинина) оксид азота (N0) и ронектина и фибриногена. Важная роль субэндо-
простациклин (Pgl2), взаимодействующие с гипер- телия подтверждается тем, что при генетически
плазирующим фактором (GDHF), а также с эндо- обусловленной неполноценности базальной мем-
телиальным натрийурическим пептидом Т-типа и браны или обеднении ее коллагеном, что наблю-
некоторыми другими кофакторами [66, 78]. дается при болезни Рендю-Ослера (телеангиэк-
В противоположность этому вазоконстрикция тазии) и ряде мезенхимальных дисплазий, как и

Тромбоциты

ЭК ЭК

Контрактильные факторы Релаксирующие факторы

ТхАг ЕТ1 CNP NO Adm Pgl2 EDHF

ГМК Сокращение пролиферации Релаксация. Антипролиферация ГМК

Рис. 2. Схема взаимодействия эндотелиальных клеток и тромбоцитов с гладкомышечными клетками сосудис-


той стенки.
ТхА2 - тромбоксан А2; ЕТ1 - эндотелии 1; CNP - натрийуретический пептид; N0 - оксид азота; Adm - адреномодулин; Pgl2 -
простациклин; EDHF - эндотелиальный гиперполяризующий фактор; ЭК - эндотелиальные клетки; ГМК - глад ком ышечные клет-

il
12

при дефиците фактора Виллебранда, наблюдают- критическим является лишь снижение числа тром-
ся обильные и длительные кровотечения из по- боцитов в крови ниже 10х109/л.
врежденных микрососудов. К участкам поврежде- В отличие от этого при гипертромбоцитозах в
ния адгезируют и моноциты, которые при актива- пределах от 600 до 1200х10э/л, что наблюдается
ции продуцируют тканевой тромбопластин, акти- при мегакариоцитарных и миелолейкозах, эрит-
вированный фактор X и ростовой фактор, стиму- ремии, а также при так называемой эссенциаль-
лирующий гиперплазию ГМК [36, 37, 55]. ной тромбоцитемии создается высокий риск раз-
Одновременно при повреждениях внутренней вития тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов
оболочки сосудов в зоне отторжения эндотелия органов. В случаях же еще большего повышения
резко повышается концентрация факторов, сти- содержания тромбоцитов в крови (более 1500x109/
мулирующих локальное свертывание крови, а так- л) угроза тромбирования сосудов исчезает и воз-
же гиперплазию, размножение и миграцию в на- никает геморрагический синдром. Этот феномен,
правлении к интиме ГМК. В ряде случаев послед- не получивший пока сколько-нибудь четкого
ние замещают подвергшийся отторжению эндо- объяснения, обозначается в литературе как "тром-
телий, утолщая стенки сосудов и суживая их про- боцитемический парадокс".
свет, нарушая ламинарный поток крови. Некото- Участие тромбоцитов в гемостазе определяет-
рые авторы обозначают эту клеточную замену в ся, во-первых, их ангиотрофической функцией,
интиме как процесс образования из ГМК "псевдо- т. е. способностью поддерживать нормальную
эндотелия" [90]. структуру, функцию и резистентность стенок мик-
рососудов, в том числе жизнеспособность и ре-
Тромбоциты и их участие в механизмах ге- парацию эндотелия. В частности, эндотелиальные
мостаза клетки, лишенные подкормки тромбоцитами, как
Тромбоциты продуцируются гигантскими поли- показали классические исследования Sh. Jonson
плоидными клетками костного мозга - мегакари- [63], подвергаются дистрофическим изменениям
оцитами, от цитоплазмы которых они отшнуровы- и становятся проницаемыми для эритроцитов. При
ваются в виде округлых или овальных плоских тромбоцитопениях и качественных дефектах
дисков диаметром от 2 до 4 мкм. В норме основ- тромбоцитов закономерно возникает повышенная
ным источником тромбоцитов служат зрелые, бо- ломкость микрососудов. Это выявляется пробой
гатые зернистостью мегакариоциты, но при необ- Кончаловского-Румпеля-Лееде, образованием
ходимости интенсивного воспроизводства тром- геморрагии под манжетой при измерении АД под
боцитов (например, при большой и быстрой убы- тугими резинками одежды и т.д.
ли их из крови под влиянием антитромбоцитар- Тромбоциты участвуют в формировании на-
ных антител или при потреблении в результате чального спазма микрососудов при их механичес-
массивного свертывания крови либо депонирова- ком повреждении (проколе). Это происходит бла-
ния в увеличенной селезенке) происходит отшну- годаря тому, что активированные тромбоциты при
ровка частиц цитоплазмы от недозрелых клеток адгезии к поврежденным участкам сосудов выде-
мегакариоцитарного ряда, в результате чего в цир- ляют, как и ЭК, вазоактивные вещества - серото-
куляции появляются крупные, с базофильной ци- нин, катехоламины, р-тромбоглобулин, тромбок-
топлазмой и незначительной зернистостью тром- сан А2.
боциты, так называемые "большие голубые плас- Важнейшим свойством тромбоцитов является
тинки". Последние функционально менее полно- их способность образовывать в поврежденном
ценны, чем зрелые зернистые формы этих кле- сосуде тромбоцитарную пробку, что обеспечива-
ток. ется процессами активации этих клеток (их набу-
Продолжительность жизни тромбоцитов чело- ханием, образованием отростков), адгезии к су-
века составляет 7-10 дней. После выхода из кос- бэндотелию, склеиванием друг с другом (агрега-
тного мозга они циркулируют в крови и частично цией). Заслуживает упоминания тот факт, что этот
депонируются в селезенке и печени (около 20- процесс образования тромбоцитарного тромба
25% всех клеток). При гепатоспленомегалиях и впервые был замечен и зарисован одним из пер-
портальном синдроме количество депонирован- вооткрывателей кровяных пластинок- Биццоце-
ных тромбоцитов резко возрастает и соответ- ро (1882), рис. 3.
ственно уменьшается содержание этих клеток в Существенное значение имеет участие ряда
общей циркуляции. содержащихся в тромбоцитах и фиксированных
В крови здоровых людей содержится 170- на их рецепторах факторов свертывания крови, в
350х109/л тромбоцитов. Уменьшение их количе- первую очередь тканевого тромбопластина, фак-
ства ниже 20-30x10э/л создает угрозу возникно- тора Vila и ростовых факторов, чем обеспечива-
вения геморрагии, хотя в большинстве случаев ются локальный гемостаз в местах повреждения
13

Цитоплазматическая мембрана тромбоцитов


образует множество проникающих вглубь этих
клеток каналов с наружными выходами в виде
узких устий, чем тромбоцит уподобляется губке.
В силу этого "плазматическая атмосфера" не толь-
ко окружает эти клетки, но и проникает внутрь их.
Из внутренних органелл тромбоцитов в функ-
циональном отношении наиболее важны система
микротрубочек, содержащих сходный с актомио-
зином сократительный белок, а также грануляр-
ный аппарат (рис. 4), от которого в значительной
степени зависит гемостатическая функция этих
клеток. Наиболее важны в этом отношении без-
белковые плотные гранулы и белковые а-грану-
лы, являющиеся носителями АДФ, адреналина,
ряда факторов свертывания крови, фактора Вил-
лебранда, ростового фактора и других компонен-
тов. При активации тромбоцитов под влиянием
коллагена и первых порций АДФ, адреналина,
тромбоксана Aj и тромбина имеют место быстрая
активация и дегрануляция все новых и новых кро-
Рис. 3. Формирование тромбоцитарного тромба в вяных пластинок, в силу чего в их "плазматичес-
изображении Биццоцеро (1982). кой атмосфере" резко увеличивается количество
эндогенных стимуляторов агрегации. Происходит
сосудов и стимуляция репаративных процессов в дальнейшее лавинообразное усиление агрегации,
сосудистой стенке. появление второй большой волны на агрегато-
Тромбоцит, как и все другие клетки животного грамме (рис. 5). В случаях, когда в тромбоцитах
происхождения, окружен двухслойной фосфоли- отсутствуют плотные или а-гранулы либо нарушен
пидной мембраной, в которую встроены рецептор- процесс высвобождения содержащихся в них ком-
ные гликопротеины (ГП), взаимодействующие со понентов, что характерно для ряда тромбоцито-
стимуляторами (агонистами) адгезии и агрегации
этих клеточных элементов. Из этих ГП наиболее
важны для реализации гемостатической функции Кислые
гидролазы
ГП-1Ь, взаимодействующий с фактором Виллеб- Лизосома Р- N -ацетил i л юкочаминида^а
ранда и коллагеном, и ГП llb/llla, связывающиеся P-N -ацстилгалак1гоаминнда_ча
р -глюкуронидаш
Тромбин
с аденозиндифосфатом (АДФ), адреналином, р-галаюозидаза
"- А-арабиношда>а
фибриногеном и другими агонистами агрегации. Коллаген

В процессе активации тромбоцитов меняются


свойства этих рецепторов: например, возрастает
способность рецепторов ilb/llla соединяться с
фибронектином, фибриногеном, фактором Вил- - Факгар Va
Фактор VIII-ФВ
лебранда и тромбосподином с образованием меж- Фибриноген
0 -тромбомолулин
ду тромбоцитами фибриноген/фибриновых мос- Пластиночный фактор
4-протеингликан
тиков [77, 79]. В процессе активации тромбоци- о-гранулы
Ростковый фактор
тов меняются также свойства их мембранных Факгар проницаемости
Бактерицидный фактор
фосфолипидов - увеличивается на поверхности Хемотаксическии фактор
Гликопротеин
число отрицательно заряженных головок фосфа-
тидил-серина, фосфатидил-этаноламина и др.,
АДФ
что ведет к фиксации на них и активации факто-
ров свертывания крови [48, 54]. Адреналин
г АТФ
К мембране тромбоцитов примыкает аморф- Троч бокса и А, АДФ
Серотонин
ный белковый слой толщиной 15-20 нм, обозна- Плотные гранулы
1 '
чаемый как гликокаликс. Этот слой содержит ряд
белков, в том числе факторы свертывания крови,
которые транспортируются тромбоцитами в мес-
та остановки кровотечений. Рис. 4 Схема гранулярного аппарата тромбоцитов.
14

• При активации тромбоцитов в их цитоплазма-


тической мембране активируется фосфолипаза
> А2, поэтому часть структурных фосфолипидов, из
N которых состоят эти мембраны, расщепляется до
гэ \
арахидоновой кислоты. Последняя под влиянием
циклооксигеназы 1 (СОХ-1) трансформируется в
1 0 /МЛ"
ч ч, ряд простагландинов, а затем под влиянием тром-
1 M L н
боксансинтетазы в циклический простагландин -
. —•
тромбоксан А2(рис. 7). Последний является мощ-
ным вазоспастическим агентом и кратковремен-
Рис. 5. Двухволновая нормальная агрегатограмма
но действующим стимулятором агрегации. Источ-
при воздействии слабого агониста.
ником тромбоксана А2 служат и поврежденные ЭК,
патий, это звено гемостаза нарушается, и на аг- тогда как в нормальном состоянии ЭК вырабаты-
регатограммах отсутствует вторая волна, возни- вают Pgl2, который препятствует ангиоспазму и
кает ранняя дезагрегация {рис. 6). агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловая кис-
лота (аспирин) и ряд других нестероидных проти-
вовоспалительных препаратов ингибируют СОХ-
1 и образование вазоактивных простагландинов,
чем обосновывается применение малых доз ас-
пирина в комплексной профилактике и терапии
тромбозов и ишемий органов.
Первые малые дозы тромбина, образующие-
Рис. 6. Отсутствие второй волны агрегации и ран- ся в зоне повреждения кровеносного сосуда, рез-
няя дезагрегация у больных с отсутствием плотных гра- ко усиливают и делают необратимым процесс аг-
нул. регации тромбоцитов, армируют тромбоцитарный

СТЕНКА СОСУ)

Фосфолнпнды Фосфолиниды
Фосфолипаза Аг

Арахидоновая Арахидоновая
кислота кислота
Циклооксигеназа •
PGC7, PGH P G C , PGH 2
Тромбоксан- Простациклин-
синтетаза синтетаза
PCI,
ТРОМБОКСАН А,
(простациклин)

PGE 2
PGD2 Тромбоксан В : 6-KeTO-PGF 2ri
PGH, Агрегация

Рис. 7. Схема участия производных арахидоновой кислоты в регуляции функции тромбоцитов.


Обозначение стрелок: 1 - активация, 2 - ингибирование.
15

тромб фибрином. Для реализации этого процес- мощный активатор агрегации кровяных пластинок
са необходимы также ионы Са и Мд. и образования тромбоцитарной пробки, и как клю-
В схематическом виде процесс тромбоцитар- чевой фермент, обеспечивающий свертывание
ного гемостаза представлен на рис. 8. крови - превращение фибриногена в фибрин.
Следует также учитывать, что цитоплазмати- Особенно велико значение сосудисто-тромбо-
ческие мембраны тромбоцитов и их рецепторы цитарного механизма в предупреждении и оста-
играют важную роль в реализации взаимодей- новке геморрагии из сосудов малого калибра -
ствия тромбоцитарно-сосудистого гемостаза с капилляров и венул. Именно поэтому при глубо-
системой свертывания крови, особенно с пуско- кой тромбоцитопении и при значительных дисфун-
вым механизмом последней (с комплексом фак- кциях кровяных пластинок (тромбастении Гланц-
торов "ТФЛ/Иа-Ха-Са2+") и подпороговыми количе- мана и др.) возникают повышенная ломкость мик-
ствами тромбина. Последний выступает и как рососудов, значительное увеличение времени и

ПОВРЕЖДЕНИЕ СОСУДА
^ у ^
Коллаген АДФ Гемолиз

Лабилизация Высвобождение
мембраны Са2+
тромбоцитов

Фактор Изменение формы,


Виллебранда образование отростков,
активация фосфолииазы А2

Реакция Арахидоновая
высвобождения А кислота
(АДФ, адреналин и др.)

АГРЕГАЦИЯ I Тромбоксан А3
- Реакция
высвобождения Б
(4-й фактор,
Ca 2+ ,Mg 2+ 1 [3-тромбоглобулин,
белковые ростовой фактор,
АГРЕГАЦИЯ II
плазменные -тромбоспондин)
кофакторы J

Тромбин
I
Фибриноген

СГУСТОК, Фибрин
ТРОМБ
I
РЕТРАКЦИЯ

Рис. 8. Общая схема тромбоцитарного гемостаза.


Обозначение: 1 - переход из одного состояния в другое, 2 - активация.
16

. : - - - • • • ' h
кровотечении из проколов ви и обеспечивает остановку кровотечений из
сты Дьюка, Айви, А.С. Шити- микрососудов за 2-5 мин. В формировании тром-
Эильные паренхиматозные крово- бов адгезия и агрегация тромбоцитов всегда ос-
при хирургических вмешательствах. Уже таются первичным механизмом, а коагуляционный
лческом исследовании Дьюка (1910) было гемостаз-вторичным, хотя они тесно взаимодей-
показано, что при тромбоцитопении время таких ствуют и на определенном отрезке времени фун-
"капиллярных" кровотечений значительно удлине- кционируют сопряженно. При этом в случае тром-
но, тогда как при тяжелых нарушениях свертыва- бообразования в артериях всегда преобладает
ния крови (например, гемофилия), длительность тромбоцитарный механизм и формируются пре-
и объем потери крови из проколов кожи остаются имущественно белые (гиалиновые) тромбы, а в
нормальными или почти нормальными. В даль- венах - коагуляционный с образованием красных
нейшем эти данные получили подтверждение во или смешанных тромбов. Это существенное раз-
множестве работ отечественных и зарубежных ав- личие подмечено еще Вирховым [92].
торов, что позволило сформулировать концепцию, Вместе с тем роль тромбоцитов в обеспече-
согласно которой микроциркуляторный гемостаз нии локального свертывания крови в местах по-
обеспечивается в основном сосудисто-тромбоци- вреждения кровеносных сосудов очень велика,
тарным механизмом, тогда как процесс сверты- поскольку они связывают, транспортируют к таким
вания крови является решающим для предупреж- локусам и концентрируют в них ряд факторов
дения и купирования кровотечений из кровенос- свертывания крови (ТФ, Vila, Xa, Va, I! и др.), сти-
ных сосудов большего калибра и с более высо- мулируя их активацию на фосфолипидных клеточ-
ким кровяным давлением. Забегая вперед, ука- ных мембранах. В u-гранулах тромбоцитов также
жем, что для первой из этих форм кровоточивос- содержатся многие факторы свертывания крови,
ти характерен в основном петехиально-синячко- которые при активации этих клеток выделяются в
вый тип геморрагии, а для второй - гематомный. их "плазменную атмосферу", одновременно под-
Важно подчеркнуть, чтотромбоцитарный гемо- вергаясь активации. Все эти механизмы функци-
стаз традиционно обозначается как "первичный", онально объединяют первичный тромбоцитарный
поскольку он обгоняет процесс свертывания кро- гемостаз с коагуляционным.

КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ
Свертывание крови - многоступенчатый (кас- свертывания крови легко документируется мето-
кадный) ферментный процесс, в котором участву- дом ультрафильтрации плазмы. Так, в исследо-
ют белки-протеазы, неферментные белковые ак- ваниях З.С. Баркагана и соавт. [7, 8], А.Н. Мама-
целераторы, а конечный субстрат процесса - фиб- ева [26] показано, что удаление ФЛМ из плазмы
риноген. Кроме того, на всех этапах этого процес- ведет к выраженной гипокоагуляции, тогда как
са участвуют плазменные и клеточные фосфоли- возврат их в плазму сопровождается восстанов-
пидные мембраны (ФЛМ), на которых в контакте с лением исходного уровня гемокоагуляции. Ана-
ионами Са2+ активируются и взаимодействуют логичным образом действуют бивалентные анти-
между собой плазменные факторы свертывания тела к комплексам ФЛ-(32-ГП 1 при антифосфо-
крови и физиологические антикоагулянты [11,12, липидном синдроме.
19,21]. Такой способностью к фиксации и актива- Основы современной ферментной теории
ции факторов свертывания обладают только от- свертывания крови были заложены в конце XIX -
рицательно заряженные головки ФЛ - фосфати- начале XX столетия профессором Тартуского
дилсерина, фосфатидилэтаноламина, кардиоли- (Дерптского) университета Александром-Адоль-
пина и др. В нормальных двухслойных ФЛМ го- фом Шмидтом [84] и уроженцем Санкт-Петербур-
ловки этих ФЛ направлены внутрь клеток, орга- га Паулом Моравитцем [70], а также в работе С
нелл или двухслойных фосфолипидных шариков, Мурашева [71] о специфичности действия фиб-
но при их лабилизации и особенно после отрыва рин-ферментов.
от клеточных мембран многие из них совершают Все плазменные факторы свертывания крови
переворот ("флип-флоп" феномен), становясь подразделяются на 3 группы:
доступными для взаимодействия с плазменными 1) белки, обладающие свойствами протеолити-
факторами свертывания. С ФЛМ тесно связан ряд ческих ферментов;
рецепторных гликопротеинов. Важнейшие из них 2) лишенные ферментных свойств белки-акцеле-
- Р2-гликопротеин 1 и аннексии V (оба обладают раторы процесса гемокоагуляции;
антикоагулянтными свойствами), протромбин. 3) фибриноген, являющийся конечным субстра-
Важная роль ФЛМ в реализации процесса том процесса свертывания.
18

торов XII и XI замедляется процесс свертывания ров X и II, а также под влиянием ряда антикоа-
в тестах, характеризующих внутренний механизм гулянтов (гепарина, кумаринов) нарушаются по-
его начального этапа, тогда как пробы с добав- казания как первых, так и вторых лабораторных
лением в кровь или плазму ТФ дают при этих тестов.
видах патологии нормальные результаты. В от- Однако соотношение механизмов свертывания
личие от этого, при дефиците фактора VII удли- in vivo оказалось более сложным и неоднознач-
няется только протромбиновое время, а АПТВ ным. Так, выяснилось, что внешний и внутренний
остается нормальным. При дефиците же факто- механизмы свертывания не изолированы друг от

Основной путь Добавочный путь

Пусковая киназа
ТФ + Ф-VIIa + ФЛ Ф.ХИа + ПК + ВМК
контакт
Ф.Х-^Ф.Ха

Ф.Х1а + ВМК

— Ф.Ха + Ф.Уа +ФЛ + Са"


Внутренняя теназа
Ф.1Ха + Villa + ФЛ

Ф.П-^Па •+- Фибриноген

Фибриноген-мономер + Фр. А, В
I
Фибрин-олигомеры (РФ)
I
Фибрин-полимер

Ф.ХШ^ХШа
I
*• Стабилизация сгустка
Рис. 10. Схема взаимодействия основного и добавочного механизмов теназнои активности при активации свер-
тывания крови.
19

друга, а тесно взаимодействуют, и что имеется Плазменные факторы свертывания


взаимная активация факторов Vila и факторов XII подразделяются на группу протеаз, в которую
и IX. Эти "мосты" активно функционируют при та- входят факторы VII, X, XII, XI, II, и XIII, и на нефер-
ких процессах, как тромбозы и ДВС-синдромы. ментные акцелераторы процесса свертывания -
Кроме того, при процессах системной активации факторы VIII и V, а также субстрат свертывания -
коагуляционного каскада важно определять, ка- фибриноген (табл. 1 и 2). Последние в значитель-
кой из рассматриваемых механизмов является ной степени (более чем на 40%) обладают сход-
пусковым и главным. ными свойствами и активными группами.
Обширные исследования последних лет позво- Ферментные факторы свертывания подразде-
лили дать четкий однозначный ответ на этот воп- ляются на витамин К-зависимые и витамин К-не-
рос, Например, можно считать доказанным, что в зависимые. Первые синтезируются паренхиматоз-
подавляющем числе клинических ситуаций, харак- ными клетками печени и на последнем этапе сво-
теризующихся тромбоэмболиями, микротромбо- его образования подвергаются у-карбоксилирова-
зами и ДВС, первичную и доминирующую роль иг- нию, без чего они не могут соединяться с ионами
рает внешний механизм свертывания, запускае- Са"+ и фосфолипидными мембранами, а следо-
мый тканевым фактором с последовательным вательно, и участвовать в свертывании крови. При
образованием двух теназных комплексов (рис. 10). дефиците витамина К, но не нарушенной функ-
Наряду с указанным главным первичным механиз- ции гепатоцитов, в кровь поступают не подверг-
мом выделяют дополнительный (добавочный) шиеся карбоксилированию и не функционирую-
механизм, соответствующий внутреннему пути в щие предшественники витамин К-зависимых фак-
предыдущих схемах [54]. торов, обозначаемые абревиатурой PIVKA, тогда
Следует подчеркнуть, что обе схемы, представ- как при тяжелых заболеваниях печени (острых и
ленные на рис. 9 и 10 не исключают, а взаимно подострых дистрофиях, отравлениях четыреххло-
дополняют друг друга, и каждая из них может быть ристым углеродом, циррозах печени и др.) в кро-
использована в диагностической практике в зави- ви снижено содержание как функционально пол-
симости от задач проводимого исследования. ноценных витамин К-зависимых факторов, так и
PIVKA [62а].
Тканевой фактор Аналогичным образом, к витамин К-зависимым
- одноцепочечный мембранный гликопротеин белкам относятся важнейшие физиологические
с молекулярной массой 44000 Да с NH^-экстра- антикоагулянты - протеины С и S, а также белок
целлюлярной частью и коротким внутриклеточным Z, который необходим для связывания тромбина
хвостом [20, 43]. Главным источником ТФ являют- с фосфолипидными мембранами.
ся ЭК, при повреждении которых происходят экс- Прием кумаринов (варфарина, дикумарина,
прессия и поступление ТФ в кровь и окружающие синкумара и др.), являющихся антагонистами ви-
ткани. Активированные моноциты (макрофаги), а тамина К, ведет к снижению содержания в плаз-
также опухолевые клетки при активации также ме всех витамин К-зависимых факторов сверты-
продуцируют ТФ [36, 37, 62]. Высвобождается он вания и антикоагулянтов, причем разные факто-
и из ряда других тканей. В большом количестве ры подвергаются депрессии с разной скоростью
содержится ТФ в сочетании с отрицательно заря- и в разные сроки. Так, первым (уже к концу пер-
женными ФЛ в мозговой ткани и в плаценте, кото- вых или началу вторых суток приема кумаринов)
рые используются для получения тканевого тром- снижается уровень в плазме фактора VII и белка
бопластина и выполнения ряда коагуляционных С, через 36-48 ч - факторов X и IX и через 3-5
тестов (протромбинового и др.). В комбинации с дней - протромбина (фактора II). В том же поряд-
фактором Vila тканевой тромбопластин образует ке происходит восстановление уровня витамин К-
мощную внешнюю теназу, которая является глав- зависимых факторов после прекращения приема
ным стимулятором процесса свертывания крови кумаринов [4, 9].
in vivo. Фактор Ха, присоединяющийся к этому Контролируется депрессия витамин К-зависи-
комплексу ретроградно, резко повышает актив- мых факторов с помощью протромбинового тес-
ность этой киназы. та с учетом индекса чувствительности используе-
Помимо ТФ, в клетках многих опухолей, вклю- мого тромбопластина (ISI, МИЧ) и определением
чая лейкозные их разновидности, образуется так международного нормализованного отношения
называемый "раковый прокоагулянт", отличаю- (MHO) no формуле:
щийся по ряду свойств и точкам приложения дей-
ствия от ТФ. Этот коагулянт также играет иниции- МНО=(ПВ исследуемого/ПВ в контроле)181,
рующую роль в тромбообразовании и развитии
опухолевого ДВС-синдрома. где ПВ - протромбиновое время в сек.
20

Таблица 1
Факторы свертывания крови
Цифровое Наименование Содержание % активнос- Период полужизни Минимальный уровень, необ-
обозначе- в плазме, г/л ти в нор- в крови, дни ходимый для гемостаза
ние мальной
плазме
I Фибриноген 3-5 0,8 г/л
II Протромбин 1,8-3,5
Около 0,1 80-120 2,5 30%
III Тканевой тромбо- 0 0 ? -
пластин
V Ас-глобулин Около 0,01 70-150 0,5-1,0 10-15%
VII Проконвертин Около 0,005 80-120 2-3 ч 10-20%
VIII Антигемофильный 0,01-0,02 70-150 0,5-0,7 20-35%
глобулин (АГГ)
IX Фактор Кристмаса Около 0,005 70-130 1,0-1,3 20-30%
(РТС)
X Фактор Стюарта- Около 0,01 80-120 1,3-2,0 20-25%
Прауэра
XI РТА-фактор Около 0,005 70-130 2,5-3,5 ?
XII Фактор Хагемана Около 0,03 70-150 2,0-3,0 ?
XIII Фибрин-стабилизи- 0,05-0,08 70-140 5,0-10,0 >5%
рующий фактор
- Фактор 0,05 мкМ Варьирует 1,0-3,0 ?
Виллебранда

При лечении тромбозов MHO обычно поддер- дуемой и стандартной нормальной плазмы, а
живают на уровне 2,0-3,0. также тех же образцов плазм после добавления
Поскольку протромбиновый тест не отражает к ним одного из активаторов белка С, получен-
депрессии фактора IX и протеинов C+S, его оп- ного из змеиного яда (протак и др.). Далее про-
ределение при необходимости дополняют иссле- водят определение так называемого "нормали-
дованием АПТВ и глобальным протеин С-тестом, зованного отношения" (НО) по следующей фор-
в котором сравнивается исходное АПТВ иссле- муле (см. стр. 21).

Таблица 2
Молекулярная масса и генетический контроль синтеза факторов свертывания крови
Цифровое Наименование Молекулярная Хромосомы Гены <кв) m РНК (кв)
обозначе- масса, Да
ние
I Фибриноген 340,000 4q23-q32 50 -
II Протромбин 72,000 11p11-q12 21 2
111 Тканевой тромбо- 44,000 1р21-р22 - -
пластин
V Ас-глобулин 330,000 1q21-q25 80 6.8
VII Проконвертин 50,000 13q34-qter 12.8 2.4
VIII Антигемофильный 285,000 Xq28 186 9
глобулин (АГГ)
IX Фактор Критмаса 55,000 Xq26-q27 34 2.8
(РСТ)
X Фактор Стюарта- 58,000 13q32-qter 27 1.5
Прауэра
XI Плазменный пред- 160,000 4q35 23 2.1
шественник тром-
бопластина
XII Фактор Хагемана 80,000 5q33q-qter 12 2.4
XIII Фибрин-стабилизи- 320,000 6p24-p25 —
рующий фактор, рцепь: 1 q31.3-1q31.3
фибриназа
Фактор 275,000-мультиме- 12p12-pter
Виллебранда ры
21

НО(С1хБ2/Б1 хС2)хк, неэнзиматические этапы. Как видно из схем на


рис. 10 и 11, вначале от а- и р-цепей фибриноге-
где С1 и С2 - время свертывания в АПТВ конт- на тромбин отщепляет два пептида А и два пеп-
рольной нормальной плазмы с добавлением к ним тида В. Молекулярная масса каждого из этих пеп-
в равных объемах соответственно дистиллирован- тидов составляет около 4000 Да. Оставшаяся ос-
ной воды (С1) и активатора белка С (С2), Б1 и Б2 новная молекула (фибрин-мономер) с четырьмя
- аналогичные показатели в плазме исследуемо- свободными связями структурно перестраивает-
го больного, к - коэффициент, указанный в диаг- ся, вслед за чем фибрин-мономеры начинают ин-
ностическом наборе. тенсивно соединяться друг с другом, образуя вна-
В норме НО превышает 0,7, тогда как при де- чале димеры, затем - тетрамеры, октамеры и т.д.
фиците белков С или S оно снижается [7]. Эти укрупненные молекулы (фибрин-олигомеры
Все остальные протеазы, участвующие в свер- или фибрин-мономерные комплексы) пребывают
тывании крови, как и акцелераторы этого процес- в плазме еще в растворенном виде. В литературе
са (факторы VIII и V), являются витамин К-неза- они часто обозначаются как "растворимый фиб-
висимыми. Как видно из схем на рис. 9 и 10, боль- рин" (правильнее "растворенный фибрин"). Дос-
шая часть из них, кроме фактора V, участвует во тигнув определенной критической массы, они ко-
внутреннем (добавочном) механизме процесса агулируют, превращаясь в волокна и сгустки фиб-
свертывания. рина. Этот фибрин нестоек и легко растворяется
Факторы свертывания, участвующие как во в 5М мочевине или 1% уксусной кислоте, но он
внешнем, так и во внутреннем пусковых меха- немедленно дополнительно прошивается фибрин-
низмах свертывания, образуют на ФЛМ энзима- стабилизирующим фактором (фактором ХШа), ко-
тические комплексы (теназы), в которых активи- торый формирует дополнительныедисульфидные
руется фактор X. Последний, в свою очередь, в связи между у-цепями фибрин-мономеров. Бла-
комплексе с фактором Va образует протромби- годаря этому растворимый фибрин S (solubile)
назу, трансформирующую протромбин (фактор II) трансформируется в нерастворимый фибрин I
в тромбин (На). В процессе последнего превра- (insolubile).
щения от протромбина отделяются фрагменты 1 Схематически весь этот процесс представлен
и 2, в силу чего молекулярная масса протромби- на рис. 11.
на, равная 72 000 Да, уменьшается до 37 000
Да. Не останавливаясь на нескольких промежу- Фибриноген
точных звеньях этой трансформации, укажем
лишь, что если продолжительность жизни про-
тромбина в циркуляции равна, как видно из табл.
1, нескольким дням, то тромбин (фактор На) очень Л 2 фибринопептида В
быстро связывается с рецепторами эндотелиаль-
ных клеток (тромбомодулином), а также с рецеп-
торами других клеток и со сгустками фибрина
(тромбами) в соединении с плазменным анти-
тромбином, образуя "тромбин-антитромбиновые
комплексы" (ТАТ). В результате всех этих взаи-
модействий тромбин быстро утрачивает свою
активность. Поэтому, если в исследованиях кро-
ви выявляется длительная (персистирующая) Тетрамер фибрина
тромбинемия, то это говорит о персистирующем
процессе активации свертывающей системы кро-
ви, образовании вследствие этого все новых и
новых порций тромбина. Учет данного феноме-
на широко используется в клинике для выявле-
ния сохраняющегося гиперкоагуляционного со-
стояния, тромбообразования или ДВС-синдрома
и служит указанием на необходимость пролонги-
рования антикоагулянтной терапии [5-7].
Фибрин-полимер
Конечная фаза свертывания крови. В этой или сгусток фибрина
фазе под влиянием тромбина происходит транс-
формация фибриногена в фибрин. Процесс мно- Рис. 11. Схема трансфомации фибриногена в фиб-
гоэтапен и подразделяется на энзиматические и рин.
22

Противосвертывающие механизмы компонент этой системы - тромбин превращает-


В системе свертывания крови действуют силы ся в чрезвычайно важный агент торможения про-
не только самоускорения, но и самоторможения: цесса гемокоагуляции. На уровне организма этот
процессы локального свертывания крови ограни- феномен впервые был подмечен Б.А. Кудряшо-
чиваются местами повреждения кровеносных со- вым и его школой [22, 23], а в дальнейшем рас-
судов и не трансформируются во всеобщее свер- шифрован на молекулярном уровне и обознача-
тывание. И лишь при чрезмерной активации, ког- ется иногда как "тромбиновый парадокс". Выяс-
да ограничительные механизмы оказываются не- нилось, что значительная часть тромбина, обра-
достаточными и быстро истощаются, возникает зующегося при активации свертывающей систе-
синдром ДВС, который при неадекватном лечении мы крови, после того, как этот фермент продуци-
часто заканчивается гибелью. рует необратимую агрегацию тромбоцитов и рас-
Силы торможения процесса свертывания кро- щепляет фибриноген, соединяется с гликопроте-
ви включаются сразу же вслед за активацией коа- иновым рецептором эндотелия - тромбомодули-
гуляционного каскада, причем такие ингибирую- ном, утрачивая при этом свою свертывающую ак-
щие свойства приобретают либо сами "отработан- тивность и приобретая способность активировать
ные" факторы свертывания крови и их фрагмен- антикоагулянтную систему протеинов C+S, а так-
ты, либо активируемые протеолизом физиологи- же фибринолиз [74, 76, 87]. В процессе постоян-
ческие антикоагулянты. Так, например, фибрин ной слабой активации свертывающей системы
связывает и частично инактивирует фактор Ха и крови [11-13,19] это связывание тромбина с тром-
тромбин. Тормозят свертывание и метафакторы бомодулином, по-видимому, играет важную роль
Va и Х1а, а также продукты фибринолиза. в поддержании жидкого состояния крови.
Рассматривая эту трансформацию факторов Наряду с указанными выше превращениями, в
свертывания крови в вещества, противодейству- организме функционирует и большая группа пер-
ющие гемокоагуляции и тромбообразованию, вичных физиологических антикоагулянтов, из ко-
нельзя не обратить внимания на то, что главный торых наиболее важные перечислены в табл. 3.

Таблица 3
Основные первичные физиологические антикоагулянты и механизмы их действия
№ п/п Наименование антикоагулянта Механизмы действия
1 Тромбомодулин Рецепторный белок тромбоцитов, блокирующий тромбин, в комп-
лексе с которым активирует белки C+S
2+
2 TAFI (ингибитор тканевого пути свер- Ингибитор комплекса "ТФ-Ф\/11а-ФХа-СА "
тывания)
3 Антитромбин Ш (ATIII, плазменный Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, фактора Ха и,
антитромбин) в меньшей степени, других ферментных факторов свертывания
Плазменный кофактор гепаринов и пентасахаридов
4 Гепарины, пента сахар иды Образуют комплексы с ATIII, превращая последний в быстродей-
ствующий антикоагулянт. Резко усиливают выброс эндотелием
TAFI
5 Кофактор гепарина II Образует комплекс с гепарином, особенно активен в плазме, ли-
шенной ATIII
6 Протеин С Витамин К-зависимый ингибитор факторов Va и Villa, в комплек-
се с протеином S активирует фибринолиз. Активируется комплек-
сом "тромбин-тромбомодулин"
7 Протеин S Витамин К-зависимый кофактор протеина С
8 Контактные ингибиторы (фосфоли- Нарушают активацию факторов XII и XI
пидный, плазменный)
9 р2-гликопротеин 1 ГП, встроенный в ФЛ мембраны. Неспецифический ингибитор
факторов X и II
10 Аннексии V Один из мембранно-связанных ГП, ингибирующий взаимодей-
ствие ферментных факторов свертывания крови между собой на
ФЛ мембранах
11 а2-макроглобулин, с^-антитрипсин Неспецифические антипротеазы со слабым антикоагулянтным
действием
12 Ингибитор комплемента 1 Тоже
13 Ингибиторы полимеризации фибрин- Тормозят образование фибрина. Значение в регуляции гемоста-
мономеров за не установлено
23

Решающая роль некоторых из представленных зистентность аномального фактора Va к протеи-


в таблице антикоагулянтов в поддержании жид- ну С, дефицит тромбомодулина и TAFI, а также
кого состояния крови подтверждается тем, что при кофактора II гепарина. Все эти нарушения созда-
их дефиците или аномалиях возникают рециди- ют реальную угрозу развития тромбоэмболии, что
вирующие тромбозы сосудов. Эти виды патоло- подтверждает исключительно важное значение
гии включаются в группу "гематогенных тромбо- первичных физиологических антикоагулянтов в
филий" [5, 7]. Таковыми являются дефицит или поддержании жидкого состояния крови и сохра-
аномалии антитромбина III, протеинов С и S, ре- нении жизнедеятельности организма.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ (ПЛАЗМИНОВАЯ) СИСТЕМА


Ферментная система, вызывающая прогресси- го глу-плазминогена с ЫН2-терминальной глутами-
рующее ассиметричное расщепление фибрина и новой кислотой и в виде лиз-плазминогена, кото-
фибриногена, обозначается какфибринолитичес- рый в 10-20 раз быстрее трансформируется в ак-
кая или плазминовая система. Главным действу- тивный плазмин.
ющим ферментом в ней является плазмин, содер- Активация плазминогена может осуществлять-
жащийся в крови в виде профермента плазмино- ся как по внешнему, так и по внутреннему меха-
гена в количестве около 0,21 г/л. В циркулирую- низму, аналогично с системой свертывания крови
щей крови плазминоген встречается в двух отли- (рис. 12).
чающихся друг от друга формах: в виде интактно- Продукция ТПА и PAI-1 осуществляется в ос-

Внутренний механизм Внешний механизм

Активаторы

Фактор XII Фактор XII Эндоте- Из клеток


крови Тканевые
зависимый независимый лиальные

XII
I
Прскалликреин Калликрсин
+
ВМ кининоген ВМ кининоген

Проактиватор
Активатор

- * ПЛАЗМИНОГЕН

Анти плазмин ы I ряда


Ингибитор (а2-антиплазмин и др.)
трансформации
Ингибиторы II ряда

I
ПЛАЗМИН

Рис. 12. Схема фибринолиза.


24

новном эндотелием, который регулирует баланс


между этими агентами [1, 2, 17]. Фибриноген

Тромбин действует как антагонист фибрино- 300 000

лиза путем активации аргинин-карбоксипептида- Фрагмент X


240 000 + Фрагмент А, В, С
зы, которая обозначается как тромбин-активиру-
Фрагмент Y j \ Фрагмент D
емый ингибитор фибринолиза (ТАИФ или TAFI).
150 000 83 000
Это - энзим с молекулярной массой около 60 000
Да содержится в плазме в концентрации 3 цг/мл Фрагмент Е

[47]. Таким образом, тромбин в комплексе с тром- 50 000

бомодулином активирует фибринолиз, воздей-


ствуя на систему протеина С и ингибирует через 5НШ-Ф©-©-® Фибрин-олигомер
TAFI.
Наиболее мощным ингибитором плазмина яв-
Протофибрилла
ляется аг-антиплазмин, более слабым действием
на него обладают а2-макроглобулин, С1-эстераз-
ный ингибитор, антитрипсин и плазменный анти-
тромбин.
Плазминовая система в несравненно большей
степени адаптирована к лизису фибрина и фиб-
рин-олигомеров, чем к лизису фибриногена, но
1 ! Деградационные
^комплексы

при очень сильной активации этой системы, пре- YD/DY YY/XD


одолевающей действие содержащихся в плазме
ингибиторов, происходит как фибринолиз, так и
фибриногенолиз. Разграничение этих двух актив- Рис. 13. Схема расщепления плазмином фибрино-
ностей не представляет существенных трудно- гена (а) и фибрина (б).
стей, поскольку при расщеплении фибриногена
образуются одни конечные продукты - фрагмен- образование фибрина в сосудах, так и реактив-
ты Д и Е, а при расщеплении фибрина - более ное повышение фибринолиза. Повышение уров-
крупные двойные или тройные фрагменты - Д-Д ня Д-димера характерно для массивного тромбо-
димеры или Д-Е-Д тримеры (рис. 13). Первые от- за магистральных вен и ТЭЛА.
личаются от вторых по своим антигенным свой- Активность отдельных компонентов фибрино-
ствам. Поэтому, определяя раздельно иммуно- литической системы определяют в тестах с хро-
ферментным методом концентрацию в плазме Д- могенными субстратами, чувствительными к плаз-
димера и фрагмента Д, клиницисты получают мину, его активаторам и ингибиторам, а содержа-
представление о том, насколько выражен у дан- ние их в плазме крови, как и фрагментов Д и Д-Д,
ного пациента лизис фибрина (в сгустках, тром- иммуноферментными методами.
бах) и в какой степени у него активирован фибри- Исследование эуглобул и нового лизиса до и
ногенолиз. после компрессии сосудов плеча манжетой позво-
Повышение содержания в плазме Д-димера ляет судить о достаточности выделения из эндо-
является одним из главный маркеров активации телия тканевого активатора плазминогена в ответ
системы гемостаза, поскольку он отражает как на прекращение кровотока [3].

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА


Клинические ориентиры рекогносцировка не проводится или не доводит-
При исследовании больных с нарушениями ся до сведения работников лаборатории, и пос-
гемостаза в первую очередь необходимо руко- ледние получают заявку на исследование "коа-
водствоваться клинико-анемнестическими дан- гулограммы" или "гемостазиограммы" без указа-
ными, позволяющими в большинстве случаев по- ния на то, какая клиника имеется у больного и
чти без-ошибочно наметить кратчайший и наи- в каком направлении следует вести диагности-
более рациональный путь обследования боль- ческий поиск. Клинический опыт учит, что нет
ного и постановки окончательного диагноза, от- ничего более бесполезного, чем выполнение
бросив большое число ненужных в данной си- одинакового во всех случаях стандартного на-
туации исследований. Поэтому следует считать бора лабораторных тестов независимо от того,
порочной практику, когда первичная клиническая с какими нарушениями гемостаза столкнулись
25

врачи у постели того или иного больного. Набо- диционным является выделение следующих ос-
ры диагностических тестов должны быть совер- новных типов кровоточивости [4]:
шенно различными при геморрагических диате- 1. Гематомный тип характеризуется появлени-
зах и синдромах, тромбогеморрагиях и тромбо- ем даже после очень небольших ушибов напря-
зах. Даже в рамках одной базисной синдромаль- женных, крайне болезненных кровоизлияний в
ной характеристики выбор нужных тестов при ткани, в полости суставов, под фасции и апонев-
правильном учете анамнестических и клиничес- розы, в забрюшинное пространство и в полость
ких данных может быть весьма ограниченным и живота. Важными дополнительными признаками,
потребовать для постановки окончательного ди- характеризующими гематомный тип кровоточиво-
агноза .выполнения не всей коагулограммы, а сти, являются длительные и обильные кровоте-
лишь двух-четырех основных тестов. Так, напри- чения после хирургических вмешательств, возни-
мер, выявление у лица мужского пола пожизнен- кающие, как правило, отсроченно, т. е. через 30-
ной кровоточивости гематомного типа - с глубо- 120 мин после операции, рецидивирующие кро-
кими и болезненными кровоизлияниями в мыш- вотечения из лунок после удаления зубов и т.д.
цы и суставы - почти не оставляет сомнения в Вместе с тем пробы на ломкость капилляров и
том, что перед нами больной, страдающий ге- время кровотечения в пробах Дьюка, Айви и др.
мофилией, и лаборантам остается лишь под- остаются при данном типе кровоточивости нор-
твердить это заключение клиницистов и опре- мальными или мало нарушенными. Рецидивиру-
делить, каким видом гемофилии страдает боль- ющие гемартрозы, кровоизлияния в мышцы и раз-
ной (А или В), насколько снижено у него содер- витие контрактур приводят к ортопедической ин-
жание в крови VIII или IX фактора свертывания валидизации больных, нарушениям осанки и по-
и имеется ли у пациента ингибитор одного из ходки, заставляют их пользоваться палочками,
этих факторов. костылями или инвалидными колясками. Этот тип
Точно так же, наличие петехиально-синячковой кровоточивости свойственен ряду тяжелых нару-
кровоточивости и меноррагий направляет мысль шений коагуляционного гемостаза (гемофилиям
врача в первую очередь на поиск нарушений тром- и др.). Увидев такого больного с хромотой, значи-
боцитарного гемостаза - определение содержа- тельной деформацией суставов, контрактурами и
ния тромбоцитов в крови и оценку их гемостати- атрофией мышц, лечащий врач сразу же направ-
ческой функции, а у больных с тяжелым заболе- ляет дальнейшее исследование на выявление у
ванием печени или обтурационной желтухой - на больного патологии коагуляционного гемостаза,
исследование факторов протромбинового комп- поскольку для дефицита и аномалий тромбоци-
лекса и т.д. тов, а также при геморрагиях, обусловленных по-
Число подобных примеров легко было бы пре- ражением микрососудов, такой тип кровоточиво-
умножить, но во всех случаях мы получили бы сти не наблюдается.
подтверждение того правила, что диагностика 2. Микроциркуляторный (петехиально-синячко-
нарушений гемостаза должна базироваться на вый) тип кровоточивости характеризуется легким
ситуационно-клиническом принципе, и что нет появлением петехий и практически безболезнен-
ничего бесполезнее, чем исследовать всех боль- ных, чаще всего мелких синячков на коже конеч-
ных без разбора с помощью одного и того же на- ностей и туловища, реже - в области шеи и лица,
бора диагностических тестов. а также склонностью к меноррагиям, носовым кро-
В этом отношении определенную помощь вра- вотечениям и гематурии. Возможны кровоизлия-
чу может оказать учет данных личного и семейно- ния в конъюнктивы, глазное дно, мозг. Гематом,
го анамнеза по кровоточивости или тромбозам, гемартрозов и других поражений опорно-двига-
типирование этих проявлений по видам, тяжести, тельного аппарата, как и отсроченных послеопе-
локализации и давности этих процессов, установ- рационных кровотечений, при этом типе патоло-
ление возможной связи их с другими (фоновыми) гии гемостаза практически не бывает. Вместе с тем
заболеваниями или воздействиями, в том числе для него характерны положительные пробы на
и лекарственными и т.д. ломкость микрососудов, а также увеличение вре-
мени и объема кровотечения в пробах Дьюка, Айви
Типы кровоточивости и др.
При нарушениях в разных звеньях системы Данный тип кровоточивости характерен пре-
гемостаза проявления кровоточивости неоднород- имущественно для нарушений тромбоцитарного
ны, и учет этих особенностей оказывает врачу гемостаза, болезни Виллебранда легкой и сред-
существенную помощь при определении, в каком ней тяжести, передозировки антикоагулянтов и
направлении следует проводить дальнейшее кли- ингибиторов тромбоцитарного гемостаза.
нико-лабораторное обследование больного. Тра- 3. Смешанный микроциркуляторно-гематом-
26

ный тип. При этом типе преобладают микроцир- собности к адгезии и агрегации под влиянием раз-
куляторные геморрагии, но на них периодически ных агонистов, как и выявление эффектов анти-
наслаиваются кровоизлияния гематомного харак- тромбоцитарных антител, позволяет диагностиро-
тера, обильные спонтанные и послеоперационные вать большинство видов патологии кровяных пла-
кровотечения, большие кровопотери в родах, ме- стинок.
норрагии. Такой тип кровоточивости характерен Оценка коагуляционного звена системы гемо-
для острых и подострых ДВС-синдромов, тяжелых стаза осуществляется как общими тестами, харак-
форм болезни Виллебранда, для передозировки теризующими процесс свертывания крови при
антикоагулянтов и тромболитиков. запуске его по внутреннему механизму, т.е. по вре-
4. Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости мени свертывания цельной крови, активирован-
характеризуется симметричными воспалительно- ному времени свертывания (ABC) и АПТВ, а так-
геморрагическими высыпаниями на коже конеч- же тромбоэластограмме, отражающей не только
ностей и нижней части туловища. При этом четко временные показатели, но качество и стабиль-
обнаруживается воспалительная основа этих ге- ность образующегося сгустка.
моррагии, синюшно-коричневая пигментация вок- Общую характеристику свертывания по внеш-
руг них. Элементы сыпи могут сливаться друг с нему механизму дает протромбиновый тест, оцен-
другом, изъязвляться, покрываться корочками. ка результатов которого проводится по MHO.
Возможны субсерозные кровоизлияния в кишеч- Перечисленные выше тесты используются так-
ник, имитирующие аппендицит, гематурия. Такой же для контроля за дозировкой препаратов ан-
тип кровоточивости наблюдается при геморраги- титромботического действия.
ческом васкулите (анафилактоидная пурпура), Состояние конечного этапа процесса сверты-
вирусных геморрагических лихорадках и при ряде вания крови оценивается по тромбиновому тесту
других инфекционно-иммунных васкулитах. и определению содержания фибриногена и фиб-
5. Ангиоматозный тип кровоточивости обычно рин-стабилизирующего фактора в плазме.
связан с генетически обусловленной или вторич- При необходимости перечисленные лабора-
ной (симптоматической) телеангиэктазией, при торные тесты дополняются коагуляционными про-
которой выявляются мелкие ангиомы в виде со- бами со змеиными ядами, из которых в ядах гюр-
судистых узелков, петель или "паучков" на различ- зы, гадюки Рассела и др. содержатся протеазы,
ных участках кожи или на губах, деснах и слизис- активирующие систему свертывания на уровне
той оболочке носа. Такие же ангиомы могут быть факторов X и V, яды змей рода эфа - активируют
и на других слизистых оболочках. Они могут да- протромбин, яды щитомордников обладают не-
вать рецидивирующие, подчас весьма обильные полным тромбиноподобным действием.
и анемизирующие кровотечения, причем нередко При исследовании противосвертывающего зве-
повторно кровоточит преимущественно одна ноз- на системы гемостаза наибольшее значение име-
дря. Эти кровотечения трудно поддаются лечению, ет определение активности и содержания в плаз-
нередко представляют угрозу для жизни больно- ме основных физиологических антикоагулянтов
го. После иссечения или склерозирования анги- (антитромбина III, протеинов С и S), а также чув-
эктазов часто вблизи них образуются новые та- ствительности к ним активированных факторов
кие же ангиомы, и кровотечения возобновляются. свертывания (например, резистентное™ фактора
Va к активированному протеину С).
Базисные инструментально-лабораторные Исследование фибринолитической системы
методы диагностики крови включает в себя определение общих пара-
Исследование сосудисто-тромбоцитарного метров спонтанного и стимулированного эуглобу-
звена системы гемостаза включает в себя опре- линового лизиса, содержания в плазме плазми-
деление ломкости микрососудов с помощью про- ногена, ТПА, РАМ, PAI-2, а также сс2-антиплазми-
бы манжеточной компрессии (проба Кончаловс- на.
кого-Румпеля-Лееде), пробы щипка, баночной При необходимости все эти исследования до-
пробы и др., определения времени кровотечения полняются количественным определением актив-
из микрососудов без дополнительной компрессии ности и содержания в плазме отдельных факто-
(проба Квика с проколом уха и др.), либо на фоне ров свертывания крови и фибринолиза, для чего
венозного стаза (сдавление плеча манжетой до используются 4 группы определений:
40 мм рт. ст. с проколами или надрезами поверх- а) функциональные коагуляционные;
ностного слоя кожи предплечья) - пробы Айви и б) тесты с использованием хромогенных суб-
Борхгревика. стратов;
Подсчет количества тромбоцитов в крови, оп- в) иммунно-ферментные методики;
ределение их размера и структуры, а также спо- г) выявление молекулярных аномалий отдель-
27

ных компонентов системы на основе генетичес-


кого зондирования и ПЦР-анализа.

Маркеры неполноценности эндотелия и


активации сосудисто-тромбоцитарного гемос-
таза
Основными лабораторными маркерами по-
вреждения эндотелия являются:
- повышение содержания в плазме фактора Вил-
лебранда;
- снижение фибринолитического ответа на до-
зированную компрессию сосудов [3];
- повышение содержания в плазме ТПА или
РАМ;
- повышение содержания в плазме свободного
тромбомодулина, "отторгнутого" с мембран
поврежденных эндотелиальных клеток. Уро-
вень тромбомодулина в плазме и моче опре-
деляется с помощью антитромбомодулиново-
го моноклинального иммуноглобулина [74].
- баночная проба В.А. Вальдмана [14], являю-
щаяся весьма показательным и, на наш взгляд,
незаслуженно забытым маркером неполноцен-
ности стенок микрососудов и легкого слущи-
вания с них клеток эндотелия. Тест основан на
определении содержания в крови моноцитопо-
добных эндотелиальных клеток до и после на-
ложения на кожу банки при давлении - 140-
160 мм рт. ст. Увеличение содержания упомя-
нутых клеток в крови, полученной из подбаноч-
ного синяка, в 2-4 и более раз говорит о рых-
лости эндотелия и его дистрофии.
Маркерами активации тромбоцитарного гемо-
стаза служит повышение адгезивности и распла-
стывания тромбоцитов при определении либо с
помощью сканирующей электронной микроскопии
(рис. 14), либо в интерференционном контрасте
Рис. 14. Динамика активации и адгезии тромбоци-
по методу Номарского [15, 91]. В клинических ус- тов с электронограмм.
ловиях чаще используются более простые мето- а - неактивированные тромбоциты; 6 - первичная адгезия; в -
ды определения ретенции тромбоцитов при про- агрегация и образование тромба.
пускании крови в закрытой системе через стан-
дартную колонку, заполненную стеклянными ша- закрытых системах, поскольку контакт крови с
риками (метод Salzman, 1963, и его модификации), воздухом резко повышает лабилизацию тромбо-
либо через капилляры или сетки, покрытые кол- цитов. Важными методами оценки функции тром-
лагеном при определенных скоростях сдвига, ре- боцитов служат определения спонтанной и сти-
гистрируемых с помощью специальных приборов мулируемой агонистами (АДФ, адреналином, кол-
(РАГ-100 и др.). При этом сравнивают исходное лагеном, тромбином и др.) агрегации тромбоци-
количество тромбоцитов в крови и их число на тов. При нормальном содержании тромбоцитов в
выходе - разница отражает степень адгезивнос- крови такие исследования позволяют выявить
ти этих клеток, которая снижается при их дисфун- либо функциональную неполноценность тромбо-
кции или дефиците фактора Виллебранда и по- цитов, либо повышенную их наклонность к тром-
вышается при наклонности к тромбозам. Допол- бообразованию. Определение содержания тром-
нительно определяют скорость закупорки апертур боцитов в крови, их размера и гистограммы, а так-
или сеток приборов, через которые пропускается же спонтанной и стимулированной агрегации при
исследуемая кровь. Следует еще раз подчеркнуть, воздействии разных агонистов - основные мето-
что такие исследования должны проводиться в ды распознавания тромбоцитопений и тромбоци-
28

топатий. При таких исследованиях важно учиты- наличием в крови волчаночного антикоагулянта
вать, принимал ли больной в предыдущие дни до (антифосфолипидный синдром) и ряд других
исследования лекарственные средства, ингиби- форм. Еще большее число тромбофилии (резис-
рующие функцию тромбоцитов {аспирин и другие тентность фактора Va к активированному проте-
нестероидные противовоспалительные средства ину С, аномалии протромбина и др.) протекают
и др.). При необходимости перечисленные иссле- без существенных нарушений общих коагуляци-
дования дополняются изучением ультраструкту- онных параметров и фибринолиза.
ры тромбоцитов с помощью электронной микро- В связи с этим в данном разделе руководства
скопии, а также определениями содержания в мы остановимся на рассмотрении тех признаков,
плазме компонентов гранул тромбоцитов и анти- выявление которых говорит не столько о потен-
тромбоцитарных антител, в том числе антител к циальном риске возникновения тромбоэмболии,
основным гликопротеиновым рецепторам этих сколько о том, что у больного в момент обследо-
клеток - ГППЬ/Ша и др. вания уже имеет место активация сосудисто-тром-
О степени лабилизации и участии тромбоци- боцитарного и коагуляционного гемостаза и что
тов в гемостатических реакциях судят также по имеется необходимость купирования этих нару-
содержанию в плазме крови компонентов гранул шений или, по крайней мере, предотвращения их
этих клеток - IV (антигепаринового) фактора, р- прогрессирования. Эффективность подобных воз-
тромбоглобулина, серотонина. действий оценивается как по клиническим призна-
Более сложной методикой, используемой обыч- кам, так и по совокупности показаний инструмен-
но лишь в исследовательских целях, служит опре- тальных (ЭКГ, УЗИ, дуплексное сканирование,
деление продолжительности жизни в циркуляции МРТ и др.) и лабораторных методик, в частности,
меченых тромбоцитов. Последняя укорачивается по устранению тех маркеров активации системы
либо под влиянием антитромбоцитарных антител, гемостаза, которые выявлялись у больного до
либо вследствие повышенной убыли этих клеток начала лечения.
из циркуляции в депо-органы (при гепатолиеналь- Маркеры активации коагуляционного звена
ных синдромах), либо убылью в сгустки крови и в гемостаза и фибринолиза. Сдвиги показаний об-
тромбы. Определение в плазме или в сыворотке щих коагуляционных тестов не могут служить по-
крови титра антител к тромбоцитам и их гликопро- казателями наличия гиперкоагуляционного синд-
теиновым рецепторам, а также размеров печени рома, внутрисосудистого свертывания крови и
и селезенки позволяет уточнить природу ускорен- тромбофилии, что подчеркивается многими веду-
ной убыли тромбоцитов из циркуляции. щими специалистами по данной проблеме [32, 46,
59].
Маркеры активации системы гемостаза Существенно выше информативность тестов,
Клинически гиперкоагуляционный статус про- выявляющих активацию гемокоагуляции и фибри-
является легким возникновением тромбозов со- нолиза по промежуточным продуктам трансфор-
судов, особенно вен, вследствие застойных явле- мации протромбина в тромбин и фибриногена в
ний, при иммобилизации и гиподинамии, при на- фибрин, а также по уровню в плазме тромбин-ан-
личии у больного факторов тромбогенного риска титромбиновых комплексов и конечного продукта
-сосудистыхзаболеваний, варикоза вен и веноз- фибринолиза - Д-димера [7, 52, 57, 59]. Этим на-
ной недостаточности, а также при наличии забо- рушениям могут предшествовать или сопутство-
леваний, характеризующихся повышенной склон- вать ослабления активности важнейших физио-
ностью к тромбообразованию (онкологических, ди- логических антикоагулянтов - протеинов С, S и
абета, гипергомоцистеинемии, гиперлипидемии и АТШ(табл.4).
др.). Особую группу среди таких видов патологии
Таблица 4
составляют наследственные и приобретенные
Основные маркеры активации свертывающей си-
тромбофилии.
стемы и фибринолиза
Вместе с тем следует подчеркнуть, что между Повышение Понижение
гиперкоагуляционным синдромом и тромбофили-
Фибринопептид А Белок С
ями нельзя ставить знака равенства, поскольку
фибрин-мономерные комплексы Белок S
многие тромбофилии протекают с нормальными (растворимый фибрин)
или даже сниженными показаниями коагуляцион- Фрагменты протромбина 1+2 Антитромбин III
ных тестов, и для их выявления необходимо ис- Тромбин-антитромбиновые ком-
пользование специальных методик. Так, напри- плексы
мер, с гипокоагуляцией протекают тромбофилии, Плазмин-антиплазминовые ком-
обусловленные дефицитом фактора XII и плаз- плексы
менного прекалликреина, дисфибриногенемиями, Д-димер
29

ПАТОЛОГИЯ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
Тромбоцитопении - группа патологических со- антов иммунных тромбоцитопении существенно
стояний, при которых количество тромбоцитов в отличаются друг от друга.
крови снижается за пределы нижней границы нор- Третьей большой группой тромбоцитопении
мы, т. е. ниже 150 х 109/л. Уменьшение количе- являются так называемые формы потребления и
ства тромбоцитов в крови во всех случаях обус- депонирования, когда происходит интенсивная
ловлено дисбалансом между их образованием и убыль кровяных пластинок во множество микро-
темпом убыли из крови. Это может быть связано тромбов (например, при ДВС-синдроме или тром-
либо с недостаточным образованием тромбоци- ботической тромбоцитопенической пурпуре), ин-
тов в костном мозге, либо с сокращением их жиз- тенсивная их фиксация в гигантских губчатых ге-
ни в циркуляции. Последнее может зависеть от мангиомах (синдром Казабаха-Мерритта), либо
повышенного (ускоренного) разрушения этих кле- депонирование в значительно увеличенных селе-
ток, интенсивного их потребления вследствие мас- зенке и печени (при гепатолиенальных синдромах,
сивного свертывания крови либо избыточного де- портальном циррозе печени, синдроме Бадда-
понирования в гепатолиенальной системе. Киари и др.).
Гипопродукционные тромбоцитопении в подав- При всех тромбоцитопениях второй и третьей
ляющем большинстве случаев связаны с гибелью групп значительно сокращается продолжитель-
или метаплазией костного мозга, развитием осте- ность жизни кровяных пластинок в циркуляции -
омиелофиброза, миеломной болезнью, обширным с 8-10 до 1-3 дней, а нередко - и до нескольких
метастазированием рака в плоские кости и позво- часов.
ночник. Все это ведет к убыли мегакариоцитов, И, наконец, имеются такие виды тромбоцито-
что определяется путем исследования костномоз- пений, при которых одновременно уменьшена
говых пунктатов и трепанатов. При этом выявля- продукция тромбоцитов в костном мозге и уско-
ется широкий спектр так называемых амегакари- рена их убыль из крови из-за повышенного депо-
оцитарных тромбоцитопении, которые подразде- нирования в увеличенной селезенке. С такими
ляются на следующие формы: вариантами врач сталкивается при миело- и лим-
• врожденные, чаще всего сочетающиеся с дру- фолейкозах, при висцеральном лейшманиозе и
гими врожденными аномалиями кроветворной ряде других заболеваний. В задачу клинициста
системы, костей и других частей соединитель- входит проведение дифференциальной диагнос-
ной ткани. Поскольку при большинстве этих тики между всеми этими тромбоцитопениями, оп-
форм имеются и качественные дефекты кро- ределение их прогноза и выбор методов лечения.
вяных пластинок, их также относят и к тромбо- С более существенными затруднениями стал-
цитопатиям (например, ТАР-синдром, синдром кивается врач при разграничении тромбоцитопе-
Вискотта-Олдрича и др.); нии и качественных дефектов тромбоцитов (тром-
• приобретенные, обусловленные: боцитопатий), поскольку во многих случаях они
- гипо- и апластическими анемиями; сочетаются друг с другом, а нередко имеют и об-
- метаплазиями костного мозга при лейкозах, щий патогенез. Так, например, большая часть хро-
миеломной болезни и др.; нических аутоиммунных тромбоцитопении обус-
- при нарушении образования в организме ловлена гибелью тромбоцитов под влиянием
тромбоцитопоэтина; аутоантител к мембранным рецепторам этих кле-
- при лучевых и токсических воздействиях на ток llb/llla, но дефицит этих рецепторов лежит в
кроветворный аппарат, включая действие основе патогенеза и наследственно-обусловлен-
цитостатических средств. ной тромбоцитопатии - тромбастении Гланцмана,
Второй, наиболее частой, группой тромбоци- при которой клинически значимая тромбоцитопе-
топении являются иммунные формы этой патоло- ния отсутствует, а кровоточивость наблюдается
гии, которые подразделяются на гетеро-, изо-, при нормальном количестве кровяных пластинок
алло- и аутоиммунные формы, а по времени наи- в крови.
более частого развития - на варианты - неона- В случаях же сочетания тромбоцитопении и
тальные, ранние детские и виды, возникающие в тромбоцитопатии необходимо оценивать степень
подростковом и зрелом возрасте. Такое подраз- выраженности и постоянства каждого из этих на-
деление имеет важное практическое значение, рушений, дать оценку их вкладу в формирование
поскольку патогенез и тактика лечения этих вари- геморрагического синдрома.
30

Неонатальные тромбоцитопении тов в его костном мозге;


Гипопродукционные врожденные тромбоцито- 2) нормальном количестве тромбоцитов в крови
пении редки и в большинстве своем относятся к матери и отсутствии у нее в прошлом симпто-
симптоматическим формам, связанным с внутри- мов кровоточивости и тромбоцитопении;
утробными лейкемиями и токсогенными гипопла- 3) отсутствии у младенца других возможных при-
зиями костного мозга, синдромом Фанкони и дру- чин неонатальной тромбоциопении;
гими сравнительно редкими заболеваниями, либо 4) кратковременности выявления тромбоцитопе-
они сопутствуют дисплазиям соединительной тка- нии у новорожденного, быстрого нарастания
•ни и аномалиям развития -ТАР-синдрому, синд- количества тромбоцитов в его крови в после-
ромам Вискотта-Олдрича, Дауна и др. родовом периоде [64].
К гипопродукционным неонатальным формам При повторных беременностях изоиммунная
относятся также тромбоцитопении при синдромах тромбоцитопения часто повторяется, что может
Нимана-Пика, Гоше, мукополисахаридозах и дру- быть подтверждено исследованием крови, полу-
гих болезнях накопления. ченной из пупочного канатика. При такой прена-
Большинство же неонатальных тромбоцитопе- тальной диагностике родоразрешение проводит-
нии относятся к иммунным формам этой патоло- ся кесаревым сечением для уменьшения травма-
гии, и они подразделяются на: тизации головки ребенка и снижения риска раз-
- изоиммунные, вития внутричерепного кровоизлияния. После
- трансиммунные, родов рекомендуются плазмаферез и трансфузии
- гаптеновые формы. ребенку (однократно) отмытых тромбоцитов ма-
В число последних входит большинство тром- тери.
боцитопении вирусного и лекарственного генеза. При тяжелых геморрагиях рекомендуется внут-
Для всех этих форм характерно укорочение жиз- ривенное введение 1-3 мл 5% АКК, а в более тя-
ни тромбоцитов в циркуляции при нормальном или желых случаях - рекомбинантного активирован-
повышенном их воспроизводстве в костном моз- ного фактора VII (препарат НовоСэвен) в дозе 20-
ге. 40 мкг/кг внутривенно.
Изоиммунные неонатальные тромбоцито- Эффективность глюкокортикоидов и внутри-
пении обусловлены несовместимостью по тром- венного у-глобулина при этой форме иммунной
боцитарным антигенам, чаще по Р1_А\ реже - по неонатальной тромбоцитопении не доказана, хотя
другим, матери и плода. Механизм этой несовме- врачи прибегают к этим воздействиям.
стимости тот же, что и несовместимость по резус- Несовместимость по HLA также может быть
фактору, но если на последнюю форму приходит- причиной такой тромбоцитопении.
ся около 15% всех беременностей, то на несов- Трансиммунная неонатальная тромбоцито-
местимость по тромбоцитарным антигенам-толь- пения возникает внутриутробно у детей, чьи ма-
ко около 2%. Второе отличие между ними состоит тери болели или продолжают болеть аутоиммун-
в том, что резус-конфликт возникает лишь при вто- ной тромбоцитопенией. В крови таких женщин,
рой беременности, а тромбоцитарный - уже при даже если они во время беременности и до нее
первой. имели нормальное содержание тромбоцитов, титр
В целом изоиммунная форма регистрируется антитромбоцитарных антител остается достаточ-
в одном случае на 3000 родов, причем более чем но высоким, и последние, поступая через плаценту
у половины таких новорожденных она протекает в кровь плода, вызывают развитие у него тромбо-
бессимптомно или очень легко и часто просмат- цитопении. Во многих случаях эта тромбоцитопе-
ривается врачами либо обнаруживается случай- ния протекает легко и является случайной лабо-
но при выполнении общего анализа крови. Тем не раторной находкой, но у части новорожденных с
менее, эта болезнь представляет определенную более глубоким снижением содержания тромбо-
угрозу жизни новорожденного в первые часы и дни цитов в крови возникают петехии, синяки, желу-
после рождения, когда возможны внутричерепные дочно-кишечные кровотечения и геморрагии дру-
кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотече- гой локализации. Симптомы быстро угасают в свя-
ния. зи с прекращением после родов поступления ан-
Точный диагноз устанавливается путем выяв- титромбоцитарных антител от матери в кровоток
ления у матери негативности по антитромбоци- ребенка и поступления в его кровь из костного
тарным антителам. Но в большинстве случаев мозга новых, не травмированных антителами
ориентировочное распознавание основывается на тромбоцитов. Поэтому опасными являются при
следующих признаках: этой тромбоцитопении первые 15-20 дней после-
родового периода.
1) кратковременности тромбоцитопении у ребен-
ка при нормальном содержании мегакариоци- Трансиммунная тромбоцитопения протекает у
31

новорожденного легче, если матери с анамнес- топений занимает чрезвычайно опасная гепари-
тическими данными о перенесенной аутоиммун- новая тромботическая тромбоцитопения (ГТТ),
ной тромбоцитопении или при наличии таковой у которая возникает у 1-3% больных на 6-14-й день
нее во время беременности (даже в легкой, бес- лечебного или профилактического применения ОГ
симптомной форме) за 15-20 дней до родов де- или одного из НМГ. Эта форма связана с образо-
лаются внутривенные инъекции преднизолона по ванием антител к комплексу "гепарин-антигепари-
30-60 мг в сутки или в эквивалентных по активно- новый тромбоцитарный фактор 4", под влиянием
сти доз дексаметазона. При такой терапии кро- чего развивается выраженная, осложняющаяся в
воточивость у новорожденного протекает легче 20-30% случаев тяжелыми тромбозами магист-
даже при наличии у него значительной тромбоци- ральных сосудов, преимущественно артерий ко-
топении [7]. нечностей, тромбоцитопения [5, 19, 75, 76]. У боль-
Гетероиммунные и гаптеновые тромбоцито- ных с исходными иммунными заболеваниями (на-
пении наблюдаются как у новорожденных, так и у пример, при системной красной волчанке, анти-
пациентов других возрастных групп. В их основе фосфолипидном синдроме и др.) гепарин-индуци-
лежит наличие в организме ребенка полученных рованная тромбоцитопения может возникать
от матери неполных антитромбоцитарных анти- чаще. Чтобы не прозевать это грозное осложне-
тел, которые, соединяясь с гаптеном, могут ста- ние, необходимо во всех случаях, когда гепарин
новиться полными антителами, вызывающими применяется более 6-8 дней, производить опре-
тромбоцитопению. В качестве гаптенов могут вы- деления количества тромбоцитов в крови в 2-3
ступать вирусы и бактерии, в том числе при ин- контрольных срока (например, на 6-й, 9-й и 13-й
фицировании плода возбудителями краснухи, вет- день). В случае возникновения в процессе гепа-
рянки, герпеса, цитомегалии, гепатитов и др., а ринотерапии тромбоцитопении препарат должен
также большая группа лекарственных препаратов быть немедленно отменен и больной переведен
и прививки. Разрушение тромбоцитов связано с на другие антитромботические средства - гиру-
фиксацией на них комплексов иммуноглобулинов дины, синтетические пентасахариды, сулодексид,
с гаптенами. дерматан-сульфат, ксимелаготран. При всех дру-
В ряде случаев вирусы меняют антигенную гих лекарственных тромбоцитопениях также не-
структуру самих тромбоцитов, и в таких ситуаци- обходима отмена вызвавших ее препаратов. До-
ях гаптеновая тромбоцитопения трансформирует- полнительно в терапию включают этапный плаз-
ся в аутоиммунную. маферез и прием глюкокортикоидов по 40-60 мг/
Лекарственные гаптеновые тромбоцитопе- сутки в пересчете на преднизолон (короткими кур-
нии возникают на 6-15-й день после начала по- сами).
ступления лекарственных средств в организм бе-
ременной женщины или больного ребенка. Спи- Аутоиммунные тромбоцитопении
сок препаратов, которые могут вызвать такую В эту группу включаются наиболее частые в
тромбоцитопению, очень велик. Наиболее важные клинической практике острая и хроническая
из них приведены в табл. 5. аутоиммунные (идиопатические) тромбоцито-
Особое место среди лекарственных тромбоци- пении (АИТ), а также ряд симптоматических
форм, сопутствующих другим аутоиммунным за-
Таблица5 болеваниям.
Перечень лекарственных средств, которые могут В основе патогенеза АИТ, как и всех других
стать причиной гаптеновой тромбоцитопении аутоиммунных заболеваний, лежит срыв толеран-
Группы лекарств Препараты тности к собственным антигенам, в связи с чем
Антимикробные средства Сульфаниламиды, пени- на цитоплазматической мембране тромбоцитов
циллины, рифампицин, резко повышается (на несколько порядков) коли-
ристомицин, цефалоспо- чество антител к их ГП. В настоящее время уста-
рины новлено, что большинство этих антител связыва-
Хинин, хинидин ется с рецепторными ГП llb/llla и Ib/lX, причем
Нестероидные противо- Аспирин, анальгин, фе- большая их часть принадлежит к классу IgG, мень-
воспалительные средства нилбутазон, бутадион и шая - к IgM и самая малая - к IgA [46].
ДР- Основу аутоиммунной концепции генеза АИТ
Антигистаминнные сред- Фенотиазины, антазолины
ства заложили методы количественного определения
Гепарины Нефракционированный и иммуноглобулинов, фиксированных на тромбоци-
низкомолекулярный гепа- тах (метод Диксона и др.). Было показано, что при
рины АИТ это количество резко повышено. Однако мно-
Седативные средства Барбитураты и др. гие из подобных методов оказались недостаточ-
32

но информативными, поскольку содержание им- кровоточивостью, заставляющей больных, пре-


муноглобулинов в "плазменной атмосфере" тром- имущественно женщин, обращаться к врачам в
боцитов резко возрастает при активации этих кле- связи с "пятнистостью" кожи на ногах или тулови-
ток и при реакции высвобождения а-гранул. Бо- ще, а также ставшими более обильными месяч-
лее информативными оказались методы количе- ными, В некоторых случаях первыми симптома-
ственного определения иммобилизации монокло- ми бывают носовые кровотечения. Иногда же
нальных антител на гликопротеиновых рецепто- тромбоцитопения выявляется случайно при вы-
рах мембран тромбоцитов. Однако эти методы, полнении анализа крови.
подтвердившие аутоиммунную природу заболева- Диагностика. Для хронической АИТ характер-
ния, оказались слишком сложными для исполь- на кровоточивость микроциркуляторного типа,
зования в клинической практике. Поэтому диаг- сочетающаяся в более выраженных случаях с
ностика АИТ строится, в основном, на результа- обильными менструациями и носовыми кровоте-
тах клинико-лабораторных и инструментальных чениями. Более редки гематурия и желудочно-ки-
исследований, исключающих у больных все дру- шечные кровотечения. Наибольшую опасность
гие виды тромбоцитопений. представляют кровоизлияния в мозг, которым
Главным патогенетическим звеном развития обычно предшествуют геморрагии на лице, в скле-
тромбоцитопений при АИТ являются ранняя и ры глаз и конъюнктивы. Вообще подмечено, что
интенсивная гибель тромбоцитов под влиянием чем более высоко на теле у больного располага-
аутоантител. Изотопные исследования с помощью ются геморрагии, тем более высок риск возникно-
метки кровяных пластинок 1111п показали, что при вения внутричерепных геморрагии. Болезненных
АИТ продолжительность жизни тромбоцитов со- глубоких гематом, свойственных гемофилии, при
кращается с 8-10 дней до 1-2 дней, а в тяжелых АИТ никогда не бывает. Если же они имеются, то
случаях - д о нескольких часов. с большей вероятностью можно думать о ДВС-
Острая АИТ является преобладающей формой синдроме с тромбоцитопенией потребления, а не
у детей (70-80% всех случаев). Она характеризу- об иммунной форме болезни. Анализ клиники за-
ется внезапно возникающей кровоточивостью болевания и лабораторные тесты позволяют
микроциркуляторного типа (петехии, синяки, но- обычно разграничить эти виды патологии.
совые кровотечения и в наиболее тяжелых слу- Тяжесть геморрагии при хронической АИТ кор-
чаях мозговые инсульты и профузные желудочно- релирует со степенью снижения количества тром-
кишечные геморрагии). Тяжесть этих проявлений
соответствует степени дефицита в крови тромбо- Малые
цитов. геморрагии

Острые АИТ преходящи и заканчиваются выз-


доровлением и нормализацией содержания тром- Большие
геморрагии
боцитов в крови через 3-6 мес после начала бо- (гематурия,
лезни. Поэтому при легком течении острой АИТ кровавая
используется выжидательная тактика, и при не- рвота,
мелена,
обходимости применяется локальная и общая крошизлия-
терапия дициноном и аминокапроновой кислотой. ние к мол)
При более тяжелом течении заболевания или 5 10 50 \{К)
очень выраженном дефиците тромбоцитов в те- Число тромбоцитов, xlOYii

рапию включают прием внутрь преднизолона {на-


Рис. 15. Выраженность геморрагии при разном ко-
чальная доза 1-1,5 мг/кг/сутки) и дискретный плаз- личестве тромбоцитов в крови (по Ingram et al., 1982).
маферез. При недостаточной их эффективности
и по ургентным показаниям осуществляют введе- боцитов в крови (рис. 15). При числе тромбоци-
ния внутривенного у-глобулина или рекомбинант- тов выше 40-50x109/л геморрагии, как правило,
ного активированного фактора VII (НовоСэвен) по отсутствуют или возникают только в местах трав-
2 0 ^ 0 мкг 2-3 раза в сутки в течение 2-5 дней матизации кожи, сдавления конечностей тугими
[51,53,54,74]. резинками или манжетой для измерения АД, а
Хроническая аутоиммунная тромбоцитопе- также в местах ушибов. При количестве тромбо-
ния преобладает у подростков и взрослых и ха- цитов в пределах 20—40x109/л геморрагии также
рактеризуется длительным, многолетним течени- либо отсутствуют, либо редки и малы. И лишь
ем. Возникает она либо внезапно, проявляясь пе- при более глубокой тромбоцитопений (менее
техиями, почти безболезненными синяками, ме- 20x109/л) геморрагический синдром становится
норрагиями, кровотечениями из носа и другими более явным, хотя у отдельных больных он не-
геморрагиями, либо исподволь с минимальной значителен и при 10хЮ9/л тромбоцитов и ниже.
33

Если же у больного имеется выраженная крово- ромов и др. Для исключения всех этих вторичных
точивость при содержании тромбоцитов в крови тромбоцитопений необходимо тщательное иссле-
в пределах 50-100х109/л, то это должно навести дование периферической крови, костного мозга,
врача на мысль, что в данном случае имеется ка- печени и селезенки, которые при АИТ не увеличи-
кая-то сопутствующая качественная неполноцен- ваются в размере. Следует исключить лимфо-
ность кровяных пластинок либо нарушения в дру- пролиферативные заболевания, метастазы рака
гих звеньях системы гемостаза. В связи с этим в кости, а также аутоиммунные болезни (СКВ, ан-
важно отметить, что ряд тромбоцитопатий проте- тифосфолипидный синдром и др.), которые с раз-
кает с умеренным снижением числа тромбоцитов ной частотой сопровождаются тромбоцитопени-
в крови. Сопутствующая неполноценность тром- ей. В большинстве случаев такая дифференци-
боцитов может быть связана также с лекарствен- альная диагностика больших сложностей не пред-
ными воздействиями, нарушающими функцию ставляет.
этих клеток, в частности, с приемом аспирина и Лечение. Терапию хронической АИТ традици-
других нестероидных противовоспалительных онно начинают с назначения внутрь преднизоло-
средств. Напомним в связи с этим, что прием даже на по 1-2 г в сутки. Примерно у 60% больных та-
одной таблетки аспирина (0,5 г) блокирует ряд кое лечение повышает количество тромбоцитов
функций тромбоцитов на несколько дней [16]. в крови (чаще всего до субнормальных цифр). Но
Тщательный опрос больного позволяет часто вне- даже в тех случаях, когда содержание тромбоци-
сти ясность в подобные несовпадения количества тов в крови остается значительно сниженным, глю-
тромбоцитов в крови со степенью кровоточивос- кокортикоидная терапия значительно ослабляет
ти. геморрагический синдром. Через 15-20 дней пос-
У лиц женского пола синячковость при АИТ при ле начала гормональной терапии начинают край-
равном числе тромбоцитов, как правило, более не постепенно (по 1 таблетки через 4-5 дней) сни-
выражена, чем у мужчин, что обусловлено разли- жать дозу преднизолона. Если при этом содержа-
чиями у них гормонального фона и меньшей жес- ние тромбоцитов в крови вновь уменьшается, то
ткостью кожи, более слабым развитием в ней кол- решается вопрос о проведении спленэктомии. У
лагенных структур. детей моложе 10 лет всячески избегают проведе-
При обследовании больных с тромбоцитопе- ния этой операции, так как после нее в детском
нией следует всегда контролировать состояние возрасте часто возникают инфекционно-септичес-
глаз больного, поскольку кровоизлияния в конъ- кие осложнения, чему способствует и предшеству-
юнктивы и в сетчатку глаза являются частыми ющая преднизолонотерапия.
предшественниками или спутниками внутримоз- Во всех случаях непосредственно перед опе-
говых геморрагии. рацией и в первые дни после нее дозу преднизо-
Для хронической АИТ, как и для всех других лона удваивают, особенно при переходе на внут-
тромбоцитопений, характерны положительные ривенные введения препарата, а затем вновь на-
результаты проб на ломкость микрососудов (Кон- чинают постепенно снижать ее.
чаловского-Румпеля-Лееде и др.), удлинение В настоящее время большинство операций
времени и объема кровотечения по Дьюку, Айви и удаления селезенки производится минимально
А.С. Шитиковой [13], тогда как параметры свер- травматичным видеолапароскопическим методом,
тывания крови остаются нормальными, кроме позволяющим без осложнений оперировать боль-
ретракции кровяного сгустка, которая снижается ных, даже при очень низком количестве тромбоци-
при значительной тромбоцитопений. тов в крови. Тем не менее, желательна подготов-
В общих анализах крови при хронической АИТ ка к операции в виде введений одного из внутри-
существенных изменений, как правило, нет, ане- венных у-глобулинов [23, 24, 56] - по 0,4 г/кг/сутки
мизация возникает, в основном, при значительных в течение 5 дней или по 1,0 г/кг/сутки в течение 2
кровопотерях - обильных и длительных менорра- дней (препараты: сандиммун, октагам и др.). У
гиях, носовых и желудочно-кишечных кровотече- многих больных после этого на 2-3 недели повы-
ниях, тогда как внутрикожные кровоизлияния к шается содержание тромбоцитов в крови и на этом
анемии не приводят, поскольку большая часть фоне могут без риска быть выполнены различные
эритроцитов, вышедших из сосудистого русла, хирургические вмешательства. Внутривенные у-
через лимфатические пути возвращается в кровь. глобулины используются также для купирования
Диагноз АИТ требует исключения всех других при АИТ профузных маточных и желудочно-кишеч-
заболеваний, вызывающих тромбоцитопению, - ных кровотечений. С этой же целью используется
от анемий, лейкозов, лекарственных гаптеновых прием внутрь по 10-16гвсуткиаминокапроновой
и других видов этой патологии до гепатолиеналь- кислоты либо внутривенные введения этого пре-
ного синдрома, гигантских гемангиом, ДВС-синд- парата в 5% растворе по 100-150 мл.
34

Другим способом быстрого купирования и пре- ся через 6-12 дней после очередной трансфузии
дотвращения тяжелых геморрагии при всех видах у реципиентов, лишенных одного из следующих
патологии тромбоцитов являются внутривенные антигенов - PIA, ZwA или, реже, ВАК" [1,45].
введения рекомбинантного фактора Vila (препа- Клиника характеризуется выраженной реакци-
рат НовоСэвен) по 30-50 мкг/кг 3 раза в день [17, ей (озноб, лихорадка) в ответ на трансфузии кро-
52, 53, 74]. Этот препарат обладает "обходным" ви, эритроцитов или концентратов тромбоцитов с
действием на гемостаз - образует в местах по- развитием острой аллоиммунной тромбоцитопе-
вреждения сосудистой стенки большое количе- нии и выраженной кровоточивостью. Заболевание
ство тромбина, с чем и связан его высокий гемос- продолжается от нескольких дней до 2 недель.
татический эффект при различных нарушениях Лечение. В острой стадии наиболее эффекти-
гемостаза, хотя на количество тромбоцитов он вен внутривенный у-глобулин, дающий кратковре-
прямого влияния не оказывает. менный эффект. Вполне удовлетворительный ле-
Прогноз. В первые дни после спленэктомии чебный эффект дает интенсивный плазмаферез
содержание тромбоцитов в крови большинства с заменой 1-2 л плазмы больного донорской све-
больных значительно увеличивается сразу или жезамороженной плазмой. Глюкокортикоиды и
постепенно, достигая максимума через 1-2 неде- трансфузии тромбоцитов не эффективны. Более
ли. Но затем вновь может произойти снижение их того, последние могут отягчать проявления болез-
числа, хотя обычно не до исходного уровня. На ни.
долю неэффективной спленэктомии приходится В комплексной терапии всех иммунных тром-
около 15-25% случаев. Часть из них связана с тем, боцитопении широко используются, помимо пере-
что у больного остается незамеченная добавоч- численных выше основных терапевтических воз-
ная селезенка, которая после операции постепен- действий, аминокалроновая кислота для взрослых
но увеличивается и замещает удаленный орган. в суточных дозах 8-16 г внутрь, для детей - в со-
Поэтому после неэффективной спленэктомии сле- ответственно меньших количествах. Внутривенно
дует всегда проверять, не появилась ли в левом ее вводят по ургентным показаниям и когда боль-
подреберье новая (вторая) селезенка, Если тако- ной находится в сопорозном состоянии или под
вая найдена, в том числе и на УЗИ, следует про- наркозом. В некоторых случаях для купирования
извести повторную спленэктомию, которая может кровотечений внутриназально или интраназаль-
дать ремиссию при АИТ. но (по 1-2 капли в день) вводят десмопрессин
Симптоматические иммунные тромбоцито- DDAVP; адиуритин SD, эмозинт и др. [48, 54].
пении сопутствуют другим аутоиммунным и им- Трансфузии концентратов тромбоцитов в на-
мунокомплексным заболеваниям и синдромам - стоящее время используются крайне редко и толь-
СКВ, антифосфолипидному синдрому, иммунным ко по жизненным показаниям. При аутоиммунных
васкулитам, тиреотоксическому зобу, тиреоидиту тромбоцитопениях их эффект эфемерен или вов-
Хашимото и др. се отсутствует. Вместе с тем донорские тромбо-
Чаще всего содержание тромбоцитов в крови циты усиливают выработку у больных антитром-
при этих заболеваниях умеренно снижено, и кро- боцитарных антител. Переливание концентратов
воточивость возникает редко и слабо выражена. тромбоцитов осуществляется преимущественно
Более того, у больных часто наблюдается наклон- при гипопластических анемиях.
ность к тромбозам сосудов, что обусловлено как Широкое применение внутривенных иммуно-
одновременным наличием иммунного васкулита, глобулинов и рекомбинантного фактора Vila су-
так и содержанием в крови бимодальных антител щественно облегчает задачу оказания помощи
к фосфолипидным мембранам и связанным с больным с тромбоцитопениями.
ними антикоагулянтным белкам - Р2-гликопроте- При аутоиммунных тромбоцитопениях метода-
ину !, аннексину V, протеину С. ми выбора являются терапия глюкокортикоидами
Лечение. Патогенетическая терапия основно- и спленэктомия. При их неэффективности исполь-
го заболевания в комплексе с этапным плазма- зуют иммуносупрессоры цитостатического дей-
ферезом, гормональными средствами или цито- ствия. Временно выраженный, но в значительной
статиками, а также с антикоагулянтами позволя- части случаев терапевтический эффект дают внут-
ют успешно справляться с оказанием помощи ривенные у-глобулины, сандиммун, октагам, ве-
больным этой группы. ноглобулин и др.
Посттрансфузионная аллоиммунная пурпу- Предотвращает или купирует кровоточивость
ра -крайне редкий вид тромбоцитопении- наблю- при всех тромбоцитопениях и дисфункциях кро-
дается преимущественно у женщин, иммунизиро- вяных пластинок рекомбинантный фактор Vila,
ванных против аллоантигенов тромбоцитов преды- хотя он не повышает содержания тромбоцитов в
дущими гемотрансфузиями. Синдром развивает- крови.
35

Тромбоцитопении депонирования и потреб- Значительное депонирование тромбоцитов


ления наблюдается и в гигантских губчатых геманги-
Основными местами депонирования тромбо- омах, обозначаемых как синдром Казабаха-Мер-
цитов являются селезенка, портальная система и ритта. Удаление таких гемангиом или, если это
печень. Во всех случаях значительного увеличе- невозможно, их лучевая и глюкокортикоидная те-
ния селезенки и развития портальной гипертен- рапия приводят к ликвидации тромбоцитопении,
зии или гепатолиенального синдрома в них в де- задерживают рост гемангиом.
сятки и сотни раз увеличивается масса депони- Интенсивное потребление тромбоцитов со сни-
рованных тромбоцитов и соответственно умень- жением их содержания в циркулирующей крови
шается их количество в периферической крови. наблюдается при острых и подострых ДВС-синд-
При этом часто формируется огромный гипер- ромах, тромботической тромбоцитопенической
тромбоцитоз в сосудах портальной системы, где пурпуре (болезнь Мошковица) и системных мик-
нередко возникают тромбозы, при одновременной ротромбоваскулитах. Важно подчеркнуть, что при
тромбоцитопении в периферической крови. С та- указанных видах патологии в диссеминированный
кой ситуацией врач сталкивается при портальном микротромботический процесс вовлекаются фун-
циррозе печени и значительно увеличенной селе- кционально наиболее полноценные тромбоциты,
зенке, при хроническом миелолейкозе и других тогда как в циркуляции остаются формы со сни-
видах спленомегалии. женным гемостатическим потенциалом. В силу
Удаление селезенки в подобных ситуациях и этой селекции вклад тромбоцитопении в форми-
ослабление проявлений портального синдрома рование геморрагического синдрома проявляет-
часто сопровождаются значительным повышени- ся, в отличие от АИТ, даже при сравнительно уме-
ем содержания тромбоцитов в крови и купирова- ренном снижении числа кровяных пластинок в
нием геморрагического синдрома. крови (в пределах 50-80x109/л).

ТРОМБОЦИТОПАТИИ
Термин "тромбоцитопатии" используется для следуются.
обозначения всех нарушений гемостаза, в осно- 2. При многих видах тромбоцитопатии имеют-
ве которых лежат качественная неполноценность ся значительные сопутствующие виды патологии,
и дисфункция кровяных пластинок. Распознава- не свойственные тромбоцитопениям, - дефицит
ние и дифференциация тромбоцитопатии базиру- Ig либо того или иного пула лимфоцитов, анома-
ются на выявлении кровоточивости микроцирку- лии пигментации кожи, изменения скелета, пато-
ляторного типа в сочетании с нарушениями функ- логия других клеток крови и др.
циональных свойств, морфологии и биохимичес- Трудности, возникающие при составлении
ких характеристик кровяных пластинок. На учете классификации тромбоцитопатии, состоят и в том,
этих проявлений основываются современные что не все они достаточно полно идентифициро-
классификации тромбоцитопатии, которые под- ваны, поэтому одни и те же или очень близкие друг
разделяются на наследственные и приобретенные к другу их виды описываются под разными, под-
(симптоматические) формы. Отнесение тех или час весьма условными и не несущими смысловой
иных форм патологии именно к тромбоцитопати- нагрузки наименованиями (например, "новая ано-
ям сталкивается со следующими двумя трудно- малия тромбоцитов", "портсмутский синдром" и
стями: т.д.).
1. При ряде форм этой патологии наблюдают- Ниже представлена номенклатура тромбоци-
ся не только качественные дефекты тромбоцитов, топатии [2,3], основанная на функционально-мор-
но и более или менее выраженное уменьшение фологической характеристике кровяных пласти-
их количества в крови, в связи с чем некоторые нок в соответствии с критериями 803 (с некото-
из этих форм патологии разными авторами отно- рыми дополнениями).
сятся то к тромбоцитопатиям, то к тромбоцитопе-
ниям. Эти противоречия преодолеваются соглас- Классификация тромбоцитолатий
но номенклатуре геморрагических диатезов, со- А. Наследственные и врожденные формы
ставленной в соответствии с кодовой системой 1. Связанные с мембранными аномалиями:
ВОЗ, тем, что как кровоточивость, так и структур- - дефицитом рецепторов Itb/llla - тромба-
но-функциональные изменения тромбоцитов со- стения Гланцмана, эссенциальная ат-
храняются при тромбоцитопатиях постоянно, в том ромбия;
числе и в периоды нормализации содержания - дефицитом рецепторов Ib/IX - аномалия
тромбоцитов в крови, причем многие из них на- Бернара-Сулье.
36

2. Связанные с внутриклеточными аномалия- видов агрегации:


ми: - тромбастения Гланцмана I и II типа-основ-
а) болезни недостаточного пула хранения: ной маркер - отсутствие в мембране рецеп-
- дефицит плотных (безбелковых) гранул торов llb/llla;
(болезнь Херманского-Пудлака, ТАР- - эссенциальная атромбия - малая доступ-
синдром и др.); ность рецепторов Mb/llla, преодолеваемая
- дефицит а-гранул (белковых) - синдром большими концентрациями АДФ.
серых тромбоцитов и др. Б. Парциальные дизагрегационные тромбоци-
б) нарушения реакции высвобождения гра- топатий:
нул и их компонентов. - с изолированным нарушением коллаген-аг-
3. Смешанные аномалии тромбоцитов (Мея- регации без дефицита и нарушения муль-
Хеглина, Вискотта-Олдрича и др.). тимерности фактора Виллебранда и без
4. Дисфункции тромбоцитов плазменного ге- макроцитоза кровяных пластинок;
неза и при сосудистых дисплазиях: - нарушение АДФ-агрегации с макроцитозом
- болезнь Виллебранда; кровяных пластинок (аномалия Мея-Хегли-
- при мезенхимальных дисплазиях (бо- на);
лезнь Элерса-Данло и др.). - формы с нарушением АДФ- или тромбин-
Б. Приобретенные (симптоматические) тромбоци- индуцированной агрегации без макроцито-
топатии за тромбоцитов;
1. При гемобластозах: - при наследственной эфибриногенемии;
- дезагрегационные гипорегенераторные; - аномалия Пирсона-Стоба;
- формы потребления (сегрегационные); - другие формы.
- смешанного типа. II. Формы с нарушением "реакции высвобожде-
2. При миелопролиферативных заболеваниях ния" и отсутствием второй волны агрегации
и эссенциальной тромбоцитемии. (ранней дезагрегацией):
3. При В12-дефицитной анемии. - аспириноподобные синдромы;
4. При уремии (нарушение агрегационной - эссенциальная атромбия II типа и др.
функции, реже - ретракции кровяного сгус- III. Болезни недостаточного пула хранения (дефи-
тка). цит гранул и их компонентов) с нарушением
5. При циррозах и паразитарных заболевани- второй волны агрегации:
ях печени. А. С дефицитом плотных (безбелковых) телец
6. При миеломной болезни, болезни Вальден- и их компонентов - АДФ, адреналина, се-
стрема, гаммапатиях (блокаде тромбоцитов ротонина и др.:
макро- и парапротеинами). - с альбинизмом (болезнь Херманского-Пуд-
7. При цинге (нарушения взаимодействия с лака и др.);
эндотелием и АДФ-агрегации). - с аплазией лучевых костей и дефицитом
8. При гормональных нарушениях - гипоэст- фактора VII или фактора X (ТАР-синдром);
рогении, гипотиреозах. - формы без альбинизма и аномалий скеле-
9. Лекарственные и токсигенные формы (при та.
лечении аспирином и другими нестероид- Б. С недостатком белковых а-гранул и их ком-
ными противовоспалительными препарата- понентов:
ми, антибиотиками - карбенициллином, пе- - синдром серых тромбоцитов и др.
нициллином; транквилизаторами, нитрофу- IV. Формы с преимущественным нарушением ад-
ранами, цитостатиками и др.). гезии тромбоцитов к коллагену:
10.При лучевой болезни. - обусловленные дефицитом, аномалиями
11. При массивных гемотрансфузиях и инфузи- или нарушением мультимерности фактора
ях реополиглюкина. Виллебранда и ристомицин-агрегации тром-
Данные о функционально-морфологических боцитов;
изменениях кровяных пластинок при тромбоцито- - тромбоцитарный псевдовиллебрандовский
патиях приведены ниже. синдром и плазменно-пластиночный синд-
ром Виллебранда-Юргенса;
Функционально-морфологические характе- - макроцитарная тромбоцитодистрофия Бер-
ристики основных видов тромбоцитопатий на ра-Сулье;
I. Формы с преимущественным нарушением аг- - другие формы с изолированным нарушени-
регационной функции: ем адгезии тромбоцитов к коллагену при
А. С комплексным нарушением всех основных нормальной ристомицин-агрегации.
37

V. Формы со снижением доступности фактора 3 удлинением времени кровотечения по Дьюку и


тромбоцитов - функциональная тромбопатия нарушением ретракции кровяного сгустка при нор-
Боуе-Овена и др. мальном содержании тромбоцитов в крови.
VI.Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, Дальнейшие многочисленные исследования
сочетающиеся с другими генетическими дефек- позволили установить наследственный рецессив-
тами: но-аутосомный характер этого заболевания, при
- при врожденной иммунной недостаточнос- котором кровоточивость микроциркуляторного
ти и микроцитозом кровяных пластинок (син- типа проявляется с раннего детского возраста при
дром Вискотта-Олдрича); нормальном содержании тромбоцитов в крови,
- при ферментопатиях - гликогенозах I и II которые морфологически и по величине не отли-
типа и др.; чаются от нормальных кровяных пластинок. По-
- при дисплазиях соединительной ткани - зднее было установлено, что у больных с этим
растяжимости кожи и связок, гипермобиль- видом патологии полностью нарушены АДФ-, кол-
ности суставов, синдромах Марфана и лаген-, адреналин- и тромбин-агрегация тромбо-
Элерса-Данло, врожденных пороках серд- цитов и сохранена только ристомицин-агрегация.
ца и др. (см. раздел "Геморрагические анги- Затем было показано, что в основе заболевания
опатии и гемато-мезенхимальные диспла- лежит аутосомная мутация генов рецепторных
зии"); гликопротеинов мембран тромбоцитов lib и Ilia
- недостаточно идентифицированные формы [25-27, 37].
(средиземноморская микротромбоцитопа- Отличительной чертой тромбастении Гланцма-
тия с врожденным нефритом и глухотой и на является также то, что при повышении в тест-
ДР-)- системах концентрации АДФ и других агонистов в
Перечисленные виды патологии и дисфункции 5-10 раз парез агрегации тромбоцитов сохраня-
тромбоцитов могут с достаточно высоким осно- ется. Этим она отличается от атромбии, при кото-
ванием трактоваться именно как тромбоцитопа- рой очень высокие дозы АДФ частично преодоле-
тии на основании следующих ориентиров: вают парез агрегации.
1. При наличии стабильных структурных и функ- Различают 2 типа тромбастении Гланцмана:
ционально-биохимических нарушениях этих при I типе нарушено взаимодействие тромбоци-
клеток, не исчезающих, как и кровоточивость, тов с фибриногеном и накопление этого белка в
при существенном повышении количества а-гранулах, тогда как при II типе этого нарушения
тромбоцитов в крови. нет [2,14].
2. Несоответствии выраженности геморрагичес- Клиника. При тромбастении Гланцмана, как и
кого синдрома содержанию тромбоцитов в кро- при других тромбоцитопатиях, наблюдается пете-
ви - наличию кровоточивости и при достаточ- хиально-синячковый тип кровоточивости. С опре-
ном количестве кровяных пластинок в цирку- деленными трудностями сталкиваются врачи при
ляции. лечении меноррагий. У больных с этой патологи-
3. Установлении наследственной (генетически ей они могут быть очень интенсивными и обиль-
обусловленной) патологии и дисфункции тром- ными, особенно в юношеском и молодом возрас-
боцитов, особенно если они сочетаются с дру- те (до 25-30 лет). В связи с этими кровотечения-
гими врожденными дефектами (нарушениями ми некоторые пациентки повторно поступают в ре-
пигментации кожи, дисплазиями соединитель- анимационные отделения, подвергаются трансфу-
ной ткани, скелета, сосудов, ферментопатия- зиями концентратов тромбоцитов и эритроцитов,
ми, нарушениями иммунитета и др.). операциям экстирпации матки. Беременность и
4. Выявлении стабильного микро- или макроци- роды могут протекать у них нормально, и лишь у
тоза кровяных пластинок или значительной некоторых больных осложняются выкидышами и
аномалии их ультраструктуры - отсутствии тех кровотечениями. Полостные операции сравни-
или иных гранул, снижении их высвобождения, тельно редко осложняются кровотечениями, тог-
изменениях формы тромбоцитов и образова- да как тонзиллэктомия в этом отношении очень
ния их отростков и т.д. опасна и требует специальной предоперационной
подготовки. Желудочно-кишечные кровотечения
Тромбоцитопатии, обусловленные анома- редки и возникают либо вследствие сопутствую-
лиями рецепторов мембран кровяных пласти- щих заболеваний (язвенной болезни, эрозивного
нок гастрита и др.), либо из-за приема ульцерогенных
Тромбастения Гланцмана. Этот качественный препаратов (аспирина и других нестероидных про-
дефект функции тромбоцитов был впервые под- тивовоспалительных средств), а также антикоа-
мечен в 1918 г. Гланцманом как кровоточивость с гулянтов. Эти препараты противопоказаны при
38

всех видах тромбоцитопатий. Чаще же всего по- ными сиаловыми кислотами, электрофоретичес-
ложительные реакции на скрытую кровь в кале и кая подвижность тромбоцитов при аномалии Бер-
мелена бывают обусловлены заглатыванием кро- нара-Сулье значительно снижена.
ви при носовых и десневых кровотечениях, кото- Нарушение взаимодействия тромбоцитов с
рые при тромбастении Гланцмана нередко часты тромбином связано с тем, что из-за аномалии
и обильны. ГШЬ и m v , являющихся рецепторами тромбина,
Диагностика базируется на выявлении нару- последний не фиксируется на этих клетках и не
шений микроциркуляторного гемостаза (ломкость вызывает агрегации.
микрососудов, увеличение времени и объема ка- Клиника аномалии Бернара-Сулье характери-
пиллярных кровотечений у значительной части зуется очень значительной кровоточивостью мик-
больных) при парезе всех видов агрегации кровя- роциркуляторного или смешанного типа: кровоиз-
ных пластинок, кроме ристомициновой. Ретракция лияниями в кожу и слизистые оболочки, кровоте-
кровяного сгустка отсутствует или значительно чениями из носа и десен, профузными менорра-
снижена. Размер и внешний вид тромбоцитов при гиями. Заболевание проявляется уже вскоре пос-
этом заболевании остаются нормальными, но от- ле рождения, и кровоточивость сохраняется на
сутствуют все виды агрегации. протяжении всей жизни больного, часто требует
Прогноз в большинстве случаев благоприят- проведения трансфузионной терапии.
ный, но он ухудшается при кровоизлияниях в мозг Диагностика. Наиболее сложна дифференци-
и в сетчатку глаза, ведущих к церебральным на- альная диагностика болезни Бернара-Сулье и
рушениям и ухудшению зрения. Геморрагический болезни Виллебранда, поскольку при обоих этих
синдром заметно более выражен в детском и юно- заболеваниях нарушена ристомицин-агрегация
шеском возрасте и у лиц женского пола. тромбоцитов и удлинено время кровотечения, а
Эссенциальная атромбия - дизагрегацион- также нарушена ретенция кровяных пластинок на
ная тромбоцитопатия, детально описанная ON. субэндотелии. Однако выявление макроцитоза
Ulutin (1972), характеризуется нарушениями функ- кровяных пластинок в сочетании с уменьшением
ции кровяных пластинок, аналогичных таковым их количества в крови, снижения потребления
при тромбастении Гланцмана II типа, но с той лишь протромбина и тромбин-агрегации облегчает ди-
разницей, что при эссенциальной атромбии мож- агностику.
но добиться появления агрегации при резком уве- Некоторые современные методы терапии, в
личении концентрации АДФ в тест-системе. Кро- частности внутривенные введения рекомбинант-
ме того, в отличие от тромбастении, кровяные ного фактора Vila (НовоСэвен), значительно улуч-
пластинки при эссенциальной атромбии хорошо шили прогноз при этой и других тромбоцитопати-
закрепляются на волокнах фибрина и всегда вы- ях (см. раздел "Лечение тромбоцитопатий").
зывают ретракцию кровяного сгустка.
Макроцитарная тромбоцитодистрофия Бер- Парциальные дизагрегационные тромбоци-
нара-Сулье впервые описана в 1948 г. Bernard и топатий
Soulier как семейная кровоточивость с ненормаль- Аномалия Мея-Хеглина - редкое аутосомно-
но большими тромбоцитами, нестабильной тром- доминантно наследуемое заболевание, характе-
боцитопенией и удлинением времени капилляр- ризуется нарушением созревания мегакариоцитов
ного кровотечения, обусловленная мутацией ге- и нейтрофилов, наличием в них грубоглыбчатой
нов рецепторов кровяных пластинок Ib (а и 3) и IX структуры цитоплазмы. Тромбоциты значительно
[26,27,31]. увеличены (до 7 мкм и более в диаметре), бедны
Наряду с резко увеличенными размерами зернистостью с плотными включениями в а-гра-
тромбоцитов (до 5-6 и более микронов в диамет- нулах при недостаточном содержании микротру-
ре) для данной формы характерны нормальные бочек. Содержание тромбоцитов в крови чаще
показатели АДФ-, адреналин- и коллаген-агрега- всего снижено до 60-40х109/л. Изредка наблюда-
ции при резко сниженной ристомицин- и тромбин- ется более выраженная тромбоцитопения. Пос-
агрегации, а также агрегации при воздействии ледняя обусловлена уменьшением продукции
бычьего фактора Виллебранда. Связывание тромбоцитов в костном мозге, а не укорочением
тромбоцитами фактора Виллебранда также зна- их жизни. Предполагается, что она связана с на-
чительно снижено в связи с глубоким дефицитом рушением фрагментации цитоплазмы мегакари-
гликопротеинового рецептора Ib. Снижен и уро- оцитов. Для болезни патогномоничен наслед-
вень на мембранах тромбоцитов ГП рецепторов ственный дефект нейтрофилов - наличие в них
VHGP17. базофильных глыбчатых, голубоватых при окрас-
Поскольку ГП Ib богат отрицательно заряжен- ке по Гимзе включений (тельца Деле).
39

Дисфункция тромбоцитов проявляется (не у ционные кровотечения при тонзиллэктомии, во


всех больных) снижением коллаген-агрегации и время родов, кровоизлияния в глазное дно. Сте-
ретенции этих клеток на стекле. При более вы- пень выраженности этих проявлений варьирует в
раженной тромбоцитопении может нарушаться очень больших пределах. Время и объем крово-
ретракция кровяного сгустка. АДФ-, адреналин-, течения по.Айви или А.С. Шитиковой часто увели-
тромбин- и ристомицин-агрегация, реакция выс- чены.
вобождения и активность тромбоцитарного фак- Диагностика основывается на выявлении глу-
тора 3 остаются нормальными. Пробы на дли- бокого изолированного нарушения коллаген-агре-
тельность кровотечения мало и не всегда нару- гации при нормальном числе и морфологии тром-
шены. боцитов.
Клиника. Геморрагический синдром в боль- Формы с изолированным нарушением АДФ-
шинстве случаев слабо выражен или отсутствует. или тромбин-агрегации. Нами было выявлено 5
В большей степени он коррелирует с тромбоци- больных (из 3 семей) с изолированным наруше-
топенией, а не с дисфункцией кровяных пласти- нием АДФ-агрегации тромбоцитов, после чего Т.Х.
нок. Возможны петехиальные кровоизлияния, но- Иванова (1975) обнаружила еще несколько боль-
совые кровотечения, в отдельных случаях крово- ных с таким же наследственным дефектом функ-
излияния в сетчатку глаза с нарушением зрения. ции кровяных пластинок. Наследование болезни
Диагностика базируется на выявлении следу- аутосомное, страдают ею в равной степени лица
ющих симптомов: обоего пола.
1) тромбоцитопении и гигантского размера тром- В клинической картине преобладают носовые
боцитов; кровотечения, подчас весьма упорные и обиль-
2) аномалии гранулоцитов (тельца Деле); ные, петехиальные и синячковые высыпания на
3) доминантного наследования болезни; коже.
4) нарушения коллаген-агрегации тромбоцитов Еще у одной больной мы наблюдали изоли-
при нормальных других параметрах тромбоци- рованное нарушение тромбин-агрегации при нор-
тарного гемостаза; мальной АДФ-агрегации.
5) большей корреляции геморрагического синд- У всех упомянутых выше больных содержание
рома с тромбоцитопенией, а не с дисфункци- тромбоцитов в крови, их размер и морфология
ей кровяных пластинок; были нормальными, что отличает эти виды патоло-
6) характерной аномалии мегакариоцитов; гии от болезней Бернара-Сулье и Мея-Хеглина.
7) полной резистентности тромбоцитопении к глю- Аномалия тромбоцитов Пирсона-Стоба -
кокортикоидной терапии. редкое заболевание, характеризуется извращен-
Форма с парциальным нарушением колла- ной реакцией тромбоцитов на АДФ: нормальной
ген-агрегации впервые описана в 1967 г. J. Hirsh агрегацией при добавлении малых концентраций
и соавт., после чего о нем появился ряд других этого агониста и резко ослабленной на обычные
сообщений [3,14]. Часто аналогичные нарушения и высокие его дозы. Аномалия наследуется по
функции тромбоцитов и геморрагические прояв- аутосомно-доминантному типу.
ления обнаруживаются у нескольких членов од- Нарушения АДФ-агрегации при врожденной
них и тех же семей, что говорит о наследственной афибриногенемии - крайне редкий вид патологии,
природе данного заболев'ания. интересен тем, что вскрывает одну из сторон вза-
Количество тромбоцитов в крови, их размер и имодействия коагуляционного и тромбоцитарно-
ультраструктура остаются нормальными, но отсут- го гемостаза.
ствует агрегация при контакте с коллагеном и вы- При врожденной афибриногенемии резко ос-
тяжками из соединительной ткани, нарушена ад- лаблены АДФ-агрегация и ретенция тромбоцитов
гезия этих клеток к волокнам коллагена. АДФ-, на стекле, причем это нарушение целиком связа-
адреналин-, тромбин- и ристомицин-агрегации но с отсутствием в "плазменной атмосфере" тром-
нормальны, реакция высвобождения не наруше- боцитов и на мембранных их рецепторах фибри-
на. ногена, добавление которого в богатую тромбо-
Клиника. Болезнь проявляется кровоточивос- цитами плазму больного (даже в количестве
тью с раннего детского возраста. Наиболее час- 0,4 г/л) немедленно устраняет нарушение функ-
ты петехии и пятнистые геморрагии на коже, си- ции тромбоцитов.
няки, появляющиеся спонтанно или при легкой Кровоточивость при врожденной афибриноге-
травматизации, геморрагии в слизистые оболоч- немии чаще всего выражена очень слабо, и этот
ки, десневые носовые и маточные кровотечения. парадокс пока не получил достаточно обоснован-
Более редки желудочно-кишечные, послеопера- ного объяснения.
40

Дисфункции тромбоцитов, связанные с на- них рецепторов к этому ферменту. Функция тром-
рушениями в циклооксигеназной системе и боцитов при этих редких видах патологии кровя-
высвобождением гранул ных пластинок нарушается так же, как и при де-
Циклооксигеназа и тромбоксан-синтетаза яв- фиците циклооксигеназы. Кровоточивость микро-
ляются основными ферментами, трансформиру- циркуляторного типа при них варьирует от легких
ющими в мембранах тромбоцитов арахидоновую до выраженных проявлений.
кислоту в мощный стимулятор агрегации - тром- Приобретенные формы нарушения цикло-
боксан А2, секреция которого необходима для ре- оксигеназного цикла и высвобождения гранул.
ализации процесса агрегации этих клеток. С на- К этой важной группе дизагрегационных тромбо-
рушениями процесса связаны тромбоцитопатии, цитопатии относится ряд видов патологии, при
которые в ранней литературе обозначались как которых резко ослабляется высвобождение из
"аспириноподобные синдромы", поскольку аспи- тромбоцитов тромбоксана А2 и компонентов плот-
рин и некоторые другие нестероидные препара- ных или а-гранул. Для всех этих форм, наряду с
ты вызывают сходные нарушения синтеза тром- ослаблением дегрануляции кровяных пластинок
боксана А2 и агрегационной функции тромбоци- и высвобождения эндогенных активаторов их фун-
тов. Поздние нарушения в этом звене тромбоци- кции, характерно значительное ослабление кол-
тарного гемостаза начали дифференцироваться лаген-, АДФ- и адреналин-агрегации, отсутствие
на следующие несколько подгрупп. второй волны на агрегатограммах, в сочетании с
Формы, связанные с дефицитом циклоок- быстрой и ранней дезагрегацией.
сигеназы. При этих генетически обусловленных Помимо наследственных тромбоцитопатии,
тромбоцитопатиях нарушено образование тром- протекающих с нарушением реакции высвобож-
боксана А2 на начальном этапе процесса - пре- дения эндогенных стимуляторов агрегации, де-
вращения арахидоновой кислоты в эндоперокси- тально представленных в публикациях A.J. Weiss
дазы простагландинов PgG2 и РдН2, из которых (1980) и R.M. Hardisty (1983), имеется большое
затем под влиянием тромбоксан-синтетазы обра- число вторичных (приобретенных) форм данной
зуется тромбоксан А2 (см. рис. 7). При этом нару- патологии. К ним относятся токсогенная тромбо-
шаются АДФ- и адреналин-агрегация, но остает- цитопатия при уремии, нарушения функции кро-
ся нормальной тромбин-агрегация, чем данный вяных пластинок при миелопролиферативных за-
вид патологии отличается от тромбоцитопатии с болеваниях, а также нарушения, обусловленные
нарушением пула хранения плотных гранул. При действием лекарственных препаратов - в первую
дефиците циклооксигеназы резко снижается так- очередь аспирина и ряда других противовоспали-
же ретенция тромбоцитов на стекле (в тесте Заль- тельных средств (индометацина, ибупрофена,
цмана). Это отличает данную патологию от дей- напроксена и др.), а также ряда других средств,
ствия аспирина, который не препятствует адгезии часть из которых перечислены в табл. 6. Все они
кровяных пластинок к стеклу. Добавление в тест ингибируют в той или иной степени реакцию выс-
систему PgG2 и РдН2 временно исправляет при вобождения гранул тромбоцитов.
этом виде патологии образование тромбоксана А2 Сходные, но более выраженные нарушения
и показатели агрегации тромбоцитов, тогда как
Таблица 6
нарушения, вызванные приемом аспирина, ими не
Препараты, ингибирующие процесс высвобожде-
устраняются. Поэтому данную патологию можно ния из тромбоцитов агонистов агрегации
лишь весьма условно отождествлять с эффектом (по B.S. СоНег, 1984)
аспирина.
Антибиотики (ампициллин, карбенициллин, цефа-
Для данной патологии характерна кровоточи- лоспорин, метициллин, пенициллин G и др.)
вость микроциркуляторного типа, но кровотечения Антигистаминные средства
при хирургических вмешательствах не возникают, Нестероидные противовоспалительные препара-
по-видимому, в связи с сохраненной тромбин-аг- ты
регацией. Декстраны
Формы, обусловленные дефицитом тром- Реополиглюкин*
боксан-синтетазы и снижением чувствитель- Фенотиазины (хлорпромазин, прометацин)
Псевдоэфедрин гидрохлорид
ности тромбоцитов к этому ферменту. Тромбо-
Пиримидо-пиримидины (дипиридэмол)
циты у больных с этими формами патологии либо Трициклические антидепрессанты (амитриптилин,
лишены возможности синтезировать тромбоксан амипромин и др.)
А2 из-за отсутствия в них тромбоксан-синтетазы, Алкалоиды винка
либо не в состоянии реагировать на тромбоксан- Валироат-натрия
синтетазу, по-видимому, в связи с отсутствием в * - Реополиглюкин включен автором настоящего руководства.
41

наблюдаются при уремии, причем доказана ток- Другая характерная черта этих тромбоцитопа-
согенная природа этой тромбоцитопатии, по- тии заключается в том, что после добавления к
скольку после гемодиализа она временно устра- плазме, богатой тромбоцитами, стимуляторов аг-
няется. регации (коллагена, АДФ и др.) в среде не нарас-
Нарушения пула хранения гранул. В эту груп- тает концентрация компонентов плотных гранул.
пу включаются тромбоцитопатии, обусловленные В качестве маркера этого нарушения часто ис-
отсутствием или значительным уменьшением со- пользуется определение концентрации серотони-
держания в кровяных пластинках плотных (без- на в плазме до и после добавления в нее актива-
белковых) или, реже, белковых а-гранул. Дефи- торов агрегации.
цит гранул и входящих в их состав компонентов, Принято различать две основные группы бо-
которые необходимы для нормального функцио- лезней (синдромов) нарушенного пула накопле-
нирования тромбоцитов, резко ослабляет их ад- ния плотных гранул: без альбинизма и с альби-
гезивно-агрегационные свойства, в силу чего на низмом.
агрегатограммах вслед за начальной небольшой Формы без альбинизма включают в себя не-
волной агрегации, вызванной введением извне сколько разновидностей болезней пула накопле-
агонистов процесса (АДФ, адреналина, коллаге- ния (БПН), при которых отмеченное выше нару-
на и др.), в дальнейшем не формируется усиле- шение агрегационной функции сочетается со сни-
ние этого процесса из-за отсутствия эндогенной жением содержания в этих клетках плотных гра-
его стимуляции. Вследствие этого возникает быс- нул и их компонентов (АТФ, АДФ, серотонина, ад-
трая дезагрегация. реналина и др.), а нередко и с другими ненормаль-
Для всех этих форм характерны следующие ностями ультраструктуры тромбоцитов. В ряде
признаки: случаев выявляется также умеренная тромбоци-
1) отсутствие или резкое уменьшение содержа- топения. Все виды этой патологии протекают с
ния в тромбоцитах плотных (безбелковых) или явлениями кровоточивости микроциркуляторного
белковых а-гранул, что определяется с помо- типа, меноррагиями, повышенной ломкостью мик-
щью электронной микроскопии этих клеток; рососудов.
2) указанные выше нарушения процесса агрега- Для большинства врожденных тромбоцитопа-
ции. тии, входящих в эту группу, характерно аутосом-
Болезни и синдромы недостаточного пула на- но-доминантное наследование, причем отмечена
копления весьма разнообразны и пока далеко не высокая привязанность их к группе крови 0 (I).
все в достаточной степени идентифицированы. Но БПН с дефицитом плотных гранул подразде-
в совокупности на их долю приходится значитель- ляются на группы с альбинизмом и без него.
ная часть всех известных тромбоцитопатии. Формы с альбинизмом. Из указанной группы
Болезни с дефицитом плотных гранул и их раньше всего была выявлена и наиболее полно
компонентов. При этих формах (рис. 16) резко изучена болезнь Херманского-Пудлака [40]. Этот
ослаблены агрегация тромбоцитов при воздей- аутосомно-рецессивно наследуемый вид патоло-
ствии коллагеном, АДФ и адреналином (нет вто- гии характеризуется сочетанием геморрагическо-
рой волны, возникает быстрая ранняя дезагрега- го синдрома микроциркуляторного типа с наруше-
ция). Часто снижена и тромбин-агрегация, по- нием накопления в тромбоцитах плотных гранул
скольку она частично опосредована через реак- и их компонентов, а также с глазным и кожным
цию высвобождения АДФ. Адгезия тромбоцитов к альбинизмом, накоплением цероидоподобного
коллагеновым волокнам у одних больных сниже- фермента в клетках костного мозга и в макрофа-
на, у других-нормальна, но в обоих случаях вслед гах. Помимо геморрагического синдрома и харак-
за этим не развивается полноценная их агрега- терных для отсутствия плотных гранул наруше-
ция из-за отсутствия реакции высвобождения. ний агрегации тромбоцитов, у больных из-за аль-
бинизма часто возникают солнечные ожоги кожи
и сетчатки глаз, наблюдается светобоязнь, слезо-
50 точивость, имеется снижение иммунитета и на-
клонность к острым инфекциям [4, 12, 40, 41].
25 -J Связь между патологией тромбоцитов и аль-
бинизмом в некоторых случаях разобщается, из-
за чего в одних и тех же семьях могут быть боль-
0 10 15 ные с кровоточивостью, сочетающейся с альби-
низмом и без изменений пигментации. Остается
Рис. 16. Ранняя дезагрегация у больного с синдро- не вполне ясной правомочность отнесения таких
мом Херманского-Пудлака. форм к болезни Херманского-Пудлака, посколь-
42

ку и некоторые другие нарушения пула хранения мимо антибиотиков применялись большие дозы
сочетаются с депигментацией покровов. аскорбиновой кислоты, эффективность которой не
Описываются также вариантные формы болез- доказана. Внутривенно вводимые у-глобулины
ни Херманского-Пудлака, при которых наблюда- иногда существенно смягчают тяжесть кризов и
ются сочетания указанной тромбоцитопатии с де- способствуют временному повышению количе-
фицитом фактора Виллебранда и с мезенхималь- ства нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
ными дисплазиями - гиперэластозом кожи, гипер- Помимо перечисленных выше форм патологии
мобильностью суставов и т.д. дефицит плотных или а-гранул выявляется как
Синдром Чедиака-Хигаши - редкое аутосом- составная часть более сложных нарушений гемо-
но-рецессивно наследуемое заболевание, при стаза - при ТАР-синдроме, синдромах Вискотта-
котором кровоточивость, дисфункция тромбоци- Олдрича и др.
тов и тромбоцитопения сочетаются с глазным аль- Дефицит а-гранул. Наиболее четко очерчен-
бинизмом, диспигментацией кожи (не всегда), ней- ным наследственным заболеванием этой группы
тропенией и структурной аномалией нейтрофилов является синдром серых тромбоцитов, при ко-
- нарушением их хемотаксиса и процесса фаго- тором кровоточивость в виде петехий, синяков,
цитоза при отсутствии азурофильных гранул кровотечений из носа возникает с раннего детс-
(West, 1986). В гранулоцитах обнаруживаются так- кого возраста. Позже к ним присоединяются ме-
же гигантские аномальные лизосомы и деформа- норрагии, кровотечения в родах и при операци-
ция ядер. Резистентность к инфекциям резко сни- ях. Число тромбоцитов в крови часто умеренно
жена - с детства рецидивируют отиты, респира- снижено, время капиллярного кровотечения уд-
торно-вирусные заболевания, пневмонии, гной- линено, тромбоциты почти не содержат а-гранул,
ничковые поражения кожи. Заболевание, впервые увеличены в диаметре, частично вакуолизирова-
описанное М. ChediakB 1952 г., а затем О. Higashi ны. Очень мало а-гранул и в мегакариоцитах. Все
в 1954 г., выявляется не только у людей, но и у виды агрегации, кроме ристомициновой, наруше-
животных - мышей, кошек и др. [78]. ны, содержание фибриногена, р-тромбоглобули-
Геморрагический синдром проявляется в ос- на в плазме нормально или повышено, а в тром-
новном петехиями, экхимозами и носовыми кро- боцитах снижено. Свое название синдром полу-
вотечениями, но возможны и значительные желу- чил в связи с невосприимчивостью тромбоцитов
дочно-кишечные и менструальные геморрагии. к окраске по Гимзе-Романовскому. Содержание
Клинически наряду с кровоточивостью и пред- а-гранул в них не превышает 3-7% от нормаль-
расположенностью к инфекциям часто выявляют- ного количества (50,55). Тромбоцитопения (чаще
ся увеличение лимфоузлов и селезенки, депиг- всего в пределах 70-100x109/л) связана с укоро-
ментация радужек (они розового цвета). На коже чением продолжительности жизни кровяных пла-
лица, туловища и конечностей обнаруживается стинок до 4-5 дней вместо нормальной 8-11
неравномерная пигментация из-за неправильно- дней.
го распределения меланоцитов. Особый интерес представляет частое сочета-
Наряду с периодически углубляющейся тромбо- ние болезни серых тромбоцитов с миелофибро-
цитопенией отмечается, в том числе при отсут- зом без спленомегалии. Возникновение этого ва-
ствии последней, снижение или отсутствие второй рианта миелофиброза связано со стимулирующим
волны агрегации на АДФ, адреналин и коллаген, влиянием повышенного выхода из тромбоцитов
уменьшение в тромбоцитах плотных гранул, сни- ростового фактора на функцию костномозговых
жение секреции тромбоцитами кислых гидролаз. фибробластов и повышенной продукцией после-
Заболевание протекает с периодическими дним коллагена.
тромбоцитопеническими и нейтропеническими Помимо синдрома серых тромбоцитов, в ли-
кризами. Кризы сопровождаются вспышками ин- тературе имеются описания ряда других редко
фекционных осложнений и усилением кровоточи- встречающихся видов тромбоцитопатии, при ко-
вости. В начале таких кризов замечен также фе- торых имеется дефицит плотных и(или) а-гранул
номен фагоцитоза нейтрофилами кровяных пла- в сочетании с аномалиями мегакариоцитов и кле-
стинок. ток крови, а также вторичных (симптоматических)
Исследование функции тромбоцитов выявля- форм такой патологии.
ет отсутствие второй волны агрегации при воздей- К этой группе иногда относят аномалию тром-
ствии АДФ, адреналина и коллагена. боцитов Квебек - аутосомно-доминантное нару-
Прогноз до недавнего прошлого был небла- шение, характеризующееся нарушением адрена-
гоприятен: больные умирали в возрасте до 10 лет лин-агрегации кровяных пластинок и мультимер-
от инфекционных заболеваний (пневмоний, ме- ной структуры а-гранул, дефицитом в них фак-
нингоэнцефалитов, сепсиса и др.). В терапии по- тора V, фибриногена и фактора Виллебранда.
43

НАРУШЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ


Ряд мезенхимальных дисплазий протекает с
генетически обусловленными нарушениями мик-
роциркуляторного гемостаза. Наиболее часто та-
кие нарушения характеризуются сочетаниями
врожденных сосудистых дисплазий с синдромом
Виллебранда. Эти формы будут рассмотрены в
главе, посвященной геморрагическим мезенхи-
мальным дисплазиям.
Более редки другие виды такой комплексной
патологии, описываемые ниже.
ТАР-синдром - сокращенное обозначение
тромбоцитопении и тромбоцитопатии в сочетании
с отсутствием лучевых костей, подвывихами кис-
тей и, как показали исследования последних лет,
с дефицитом VII или X факторов свертывания кро-
ви [6]. Обозначение синдрома является абревиа-
турой от английского - "Thrombocytopenia/pathia
with aplasia of the Radius". Для этого аутосомно-
рецессивного заболевания характерна врожден-
ная патология мегакариоцитов и тромбоцитов с
их гипоплазией и дисфункцией в сочетании с кос-
тной патологией, наиболее ярким и частым про-
явлением которой является полное отсутствие
лучевых костей с укорочением предплечий и под-
вывихом кистей (рис. 17, 18), а в отдельных слу-
чаях и с другими мезенхимальными нарушения-
ми - деформациями позвоночника и лопаток, дис-
плазией тазобедренных суставов, мышечными
дефектами, косоглазием, гипоплазией легких,
врожденными пороками сердца. Эти нарушения
часто протекают с клеточной иммунной недоста- Рис. 17. Фотография больной с ТАР-синдромом и
точностью и, в части случаев, - с дефицитом фак- вывихом кистей.
торов свертывания VII или X. Такие сочетания
объясняются близостью и частичной сцепленно- течения {желудочно-кишечные, носовые, из сли-
стью локусов формирования коллагена и образо- зистых оболочек ротовой полости и др.), а также
вания факторов VII и X в одной и той же хромосо- петехии, синяки и гематомы в коже и мягких тка-
ме. Иммунная недостаточность часто сочетается нях;
с непереносимостью грудного молока. 2) форма, при которой ранняя тромбоцитопе-
Кровоточивость наиболее выражена в младен- ния и тяжелая кровоточивость постепенно ослаб-
ческом возрасте, начиная с первых дней жизни, ляются и на первый план выступают явления ме-
когда преобладает гипопродукционная тромбоци- зенхимальной дисплазий и дисфункции тромбо-
топения, связанная с малым содержанием мега- цитов со слабо выраженным геморрагическим
кариоцитов в костном мозге. Однако в последую- синдромом.
щие годы содержание тромбоцитов в крови начи- Эти симптомы сочетаются с признаками им-
нает превышать критически низкий уровень, но мунной недостаточности, аллергией к пище и ле-
кровоточивость, хотя и значительно менее выра- карственным средствам.
женная, становится связанной с тромбоцитопати- Следует помнить, что при ТАР-синдроме час-
ей. Последняя характеризуется уменьшением со- ты врожденные пороки сердца и(или) значитель-
держания в тромбоцитах плотных и а-гранул, на- ное пролабирование его клапанов. Ошибочная
рушением второй волны агрегации этих клеток. диагностика в подобных случаях ревматического
Различают две подформы ТАР-синдрома: порока сердца чревата серьезной опасностью, ибо
1) с преобладанием дефицита мегакариоцитов влечет за собой назначение аспирина или других
и тромбоцитов, при которой вскоре после рожде- нестероидных противовоспалительных средств, а
ния у ребенка возникают весьма тяжелые крово- также антибиотиков, которые усугубляют дисфун-
44

Рис. 18. Рентгенограмма


рук той же больной с ТАР-син-
дромом. Отсутствуют луче-
вые кости предплечий.

кцию тромбоцитов, кровоточивость и могут вызы- фоидного и гранулоцитарного рядов. Тромбоци-


вать тяжелые аллергические реакции. Поэтому ты малы в диаметре (до 2 мкм) и функционально
при наличии сердечной симптоматики необходи- неполноценны.
мо тщательное инструментальное исследование Заболевание проявляется с момента рождения
сердца для разграничения врожденных и воспа- тяжелой иммунной недостаточностью, экземой,
лительных форм патологии этого органа. геморрагическим синдромом, рецидивирующими
Лечение. При кровотечениях осуществляют инфекционными осложнениями - гнойным отитом,
локальную и общую гемостатическую терапию пневмониями, сепсисом и др., которые плохо под-
(АКК, ПАМБА, дицинон и др.). Спленэктомия не даются лечению и от которых дети погибают в
показана. Преднизолон в средних дозах может возрасте до 2 лет. Предпринимаются попытки ле-
назначаться короткими курсами (4-7 дней) как чения в асептических условиях трансплантация-
метод неспецифического ослабления кровоточи- ми костного мозга, но эта терапия оказывается
вости. Внутривенные введения у-глобулина не почти всегда безуспешной.
эффективны. Для купирования серьезных крово- Дисфункция тромбоцитов при синдроме
течений могут быть использованы трансфузии Бартера. Синдром Бартера, описанный впервые
концентратов тромбоцитов и внутривенные вве- в 1962 г., является сложным метаболическим за-
дения рекомбинантного фактора VI! (препарат болеванием, характеризующимся гиперплазией
НовоСэвен). юкстагломерулярных клеток, гиперренинемией и
Синдром Вискотта-Олдрича. При данном гиперальдестеронизмом без повышения АД, а так-
синдроме тяжелая врожденная кровоточивость и же гиперкалиемией и снижением чувствительно-
иммунная недостаточность наследуются как не- сти к ангиотензину И и норадреналину [73]. В ос-
полно-доминантная, связанная с Х-хромосомой, нове патогенеза этого синдрома лежит наруше-
аномалия. Она характеризуется белковой недо- ние обмена простагландинов, повышение содер-
статочностью мембран лимфоцитов и тромбоци- жания в крови их форм Е,, Д 2 и l2. Известно, что
тов. В связи с рецессивным, сцепленным с Х-хро- эти простагландины являются вазодилататорами
мосомой наследованием болеют этим синдромом и антиагрегантами. Этим объясняется тот факт,
только мальчики. что при синдроме Бартера блокируется агрегация
Тромбоцитопения и геморрагии обнаруживают- тромбоцитов без заметных геморрагических про-
ся при этом заболевании сразу же после рожде- явлений [73]. Вместе с тем изучение этого синд-
ния и возникают внутриутробно. Связаны они с рома выявило новый, ранее неизвестный меха-
неэффективным тромбоцитопоэзом и малой про- низм нарушения функции тромбоцитов при гор-
должительностью жизни дефектных тромбоцитов монально-почечном синдроме, протекающем с
[11, 15,77]. избыточным образованием простагландинов, ко-
В основе заболевания лежит генетический де- торые ингибируют функцию этих клеток. При этом
фект белкового состава всех клеток крови и их в наибольшей степени нарушаются АДФ- и адре-
предшественников - мегакариоцитов, клеток лим- налин-агрегация и в значительно меньшей - кол-
45

лаген- и тромбин-агрегация. Связь этого наруше- глава настоящего руководства, а также описанная
ния с влиянием простагландинов на тромбоциты выше крайне редкая дисфункция тромбоцитов при
извне подтверждается следующим: афибриногенемии.
- внесение нормальных тромбоцитов в плазму К этой же группе может быть отнесен СКОТТ-
больных с синдромом Бартера вызывает на- синдром, характеризующийся тем, что при нем в
рушение их агрегации; силу мембранных фосфолипидных нарушений в
- прием больными простагландина, который бло- мембранах кровяных пластинок снижен уровень
кирует действие экзогенных простагландинов фактора 3 и нарушена способность этих мембран
на тромбоциты, устраняет в значительной сте- связывать комплексы факторов IXa-Vllla и Va-Xa.
пени нарушение агрегации этих клеток; Этот дефект связывают с нарушением экспрес-
- низкосолевая диета, снижающая образование сии фосфатидилсерина в цитоплазматической
простагландинов в юкстагломерулярном аппа- мембране тромбоцитов.
рате, ослабляет нарушение агрегации тромбо- Дисфункция тромбоцитов при ряде мезенхи-
цитов при синдроме Бартера. мальных дисплазий - синдромах Элерса-Данло-
Дисфункция тромбоцитов плазменного ге- са, Марфана, Дауна и др. будут рассмотрены в
неза. В этой группе главенствуют болезнь и синд- главе о геморрагических мезенхимальных дисп-
ром Виллебранда, которым посвящена отдельная лазиях.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ
Относятся все нарушения свертываемости кро- что среди них преобладают примитивные формы,
ви, связанные с дефицитом или молекулярными характеризующиеся изолированной недостаточ-
аномалиями плазменных факторов свертываемо- ностью одного какого-либо компонента этой сис-
сти крови, а также участвующих в этом процессе темы (по принципу: "один ген - одна болезнь") и
компонентов калликреин-кининовой системы. В крайне редки нарушения, связанные с комплекс-
табл. 7 представлен перечень входящих в эту груп- ной недостаточностью 2-3 факторов и более. В
пу форм патологии, причем они сгруппированы по отличие от этого, при приобретенных коагулопа-
видам нарушений основных параметров гемоко- тиях доминируют комплексные сдвиги в системе
агуляции, т.е. по функционально-лабораторной гемостаза, и это часто служит ключом к правиль-
характеристике. ной расшифровке сути имеющегося у больного
Долгое время заболевания, связанные с дефи- заболевания.
цитом плазменных факторов свертывания крови, Клиницист всегда должен помнить и о том, что
обозначались как геморрагические диатезы коа- различные наследственные коагулопатии очень
гуляционного генеза. Однако такое наименование резко отличаются друг от друга по встречаемос-
нельзя признать корректным, поскольку часть на- ти, в связи с чем их принято подразделять на сле-
следственных нарушений свертываемости крови дующие три группы:
не характеризуется кровоточивостью, а некоторые • частые (доминирующие) формы, о которых
даже протекают с наклонностью к тромбозам. К врач при диагностике должен думать в первую
таким видам патологии относятся дефицит фак- очередь;
тора XII, прекалликреина, высокомолекулярного • редкие формы, на долю которых суммарно при-
кининогена (ВМК), значительная часть аномалий ходится около 2-4%, а на каждое заболевание
фибриногена, а также часть случаев дефицита отдельно от 0,1 до 2% такой патологии;
фактора XI. Опыт показывает, что клиницистам • крайне редкие (казуистические) формы, часто-
должны быть известны эти клинически бессимп- та которых составляет сотые и тысячные доли
томные или латентные формы патологии, ибо процента.
выявляемое в подобных случаях весьма суще- Так, среди наследственных коагулопатии 92-
ственное нарушение свертываемости крови вы- 95% приходится на гемофилии А и В и на дефи-
зывает замешательство лечащих врачей, служит цит фактора Виллебранда, еще 1-2% - на дефи-
причиной необоснованного отказа от проведения цит фактора XI, частота которого в различных эт-
необходимых хирургических вмешательств. нических группах может варьировать от 0 до 5%.
При рассмотрении болезней и дефектов, обус- С частотой от 0,5 до 1% встречается дефицит
ловленных наследственным дефицитом плазмен- факторов VII и V. Все остальные формы относят-
ных факторов свертывания крови, важно помнить, ся к III группе - крайне редких коагулопатии. Так,
46

Таблица 7
Наследственные нарушения свертываемости крови
Дефицитный фактор Название болезни
Группа I. С изолированным нарушением внутреннего механизма формирования
протромбиназной активности
(при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени)
Антигемофильный глобулин (АГГ) Гемофилия А
Кофакторная гемофилия и другие аутосомные
формы
VIII:<DB Фактор Виллебранда Болезнь Виллебранда
IX Плазменный компонент тромбоплэстина Гемофилия В (болезнь Кристмасса), гемофилия В
(РТС) (Лейдена)
XI Предшественник плазменного тромбоплас- РТА-нед оста точность (гемофилия С)
тина {РТА)
XII Фактор Хагемана, фактор контакта Дефект Хагемана
Плазменный прекалликреин (ППК), фактор
Флетчера Дефект Фпетчера
Высокомолекулярный кининоген (ВМК) Дефицит ВМК (дефект Вильямса; Фитцжеральда;
Фложака)
Группа II. С изолированным нарушением внешнего механизма формирования
протромбиназной активности
(при нормальных АПТВ, АКТ и тромбиновом тесте)
VII Проконеертин Гипоконвертинемия
Группа С нарушением внешнего и внутреннего механизмов формирования
протромбиназной активности
(при нормальном тромбиновом времени)
V Ас-глобулин, проакцелерин, лабильный фак- Гипоакцелеринемия (парагемофилия)
тор
X Фактор Стюарта-Прауэра Болезнь Стюарта-Прауэра
II Протромбин Гипо(дис)протромбинемия
Комплексный дефицит факторов II, VII, X и IX
Группа IV. С нарушением конечного этапа свертывания
Фибриноген А(гило)фибриногенемия,
Дисфибриногенемии
Группа V. Нарушения стабилизации фибрина
XIII Фибринстабилизирующий Дефицит ФСФ
фактор (ФСФ)
Группа VI, Смешанные (парные) формы дефицитных факторов
Чаще VIII+V
Группа VII. Дефицит физиологических антикоагулянтов
Антитромбин 111 (ATIII) Дефицит ATIII, тромбофилия
а2-Макроглобулин (МГ) Дефицит МГ
Протеин С Дефицит протеина С
Протеин S Дефицит протеина S

дефицит фактора XII (дефект Хагемана) выявлен соответствия между значительным гипокоагуляци-
во всем мире примерно в 400 случаях, недоста- онным сдвигом и отсутствием кровоточивости (на-
точность фактора XIII (болезнь Лаки-Лорана) - пример, при дефиците фактора XII, ВМК и пре-
примерно в 600 семьях, дефицит плазменного калликреина), тогда как при других формах (ге-
прекалликреина и ВМК - соответственно у 2-3 мофилиях А и В) геморрагический синдром резко
десятков пациентов. выражен и угрожает жизни больного.
Различаются наследственные коагулопатии и Все эти ориентиры облегчают диагностику и
по степени выраженности геморрагического син- определяют направленность дальнейшего диаг-
дрома (табл. 8), причем при некоторых из них нет ностического поиска.
47

Таблица
Степень выраженности кровоточивости и коагуляционных нарушений при разных коагулопатиях
Дефицитный фактор Выраженность Степень Тесты, в которых выявляются нарушения
кровоточивости коагуляционных
нарушений
XII 0 Значительная ВСК, АПТВ
Прекалликреин, ВМК ± Умеренная АПТВ
Фибриноген ± Выраженная Тромбиновое время, анцистроновое время, ВСК,
АПТВ
V.VH.X, N Выраженная Все тесты, кроме тромбинового времени
VII ++(+) Выраженная Только протромбиновый тест
VIII, IX + + + (+) Значительная ВСК, АПТВ, при нормальных протромбиновом и
тромбиновом тестах
XIII ++ Отсутствует Растворимость фибрина в 5М мочевине

Примечание. Анцистроновое время - время свертывания при воздействии ядом щитомордника.

ГЕМОФИЛИЯА И В

Частота, молекулярные маркеры, наследо- 50% шансов родить мальчиков, страдающих этим
вание заболеванием и 50% шансов -девочек-передат-
Эти наиболее распространенные и тяжелые чиц гемофилии. Однако в каждой отдельной се-
геморрагические коагулопатии обусловлены со- мье эти показатели могут сильно варьировать, и
ответственно дефицитом фактора VII! (гемофилия в одних из них несколько сыновей страдают гемо-
А) и фактора IX (гемофилия В). На долю первого филией, а в других-лишь 1 из 4-5 детей мужско-
из этих заболеваний приходится 87-92% указан- го пола. Следует также учитывать, что в популя-
ных форм патологии, на долю гемофилии В - ос- ции часто появляются новые гемофилические
тальные 8-13%. Помимо этого, следует учитывать, мутации Х-хромосомы. По анамнестическим дан-
что снижение активности фактора VIII наблюда- ным зачастую трудно разграничить такие вновь
ется и при некоторых вариантах болезни Виллеб- появившиеся мутации от тех, которые в скрытой
ранда. В крови фактор VIII и ФВ циркулируют в форме передавались в данной семье по женской
комплексе и взаимодействуют друг с другом при линии на протяжении нескольких поколений. По-
реализации гемостаза. Кроме того, ФВ стабили- мочь разграничению таких форм помогает тща-
зирует фактор VIII, препятствуя расщеплению пос- тельное генетическое обследование кровных род-
леднего клеточными металлопротеиназами. Од- ственниц пробанда в разных поколениях.
нако в эндотелиальных клетках и в тромбоцитах Все упомянутые выше данные должны учиты-
ФВ содержится в разобщенном с фактором VIII ваться и вноситься в медицинскую документацию
виде. врачами гемофилических центров и кабинетов, а
Наследуются гемофилии и болезнь Виллебран- также центров планирования семьи. В дальней-
да также по-разному: гемофилии А и В - рецес- шем они должны дополняться генетическим кон-
сивно, сцепленно с Х-хромосомой, болезнь Вил-
лебранда - аутосомно, не сцепленно с полом и с
локализацией гена в 12-й хромосоме. В силу это- •тО
it
го гемофилией болеют за крайне редкими исклю-
чениями лица мужского пола, а передатчицами
патологического гена являются женщины, тогда

rh <t
как болезнь Виллебранда поражает людей обо-
его пола и более тяжело протекает у женщин.
Схема наследования гемофилии представле- о
на на рис. 19. Из нее следует, что больной гемо-
филией передает свою мутантную Х-хромосому
всем своим дочерям, которые неизбежно стано- С) ] •6
вятся передатчицами болезни, тогда как сыновья
Рис. 19. Наследование гемофилии.
больного, получающие от отца только Y-хромосо-
Кружочками обозначены женщины; кружочками с точками -
му, всегда остаются здоровыми. Женщины - кон- женщины-кондукторы; квадратами - мужчины; темными квад-
дукторы гемофилической Х-хромосомы - имеют ратами - больные гемофилией.
48

сультированием и зондированием как в пренаталь- Следует отметить, что процесс выявления но-
ном, так и в постнатальном периодах в совокуп- вых мутаций, лежащих в основе гемофилии, пока
ности с определением пола плода у женщин-кон- далеко не завершен, о чем свидетельствует от-
дукторов заболевания. Такое консультирование крытие отдельного сайта в Интернете, где регист-
позволяет в определенной степени прогнозиро- рируются эти генетические дефекты.
вать появление в семье новых носителей гена ге- Таким образом, генетическое типирование ге-
мофилии, снизить риск рождения детей с этой мофилии пока не может считаться завершенным,
мутацией. хотя комплекс современных технологий позволил
Вместе с тем генетическая диагностика гемо- повысить ДНК диагностику до 90-95%.
филии связана с большими техническими труд- Как указывалось выше, в крови фактор VIII
ностями и материальными затратами, что связа- представлен в виде сложного белкового комплек-
но с гетерогенностью и неоднородностью мутаций са, состоящего из следующих основных компонен-
гемофилических генов. Так, например, лишь око- тов:
ло половины всех случаев гемофилии А связана • прокоагулянтной части, которая снижена при
с инверсией интрона 22 в геноме этого заболева- гемофилии А и обладает слабой антигеннос-
ния, тогда как в остальных случаях выявляются в тью. Эта часть обозначается как фактор VIII:C,
нем другие мутации [85, 91, 105]. Такая же генети- а ее антигенный маркер как VIII:CAg,
ческая гетерогеность свойственна и гемофилии В. • фактор Виллебранда - мультимерный крупно-
Иллюстрацией этому могут служить данные молекулярный гликопротеин, стабилизирую-
обследования когорты гемофилических семей, щий фактор VIII:C и участвующий в обеспече-
выполненные в Литве группой немецких и литов- нии микроциркуляторного гемостаза - адгезии
ских исследователей, которые были опубликова- тромбоцитов к субэндотелию, купировании кро-
ны в трудах Российской проблемной комиссии по вотечений из поврежденных микрососудов,
физиологии и патологии системы гемостаза в обеспечении ристомицин-агрегации. Этот фак-
2000 г. [85]. Как видно из табл. 9, авторы на осно- тор обозначается разными абревиатурами -
ве использования комплекса современных мето- какристомицин-кофактор\/111:Рсо(, VIII:OB или
дов генетического анализа выявили большой проста ФВ,
спектр мутаций патологического гена в семьях • антигенный компонент, связанный с фактором
больных с тяжелой формой гемофилии А, причем Виллебранда и поддерживающий его гиульти-
их соотношение оказалось различным при тяже- MepHOCTb-VllkRAg. Количественное определе-
лой и более легкой форме болезни. Так, если при ние его в иммуноферментных системах исполь-
тяжелой форме, как видно из табл. 10, преобла- зуется для оценки содержания ФВ в плазме.
дающей была инверсия интрона 22, то при более
легкой форме в 84,6% случаев имелась миссенс- Клиника
кая мутация и у 7,7%-делеция. В целом авторам Клинические проявления гемофилии А и В со-
удалось установить типы мутаций в 88% случаев вершенно идентичны, и их тяжесть зависит от сте-
носительства гена гемофилии А и у 6 из 8 семей пени снижения факторов VIII или IX в плазме боль-
носителей гена гемофилии В. При этом в ряде ных. Вместе с тем четкое разграничение этих двух
случаев ими были выявлены ранее не описанные болезней необходимо, поскольку лечение их тре-
мутации. бует применения совершенно различных антиге-
мофилических средств и разной периодичности
Таблица 9 введения последних.
Мутационный профиль в семьях больных В литературе используются разные, но близ-
с тяжелой формой гемофилии А кие друг к другу градации уровня антигемофили-
Тип мутации Частота ческих факторов в плазме больных и оценки по-
тенциальной тяжести гемофилии. Эти градации
Инверсия в интроне 22 24(48,0%)
четко устанавливаются при использовании стан-
проксимальная 4(16,6%)
дистальная 20(83,4%) дартизированных методов количественного опре-
Нонсенсовая 6(12,0%) деления факторов VI11 и IX в плазме. В отечествен-
Миссенская 6(12,0%) ной литературе чаще всего используется пред-
Малые делеции 5(10,0%) ставленная в табл. 10 градация потенциальной
Большие делеции 4(8,0%) тяжести гемофилии по уровню факторов VIII или
Splice site 1(2,0%) IX в плазме. Во многих других классификациях не
Малые инверсии 3(6,0%) разграничиваются первые две формы, и они объе-
Не установленная мута- 1(2,0%) диняются в одну группу - тяжелые формы (0-2%
ция факторов), средней тяжести - 2,1-5,0%, легкие
50

та, на первый план в клинике гемофилии высту- Таблица 11


пает поражение опорно-двигательного аппарата, Частота различных геморрагии при гемофилии (на
в первую очередь крупных суставов конечностей 225 больных)1
- коленных, голеностопных, лучезапястных, лок- Геморрагии Больные, %
тевых, тазобедренных и др. Начинается это пора- Кровоизлияния в суставы 94,8
жение с рецидивирующих кровоизлияний в поло- Кровоизлияния в мышцы 57,5
сти суставов. Эти гемартрозы вскоре осложняют- Кровоизлияния под кожу 35,6
ся острым, а затем хроническим синовитом, про- При парезах, травмах и операциях 91,5
питыванием тканей суставов гемосидерином, де- Носовые 46,8
струкцией внутрисуставных хрящей и надкостниц Из губ и слизистой оболочки рта (при- 47,3
кусы, травмэтизация пищей)
и, в конечном счете, формированием хроничес-
При удалении зубов 38,2
кого остеоартроза с выраженным остеопорозом
В область зева, горла и шеи со стено- 9,7
и нередкими внутрисуставными переломами. Ге- зированием дыхательных путей
мофилическая артропатия во многих случаях ос- Гематурия (микро- и макро-) 28,4
ложняется также вторичным ревматоидным син- Желудочно-кишечные 19,6
дромом, который был впервые выявлен и изучен Забрюшинные гематомы 15,7
З.С. Баркаганом и Л.П. Егоровой [15], а затем де- При хирургических вмешательствах2 10,8
тально охарактеризован в других отечественных В кишечную стенку и брыжейку 8,5
и зарубежных публикациях [3, 10, 11, 52, 59, 63, В головной мозг и его оболочки и под 15,0
70]. В более поздних работах было также уста- апоневроз черепа3
Легочные 3,9
новлено, что существенную роль в прогрессиро-
вании гемофилических артропатий играет гемо-
сидероз мягких тканей суставов и что элимина- 1
По данным Алтайского антигемофилического цен-
ция из последних гемосидерина сопровождается тра. 2 Все случаи были связаны с недостаточной заме-
существенным облегчением клинических прояв- стительной терапией. 3 Большинство эпизодов возник-
лений этого процесса [12, 14, 22, 50, 52]. ло при травмах черепа.
Кровоизлияния в суставы и гемосиновиты со-
четаются при гемофилии с поражением периар- Из табл. 12 видно, что до внедрения в практику
тикулярных тканей, мышц, сухожилий и подкож- современных методов профилактики и лечения
ной клетчатки конечностей, частым развитием гемофилических артропатий среднее число пора-
контрактур, конской стопы, девиации и укороче- женных крупных (опорных) суставов достигало к
ний конечностей. В совокупности все эти процес- 10-20 годам - 6,7 на 1 больного, а число хрони-
сы ведут к глубокому нарушению статики и функ- ческих артропатий в среднем - 3,7. Эти показате-
ции конечностей, в силу чего больные вынужде- ли нарастали в возрасте 20-30 лет, а затем ста-
ны пользоваться дополнительными средствами билизировались на одном уровне.
опоры и движения - палочками, костылями, ин- Особенности поражений опорно-двигательно-
валидными колясками и др. Они нуждаются так- го аппарата у больных гемофилией долгое время
же в индивидуально конструируемой ортопедичес- оценивались лишь по результатам рентгенологи-
кой обуви. Иллюстрацией этому служат фотогра- ческих исследований, получивших обобщение в
фии на рис. 20. фундаментальных работах Э.З. Новиковой
Данные табл. 11 демонстрируют преобладание (1967,1982), Ю.Н. Андреева (1981), С.А. Садкова
в клинике гемофилии поражений суставов и мышц и соавт. (1984), Е. Форраи (1981), В.В. Федорова и
конечностей, а приведенная в табл. 12 информа- Е.А. Чанцевой (1990), Е.С. Вишневской (1992) и
ция - о возрастной эволюции суставного синдро- др. Выявляемые при этом изменения в суставах
ма у больных с выраженной формой гемофилии. подразделялись на следующие стадии:

Таблица 12
Возрастная эволюция суставного синдрома при гемофилии
(по З.С. Баркагану, 1980)
Возраст, годы Среднее число пораженных суставов у 1 больного Вторичный ревматоидный синд-
ром, % больных
всего с хроническим
остеоартрозом
До Ю 2,4 0,6 0
10-20 6,7 3,7 3,0
20-30 8,4 4,9 5,9
Старше 30 8,5 4,8 8,2
49

Таблица 10 Резюмируя сказанное, следует еще раз подчер-


Рубрикация потенциальной тяжести гемофилии кнуть, что спонтанный быстрый переход гемофи-
в зависимости от содержания лии из тяжелой формы в более легкую, или на-
фактора VIII или IX в плазме оборот, невозможен. Это, конечно, не исключает
Уровень фактора, % Тяжесть заболевания влияния других факторов на клиническое течение
0-1 Крайне тяжелая форма заболевания - травм, физических нагрузок, сезон-
1-2 Тяжелая форма ных воздействий, сопутствующего гиповитамино-
2-5 Формы средней тяжести за и т.д. В настоящее время перевести больного
5-10 Легкие формы из тяжелой формы гемофилии в более легкую
Более 10 Очень легкие или латентные можно лишь одним способом - систематическим
формы введением в кровоток пациента антигемофиличес-
кого препарата.
формы - более 5% и латентные формы с содер- Клиника гемофилии характеризуется преобла-
жанием факторов в плазме от 15% и выше. Эти данием гематомного типа кровоточивости, при
различия не принципиальны и не противоречат котором большие по объему и очень болезнен-
друг другу. ные кровоизлияния локализуются глубоко в тка-
В последних рекомендациях Международного нях, вызывая их расслоение воспалительно-не-
подкомитета по стандартизации гемофилии по кротического изменения. Они плотны на ощупь,
уровням фактора VIII и IX в плазме [73] предло- разрушают ткани, в том числе и кости ("гемофи-
жено следующее подразделение этих заболева- лические псевдоопухоли", деструктивные остео-
ний: при уровне факторов <0,01ед/мл (<1%)-тя- артрозы и др.), легко имитируют острые заболе-
желые формы, 0,01-0,05 ед/мл (1-5%) - формы вания органов брюшной полости и забрюшинного
средней тяжести, при уровне >0,05 ед/мл (>5%) - пространства-аппендицит, кишечную и почечную
легкие формы. Вместе с тем авторы этих реко- колику и др. Вместе с тем такие гематомы могут
мендаций подчеркивают несовершенство такой действительно нарушать проходимость полых
рубрикации, поскольку при уровне факторов VIII органов. Так, например, кровоизлияния в область
или IX, равном 2%, возможно как тяжелое, так и зева, глотки или шеи могут стать причиной ост-
более легкое течение гемофилии. Кроме того, рой асфиксии, а в стенку кишки - кишечной не-
вряд ли можно считать обоснованным отнесение проходимости, забрюшинные гематомы - почеч-
случаев с уровнем антигемофилических факторов ной колики или псоас-синдрома и т.д., гематурия
в пределах 1-2% к умеренным формам болезни -почечной колики.
и их объединение в одну группу с больными, у
Вместе с тем на протяжении всей жизни боль-
которых эти факторы содержатся в плазме в кон-
ных, кроме младенческого возраста, в клинике
центрациях от 3 до 5%. Представляется более
гемофилии доминирует поражение опорно-двига-
правильной ранее принятая рубрикация гемофи-
тельного аппарата, преимущественно суставов. И
лии по уровню факторов VIII или IX, приведенная
только в первые дни и месяцы жизни у больных
в табл. 10.
гемофилией преобладают кефалогематомы, ко-
Важно подчеркнуть и то, что у каждого больно- торые нередко наблюдаются уже при рождении
го содержание фактора VIII или фактора IX в плаз- ребенка. Затем начинают доминировать кровоиз-
ме остается стабильным и не подвержено значи- лияния в области головы и ягодиц, связанные с
тельным колебаниям. Поэтому, если у больного в падениями ребенка и ударами его о края манежа
медицинской документации приводятся анализы и углы мебели, а также кровотечения из мест при-
с большими перепадами уровня этих факторов (на куса языка и губ, травмирования их острыми кра-
3% и более), то это свидетельствует либо о том, ями пластмассовых или металлических игрушек
что в контрольной лаборатории не налажено пра- (такие игрушки должны быть исключены из оби-
вильное количественное определение факторов хода детей, страдающих гемофилией).
VIII и IX, либо о том, что часть анализов выполня-
Профузные и нередко смертельные кровоте-
лась после внутривенных введений больному кон-
чения наблюдаются у младенцев, страдающих
центратов этих факторов.
гемофилией, при ритуальных обрезаниях. Об этом
сообщает Талмуд и повторяет в своих трудах один
В медицинских документах всегда следует четко ука- из классиков древней медицины - Маймонид
зывать, в какой срок после последнего введения таких
(1135-1204 гг.)1.
препаратов у больного была взята кровь на анализ.
Несоблюдение этого правила влечет за собой ошибоч- В дальнейшем, начиная с 3-6-летнего возрас-
ное толкование потенциальной тяжести гемофилии,
вносит путаницу в расчеты необходимых данному боль- 'Цитируется по Ch.A. Owen "A History of blood
ному доз антигемофильных препаратов. coagulation". Rochester; Mayo Fondation; 2001. p.119.
51

Рис. 20, Изменения суставов и атрофия мышц у больного гемофилией. Наложен аппарат Волкова-Оганесяна.

I (ранняя) стадия - увеличение объема суста- чти полностью утрачивается, суставная щель на
ва с расширением суставной щели и утолщением рентгенограммах плохо контурируется и значи-
и уплотнением капсулы; тельно заращена соединительной тканью, эпифи-
II стадия - изменение эпифизов костей (крае- зы резко сближены, узурированы и кистозно из-
вые узуры, ячеистые деструкции, кисты), сочета- менены, возможны внутрисуставные переломы.
ющиеся с ограничением амплитуды движений в Рентгенологические изменения в суставах
суставах, нарушением походки, гипотрофией больных гемофилией иллюстрируют снимки на
мышц конечностей; рис. 21-24.
II! стадия -увеличение объема, грубая дефор- Новый этап в изучении гемофилических арт-
мация, дефигурация и бугристость пораженных ропатий наступил после внедрения в практику
суставов в сочетании с выраженной гипотрофией ряда современных методов лучевой диагности-
мышц, контрактурами, значительным ограничени- ки, выявляющих ранние мягкотканные изменения
ем объема движений, уплощением и расширени- в пораженных суставах, которые не могли быть
ем эпифизов за счет гиперостоза, значительное выявлены на рентгенограммах. Использование
сужение суставных щелей, выраженный остеопо- сонографии, изотопного сканирования и особен-
роз, тунелеподобное разрушение костного веще- но магнитно-резонансной томографии (МРТ) по-
ства в межмыщелковой ямке бедренной кости, зволило обнаружить и оценить клинико-патогене-
разрушение внутрисуставных хрящей с образова- тическое значение поражений синовиальной обо-
нием их обломков, внутрисуставные трещины, а лочки и связочного аппарата, определить значе-
иногда и переломы. Возможны различного рода ние гемосидероза тканей суставов и структурных
подвывихи и смещения эпифизов костей, образу- изменений периартикулярных тканей на разных
ющих суставы; этапах эволюции гемофилических артропатий,
IV стадия - функция пораженного сустава по- наметить новые пути их лечения [2, 14, 21, 25,
52

Рис. 21. Острый гемартроз коленного сустава у боль- Рис. 22. Деструктивный гемофилический остеоарт-
ного Т. 5,5 лет. роз коленного сустава.

Рис. 23. Деструктивный гемофилический остеоарт- Рис. 24. Деструктивный остеоартроз со смещением
роз коленного сустава IV стадии. костей с наложением шарнирно-дестракционного аппа-
рата Волкова-Оганесяна.
53

27, 52, 65, 67, 77, 98, 119]. Весьма существенный В целом поражения опорно-двигательного ап-
вклад в расшифровку патогенеза гемофиличес- парата настолько доминируют в клинической кар-
ких артропатий внесло также исследование на тине гемофилии, что их выявление сразу же под-
разных этапах процесса иммунологических сказывает врачу, в каком направлении следует
свойств, биохимического и клеточного состава проводить диагностический поиск и дальнейшее
внутрисуставной жидкости, а также результаты лечение больных, которые в равной степени под-
морфологического исследования биоптатов мяг- лежат систематическому наблюдению не только
ких тканей пораженных суставов, полученных при гематолога, но и ортопеда. Следует также отме-
операциях синовэктомии [2, 23, 31, 55, 63, 64, тить, что ни при каких либо других геморрагичес-
109]. Эти исследования показали ведущую роль ких диатезах никогда не наблюдается такое вы-
асептического иммунного синовита в прогресси- раженное и распространенное поражение опор-
ровании гемофилических артропатий и позволи- но-двигательного аппарата, какое свойственно
ли обосновать современную схему их патогенеза клинически выраженным формам гемофилии А
(рис. 25). и В.

ГЕМОРРАГИИ

Острые и рецидивирующие гемартрозы

I
Синовиальная иммуновоспалительная ракция
(острый синовит)

Гиперплазия Отек и Острофазовая Нарастание Секвестрация


синовиоцитов гиперваску- реакция иммунных эритроцитов,
ляризация комплексов фагоцитоз
синовии гемоглобина

Повторные Хронический _ Гемосидероз


геморрагии асептический синовит тканей сустава

Вторичный
ревматоидный Деструкция хрящей Патологические
синдром и костной ткани переломы

Терминальный деструктивно-
пролиферативный остеоартроз

Рис. 25. Схема патогенеза гемофилической артропатий.


54

Второе место по частоте и клиническому зна- но при экстракции 3-го моляра или необходимос-
чению при гемофилии занимают посттравматичес- ти одновременного удаления нескольких зубов
кие и послеоперационные гематомы и кровотече- желательно прикрытие операции антигемофили-
ния. Даже сравнительно небольшие ушибы и ра- ческими препаратами при одновременном исполь-
нения могут сопровождаться у таких больных про- зовании локальных гемостатических воздействий.
фузными, длительными, повторно возобновляю- Следует учитывать, что больных часто беспокоят
щимися кровотечениями, которые еще в недале- не столько обильные кровотечения из зубных лу-
ком прошлом нередко приводили их к гибели. Но нок, сколько образование прикрепленных к этим
и в наши дни несвоевременное или недостаточ- лункам сгустков крови, провисающих в полость рта
ное оказание неотложной помощи и заместитель- и мешающих больному принимать пищу и разго-
ной терапии концентратами факторов VIII или IX варивать. После сталкивания таких сгустков язы-
таким больным чревато опасностью развития ком или пальцем кровотечения возобновляются с
смертельно опасных геморрагии. повторным образованием провисающих сгустков.
Любое хирургическое вмешательство у боль- Локальный гемостаз в виде тугой тампонады лун-
ного гемофилией, если оно проводится без дос- ки зуба фибриновой пленкой, смоченной тромби-
таточного прикрытия антигемофилическими ге- ном, в комплексе с заместительной терапией по-
мопрепаратами, осложняется, как правило, край- зволяет справиться с указанными осложнениями.
не опасными анемизирующими кровотечениями, Гематурия, сопровождающаяся нередко почеч-
причем последние наблюдаются не только при ной коликой, - еще один частый синдром у больных
тяжелых, но и при легких и даже латентных фор- гемофилией. Такие почечные кровотечения могут
мах болезни. От таких кровотечений не спасает возникать спонтанно или сопутствовать мочека-
даже самый тщательный местный гемостаз (пе- менной болезни и пиелонефриту. Усиление почеч-
ревязка сосудов, термокоагуляция и др.), на что ных кровотечений может быть связано с приемом
нередко уповают хирурги, не имеющие опыта ока- аспирина и других нестероидных противовоспали-
зания помощи больным гемофилией. Следует тельных средств, большинство из которых при ге-
также учитывать, что особое коварство гемофи- мофилии противопоказаны. Попытки купировать
лических кровотечений состоит в том, что они почечные кровотечения аминокапроновой или тра-
носят, как правило, отсроченный характер, т.е. нексамовой кислотами могут вызывать достаточ-
возникают не сразу в момент выполнения опе- но тяжелую почечную колику, поскольку эти анти-
рации, а через 30-120 мин после нее. В подоб- фибринолитические препараты подавляют лизиру-
ных случаях у казалось бы вполне благополучно ющее действие урокиназы мочи на сгустки крови.
прооперированного больного неожиданно разви- Желудочно-кишечные кровотечения при гемо-
вается обильное внутреннее кровотечение с яв- филии могут быть самопроизвольными, но чаще
лениями острой анемизации и шока. Такие ге- они обусловлены приемом аспирина и других не-
моррагии могут вызывать тчкже компрессию и стероидных противовоспалительных препаратов,
обтурацию полых органов, кровеносных сосудов вызывающих эрозирование слизистой оболочки
и нервных стволов. желудка и нарушающих функцию тромбоцитов.
Достаточная заместительная терапия гемопре- Это отчетливо выявилось при проведении пробы
паратами, содержащими факторы VIII или IX, по- на толерантность к аспирину по Квику: у больных
зволяет в подавляющем большинстве случаев гемофилией она часто провоцирует тяжелые же-
предупредить или купировать все эти геморраги- лудочные кровотечения, в связи с чем ее следует
ческие проявления, выполнять у больных гемофи- признать строго противопоказанной при этом за-
лией самые сложные хирургические вмешатель- болевании. Вторым источником таких кровотече-
ства вплоть до артропластики, операций на лег- ний служат латентные язвы и эрозии желудка, а
ких, сердце и других органах. Исключение состав- также диафрагмальные грыжи.
ляют лишь те случаи, когда у больных гемофили- Намного реже наблюдаются кровотечения из
ей появляются в крови в высоком титре антитела других слизистых оболочек, которые на большом
к факторам VIII или IX, т.е. при наличии «ингиби- протяжении пропитываются кровью. Патогенез
торной формы гемофилии». Поэтому определе- подобного рода диапедезных кровотечений, на-
ние титра антител к дефицитному фактору долж- блюдающихся изредка не только при гемофили-
но всегда проводиться у больных гемофилией ях, но и при других геморрагических диатезах,
перед хирургическими вмешательствами и в слу- остается пока невыясненным.
чаях недостаточного эффекта вводимых больно- Кровоизлияния в головной и спинной мозг и в
му концентратов факторов VIII или IX. их оболочки при гемофилии почти всегда связа-
Удаление зубов у больных гемофилией не все- ны либо с травмами, либо с приемом нестероид-
гда сопровождается значительной кровопотерей, ных противовоспалительных препаратов, намно-
55

го реже - с гипертоническими кризами. Между мофилических препаратов быстро ослабляют боль


моментом получения травмы, которая поначалу и перитонеальные симптомы, если они обусловле-
может показаться небольшой, и развитием кро- ны гемофилическими кровоизлияниями, но не эф-
воизлияния может быть светлый промежуток про- фективны при истинных воспалительных заболе-
должительностью от одного до нескольких часов. ваниях органов брюшной полости. Если же эффект
В связи с этим при травмах головы и спины необ- этих препаратов остается не вполне ясным, то под
ходимы, несмотря на кажущееся благополучие, прикрытием уже введенных антигемофилических
обязательная госпитализация больного и интен- средств необходимо проведение хирургического
сивное наблюдение за ним, введение антигемо- вмешательства. При современных способах заме-
филических препаратов в течение 2-3 суток. Ге- стительной терапии подобные операции не созда-
моррагии в мозг и его оболочки по своим исходам ют серьезной угрозы жизни больных, тогда как от-
для больных гемофилией крайне опасны, и ле- тягивание сроков хирургических вмешательств
тальность при таких осложнениях в недавнем про- таит в себе большую опасность.
шлом достигала 30-50%. Улучшение их диагнос- Забрюшинные гематомы и большие кровоиз-
тики на основе применения компьютерной томог- лияния в области таза, сопровождающиеся очень
рафии и своевременное хирургическое лечение сильными болями, развитием псоас-синдрома,
под прикрытием высокоактивных концентратов сдавлением кровеносных сосудов и нервных ство-
факторов VIII или IX намного улучшают прогноз лов, плохо переносятся больными и часто не рас-
при этих осложнениях. сасываются, а лишь осумковываются, прощупы-
Кровоизлияния в брыжейку, сальник и особен- ваются и определяются лучевыми методами в
но субсерозные геморрагии в стенку кишки имити- виде плотных опухолей округлой или овальной
руют у больных гемофилией острые хирургические формы. Они часто вызывают частичное или сквоз-
заболевания органов брюшной полости. Диффе- ное разрушение тазовых костей. Этот феномен
ренциальная диагностика в подобных случаях за- обозначается как "гемофилическая псевдоопу-
частую очень сложна. Приводимые разными авто- холь" (табл. 13). Такие же деструкции костей на-
рами рекомендации по разграничению таких кро- блюдаются у гемофиликов при поднадкостничных
воизлияний и истинных воспалительно-некроти- гематомах любой локализации.
ческих заболеваний органов брюшной полости в Дополнительные методы лучевой диагно-
большинстве своем недостаточно надежны и мо- стики. Помимо рентгенологических исследований,
гут вести к неоправданной потере времени. Един- при гемофилии в последние годы все шире и шире
ственно надежным признаком является то, что используются другие методы лучевой диагности-
внутривенные введения достаточных доз антиге- ки, позволяющие лучше визуализировать и доку-
Таблица 13
Классификация гемофилических псевдоопухолей
Фаза Схема Тип Локализация
ОБРАТИМАЯ: характеризуется I. Костная аневризматичес- Пяточная кость, мыщелки
формированием вокруг ге- кого типа ложная киста бедра, фаланги пальцев
матомы грануляционного (детский тип)
вала
II. Субпериостальная, сар- Верхний метафиз большой
Ill
комоподобная берцовой кости, подвздош-
ная кость, надколенник,
НЕОБРАТИМАЯ: имеется фиб- плечо
• розная капсула с включени- V III. Перелом-псевдоопу- Трубчатые кости, чаще
ем в нее элементов костной холь бедро
и мышечной ткани

IV. Гигантская псевдоопу- Бедро, таз, плюсна, фа-


холь смешанного типа ланги пальцев
ОСЛОЖНЕНИЯ: нагноение,
сепсис, дислокация внут- V. Параоссальная Бедро, плечо
ренних органов, нарушение
их функции и другие VI. Простая геморрагичес- Голень, бедро, возвыше-
кая ложная киста ние большого пальца, об-
ласть таза (располагается
внутримышечно, подфас-
циально или межмышечно)
56

ментировать изменения в мягких тканях суставов,


мышцах и в других органах, пораженных гемор-
рагиями и вторичными воспалительно-деструктив-
ными процессами. Из таких методов наиболее
информативным является МРТ, которая при ост-
рых гемартрозах и кровоизлияниях в мягкие тка-
ни четко выявляет локализацию и объем гемор-
рагии, а затем - экссудативно-воспалительные
изменения в мягких тканях суставов и, что осо-
бенно важно, отложения в них гемосидерина, ко-
торый способствует прогрессированию воспали-
тельно-деструктивных процессов в пораженных
тканях (рис. 26-28).
Компьютерная томография в большей степе-
ни оценивает состояние костной ткани эпифизов
трубчатых костей - выявляет кистоз, остеопороз,
остеофиты. МРТ четко выявляет также кровоиз-
лияния и гематомы, локализующиеся в черепе,
забрюшинном пространстве, в мышцах в области
гортани и в других тканях (рис. 29-30).
При невозможности выполнения МРТ и др. ис-
Рис. 27. МР-томограмма больного Г., 18 лет, экссу-
следований достаточно информативным являет-
дативно-геморрагический остеоартроз правого колен-
ся метод сонографии, позволяющий также выяв- ного сустава.
лять геморрагии в суставы и в мягкие ткани, а так- На томограмме определяются множественные участки дест-
же характер и выраженность изменений в сино- рукции суставного хряща на поверхности бедренной и боль-
виальной оболочке, хрящах и периартикулярных шеберцовой костей (1), а также дегенерация менисков и отло-
жения гемосидерина по боковым поверхностям эпифизов кос-
тканях. МРТ и сонография могут использоваться тей (2).

Рис. 26. МР-томограмма правого коленного сустава Рис. 28. МР-томограмма правого коленного сустава
больного Т., 10 лет, экссудативно-геморрагический ос- больного М., 22 лет.
теоартроз правого коленного сустава. На томограмме определяются множественные участки проли-
На томограмме определяется скопление крови в передневер- ферации синовии в заднесуставном пространстве (1),а также
хнем завороте (1), в заднесуставном - отложение гемосиде- в области передневерхнего заворота и по внутреннему конту-
рина (2). ру подколенной ямки.
57

KONOUAIOV I S
ное исследование позволяет обнаруживать суб-
« M клинические изменения в суставах и при однократ-
T2M/TRA/TSE1 ном введении ТС99т-пирофосфата одновременно
TRfl TSE
оценивать состояние всех пораженных суставов,
SCTIME 3 29 выявлять холодные (безболевые) гематомы. При
176*2SS
NSfl 2 И этом четко определяется степень ассиметрии на-
TR 3608
ТЕ Z/ 2 128 копления радиоактивного фармакопрепарата в
одноименных суставах, отражающая форму и тя-
жесть их поражения (рис. 31-34).
FOV 25Э/1.5 Таким образом, современные методы лучевой
ТНК 6,0-- 0.S
SLICE \\/ 19
TOST -8.4
CAUD - 2 9 . 6

ANGLE ЙР - 4
ftNGLE LR 9 R
H 1902 GYROSCAN T 5 - I !

Рис. 29. MPT черепа больного К.


В левой височно-теменной области - гематома неправильной
формы со сдавленней бокового желудочка мозга. Нарушение
целостности левой височной кости с пролабированием веще-
ства мозга через костный дефект.

и для выявления глубоко расположенных межмы-


шечных гематом, поднадкостничных и внутрикос-
тных кровоизлияний и псевдоопухолей.
При оценке динамики воспалительного процес-
са можно использовать также инфракрасную то-
мографию и артросцинтиграфию. Радионуклид- Рис. 31. Сцинтиграмма коленных суставов больно-
го М., 25 лет.
Диагноз: Гемофилия А, средней степени тяжести. Гемосино-
виты коленных суставов. Вторичный ревматоидный синдром.
Определяется повышенная фиксация РФП в области колен-
ных суставов, больше справа.

Рис. 32. Сцинтиграмма голеностопных суставов


Рис. 30. МРТ правого коленного сустава больного больного Г., 9 лет.
Т., 10 лет, экссудативно-геморрагический остеоартроз Диагноз: Гемофилия А, тяжелая степень. Хронический гемо-
правого коленного сустава. синовит левого локтевого сустава. Гемосиновит левого голе-
На томограмме определяется скопление крови в передневер- ностопного сустава. Имеется повышенная фиксация РФП в
хнем завороте, в зад несуставном - отложение гемосидерина. области левого голеностопного сустава. Степень асимметрии
составляет 154%.
58

булинам класса G, возникают у части больных


самопроизвольно, но чаще в процессе замести-
тельной терапии концентратами факторов VIII или
IX либо гемопрепаратами, содержащими эти фак-
торы. Активность ингибиторов антигемофиличес-
ких факторов измеряется в единицах Бетесда (BE)
из расчета, что 1 BE снижает активность фактора
VIII (или IX) в эталонной нормальной плазме на
50% при 2-часовой инкубации смеси при темпе-
ратуре 37°С.
В низком титре (менее 0,5 ВЕ/мл) антитела к
факторам VIII и IX выявляются у многих больных
гемофилией, и наличие их в таком количестве не
имеет самостоятельного клинического значения.
Но при повышении активности ингибиторов до 5 BE
Рис. 33. Сцинтиграмма коленных суставов больно- и выше существенно нарастают тяжесть заболева-
го К., 35 лет. ния и резистентность его к заместительной тера-
Диагноз: Гемофилия А, средней степени тяжести. Экссудатив- пии. Такое нарастание титра ингибитора наблюда-
но-геморрагический остеоартроз левого коленного сустава. ется в процессе проведения заместительной тера-
Степень асимметрии накопления РФП - 138%.
пии концентратами факторов свертывания.
Информация о частоте и выраженности эффек-
тов ИИ у больных гемофилией в разных сводках
варьирует в больших пределах - от 2-5 до 14-
18% и более. Общепризнано, что титр этих анти-
тел нарастает в процессе проведения трансфу-
зионно-заместительной терапии, но весьма про-
тиворечивы данные о том, какие именно препа-
раты факторов VIII и IX чаще и в наибольшей сте-
пени провоцируют нарастание титра антител в
крови больных. В частности, в ряде сводок отме-
чается, что этот иммунный сдвиг чаще провоци-
руется рекомбинантными препаратами фактора
VIII, тогда как другие авторы не смогли этого под-
твердить. Вместе с тем установлено, что частота
возникновения ингибиторных форм гемофилии
намного более высока при тяжелых формах этого
Рис. 34. Сцинтиграмма коленных суставов больно- заболевания и при более ранней и интенсивной
го К., 26 лет.
трансфузионно-заместительной терапии, что она
Диагноз: Гемофилия А, тяжелая степень. Продуктивно-проли-
феративный остеоартроз левого коленного сустава. чаще ассоциируется с другими иммунно-аллерги-
ческими нарушениями, в том числе с эозинофи-
диагностики - УЗИ, компьютерная томография, лией, вторичным ревматоидным синдромом, ал-
МРТ позволяют выявлять и определять размеры лергическими трансфузионными реакциями, HLA
подобного рода гематом, следить за их эволюци- генотипом больных, с воздействием других мето-
ей и динамикой деструктивных изменений в под- дов лечения, в частности, терапии интерфероном
лежащих тканях. сопутствующего гепатита, наличием у больных
других аутоантител - антифосфолипидных, к ан-
Осложнения и сопутствующие заболевания тигену, связанному с фактором Виллебранда и др.
Ингибиторные формы гемофилии. Среди ос- [16, 31, 83, 113]. Частота ингибиторных форм ге-
ложнений гемофилии одним из наиболее серьез- мофилии зависит также и от типа мутаций, лежа-
ных является появление в крови больных в зна- щих в основе этого заболевания. Так, она низка
чительном титре антител к фактору VIII или реже при малых делециях и миссенс-мутациях гемофи-
к фактору IX. Эти антитела создают более или лического гена и высока при интрон-22-инверсии
менее выраженную резистентность пациентов к и больших инверсиях [103, 115].
основному методу лечения - заместительной те- Подмечено также, что чем в более раннем воз-
рапии. Такие иммунные ингибиторы (ИИ), боль- расте начинается заместительная терапия гемо-
шая часть из которых принадлежит к иммуногло- филии, тем выше процент больных, у которых
59

обнаруживается клинически значимый уровень высокой вирус-инфицированностью. В силу этого


иммунных ингибиторов фактора VIII [92]. тщательное вирусологическое обследование и
Наличие антител к факторам VIII или IX долж- динамический контроль за состоянием гепатоли-
но быть заподозрено во всех случаях, когда явно енальной системы {по уровню маркерных фермен-
ослабляется или становится намного более корот- тов и УЗИ) повсеместно вводятся в число обяза-
ким эффект заместительной терапии вводимыми тельных методов контроля за состоянием боль-
внутривенно концентратами дефицитных факто- ных гемофилией.
ров. Подтверждением этому служит выявляемая
способность плазмы больного удлинять время Диагностика
свертывания нормальной плазмы при смешива- Для гемофилии характерно изолированное
нии их в соотношении 1:2-1:4 после инкубации нарушение внутреннего механизма процесса
такой смеси при 37°С в течение 2-4 ч. При выяв- свертывания крови, проявляющееся замедлени-
лении этого феномена дальнейшее исследование ем общего времени гемокоагуляции и значитель-
титра ингибитора позволяет уточнить диагноз и ным удлинением АПТВ при нормальных показа-
наметить план лечения больного. телях протромбинового и тромбинового времени,
Помимо антител к факторам VIII или IX, в плаз- а также времени кровотечения (по Айви, А,С. Ши-
ме больных могут появляться и другие иммунные тиковой и др.) и всех видов агрегации тромбоци-
ингибиторы процесса свертывания крови, в част- тов. Отсутствие заметного удлинения времени
ности антифосфолипидные антитела, в том чис- кровотечения и нарушения ристомицин-агрегации
ле обладающие свойствами волчаночного анти- тромбоцитов помогает отличить легкие формы
коагулянта [16, 82]. С этим синдромом, а возмож- гемофилии А от болезни Виллебранда.
но, и с другими иммунными нарушениями, по-ви- Дифференциация гемофилии А и В легко осу-
димому, связаны выявляемая у части больных ществляется тестами смешивания плазмы боль-
гемофилией умеренная тромбоцитопения и дис- ных с нормальной плазмой, адсорбированной сер-
функция тромбоцитов [10, 53 и др.], а также из- нокислым барием, в которой сохраняется фактор
редка возникающая в процессе трансфузионной VIII, но отсутствует фактор IX, и со старой (суточ-
терапии гемолитическая анемия. ной давности) нормальной сывороткой, в которой,
Возникновению иммунных нарушений у боль- наоборот, отсутствует фактор VIII, но сохраняет-
ных гемофилией, по-видимому, способствует вы-* ся фактор IX. В этих смесях определяются пока-
сокая их зараженность вирусными инфекциями, зания АПТВ. Если нарушение в этом тесте выяв-
несомненно оказывающими мощное влияние на ляется в смеси с нормальной ВаЭО4-плазмой и
иммунную систему больных. отсутствует в смеси с нормальной сывороткой, то
Сопутствующие заболевания, наблюдающи- это говорит о наличии у больного гемофилии В,
еся у больных гемофилией, включают в себя боль- тогда как противоположные нарушения в этих те-
шое число вирусных инфекций, среди которых стах говорят о наличии гемофилии А. Эта ориен-
повсеместно преобладают гепатиты В и С, цито- тировочная диагностика дополняется количе-
мегаловирусы и вирусы Эпштейна-Барра, а во ственным определение факторов VIII и IX в плаз-
многих странах Америки и Европы - возбудители ме больных с помощью одной из стандартизиро-
ВИЧ-инфекции. В России, как и в других странах, ванных методик.
зараженность больных только вирусами гепати- При необходимости эти исследования допол-
тов В и С достигает 80-90%, причем почти у 60% няются определением содержания в плазме боль-
гемофиликов имеется контаминация обоими ге- ного иммунного ингибитора фактора VIII или IX.
патотропными вирусами. Для этого плазму больного разводят буферным
Хорошо прослежена также связь вирусной ин- раствором в 2-4-8-16 и 32 раза, смешивают эти
фицированности больных гемофилией с многолет- разведения с нормальной плазмой и инкубируют
ней заместительной терапией гемопрепаратами, смеси в течение 2 ч при 37°С. После этого опре-
которые до недавнего времени не подвергались деляют, в какой степени в упомянутых смесях сни-
вирус-инактивации. К сожалению, использование зилась активность исследуемого фактора. Резуль-
таких препаратов все еще широко практикуется и таты переводят в показатели активности ингиби-
в наши дни, в связи с чем надежда на снижение в тора в единицах Бетесда.
ближайшие годы вирус-инфицированности гемо- В систему диагностического обследования
филиков и других мультитрансфузируемых боль- больных гемофилией включают также комплекс-
ных остается эфемерной. ную оценку состояния у больного опорно-двига-
В литературе последних лет широко обсужда- тельного аппарата по тщательному анализу ста-
ются и проблемы связи многих иммунных нару- тики и опорной и двигательной функции конечно-
шений, выявляемых у больных гемофилией, с их стей, а также комплексного использования необ-
60

ходимых лучевых методов диагностики. В после- денными от брака больного гемофилией и мате-
дние годы в эти исследования включаются по не- ри-передатчицы этой болезни. Основная причи-
обходимости артроскопия и пневмоартроскопия, на появления таких случаев - браки между кров-
определение состава и свойств синовиальной ными родственниками, которые нередки у неко-
жидкости - ее цитологии, биохимических свойств, торых народностей. Различают еще 2 варианта
иммунологических показателей. В совокупности выраженных форм гемофилии у лиц женского
все эти исследования позволяют существенно пола с нормальным или неполным набором Х-хро-
оптимизировать лечение больных гемофилией. мосом:
Как указывалось выше, в комплексное обсле- 1) женская гемофилия у дочерей больного гемо-
дование больных гемофилией включаются мето- филией при дополнительной мутации второй
ды определения их зараженности вирусами им- Х-хромосомы (в этом случае должна быть ис-
мунодефицита, гепатитов В и С и др. и степени ключена вероятность того, что мать девочки яв-
поражения гепатолиенальной системы путем ди- ляется передатчицей болезни);
намического ультразвукового исследования, уче- 2) у девочек с неполным набором половых хро-
та динамики в сыворотке крови внутриклеточных мосом - ХО вместо XX;
печеночных ферментов (АЛТ, ACT), определений 3) в случаях лайонизма, т.е. функциональной
белкового состава сыворотки крови и а-фетопро- инертности нормальной Х-хромосомы;
теина. 4) при половом диморфизме, т.е. при содержании
Таким образом, современное обследование в соматических клетках девочки мужского на-
больных гемофилией выходит далеко за рамки бора хромосом (ХУ), а в клетках овогенеза -
определения параметров коагуляционного гемо- женского (XX).
стаза и включает в себя широкий спектр диагнос- Истинная гемофилия у лиц женского пола не
тических методик, отражающих состояние виру- отличается по клиническим и лабораторным при-
синфицированности больных, нарушений их им- знакам от таковой у мужчин. При этом у больных
мунного статуса, характер и степень поражения женщин, как правило, нет обильных и длительных
опорно-двигательного аппарата и ряда органов, в менструальных кровотечений, что лишний раз
первую очередь печени, особенно часто и серь- подтверждает связь меноррагий с нарушениями
езно поражаемых при этих заболеваниях. Только тромбоцитарного, а не коагуляционного гемоста-
такое разностороннее обследование позволяет за.
составить правильное представление об особен-
ностях клинического состояния больных, наметить Лечение
оптимальные пути их лечения и реабилитации. Основу лечения гемофилии на всех этапах раз-
вития и прогрессирования этих заболеваний со-
Вариантные формы гемофилии ставляет своевременная и достаточная по дози-
Современный генетический анализ показал, ровкам заместительная терапия гемопрепарата-
что тяжелые и легкие формы гемофилии, как ука- ми, содержащими VIII или IX факторы свертыва-
зывалось выше, неоднородны и представлены ния. При проведении такого лечения учитывает-
преобладанием разных типов мутации генов-но- ся, что полужизнь фактора VIII в циркуляции со-
сителей этих заболеваний. В иммунологическом ставляет около 12 ч, а фактора IX - 24-28 ч, в
плане они также неоднородны и, в частности, с связи с чем первый должен вводиться в кровоток
разной частотой осложняются продукцией анти- больного чаще, чем второй.
тел к факторам VIII и IX. Анализ всех этих особен- До недавнего времени, а зачастую и в наши
ностей позволил выделить ряд вариантных форм дни, заместительная терапия гемофилии А осу-
гемофилии. Из них заслуживает особого упоми- ществляется криопреципитатом, полученным хо-
нания гемофилия В Лейдена. Отличительной лодовым осаждением из донорской плазмы, а ге-
чертой этой формы является то, что изначально мофилии В - струйными трансфузиями такой
резко сниженный уровень фактора IX (около 1%) плазмы. В обычной консервированной крови и
у больных после 15 лет постепенно нарастает (в плазме фактор VIII в силу своей лабильности пло-
среднем на 4% в год) и устанавливается до конца хо сохраняется и содержится в очень малом ко-
жизни на отметке 20-60%, т.е. происходит пере- личестве, в связи с чем нативная кровь (в отли-
ход гемофилии из тяжелой формы в легкую или чие от криопреципитата и свежезамороженной
латентную. плазмы) не пригодна для лечения больных гемо-
Женская гемофилия. В крайне редких случа- филией А.
ях гемофилии А и В наблюдаются у лиц женского В целом трансфузионная терапия указанными
пола. Такие формы являются следствием двой- выше гемопрепаратами, даже при их применении
ного наследования гемофилии девочками, рож- в допустимо-максимальных дозах, эквивалентных
61

2-3 л нативной плазмы в сутки, позволяет повы- единица фактора VIII, введенная на 1 кг массы
сить концентрацию факторов VIII или IX в плазме тела больного, повышает концентрацию его в
больных до 10% и поддерживать ее в течение ряда плазме на 1,3±0,6%. Отсюда был предложен сле-
дней на уровне 5% и выше. Поэтому такие транс- дующий расчет нужной дозы препарата:
фузии пригодны для купирования сравнительно М хУф
небольших геморрагии и предупреждения после- Доза,ед = , (1)
дних при не очень травматичных операциях. 1,3
При гемофилии А внутривенные введения на-
тивного свежезамороженного и быстро оттаивае- где М - масса тела больного, кг, Уф - заданный
мого (согретого до 32-36°С) криопреципитата и в уровень фактора VIII.
меньшей степени растворенного перед употреб- Используется и следующий расчет дозы:
лением сухого криопреципитата достаточно эф-
фективно купируют и профилактируют умеренные Доза = 0,5 М х НУ , (2}
кровотечения у больных гемофилией А, создают
меньшую перегрузку кровообращения, чем пере- где М - масса тела больного, кг, НУ - нужный уро-
ливания в адекватных дозах свежей донорской вень фактора в плазме больного в % или в
плазмы. Связано это с тем, что хорошо приготов- ед/100 мл.
ленный криопреципитат содержит в малом объе- По данным Hilgartnera (1974), приведенная
ме большую часть фактора VIII, фактора Виллеб- выше формула правильна для взрослых больных
ранда, фибронектина, фибриногена и фактора XIII, с массой тела более 60 кг, тогда как при массе
но мало альбумина и ряда других белков, повы- тела менее 60 кг умножать следует не на 0,5, а на
шающих онкотическое давление крови и ведущих 0,7, а при массе тела менее 30 кг - на 1,0. Эти
к перегрузке кровообращения. Благодаря этому поправки важны, поскольку позволяют избежать
введения криопреципитата имеют существенное как избыточной, так и недостаточной заместитель-
преимущество перед инфузиями донорской плаз- ной терапии больных.
мы. Но фактора IX в криопреципитате почти нет, в В зависимости от тяжести уже возникших или
связи с чем его нельзя использовать в терапии ожидаемых геморрагии при умеренных гемартро-
гемофилии В. Криопреципитат считается пригод- зах и кровотечениях, а также малых хирургичес-
ным для употребления, если он содержит более ких вмешательствах достаточным является вве-
400 мг/л фактора VIII, что соответствует более 40% дение 15-20 мл нативной плазмы или 15-20 Ед
выхода его из плазмы. криопреципитата на 1 кг массы тела больного в
Основными недостатками криопреципитата сутки, а при более тяжелых геморрагиях и опера-
являются: циях - до 40-60 Ед/кг/сутки.
1) должен храниться и транспортироваться при Более точная корректировка дозировок может
температуре - 20-25°С, быть осуществлена при систематическом контро-
2) при быстром оттаивании (при температуре 40- ле за уровнем в плазме больного дефицитного
44°С) он должен немедленно вводиться боль- фактора в процессе лечения. Поддержание его на
ному внутривенно, поскольку активность в нем уровне 40-50%, а при тяжелых кровотечениях и
фактора VIII после согревания быстро снижа- больших операциях - на уровне 60-100% всегда
ется; обеспечивает надежный гемостаз.
3) растаявший криопреципитат быстро теряет В настоящее время на фармацевтическом рын-
свою активность и не подлежит повторному за- ке появился ряд высокоочищенных и подвергших-
мораживанию. ся двойной вирусинактивации концентратов VIII и
Поэтому отключения электроснабжения в ме- IX факторов, получаемых либо из донорской плаз-
стах хранения криопреципитата приводят к без- мы, либо методом генной инженерии (рекомбинан-
возвратной потере больших количеств этого пре- тные формы). Выпускаются они в сухом виде,
парата. Сухой же криопреципитат, который может могут храниться в обычном бытовом холодильни-
храниться в обычном холодильнике (-2 + 4°С) со- ке и перед употреблением разводятся в раство-
держит почти вдвое меньшее количество факто- рителе, входящем в комплектацию препарата.
ра VIII, чем замороженный препарат. Удобство использования этих концентратов состо-
За 1 единицу активности антигемофилических ит не только в том, что они всегда находятся под
препаратов принимается то количество фактора рукой больного но и в том, что могут вводиться
VIII или IX, которое содержится в 1 мл "усреднен- внутривенно немедленно при возникновении ге-
ной" донорской плазмы со 100% содержанием моррагии и в домашних, и полевых условиях как
этих факторов. медицинским работником, так и самим больным
По многократно проверенным данным, каждая и его родственниками. Такая возможность безот-
62

лагательного введения концентратов факторов его концентрация в крови пациента снижается до


неоднократно демонстрировалась на Междуна- 20%, а при начальном повышении его концентра-
родных гемофилических конгрессах последних ции до 120% его уровень остается выше 20% и
лет, четко показавших, что раннее введение кон- через сутки. Иначе говоря, чем больше началь-
центратов факторов уменьшает объем излившей- ная доза препарата и чем выше повышают уро-
ся из сосудов крови, ослабляет или купирует бо- вень дефицитного фактора при каждом введении,
левой синдром и позволяет во многих случаях тем реже могут выполняться последующие его
отказаться от приема больным анальгетиков, введения.
уменьшает деструкцию тканей и способствует Использование в терапии современных высо-
более быстрому и полному восстановлению фун- коактивных концентратов фактора VIII позволяет
кции пораженной части тела. Поскольку такие вве- в большинстве случаев ограничиться однократ-
дения концентратов факторов быстро, нередко ным его введением в сутки. При тех же условиях
прямо "на игле", приносят больному облегчение, концентраты фактора IX могут вводиться реже -
гемофилики охотно вводят себе эти препараты, 1 раз в 36-48 ч, поскольку полужизнь его в цирку-
причем опыт ряда центров показал, что с этой ляции в среднем вдвое больше, чем у фактора
процедурой успешно справляются даже больные VIII.
дети в возрасте до 8-10 лет (естественно, после При использовании в терапии больных концен-
соответствующего обучения). тратов фактора VIII следует учитывать и степень
В России в последние годы применяются кон- его очистки, а также содержит ли используемый
центраты факторов VIII и IX плазменного генеза препарат фактор Виллебранда. Концентраты, со-
при следующих расчетах необходимых доз пре- держащие фактор Виллебранда, дольше сохра-
паратов: няются в циркуляции и могут использоваться в
1. Концентраты фактора VIII: "Koate-DVI", терапии как гемофилии А, так и болезни Виллеб-
"Koate-HP" фирмы Bayer; "Hemofil M", "Immunate" ранда. К таким препаратам принадлежат: "Koate-
фирмы Baxter DVI", "Koate-HP" (Bayer); "Immunate" (Baxter); "Фак-
тор Vili-Y" (BPL, Англия); "Haemate P/HS" (Aventis
М х НУ(%) Behring); "Octanate" (Octapharma).
Доза в ME = В целом выбор начальных доз препаратов,
частоты и длительности их применения опреде-
ляются индивидуально, руководствуясь клиничес-
2. Концентраты фактора IX: "Immunine" фир- кими обстоятельствами, массой тела больного,
мы Baxter или "Aimafix" (Италия) исходной тяжестью заболевания. Так, при малых
и ограниченных по объему геморрагиях и неболь-
Доза вМЕ = МхНУ(%)х 1,2 ших хирургических вмешательствах уровень де-
фицитного фактора в плазме больного должен
Антигемофилические препараты должны вво- поддерживаться в пределах 20-40% в течение 2-
диться внутривенно быстро, сразу же после ра- 5 дней, а при более значительных кровотечениях
створения их в разводящей жидкости. Капельное и операциях - в пределах 60-100% в течение 5-
их введение, как и смешивание с другими инфу- 12 дней.
зионными растворами, менее целесообразно, Наряду с получаемыми из донорской плазмы
поскольку это снижает эффективность лечения. концентратами факторов свертывания в после-
При заместительной терапии вообще нежелатель- дние 15-20 лет начали применяться их рекомби-
но одновременное внутривенное введение любых нантные формы, состоящие не из полных моле-
кровезаменителей, поскольку это неизбежно ве- кул этих факторов, а из их частей, несущих необ-
дет к разбавлению вводимого фактора и сниже- ходимую гемостатическую функцию. Так, напри-
нию его концентрации в крови больного. мер, используется В-домен фактора VIII, а в пос-
Частота введения концентратов факторов VIII ледние годы и фрагменты Д-домена. Первона-
и IX определяется тем, насколько их уровень в чально такие препараты стабилизировались че-
плазме больного был повышен при первом или ловеческим альбумином, но в последнее время
предыдущем введении и от фармакокинетики вво- получены рекомбинантные препараты, не требу-
димого фактора. Последняя индивидуально зна- ющие такой стабилизации [76,112]. Эти препара-
чительно варьирует, но в целом полужизнь фак- ты отличаются полной вирус-безопасностью, но
тора VIII в циркуляции в 2,0-2,5 раза короче, чем сохраняют антигенные свойства полных молекул
фактора IX, в связи с чем последний может вво- факторов, в связи с чем их применение, как и на-
диться в 2 раза реже, чем фактор VIII. При подъе- тивных факторов свертывания, может сопровож-
ме уровня последнего до 40% уже через 8-12 ч даться нарастанием титра антител к этим факто-
63

рам в крови больных [71]. дефицитного фактора в очень высоких дозах - по


Одним из таких рекомбинантных факторов VIII 100-300 ед/кг/сутки в течение ряда дней. Но и при
(rVill) второго поколения является препарат Коге- такой массивной заместительной терапии удает-
нат фирмы Bayer, выпускаемый в сухом виде во ся временно убрать ингибитор лишь при сравни-
флаконах по 250, 500 и 1000 ME вместе с разво- тельно низком (менее 5 БЕ) его исходном содер-
дящим раствором. Препарат не содержит альбу- жании в плазме больного, причем часто лишь че-
мина и других белков из человеческой плазмы, в рез много дней после начала лечения. В силу это-
связи с чем он отличается вирусбезопасностью. го такие инфузии концентратов дефицитного фак-
Он не содержит фактора Виллебранда, поэтому тора более пригодны для индукции иммунной то-
в отличие от концентрата фактора VIII, получен- лерантности, а не для ургентного предупрежде-
ного из плазмы, он не пригоден для лечения бо- ния или купирования геморрагии.
лезни Виллебранда. Доза 1 ME Когената-Байер Для ускорения эффекта массивныхдоз концен-
повышает активность фактора VIII в плазме на тратов факторов в ряде случаев используют ме-
1,5-2,5%. Поэтому используется расчет необхо- тоды предварительного удаления части ингибито-
димой дозы этого фактора по формуле (2). ра из крови больного с помощью либо массивно-
В настоящее время разрабатываются новые го плазмафереза (плазмообмена), либо экстра-
рекомбинантные разновидности фактора VIII, от- корпоральной аффинной сорбции IgG плазмы
личающиеся от нативного фактора рядом свойств: больного с помощью фирменных сорбционных
резистентностью к ингибиторам, пролонгировани- колонок, содержащих сафарозу, покрытую проте-
ем жизни в циркуляции, сниженной антигеннос- ином А, который обладает высоким сродством к
тью (рис. 35). иммуноглобулину G.
Терапия ингибиторных форм гемофилии. Однако более просты и оперативны так назы-
Причиной недостаточной эффективности замес- ваемые "обходные" пути коррекции свертываемо-
тительной терапии в подавляющем большинстве сти крови у больных с ингибиторами факторов VIII
случаев служит наличие в крови больных анти- или IX. С этой целью внутривенные введения мас-
тел к антигемофильным факторам, чаще всего к сивных доз указанных факторов сочетают со сле-
фактору VIII. Титр этих антител может значитель- дующими воздействиями.
но возрастать в процессе заместительной тера- 1. Внутривенными введениями концентратов
пии. С целью связывания и истощения таких ин- факторов протромбинового комплекса (КФПК),
гибиторов используются внутривенные инфузии которые временно восстанавливают свертывае-

В-домен
I
А1 А2 В A3 С1 С2 А1 А2 A3 С1 С2

Пути совершенствования rFVIil


Резистентность к Резистентность
ингибиторам' активации

А1 А2 A3 С1 С2 Удлинение |Af
продолжительности
жизни
Cl C2 A3

A3 С1 С2
- ...
Рис. 35. Вариантные формы рекомбинантного фактора VIII (по E.L. Saenko et al., 2003).
64

мость крови в обход дефицита фактора VIII и дей- доз (по 100-200 ед/кг) очищенных и вирусинакти-
ствия его ингибитора. Для этого используются вированных концентратов фактора VIII в сочета-
внутривенные введения двух разновидностей нии с плазмозаменой или сорбцией ингибитора в
КФПК: колонках с протеином А, а также с другими воз-
1.1. неактивированные формы (PPSB, действиями. Испытаны несколько регламентов
Prothromplex-T TIM 4 и др.), формирования иммунной толерантности:
1.2. частично активированные препараты - А. Боннский регламент: инфузий по 200-ЗООед/
FEIBA (Фейба), проплекс и др. кг/сутки концентрата фактора VIII в течение 1-3
При ингибиторной форме гемофилии препара- лет при одновременном введении Фейба-иммун-
ты обеих этих групп примерно одинаково эффек- но. При менее высоком исходном титре аллоан-
тивны, но частично активированные препараты в тител ограничиваются ежедневными введениями
чрезмерных дозах могут провоцировать ДВС-син- меньших количеств фактора VIII - по 25-50 ед/кг
дром и тромбозы. При ингибиторных формах ге- в сочетании с Фейба в течение от нескольких ме-
мофилии Фейба-иммунно вводится внутривенно сяцев до 1 года. Эффективность метода - около
в дозах 50-100 ME 2 раза в сутки, а для купирова- 70%.
ния очень тяжелых кровотечений - в суточной дозе Б. Регламент Мальмо включает в себя началь-
более 200 ME. В результате этого примерно у 50% ную сорбцию IgG из крови больного на сахарозе с
больных с ингибиторной формой гемофилии А протеином А (2-3 сеанса), а затем - внутривен-
удается купировать или предотвратить кровоте- ные введения в нарастающих дозах (от 40 до 100
чения. Следует учитывать, что при гемофилии А ед/кг) фактора VIII или IX в течение 3 недель при
введения КФПК оказывают выраженный гемоста- одновременном введении циклофосфамида внут-
тический эффект, не влияя существенно на пока- ривенно по 2-3 мг/кг в течение 2 дней, а затем -
зания АПТВ. приемом этого препарата внутрь по 2-3 мг/кг в
2. Более перспективным и надежным методом течение 8-10 дней. Кроме того, на начальном эта-
купирования и предупреждения кровотечений при пе лечения в течение 5 дней вводят внутривен-
ингибиторной гемофилии оказался обходной путь ный иммуноглобулин в дозе 0,4 г/кг/сутки. Вслед
лечения внутривенными введениями рекомбинан- за этим начальным периодом индукции иммунной
тного активированного фактора VII (препарат Но- толерантности профилактически вводят внутри-
воСэвен). Этот препарат в обход внутреннего ме- венно факторы VIII или IX 2-3 раза в неделю на
ханизма гемокоагуляции активирует протромби- протяжении еще нескольких недель.
назный комплекс (факторы X-V-Ca2*) и протром- Лечение десмопрессином (DDAVP). Десмоп-
бин и транспортировку их на тромбоцитах в об- рессин (DDAVP) - дериват антидиуретического
ласть повреждения сосудистой стенки. Благода- гормона гипофиза (1-деамино-8-с1-аргинин вазо-
ря этому препарат очень эффективно останавли- прессин) при введениях внутривенно или подкож-
вает кровотечения у подавляющего большинства но в дозе 0,3 мкг/кг повышает в 3-6 раз и более
больных с ингибиторными формами гемофилии уровень фактора VIII и фактора Виллебранда у
А и В. больных легкой формой гемофилии А и болезнью
В связи с тем, что полужизнь фактора Vila в Виллебранда I типа. При тяжелых формах гемофи-
циркуляции составляет около 2 ч, препарат Ново- лии с уровнем фактора VIII менее 2-3% препарат
Сэвен вводится для купирования геморрагии внут- неэффективен. Указанные выше свойства десмоп-
ривенно в видеболюсной инъекции в дозе 70-100 рессина (препараты Эмозинт, Октостим) предопре-
мкг/кг, после чего такие введения повторяют че- делили его применение для предупреждения и ку-
рез каждые 2-3 ч в течение 1-3 суток. От дли- пирования геморрагии у больных с легкой формой
тельных инфузий его в настоящее время отказа- гемофилии А. Максимум действия десмопрессина
лись, поскольку они намного менее эффективны, наступает через 30-60 мин после его внутривенно-
чем повторно вводимые ударные дозы. го введения и через 90-120 мин после подкожного
Реже в терапии ингибиторной гемофилии ис- введения. Повышенный уровень в крови факт'ора
пользуют свиной концентрат фактора VIII, на ко- VIII сохраняется 5-8 ч, а фактора Виллебранда -
торый слабо действуют антитела к фактору VIII 8-10 ч. В связи с этим введение препарата можно
человека. Однако повторное применение концен- повторять 2-3 раза в сутки. Согласно инструкции,
трата фактора VIII свиньи часто становится мало препарат Эмозинт в разведенном виде вводится
эффективным из-за выработки в организме боль- внутривенно медленно. Его можно вводить в тех же
ного антител и к этому фактору. дозах подкожно в неразведеннои форме в виде
разовых инъекций. Выпускают также препараты
Для индукции иммунной толерантности к
десмопрессина для интраназального введения (по
фактору VIII в разных схемах широко применяют
1-2 капли 2-3 раза в день).
многодневное внутривенное введение высоких
65

Передозировка десмопрессина нежелательна, летия. Ныне даже не обсуждается значение ге-


поскольку избыток его существенно снижает диу- мостатической терапии препаратами факторов
рез и способствует задержке воды в организме. VIII и IX, которая доведена до совершенства во
Основные побочные эффекты, которые редки и многих странах мира, в том числе и в нашей
быстро устранимы, - гиперемия лица, головная стране. В это же время исследованиями Ю Н .
боль, снижение диуреза, повышение артериаль- Андреева [1-4] и нашими [10-12] было доказано
ного давления. значение в развитии хронической артропатии и
Ингибиторы фибринолиза в терапии гемо- поражений всей опорно-двигательной системы
филии. Аминокапроновую и транексамовую кис- таких факторов, как аутосенсибилизация, хрони-
лоты применяют локально в комплексе с замес- ческая гипоксия тканей, нарушение статики и
тительной и DDAVP-терапией для купирования биомеханики движений, прогрессирующая атро-
кровотечений из носа и зубных лунок после экст- фия мышц, системный остеопороз, остеопения
ракции зубов. С этой целью используют повтор- и других. Показано, что тяжесть клинического
ные орошения кровоточащего участка 10% ами- течения гемофилии определяет не только глуби-
нокапроновой кислотой (АКК). Ослабляет подоб- на гипокоагуляции, но характер и степень изме-
ные кровотечения и предварительный прием нений ОДС. Ведущее значение имеют кровоиз-
внутрь 5% АКК по 2 столовых ложки 4-6 раз в сут- лияния в коленный сустав, поражение которого
ки. Противопоказаны введения АКК при макроге- во многом определяют динамику изменений всей
матурии, поскольку этот антифибринолитик вызы- ОДС. На этой основе возникло совершенно но-
вает почечную колику, а иногда и анурию из-за мас- вое направление в гематологии - реконструктив-
сивного свертывания крови в мочевыводящих пу- но-восстановительная ортопедия у больных ге-
тях. В случае гематурии к терапии подключают мофилией. Первое в России и единственное в
прием преднизолона по 1 мг/кг. мире специализированное отделение под таким
Инвазивное и ортопедо-хирургическое ле- же названием было открыто в Москве в Гемато-
чение гемофилии. В настоящее время очевид- логическом научном центре РАМН в июне 1988
но, что гемофилию как болезнь можно рассмат- г. Ежегодно здесь проводят столько же операций,
ривать в двух аспектах. С одной стороны, это сколько во всех странах Европы вместе взятых.
врожденная гипокоагуляция крови, от степени В определенной степени это обусловлено чрез-
выраженности которой зависит вероятность раз- вычайно высокой стоимостью профилактическо-
вития кровотечений и кровоизлияний любой ло- го лечения, для которого требуется от 40 000 до
кализации, их тяжесть. С другой стороны, это 80 000 ед и более фактора VIII/IX в год. Пробле-
единственный из геморрагических диатезов, со- ма хирургической реабилитации больных гемо-
провождающийся рецидивирующими кровоизли- филией остается в центре внимания специалис-
яниями в суставы, мышцы, субпериостальными и тов и регулярно, через каждые два года, обсуж-
параостальными гематомами, хронической артро- дается на международных конгрессах и симпо-
патией, многообразием других изменений опор- зиумах.
но-двигательной системы (ОДС) различной лока- Выделяют три основных вида поражений опор-
лизации и степени тяжести, включая ишемичес- но-двигательной системы, требующих у бопьных
кие контрактуры, патологические переломы и так гемофилией хирургического (неоперативного или
называемые гемофилические псевдоопухоли или оперативного) лечения, а именно: артропатия,
геморрагические кисты. перелом, псевдоопухоль. Используемые в насто-
До появления концентрированных препаратов ящее время методы лечения могут иметь порой
факторов VIII/IX наличие у больных гемофилии двойное предназначение. Первое - лечебное, оно
считалось противопоказанием для проведения подразумевает удаление очага хронического вос-
любого большого хирургического вмешательства. паления и сенсибилизации (синовиальная оболоч-
Наибольшую опасность представляли реконструк- ка, капсула псевдоопухоли), восстановление це-
тивные операции на костях и суставах в связи с лостности структуры и функции пораженного сег-
особенно высоким риском развития неуправляе- мента, отдела конечности или части тела. Второе
мого кровотечения, реальной угрозой для жизни - прекращение рецидивирования гемартрозов,
больного. Кроме того, представления о патогене- восстановление нормальной или близкой к ней
зе костно-суставных изменений при гемофилии ос- статики и биомеханики движений в суставах, про-
тавались на весьма примитивном уровне. О зна- филактика тяжелой артропатии и прогрессирую-
чении в их развитии, помимо кровоизлияний, дру- щей инвалидности больного.
гих факторов вопрос даже не ставился. Главный принцип состоит в том, что все хирур-
Положение коренным образом изменилось на гические вмешательства - от самых простых до
рубеже 70-х и середины 80-х годов прошлого сто- самых сложных - проводят у больных гемофили-
66

ей с обязательным использованием специфичес- паратов в количествах, необходимых для под-


кой заместительной терапии факторами VIII или держания концентрации фактора VIII/IX на дол-
IX в зависимости от типа гемофилии. жном уровне, в зависимости от возможной ве-
При проведении пункций суставов по тем или личины кровопотери и степени риска (травма-
иным показаниям в большинстве случаев требу- тичности) хирургического вмешательства
ется однократное введение антигемофильных (табл. 14).
препаратов в дозе 10-20 ед/кг массы тела. Заме- Анаболическая фаза начинается после окон-
стительная терапия при проведении операций зна- чания предыдущей фазы и завершается пол-
чительно более сложна. В ней выделяют следую- ной репарацией наиболее медленно регенери-
щие основные периоды или фазы: рующих тканей. Уровень концентрации дефи-
1. Период подготовки и проведения операции ох- цитного фактора поддерживают в течение это-
ватывает первые сутки, в течение которых го периода в пределах не менее 2 0 - 10% нор-
обеспечение гемостаза осуществляется по- мы, что достаточно для профилактики спонтан-
вторными введениями антигемофильных пре- ных кровоизлияний.

Таблица 14
Тактика гемостатической терапии в зависимости от категории риска и степени травматичности операции
Категория Вид операции Должный уровень фактора VIII (фактора IX) в крови
и продолжительность терапии
во время операции катаболическая анаболическая фаза
фаза
| Экстирпация псевдоопухоли
таза, бедра
70-50% 20-10%
Эндопротезирование крупных 100-70%
суставов, диафиза бедра 5-7 дней До 3 недель

Трансплантация органов и по-


добные
II Реконструктивно-восстанови-
тельные на коленном и тазобед-
ренном суставах

Остеосинтез переломов бедра,


голени, плеча
50-40% 20-10%
Корригирующая остеотомия бед- 70-50%
ра 3-5 дней 7-14 дней

Экстирпация псевдоопухоли го-


лени, плеча

Операции на органах брюшной и


грудной полости
Ш Реконструктивно-восстанови-
тельные на голеностопном и 30-20% 20-10%
локтевом суставах 40-25%
2-3 дня 7-14 дней
Экстирпация псевдоопухоли сто-
пы, кисти
IV Сухожильная пластика

Операции на межфаланговых 20-10%


суставах 30-20%
3-7 дней
Аутодерм on ластика

Удаление зуба
67

Хирургическое лечение суставов. Ведущее процедуры. Исходный объем движений восстанав-


значение в лечении и профилактике рецидивов ливается в течение ближайших суток.
гемартрозов и тяжелой артропатии в настоящее Редко, по нашим наблюдениям примерно в 1
время приобретают пункционные методы, осно- на 1000 случаев, пункцию сустава сопровождает
ванные на внутрисуставном введении противовос- продолжающееся кровотечение. Это наблюдает-
палительных, склерозирующих, цитостатических ся обычно при серьезном травматическом повреж-
средств и искусственных заменителей синовиаль- дении, разрыве капсулы сустава. В таких случаях
ной жидкости. после полной аспирации крови сустав вновь быс-
Пункции суставов у больных гемофилией про- тро заполняется ею, увеличиваясь до прежнего
изводят по общепринятым методикам с соблюде- объема. Возобновляется сильная боль. Из иглы
нием всех необходимых правил асептики и анти- свободно вытекает алая кровь. В таких случаях
септики. Используют одноразовые шприцы и иглы необходима помощь ассистента, который по мере
для внутривенных инъекций диаметром не более удаления крови из сустава плотно сжимает его
1-1,2 мм. Производят локальную анестезию кожи ладонями с обеих сторон в направлении мыщел-
и подкожной клетчатки раствором новокаина 0,5% ков, препятствуя, таким образом быстрому запол-
- 1 мл. Дальнейший ход иглы z-образный, с тем нению его полости кровью. В этот момент врач,
чтобы после её извлечения сохранялась полная выполняющий пункцию, быстро вводит в сустав
герметичность сустава. противовоспалительный препарат, накладывает
Производят максимально полную аспирацию давящую повязку, осуществляет временную им-
крови или экссудата из сустава. Экссудат, как пра- мобилизацию конечности в гипсовой лангетной
вило, имеет темно-красный или розовый цвет. В повязке или специальной шине. В таких случаях
редких случаях он прозрачный, желтого цвета. дозу антигемофильных'препаратов для внутри-
При наличии в суставе крови вытекающая через венного введения увеличивают до 30-^0 ME на кг
иглу жидкость быстро свертывается при контакте веса тела. Внутрисуставное введение противовос-
с поверхностью контейнера. Экссудат не сверты- палительных средств повторяют на следующие
вается в течение длительного времени. При на- сутки и продолжают такое лечение через день до
личии свернувшегося гемартроза получить из су- полного купирования посттравматического воспа-
става свободную жидкость не удается. При нали- ления.
чии в суставе инфекции из сустава выделяется Применение глюкокортикоидов - один из са-
серозно-гнойная жидкость или гной. мых эффективных и безопасных способов лече-
После удаления из сустава крови или экссуда- ния острого (первичный и рецидив) гемартроза,
та производят, при необходимости, промывание купирование остро-, подостро-протекающего по-
его физиологическим раствором или раствором стгеморрагического воспаления, профилактики
антисептика. Вводят лекарственные средства и хронического синовита и тяжелой артропатии. Ре-
накладывают асептическую повязку, которую фик- комендуют использовать микрокристаллические
сируют 2-3 турами марлевого бинта. Повязку сни- хорошо растворимые и полностью рассасываю-
мают на следующие сутки. Дополнительную им- щиеся из полости сустава препараты: гидрокор-
мобилизацию не выполняют. Исключение состав- тизон {лечебная доза - 2 мг/кг на 1 внутрисустав-
ляют случаи лечения гнойного артрита, когда тре- ную инъекцию); кеналог (лечебная доза - 1 мг/кг
буется длительная иммобилизация с помощью массы тела на 1 инъекцию).
гипсовых повязок или дистракционно-компресси- При своевременном (первый гемартроз) одно-
онных аппаратов. или двукратном введении гидрокортизон полнос-
Сразу же после завершения пункции сустава тью купирует постгеморрагическое воспаление,
пациенту внутривенно вводят препараты факто- предотвращает переход процесса в подострую и
ра VIII/IX в дозе 10-20 ед/кг. Следует отметить, что хроническую фазы синовита, предупреждает раз-
в подавляющем большинстве случаев пункцию и витие артропатии в 98% случаев. У таких пациен-
аспирацию крови из сустава производят на фоне тов гемартрозы не рецидивируют в течение мно-
самостоятельно остановившегося кровотечения. гих лет. Больным не требуется какая-либо гемос-
Боль в суставе в этот момент обусловлена дей- татическая терапия, что имеет чрезвычайно боль-
ствием избыточного давления внутрисуставной шое значение. При повторном рентгенологичес-
жидкости на прессорные рецепторы, а контракту- ком обследовании таких пациентов через 20 лет
ра носит защитный характер. Боль в суставе при и более выявляют, однако, отдельно скрытно про-
остром гемартрозе резко уменьшается после уда- текающие артропатии, не требующие специаль-
ления нескольких миллилитров внутрисуставной ного лечения. И это свидетельствует о сложности
жидкости и полностью прекращается в течение патогенетических механизмов развития гемофи-
ближайших 1-2 ч после завершения лечебной лической артропатии. У пациентов с длительное-
68

тью заболевания синовитом менее 1 года достиг- Вводят его в дозе 500 мг в мл физиологического
нуть полной клинической ремиссии удается толь- раствора 1 раз в неделю в течение 1-1,5 мес. Вве-
ко в 70% наблюдений. Для этого требуется курс дение препарата в сустав обычно сопровождает-
лечения, включающий от 5 до 10 инъекций через ся болью и асептическим воспалением. Боль
день до полного купирования воспаления и пре- уменьшается после назначения анальгезирующих
дотвращения повторных кровоизлияний. Появле- средств и полностью прекращается в течение су-
ние рецидивов кровоизлияний в период от 3 до 6 ток. Асептическое воспаление после первого вве-
мес после окончания курса внутрисуставных инъ- дения препарата сохраняется в течение 3 суток.
екций свидетельствует о переходе процесса в хро- При последующих инъекциях рифампицина боль
ническую фазу. и асептическое воспаление бывают выражены в
При хроническом синовите стойкое выздоров- меньшей степени. Рифампицин наиболее эффек-
ление получить не удается. Ремиссия сохраняет- тивен при умеренных изменениях сустава (II ста-
ся не более 3 мес. Для поддержания функции су- дия поражения). Окончательно методика и пока-
става и предотвращения деструктивных измене- зания к использованию рифампицина не разра-
ний хрящевых и костных компонентов сустава тре- ботаны, находятся в стадии изучения.
буется повторное лечение. По нашему мнению, Synvisc (синвиск) - искусственный заменитель
таким пациентам необходимо как можно раньше синовиальной жидкости с молекулярной массой
производить синовэктомию. порядка 6 000 000 дальтон. Биологически он по-
В последние годы для лечения артропатии в добен гиалуранону, который является одним из
некоторых клиниках применяют внутрисуставные компонентов синовиальной жидкости и определя-
инъекции диклофенака. Для лечения альгической ет ее вязкостно-эластические свойства. Примене-
формы хронической артропатии проводят курс ние синвиска показано у больных с II - III стадия-
инъекций от 3 до 5 и более до полного прекраще- ми гемофилической артропатии. Как и при других
ния или значительного уменьшения боли. По на- заболеваниях суставов, производят 3 инъекции
шим наблюдениям, диклофенак не имеет преиму- препарата с интервалом 7 дней. Препарат выпус-
ществ по сравнению с глюкокортикоидами, что кается в специальной упаковке в трех отдельных
объясняется отсутствием у него десенсибилизи- стерильных шприцах. У части больных полностью
рующего действия. Кроме того, частые повторные прекращаются гемартрозы, отмечается увеличе-
введения диклофенака противопоказаны при ге- ние объема движений в суставе, в связи с чем
мофилии, так как он оказывает дизагрегирующее применение препарата показано больным после
действие на тромбоциты, нарушая таким образом синовэктомии. Осложнений не отмечено.
первичный гемостаз. Наиболее часто у больных гемофилией про-
Под термином "синовиортез" подразумевают изводят синовэктомию, корригирующую осте-
использование химических соединений и лекар- отомию и тотальное эндопротезирование ко-
ственных средств, которые при внутрисуставном ленного и тазобедренного суставов. Лучшие
введении избирательно действуют на внутренний результаты синовэктомии получены у детей в воз-
(обращенный в полость сустава) слой синовиаль- расте от 5 до 15 лет. У подавляющего большин-
ной оболочки, вызывая его химический ожог с пос- ства пациентов детского возраста патологический
ледующим замещением фиброзной тканью, что процесс захватывает главным образом синови-
дает возможность предотвратить спонтанные ре- альную оболочку и гиалиновые хрящи. Костные
цидивы гемартрозов. Первоначально с этой це- изменения носят преимущественно реактивный
лью использовали раствор осмиевой кислоты. характер. После синовэктомии прекращаются ге-
Клинические наблюдения показали, что этот ме- мартрозы, восстанавливается функция сустава,
тод действительно способствует прекращению формируется упорядоченная структура кости.
гемартрозов у большинства пациентов, страдаю- В течение последних 10 лет, помимо открытой,
щих гемофилией. У некоторых из них наряду с используют артроскопическую синовэктомию.
этим отмечалось увеличение объема движений в Последняя менее травматична. В послеопераци-
суставе. Однако при введении данного препара- онном периоде у пациентов отсутствует боль,
та большинство больных испытывало сильную функция сустава восстанавливается в течение
боль, отмечалось асептическое воспаление, и у ближайшего месяца.
значительной части из них в отдаленном периоде Корригирующая остеотомия в последние годы
после применения осмиевой кислоты выявлялась используется все чаще и чаще, к чему имеется
быстро прогрессирующая деструкция суставов. много показаний: наличие артрогенных контрак-
Рифампицин - антибиотик, который обладает тур у больных с дегенеративно-дистрофическими
антипротеазным действием и ингибирует фибри- изменениями суставов, наличие вальгусной и ва-
нолиз, вызывает фиброз синовиальной оболочки. русной деформации и другие. Операция мало
69

травматична, протекает, как правило, без ослож- тикостероидная терапия, местная лучевая тера-
нений, дает хорошие функциональные и анатоми- пия, гипербарическая оксигенация. Пункция гема-
ческие результаты. том противопоказана. Жидкую кровь получить, как
Тотальное эндопротезирование суставов пока- правило, не удается. Слишком высока опасность
зано при наличии боли при статической нагрузке развития гнойной инфекции.
и движениях, обусловленных необратимыми де- Фаза необратимых изменений наступает с мо-
формирующими изменениями. По сравнению с мента образования вокруг гематомы фиброзной
другими заболеваниями у пациентов, страдающих капсулы (3-6 мес с начала кровоизлияния). Ре-
гемофилией, тотальное эндопротезирование ко- зорбция кровяного детрита и некротических масс
ленного сустава требуется в возрасте 16-18 лет. прекращается, но продолжается всасывание сы-
Необходим динамический контроль за ростом ко- воротки с растворенными в ней некротоксинами.
нечности. Псевдоопухоль в это время представляет собой
Хирургическое лечение псевдоопухолей. ложную геморрагическую кисту. Капсула ее пред-
Биологическое и социальное значение хирурги- ставлена соединительной тканью различной сте-
ческой коррекции изменений суставов у больных пени зрелости - от молодой грануляционной, до
гемофилией состоит в том, что после оператив- зрелой фиброзной. В зависимости от происхож-
ного лечения кровоизлияния в оперированный дения и топической локализации в капсулу вклю-
сустав прекращаются, а число кровоизлияний в чено большее или меньшее количество элемен-
другие суставы значительно уменьшается, так как тов костной и мышечной ткани. Лечение в боль-
восстанавливается нормальная статика. Больные шинстве случаев - хирургическое. При отсутствии
лишь эпизодически нуждаются в введении им ан- соответствующей помощи псевдоопухоль дости-
тигемофильных препаратов, длительно сохраня- гает громадных размеров (10-15 кг). Вступает в
ют нормальную трудоспособность. фазу осложнений.
Сохранение нормальной функции суставов и Особенности фазы осложнений в определен-
профилактика атрофии мышц, остеопороза в дет- ной степени зависят от локализации псевдоопу-
ском возрасте предотвращают возможность у па- холи. При поражении области паха отмечают суб-
циентов в постпубертатном периоде более тяже- тотальное разрушение крыла подвздошной кос-
лых осложнений - расслаивающихся межмышеч- ти, дислокацию аорты, мочеточника, почек, ки-
ных, параостальных и субпериостальных гема- шечную непроходимость и др.; при поражении ко-
том, патологических переломов, которые у 4% нечностей наблюдаются патологические перело-
больных заканчиваются формированием псевдо- мы, ишемическая контрактура, гангрена. Самое
опухоли. частое осложнение при любой локализации -
Хирургическое лечение псевдоопухолей - наи- кровотечение вследствие разрыва капсулы, на-
более сложная проблема гемофилии. При отсут- гноение, сепсис. Единственным средством спа-
ствии своевременного и правильного лечения они сения жизни больных в фазе осложнений слу-
достигают гигантских размеров - от 2 до 15 кг и жит операция.
более при локализации на бедре и в забрюшин- Хирургической особенностью лечения псевдо-
ном пространстве - приводят к тяжелым ослож- опухоли любой локализации является необходи-
нениям, тяжелой инвалидности и смерти больных. мость полного удаления капсулы, независимо от
Наиболее часто псевдоопухоли локализуются в встречающихся трудностей. Оставление капсулы
области мышц, несущих на себе наибольшую ста- связано с возможностью частых рецидивов кро-
тическую и механическую нагрузку. Мы выделяем вотечений из раны в послеоперационном перио-
6 типов псевдоопухоли (см. табл. 13). В процессе де, нагноения и сепсиса.
трансформации гематомы в псевдоопухоль выде- При наличии перелома и псевдоопухоли допол-
ляется три фазы: нительно производят остеосинтез. При наличии
1) начальная или обратимая, некроза костных отломков на большом протяже-
2) необратимая, нии требуется замещение соответствующего сег-
3) фаза осложнений. мента кости эндопротезом индивидуальной кон-
Обратимая фаза характеризуется формирова- струкции, при невозможности этого - ампутация
нием вокруг гематомы грануляционного вала. В или экзартикуляция конечности.
качестве основных механизмов этого процесса Совершенно очевидно, что, несмотря на дос-
рассматриваются аутосенсибилизация, воспале- тижения в области гемостатического обеспечения,
ние и хроническая гипоксия тканей с соответству- операции у больных гемофилией представляют
ющими циркуляторными и метаболическими из- большую опасность для жизни пациентов. Такие
менениями. Лечение, главным образом, консер- операции следует проводить в специализирован-
вативное - интенсивная гемостатическая и кор- ных центрах, так как у 15-20% пациентов в про-
70

цессе заместительной терапии на протяжении тем трансформировать гемофилию из тяжелой


предшествующих лет нарушены основные репа- формы в более легкую. Создание и внедрение в
ративные процессы в поврежденных тканях. Чем практику высокоактивных и вирусбезопасных кон-
больше кровопотеря, тем более интенсивная за- центратов факторов сделали реализацию таких
местительная терапия требуется во время опера- программ осуществимой и безопасной. При этом
ции и в послеоперационном периоде (см. табл. 14). высокая затратность их проведения частично оку-
Фармакотерапия гемосидероза тканей сус- пается значительно меньшей инвалидизацией
тавов при гемофилических артропатиях. Воз- больных, повышением их работоспособности,
можно более ранняя заместительная терапия при профессиональной подготовки и качества жизни,
острых гемартрозах с эвакуацией крови, излив- снижением частоты и тяжести повторных гемор-
шейся в сустав, и внутрисуставным введением рагии.
глюкокортикоидов пролонгированного действия В настоящее время оптимальными способами
{кеналог, дипроспан и др.) составляет основу пре- профилактики считают внутривенные введения
дупреждения развития и прогрессирования гемо- концентратов фактора VIII 3 раза в неделю в до-
филических артропатий. зах 25-40 МЕ/кг, а фактора IX - в тех же дозах 2
При уже развившихся хронических и часто обо- раза в неделю. Реализуются эти программы под
стряющихся синовитах используются методы си- контролем врачей гемофилических кабинетов са-
новэктомии и склерозирования внутренней обо- мими больными и их родственниками в домаш-
лочки суставов, которые подразделяются на хи- них условиях. Внутривенным введениям препара-
рургические способы и химические воздействия, тов обучают родителей больных, а с 10-летнего
благодаря чему становятся более редкими и ме- возраста такие инъекции осуществляются сами-
нее тяжелыми рецидивы кровоизлияний в суста- ми пациентами. Существенно облегчается такая
вы, лучше сохраняется структура и функция пос- профилактика установкой одной из систем посто-
ледних. янной катетеризации верхней полой вены, в част-
Учитывая большой вклад в прогрессирование ности использованием шведской системы "Порт-
гемофилических артропатий гемосидероза мягких А-Кат" [36].
тканей суставов, недавно была предложена но- Начинать заместительную профилактику целе-
вая методика терапии гемофилических артропа- сообразно с раннего детского возраста (с 2-3 лет),
тий, основанная на медикаментозном удалении из т.е. до возникновения тяжелых поражений опор-
мягких тканей всех пораженных суставов гемоси- но-двигательного аппарата.
дерина с помощью внутривенных инфузий дефе- Важным компонентом терапии и реабилитации
роксамина (десферала) [13, 14, 22]. Сущность больных гемофилией является организация неот-
метода состоит в том, что больному ежедневно ложной помощи им в любое время суток. Органи-
внутривенно в течение 3-5 ч вводят десферал в зованные при ГНЦ РАМН (Москва), Санкт-Петер-
дозе25мг/кгна500мл 5% глюкозы. Курс лечения бургском НИИ переливания крови и некоторых
составляет 10 дней. Его можно повторять с ин- других гематологических центрах круглосуточно
тервалами в 3-6 мес. Об успешном удалении ге- работающие бригады неотложной помощи боль-
мосидерина из организма больного судят по экск- ным с кровотечениями показали высокую эффек-
реции железа с мочой (определяют в суточных тивность такой работы как благодаря большой
порциях по цветной реакции с сульфанированным подготовленности медицинского персонала, так и
батофенантролином) и по уменьшению интенсив- вследствие ускорения оказания помощи больным.
ности и величины участков гемосидероза тканей В комплексной терапии и реабилитации боль-
сустава, определяемых с помощью МРТ. По кли- ных гемофилией существенное место отводится
ническим данным десфералотерапия сопровож- бальнеологическим и физиотерапевтическим ме-
дается ослаблением воспалительных явлений и тодам, а также атравматичной лечебной физкуль-
боли в пораженных суставах, увеличением их под- туре. Эти методики направлены на восстановле-
вижности, урежением частоты повторных ге- ние у больных основных функций опорно-двига-
моррагии. тельного аппарата, устранение гипотрофии мышц,
Профилактическое лечение и оказание по- ослабление болевых и воспалительных измене-
мощи больным на дому. Накопленный опыт ряда ний в суставах.
отечественных и зарубежных центров убедитель- Перспективы генной и трансплантационной
но показал, что систематическое профилактичес- терапии. В последние годы начаты широкие ис-
кое введение больным тяжелой гемофилией кон- следования по разработке методов генной тера-
центратов факторов VIII или IX позволяет поддер- пии гемофилии. Конечной целью таких исследо-
живать на более высоком уровне концентрацию ваний является "вживление" в клетки больного
указанных факторов в крови больных и таким пу- нормальных генов, продуцирующих фактор VIII
71

или фактор IX. В изолированной форме содержа- ного воздействия таких вирусов на организм ре-
щие эти гены ДНК не могут быть внесены в клетки ципиента.
больного и тем более длительно сохраняться и В последние годы начаты исследования, посвя-
функционировать в последних. Поэтому ставка щенные генной терапии гемофилии и на людях с
делается на вживление ДНК, продуцирующих этим заболеванием, но они пока носят поисковый
факторы свертывания, в лишенные патогенности характер, проводятся с большой осторожностью
вирусы, которые, как известно, легко встраивают- в связи с потенциальной опасностью непредска-
ся в геном клеток человека [88, 117]. В качестве зуемых осложнений.
таких носителей генов гемофилии наиболее пер- Нарастание уровня антигемофилических фак-
спективными представляются некоторые адено- торов зарегистрировано и у больных/емофилия-
вирусы и аденоассоциируемые вирусы. На этих ми, которым проводилась трансплантация пече-
носителях гемофилические гены вводились раз- ни (в том числе в связи с развитием цирроза).
ным животным, в том числе собакам, болеющим Однако пока не прослежена стабильность этого
гемофилией. Однако продукция антигемофили- эффекта. В целом все эти новые подходы, как
ческих факторов в подобных опытах возрастала справедливо отмечает в своем обзоре Kelley
на короткий срок (около 1 мес), а затем угасала. (2000), вселяют лишь надежду на лучшее буду-
Кроме того, не исключена возможность патоген- щее больных гемофилией.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА
Болезнь Виллебранда - гетерогенная группа Тип I является наиболее частым и распрост-
аутосомно наследуемых геморрагических диате- раненным видом этой патологии. На его долю при-
зов, обусловленных дефицитом или молекуляр- ходится более 70% всех случаев болезни Виллеб-
ными аномалиями фактора Виллебранда, синтез ранда. Он характеризуется аутосомно-доминант-
которого контролируется геном, локализующим- ным наследованием болезни с неполной пенет-
ся в коротком плече 12-й хромосомы в регионе рантностью (около 60%), умеренной или легкой
12p12-12pter[81, 110]. кровоточивостью, увеличением времени капил-
Фактор Виллебранда - мультимерный глико- лярного кровотечения (в тестах по Айви и др.),
протеин, синтезируемый эндотелиальными клет- снижением ристомицин-агрегации тромбоцитов и
ками и мегакариоцитами. Последние включают содержания в крови антигена, связанного с фак-
этот белок а-гранулы тромбоцитов. Основными тором Виллебранда (ФВ:Аг), при сохранении муль-
функциями фактора Виллебранда являются: тимерности ФВ как в плазме, так и в тромбоци-
1) участие в обеспечении сосудисто-тромбоци- тах. Содержание фактора Vll!:C в плазме боль-
тарного (микроциркуляторного) гемостаза пу- ных с I типом болезни Виллебранда умеренно
тем стимуляции адгезии тромбоцитов к субэн- снижено.
дотелию и секреции из кровяных пластинок Намного более тяжелая кровоточивость и прак-
тромбоксана А2; тически полное отсутствие ФВ в плазме наблю-
2) обеспечение стабилизации фактора VIII:C и дается при 111 типе болезни Виллебранда, кото-
транспортировки последнего к местам повреж- рая, к счастью, крайне редка (около 1% всех ва-
дения стенок кровеносных сосудов. риантов этого заболевания). При этой форме рез-
Различают три основных типа болезни Виллеб- ко снижены или не определяются в крови ФВ,
ранда, каждый из которых подразделяется на не- ФВ:Аг, ристомицин-агрегация и значительно сни-
сколько субтипов. Из этих вариантов I и II! типы жен (менее 5-10%) фактор VIII:C, резко удлинена
болезни характеризуются преимущественно коли- массивная капиллярная кровоточивость. Менор-
чественным дефицитом фактора Виллебранда - рагии при этой форме болезни бывают настолько
частичным (тип I) или полным (тип ill), тогда как обильными и упорными, что заставляют прибегать
тип I! объединяет большое число качественных к реанимационным мероприятиям и к экстирпа-
аномалий этого фактора (субтипы 2А, 2В, 2М, 2N ции матки.
и др.). Среди качественных дефектов болезни Вил-
Помимо генетически обусловленных форм бо- лебранда преобладает форма 2А, на которую при-
лезни Виллебранда, различают также некоторые ходится 10-15% всех случаев заболевания. При
вторичные (симптоматические) варианты сниже- этой форме, характеризующейся умеренной или
ния уровня фактора Виллебранда в крови - в свя- легкой кровоточивостью и аутосомно-доминант-
зи с Н антигеном при группе крови О, нарушениях ным, реже рецессивным наследованием, наряду
гормонального статуса у женщин, при стрессовых с разной степенью снижения активности ФВ, а
реакциях [90]. также уровня ФВ:Аг и VIII:C в плазме, отмечается
72

резкое снижение или даже полное отсутствие нарушением ристомицин-агрегации тромбоцитов.


больших и средних мультимеров этого фактора.
Ристомицин-агрегация тромбоцитов значительно Диагностика
снижена. Диагностика болезни Виллебранда базирует-
Сходные нарушения наблюдаются при болез- ся на выявлении наряду с указанными выше сим-
ни Виллебранда типа 2В, на которую приходится птомами значительного удлинения времени кро-
2-4% всех случаев этой болезни. Но при этой вотечения по Айви, Борхгревику, А.С. Шитиковой
форме сохранена или даже повышена ристоми- и др., а также с повышенной кровопотерей в этих
цин-агрегация тромбоцитов, во многих случаях тестах, наличии значительного снижения ристо-
регистрируется умеренная тромбоцитопения и мицин-агрегации тромбоцитов (кроме 2В типа
отмечается спонтанное связывание ФВ с рецеп- болезни), снижения уровня ФВ в плазме и связан-
торами тромбоцитов ГП-1р. ного с ним ФВ:Аг, более или менее выраженного
Крайне редким субтипом болезни Виллебран- уменьшения содержания в плазме фактора VIII:C.
да является форма ГМ, при которой кровоточи- Аутосомное наследование заболевания и выяв-
вость разной степени выраженности сочетается ление его в одной семье у лиц обоего пола с пре-
со снижением активности ФВ более значитель- обладанием кровоточивости у женщин дополня-
ным, чем снижение ФВ:Аг и фактора VIII:C, несмот- ют диагностику и позволяют различать болезнь
ря на присутствие больших и промежуточных Виллебранда и легкую форму гемофилии А, при
мультимеров. которой все перечисленные выше симптомы от-
Для типа 2N характерно более выраженное сутствуют.
снижение уровня фактора VI!I:C, чем активности От тромбоцитопатий болезнь Виллебранда
ФВ и ФВ:Аг, резкое нарушение связывания ФВ с отличается отсутствием всех морфофункциональ-
фактором VIII:C, из-за чего возникает нестабиль- ных нарушений кровяных пластинок, кроме сни-
ность последнего. Мультимерность ФВ при этой жения их ристомицин-агрегации и тромбоцитопе-
форме нормальная. В связи с низким уровнем нии при некоторых формах болезни I! типа.
фактора VIII:C эту форму болезни часто ошибоч-
но трактуют как аутосомную форму гемофилии А. Лечение
Основным методом лечения большинства
Клиника форм болезни Виллебранда является внутривен-
При болезни Виллебранда преобладает мик- ное, подкожное или интраназальное введение
роциркуляпюрный тип кровоточивости - пете- синтетического производного гормона вазопрес-
хиально-синячковые кровоизлияния в кожу, реци- сина (препараты DDAVP, десмопрессин, адиуре-
дивирующие носовые кровотечения и подчас весь- тин-SD, Emosint и др.). Выпускаются они в ампу-
ма обильные меноррагии, вызывающие значи- лах по 4, 20 и 40 мкг/мл (пробная доза - 4 мкг/
тельную анемизацию. Эти кровотечения бывают 0,5 мл) и вводятся внутривенно капельно на фи-
настолько тяжелы, что иногда служат причиной зиологическом растворе из расчета 0,3 мкг/кг за
проведения операции экстирпации матки. Тем не 15-30 мин. Такую же дозу можно вводить и под-
менее, спешить с этой операцией не следует, по- кожно, а интраназально - 300 мкг. Препарат эф-
скольку во многих случаях через 1-2 года после фективен в 70-80% случаев болезни Виллебран-
менархе менструации самопроизвольно становят- да и, как указывалось в предыдущей главе, при
ся менее обильными и длительными. Намного легкой форме гемофилии А. Неэффективен при
реже при болезни Виллебранда отмечаются же- болезни Виллебранда II! типа, а также при типе
лудочно-кишечные кровотечения, гематурия, внут- ИВ, при котором может усугубить тромбоцитопе-
ричерепные кровоизлияния. нию. Применяется в указанных выше дозах ежед-
При формах болезни Виллебранда, протекаю- невно как для купирования кровотечений, так и
щих с выраженным снижением фактора VIII:C для их предупреждения при хирургических вме-
(типы III, 2A и 2N), часто наблюдается смешан- шательствах у больных с болезнью Виллебран-
ный - микроциркуляторно-гематомный вариант да и легкой или умеренной гемофилией. Проти-
кровоточивости, при котором в комплексе с опи- вопоказан десмопрессин при болезни Виллебран-
санными выше симптомами могут наблюдаться да 2В типа, артериальной гипертензии и сердеч-
кровоизлияния в суставы, мышцы, подкожную ной недостаточности. При его применении сле-
клетчатку и забрюшинные гематомы, хотя эта сим- дует учитывать антидиуретический эффект пре-
птоматика значительно менее выражена, чем у парата, а также то, что он усиливает фибрино-
больных гемофилией и, кроме того, всегда соче- лиз. Для устранения последнего эффекта целе-
тается с микроциркуляторной кровоточивостью, сообразно при кровотечениях сочетать примене-
удлинением времени капиллярного кровотечения, ние десмопрессина с ингибиторами фибриноли-
73

за - амнокапроновой кислотой (по 8-16 г/сутки). гиперемия лица, гипо- или гипертензия, тошнота,
В такой комбинации обеспечивается значитель- боль в животе и в области малого таза, головная
но более выраженный гемостатический эффект. боль. Корректировка дозы препарата позволяет
После внутривенного введения десмопресси- уменьшить частоту и выраженность этих сравни-
на гемостатический эффект наступает в среднем тельно нечастых побочных явлений.
через 30 мин, а после подкожного или интрана- Заместительная терапия болезни Виллебран-
зального - через 60 мин. Длительность капилляр- да осуществляется путем введения концентратов
ного кровотечения укорачивается после однократ- фактора VIH. полученных из плазмы и содержащих
ного введения препарата на 6-8 ч, уровень фак- фактор Виллебранда. С этой целью используются
тора VIII повышается на 12-20ч. Антидиуретичес- криопреципитат и такие концентраты, как Humate-
кое действие десмопрессина длится 10-12 ч. Слу- Р, альфонат и др. В инструкциях к коммерческим
чаи непереносимости его редки. Из побочных препаратам фактора VIII указано содержится ли в
эффектов заслуживают упоминания тахикардия, них фактор Виллебранда или нет [94, 95].

РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ

Дефицит фактора Xt (РТА-недостаточность) нически выраженной (тяжелой) формой дефици-


Этот семейный геморрагический диатез, впер- та фактора XI, то у всех детей, рожденных в такой
вые выявленный в 1953-1955 гг. R.L. Rosenthal, семье, имеется лишь парциальная, чаще всего
обусловлен дефицитом "плазменного предше- бессимптомная форма дефицита фактора XI. При
ственника тромбопластина" (Plasma Thrombo- браке родителей, страдающих парциальной РТА-
plastin Antecendent-PTA), которому впоследствии недостаточностью, лишь у одного из четырех де-
был присвоен номер XI. тей (25%) есть шанс заболеть выраженной фор-
Фактор XI - термолабильный белок с молеку- мой болезни, еще один может остаться здоровым
лярной массой около 158 000-165 000, который и у половины детей может выявиться парциаль-
при активации приобретает способность активи- ный дефицит фактора XI. Если же парциальный
ровать комплекс факторов VIII и IX. Сам РТА ак- дефицит этого фактора имеется лишь у одного из
тивируется фактором ХПа, причем эта активация родителей, то у половины их детей имеется шанс
не нуждается в ионах кальция и не тормозится родиться с парциальным, или латентным, дефи-
цитратом, в связи с чем она реализуется в замед- цитом XI фактора, а вторая половина остается здо-
ленном темпе в цитратной крови. Поэтому в про- ровой.
цессе инкубации последний дефицит фактора XI В литературе единодушно отмечается "очаго-
все в меньшей и меньшей степени сказывается вость" распространения этого редкого геморраги-
на скорости свертывания крови и лучше выявля- ческого диатеза и существенно большая его час-
ется при исследовании свежеполученной цитрат- тота у евреев-ашкинази, в силу чего на его долю
ной плазмы. Фактор XI не потребляется в процес- приходится в разных регионах от 0,5 до 2,5% всех
се свертывания и на 2/3 сохраняется в плазме коагулопатий.
после адсорбции AI (ОН)3 и BaSO4. На свойствах Вместе с тем следует учитывать, что у значи-
указанного фактора базируется лабораторная тельной части больных дефицит фактора XI про-
диагностика РТА-недостаточности. Этому помога- текает скрытно или с минимальной кровоточиво-
ют повторные определения АПТВ во время инку- стью, и больные не обращаются к врачам.
бации исследуемой плазмы. При РТА-недостаточ- Клиника. Различают латентную (до 1/3 боль-
ности такие исследования выявляют прогресси- ных), малую и выраженную формы болезни. При
рующее укорочение времени свертывания вплоть первой геморрагии изредка возникают при значи-
до его достаточно быстрой нормализации. тельных травмах и операциях, при второй - так-
"Самокоррекция" свертываемости - характерная же в основном при порезах, ушибах и хирургичес-
черта дефицита фактора XI. ких вмешательствах, включая удаление зубов,
Наследуется РТА-недостаточность аутосомно- полипотомию и в особенности тонзиллэктомию.
рецессивно, в связи с чем этим геморрагическим Для выраженной формы болезни характерна уме-
диатезом болеют лица обоего пола. Вероятно, ренная спонтанная кровоточивость-носовые кро-
имеется две генетические формы патологии - с вотечения, синячковость, но также появление под-
промежуточным, или неполным рецессивным, ти- кожных и межмышечных гематом, изредка - ост-
пом наследования и доминантным со слабой экс- рых гемартрозов при травмах. Меноррагии отме-
прессией патологического гена. чаются далеко не всегда, преимущественно в пу-
Если только один из родителей страдает кли- бертатном периоде. Роды чаще всего протекают
74

бескровно и не требуют трансфузионной профи- ляционным тромбофилиям" (см. раздел "Пред-


лактики и терапии. Но травмы и хирургические тромботические состояния и тромбофилии").
вмешательства при выраженной форме болезни
могут сопровождаться обильными кровотечения- Дефицит фактора VII (наследственная гипо-
ми. Последние часто являются неожиданностью конвертинемия)
для лечащих врачей в связи с отсутствием четко- Этот геморрагический диатез, впервые описан-
го геморрагического анамнеза и малыми сдвига- ный В. Alexander и соавт. в 1951 г. [10], а в России
ми в коагулограмме. Следует обратить внимание - Ю.И. Лорие и Л.Д. Орловой в 1961 г. [7], насле-
и на то, что у больных одни операции могут про- дуется аутосомно по промежуточному (неполно-
ходить бескровно, а другие - осложняться серь- му рецессивному) типу и встречается с пример-
езной кровопотерей, причем часто не обнаружи- ной частотой 1:500 000 населения. Тяжелая фор-
вается корреляция тенденции к кровоточивости с ма болезни (с уровнем фактора VII ниже 2-3%)
уровнем фактора XI в плазме [55]. наблюдается, в основном, у гомозиготов, тогда как
Диагностика РТА-недостаточности в подобных у гетерозиготов с уровнем фактора VII в плазме
случаях часто облегчается иммунологическим более 3-10% геморрагический синдром варьиру-
определением фактора XI в плазме больных. ет по тяжести от весьма легких и латентных до
Лечение. Надежное купирование и предупреж- умеренно выраженных форм. Такая вариабель-
дение кровотечений, обусловленных РТА-недоста- ность связана отчасти с тем, что дефицит факто-
точностью, обеспечивается трансфузиями све- ра VII подразделяется на антигеннегативные фор-
жезамороженной плазмы в дозах от 4-5 до 8- мы, при которых одинаково снижены активность
10 мл/кг. Поскольку период полужизни фактора XI и антигенность этого фактора в плазме, и анти-
в плазме составляет около 60 ч, такие трансфу- генпозитивные формы, при которых активность
зии можно повторять в послеоперационном пери- фактора в плазме более снижена, чем его анти-
оде с интервалами в 48-72 ч. генный маркер.
Купирование и быстрая остановка кровотече- Фактор VII - единственный из всех плазмен-
ния достигаются также внутривенными введени- ных факторов свертывания, который участвует
ями рекомбинантного фактора Vila (препарат Но- только во внешнем механизме активации про-
воСэвен) в дозах 40-80 мкг/кг с 3-часовыми ин- тромбинового комплекса, в силу чего при его де-
тервалами в первые 2-3 дня после операции. фиците нарушается процесс свертывания только
Из неспецифических методов лечения при РТА- в протромбиновом (тромбопластиновом) тесте,
недостаточности с успехом применяется амино- тогда как все остальные параметры коагулограм-
капроновая кислота в дозе 0,2 г/кг внутрь, кото- мы остаются нормальными. Этот фактор не по-
рая способствует купированию кровотечений при требляется в процессе свертывания, стабильно
небольших травмах и операциях [1]. сохраняется в сыворотке, в связи с чем он обо-
В последние годы в терапии РТА-недостаточ- значается в литературе как "стабильный фактор".
ности начал применяться концентрат фактора XI. Из плазмы и сыворотки он полностью удаляется
Противопоказан при этом заболевании прием ас- сульфатом бария. Учет этих особенностей фак-
пирина и других НПВП. тора VII используется при диагностике его дефи-
цита.
Дефицит фактора XII (дефект Хагемана) Клиника. Тяжелая форма болезни с уровнем
Крайне редкое нарушение гемостаза (описано фактора VII в плазме ниже 2-3% характеризуется
всего немногим более 300 больных) характеризу- смешанным микроциркуляторно-гематомным ти-
ется значительным нарушением внутреннего ме- пом кровоточивости, причем особенно тяжелые
ханизма свертываемости крови (удлинением об- геморрагии часто обнаруживаются уже в момент
щего времени свертывания, времени рекальци- рождения больного ребенка (кефалогематомы,
фикации, каолинового времени, АПТВ и др.) при синяки, пупочные и желудочно-кишечные крово-
нормальных показаниях протромбинового и тром- течения, кровоизлияние в мозг и его оболочки). В
бинового тестов. Вместе с тем при дефиците фак- первые годы жизни нередко возникают упорные,
тора XII, являющегося универсальным активато- анемизирующие носовые кровотечения, кровопод-
ром всех протеолитических систем плазмы (фиб- теки и синяки в местах ушибов, длительные ге-
ринолитической, калликреин-кининовой, компле- моррагии при удалении зубов и порезах, после-
мента), нарушается не только свертываемость операционные кровотечения. У женщин возмож-
крови, но и фибринолиз. Очевидно, в силу этого ны тяжелые кровопотери в родах. В период поло-
дефицит фактора XII характеризуется не крово- вого созревания возможны обильные маточные
точивостью, а наклонностью к тромбозам, что по- кровотечения. Известен случай смерти 16-летней
зволило отнести этот вид патологии к "гипокоагу- девушки от кровоизлияния в миокард, имитиро-
75

вавшего инфаркт миокарда [7]. В табл. 15 приведены критерии разграничения


При гипопроконвертинемии средней тяжести дефицита факторов протромбинового комплекса.
глубокие гематомы крайне редки, и в клиничес- При любом удлинении протромбинового вре-
кой картине доминируют синячковость, кровоте- мени должны быть исключены все виды приобре-
чения из слизистых оболочек, меноррагии. Сохра- тенного дефицита факторов протромбинового
няется угроза возникновения кровоизлияния в комплекса, в первую очередь обусловленные ме-
мозг. Уровень в плазме фактора VII не превыша- ханической желтухой, тяжелой патологией пече-
ет 5%. ни, токсическим действием антикоагулянтов не-
При легких формах болезни с уровнем факто- прямого действия (кумаринов и др.), эндогенным
ра VII в пределах 5-10% преобладают петехиаль- К-гиповитаминозом. Изолированный дефицит
но-синячковый тип кровоточивости, носовые кро- фактора VII может наблюдаться при системном
вотечения и меноррагии. Иногда неполноценность амилоидозе и нефротическом синдроме.
гемостаза проявляется лишь кровотечениями при Лечение. При генетически обусловленном де-
порезах и хирургических вмешательствах. фиците фактора VII препараты витамина К в лю-
При латентных формах болезни (у гетерозигот) бых дозах и при любых способах введения совер-
уровень фактора VII превышает 10-15% и коагу- шенно бесполезны и не корригируют протромби-
ляционные тесты, включая протромбиновое вре- нового теста. Этот феномен настолько закономе-
мя, остаются нормальными. Диагностика базиру- рен, что в сомнительных случаях проба с внутри-
ется лишь при количественном определении фак- венной нагрузкой витамином К2 используется для
тора VII. дифференциации наследственных и приобретен-
Распознавание гипоконвертинемии основыва- ных форм дефицита фактора VII. Кроме того, при
ется на следующих лабораторных признаках: последних выявляется, как правило, дефицит и
1) выявлении изолированного удлинения сверты- других витамин К-зависимых факторов.
вания плазмы в протромбиновом тесте при нор- Заместительная терапия дефицита фактора VII
мальных показателях общего времени сверты- высокоэффективна, поскольку этот фактор хоро-
вания крови, АПТВ, коагуляционного теста с шо сохраняется в препаратах донорской плазмы.
ядом гюрзы, тромбинового теста и содержания Остановка кровотечений обеспечивается струйной
фибриногена в плазме; трансфузией плазмы в дозах 10-15 мл/кг, но этот
2) нормализации протромбинового времени при эффект кратковременен, поскольку полужизнь
добавлении к исследуемой плазме старой (су- внутривенно введенного фактора VII составляет
точного срока хранения) сыворотки и полного около 1,5-2ч. Поэтому лучший эффект даст внут-
отсутствия такой коррекции при добавлении ривенное введение концентратов факторов про-
нормальной плазмы, адсорбированной BaSOd; тромбинового комплекса. Из этих препаратов наи-
3) кратковременной (не более, чем на 3 ч) нор- более известны PPSB (Prothromplex-T TIM 4 фир-
мализации протромбинового времени после мы Baxter) или проплекс Т, состоящий из факто-
внутривенного введения больному концентра- ров VII и IX. Внутривенное введение этих препа-
тов факторов протромбинового комплекса ратов в дозах 40-50 ед/кг 2 раза в сутки обеспе-
(препараты ППСБ, Фейба), либо рекомбинан- чивает у больных с дефицитом фактора VII на-
тного концентрата активированного фактора VII дежный гемостаз. Еще более эффективен препа-
(препарат НовоСэвен); рат Фейба TIM 4 (Baxter), в состав которого вхо-
4) отсутствии корригирующего эффекта пробной дит активированный фактор VII в комплексе с не-
терапии препаратами витамина К. активированными факторами II, IX и X. Препарат

Таблица 15
Дифференциация дефицита факторов протромбинового комплекса
Лабораторные тесты Показания при дефиците факторо!1
VII X V II
Протромбиновый Н н н ЧН
АПТВ Норма чн чн чн
Протромбиновый при добавлении:
а) старой нормальной сыворотки Норма Норма Н н
б) Ва5О4-плазмы Н Н Норма н
Тест с ядом гюрзы Норма Н Н н
Тест с ядом эфы Норма Норма Норма н
Примечание. Н - нарушено; ЧН - часто нарушено.
76

вводят внутривенно в дозах от 50 до 100 ед 2 раза ной симптоматики, но при ней все же часты ме-
в день. Высокоэффективен также препарат реком- норрагии, кровотечения в родах и при хирургичес-
бинантного активированного фактора VII (Ново- ких вмешательствах. Главным отличием легких
Сэвен). В дозах от 20 до 70 мкг/кг внутривенно форм является непостоянство геморрагических
этот препарат при повторных введениях с интер- проявлений, периодичность их появления при
валами в 2,5-3 ч обеспечивает надежное купиро- длительных "светлых" промежутках.
вание кровотечений у больных с дефицитом фак- Латентные формы, как правило, бессимптом-
тора VII [45, 48]. ны и выявляются обычно лишь при лабораторном
обследовании родственников больных.
Дефицит факторах (болезнь Стюарта-Пра- Диагностика. Наиболее типичный лаборатор-
уэра) ный признак - удлинение протромбинового вре-
Идентификация этого фактора и его наслед- мени при одновременном, хотя и менее выражен-
ственный дефицит впервые были осуществлены ном, замедлении свертывания в АПТВ. Тромби-
ТР. Telfer et al. (1956) и С. Hougieetal. (1957), рас- новое время свертывания и уровень фибриноге-
познавшими этот редкий геморрагический диатез на в плазме при этом заболевании остаются в
в двух семьях (Прауэра и Стюарт). В России бо- нормальных пределах. При тяжелых формах бо-
лезнь впервые была описана в 1965 г. З.С. Барка- лезни Стюарта-Прауэра протромбиновое время
ганом и соавт [3]. удлиняется до 70 с и более, при формах средней
Наследование. Редкое заболевание, описан- тяжести - до 40-70 с, при легких формах - до 20-
ное в литературе лишь в 300 семьях, наследует- 40 с (при норме - 12-15 с).
ся по неполному аутосомно-рецессивному типу. От дефицита фактора VII болезнь Стюарта-
Клиника. Тяжесть болезни Стюарта-Прауэра Прауэра отличается тем, что при ней удлинено
варьирует от тяжелых (у гомозиготов) до легких и время свертывания в коагуляционных тестах с
латентных форм (у гетерозиготов). Между тяжес- ядами гадюки Рассела и гюрзы, тогда как при изо-
тью болезни и степенью дефицита фактора X лированном дефиците фактора VII показания этих
имеется соответствие - при тяжелых формах кон- проб остаются нормальными и не нарушается
центрация в плазме фактора X колеблется в пре- АПТВ.
делах 1-2% (при средней норме около 100%), при От дефицита фактора V нарушение показаний
формах средней тяжести - от 2 до 5%. при легких протромбинового теста при болезни Стюарта-
формах - от 5 до 15%, при латентных - выше 15%. Прауэра отличается тем, что оно не нормализу-
Спонтанная кровоточивость разной степени вы- ется ВаЗО4-плазмой, но исправляется добавлени-
раженности регистрируется при тяжелых формах ем старой сыворотки (см. табл. 15).
и в меньшей степени при формах средней тяжес- Диагноз уточняют количественным определе-
ти. Латентные формы протекают не только без нием фактора X с помощью специальных фир-
спонтанной кровоточивости, но и без больших менных диагностических наборов, в состав ко-
посттравматических и послеоперационных гемор- торых входят образцы плазмы, лишенные фак-
рагии. тора X.
При тяжелых формах болезни геморрагии воз- Лечение. Терапия больных с дефицитом фак-
никают в период новорожденности, проявляются тора X проводится теми же препаратами, как и при
кефалогематомами, кровоизлиянием в мозг и его дефиците фактора VII, т.е. внутривенными введе-
оболочки, профузными желудочно-кишечными ниями СЗП и концентратов факторов протромби-
кровотечениями. Часты петехиально-пятнистые нового комплекса. Разница состоит лишь в часто-
кровоизлияния в кожу, подкожные гематомы, дли- те введения этих препаратов - при дефиците
тельные носовые и десневые кровотечения. Хи- фактора X из-за значительно большей продолжи-
рургические вмешательства - от удаления зубов тельности жизни последнего в циркуляции, транс-
до полостных операций, роды и аборты - сопро- фузии плазмы в дозе 7-10 мл/кг или PPSB в до-
вождаются профузными и длительными кровоте- зах 15-20 ед/кг могут проводиться 1 раз в 24-36
чениями, ведут к развитию анемизации. Возмож- ч, а нередко и 1 раз в 48 ч (под контролем про-
ны изнуряющие мено- и метроррагии. Гемартро- тромбинового времени), тогда как при дефиците
зы и внутримышечные кровоизлияния крайне ред- фактора VII такое введение следует повторять
ки. через каждые 2-4 ч.
При болезни средней тяжести преобладают Препараты витамина К при наследственном
маточные, носовые и десневые кровотечения, ге- дефиците фактора X, как и при генетически обус-
моррагии в кожу, кровотечения при травмах и опе- ловленных дефицитах всех других факторов про-
рациях. тромбинового комплекса, совершенно неэффек-
Легкая форма болезни не дает столь выражен- тивны.
77

Локальную и неспецифическую гемостатичес- новом тесте и в АПТВ с преобладанием первого.


кую терапию при болезни Стюарта-Прауэра осу- Эти нарушения, как видно из табл. 15, устраня-
ществляют теми же методами, что и при дефици- ются добавлением к плазме больного BaSO4-
те других факторов свертывания (см. выше). плазмы, но не старой сыворотки и не добавле-
нием яда гюрзы. Нормализуется протромбиновое
Дефицит фактора V (парагемофилия) время и при добавлении к плазме больных об-
В основе этого заболевания, впервые описан- разцов плазм, полученных у пациентов с глубо-
ного R.A.Owren в 1947 г., лежит дефицит компо- ким дефицитом факторов VII, X и II. В отличие
нента протромбинового комплекса, получившего от этого, старая нормальная плазма (суточного
обозначения как лабильный фактор, проакцеле- хранения) не корригирует протромбиновое вре-
рин, Ас-глобулин или фактор V. Этот фактор син- мя у больных с дефицитом фактора V. Диагноз
тезируется, как и факторы VII, X, II и IX, гепатоци- уточняется количественным определением фак-
тами, но в отличие от последних в его образова- тора V
нии не участвует витамин К, в силу чего он обо- Лечение. Заместительную терапию проводят
значается как витамин К-независимый компонент свежезамороженной или антигемофильной плаз-
протромбинового комплекса. Фактор V по многим мой в дозах 15 мл/кг через каждые 12-15 ч. Пре-
свойствам сходен с фактором VIII - он лабилен, доперационную и предродовую подготовку боль-
плохо сохраняется в консервированной крови и ных такими трансфузиями лучше начинать за 1-2
плазме, почти полностью утилизируется в процес- дня до операции или родоразрешения. При ма-
се свертывания крови, исчезает из сыворотки при лых травмах и операциях надежный гемостаз мо-
хранении ее в течение 1 ч при 37°С. Он не сорби- жет быть обеспечен вдвое меньшим количеством
руется сульфатом бария и подобно фактору VIII переливаемой плазмы.
ингибируется активированным протеином С. Как Локальную и неспецифическую терапию про-
и фактор VIII, фактор V не обладает ферментны- водят так же, как и при лечении дефицита факто-
ми свойствами, а является лишь активатором про- ров VII иХ.
цесса гемокоэгуляции, ускоряя в сотни раз акти-
вацию фактора X и трансформацию протромби- Сочетанный наследственный дефицит фак-
на в тромбин. О генетическом родстве факторов торов V и VIII
VIII и V говорит также наличие особого вида коа- Учитывая большую редкость дефицита факто-
гулопатии, характеризующегося сочетанием этих ра V, комбинированный дефицит двух нефермент-
двух дефицитов [32, 33, 49]. ных лабильных акцелераторов свертывания, ка-
Наследование. В литературе описано два типа кими являются факторы V и VIII, выявленный к
наследования дефицита фактора V: аутосомно- настоящему времени более чем у 100 больных,
доминантный с неполной экспрессией патологи- не может считаться случайным явлением. Причи-
ческого гена и аутосомно-рецессивный. Эти дан- ны взаимосвязи этих дефектов остаются не впол-
ные говорят о полигенности синтеза фактора V. не выясненными, и в разное время выдвигались
Клиника. Выраженность геморрагического син- различные гипотезы для объяснения указанной
дрома при дефиците фактора V зависит как от связи. Так, предполагалось, что активность фак-
степени дефицита этого фактора, так и от сопут- тора V контролируется аутосомным локусом, ко-
ствующих нарушений в других звеньях системы торый ответственен и за синтез пептида, входя-
гемостаза (дефицита фактора VIII и фактора Вил- щего в состав и фактора VIII [26, 32]. По уточнен-
лебранда и др.). Наиболее характерны синячко- ной гипотезе J.B. Graham в основе данной комп-
во-петехиальная кровоточивость, носовые и дес- лексной патологии лежит недостаточность синте-
невые кровотечения, мено- и метроррагии, кро- за фермента, активирующего как фактор V, так и
воизлияние в конъюнктивы и другие области гла- фактор VIII [49]. После открытия ингибитора фак-
за. Возможны кровотечения из пупка, желудочно- торов V и VIII, каковым является протеин С, была
кишечные геморрагии и кровоизлияние в голов- выдвинута концепция связи комплексного дефи-
ной мозг у новорожденных, а также кровотечения цита факторов V и VII! с избыточным действием
при родах и абортах. У больных с выраженными этого антикоагулянта [60].
формами заболевания часты длительные гемор- Выраженность кровоточивости при комплекс-
рагии после удаления зубов, тонзиллэктомии и при ном дефиците факторов V и VIII соответствует
порезах. При уровне фактора V в плазме более степени их недостаточности и, в основном, про-
10% кровоточивость, как правило, уже не возни- текает легко, контролируется трансфузиями СЗП
кает. и введениями криопреципитата.
Диагностика. Нарушение гемостаза характе- С генетической точки зрения, представляют
ризуется удлинением свертывания в протромби- интерес и сочетания дефицита фактора V с врож-
78

денными мезенхимальными дисплазиями - син- цит витамин К-зависимых факторов сверты-


дактилией (A. deVries et al., 1951), буллезным эпи- вания
дермолизом [10], удвоением почечных лоханок и Считается непреложной истиной положение,
ДР- что для всех наследственных коагулопатий харак-
терен изолированный дефицит одного какого-либо
Наследственная гипопротромбинемия фактора свертывания по принципу "один ген -
Крайне редкий геморрагический диатез, впер- одна болезнь", тогда как для приобретенных (вто-
вые описанный S. van Creveld (1954) и A. Quick et ричных) коагулопатий характерна комплексная
al. (1955), объединяет как парезы синтеза протром- недостаточность группы факторов. Этим прави-
бина, так и некоторые молекулярные аномалии лом руководствуются клиницисты, которые при
этого белка. К настоящему времени выявлено око- выявлении комплексного дефицита нескольких
ло 60 семей с указанными формами патологии, факторов всегда ведут поиск воздействий или за-
две из которых были обнаружены нами [1, 2]. болеваний, являющихся причиной таких сочетан-
Данные о наследовании дефицита фактора II ных нарушений гемостаза. Оно распространяет-
неоднородны, хотя все они аутосомны. Все виды ся и на комплексный дефицит витамин К-зависи-
патологии подразделяются на формы с одинако- мых факторов свертывания (см. разд. "Приобре-
вым снижением активности и антигена фактора II тенные геморрагические коагулопатий"). И это
и формы, при которых снижение активности фак- правильно, поскольку такое комплексное наруше-
тора сочетается с нормальным или слабо снижен- ние свертываемости крови в подавляющем боль-
ным уровнем его антигена в плазме, т.е. имеет шинстве случаев является вторичным. Однако в
место диспротромбинемия. настоящее время доказано, что в крайне редких
Клиника. При дефиците фактора II преобла- случаях возможен и наследственный комплексный
дает кровоточивость микроциркуляторного типа - дефицит нескольких факторов свертывания кро-
петехии, экхимозы, синяки; частые, обильные и ви. Выше уже была описана одна из таких форм -
длительные носовые, маточные и десневые кро- комбинированный дефицит факторов V и VIII.
вотечения, упорные геморрагии при порезах, уда- Обнаружены также и редкие формы семейного
лении зубов, хирургических вмешательствах. Тя- дефицита витамин К-зависимых факторов [34,68].
жесть этих симптомов соответствует степени де- В основе этой болезни лежит наследственный
фицита фактора II. Посттравматические и после- дефицит К-витаминзависимой карбоксилазы,
операционные кровотечения надежно купируют- вследствие чего в гепатоцитах не завершается
ся при повышении концентрации протромбина до синтез всех витамин К-зависимых факторов свер-
40% и более. тывания (факторов VII, X, IX и II), активность кото-
Лечение. Заместительную терапию проводят рых в крови низка, тогда как содержание в ней
обычной и свежезамороженной плазмой либо кон- некарбоксилированных и нефункционирующих
центратами витамин К-зависимых факторов свер- факторов, т.е. уровень их антигенов, остается
тывания - PPSB, Prothromplex-T TIM 4 и др. (см. близким к норме. Одновременно снижается син-
терапию дефицита фактора VII). тез и витамин К-зависимых физиологических ан-
При этом следует учитывать, что продолжи- тикоагулянтов - протеинов С и S [68], что накла-
тельность полужизни в циркуляции протромбина дывает отпечаток на клинику заболевания.
составляет около 3-4 дней, в связи с чем введе- Клиника. Характерен смешанный гематомно-
ния PPSB в дозах 20-40 ед/кг или Prothromplex-T микроциркуляторный тип кровоточивости без по-
TIM 4 ME для поддержания гемостаза повторяют ражения суставов. Наиболее часты синяки, пете-
через 3-5 дней в дозе 0,6 ME x нужное повыше- хии, геморрагии в слизистые оболочки, носовые,
ние времени Квика (%) х кг массы тела. десневые, маточные и желудочно-кишечные (осо-
Препараты витамина К при генетически обус- бенно у новорожденных) кровотечения, цефало-
ловленном дефиците или аномалии фактора II не гематомы, подкожные гематомы. Интенсивные и
эффективны и не повышают активности последне- длительные кровотечения возникают после уда-
го в крови. В связи с этим нагрузки витамином К ления зубов и хирургических вмешательств. Вме-
используются для дифференциации генетически сте с тем у больных старше 30-40 лет на фоне
обусловленных и приобретенных (вторичных) кровоточивости могут возникать тромбозы вен,
форм гипопротромбинемии. тромбоэмболии, инфаркты миокарда, тромботи-
Неспецифическую гемостатическую терапию ческие инсульты, что связано с одновременным
при гиподиспротромбинемиях проводят так же, дефицитом протеинов С и S.
как и при наследственном дефиците факторов Диагностика базируется на выявлении гипо-
VII и X. коагуляции в протромбиновом тесте, АПТВ, в те-
Комбинированный наследственный дефи- стах с ядами гюрзы (гадюки Рассела) и эфы, сни-
79

жении активности факторов VII, X, IX и II при их при поддерживающих дозах 0,03-0,04 г/кг.
раздельном определении, резистентности выяв-
ленных нарушений к нагрузке витамином К. Вме- Дисфибриногенемии
сте с тем антигенные маркеры перечисленных Молекулярные аномалии фибриногена очень
факторов свертывания остаются близкими к нор- часты и разнообразны, но в большинстве случа-
ме. Одновременно выявляется дефицит в плаз- ев протекают бессимптомно либо с минимальны-
ме протеина С. ми клиническими проявлениями. Структурные
Терапия. Предупреждение и лечение всех ви- дефекты в аномальных фибриногенах могут ло-
дов геморрагии осуществляют трансфузиями СЗП кализоваться в каждой паре его белковых цепей -
из расчета 10 мл/кг. При больших кровотечениях Аа-Вр- и у, а также в углеводной части молекулы,
и хирургических вмешательствах можно прово- поэтому содержание сиаловых кислот в'после-
дить терапию внутривенными введениями неак- дней может быть сниженным (чаще) или повышен-
тивированных комплексов витамин К-зависимых ным. Вследствие этих изменений чаще всего
факторов, но не Фейба, поскольку последняя со- встречаются следующие аномалии фибриногена:
держит активированные факторы и может из-за 1) нарушение отделения под влиянием тромби-
наличия у больного дефицита протеинов С и S на и протеаз змеиных ядов (рептилазы, арви-
спровоцировать тромботические осложнения. Ло- на, анцистрона и др.) фибринопептидов А (ча-
кальную гемостатическую терапию можно осуще- стый дефект) или фибринопептидов В (редкий
ствлять аппликациями фибринной пленки с тром- дефект) либо обоих пептидов (наиболее мно-
бином и 5-10% аминокапроновой кислоты. Назна- гочисленная группа);
чение последней внутрь или в виде внутривенных 2) формы с преимущественным нарушением ста-
введений противопоказано из-за риска развития билизации фибрина фактором XIII;
тромбоэмболических осложнений. 3) формы с преимущественным нарушением са-
мосборки мономеров фибрина.
Наследственные гипофибриногенемии Все перечисленные выше нарушения могут
Наследственные гипофибриногенемии и осо- сопровождаться повышенной или, наоборот, сни-
бенно дисфибриногенемии - очень часты и раз- женной чувствительностью фибрина к плазмину.
нообразны по характеру изменений в молекулах Согласно принятой международной номенкла-
фибриногена и по степени дефицита этого фак- туре, патологические фибриногены, как и другие
тора в крови. Большинство из форм патологии аномальные белки, обозначаются по городам, где
наследуется по аутосомно-рецессивному типу. была впервые выявлена та или иная форма этой
Клиника. При глубокой гипофибриногенемии патологии.
кровоточивость, как правило, слабо выражена и С клинической точки зрения, чрезвычайно важ-
характеризуется петехиально-синячковым типом ным является то, что дисфибриногенемии могут
с длительными кровотечениями при удалении зу- протекать со следующими нарушениями:
бов и порезах. Наряду со снижением концентра- 1) геморрагическими симптомами (обычно легки-
ции фибриногена в плазме, при данной патоло- ми или умеренными);
гии часто обнаруживается вторичное снижение 2) с наклонностью к тромбозам (см. разд. "Пред-
агрегационной функции тромбоцитов, из-за чего тромботические состояния и тромбофилии"),
кровоточивость у больных может усиливаться при чему не препятствует фоновая гипокоагуляция;
приеме аспирина и других нестероидных проти- 3) с наклонностью как к тромбозам, так и к гемор-
вовоспалительных препаратов. Описаны также рагиям;
сочетания гипофибириногенемии с умеренной 4) с отсутствием каких-либо клинических прояв-
тромбоцитопенией. лений, несмотря на имеющиеся нарушения в
Лечение. Кровотечения из слизистых оболо- коагулограмме.
чек и после удаления зубов обычно хорошо купи- В табл. 16 приведен перечень некоторых из
руются локальными аппликациями гемостатичес- этих разновидностей дисфибриногенемии.
кой губки с орошениями 5-10% аминокапроновой Большинство аномалий фибриногена наследу-
кислотой, приемом последней внутрь в дозе ется по аутосомно-доминантному типу, но неко-
0,2 г/кг. При хирургических вмешательствах заме- торые - по неполному рецессивному типу. При
стительную терапию проводят СЗП, 1 л которой большинстве из них выявляются точечные мута-
эквивалентен 3,0-3,5 г фибриногена, причем для ции с заменой аминокислотных остатков в разных
обеспечения надежного гемостаза первая доза цепях.
фибриногена должна составлять около 0,06 г/сут- Клиника. Многие дисфибриногенемии, несмот-
ки. Повторные введения плазмы или раствора ря на выраженные нарушения свертываемости
фибриногена выполняют с интервалами в 3-4 дня, крови и(или) фибринолиза, протекают бессимп-
80

Таблица 16 тестах с коагулазами змеиных ядов, причем в ука-


Дисфибриногенемии, протекающие занных случаях наблюдается плохое свертыва-
с геморрагиями и (или) тромбозами ние не только плазмы, но и выделенного из нее
С геморрагиями С тромбозами С геморрагиями фибриногена, что служит прямым доказатель-
и тромбозами ством того, что причина коагуляционных наруше-
Бетесда I Осло Балтимора ний лежит в аномалии фибриногена. При ряде
Бонди Дюшар Висбаден других форм дисфибриногенемии наблюдается
Буэнос-Айрес Копенгаген Марбург плохая стабилизация фибрина фактором XIII, из-
Вена Нью-Йорк I, II за чего он становится растворимым в 5М моче-
Гессен I, (I Париж II, III
вине (аномалии Токио, Оклахома и др.), либо
Детройт Чепел-Хилл ill
изменяется сродство плазмина к фибрину. Элек-
Женева Шарлотесвилл
Каракас Хайфа трофоретическое и ПЦР-исследование выделен-
Квебек II ного фибриногена позволяет уточнить природу
Кливленд II его аномалии.
Лондон ill, IV Лечение. В большинстве случаев не требует-
Марсель ся проведение терапии. Купирование кровотече-
Мец ний может осуществляться локальными воздей-
Мюнхен ствиями -давлением, холодом, орошениями ра-
Новый Орлеан створа аминокапроновой кислоты, гемостатичес-
Стони-Брукс
кой губкой или фибриновой пленкой. И лишь в
Франкфурт II, III
отдельных случаях, чаще при травмах и хирурги-
Хьюстон
Чепел-Хилл I, II ческих вмешательствах, показаны внутривенные
Шварцзах трансфузии СЗП или введения раствора фибри-
Аделаида* ногена из расчета 1,5-2,0 г/сутки.
Бетесда III При тромботических дисфибриногенемиях про-
Валенсия* водят профилактику и терапию низкомолекуляр-
Ганновер* ными гепаринами (фраксипарин, фрагмин и др.),
Монреаль II*
при необходимости в сочетании с этапным плаз-
Ленинград*
маферезом.
Парма*
Сан-Жуан*
Сан-Луис* Наследственный дефицит фактора XIII (бо-
Стамбул* лезнь Лаки-Лорана)
Филадельфия* В литературе описано около 400 случаев это-
го редкого заболевания, впервые описанного F.
Примечание. * - В отмеченных случаях имелась дис-
фибриногенемия Duckert и соавт. в 1960 г. Наследуется болезнь
аутосомно по неполному рецессивному типу - у
томно либо с малой кровоточивостью. И лишь при гомозиготов уровень фактора XIII в плазме оста-
некоторых из них выявляется значительная (ано- ется ниже 5%, и заболевание протекает в выра-
малии Парма, Сан-Жуан и др.) или умеренная женной форме, тогда как у гетерозиготов преоб-
кровоточивость (формы Детройт, Мец и др.). Кро- ладает латентное течение дефекта либо отмеча-
воточивость может отсутствовать даже при почти ются лишь геморрагии легкой степени,
полной несвертываемости плазмы при добавле- Фактор XIII состоит из слабосвязанных между
нии тромбина (Париж !). При ряде же форм име- собой субъединиц "А", обладающих трансглута-
ется выраженная наклонность к тромбозам (см. миназной активностью, и субъединиц "В", явля-
табл. 16). ющихся белками-носителями (Д.М. Зубаиров,
Помимо геморрагических и(или) тромботичес- 2000). Период полужизни в циркуляции субъеди-
ких явлений, при дисфибриногенемиях возможна ницы "А" составляет около 8 дней, а субъедини-
и другая симптоматика: плохое заживление ран цы "В" - около 11 дней. В нормальной плазме
из-за плохой стабилизации фибрина фактором XIII количественное соотношение этих субъединиц
{Париж I, Кливленд I, Каракас, Буэнос-Айрес), на- равное, но после свертывания в сыворотке оста-
клонность к абортам (Висбаден, Женева, Хьюс- ется лишь 6-15% субъединиц "А" и почти весь
тон, Вена и др.), мезенхимальные дисплазии (Ле- компонент "В". В гранулах тромбоцитов накапли-
нинград) (Л.П. Папаян, 1985 и др.). вается компонент "А", поэтому именно он преоб-
Диагностика. При различных аномалиях фиб- ладает в местах повреждения сосудов и стаби-
риногена возможно избирательное замедление лизирует в них фибрин.
свертываемости в тромбиновом тесте и(или) в Для оценки активности фактора XIII в плазме
81

используют тест-системы, в которых цитратная рен, что его выявление на фоне нормальных воз-
бедная тромбоцитами плазма разводится раство- растных показаний общих коагуляциоиных тестов
ром очищенного фибриногена, после чего опре- прямо указывает на необходимость исследования
деляют, в каком разведении происходит полное фактора XIII - по растворимости сгустков фибри-
растворение сгустка фибрина в монохлоруксус- на в 5М мочевине.
ной кислоте или в 5М мочевине. Более точным Вторая частая и опасная группа геморрагии -
и доступным методом является определение ак- кровоизлияние в мозг и его оболочки, регистри-
тивности фактора XIII в пробе с хромогенным суб- рующееся в течение первого года жизни почти у
стратом (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001). С этой половины больных, и вызываемая у некоторых из
же целью может быть использован следующий них джексоновская эпилепсия. Сравнительно рано
упрощенный метод количественного определения могут возникать и желудочно-кишечные кровоте-
активности фактора XIII. В основу его положен чения, макрогематурия, кровоизлияния в брюш-
принцип оценки лизиса нестабилизированного ную полость и в забрюшинное пространство, ко-
фибрина в 5% растворе монохлоруксусной кис- торые имитируют хирургические заболевания ор-
лоты. Растворимый фибрин получают из очищен- ганов брюшной полости, почечную колику, внема-
ного препарата фибрин-мономера с помощью точную беременность.
реагента фирмы Технология-Стандарт (г. Барна- При легких формах заболевания с уровнем
ул). Этот реагент добавляют к различным разве- фактора XIII в плазме выше 3-5% гематомы, как
дениям исследуемой плазмы и определяют то правило, уже не возникают и наблюдаются пре-
наибольшее разведение плазмы, в котором имущественно посттравматические кровотечения.
фибриновый сгусток еще не лизируется. Характерная черта выраженного дефицита фак-
Активность фактора XIII рассчитывают в про- тора XIII - плохое заживление ран (обычно вто-
центах относительно результатов аналогичного ричным натяжением). Это нарушение устраняет-
определения, проведенного на контрольной нор- ся введением в организм больного гемопрепара-
мальной плазме по формуле: тов, содержащих фактор XIII.
Диагностика. Глубокий дефицит фактора XIII
Активность Р иссл. (менее 6%) выявляется по растворимости сгуст-
фактора XIII, = 100%, ков фибрина в 5М мочевине или в 1% монохлор-
% Р контр. уксусной кислоте, менее выраженные - в тестах
с хромогенным субстратом и в иммунологических
где Р иссл. - наибольшее разведение исследуе- определениях.
мой плазмы, в котором еще сохраняется сгусток; Наследственный дефицит фактора XIII следу-
Р контр. - наибольшее разведение контрольной ет дифференцировать со множеством приобре-
нормальной плазмы, в котором еще сохраняется тенных преходящих форм указанной патологии,
сгусток. начиная с депрессий этого фактора при ДВС-син-
Чувствительность метода составляет 91 %, спе- дромах и массивных тромбозах (формы потреб-
цифичность - 85%, коэффициент вариации при ления) и кончая формами, обусловленными цир-
повторных исследованиях - 8,5%. (см. решение розами и опухолями печени, уремией, примене-
на выдачу патента от 20.11.2002 по заявке А.П. нием ртутных мочегонных, полимиксина В, стреп-
Момота, Н.В. Сидор №2001121101/14 от токиназы и др. Отмечено также снижение этого
26.07.2001). фактора при полицитемии, миеломной болезни,
Раздельное определение субъединиц "А" и "В" болезни Вальденстрема, лейкозах и злокаче-
проводится иммунологически с помощью специ- ственных новообразованиях.
фических антисывороток. Лечение. Купирование кровотечений обычно
Наследственный дефицит фактора XIII чаще достигается трансфузиями СЗП в дозах 10-
всего связан с нарушением синтеза субъединицы 15 мл/кг, которые следует повторять через каж-
"А". При всех видах массивного внутрисосудисто- дые 4-5 дней, либо введениями адекватных доз
го свертывания крови также потребляется и исто- криопреципитата. Присутствие в крови больных
щается компонент "А", тогда как содержание в ингибитора фактора XIII требует применения этап-
плазме компонента "В" существенно не меняет- ного плазмафереза и сорбции антител на колон-
ся. ках с протеином-А-сефарозой.
Клиника. Самый частый и наиболее ранний При лечении больных с дефицитом фактора
признак дефицита фактора XIII - медленное за- XIII широко используют также АКК в дозах 0,2 г/кг,
живление пупочной ранки и повторные геморра- что препятствует лизису нестабилизированного
гии из нее на протяжении первых 2-3 недель жиз- фибрина и стимулирует другие звенья системы
ни. Этот "пупочный синдром" настолько характе- гемостаза.
82

Геморрагические диатезы, обусловленные нормального фибриногена.


наследственным гиперфибринолизом Лечение. Используются экзогенные ингибито-
К этим редким видам кровоточивости принад- ры фибринолиза - АКК до 15-18 г/сутки, транек-
лежат формы, обусловленные наследственным самовая кислота до 1,5 г/сутки, а также Памба или
дефицитом главного ингибитора плазмина - а2- Амбен - до 1-2 г/сутки внутрь или внутривенно.
антиплазмина и наследственная гиперпродукция Для купирования и предотвращения больших ге-
активатора плазминогена тканевого типа. моррагии применяют повторные трансфузии СЗП
Первое из этих заболеваний впервые описано в дозах до 1 л/сутки.
К. Koieetal. (1978), а также N. Aoki etal. (1979) и
С Kluft etal. (1979). Наследственное повышение уровня в плаз-
Заболевание наследуется аутосомно, протека- ме ТПА - вторая причина развития кровоточиво-
ет с выраженной кровоточивостью смешанного сти вследствие гиперфибринолиза. Болезнь, впер-
типа. вые описанная N.A. Both etal. (1983), A. Estelleset
Диагноз устанавливается по спонтанному про- al. (1984) и J. Aznaretal. (1984), прослежена в не-
грессирующему лизису сгустков крови за 5-10 ч скольких семьях в 2-3 поколениях. Она характе-
инкубации при 37°С при нормальных показате- ризуется легким возникновением геморрагии при
лях коагуляционного и тромбоцитарного гемос- травмах, ушибах, экстракции зубов (кровотечения
таза и нормальной стабилизации фибрина фак- длятся по нескольку дней) и хирургических вме-
тором XIII (сгустки не растворяются в 5М моче- шательствах. Содержание в плазме фибриноге-
вине). Добавление к исследуемой крови или на и фактора XIII достаточное. Наиболее типич-
плазме 1/3-1/5 части нормальной плазмы в ка- ные признаки - рыхлость сгустка, ускорение эуг-
честве источника а2-антиплазмина, а также очи- лобулинового лизиса при нормальном содержа-
щенного а2-антиплазмина полностью купирует нии плазминогена и ингибиторов фибринолиза (а2-
этот повышенный лизис сгустков, что является антиплазмина). Резко повышен в плазме ТПА,
патогномоничным признаком болезни. Эуглобу- причем эта активность ингибируется антисыворот-
линовый лизис исследуемой плазмы также по- кой к ТПА.
вышен, но уровень ПДФ в ней, как и при других Лечение не разработано. Применяются транс-
видах первичного фибринолиза, существенно не фузии плазмы и введения антипротеаз - траси-
повышается, как и лизис внутривенно вводимого лола или контрикала в больших дозах.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ

ИЗОЛИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ДЕФИЦИТА ИЛИ ИНГИБИЦИИ


ОТДЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
Среди приобретенных коагулопатий преобла- - к профузным желудочно-кишечным кровотече-
дают формы, характеризующиеся комплексными ниям и кровохарканью. В целом геморрагический
нарушениями в разных звеньях системы гемос- синдром не отличается существенно от такового
таза и сопряженным дефицитом нескольких фак- при болезни Стюарта-Прауэра, но четко привя-
торов свертывания крови. Среди них встречают- зан к клиническим и лабораторным признакам
ся и такие виды коагулопатий, при которых име- амилоидоза и лежащим в его основе заболевани-
ется депрессия или ингибиция отдельных компо- ям, в первую очередь туберкулезу. Дефицит фак-
нентов свертывающей системы крови. Далее тора X и геморрагический синдром отягощают те-
рассматриваются некоторые виды таких патоло- чение и прогноз при амилоидозе, усиливают ане-
гий. мизацию больных, диспротеинемию и азотемию.
Диагностика базируется на выявлении симп-
Приобретенный дефицит фактора X томов основного заболевания - гепатоспленоме-
Этот вид коагулопатий выявляется у части галии, лимфаденопатии, положительной пробы с
больных с системным амилоидозом и связан не конго-рот, диспротеинемии, альбуминурии и дис-
со снижением синтеза фактора X в печени, а с функции почек и т.д. в сочетании с глубоким де-
ускоренной убылью этого фактора из циркуляции фицитом фактора X - значительным удлинением
вследствие его поглощения амилоидом. Это ве- протромбинового времени, свертывания в АПТВ
дет к появлению у больных амилоидозом гемор- и в тесте с ядом гюрзы, большим снижением кон-
рагических осложнений в виде петехий, синяков, центрации фактора X в плазме (иногда в сочета-
кровотечений при минимальных травмах, иногда нии с дефицитом фактора V).
83

От врожденного дефицита фактора X данный Так, например, лечение промиелоцитарной лей-


синдром отличается поздним, вторичным сниже- кемии транс-ретиноидной кислотой сопровожда-
нием уровня этого фактора на фоне симптомов ется нормализацией уровня фактора XIII в плаз-
амилоидоза, а также тем, что трансфузии плаз- ме [24].
мы и введения концентратов факторов протром- Вместе с тем всегда необходимо иметь в виду
бинового комплекса (PPSB и др.) лишь очень крат- то обстоятельство, что дефицит фактора XIII мо-
ковременно и слабо повышают уровень этого жет играть важную роль в генезе тяжелых, подчас
фактора в плазме больного, почти не улучшают смертельных геморрагических осложнений при
показаний протромбинового теста, что связано с многих воспалительных и опухолевых заболева-
быстрой убылью вводимого фактора из циркуля- ниях. Поэтому во всех случаях возникновения та-
ции в ткани, содержащие амилоид. Вместе с тем ких серьезных осложнений наряду с диагности-
in vitro при добавлении к плазме больного 1/5-1/3 кой ДВС-синдрома, депрессией содержания тром-
объема нормальной плазмы происходит коррек- боцитов в крови и другими нарушениями гемос-
ция протромбинового и других коагуляционных таза всегда нужно иметь в виду и вероятность
тестов. депрессии фактора XIII, включать определение
Лечение дефицита фактора X при амилоидо- последнего в план обследования больных с вы-
зе практически неэффективно; заместительная раженной кровоточивостью и плохим заживлени-
терапия не приносит ощутимой пользы. ем послеоперационных ран.
Практическое значение такого контроля чрез-
Приобретенный дефицит фактора VII вычайно велико, поскольку ликвидация дефици-
Этот феномен наблюдается при нефротичес- та фактора XIII эффективно и быстро купирует
ком синдроме и обусловлен интенсивным сбро- обусловленные им кровотечения, меняет картину
сом фактора VII, а в части случаев и факторов IX заболевания. С этой целью выполняются транс-
и XI, с мочой. В отличие от этого уровень фактора фузии (СЗП) в дозе 10 мл/кг 1 раз в 5-7 дней, по-
X в плазме таких больных не только не снижает- скольку продолжительность жизни внутривенно
ся, но нередко повышается. Это объясняется тем, введенного фактора XIII соответствует указанно-
что фактор X почками не выделяется, а синтез его му выше сроку. В подобных случаях высокоэф-
при нефротическом синдроме, как и других бел- фективны и внутривенные введения очищенных
ков, существенно усиливается. концентратов фактора XIII или рекомбинантного
Другой причиной изолированного дефицита компонента "А" этого фактора [13, 21].
фактора VII служит интоксикация парами трихло-
рэтилена или содержащими это вещество клея- Нарушения, обусловленные действием ан-
ми и горючими смесями. Геморрагический синд- тител к отдельным факторам свертывания
ром при таком отравлении сочетается с удлине- крови
нием протромбинового времени и снижением кон- Подавляющее большинство таких коагуляци-
центрации фактора VII в плазме. Лечение препа- онных нарушений приходится на ингибирование
ратами витамина К при таких интоксикациях не аутоантителами фактора VIII и фактора Виллеб-
эффективно, но после устранения контакта боль- ранда, значительно реже факторов IX, V, VII, II и
ного с источниками трихлорэтилена постепенно XI. Подобного рода антитела, преимущественно
нормализуется протромбиновое время и исчеза- анти-VIII в различных титрах, как указано в соот-
ют геморрагические проявления. ветствующем разделе настоящего руководства,
возникают у больных гемофилией. Однако неред-
Приобретенный (вторичный) дефицит фак- ко такие ингибиторы факторов свертывания, осо-
тора XIII бенно анти-VIII, появляются в крови больных с
При многих видах патологии зарегистрирован другими заболеваниями, а также в терминальном
преходящий вторичный дефицит фактора XIII, периоде беременности и в раннем перинаталь-
сопровождающийся тяжелыми геморрагическими ном периоде. Они регистрируются как у мужчин,
осложнениями. Особенно много сообщений о та- так и у женщин, ведут к развитию подчас весьма
ких осложнениях содержится в описаниях неспе- тяжелых, а иногда катастрофических геморраги-
цифического язвенного колита и болезни Крона ческих осложнений, которые нередко ошибочно
[12, 18, 21, 28], при заболеваниях пищевода и трактуются врачами как острые ДВС-синдромы.
желудка [22], острых и хронических лейкозах [12, В литературе имеется множество описаний тако-
28], миелодиспластических синдромах и ряде дру- го внезапного развития тяжелой кровоточивости
гих видах патологии. При успешной этиотропной преимущественно в послеродовом периоде и у
и патогенетической терапии этих заболеваний больных с лейкозами, лимфопролиферативными
дефицит фактора XIII постепенно сходит на нет. заболеваниями и иммунно-аллергическими син-
84

дромами, в том числе при аллергических реакци- геморрагический синдром.


ях на пенициллин и другие лекарственные препа- При неопухолевых (иммунных) заболеваниях
раты, на ужаления ос и др. [8, 9]. приносит пользу плазмозамена (по 2,0-2,5 л
Большинство антител к фактору VIII и к другим плазмы) и назначение иммуномодулирующих
факторам свертывания крови принадлежит к раз- препаратов - преднизолона, циклоспорина или
личным субклассам IgG. циклофосфамида в обычных терапевтических
Клиника. Повышение в высоком титре анти- дозах. При отсутствии эффекта от преднизоло-
тел к фактору VIII или к другим факторам сверты- нотерапии переходят на назначение иммуномо-
вания сопровождается большими геморрагиями дуляторов цитостатического действия (азатиоп-
в мягкие ткани, в том числе подкожными гемато- рина, циклоспорина и др.) в средних терапевти-
мами, ретроперитонеальными кровоизлияниями, ческих дозах.
иногда с симптомами кишечной непроходимости Своевременное правильное распознавание и
и асфиксией, желудочно-кишечными кровотечени- современные методы терапии позволили резко
ями. При лейкозах, миелодисплазиях и солидных снизить летальность больных с ингибиторами
опухолях такой синдром может быть дебютным и факторов VIII или IX, которая еще недавно дохо-
предшествовать выявлению основного заболева- дила до 22% и более [8].
ния.
Диагностика. При наличии ингибитора к фак- Антитела к фактору Виллебранда (приобре-
тору VIII или IX удлиняется АПТВ (более чем на тенный синдром Виллебранда)
8-10 с по сравнению с контролем), но остаются • Синдром Виллебранда иммунного генеза -
нормальными протромбиновое время и время редкая форма патологии, возникновение которой
кровотечения, нет снижения уровня фибриноге- связано либо с моноклональными гаммапатиями
на в плазме и тромбоцитопении; Д-димер, как (лимфомы, лимфосаркомы, болезнь Вальденст-
правило, не повышен. По этим признакам ис- рема, миелома и др.), либо с системной иммун-
ключается ДВС-синдром. В тестах смешивания с ной патологией - красной волчанкой, полимиози-
нормальной плазмой коррекция АПТВ не выяв- том, синдромом Съегрена, узелковым периарте-
ляется ни сразу, ни после инкубации смеси в риитом и др. Единичные случаи описаны при син-
течение 2 ч. Количественное определение титра дромах Фелти, Элерса-Данло, диабете, острых
ингибитора в единицах Бегесда осуществляется гемолитических анемиях, иногда же этот синдром
так же, как и при диагностике ингибиторной ге- развивается на фоне полного благополучия без
мофилии. От антифосфолипидного синдрома каких-либо видимых причин, хотя тщательное об-
эффекты ингибиторов факторов свертывания следование выявляет у части таких больных одну
отличаются нормальными показаниями времени из форм гаммапатии.
коагуляции в тестах с разведенными ядом гюр- Клиника. Картина заболевания складывается
зы и гадюки Рассела, а также тем, что наруше- из симптоматологии основной (фоновой) болез-
ния свертывания не корригируются добавлени- ни и наслоившегося на него геморрагического син-
ем детрита разрушенных тромбоцитов или эрит- дрома. Последний может возникать как остро и
рофосфатида. неожиданно, так и постепенно, исподволь. Среди
При наличии иммунных ингибиторов других больных преобладают лица старше 50 лет (за ис-
факторов свертывания крови (факторов X, V и II) ключением случаев развития синдрома Виллеб-
выявляется удлинение свертывания не только в ранда при системной красной волчанке или у под-
АПТВ, но и в протромбиновом тесте, которое так- вергшихся множественным гемотрансфузиям).
же не корригируется добавлением в смесь нор- Преобладают носовые и десневые кровотечения,
мальной плазмы. синячковость, меноррагии, длительные и обиль-
Лечение. С целью купирования острого гемор- ные кровотечения при порезах и после удаления
рагического синдрома используются внутривен- зубов, иногда наблюдаются желудочно-кишечные
ные введения рекомбинантного фактора Vila (пре- кровотечения.
парат НовоСэвен) либо Фейба в тех же дозах, ка- Диагностика базируется на выявлении симпто-
кие рекомендуются для лечения ингибиторной ге- мов фонового заболевания и наслоившегося на
мофилии. В заместительную терапию включают него геморрагического синдрома. Следует обра-
внутривенные введения концентратов факторов щать внимание на наличие признаков системного
VIII или IX (по 100-200 ед/кг). иммунного процесса (лихорадка, артралгия, лим-
Успешная противоопухолевая терапия способ- фаденопатия, диспротеинемия, ускоренная РОЭ и
ствует прогрессирующему снижению титра инги- др.)либоопухолевыхзаболеваний, особенно про-
битора вплоть до его полного исчезновения из текающих с гаммапатией (лимфомы, болезнь
крови пациента. При этом быстро сходит на нет Вальденстрема, миеломная болезнь и др.).
85

При исследовании системы гемостаза выявля- ти фактора VIII. Бестромбоцитарная плазма боль-
ются значительное удлинение времени кровоте- ных снижает ристомицин-агрегацию тромбоцитов
чения в тестах Айви, Борхгревика, А.С. Шитико- при добавлении ее к нормальной богатой тром-
вой и др., значительное снижение ристомицин- боцитами плазме (тест смешивания).
агрегации тромбоцитов и активности фактора Лечение больных с иммунной ингибицией фак-
Виллебранда в плазме, в части случаев - удли- тора Виллебранда такое же, как и больных с ин-
нение свертывания в АПТВ и снижение активнос- гибитором фактора VIII.

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ПАРАПРОТЕИНЕМИЯХ И ДИСГЛОБУЛИНЕМИЯХ


Подобного рода нарушения чаще всего связа- тельными формоловой реакцией и СИА-тестом,
ны с иммунокомплексными заболеваниями и нео- выявлении аномалий тяжелых и легких цепей гам-
пластическими процессами, преимущественно в маглобулинов и др.
лимфоидно-плазмоклеточном аппарате (миелом- Со стороны системы гемостаза часто выявля-
ная болезнь, макроглобулинемия, болезнь тяже- ются дисфункция тромбоцитов, удлинение тром-
лых цепей, лимфопролиферативные заболева- бинового времени при нормальном или повышен-
ния). Главной причиной кровоточивости при всех ном содержании фибриногена в плазме и при от-
этих видах патологии являются дисфункция тром- рицательных результатах паракоагуляционных
боцитов и снижение их тромбопластической ак- тестов (этанолового, протаминсульфатногои др.).
тивности. Отчасти она зависит и от импрегнации В связи с нарушением конечного этапа свертыва-
стенок сосудов иммуногликопротеинами и от ин- ния крови могут в той или иной степени изменять-
гибиции патологическими белками конечного эта- ся показания общих коагуляционных тестов —
па свертывания крови - взаимодействия тромби- АПТВ и др. при наличии в плазме криоглобули-
на с фибриногеном и полимеризацией фибрин- нов. Тромбиновое время и показания общих коа-
мономеров. гуляционных тестов могут быть нарушенными в
Клиника. Преобладает кровоточивость микро- большей степени при 20-22°С, чем при 37°С.
циркуляторного типа - петехиально-пятнистые При парапротеинемиях и наличии макроглобу-
кровоизлияния в кожу, носовые и десневые кро- линовых комплексов может наблюдаться также ин-
вотечения, меноррагии, кровотечения при паре- гибиция факторов VIII и IX [24, 30]. Иногда эти на-
зах и после удаления зубов, но возможны и серь- рушения приобретают некоторое сходство с гипер-
езные кишечные кровотечения и кровоизлияния в гепаринемией.
мозг. Лечение. Купирование геморрагического син-
Диагностика основывается на выявлении свя- дрома надежно обеспечивается успешной тера-
зи геморрагического синдрома с глубокой дис- пией основного заболевания в сочетании с этап-
протеинемией - от значительного ускорения РОЭ ным плазмаферезом - удалением по 500-700 мл
(более 40 мм/ч) до высокой гипергаммаглобули- плазмы 3 раза в неделю до снижения уровня в
немии, в части случаев с М-градиентом, положи- ней патологических белков.

ДЕФИЦИТ ВИТАМИН К-ЗАВИСИМЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ


Среди приобретенных (вторичных) видов па- емом энтеральных антибиотиков широкого
тологии гемостаза этот синдром, характеризую- спектра действия, после резекций больших
щийся нарушением синтеза в гепатоцитах и сни- сегментов тонкой кишки и т.д.
жением содержания в плазме факторов VII, X, IX Формы, связанные с нарушением поступления
и И, является наиболее частым и клинически важ- в кишечник желчи вследствие закрытия обще-
ным. го желчного протока опухолью (рак головки под-
Различают следующие этиопатогенетические желудочной железы или фатерова сосочка) или
варианты этого синдрома: камнем, что приводит к полному прекращению
- Неонатальные формы, связанные с недоно- всасывания в кишечнике жирорастворимого ви-
шенностью новорожденных и недостаточным тамина К.
синтезом в кишечнике витамина К. Формы, обусловленные вытеснением из мета-
- Формы, обусловленные кишечным дисбактери- болизма витамина К его конкурентными анта-
озом и недостаточным поступлением из кишеч- гонистами - антикоагулянтами непрямого дей-
ника в кровь и печень витамина К, - при про- ствия (АНД) - кумаринами и идандионами, а
фузных поносах, кишечных дисбактериозах, в также некоторыми токсическими агентами -
том числе обусловленных длительным при- клеями (Гумброл и др.), ядами тропических
86

моллюсков рода Conus и др. Следует помнить, Наиболее поздно - через 5 суток - наступает сни-
что некоторые кумарины (варфарин) входят в жение протромбина (фактора II), и такое же вре-
состав крысиных ядов, попадание которых в мя требуется для его восстановления. Этими вре-
пищу (случайное или преднамеренное) ведет менными параметрами определяются и сроки, и
к развитию тяжелейших, нередко смертельных, степень тяжести развития геморрагического син-
геморрагических осложнений. дрома при возникновении К-витаминной недоста-
- Тяжелые поражения паренхимы печени (ост- точности, а также реализация антитромботичес-
рые дистрофии, затяжные формы инфекцион- кого эффекта в процессе лечения антикоагулян-
ных гепатитов, особенно их желтушные вари- тами непрямого действия (максимум его наступа-
анты, циррозы печени и др.) также сопровож- ет к 4-5-му дню приема кумаринов в лечебных
даются нарушением синтеза в этом органе дозах), в том числе и риск развития геморраги-
факторов свертывания крови. Однако при этих ческих осложнений при хирургическом лечении
заболеваниях наблюдается депрессия не толь- механической желтухи.
ко витамин К-зависимых факторов VII, X, IX и Приведенные данные свидетельствуют также
II, но и не зависящего от витамина К фактора о том, что на ранних этапах развития К-витамин-
V, учет динамики которого облегчает разграни- ной недостаточности меняются как проявления
чение печеночных и внепеченочных форм ге- геморрагического синдрома, который начинается
моррагического синдрома. с микроциркуляторной кровоточивости, к чему
Формы, обусловленные недостаточностью ви- затем (через 4-6 дней) присоединяется гематом-
тамина К, в том числе и действием непрямых ан- ный вид этой патологии, так и показания лабора-
тикоагулянтов, отличаются от поражений парен- торных тестов, которые в первые двое суток ха-
химы печени и тем, что при них нарушается лишь рактеризуются депрессией показаний протромби-
конечная фаза образования факторов VII, X, IX и нового теста, а затем АПТВ и конечного этапа про-
II - их карбоксилирование, вследствие чего в кро- цесса свертывания кррви.
воток они поступают в нормальном количестве, Разграничение депрессий витамин К-зависи-
но в незавершенном виде, из-за чего лишены воз- мых факторов, обусловленных недостаточностью
можности взаимодействовать с ионами кальция этого витамина и патологией паренхимы печени,
исфосфолипидными матрицами, т.е. участвовать облегчается не только учетом других проявлений
в свертывании крови. Такие незавершенные фак- болезни и определением PIVKA, но и простой про-
торы обозначаются аббревиатурой PIVKA (Protein бой с парентеральной (внутривенной или внутри-
Induced by Vitamin K Absent). PIVKA определяют- мышечной) нагрузкой препаратами витамина К,
ся иммунологически. Их содержание в плазме при или К2 либо викасолом. Последние не эффектив-
всех видах недостаточности витамина К остается ны при паренхиматозном генезе дефицита вита-
нормальным, тогда как при гибели гепатоцитов - мин К-зависимых факторов, но устраняют нару-
сниженным. шения гемокоагуляции и геморрагический синд-
Для понимания патогенеза геморрагического ром при всех видах недостаточности этого вита-
синдрома очень важен учет динамики и значения мина и при приеме непрямых антикоагулянтов.
дефицита отдельных витамин К-зависимых фак- Следует также иметь в виду, что при всех ви-
торов. Депрессия их при дефиците или конкурен- дах К-гиповитаминоза нарушается синтез в пече-
тной ингибиции витамина К возникает неоднов- ни и двух физиологических антикоагулянтов-про-
ременно, и в такой же степени разновременно теинов С и S. В силу этого при определенных ус-
восстанавливается их активность в плазме при ловиях геморрагический синдром при К-гиповита-
выходе из такой депрессии, что обусловлено раз- минозе может в ряде случаев (особенно у ново-
ной продолжительностью жизни этих факторов в рожденных) сочетаться с тромботическими ослож-
циркуляции. Так, фактор VII, который первым сни- нениями и ишемическими некрозами на кончиках
жается при К-гиповитаминозе (уже к концу первых пальцев, ушах, кожи груди и живота, реже - в дру-
суток), продолжительность жизни которого в кро- гих местах.
ви составляет около 2-3 ч, первым же и начинает Угроза развития такого синдрома резко возра-
восстанавливаться после ликвидации дефицита стает при сочетании К-гиповитаминоза с различ-
витамина К. Соответственно депрессия факторов ными инфекциями и в особенности при инфекци-
X и IX наступает лишь через 48 ч после возникно- онно-септическом ДВС-синдроме, поскольку пос-
вения дефицита витамина К и за такое же время ледний сам по себе сопровождается значитель-
восстанавливается при ликвидации последнего. ным дефицитом протеина С.
87

ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ


Заболевание связано с глубокой депрессией моррагического синдрома парентеральным вве-
витамин К-зависимых факторов, возникает на 2- дением препаратов витамина К подтверждает
5-й день жизни, проявляясь генерализованной диагноз.
кровоточивостью. Эта "отсроченность" отличает Лечение. Немедленное внутривенное введе-
гемаррагическая болезнь новорожденных (ГБН) от ние СЗП из расчета 10-15 мл/кг и одновременно 3-
геморрагии другого происхождения - наследствен- 5 мг водорастворимых аналогов витамина К позво-
ных коагулопатий и ДВС-синдрома, хотя сочета- ляет быстро купировать геморрагические проявле-
ния последнего с ГБН достаточно часты. Регист- ния. Отсроченный эффект (с интервалом в 8-12 ч)
рируется ГБН с частотой от 1:4000 до 1:2000 но- наблюдается при введении витамина К без СЗП.
ворожденных, чаще встречается в семьях с пло- Значительно менее действенны препараты вита-
хими социально-бытовыми условиями, зависит от мина Ку недоношенных новорожденных, у которых
здоровья матери. еще недостаточно сформирована бел ко во синтети-
Клиника. Наиболее характерны желудочно-ки- ческая функция печени. В этих условиях акцент
шечные кровотечения, которые могут приводить делается на заместительной терапии СЗП либо, в
к гиповолемии, коме, тяжелой анемизации. Неред- наиболее тяжелых случаях, концентратами факто-
ки пупочные и носовые кровотечения, кровоизли- ров протромбинового комплекса (PPSB и др.).
яния в кожу и подкожную клетчатку разной лока- Профилактика. В настоящее время продолжа-
лизации и величины, геморрагии в серозные по- ются дебаты о целесообразности профилактичес-
лости, во внутренние органы. Наиболее опасны кого парентерального введения всем новорожден-
кровоизлияния в мозг и надпочечники. ным в первый день жизни 0,5-1,0 мг витамина К,
Диагноз. Нарушение показаний протромбино- что рекомендовано Американской академией пе-
вого теста и АПТВ при ГБН намного ниже по срав- диатрии. Такое воздействие может привести к
нению с этими параметрами у здоровых новорож- чрезмерному повышению уровня витамин К-зави-
денных. Содержание тромбоцитов и фибриноге- симых факторов до 80-100%, т.е. до нормальных
на в крови, а также фактора VIII при ГБН остается цифр у взрослых, но чрезмерных для новорож-
нормальным, РФМК существенно не повышают- денных. Этим создается риск возникновения тром-
ся, что позволяет исключить у больных ДВС-син- ботических осложнений и потенцирования ДВС-
дром. Быстрое и эффективное купирование ге- синдрома.

ЭНТЕРОПАТИИ И ДИСБАКТЕРИОЗЫ
Тяжелые и затяжные энтероколиты и кишеч- рагическим проявлениям, чем собственно нару-
ные дисбактериозы, в том числе обусловленные шение синтеза витамин К-зависимых факторов.
пероральным приемом антибиотиков широкого Клиника. Геморрагический синдром протека-
спектра действия, могут вести к развитию К-ви- ет преимущественно по петехиально-синячково-
таминной недостаточности и нарушению синтеза му типу. Помимо кровоизлияний в кожу, возмож-
факторов VII, X, IX и II. Особенно опасны в этом ны носовые, десневые и кишечные кровотечения.
отношении производные тетрациклина и левоми- Последние могут быть обильными, чему способ-
цетина (хлорамфеникола). В большинстве случа- ствуют локальные изменения слизистой оболоч-
ев этот дефицит протекает субклинически либо с ки кишечника. Нередко болезнь дебютирует с та-
нерезко выраженным геморрагическим синдро- ких кишечных кровотечений. Другая особенность
мом. Но последний может усиливаться при при- таких кровотечений состоит в том, что они дли-
соединении других нарушений свертываемости тельно могут протекать субклинически, проявля-
крови, наблюдающихся при заболеваниях кишеч- ясь лишь прогрессирующей анемизацией боль-
ника (см. разд. "Приобретенный (вторичный) де- ных.
фицит фактора XIII"). Потенцируют кишечный дис- Диагностика. Характерна связь нарушений ге-
бактериоз глюкокортикоиды (преднизолон и др.). мостаза и геморрагии с предшествующей патоло-
Следует, однако, иметь в виду, что дисбакте- гией кишечника и (или) приемом препаратов, вы-
риозы способствуют возникновению и тяжелому зывающих дисбактериоз.
течению кишечных инфекций (сальмонеллеза, Лабораторная диагностика определяет степень
стафилококковых и грибковых поражений и др.), и вид дисбактериоза и одновременно нарушений
которые легко трансформируются в сепсис и в показаний протромбинового теста, в меньшей сте-
тяжелый септический ДВС-синдром. Последний пени АПТВ. Должны быть исключены нарушения,
же приводит к значительно более тяжелым гемор- свойственные ДВС-синдрому.
88

Лечение и профилактика. Отмена антибио- тов в сочетании с нормазои, введения препара-


тиков и других препаратов, вызывающих дисбак- тов витамина К, трансфузии плазмы и электролит-
териоз, назначение молочнокислых бакпрепара- ных растворов.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ


АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Все препараты данной группы нарушают конеч- жащие витамин К, могут ослаблять или, наобо-
ный этап синтеза факторов VII, X, IX и II в ранее рот, потенцировать действие этих антикоагулян-
указанной динамике, блокируя конечный этап син- тов. Многие лекарственные препараты, принима-
теза этих факторов, вследствие чего активность емые одновременно с АНД, могут также усили-
перечисленных факторов в плазме снижается при вать или ослаблять действие этих антикоагулян-
сохранении в ней PIVKA [1, 31]. тов (табл. 17). Все эти воздействия должны быть
Геморрагический синдром возникает либо учтены при решении вопроса о назначении боль-
вследствие передозировки антикоагулянтов непря- ному АНД и при подборе необходимой дозиров-
мого действия (АНД) при недостаточном контроле ки этих препаратов [2, 11].
за динамикой показаний протромбинового теста, Правильный лабораторный контроль за пока-
либо в случае назначения этих средств при нали- заниями протромбинового теста с помощью стан-
чии противопоказаний к их применению. Нередко дартизированного по чувствительности тромбоп-
тяжелые геморрагические осложнения вследствие ластина и расчетом международного нормализо-
бесконтрольного приема АНД становятся след- ванного отношения (MHO) позволяет снизить до
ствием приема данных препаратов лицами с нару- минимума частоту геморрагических осложнений
шенной психикой (истерия, синдром Мюнхгаузена), в процессе применения АНД. Часто встречается
с суицидальной или криминальной целями. Для передозировка АНД из-за грубых нарушений в
этого используют либо собственно АНД, либо со- проведении протромбинового теста.
держащие их яды (крысид и др.), в которых варфа- Клиника. При полноценном лабораторном
рин содержится в смеси с мышьяком. Реже случай- контроле и поддержании MHO в стандартизиро-
но или умышленно применяются другие токсичес- ванном протромбиновом тесте в пределах 2,0-
кие агенты, действующие подобно АНД (клей гум- 3,0, т.е. на уровне, достаточном для поддержа-
брол, токсин моллюсков рода Conus и др.). ния нужного терапевтического эффекта, гемор-
При назначении АНД следует учитывать, что рагические осложнения крайне редки и мини-
различные виды пищи, содержащие или не содер- мальны - ограничиваются лишь в отдельных слу-

Таблица 17
Влияние различных лекарственных средств на антикоагулянтное действие кумаринов
Усиливают действие кумаринов Ослабляют действие кумаринов Не влияют
Амиодарон (кордарон) Витамин К Алкоголь
Анаболические гормоны Барбитураты Антациды
Циметидин Холестирамин Атенолол
Клофибрат Гризеофульвин Эноксатин
Эритромицин Рифампицин Фамотидин
Метронидазол Продукты энтерального питания Метоп рол ол
Изониазид Азотиаприн Напроксен
Фенилбутазон Циклоспорин Низатифен
Пироксикам Ранитидин
Пропранолол Ибупрофен
Сульфиниразон Дилтиазем
Ациситомифен Ванкомицин
Ципрофлоксацин Табак (никотин)
Дисульфарм
Хинидин
Тамоксифен
Тетрациклины
Аспирин
Ловостатин
Офлоксацин
Индометацин
89

чаях петехиями, синячками, микрогематурией. заболевания и токсические поражения печени.


Большие кровотечения при правильно контроли- Лабораторная диагностика как и при других
руемом лечении возникают лишь в случаях нерас- видах дефицита витамин К-зависимых факторов,
познанных фоновых заболеваний - язвенной бо- базируется на выявлении резкого удлинения про-
лезни, эрозивного гастрита и колита, легочных кро- тромбинового времени (МНО>5,0-10,0) и показа-
вотечений при туберкулезе легких и др. ний АПТВ, а также коагуляционной пробы с ядом
И лишь при передозировке АНД могут возник- гюрзы. Отсутствие значительного снижения содер-
нуть значительно более опасные, подчас смер- жания альбумина в плазме и фактора V при нор-
тельные, большие геморрагии - кровоизлияния в мальных или мало измененных параметрах АЛТ
мозг и его оболочки, макрогематурия с коликой и и ACT, а также значительных изменений печени
иногда с анурией, кровоизлияния в серозные по- на УЗИ позволяет исключить ведущую роль пече-
лости, забрюшинные гематомы (с псоас-синдро- ночной патологии в генезе выявленных наруше-
мом или без него), геморрагии в стенки кишок, ний свертываемости крови.
имитирующие острые хирургические заболевания Лечение. При появлении геморрагии немед-
органов брюшной полости, профузные кишечные ленно отменяют или резко уменьшают дозу АНД,
кровотечения. Этот синдром сопровождается раз- руководствуясь также степенью повышения MHO
витием острой постгеморрагической анемии и в протромбиновом тесте. Одновременно назнача-
нестабильной гемодинамикой (коллаптоидные ют внутривенно препараты витамина К (по 1-5 мг
реакции, шок). в сутки) или викасол по 20-30 мг (в тяжелых слу-
Диагностика не представляет трудностей, чаях - до 50 мг/сутки) дробно. При обильных ге-
если известно, что больной до появления гемор- моррагиях - трансфузии СЗП по 10-20 мл/кг или
рагии принимал АНД при одновременном выяв- введения Prothromplex-T TIM 4 в дозе 1,2 х необ-
лении у него значительного нарушения показаний ходимое изменение времени Квика (%) х кг мас-
протромбинового теста {MHO 5,0 и более). сы тела. При значительной анемизации - внутри-
Однако такой информации врач не получает венные введения эритромассы (по показаниям
при следующих далеко не редких в клинической анализов крови).
практике ситуациях: Профилактика осложнений. Учет противопо-
1) скрытом приеме больными с истерией и дру- казаний к применению АНД, правильный подбор
гими психическими нарушениями АНД; их доз, поддержание MHO не выше 3,0-3,5 (а у
2) при случайном приеме кумаринов вместо дру- людей преклонного возраста не выше 2,0), тре-
гих лекарственных средств; наж больных по выявлению даже незначительных
3) при нарушениях памяти и избыточном приеме геморрагии позволяют в подавляющем большин-
АНД (старческая амнезия); стве случаев избежать появления сколько-нибудь
4) при подкладывании в пищу значительных доз серьезных осложнений. Необходим также учет та-
кумаринов или крысиного яда с целью убий- ких крайне редких, но весьма неприятных ослож-
ства (при криминальных разборках) или само- нений, как возникновение аллергических реакций,
убийства; кожной эритемы, поверхностных некрозов кожи,
5) при случайных попаданиях в рот или в пищу обусловленных чаще всего сопутствующим дефи-
веществ, содержащих кумарины (клея типа цитом протеина С. Изредка прием АНД вызывает
гумброл, яда тропических моллюсков и др.); головную боль, тошноту, боль в животе и в облас-
6) при добавлении в пищу юношей кумаринов с ти сердца.
целью спровоцировать геморрагический синд- Резистентность к АНД. У отдельных больных
ром и освободить их от службы в армии; выявляется резистентность к АНД, при которой
7) при лечении и самолечении травами, в состав прием кумаринов даже в резко завышенной дози-
которых входит сладкий клевер - источник при- ровке (в 10 и более раз по сравнению с обычны-
родного кумарина. ми лечебными дозами) не вызывает депрессии
В своей повседневной врачебной практике ав- показаний протромбинового теста. В подобных
тор этих строк и сотрудники руководимой им кли- случаях следует прежде всего убедиться в том,
ники очень часто сталкиваются с перечисленны- что больной действительно принимает кумарино-
ми видами "наведенной" кумариновой кровоточи- вый препарат, а не выбрасывает приносимые ему
вости, которая в подавляющем большинстве слу- таблетки. В таких случаях все приемы препарата
чаев быстро купируется парентеральным введе- должны выполняться в присутствии и под контро-
нием препаратов витамина К, трансфузиями СЗП лем медицинского работника. И лишь при истин-
и(или) введениями концентратов факторов про- ной резистентности пациента к АНД больного сле-
тромбинового комплекса (PPSB и др.). При этом, дует перевести на другую методику антитромбо-
естественно, должны быть исключены тяжелые тической терапии.
90

ОБТУРАЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА И БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ


Обтурация общего желчного протока, сопро- зе и желчевыводящих путях. Одновременно у
вождающаяся прогрессирующей механической больных прогрессирует нарушение показаний про-
желтухой и ахоличным калом, ведет к быстрому тромбинового теста и АПТВ при нормальном тром-
снижению синтеза витамин К-зависимых факто- биновом времени и уровне фибриногена. Все эти
ров свертывания и к прогрессирующему геморра- нарушения и геморрагический синдром значитель-
гическому диатезу. Последний бывает уже четко но ослабляются вплоть до исчезновения при па-
выраженным к концу второй недели полной заку- рентеральном введении в достаточных дозах пре-
порки желчного протока, причем это делает осо- паратов витамина К. Такая терапия необходима и
бенно опасным проведение отсроченных хирур- в процессе предоперационной подготовки боль-
гических вмешательств на поджелудочной желе- ного.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ


Тяжелые и затяжные гепатиты, острые дистро- тромбина 1+2 и одновременно выявляется тром-
фии и циррозы этого органа, в том числе с желту- боцитопения.
хой, обесцвеченным калом и портальным синд- Сочетание всех этих сдвигов характерно для
ромом могут сопровождаться более или менее ДВС-синдрома, который действительно нередок
выраженным геморрагическим синдромом. При при этих видах патологии печени. Это требует
этом выявляется не только дефицит витамин К- проведения развернутого исследования системы
зависимых факторов, но и других белков и компо- гемостаза у больных с тяжелыми поражениями
нентов системы свертывания, синтез которых так- печени и зачастую использования комбинирован-
же осуществляется гепатоцитами без участия ви- ной терапии препаратами витамина К с внутри-
тамина К. Среди этих компонентов наиболее де- венными введениями СЗП, а также концентра-
монстративно снижение содержания в плазме тов протеина С и антитромбина ill. Введение по-
фактора V и протеина Z, а также альбумина. добным больным концентратов факторов про-
Следует, однако, учитывать, что при тяжелых тромбинового комплекса (PPSB, Фейба) нежела-
заболеваниях печени повышается содержание в тельно и опасно, поскольку они могут усугубить
крови растворимого фибрина, тканевого тромбоп- ДВС-синдром, вызвать тромбоцитопеиические ос-
ластина и тромбина, Д-димера, фрагментов про- ложнения.

СИНДРОМЫ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО


СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Диссеминированное внутрисосудистое сверты- сердце и сосудах, после чего из "всех отверстий


вание крови (ДВС-синдром) - широко распрост- начинает течь кровь..."1. Здесь мы сталкиваемся
раненный общепатологический процесс, в осно- с великолепной и для наших дней расшифровкой
ве которого лежит множественное микротромбо- одной из главных закономерностей основных фаз
образование с активацией и последующим исто- развития острого и подострого ДВС синдрома -
щением всех звеньев системы гемостаза и бло- первоначального повсеместного свертывания кро-
кадой микроциркуляции в органах с более или ви и последующей ее несвертываемости с крово-
менее выраженной их дисфункцией и дистрофи- точивостью.
ей. В дальнейшем стала очевидной универсаль-
Долгий и тернистый путь вел исследователей ность этого процесса и его важнейшая роль в па-
к пониманию природы этого синдрома, хотя еще тогенезе всех критических и терминальных состо-
классик средневековой восточной медицины Абу- яний и неизменное участие в завершении жизнен-
Ибрахим Джурджани в 6-й книге своего фундамен- ного пути - в переходе живых существ от жизни к
тального труда "Сокровище Хорезмшаха" (1110 г. смерти. С другой стороны, стало очевидным и то,
н. э.), четко указал, что при отравлениях змеины- что успешная борьба с ДВС-синдромом и его ос-
ми ядами люди умирают от свертывания крови в ложнениями нередко позволяет при таких катаст-

1
"Сокровище Хорезмшаха" хранится в музее восточных рукописей АН Узбекистана. Анализ 6-й части этого тру-
да, написанного на фарси, впервые дан в статье П.П. Перфильева и З.С. Баркагана "К истории изучения ядовитых
животных". Тр. ин-та истории естествознан. и техники АН СССР 1957; 16: 123-144.
91

рофах "повернуть вспять трагических ход собы- Заслуга коренного пересмотра представлений
тий, преградить путь к смерти" [26-28]. о природе и общебиологическом значении тром-
Следует, однако, подчеркнуть, что глубинные богеморрагического синдрома несомненно при-
механизмы развития ДВС-синдрома, как и его об- надлежит М.С. Мачабели [46, 47] и ее многочис-
щебиологическое значение и универсальность, ленным ученикам и последователям, в трудах ко-
почти до 60-х годов XX столетия оставались во торых были расшифрованы многие стороны па-
многих отношениях невыясненными и трактова- тогенеза этого синдрома, обоснованы принципи-
лись произвольно: то как следствие первичного ально новые подходы к успешной его терапии [45,
гиперфибринолиза, то как активация противосвер- 49, 6, 7,13-18, 21, 52]. Существенный вклад в рас-
тывающей системы, то как острая афибриногене- шифровку некоторых сторон патогенеза тромбо-
мия и т.д. Во всех этих исследованиях, как спра- геморрагического феномена внес также Ганс Се-
ведливо отмечает М.С. Мачабели [46, 47], не были лье, издавший в 1966 г. монографию, посвящен-
раскрыты ни последовательность, ни взаимосвязь ную этой проблеме.
и общебиологическое значение тромбогеморра- С патогенетической и клинической точки зре-
гического синдрома, и, что особенно трагично, ния, очевидно целесообразно различать гиперко-
приводило к грубым терапевтическим ошибкам, агуляционный статус, который может предшество-
усугублявшим тяжесть этого синдрома. К таким вать развитию как ДВС-синдрома, так и тромбо-
крайне опасным для жизни больного воздействи- филий во всем их разнообразии [28, 111]. Соб-
ям относились еще недавно фигурировавшие в ственно ДВС-синдромы подразделяются на ост-
литературе советы применять в терапии ДВС-син- рые, подострые, рецидивирующие и хронические
дрома внутривенные введения фибриногена, ан- виды. Между этими вариантами при несомненной
тифибринолитиков, активированных факторов общности их генеза имеется ряд существенных
свертывания крови и т.д. различий, которые будут рассмотрены далее.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДВС-СИНДРОМА


При всех вариантах ДВС-синдромов главным ногена (фибринопептидов А и В, фибрин-мономе-
пусковым механизмом их развития является ак- ров и РФМК), а также - трансформации протром-
гивация свертывающей системы крови и тромбо- бина в тромбин (фрагменты 1+2 протромбина) и
цитарного гемостаза с последующим более или плазминового расщепления фибрина (Д-димер).
менее выраженным их истощением, что обозна- Схематически эти процессы представлены на рис.
чается как коагулопатия и тромбоцитопения по- 9 и 13.
требления. Эта активация с последующим исто- Перечисленные выше маркеры широко исполь-
щением распространяется и на все другие плаз- зуются для распознавания внутрисосудистого
менные протеолитические системы - фибриноли- свертывания крови, но они не патогномоничны для
тическую, калликреин-кининовую, комплемента. ДВС-синдрома и в равной степени характерны для
Главным агентом, вызывающим внутрисосуди- всех видов тромбофилий.
стое свертывание крови и активацию тромбоци- Второй важнейшей чертой ДВС-синдромов яв-
тов является тромбин, повышенное образование ляется то, что при этих видах патологии истоще-
которого персистирует на всем протяжении эво- ние резервов физиологических антикоагулянтов
люции ДВС-синдрома. Поскольку продолжитель- {протеина С, антитромбина III, |32-гликопротеина
ность жизни тромбина в циркуляции очень корот- I, тромбомодулина, TFPI и др.) существенно пре-
ка и измеряется минутами, длительная гипертром- обладает и намного обгоняет депрессию плазмен-
бинемия при ДВС-синдроме является следстви- ных факторов свертывания крови. Не вдаваясь в
ем перманентной предшествующей активации рассмотрение природы этого исключительно важ-
более ранних звеньев коагуляционного каскада. ного феномена, укажем лишь, что его открытие
В настоящее время доказано, что в большинстве послужило основанием коренного пересмотра
случаев эта активация осуществляется комплек- тактики лечения ДВС-синдромов, позволило рез-
сом "тканевый фактор - фактор Vila", но при не- ко повысить эффективность оказания помощи
которых видах патологии и другими активатора- больным. Нелишне заметить, что и в этой облас-
ми процесса свертывания крови, в частности, ра- ти отечественными исследователями был выпол-
ковыми прокоагулянтами, прямо воздействующи- нен ряд приоритетных работ.
ми на фактор X в обход эффектов тканевого тром- Одним из главных проявлений ДВС-синдрома
бопластина [82, 83]. Результатом действия этих является блокада микроциркуляции в органах сгу-
субстанций является повышенное соединение в стками фибрина и агрегатами клеток крови с раз-
плазме больных продуктов расщепления фибри- витием сладжа и вследствие этого дистрофии и
92

дисфункции органов-мишеней (или шок-органов). тину синдрома полиорганной недостаточности и


Раньше других и в наибольшей степени при этом системной воспалительной реакции, которые во
страдают легкие, блокада микроциркуляции в ко- многом предопределяют тяжесть и исход ДВС-
торых с периваскулярным отеком приводит к не- синдрома. Накопленный опыт показывает, что чем
эффективному дыханию, гипоксии и другим ме- больше число органов вовлечено в этот процесс
таболическим нарушениям. В наиболее тяжелых и чем тяжелее поражение каждого из них, тем хуже
случаях этот процесс доходит до развития легоч- исход ДВС-синдрома.
ного дистресс-синдрома. Закономерным проявлением ДВС-синдрома
От нарушений микроциркуляции страдает так- является также разрушение эритроцитов в зоне
же мозг, что предопределяет развитие у больных микроциркуляции, в связи с чем в крови в десятки
сопорозного состояния, очаговой неврологичес- и сотни раз увеличивается число "осколков" этих
кой симптоматики, а иногда и комы. Основными клеток (феномен фрагментации эритроцитов), а
органами-мишенями являются также почки, что плазма в той или иной степени окрашивается ге-
проявляется уменьшением диуреза вплоть до пол- моглобином. Это проявление патогномонично для
ной анурии с прогрессирующей азотемией, а так- ДВС-синдрома и тромботической тромбоцитопе-
же печень с развитием в части случаев гепаторе- нической пурпуры, поскольку при тромбозах ма-
нального синдрома. гистральных сосудов он, как правило, не обнару-
Для тяжелого ДВС-синдрома характерна так- живается.
же нестабильная гемодинамика, которой способ- Дистрофия эндотелия и ослабление его тром-
ствуют гемокоагуляционный шок и кровоизлияния борезистентности, проявляющееся снижением
в надпочечники, а в поздних стадиях - прогресси- продукции простациклина, тканевого активатора
рующая кровопотеря. плазминогена (ТПА) и числа тромбомодулиновых
Косновным органам-мишеням относятся также рецепторов при одновременном повышении по-
желудок и кишечник, в которых возникают участки ступления в кровь тканевого фактора (ТФ), тром-
некротизации слизистой оболочки (острые эрозии боксана А2, ингибитора ТПА (PAI-1) и других ва-
и язвы), вызывающие нередко обильную кровопо- зоспастических и тромбогенных субстанций до-
терю (кровавая рвота, кишечные кровотечения, полняют панораму нарушений гемостаза при ДВС-
мелена). Кроме того, слизистая оболочка кишечни- синдроме. Это повреждение эндотелия обуслов-
ка в значительной степени утрачивает свою барь- лено микроциркуляторными нарушениями и па-
ерную функцию и становится проницаемой для тогенным воздействием на него вазоактивных ки-
микрофлоры [12-16, 51, 61, 76, 77]. В результате нинов, эндотелина, лейкоцитарных протеаз, TNF
этой деконтоминации первично асептические виды и ряда других агентов, определяющих развитие
ДВС-синдрома трансформируются в токсико-сеп- системной воспалительной реакции. На рис. 36
тические формы этого процесса, что усугубляет схематически представлены основные вехи пато-
гемодинамические расстройства и микротромбо- генеза ДВС-синдрома.
образование, ведет к развитию так называемой Близки по патогенезу к ДВС синдрому тромбо-
системной воспалительной реакции [64]. тическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь
В совокупности все перечисленные выше по- Мошковиц), микроангиопатическая гемолитичес-
ражения органов и тканей создают пеструю кар- кая анемия и гемолитико-уремический синдром.

ЭТИОЛОГИЯ
Частота ДВС-синдрома неодинакова при раз- стику лабораторные тесты практически всегда
ных видах патологии: при одних заболеваниях и лежит в основе распознавания острого или по-
воздействиях он обнаруживается с неизменным дострого ДВС-синдрома. Среди процессов, неиз-
постоянством, составляя неотъемлемую часть менно сопровождающихся ДВС-синдромом, до-
патологического процесса, при других же видах минируют следующие виды патологии.
патологии он встречается с различной частотой и 1. Все терминальные состояния и разновиднос-
сопутствует преимущественно наиболее тяжелым ти шока-травматический, ожоговый, септичес-
формам болезни. кий, кардиогенный, анафилактический и др.
Знание ситуаций, при которых наиболее зако- 2. Все острые инфекционно-септические заболе-
номерно возникает ДВС-синдром, - важнейшее вания, независимо от входных ворот инфекции,
условие его своевременной диагностики, профи- видовой принадлежности возбудителя (бакте-
лактики и лечения. В связи с этим следует сразу риемии, вирусемии, микст-инфекции) и орган-
же подчеркнуть, что именно анализ клинической ной локализации процесса. С инфекционно-
ситуации, а отнюдь не подтверждающие диагно- септическими формами связано большинство
93

Фазы: Гиперкоагуляции,
ДВС-синдром эу- и гипокоагуляции

Тромбоцитопатия
и тромбоцитопения
ТРОМБИНЕМИЯ потребления

Коагулопатия Агрегация Протеолиз


потребления и деструкция
клеток крови

Депресия антикоагулянтов Фибринация


(АТШ, белков С и S, и блокада
тромбомодулина, плазминогена) микроциркуляции

Геморрагический
Потребление факторов свертывания синдром

Синдром острой кровопотери

Субсиндромы
Синдром системной
Полиорганной недостаточности
воспалительной реакции

^71
Легкие / Печень \ Мозг ЖКТ +• Язвы

Почки Надпочечники Кровотечения

Нарушение
барьерной ->- Вторичная эндогеная септицемия
функции
I
Вторичный септический ДВС

Рис. 36. Схема патогенеза ДВС-синдрома.


94

острых и подострых ДВС-синдромов, возника- цированными, преждевременной отслойке пла-


ющих во время беременности, в родах, в пос- центы, внутриутробной гибели плода при дли-
леоперационном периоде и у новорожденных. тельной его ретенции в матке, при тяжелых по-
3. Тяжелые травмы, включая синдром сдавления, здних токсикозах (эклампсии). Важно, что во
травматичные хирургические вмешательства, многих случаях такой патологии ДВС-синдром
особенно при операциях на паренхиматозных связан с инфицированием плаценты и около-
органах, онкологических вмешательствах, при плодных вод, фоновыми инфекционными за-
использовании аппаратов искусственного кро- болеваниями (эндо- и периметрит, пиелонеф-
вообращения, при вмешательстве на сердце и рит и др.).
сосудах. Опасность развития ДВС-синдрома 7. Острые массивные деструкции органов и тка-
еще более возрастает во всех случаях неста- ней закономерно ведут к развитию ДВС-синд-
бильной гемодинамики и проведения реанима- рома. В эту группу входят деструктивные за-
ционных мероприятий. болевания легких, острые панкреатиты, тяже-
4. При острой массивной кровопотере, которая лые гепатиты и дистрофия печени, термичес-
сама по себе часто является признаком уже те- кие и химические ожоги, в том числе ожоги кис-
кущего ДВС-синдрома (этот вид ДВС М.С. Ма- лотами пищевода и желудка, синдром длитель-
чабели обозначила как "геморраго-тромботи- ного сдавления, в том числе при наложении
ческий синдром"), а также при необоснованных жгутов и при позиционном сдавлении.
массивных гемотрансфузиях. 8. Отравления гемокоагулирующими змеиными
5. Все виды острого внутрисосудистого гемоли- ядами гадюковых (гюрза, эфа и др.) и грему-
за, в том числе при трансфузиях несовмести- чих змей (кроталиды, ботропсы и др.). В со-
мой и инфицированной крови, "кризовых" ге- став этих ядов входят мощные гемокоагули-
молитических анемиях, пароксизмальной ноч- рующие энзимы. Кроме того, они вызывают
ной гемоглобинурии и др. большую локальную внутреннюю кровопоте-
6. При ряде форм акушерской патологии - эмбо- рю и деструкцию тканей в зоне поражения [4,
лии околоплодными водами, особенно инфи- 6, 7, 10].

КЛИНИКА. ДИАГНОСТИКА
Клинические проявления острого и подостро- преобладать гипокоагуляция, продолжает нарас-
го ДВС-синдрома складываются из симптомов тать микротромбирование сосудов в органах-ми-
основного заболевания или воздействий, послу- шенях. В силу этих обстоятельств учет фаз про-
живших причиной его развития, и признаков ге- цесса по данным коагулограммы имеет весьма от-
мокоагуляционного или смешанного шока, нару- носительное клиническое значение, тем более что
шений гемостаза, расстройств дыхания и крово- основные методы терапии ДВС-синдрома не син-
обращения, угнетения центральной нервной сис- хронизируются с фазами процесса, а однотипны
темы, дистрофии и дисфункции органов-мишеней. на всем его протяжении, не зависят от того, пре-
Нарушения гемокоагуляции первоначально обладает ли в коагулограмме гипер- или гипо-
проявляются наклонностью к тромбообразованию коагуляция. Важно лишь учитывать, что в процес-
на фоне повышенной свертываемости крови, что се прогрессирования этого синдрома у больных
легко обнаруживается у постели больного при за- быстро нарастают геморрагические проявления,
боре крови из вены, которая после прокола легко характеризующиеся появлением синяков и крово-
и быстро тромбируется, как и игла, которой наби- подтеков на коже, особенно вокруг мест инъекций,
рают кровь. При этом нередко происходит и свер- кровотечениями из носоглотки, матки, желудка и
тывание крови в пробирке с цитратом, что нужно кишечника (кровавая рвота, выделение алой или
контролировать, ибо такое свертывание, будучи переваренной крови из кишечника), кровоточиво-
незамеченным, искажает результаты всех коагу- стью брюшины, плевры, перикарда и операцион-
ляционных тестов. ных ран, а также геморрагиями других локализа-
Гиперкоагуляционная фаза острого и подостро- ций. Одновременно с этим нарастают блокада
го ДВС-синдрома очень кратковременна, быстро- микроциркуляции и дисфункция органов-мише-
течна и в значительной части случаев просматри- ней. В первую очередь прогрессирует дыхатель-
вается врачами, хотя именно она лежит в основе ная недостаточность (одышка, цианоз, диспноэ,
патогенеза ДВС-синдрома. Важная особенность гипоксемия), а в ряде случаев и легочный дист-
эволюции последнего, которая не всегда учиты- ресс-синдром, глубокая депрессия центральной
вается лечащими врачами, состоит в том, что и в нервной системы. Эти проявления сочетаются
последующих фазах, при которых уже начинает обычно с нестабильной гемодинамикой, центра-
95

лизацией кровообращения. Характерен внешний лочек;


облик больных- глубокая депрессия в сочетании в) снижением барьерной функции слизистой обо-
с гипоксией и обширными геморрагиями, т.е. тер- лочки кишечника, в результате чего последняя
минальный их статус (рис. 37). становится проницаемой для микрофлоры ки-
шечника.
Это ведет к развитию вторичного эндогенного
сепсиса, трансформации многих видов асептичес-
кого ДВС-синдрома в септическую форму забо-
левания с развитием соответствующих симптомов
- ознобов, лихорадки, лейкоцитоза, очагов инфек-
ции в различных органах. Нестабильность гемо-
динамики усугубляется при ДВС-синдроме крово-
излияниями в надпочечники, что особенно часто
наблюдается у детей с менингококкцемией.
Геморрагический синдром, возникающий при
ДВС-синдроме, тем раньше, чем острее этот про-
цесс, и достигающий максимальной выраженнос-
ти в третьей его фазе, сочетается с глубокой об-
щей гипокоагуляцией крови и тромбоцитоленией
потребления. Это четко проявляется полным или
почти полным отсутствием сгустков в крови, вы-
текающей из ран, носа, матки, кишечника, а так-
же в образцах, получаемых из вены больного.
Сочетание блокады микроциркуляции в орга-
нах с полиорганной недостаточностью и глубокой
гипокоагуляцией крови с политопной кровоточи-
востью характерно только для ДВС-синдрома и
не наблюдается ни при каких других геморраги-
ческих диатезах.
Распознавание острого и подо строго-ДВС син-
дрома существенно облегчается тем, что при
ряде видов патологии он является единственно
возможной формой нарушения гемостаза. Так,
например, при шоковых и терминальных состо-
яниях, сепсисе и ожогах, остром внутрисосудис-
Рис. 37. Внешний вид больной в терминальной ста- том гемолизе, при ряде форм акушерской пато-
дии ДВС синдрома. логии, промиелоцитарном лейкозе, укусах змей
ДВС является постоянным компонентом заболе-
На втором месте по частоте стоит .почечная вания, его неотъемлемой частью. В подобных
недостаточность со снижением диуреза вплоть до случаях тактически правильно считать ДВС свер-
полной анурии, нарастающей азотемией и уреми- шившимся фактом и немедленно начинать его
ческой интоксикацией. При одновременном пора- терапию.
жении печени, что проявляется иктеричностью, При многих других видах патологии ДВС раз-
нарастанием содержания в крови билирубина и вивается не у всех больных, но также является
печеночных ферментов, а также аммиачной ин- единственно возможной формой нарушения ге-
токсикацией головного мозга (печеночная энцефа- мостаза (при абортах, акушерской патологии,
лопатия), тяжесть заболевания еще более возра- массивных гемотрансфузиях и др.). Поэтому по-
стает. Одновременная дисфункция почек и пече- явление при этих видах патологии общих нару-
ни нередки при ДВС-синдроме и обозначаются как шений системы гемостаза, свойственных ДВС-
острый гепаторенальный синдром. синдрому, также не вызывает сомнения в пра-
Поражение слизистой оболочки желудка и ки- вильности постановки диагноза. Этим обосновы-
шечника проявляется при остром ДВС-синдроме вается теперь уже общепризнанный главный
тремя событиями: принцип распознавания ДВС-синдрома - ситуа-
а) образованием гипоксических (шоковых) обиль- ционная диагностика, играющая решающую роль
но кровоточащих эрозий и язв; в его выявлении и, что особенно важно, ранней
б) диапедезной кровоточивостью слизистых обо- терапии.
96

Лабораторная диагностика ДВС-синдрома антитромбин III (TAT) и фрагменты протромбина


должна базироваться не столько на весьма измен- 1+2. Повышение уровня в плазме крови всех этих
чивых показаниях общих коагуляционных тестов, маркеров активации свертывающей системы кро-
сколько на выявлении тех стабильно обнаружи- ви - характерное, хотя и не патогномоничное про-
ваемых и неуклонно прогрессирующих наруше- явление ДВС, поскольку оно наблюдается и при
ний, совокупность которых не только подтверж- тромбофилиях. Однако при наличии других про-
дает клинический диагноз, но и расшифровывает явлений ДВС-синдрома выявление в большом
ряд основных закономерностей патогенеза этого количестве перечисленных продуктов внутрисо-
синдрома, определяет в значительной степени его судистого свертывания крови не только докумен-
тяжесть и прогноз. К таким важнейшим характе- тирует диагностику, но и позволяет следить за
ристикам ДВС-синдрома относят следующие при- динамикой процесса и степени эффективности
знаки: примененного лечения (табл. 18).
1. Обломки (фрагментированные) эритроцитов Особо следует подчеркнуть, что нет никакой
в мазках крови в сочетании с повышением со- необходимости выполнять в совокупности все
держания в плазме свободного гемоглобина. Эта
фрагментация эритроцитов может быть количе- Таблица 18
ственно оценена при разделении клеток крови в Результаты определения РФМК
градиенте плотности, для чего используется фи- при остром ДВС-синдроме (данные автора)
кол-верографиновый метод. При таком разделе- Группы обследованных Число Показа- Ра-б
нии неповрежденные эритроциты оседают, как наблюде- ния
известно, на дно пробирки, а интерфаза, состо- ний РФМК,
ящая из лимфоцитов и тромбоцитов, образует бо- м кг/мл
лее высоко расположенное белесоватое кольцо. Эффективное лечение: 38 <0,001
В отличие от этого при ДВС-синдроме интерфа- а) до 146+12
за окрашивается в розово-красный цвет из-за б)после 41+7
большого содержания в ней "облегченных" (час- Неэффективное лече- 12 >0,5
тично разрушенных) эритроцитов и их обломков, ние:
а) до 138±23
что связано с повреждением этих клеток в заб-
б)после 115+17
локированных сгустками микрососудах. Легко Здоровые - контроль 40 33,8±1,6
может быть произведен подсчет облегченных
эритроцитов в интерфазе. При ДВС-синдромах
это число доходит до 1-5 тыс. в мкл, тогда как в перечисленные выше определения, поскольку
норме оно не превышает 400 клеток в мкл [20, достаточными являются исследования лишь не-
54, 55, 81]. которых, наиболее доступных из них, например,
2. Прогрессирующая тромбоцитопения потреб- РФ, ТАТ или Д-димера. В частности, весьма ин-
ления при одновременном повышенном содержа- формативным в этом плане оказался разработан-
нии агрегатов тромбоцитов в циркулирующей кро- ный в нашей клинике легко выполнимый метод
ви является вторым закономерным проявлением количественного определения РФ с помощью
острого и подострого ДВС-синдрома. В результа- орто-фенантролинового реагента [48], который в
те активации этого звена системы гемостаза ос- сочетании с определением Д-димера позволяет
новная масса наиболее активных тромбоцитов надежно распознавать внутрисосудистое сверты-
включается в микротромбы, тогда как в циркуля- вание крови и активность фибринолиза в зоне
ции остаются более старые и функционально ме- микроциркуляции [19, 69].
нее полноценные клетки. Именно поэтому вклад 4. Прогрессирующее на всем протяжении про-
тромбоцитопении в поддержание геморрагичес- цесса снижение содержания и активности важ-
ких явлений при ДВС-синдроме весьма значите- нейших физиологических антикоагулянтов - в
лен, хотя количество тромбоцитов в крови не до- первую очередь протеина С, антитромбина 111 и
стигает у больных критически низкого уровня, ос- ингибитора внешнего механизма свертывания
таваясь чаще всего в пределах 40-60х109/л. при остром и подостром ДВС-синдроме. Это
3. Персистирующая тромбинемия, маркерами связано как с потреблением, так и с ингибицией
которой являются повышенное содержание в указанных антикоагулянтов, депрессия которых
плазме больных продуктов трансформации фиб- более значима и намного обгоняет потребление
риногена в фибрин. К ним относятся фибринопеп- плазменных факторов свертывания крови. Выяв-
тиды А и В, фибрин-мономеры, растворенный ление этой закономерности, которая иллюстри-
фибрин (РФ) или фибрин-мономерные комплек- руется графиками на рис. 38 и 39, сыграло ре-
сы (РФМК), Д-димер, а также комплексы тромбин- шающую роль не только в расшифровке одного
97

из ведущих механизмов патогенеза ДВС-синдро- ны стать поводом для отсрочки необходимых те-
ма, но и в создании высокоэффективных спосо- рапевтических воздействий, ибо потеря времени
бов его лечения. при оказании помощи больным с ДВС-синдромом
Септико-
всегда трагична и ухудшает прогноз.
пиемия В терминальной фазе гипокоагуляции и про-
фузной кровоточивости важно обращать внима-
Вез ние на полную или почти полную несвертывае-
сситико- мость теряемой больным крови. Добавление тром-
ниемии бина к такой несвертывающейся крови не вызы-
вает образования в ней сколько-нибудь консоли-
дированных сгустков, чего нет ни при каком дру-
гом геморрагическом диатезе. Эта легко выпол-
До Через
нимая у постели больного "тромбиновая проба"
лечении сутки Выписка помогает экспресс-диагностике ДВС-синдрома.
Патоморфологическая диагностика ДВС-
Рис. 38. Динамика уровня AT-III в группах больных с синдрома заслуживает особого обсуждения, по-
Д ВС-си нд ром ом в процессе лечения. скольку морфологи зачастую избегают постанов-
ки такого диагноза, высказывая сомнения в обо-
Септико- снованности клинического распознавания этого
писмия
вида патологии. Нередко патологоанатомы огра-
° 2.5
ничиваются лишь констатацией наличия у боль-
— Без ного геморрагического синдрома и полиорганной
ССМТИКО-
пнемки недостаточности. Указанные расхождения в диаг-
§.1.5
ностике связаны с субъективными причинами и
1' несовпадением патофизиологических и патомор-
Q.0,5 фологических представлений о сути заболевания,
а также со следующими причинами.
До Черо 10-е
При обычных методах окраски гистологических
лечения сутки сутки
препаратов свежие отложения фибрина в сосу-
Рис. 39. Динамика уровня протеина С в группах боль- дах малого калибра почти не прокрашиваются, и
ных с ДВС-синдромом в процессе лечения. поэтому патоморфологами плохо выявляются.
Для того чтобы увидеть блокаду микрососудов
Дискуссионным остается лишь вопрос, следу- такими отложениями фибрина, необходимо, как
ет ли у каждого больного с ДВС-синдромом опре- это блестяще показано в монографии Д.Д. Зерби-
делять в динамике активность в плазме этих фи- но и Л.Л. Лукасевич (1989), окрашивать препара-
зиологических антикоагулянтов. На это можно ты по Мелори I и Мелори II. Опыт показывает, что
дать отрицательный ответ, учитывая, что депрес- на клинико-анатомических конференциях патоло-
сия физиологических антикоагулянтов является гоанатомами, как правило, не представляются
обязательным проявлением всех разновидностей препараты, окрашенные по этим методикам.
острого и подострого ДВС-синдрома, выявляю- Не всегда учитывается феномен трупного
щимся с высоким постоянством у всех пациентов. фибринолиза, который особенно выражен улиц,
Вместе с тем такие исследования высоко значи- погибших вследствие остро возникших терми-
мы не столько для постановки диагноза, сколько нальных состояний. Такой фибринолиз может "ус-
для оценки тяжести дисфункции системы гемос- транить" признаки фибринации микрососудов. В
таза в том или ином случае, а также для индиви- связи с этим представляется важным учитывать,
дуализации прогноза, поскольку в тех случаях, ког- через какое время после гибели больного произ-
да в процессе лечения антикоагулянтный потен- водились вскрытие и гистологическое исследо-
циал крови закономерно и без срывов нарастает, вание. Чем более велико это время, тем значи-
прогноз почти всегда благоприятен. тельнее эффект трупного фибринолиза, что пре-
Исследования уровня в плазме антитромбина пятствует распознаванию тромбирования микро-
III, протеина С и других антикоагулянтов не долж- сосудов.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДВС-СИНДОМА


В профилактике ДВС-синдрома ведущую роль оказании им хирургической и акушерской помо-
играет снижение травматизации пациентов при щи, возможно более быстрое и полное устране-
98

ние болевого синдрома, шока и других факторов, в условиях поддержания нормоволемической ге-
вызывающих и способствующих прогрессирова- модилюции имеется возможность ограничить и
нию синдрома и, по возможности, исключение всех даже полностью снять показания к использованию
других воздействий, которые прямо или косвенно эритроцитов при трансфузионной терапии крово-
могут спровоцировать грозное нарушение гемос- потерь, превышающих 15% объема циркулярую-
таза. В первую очередь это относится к таким вме- щей крови.
шательствам, которые провоцируют поступление С целью предупреждения ДВС-синдрома сле-
из тканей в кровь больших количеств тканевого дует избегать также более или менее продолжи-
тромбопластина - главного триггера распростра- тельной ишемизации пораженных частей тела или
ненного свертывания крови. В частности, пропис- органов. Так, длительное наложение тугого жгута
ной истиной является то, что чем травматичнее на конечность с целью остановки кровотечения
хирургические и другие вмешательства, тем чаще или при укусах ядовитых змей вызывает тяжелый
у больных возникает ДВС-синдром. К таким воз- турникетный шок, резко усиливающийся после
действиям относятся выделение тупым путем из снятия жгута и реперфузии. Это сопровождается
спаек легкого, селезенки, поджелудочной железы развитием очень тяжелого и даже смертельного
и других органов, вылущивание аденомы проста- ДВС-синдрома. Недопустимо наложение жгута
ты, массаж матки при ее послеродовой атонии, для "предупреждения всасывания токсинов" из
ручное отделение плаценты или ее частей и мно- высвобожденной конечности при краш-синдроме,
гие другие вмешательства. В этих условиях от усугубляющее ее ишемизацию. Аналогичным эф-
мастерства операторов, умения их выполнять фектом сопровождаются, как известно, и другие
манипуляции возможно более щадяще и атрав- виды ишемии органов и тканей.
матично и зависят частота возникновения и тя- Лечение ДВС-синдрома представляет большие
жесть ДВС-синдрома в том или ином лечебном трудности и требует проведения тщательно отла-
учреждении. женной ургентной этиотропной терапии в совокуп-
Важное место среди факторов, провоцирую- ности с правильно организованной помощью боль-
щих ДВС-синдромы, занимают массивные и за- ным в реанимационных отделениях больниц или
частую совершенно неоправданные гемотрансфу- родильных домов.
зии. Особенно это относится к еще недавно прак- Поскольку инфекционно-септические заболе-
тиковавшейся методике "профилактических" пе- вания лежат в основе развития большинства ост-
реливаний крови перед операциями при весьма рых и подострых ДВС-синдромов, необходим не-
умеренной анемизации больных, а также к тради- медленный тщательный поиск причинных факто-
ции возмещать даже умеренные кровопотери при ров и входных ворот инфекции. Причиной таких
хирургических вмешательствах и в родах транс- катастроф часто является инфекционно-токсичес-
фузиями равных или превосходящих объемов кон- кий шок, обусловленный криминальными аборта-
сервированной крови или эритромассы (по быто- ми, что нередко всячески скрывается молодыми
вавшему до недавнего времени принципу "капля пациентками. Поэтому незамедлительное гинеко-
за каплю"). При этом часто не принимается во логическое обследование должно стать правилом
внимание то обстоятельство, что такие трансфу- при поступлении таких пациенток под наблюде-
зии крови и эритромассы сами по себе провоци- нием врача. Источником сепсиса могут стать и
руют развитие ДВС-синдрома, который обознача- другие, подчас самые, казалось бы, незначитель-
ется как "синдром массивных гемотрансфузий", и ные манипуляции и воздействия - внутривенные
что это воздействие само по себе вызывает сладж введения наркотиков, катетеризация сосудов, сто-
и блокаду микроциркуляции в органах, усугубляя матологические вмешательства, включая снятие
явления полиорганной недостаточности [12, 15, камней с зубов и т.д.
17, 28, 29, 31]. Анализируя эту проблему, В.М. Го- Выявление клинических и лабораторных при-
родецкий справедливо указывает, что "важнейшим знаков острого сепсиса (ознобы, лихорадка, по-
принципиальным изменением последних лет яв- тливость, лейкоцитоз и др.) требует немедленно-
ляется пересмотр показаний к назначению цель- го проведения антибактериальной терапии путем
ной крови и ее компонентов при трансфузиологи- исключительно внутривенного введения высоких
ческой помощи больным с острой массивной кро- доз антибиотиков широкого спектра действия.
вопотерей. Практически стал уже рутинным пра- Немедленно должны предприниматься меры
вилом отказ от переливания эритроцитов, не го- по устранению всех других причинных факторов
воря уже о цельной крови, при кровопотере ме- развития ДВС-синдрома, а также тех воздействий,
нее 15% объема циркулирующей крови в услови- которые могут его поддерживать и усугублять.
ях стабильной гемодинамики и транспорта кисло- Особое значение в этом отношении имеют меры
рода" [31]. Более того, автор далее замечает, что по устранению явлений шока, нарушений гемоди-
99

намики и дыхания, в том числе раннее подключе- ния явлений шока, так и для обеспечения гемоди-
ние аппаратов искусственной вентиляции легких люции и восстановления микроциркуляции в орга-
(с повышением давления на выдохе). нах. Однако эти воздействия при острых и подо-
После того как выяснилось, что главным зве- стрых ДВС-синдромах используются в ограничен-
ном патогенеза ДВС-синдрома является процесс ном масштабе в связи со способностью синтети-
внутрисосудистого свертывания крови с преиму- ческих коллоидных растворов снижать гемоста-
щественным истощением резерва физиологичес- тический потенциал крови.
ких антикоагулянтов и блокадой микроциркуляции Новым важным шагом в совершенствовании
в органах, стало очевидным, что основным мето- терапии ДВС-синдрома явилось применение с
дом патогенетической терапии этого синдрома целью восстановления антикоагулянтного потен-
должна стать заместительная терапия в совокуп- циала крови полученных из плазмы или рекомби-
ности с внутривенными введениями гепарина. нантных концентратов антитромбина IM, протеи-
Главным способом такой заместительно-кор- на С (препарат цепротин) и тромбомодулина. Как
рекционной терапии стало возможно более ран- в экспериментальных работах, так и в клинике
нее и достаточное по объему ежедневное введе- было показано, что с помощью этих препаратов
ние свежезамороженнной плазмы в сочетании с удается повысить почти до нормального уровня
одновременным введением гепарина - по 15-20 концентрацию в плазме физиологических антико-
тыс. ед в сутки на ранних этапах острого или по- агулянтов как у животных с экспериментальным
дострого ДВС-синдрома и по 10-15 тыс. ед вмес- ДВС, так и у больных с данным синдромом, и что
те с СЗП во II и III фазах процесса. Объем пере- такая терапия более эффективна, чем примене-
ливаемой плазмы всегда должен быть не менее ние только СЗП [67, 89,116]. Использование этих
10-15 мл/кг массы тела (для взрослых больных - препаратов при одновременной эффективной эти-
1 л в сутки, а в наиболее тяжелых случаях -1,5 л отропной терапии позволяет снизить в несколько
и более). Более чем 40-летний опыт применения раз летальность больных с ДВС-синдромом. Вме-
такой заместительной терапии автором этих строк сте с тем указанные наблюдения подтвердили, что
показал высокую ее эффективность в самых раз- провозглашенный в предыдущие годы главный
ных ситуациях. принцип терапии ДВС-синдрома, основанный на
В настоящее время эта методика использует- замещении убыли физиологических антикоагулян-
ся повсеместно и рекомендуется всеми отече- тов, оказался абсолютно правильным и плодо-
ственными и зарубежными руководствами по творным.
трансфузиологии. Существенным отличием оте- В комплексной терапии ДВС-синдрома вместо
чественных рекомендаций по применению криоп- гепарина могут применяться также в умеренных
лазменно-гепаринового комплекса состоит лишь дозах низкомолекулярные гепарины (подкожно
в том, что нами постулируется необходимость менее 5000 анти-Ха ед. в сутки), особенно наиме-
возможно более раннего введения СЗП, тогда как нее геморрагичный из них - надропарин (фракси-
во многих зарубежных рекомендациях она назна- парин).
чается при уже развившейся кровоточивости и При острой почечной недостаточности лучший
гипокоагуляции. эффект дает капельное внутривенное введение
Одна из главных ошибок применения СЗП в допамина (0,05% раствор на 5% глюкозе) со ско-
терапии ДВС-синдрома состоит в использовании ростью 5-10 кап./мин (суточная доза 200-400 мг)
ее в недостаточных объемах. Так, Н.К. Зяблицкой с одновременной стимуляцией диуреза лазиксом
(2002) показано, что в тех лечебных учреждени- по 40-80 мг. При недостаточном эффекте прибе-
ях, где СЗП применялась по 350-500 мл в сутки, гают к этапному плазмаферезу, а затем при про-
летальность от ДВС синдрома оказалась вдвое должающейся анурии - к гемодиализу.
выше, чем в тех случаях, когда препарат приме- Плазмаферез сам по себе занимает суще-
нялся по 800-1500 мл и более. ственное место в терапии ДВС-синдрома, особен-
Оптимальным способом применения СЗП пос- но там, где последний вызван синдромом сдав-
ле ее согревания до 36-37°С является быстрое ления, острым внутрисосудистым гемолизом, ган-
внутривенное введение, поскольку медленные гренизацией тканей при укусах змей и при разви-
капельные введения малоэффективны и недоста- тии гепаторенального синдрома [27, 30, 31].
точно повышают уровень антитромбина III и про- Принципиально важно при лечении ДВС-синд-
теина С в плазме [4, 15, 16, 62]. рома - не начинать трансфузионную терапию с
Наряду с трансфузиями СЗП, при лечении ос- введений эритромассы и, тем более, нативной
трого ДВС-синдрома используются внутривенные донорской крови, поскольку при этом усиливает-
вливания кровезаменителей - препаратов крах- ся тромботический процесс и блокада микроцир-
мала и др., что имеет значение как для купирова- куляции в органах, что ведет к усилению, а не ос-
100

лаблению гипоксических явлений в тканях [28]. ка при ДВС-синдроме, особенно осложненном


Поэтому общим правилом при оказании помощи кишечным кровотечением, назначают внутрь ан-
больным с ДВС-синдромом является первона- тибиотики локального действия и лактулозу, ко-
чальное применение СЗП и гемодилюции, а за- торая способствует преобладанию молочнокислой
тем при необходимости - возмещение кровопо- микрофлоры в кишечнике.
тери эритромассой. В целом больные с ДВС-синдромом нуждают-
На поздних этапах эволюции острого и подо- ся в интенсивном круглосуточном наблюдении
строго ДВС-синдрома особое значение приобре- гемостазиологов и реаниматологов с постоянным
тает также замещение тромбоцитов трансфузи- слежением за динамикой основного заболевания,
ями по 4-5 доз концентрата этих клеток в сутки, системой гемостаза, эффективности дыхания,
а также внутривенное введение больших доз ан- состояния гемодинамики, функции почек, мозга и
типротеаз - контрикала по 50-100 тыс. ед и других органов.
более (суточная доза до 500 тыс. ед). Антипро- Опыт работы специализированных трансфузи-
теазы облегчают также выведение больного из ологических выездных бригад (Санкт-Петербург,
синдрома реинфузии, который может возникнуть Москва, Барнаул) показал, что последние могут
в процессе деблокады микроциркуляции в орга- существенно повысить эффективность лечения
нах. больных в других лечебных учреждениях, в пер-
С целью предупреждения вторичного сепсиса вую очередь - в родильных домах, где ДВС-синд-
из-за поступления в кровь микрофлоры кишечни- ромы особенно неожиданны и опасны.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ПУРПУРА НОВОРОЖДЕННЫХ


Злокачественная пурпура новорожденных - других частей тела (рис. 40), связана с глубокой
крайне тяжелый и в недавнем прошлом почти все- депрессией физиологических антикоагулянтов (до
гда абсолютно смертельный вид патологии - след- 10% и ниже), особенно протеина С и антитромби-
ствие развития острого септического ДВС-синдро- на III.
ма у плода и новорожденного. Особая тяжесть это- В связи с этим уместно напомнить, что у здоро-
го заболевания, протекающего с тяжелым шоком, вых новорожденных уровень этих анти коагулянтов
гипоксией, нестабильной гемодинамикой, обшир- в крови (как и ряда факторов свертывания) состав-
ными геморрагиями в коже, слизистых оболочках ляет 30-40% по сравнению со средней нормой у
и внутренних органах (включая надпочечники), раз- детей старше 1-го месяца жизни. Поэтому еще
витием некрозов кожи, пальцев, ушных раковин и более глубокое снижение этих веществ в крови,

Рис. 40. Злокачественная пурпура новорожденных (по P. Bolton-Maggs, 2003).


Протеин С <5%, протеин S 30%, ATIII 38%.
101

связанное ссепсисом и ДВС-синдромом, становит- го протеина С и антитромбина II! в сочетании с ан-


ся несовместимымсжизнью. Исследования после- тибиотикотерапией и реанимационными воздей-
дних лет подтвердили правильность такой трактов- ствиями значительно снизили летальность мла-
ки патогенеза злокачественной пурпуры новорож- денцев с этим заболеванием и привели к купиро-
денных, поскольку немедленно начатые внутрисо- ванию некротических процессов.
судистые введения концентратов рекомбинантно-

ОСОБЕННОСТИ ДВС-СИНДРОМА ПРИ ФЕНОМЕНЕ ДЛИТЕЛЬНОГО СДАВЛЕНИЯ

В патогенезе синдрома длительного сдавления ливается активация свертывающей системы кро-


(СДС) - краш-синдроме ведущая роль принадле- ви. Еще одним повреждающим фактором являет-
жит ДВС-синдрому. Эта патология развивается в ся отек, в силу того, что сосудистая стенка в зоне
результате механического нарушения кровотока поражения не способна удерживать воду в русле
в тканях, чаще всего - конечностей, сроком бо- крови. В результате в ткани уходит до 5-15 л жид-
лее 2 ч. Обычно СДС связан с внешним давлени- кости, и развивается гиповолемический шок. Если
ем на ткани - прижатием тяжелым предметом учесть, что при травматическом краш-синдроме
(балкой, бревном), частями кузова автомобиля человек много часов, а иногда и дней не получает
при авариях, песком при осыпании, длительным жидкости, можно легко понять патогенез так час-
наложением тугого кровоостанавливающего жгу- то встречающегося тяжелого шока при освобож-
та (турникетный шок), а также с позиционным дав- дении пострадавшего из завала.
лением весом собственного тела при долгом на- Гиповолемия и развившийся ДВС-синдром,
хождении в одной позе (при инсульте, сильном миоглобинурия блокируют микроциркуляцию в
опьянении и др.). Сходное состояние может раз- органах, в особенности в почечных клубочках с
виваться и при тромбозе крупной артерии с пос- "кристаллизацией" миоглобина в канальцах почек
ледующей реперфузией (тромболизис при ин- и их обструкцией, в результате чего развивается
фаркте миокарда). опн.
При сдавлении нарушаются как магистральный Клиника синдрома длительного сдавления ха-
кровоток, так и микроциркуляция в конечностях. рактеризуется местными изменениями повреж-
При этом в условиях ослабленного кровотока и денных тканей, развитием шока й тяжелого ДВС-
снижения локальной температуры тканей процес- синдрома со всеми присущими ему симптомами,
сы тканевого обмена резко ослабляются, одновре- включая ОПН.
менно накапливаются в ишемизированных тканях Первый период (от нескольких минут до 1 -2 ч)
токсические метаболиты и шокогенные субстан- - "острый посттравматический" обусловлен раз-
ции, которые при восстановлении кровотока вы- витием болевого и гиповолемического шока с при-
зывают тяжелый реперфузионный синдром. Клет- соединением к нему гипокоагуляционного шока.
ки сдавленных тканей длительное время - при оп- Во втором периоде в течение первых суток
ределенных условиях несколько суток (по наше- нарастает массивный отек сдавленных тканей,
му опыту до 6 дней) - могут оставаться жизнеспо- олигурия сменяется анурией с развитием ОПН.
собными. При турникетном сдавлении нарушение Без патогенетической терапии усугубляются на-
кровотока более выражено и некротизация тка- рушения микроциркуляции в пораженных тканях,
ней наступает быстрее, чем в случаях позицион- прогрессируют некробиотические процессы.
ного сдавления и травматического краш-синдро- В третьем периоде доминирует картина ОПН,
ма. Однако врач никогда не может знать степень которая развивается почти в 80% случаев краш-
сохранения жизнеспособности клеток в повреж- синдрома, и ДВС-синдром с полиорганной недо-
денных тканях - об этом специально говорилось статочностью. Продолжительность олигоанаури-
на заседании "круглого стола" в журнале "Тера- ческого периода-около 10 дней. Тяжелыми про-
певтический архив" (1989 г.). Обсуждение показа- явлениями нарушений микроциркуляции могут
ло, что нет способа, включая морфологическое быть поражения миокарда (нарушения ритма, сер-
исследование, которым можно было бы точно ус- дечная недостаточность), легких (дистресс-синд-
тановить факт полной гибели клеток в ишемизи- ром, пневмонии), слизистых оболочек желудочно-
рованной конечности. кишечного тракта (острые эрозии и язвы, сниже-
При восстановлении тока крови из пораженных ние барьерной функции для микрофлоры кишеч-
тканей "вымываются" продукты тканевого распа- ника), желудочно-кишечные, маточные кровотече-
да. Маркером этого процесса служит повышение ния, которые могут создавать серьезную угрозу
в крови уровня миоглобина. Одновременно уси- жизни пациентов.
102

Последний период - разрешение ОПН и час- за с удалением 1,0 - 1,5 л плазмы и введением
тичное восстановление функции сохраненной ко- СЗП.
нечности (обычно остается выраженный стойкий Опыт ведения больных с краш-синдромом, по-
моно- или полиневрит, обусловленный гибелью страдавших в результате землетрясения в Арме-
нервных стволов), выход из ДВС-синдрома. нии в 1988 г., показал, что в группе больных, кото-
Диагностика СДС является ситуационной, ба- рым плазмаферез выполнялся в первые сутки
зируется на характерных травматических прояв- после декомпрессии, развитие острой почечной
лениях, анамнестических данных, анализе клини- недостаточности произошло только в 14,2% слу-
ческих проявлений заболевания. Пораженные тка- чаев, тогда как в группе сравнения (т.е. там, где
ни отечны, гиперемированы с цианотическим от- не удалось выполнить плазмаферез) - у 50,7%
тенком, нередко - отграничены по цвету от окру- пострадавших. Поскольку все остальные методы
жающих тканей. Позже, при отсутствии адекват- лечения, в том числе трансфузии растворов и
ной терапии, может появляться демаркационная СЗП, проведение фасциотомий и сеансов гипер-
линия, не являющаяся абсолютным признаком барической оксигенации, в обеих группах совпа-
гангрены у этих пациентов дало, то можно утверждать, что плазмаферез
Выраженность ДВС-синдрома определяется явился методом профилактики ОПН.
характерными для острых форм этого процесса В первой группе умерли 6 пациентов (5,6%), в
симптомами и стандартным набором лаборатор- том числе от несовместимых с жизнью травм в
ных признаков. Оценка выраженности уремии первые сутки - 4; в группе сравнения - 16 паци-
проводится с помощью исследования уровня кре- ентов (12%), из них 8 человек - в первые сутки.
атинина крови; исследования клубочковой филь- Следует особо отметить значительное (в 5 раз)
трации обычно этим больным не требуется. Сре- снижение летальности в обеих группах-до 10,5%
ди продуктов клеточного распада особую роль по сравнению с 50-70% по данным различных
могут играть ионы калия: гиперкалиемия в пер- литературных источников.
вые сутки может создавать существенную угрозу При проведении плазмафереза у больных с
жизни. уже развившейся ОПН при одновременном лече-
Набор диагностических мероприятий должен нии гемодиализом отмечалось сокращение сро-
обеспечивать адекватное использование реани- ков пребывания больных на искусственной почке
мационных воздействий. с 13,3 дня в группе без плазмафереза до 7,6 дня
Лечение СДС начинают до снятия давления. при сочетании гемодиализа с 1-3 сеансами плаз-
Вводят наркотические анальгетики, начинают мафереза. При проведении плазмафереза у этих
внутривенную инфузию жидкости и 5 тыс. ед ге- больных наблюдалось быстрое уменьшение кли-
парина внутривенно. После этого устраняют сдав- нических проявлений интоксикации и ДВС-синд-
ление при использовании противошоковых воз- рома. После процедур плазмафереза отмечался
действий. прирост диуреза - на 20-30 мл в первые сутки, на
Недопустимо наложение жгута на пораженную 50-100 мл во вторые и на 100-150 мл в третьи.
конечность, поскольку жгут еще более усиливает Затем диурез нарастал в геометрической прогрес-
сдавление сосудов и некроз тканей. Конечность сии с быстрым переходом в полиурическую ста-
необходимо иммобилизировать, не вызывая до- дию.
полнительной ее травматизации. Нельзя накла- Над отечными тканями в первые сутки произ-
дывать тугих повязок, эластичных бинтов. Они, не водятся так называемые "лампасные" разрезы
препятствуя развитию отека, способствуют, как и (фасциотомий): широкие линейные разрезы с обя-
жгут, вторичному сдавлению тканей, усиливая их зательным не только рассечением кожи, подкож-
ишемию. Пострадавший должен быть с возмож- ной клетчатки, но и фасций в пределах отека.
но большой скоростью доставлен в специализи- Ампутация конечности не показана, за исклю-
рованный стационар: промедление на несколько чением случаев, когда она фактически является
часов в начале интенсивной терапии усугубляет результатом травмы. Попытки "профилактичес-
тяжесть заболевания и значительно ухудшает про- кой" ампутации показали свою полную несостоя-
гноз. тельность, увеличивая число смертей и инвали-
В течение первых суток рекомендуется внут- дизацию пострадавших. Ампутация не уменьша-
ривенное введение до 30 л солевых растворов ет частоту развития острой почечной недостаточ-
(при почасовом контроле диуреза!). Среди вводи- ности. Применение иммобилизации с помощью
мых жидкостей на первом месте стоят трансфу- аппаратов Илизарова позволяет успешно лечить
зии не менее 1,0 -1,5 л свежезамороженной плаз- как закрытые, так и открытые переломы костей у
мы. В первые сутки, как можно раньше после де- этих пациентов, сохраняя конечность.
компрессии, показано проведение плазмафере- Уменьшить проявления гиперкалиемии позво-
103

ляет введение кальция. Вместе с тем нарастаю- ни одного случая газовой гангрены.
щая гиперкалиемия, отмечаемая в течение суток, В стадии разрешения почечной недостаточно-
и анурия являются показаниями для гемодиа- сти пациентам прекращают диализ, из-за поли-
фильтрации. Не следует дожидаться повышения урии (иногда до 7 л в сутки) вводят растворы, в
уровня креатинина. Из-за блокады микроциркуля- том числе содержащие много калия, проводят
ции высокий уровень его в тканях может не со- профилактику мочевой инфекции уросептиками.
провождаться большим повышением его содер- В этом периоде уже нет необходимости в про-
жания в крови. Концентрация креатинина в крови ведении терапии гепарином - тенденция к нор-
может повыситься скачкообразно при проведении мализации уровня ATIII, плазминогена, снижение
гемодиализа или плазмафереза - одно из прояв- уровня продуктов паракоагуляции свидетельству-
лений так называемого "синдрома нарушенного ют о затихании ДВС-синдрома. Однако присоеди-
равновесия" (дизэквилибриум-синдром). нение инфекционных осложнений, в том числе
Гемодиализ (гемодиафильтрацию) проводят гнойной раневой инфекции, может требовать про-
ежедневно по 3-4 ч. В междиализный период па- должения терапии ДВС-синдрома. Нами наблю-
циентам показано назначение гепарина по 2,5 тыс. дались случаи септического шока у этих больных,
ед 4 раза в сутки и плазмаферез ежедневно или эффективным способом лечения которого, наря-
через день с ежедневным введением около 1 л ду с антибиотикотерапией и другими мероприя-
свежезамороженной плазмы. Аналогичную тера- тиями, оказался плазмаферез.
пию проводят и пациентам, которым удалось из- К этому периоду полностью исчезает отек тка-
бежать развития острой почечной недостаточно- ней, начинает восстанавливаться функция по-
сти. Продолжительность терапии диализом обыч- врежденных конечностей. При отсутствии гнойных
но составляет 10-12 дней. поражений лампасные разрезы ушивают. Моно-
Для улучшения оксигенации тканей больным неврит не поддается лечению, хотя занятия ле-
показано проведение повторных сеансов гипер- чебной физкультурой могут несколько ослабить
барической оксигенации. Дополнительным эф- его проявления.
фектом этой процедуры является профилактика Современные методы заместительной терапии
анаэробной инфекции - среди более чем 200 по- концентратами ATIII и протеина С позволяют су-
страдавших с краш-синдромом в результате зем- щественно повысить эффективность проводимой
летрясения в Армении в 1988 г. не наблюдалось терапии краш-синдрома.

СИНДРОМ РЕПЕРФУЗИИ
Повышение эффективности терапии острых а также во всех случаях длительного (до 2 ч и бо-
ДВС-синдромов, тромбозов магистральных сосу- лее) наложения тугого жгута на пораженную ко-
дов и ишемий органов, благодаря чему быстро нечность, например, при укусах ядовитых змей.
восстанавливается кровообращение в ишемизи- Ранее в наших исследованиях, как и в работах
рованных частях тела и органах, ведет к тому, что других авторов, было показано, что при укусах
из последних внезапно поступает в общий крово- змей, яды которых обладают гемокоагупирующим
ток большое количество накопившихся в ишеми- действием, наложение жгута на пораженную ко-
зированной ткани токсических продуктов гипоксии, нечность усугубляет шок и ДВС-синдром, не пре-
протеолиза и тканевого распада, биологически пятствуя распространению змеиного яда по орга-
активных аминов (гистамина и др.), тканевого низму (в связи с лимфогенной резорбцией после-
тромбопластина и других патогенных метаболи- днего), что ведет к присоединению турникетного
тов. Вследствие этого у больных возникает вто- шока к токсогенному, а после снятия жгута - и к
рая волна шока, т.е. происходит трансформация реперфузионному синдрому [8, 13, 16]. Отказ же
начального гемокоагуляционного или турникетного от наложения жгута приводит при укусах змей, как
шока в реперфузионный шок с возобновлением и при краш-синдроме, к значительному ослабле-
симптомов ДВС-синдрома. Эти "рикошетные" на- нию тяжести заболевания, снижению летальнос-
рушения стали намного менее частыми и выра- ти в 8-10 раз и к уменьшению почти до нуля чис-
женными в наши дни, когда существенно повыси- ла случаев ампутации пораженной конечности. В
лась эффективность терапии массивных тромбо- подобных ситуациях наиболее эффективными
зов и ишемий органов, позволяющая быстро вос- воздействиями являются раннее отсасывание
станавливать кровообращение в ишемизирован- змеиного яда из мест укуса змей (наиболее эф-
ных частях организма. фективно и совершенно безопасно отсасывание
Выше уже указывалось, что с такой ситуацией яда из ранок ртом), иммобилизация пораженной
сталкиваются врачи при лечении краш-синдрома, конечности шинированием, транспортировка по-
104

страдавшего в положении лежа в ближайшее ле- венные введения антипротеаз - контрикала по


чебное учреждение, с последующей общеприня- 50 тыс. ед в сутки (повторно), а также плазмафе-
той противошоковой терапией, трансфузиями СЗП рез с удалением до 1 л плазмы больного и заме-
в сочетании с введениями малых доз гепарина по ной ее СЗП.
методике, используемой при лечении острых ДВС- Опыт показывает, что если врачи помнят о воз-
синдромов. Дополнительно при тяжелой интокси- можности развития и условиях возникновения
кации на ранних стадиях могут использоваться реперфузионного синдрома, прилагают усилия по
внутривенные введения специфической противо- его предотвращению или смягчению и правильно
ядной сыворотки (анти-гюрза, анти-эфа или по- связывают с этим синдромом новые волны ухуд-
ливалентная). шения гемодинамики и гемостаза, то им удастся
В комплексной терапии реперфузионного син- более успешно и с большим знанием дела спра-
дрома применяют также средства, устраняющие виться с неблагоприятными последствиями этого
токсогенные нарушения ритма сердца, внутри- нарушения.

ХРОНИЧЕСКИЙ ПЕРСИСТИРУЮЩИИ ДВС-СИНДРОМ


Разграничение гиперкоагуляционного и хрони- васкулитами;
ческого ДВС-синдромов, как справедливо указы- 6) гепатоспленомегалией;
вают M.J. Seghatchian и et al. (1996), представля- 7) отморожениями;
ет определенные трудности точно так же, как и 8) терапией препаратами, повышающими тром-
разграничение хронического ДВС и тромбофилии. богенный потенциал крови (противозачаточные
Поэтому не удивительно, что во многих руковод- гормональные средства, ингибиторы фибрино-
ствах и справочниках одни и те же нарушения ге- лиза и др.).
мостаза фигурируют в классификациях всех пе- Патогенез, формы, клиника. Для хроническо-
речисленных видов патологии. Тем не менее, в го ДВС характерно неравномерное и неодинаковое
группу хронических ДВС-синдромов должны, по- при разных болезнях распределение процесса
видимому, включать все те формы патологии ге- микротромбирования сосудов. Зачастую преобла-
мостаза, при которых имеются блокада микроцир- дающими местами блокады микроциркуляции яв-
куляции и микротромбирование сосудов в одном ляются органы, в которых имеются очаги деструк-
или нескольких органах в сочетании хотя бы с ции или неопластический процесс. При этом бло-
минимальными геморрагическими проявлениями. када микроциркуляции часто распространяется
Вместе с тем при некоторых хронических ДВС- далеко от очагов поражения, захватывая большую
синдромах возможно периодическое тромбирова- часть или весь пораженный орган. Это наглядно
ние и более крупных кровеносных сосудов с раз- иллюстрируется сцинтиграммами легких больных
витием инфарктов органов, что характеризуется с инфекционно-деструктивными процессами в лег-
как тромбофилический синдром. Вторая особен- ких, что получило детальное освещение в ряде
ность хронического ДВС состоит в том, что под наших публикаций [21-23, 59]. Нередко при этих
влиянием ряда дополнительных провоцирующих заболеваниях микротромбирование сосудов и в
факторов он может обостряться с трансформа- других органах-селезенке, почках, мозге, а также
цией в острый ДВС-синдром развернутого типа. терминальных сосудов кончиков пальцев и в ног-
В большинстве случаев хронический ДВС-син- тевом ложе (симптом Ослера), иногда с их некро-
дром бывает обусловлен следующими причина- тизированием. Особенно характерна такая симп-
ми". томатика для затяжного бактериального эндокар-
1) изменениями реологических свойств крови - дита, полицитемии, гипертромбоцитоза. Тромби-
полиглобулиями, включая эритремию и гипер- рование и некротизирование сосудов с вторичны-
тромбоцитозы; ми локальными геморрагическими проявлениями
2) лейкозами и раком (за исключением большин- характерны и для иммунных васкулитов.
ства случаев промиелоцитарного лейкоза, при При всех этих видах патологии в коагулограм-
котором рано возникает острый или подострый ме обнаруживаются гиперкоагуляция и укороче-
ДВС-синдром); ние АПТВ, повышение уровня в плазме фибрино-
3) инфекционно-деструктивными процессами в гена и других острофазовых белков, а также а2- и
органах; у-глобулинов при нормальном или повышенном
4) хрониосепсисом (затяжной бактериальный эн- содержании тромбоцитов в крови. Закономерно у
докардит и др.); больных имеются также признаки тромбинемии -
5) аутоиммунными и иммунокомплексными за- повышенное содержание в плазме РФ и ТАТ ком-
болеваниями, в том числе системными плексов при нормальном или, реже, высоком со-
105

держании Д-димера. В отличие от острого ДВС- гноз при инфекционно-деструктивных заболева-


синдрома, при хронической форме этого процес- ниях, протекающих с хроническим ДВС-синдро-
са значительной депрессии ATIII и протеина С нет, мом.
но нередко обнаруживается дефицит белка S. Успешная этиотропная терапия и купирование
При обострениях основного заболевания хро- основного заболевания - необходимое условие
нический ДВС-синдром может трансформировать- ликвидации хронического ДВС-синдрома. Это на-
ся в острую или подострую форму этого процес- глядно выявилось при ранней антибиотической
са, что существенно отягчает прогноз. терапии бактериального эндокардита, при успеш-
При хроническом ДВС, обусловленном очаго- ном купировании ДВС-синдрома в процессе ле-
вым инфекционно-деструктивным процессом, чения промиелоцитарного лейкоза трансретино-
блокада микроциркуляции в пораженном органе идными кислотами и т.д.
оказывает, с одной стороны, защитное действие, Наряду с этим в комплексном лечении хрони-
локализуя инфекционное начало и ограничивая ческого ДВС-синдрома успешно используются
распространение инфекции по организму, но, с подкожные введения низкомолекулярных гепари-
другой стороны, ухудшает трофику ткани вокруг нов (фраксипарина, фрагмина, клексана) совме-
очагов поражения и препятствует созданию в та- стно с трансфузиями СЗП и внутривенными ин-
ких очагах нужной концентрации антибиотиков. фузиями антипротеаз (контрикала и др.). СЗП и
При этом возбудители заболевания легко приоб- контрикал используются, примерно, в 2 раза мень-
ретают устойчивость к антибиотикам. Проведен- ших дозах, чем при остром ДВС-синдроме. При
ная нами большая серия исследований, в кото- выраженной интоксикации в подобных случаях
рых взвешивалось соотношение всех этих пози- успешно применяется также этапный плазмафе-
тивных и негативных моментов, позволила прид- рез. Указанную терапию сочетают с хирургичес-
ти к заключению, что при наличии в арсенале кой санацией очагов инфекции. Последняя ста-
врача мощных средств этиотропной терапии деб- новится более успешной в случаях, когда по ука-
локада микроциркуляции позволяет намного по- занной выше методике корригируются нарушения
высить эффективность терапии и улучшить про- в системе гемостаза.

ЛОКАЛЬНАЯ БЛОКАДА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ


ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ДЕСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Среди общебиологических реакций организма тальных и клинических работ [13-16, 21, 22, 59].
на повреждение тканей и инвазию патогенных При этом выяснилось, что наряду с вполне есте-
микроорганизмов важнейшей является феномен ственной защитной (барьерной) функцией в этой
диссеминированной блокады микроциркуляции реакции заложен ряд весьма важных негативных
вокруг очагов воспаления и деструкции тканей, сторон, существенно влияющих на проявления и
трактуемая некоторыми авторами как локальный исходы заболеваний. В частности, было установ-
или органный ДВС-синдром. В настоящее время лено, что начальная (ранняя) блокада микроцир-
доказано, что подобно отеку, лейкопедезу, фаго- куляции часто бывает чрезвычайно массивной и
цитозу и другим компонентам воспаления, блока- распространенной, захватывает не только приле-
да микроциркуляции вокруг очагов поражения яв- гающие к очагам воспаления участки тканей, но и
ляется закономерной и рано возникающей защит- далеко расположенные от них части тканей и ор-
ной реакцией, участвующей в изоляции таких оча- ганов. Особенно отчетливо это выявилось у боль-
гов от здоровых тканей и служащей преградой ных с воспалительно-деструктивными заболева-
распространению по организму патогенной мик- ниями легких. При сканировании последних (в
рофлоры, бактериальных токсинов и продуктов нашем случае с помощью глобулярного I131 аль-
деструкции тканей. бумина) обнаружилось, что массивное микротром-
Этот защитный микротромботический процесс бирование сосудов распространяется далеко за
филогенетически очень древен и наблюдается уже пределы очагов поражения, захватывая зачастую
у членистоногих на уровне гемолимфы, т.е. до не только всю пораженную долю, но и весь орган
появления в организме крови и замкнутого крово- в целом.
обращения, причем он закономерно развивается Аналогичные изменения микроциркуляции
как при асептической, так и при инфекционной выявляются и в экспериментах с асептическим и
воспалительной реакции [6-8]. бактериальным воспалением, причем было пока-
В дальнейшем указанная закономерность зано, что подключение к комплексной противовос-
была подтверждена в большой серии эксперимен- палительной и антибактериальной терапии анти-
106

коагулянтов существенно ускоряет наступление В двух сериях рандомизированных исследова-


перелома процесса в сторону улучшения, стиму- ний, проведенных более чем у 300 больных с вос-
лируя репаративные процессы, тогда как при хро- палительно-деструктивными заболеваниями лег-
нических воспалительных процессах и более дав- ких, нами было изучено влияние подключения
нем микротромбообразовании антикоагулянты деблокирующей терапии на течение и исходы ука-
становятся малоэффективными, и лишь подклю- занных заболеваний. Проведенные исследования
чение к терапии тромболитиков улучшает течение показали, что указанная деблокада с помощью
заболевания. антикоагулянтно-криоплазменного комплекса (с
Рассматривая негативные стороны указанной подключением антипротеаз при деструктивных
локальной микротромботической реакции, следу- процессах) существенно повышает эффектив-
ет прежде всего отметить, что она зачастую но- ность комплексного лечения больных. Особенно
сит чрезмерно массивный и распространенный если такая деблокада была проведена на ранних
характер, захватывает большие участки здоровой этапах процесса.
части органа или весь орган целиком. Это неиз- В целом проведенные нами исследования го-
бежно ведет к глубокой дисфункции и метаболи- ворят о том, что блокада микроциркуляции вокруг
ческим изменениям как в самом пораженном орга- очагов воспаления и деструкции тканей, являясь
не, так и в организме в целом. В частности, при закономерной защитной реакцией организма, ча-
поражениях легких не только нарушаются обмен- сто бывает избыточной и легко трансформирует-
ные и репаративные процессы в самом органе, ся в крайне негативный процесс, препятствующий
но усиливаются общие метаболические наруше- проникновению антибиотиков и противовоспали-
ния - газообмена, кислотно-щелочного баланса и тельных средств в очаги поражения. В силу этих
т.д., а при блокаде микроциркуляции в почках, причин ранняя деблокада микроциркуляции ста-
формируется выраженная ОПН. новится важным условием эффективности комп-
Кроме того, блокада микроциркуляции вокруг лексного лечения больных, улучшения метаболи-
очагов поражения препятствует проникновению в ческих процессов и ослабления интоксикации,
эти очаги и созданию в них необходимых лечеб- ускорения репарации и улучшения исходов забо-
ных концентраций антибиотиков и противовоспа- леванияю. Такая деблокада важна для создания
лительных средств. С этим же явлением мы стол- в очагах поражения достаточных концентраций
кнулись и при лечении хронических воспалитель- антибиотиков и противовоспалительных средств.
ных процессов, в частности, хронического проста-
тита, но в этом случае деблокада микроциркуля- Методика контролируемой деблокирующей
ции достигается, да и то не всегда, лишь приме- терапии
нением тромболитических средств. При проведении такой терапии преимущество
Таким образом, блокада микроциркуляции вок- должно быть отдано антикоагулянтам - гепарину
руг очагов воспаления и деструкции тканей суще- или, что еще лучше, НМГ в сочетании с СЗП или
ственно препятствует этиотропной терапии боль- без нее. Из НМГ предпочтительнее использова-
ных, служит противовесом известному феномену ние надропарина (фраксипарина), поскольку пос-
фиксации антибиотиков, связанных с белками, в ледний является единственной кальциевой солью
таких очагах, способствует углублению метаболи- НМГ, поэтому наименее геморрагичен, что очень
ческих нарушений как в пораженном органе, так и важно при деструктивных процессах в органах.
в организме в целом. Контроль за достаточностью примененных доз
Более сложным представилось решение воп- гепаринов и индивидуальный подбор этих доз
роса, в какой степени недостаточное поступление должен осуществляться с помощью лаборатор-
в очаги поражения антибиотиков способствует ных тестов, отражающих наличие и динамику
выживанию микрофлоры и формированию ее ан- тромбинемии. Наиболее информативными и до-
тибиотикорезистентности. Это связано с теми об- ступными из этих методов, пригодными для ис-
щими трудностями, с которыми сталкиваются кли- пользования в повседневной клинической прак-
ницисты при оценке формирования и выражен- тике, являются тесты, характеризующие концен-
ности антибиотикорезистентности. И тем не ме- трацию в плазме крови больных начального про-
нее, на основании большой серии исследований дукта превращения фибриногена в фибрин, т.е.
можно с достаточной степенью вероятности утвер- мономеров фибрина, либо определение концен-
ждать, что блокада микроциркуляции и недоста- трации в плазме более крупномолекулярных
точная концентрация антибиотиков в очаге пора- растворенных олигомеров фибрина, обозначае-
жения создают предпосылки для формирования мых в литературе последних лет как "раствори-
антибиотикорезистентности возбудителей заболе- мый фибрин". Количественной определение РФ
ваний. осуществляется с помощью стандартизированно-
107

го орто-фенантролинового реагента [19]. Тест степени деблокады микроциркуляции в легких с


легко выполним в любой больничной лаборато- помощью изотопного сканирования, маркеров
рии и дает полное совпадение с результатами восстановления метаболической функции органа
других более сложных и дорогостоящих иссле- и клинических показателей эффективности про-
дований. Ценную информацию дает также опре- водимого комплексного лечения.
деление в крови Д-димера. Этот тест отражает в Таким образом, в комплексной деблокирующей
совокупности как действие тромбина, так и ак- терапии предпочтение должно быть отдано при-
тивность фибринолиза. Наименее пригодно, на менению НМГ, особенно обладающих наиболее
наш взгляд, использование с этой же целью ряда слабым геморрагическим действием и низкой спо-
других лабораторных тестов, в частности, опре- собностью вызывать гепариновую тромботичес-
деление фибринопептидов и комплекса "тром- кую тромбоцитопению. Контроль за динамикой
бин-антитромбин". тромбинемии по концентрации в плазме крови
Резкое снижение содержания в плазме проме- продуктов трансформации фибриногена в фибрин
жуточных продуктов превращения фибриногена в позволяет определять достаточность указанной
фибрин говорит об эффективности и достаточно- терапии.
сти проводимой антитромботической терапии. При Эффективность деблокирующей терапии хоро-
воспалительно-деструктивных поражениях легких шо контролируется методами изотопного скани-
не менее важно инструментальное определение рования.

ТРОМБОТИЧЕСКИЕ МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

В эту группу включают генетически обусловлен- альных клеток и на субэндотелии (коллагене).


ные и вторичные (инфекционные, иммунные, па- - В отличие от ДВС-синдрома, при этих формах
ранеопластические) тромботические микроанги- небольшое участие принимает активация свер-
опатии, отличающиеся от ДВС-синдрома преиму- тываемости крови и практически отсутствует
щественно тромбоцитарным, а не коагуляцион- гипофибриногенемия, нет существенного сни-
ным механизмом микротромбобразования, что жения содержания в плазме ATIII, протеинов С
проявляется высокой спонтанной агрегацией и S, остаются на нормальном или почти нор-
тромбоцитов в жидкой фазе крови и массивным мальном уровне фибрин-мономерные комп-
пристеночным образованием тромбоцитарных (ги- лексы и маркеры активации протромбина и
алиновых) тромбов в микрососудах органов-ми- фибринолиза (ТАТ-комплеке, фрагменты про-
шеней при малом участии в этом процессе свер- тромбина 1+2, Д-димер и др.), что также отли-
тывания крови. Возникновение и обострение бо- чает тромботические микроангиопатии от ДВС-
лезни часто протекают с выраженной лихорадоч- синдрома.
ной реакцией, общим болевым синдромом, спу- - Для тромботических микроангиопатии харак-
танным сознанием, у детей - с кишечно-инфекци- терно преобладание тромбирования артериол
онным продромом, что характерно для гемолити- и капилляров, а не венул, а также избиратель-
ко-уремического синдрома (ГУС), но не для тром- ное поражение сосудов мозга, почек, кишечни-
ботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). ка, надпочечника, что проявляется выражен-
Важнейшими чертами таких ангиопатий явля- ной дисфункцией и морфологичекими измене-
ются: ниями этих органов.
- Значительная выраженность анемии, связан- В патогенезе заболеваний, включаемых в эту
ной с внутрисосудистым неиммунным гемоли- группу, ведущая роль принадлежит поражению
зом и резко выраженной фрагментацией эрит- эндотелия со снижением его тромборезистентно-
роцитов, выявляемой при просмотре мазков сти и интенсивной стимуляцией агрегации и адге-
крови. зии тромбоцитов гигантскими мультимерами фак-
- Наличием глубокой неиммунной тромбоцито- тора Виллебранда, образование которых может
пении (обычно менее 20-50x109/л) при одно- быть генетически запрограммированным или вто-
временной спонтанной агрегации кровяных ричным вследствие повышения содержания в
пластинок в циркуляции и образованием тром- плазме "пластиночно-склеивающих" белковых
боцитарных тромбов в микрососудах органов- субстанций, образующихся или активирующихся
мишеней (почках, печени, мозге, надпочечни- под влиянием бактериальных эндотоксинов, ви-
ке и др.). При этом резко усиливаются актива- русов, пирогенов, хондроитин-сульфата, а также
ция и взаимодействие тромбоцитов как в жид- протеаз тканевого и лейкоцитарного происхожде-
кой фазе крови, так и на рецепторах эндотели- ния.
108

Тромботические микроангиопатические гемо- подразделяющихся, в свою очередь, на ряд гене-


литические анемии (ТМГА) представлены, в ос- тически обусловленных и вторичных (симптома-
новном, двумя видами патологии - ТТП и ГУС, тических форм).

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА


Заболевание впервые описано в 1925 г. Е. годах XX столетия было четко показано, что
Мошковиц (Е. Moschcowitz) как быстро прогрес- плазма больных ТТП обладает способностью
сировавшее, закончившееся смертью больной, за- вызывать интенсивную агрегацию введенных в
болевание у 16-летней девушки, у которой лихо- нее отмытых нормальных тромбоцитов, причем
радка сочеталась с острой плейохромной анеми- эта агрегация не устраняется аспирином, дипи-
ей, быстро прогрессирующей общей слабостью и ридамолом, сульфинпиразоном, но полностью
глубоким нарушением сознания, тромбогеморра- блокируется как в пробирочных опытах, так и в
гиями разной локализации. На вскрытии были вы- кровяном русле заменой плазмы больного нор-
явлены множественные гиалиновые (тромбоци- мальной СЗП. При этом было выявлено, что этот
тарные) тромбы в терминальных артериолах и ка- феномен, характеризующийся гиперактивацией,
пиллярах. Статья Е. Moschcowitz, как первое клас- гиперадгезией и гиперагрегацией тромбоцитов
сическое описание этой "новой" болезни, была пе- связан при ТТП с наличием в плазме больных
реиздана в 1978 г. [45]. В дальнейшем это забо- ультрабольших мультимеров фактора Виллебран-
левание начало обозначаться как ТТП и как "тром- да, которые не подвергаются расщеплению на
ботическая микроангиопатическая гемолитичес- более мелкие и не столь активные фрагменты и
кая анемия" [55]. стимулируют активацию тромбоцитов как в жид-
В течение длительного времени ТТП нечетко кой фазе крови, так и в контакте с эндотелием и
отграничивалась от других микротромбоваскули- коллагеном [22,44,60].
тов, и лишь в последние два десятилетия были Дальнейший анализ этого феномена позволил
выделены основные варианты этого заболевания установить, что в основе ТТП лежит дефицит ме-
(или синдрома), выявлены главные патогенетичес- таллопротеиназы, расщепляющей мультимеры
кие механизмы и маркеры этих видов патологии. фактора Виллебранда и обозначаемой аббреви-
В настоящее время разграничивают генетически атурой ADAMTS-13 [22-24, 27]. Ген ADAMTS-13
обусловленные (наследственные, мутантные, се- локализуется в 9-й хромосоме, причем этот фер-
мейные и др.) формы ТТП и вторичные (симпто- мент расщепляет метионин-тирозиновые связи в
матические) формы этой патологии. домене а2 фактора Виллебранда [52].
Первичные неонатальные формы ТТП обозна- В настоящее время описано уже несколько
чаются в литературе как синдром Апшой-Шуль- десятков мутаций гена ADAMTS-13, вызывающих
мана (Upshay-Schulman), который характеризует- развитие врожденной (генетически обусловлен-
ся крайне тяжелым, рецидивирующим течением ной) ТТП, причем установлено, что тяжесть этой
с резко выраженной гемолитической анемией, болезни соответствует степени дефицита
желтухой, тромбоцитопенией, церебральными ADAMTS-13: при наиболее тяжелых формах уро-
нарушениями и острой почечной недостаточнос- вень этого фермента в плазме больных состав-
тью. ляет менее 5-6%, при тяжелых - от 6 до 10%,
В ряде случаев трудно разграничить ТТП и ГУС при умеренных - 11-20%, при легких - более
и в подобных ситуациях в литературе часто ис- 25%.
пользуется обозначение болезни как ТТП/ГУС [43, Вторичные (симптоматические) формы ТТП
56, 58, 64]. чаще всего обусловлены иммунными механизма-
Патогенез. Центральное место в патогенезе ми - действием аутоантител (чаще всего класса
ТТП занимает резкое очаговое снижение тромбо- IgG) к ADAMTS-13 [8, 41, 58]. Такие вторичные
резистентности эндотелия, сочетающееся с гипер- формы, на долю которых приходится более 60%
активацией тромбоцитарного гемостаза с множе- всех случаев ТТП у взрослых больных, наблюда-
ственной закупоркой микрососудов пластиночны- ются при беременности и связанных с последней
ми (гиалиновыми) тромбами [39]. токсикозах, при аутоиммунных заболеваниях,
Особенностью ТТП является то, что агрегаты трансплантациях костного мозга и стволовых кле-
тромбоцитов и пластиночные микротромбы не ток, при онкологических и онкогематологических
только образуются в артериолах и капиллярах заболеваниях, пароксизмальной ночной гемогло-
при минимальном участии в этом процессе свер- бинурии, а также вследствие непереносимости
тывания крови, но и интенсивно активируются в ряда лекарственных средств, в том числе и тие-
циркулирующей крови. При этом уже в 80-90-х нопиридинов [8, 19, 41, 58].
109

Клиника. ТТП в подавляющем большинстве иммунной тромбоцитопении и обоснованного рас-


случаев является тяжелым заболеванием, веду- познавания ТТП.Это разграничение важно в пер-
щим при неправильном и несвоевременном ле- вую очередь потому, что лечение аутоиммунной
чении в 80% случаев к летальному исходу. Чем тромбоцитопении и ТТП принципиально отлича-
тяжелее начало этой болезни, тем хуже прогноз. ются друг от друга.
При правильном лечении случаи полного выздо- Лабораторные исследования выявляют ге-
ровления сравнительно редки, но достигаются ре- молитическую анемию и тромбоцитопению, иног-
миссии, продолжительность которых колеблется да с повышенным содержанием в крови агрега-
от нескольких недель до 1-2 лет и более. тов тромбоцитов. В костном мозге - раздражение
Начальный период болезни характеризуется эритроидного и мегакариоцитарного ростков.
лихорадкой, быстро нарастающей общей слабо- Характерный признак идиопатической ТТП -
стью, головной болью, дезориентацией, потерей высокое содержание в плазме крови больших
аппетита, тошнотой, иногда рвотой, болью в жи- мультимеров фактора Виллебранда и сниженное
воте или грудной клетке, нарушениями зрения. содержание в ней фермента ADAMTS-13.
Этот продром вскоре быстро трансформируется Со стороны свертывающей системы крови у
в развернутую картину болезни со следующими большинства больных существенных нарушений
симптомами: нет - уровень фибриногена, факторов VIII и V,
1) неправильной лихорадкой; АПТВ, протромбиновый и тромбиновый тесты су-
2) геморрагиями-петехиями, синяками, носовы- щественно не изменяются, как и ATIII и протеин С
ми и желудочно-кишечными кровотечениями, (отличие от острого ДВС!). Содержание Д-диме-
кровоточивостью десен, кровоизлияниями в ра и растворимого фибрина в плазме остаются
сетчатку с нарушением зрения (затуманен- нормальными или слегка повышаются, если за-
ность, диплопия), иногда кровохарканьем; болевание не осложняется ДВС-синдромом.
3) быстрым развитием сложной неврологической Иммунологическое исследование не выявля-
симптоматики-дезориентации, атаксии, затор- ет антиэритроцитарных, антитромбоцитарных и
моженной речью (вплоть до полной ее поте- антинуклеарных антител, а также признаков од-
ри), гемипарезов или гемиплегии, острых на- ного из иммунных васкулитов.
рушений психики, в тяжелых случаях -летар- Исследование биоптатов кожи и органов обна-
гии или коматозного состояния; руживают типичные тромбоцитарно-гиалиновые
4) развитием острой неиммунной гемолитической тромбы в артериолах при незначительном отло-
анемии с ретикулоцитозом и повышенным со- жении фибрина.
держанием в крови фрагментированных эрит- Облегчает диагностику установление факта,
роцитов, свободного гемоглобина и билируби- что бестромбоцитарная плазма больного вызыва-
на; ет агрегацию отмытых нормальных тромбоцитов
5) тромбоцитопенией потребления; человека и что эта агрегация не блокируется ас-
6) часто поражением почек (белок, эритроциты и пирином, но устраняется добавлением нормаль-
цилиндры в моче) с олигурией или гемоглоби- ной бестромбоцитарной плазмы.
нурией (в тяжелых случаях с ОПН); Течение, прогноз. Для подавляющего боль-
7) у некоторых больных выражены абдоминаль- шинства случаев ТТП характерно быстрое, неук-
ные симптомы - боль в животе, мелена, гепа- лонно прогрессирующее течение болезни (иног-
тоспленомегалия или надпочечниковая недо- да лишь с кратковременными прояснениями).
статочность - артериальная гипотония. Прогноз до недавнего времени был неблагопри-
Характерный признак заболевания - тромбо- ятным, летальность составляла 80-90%, причем
цитопения, сочетающаяся с наличием в крови большинство больных погибало в течение 1-3 мес
большого числа агрегатов кровяных пластинок. болезни, нередко - в первые 2 недели от начала
Содержание тромбоцитов в крови доходит до 10- заболевания. Лишь в отдельных случаях наблю-
40х109/л. В связи с этим у больных зачастую ста- далось волнообразное течение ТТП - д о 1 года и
вится ошибочный диагноз аутоиммунной тромбо- более. Современные методы лечения позволили
цитопенической пурпуры (болезни Верльгофа), существенно улучшить прогноз при этом грозном
Такие ошибки непростительны, так как препятству- заболевании.
ют своевременному правильному лечению ТТП и Лечение. В течение многих лет испытывались
значительно ухудшают прогноз. различные методы медикаментозной терапии ТТП
Между тем лихорадочный дебют, психическая - преднизолон, антиагреганты (аспирин, дипири-
заторможенность, гемолитическая анемия, ОПН дамол, сульфинпиразон и др.), гепарин и другие
- все эти признаки служат достаточным основа- антикоагулянты. Обнадеживающих результатов
нием для отказа от диагноза идиопатической ауто- все эти воздействия не дали, хотя изначально они
110

представлялись перспективными. деоксинуклеотида с молекулярной массой 15-30


Единственным эффективным способом тера- КДа, который связывается с аденозиновыми ре-
пии ТТП оказались массивные заменные перели- цепторами эндотелиальных клеток, повышает их
вания плазмы [29, 36, 63]. Эта методика состоит в тромборезистентность, стимулируя экспрессию
том, что в течение 1-2 дней производят плазма- ТПА, тромбомодулина и простациклина, препят-
ферез в объеме 2-2,5 л с заменой плазмы боль- ствует тромбированию микрососудов и развитию
ного таким же объемом СЗП. Повторяют проце- синдрома мультиорганной недостаточности, в том
дуру 2-3 раза с интервалами в несколько дней. числе ОПН [10, 11, 51]. Препарат назначается
Такой подход позволяет снизить летальность внутривенно в виде 2-часовых инфузий в дозах
больных с острой (катастрофической) ТТП с 80% около 25 мг/кг в сутки в течение 5-7 дней. В ряде
до 10-20%, а при более легких формах болезни - клинических испытаний показано защитное дей-
свести летальность почти к нулю. Вместе с тем у ствие дефибротида на эндотелий микро- и мак-
ряда больных через различные промежутки вре- рососудов, положительный эффект при веноок-
мени, чаще всего в первые 1-3 мес, могут возни- клюзивных заболеваниях, тяжелых политромбо-
кать рецидивы ТТП, требующие повторного про- тических синдромах и синдроме полиорганной
ведения плазмообмена. недостаточности, в том числе при ОПН, обуслов-
В тех случаях, когда плазмозамена оказывает- ленной ТТП и ГУС. Однако необходимо дальней-
ся недостаточно эффективной, прибегают к мето- шее подтверждение этих данных в более обшир-
дике иммуноадсорбции плазмы больного на об- ных рандомизированных исследованиях.
менных колонках с протеином А, в которых сор- Новым направлением в терапии ТТП является
бируются как иммунные комплексы, так и мульти- введение больным внутривенно рекомбинантно-
меры фактора Виллебранда [66]. го фермента ADAMTS-13 [9, 49, 50], но этот метод
Новым направлением в терапии микроангио- лечения пока не получил широкой апробации.
патических тромбоваскулитов является примене- Данные о возможности применения спленэктомии
ние препарата "дефибротид" (Defibrotide) - поли- при этой болезни весьма противоречивы.

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Гемолитико-уремический синдром, впервые повышение уровня свободного гемоглобина и би-
описанный Гассером и соавт. в 1955 г. [26], в по- лирубина в сыворотке) и тромбоцитопенией в пре-
давляющем большинстве случаев возникает у делах 20-60x109/л, обнаруживается у всех боль-
детей от периода новорожденности до 5-6 лет, и ных.
очень редко - у подростков и взрослых. Заболе- В наибольшей степени при ГУС страдают поч-
вание часто дебютирует либо с острой пневмо- ки, в которых тромбируются артериолы и капил-
нии, либо с геморрагического гастроэнтерита бак- ляры, и в наиболее тяжелых случаях возникает
териального или вирусного генеза. Среди причин- кортикальный некроз. Наблюдаются снижение
ных факторов доминируют подвиды клебсиеллы, диуреза (вплоть до анурии), протеинурия и гема-
шигеллы, кишечной палочки, энтеровирусы. турия разной степени выраженности; в тяжелых
Патогенез заболевания связывается с эффек- случаях развиваются ОПН и уремическая энце-
тами шигоподобных токсинов, вызывающих сис- фалопатия.
темное поражение эндотелия микрососудов, ги- В кишечнике наблюдаются тромбогеморрагии
перагрегационный синдром с блокадой микроцир- и эрозирование. Общая кровоточивость протека-
куляции в органах, развитием полиорганной не- ет по микроциркуляторному типу и характеризу-
достаточности с внутрисосудистым гемолизом и ется синячковостью, петехиями, носовыми крово-
тромбоцитопенией потребления. Из органов в течениями, положительными пробами на ломкость
наибольшей степени страдают почки и кишечник. капилляров.
Тромбирование сосудов осуществляется преиму- По течению выделяют острые и рецидивирую-
щественно тромбоцитами, а не фибрином. щие формы ГУС.
Клиника. Заболевание возникает остро в боль- Диагностика базируется на выявлении следу-
шинстве случаев с инфекционно-токсической про- ющей совокупности признаков:
дромой, сопровождается разлитой болью в живо- 1) инфекционного кишечного дебюта болезни (не
те или в грудной клетке, поносом с примесью кро- всегда выраженного);
ви, лихорадкой. В некоторых случаях легочно-ки- 2) острой гемолитической анемии и тромбоцито-
шечный продром не выражен, но начальная ги- пении потребления;
пертермия, сопровождающаяся острым внутрисо- 3) поражения почек (в тяжелых случаях с явле-
судистым гемолизом (фрагментация эритроцитов, ниями ОПН);
111

4) неврологической симптоматики, обусловлен- лесообразности их применения при ГУС нет.


ной азотемией или водно-электролитными на- Наиболее эффективен при ГУС интенсивный
рушениями; плазмаферез с заменой 80-90% плазмы больных
5) симптомов микротромбоваскулита с вторичны- донорской СЗП. Эту процедуру прикрывают гепа-
ми геморрагиями. рином в дозе 100-300 ед/кг в сутки.
Лечение. Многократно предпринимавшиеся Деблокаде микроциркуляции в почках способ-
попытки применить при ГУС введение гепарина ствуют внутривенные введения дефибротида в
оказались в подавляющем большинстве случаев дозе 10-20 мг/кг. Имеются сообщения и об успеш-
безуспешными. Более того, выявились некоторые ном применении при ГУС тромболитиков.
негативные стороны такого лечения, в частности, При развитии у больных ОПН в комплексное
усиление агрегации тромбоцитов и тромбоцито- лечение включают гемодиализ. В совокупности
пении. Некоторые низкомолекулярные гепарины все перечисленные выше терапевтические воз-
(надропарин, далтепарин) лишены этих отрица- действия снизили летальность при ГУС до 5-10%
тельных свойств, но доказательных данных о це- [3,15].

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТТП/ГУС


При злокачественных новообразованиях, лей- или слабо выражены, но значительно преоб-
козах и лимфопролиферативных заболеваниях и ладают тромбоцитопения потребления и гемо-
в процессе их химиотерапии могут возникать син- литическая анемия неиммунного генеза.
дромы, протекающие какТТП или ГУС. Описыва- 2. ТТП и ГУС не сопровождаются снижением кон-
ются также лекарственные формы таких пораже- центрации фибриногена в плазме.
ний, особенно при лечении циклоспоринами. Иног- 3. Традиционные методы лечения острых ДВС-
да вторичные формы ТТП наблюдаются при ауто- синдромов, включая трансфузии СЗП, введе-
иммунных заболеваниях - СКВ, болезни Бехчета ния гепарина, переливаний концентратов тром-
и др., а также при первичном антифосфолипид- боцитов и др. неэффективны при ТТП/ГУС, и
ном синдроме, трансплантации костного мозга или лишь массивная плазмозамена приносит при
органов. этом виде патологии заметную пользу.
Распознавание этих вторичных форм микро- В связи с изложенным, клиницисты и в особен-
тромбоваскулитов сталкивается нередко с боль- ности гематологи и онкологи всегда должны иметь
шими трудностями, поскольку их ошибочно трак- в виду, что при многих онкогематологических за-
туют как обычный ДВС-синдром. В подобных си- болеваниях и в процессе химиотерапии и транс-
туациях правильной диагностике помогают сле- плантации костного мозга возможно развитие не
дующие критерии: только ДВС-синдрома, но и ТТП/ГУС, а также ве-
1. При ДВС-синдроме преобладает внутрисосуди- ноокклюзивной болезни и катастрофического ан-
стое свертывание крови, в силу чего в плазме тифосфолипидного синдрома.
значительно повышается содержание РФ, про- Разграничение этих видов патологии имеет
дуктов трансформации протромбина в тромбин исключительно важное практическое значение,
(фрагменты 1+2) и Д-димер, при одновремен- поскольку эти о