REPUBLICA DE BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA.

CENTRO DE INVESTIGACIONES ENDOCRINO METABÓLICAS
DR. FELIX GÓMEZ.
MAESTRÍA: METABOLISMO HUMANO
CÁTEDRA: SEMINARIO IV

INSULINO RESISTENCIA

E HIPOTIROIDISMO

Revisión Bibliográfica.

Autora: M.C. Galina Elena Zapata Toncel.

C.I. 9799158

Coordinadora: Mgs. Aida Souki

Maracaibo, Junio de 2010.

 INSULINO RESISTENCIA

E HIPOTIROIDISMO

Autora:

Zapata T., Galina E.

Firma:

_________________

C.I. 9.799158;

Cátedra de Seminario III. Maestría en Metabolismo Humano. Departamento de

Post-grado de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia. Estado
Zulia. Venezuela;

Telf: 0261 7935322.

Celular: 0416 3659216:

Correo Electrónico: Galinazapata@yahoo.es

Coordinadora:

Mgs. Aida Souki.

Firma:

________________
 PÁGINA DE EVALUACIÓN.

INSULINO RESISTENCIA

E HIPOTIROIDISMO

Zapata Toncel Galina Elena. C.I. 9.799.158;

Calificación: (__) ___________

Observaciones:

_____________________
Zapata T.,Galina E..INSULINO RESISTENCIA E HIPOTIROIDISMO. Revisión
Bibliográfica. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Post
Grado. Maracaibo, Venezuela. Junio 2010. 22p.

RESÚMEN

La IR representa la alteración de base en patologías como la obesidad, el

síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2. Se define como la falta de
apropiada respuesta por los tejidos blancos a las concentraciones fisiológicas
de insulina endógena, ocasionando alteraciones en todo el organismo. Actuales
investigaciones enfocan sus estudios en el musculo esquelético, uno de los
tejidos blancos mas involucrado en la IR. Las hormonas tiroideas regulan el
metabolismo glúcido, lipidico y proteico a través de las acciones genómicas y
no genomicas.El hipotiroidismo cursa con IR debido alteración en la
translocacion de los GLUT4, disminución de la síntesis de glucógeno, y del
catabolismo de la glucosa intracelular, alteración del flujo sanguíneo, y
disminución de la capacidad oxidativo del músculo.

Palabras clave: Insulina, Insulino Resistencia, musculo esquelético, hipotiroidismo,

GLUT4

Galinazapata@yahoo.es
Zapata T., Galina E. INSULIN RESISTANCE AND HYPOTHYROIDISM.
Bibliographic Review. Universidad del Zulia. Faculty of Medicine. Graduate
División. Maracaibo, Venezuela. June 2010. 22p.

ABSTRACT

The IR represents the basic alteration in diseases such as obesity, metabolic

syndrome and type 2 diabetes mellitus. Is defined as the lack of appropriate
response by white tissue physiological concentrations of endogenous insulin,
causing alterations in the whole organism. Current investigations focus their
studies in the skeletal muscle, one of the white fabrics else involved in the IR.
Thyroid hormones regua carbohydrate metabolism, lipid and protein through
genomic actions and IR genomicas.El hypothyroidism due course with alteration
in the translocation of GLUT4, reduced glycogen synthesis, and glucose
catabolism of intracellular altered blood flow, and decreased muscle oxidative
capacity.

Key Words: Insulina, Insulino Resistencia, musculo esquelético, hipotiroidismo,

GLUT4

Galinazapata@yahoo.es
 INTRODUCCION

La resistencia a la insulina (RI), constituye un desorden metabólico

frecuente, consecuencia de una compleja interacción entre la predisposición
genética y factores ambientales. Representa la alteración de base de
patologías como la obesidad, el Síndrome metabólico y la Diabetes mellitus tipo
2. Y parece ser una manifestación de importancia clínica de diversas
enfermedades endocrinas, como el síndrome de ovario poliquístico (SOP),
enfermedades de la tiroides y suprarrenales

Se define como falta o insuficiente respuesta de tejidos blancos (higado,

tejido adiposo y muscular) a los niveles normales de insulina endógena
secretada. Normalmente se manifiesta como disminución en la captación de
glucosa mediada por la insulina (IMGU) a nivel del tejido adiposo y el músculo
esquelético (SM), y como un deterioro de la supresión de la producción
hepática de glucosa.

Músculo esquelético y la homeostasis

 Investigaciones actuales sugieren que el musculo esquelético(SM) es el
tejido que mayor presenta insulino resistencia y esto se debe a que el SM
juega un papel crucial en el mantenimiento de metabolismo de la glucosa
sistémica, con el 85% de la captación de glucosa de todo el cuerpo estimulada
por insulina. En el SM, la insulina estimula la captación de glucosa por el
aumento de la translocación de las moléculas de transporte de la glucosa,
principalmente GLUT4. Proceso que ocurre posterior a la unión de la insulina
con sus receptores transmembrana y ésta interacción media una cascada de
señalización molecular intracelular, que incluyendo la fosforilación consecutiva
de varias proteínas citosólicas, como moléculas de insulina sustrato del
receptor (IRS), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), y la proteína quinasa B (PKB /
Akt).Hasta la fecha, entre las cuatro diferentes moléculas IRS que se han
clonado, el IRS-1 e IRS-2 parecen ser los predominantes isoformas expresadas
en SM. moléculas IRS servir como sitios de atraque para determinadas
proteínas de señalización, como la PI3K, y desempeñan un papel clave para la
insulina corriente abajo de señalización [9]. Estudios recientes han propuesto
cuatro isoformas diferentes PI3K en SM humanos, participan en la PI3K
dependiente de la insulina vías de señalización [9]. Estas isoformas provocan
respuestas diferentes, y no específicos, inducidas por la insulina. Aunque el
vínculo molecular exacta entre PI3K y el transporte de glucosa no ha sido
completamente aclarada, sin embargo, la proteína quinasa B (PKB) o Akt (Akt /
PKB) y los miembros de la proteína quinasa C (PKC) la familia se ha sugerido
que las moléculas importantes en el metabolismo vía de señalización de la
insulina, lo que en última instancia a un aumento del transporte de glucosa
intracelular [9].
 La señalización de la insulina activa resultados en cascada en la liberación
de GLUT4 desde un compartimiento de depósito intracelular y su translocación
y fusión final con la membrana plasmática. Este es el paso limitante de la
velocidad para la absorción de la glucosa, que es transportada a través de la
membrana plasmática y dirigida a la vía oxidativa (glucólisis) o a la vía no
oxidativa (síntesis de glucógeno) [9].

Sin embargo, la utilización de glucosa en el SM no es completamente

independiente de los efectos metabólicos de la insulina en otros tejidos
periféricos, como el tejido adiposo (TA). Parece que IR a nivel de SM también
podría ser inducido secundariamente por IR en tejido adiposo. Más
concretamente, se ha demostrado que los ratones knock-out con GLUT4
específicas de AT había una alteración en IMGU SM, así, a pesar de
conservas expresión GLUT4 en este tejido [6]. Por otra parte, la sobreexpresión
de GLUT4 en el AT invierte la alteración en la IMGU observado en ratones
knock-out SM-específicas GLUT4, sin concomitantemente restaurar el
transporte de glucosa en SM [8]. Estos resultados experimentales han puesto
de relieve la importancia de la comunicación interactiva (cross-talk) entre AT y
SM en términos de regulación del balance glucometabólicas.

El SM es un tejido principal responsable de IMGU que recientemente ha

adquirido un gran interés, como un sitio importante participante en la RI
periférica. La mayor parte de los datos disponibles se han derivado de los
estudios en diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), donde SM se ha convertido en un
importante tejido periférico resistente a la insulina, a través de mecanismos
moleculares que están siendo ampliamente investigados.

A partir de los datos de investigaciones in vitro e in vivo de los seres

humanos y animales de laboratorio se ha observado un defecto de señalización
de insulina a nivel del transporte de glucosa en SM. En pacientes diabéticos
tipo 2, IMGU en SM se ha encontrado reducida de forma significativa en un
50%, sin aclarar si se trata de un defecto permanente o más bien una
regulación a la baja a corto plazo secundaria al estado diabético. Por otra parte,
una explicación adicional posible para el desarrollo de la RI en SM se relaciona
con alteraciones específicas en la vía de transducción de señales de la
insulina, incluyendo la disminución de IRS-1 contenido en proteínas, alteración
de la fosforilación del IRS-1, reducción de la actividad de PI3K, o expresión de
la proteína alterada de la subunidad reguladora de PI3K [9, 10]. Las
alteraciones en la expresión o la translocación de GLUT4 a la membrana
plasmática también se han implicado como posibles mecanismos patogénicos.
Sin embargo, si estos defectos son realmente una causa principal de IR o más
bien un efecto secundario a un medio metabólico alterado permanece aún sin
resolver [11].

A pesar de la considerable cantidad de evidencia que apoya el papel crítico

de SM para el desarrollo de IR en muchas entidades clínicas, los mecanismos
subyacentes exactos no han sido totalmente definidos y con mayor frecuencia
representan una compleja interacción entre múltiples factores extrínsecos e
intrínsecos.

Por lo general, IR en SM es considerado como el resultado final de una

compleja interacción que implican a varios tejidos diferentes. El AT puede
inducir IR a nivel de SM a través de la secreción de adipoquinas, mediadores
inflamatorios y factores de crecimiento. Factor de necrosis tumoral (TNF-), la
adiponectina y leptina son las principales adipoquinas que parecen estar
implicados en el desarrollo de la comunicación transversal entre AT y SM.
 El TNF es el principal factor autocrina / paracrina derivado del AT, lo que
provoca la liberación de ácidos grasos libres (AGL) de AT hacia el torrente
sanguíneo. Esto depende principalmente de la activación del factor nuclear B
(NFB) y está mediado por la supresión de muchos genes responsables de la
captación y utilización de glucosa y ácidos grasos libres [12, 13]. La liberación
de FFA mediada por la insulina afecta de señalización de la insulina en los
tejidos periféricos sensibles como SM [10]. Según la hipótesis de suministro de
lípidos, la mayor disponibilidad de ácidos grasos libres proporciona el sustrato
predominante para el metabolismo intermedio, lo que resulta en un incremento
de NADH / NAD+ y la proporción acetyl-CoA/CoA., así concentraciones
elevadas de ácidos grasos libres promueven la beta-oxidación, lo que
disminuye la captación de glucosa y la oxidación de ésta. Al mismo tiempo, la
remoción de ácidos grasos libres se reduce y su almacenamiento en forma de
gotas de triglicéridos en SM es significativamente mayor [14].

Además, la adiponectina, una adipocinas protectora secretada por los

adipocitos, desempeña un papel fundamental para la sensibilidad a la insulina
SM. La adiponectina estimula el catabolismo de ácidos grasos libres, ya sea
directamente o indirectamente a través de la estimulación de los receptores
nucleares PPAR, y promueve una marcada disminución de la circulación FFA y
los niveles de glucosa [15]. Por último, la leptina, una hormona secretada
principalmente por AT, actúa tanto sobre el hipotálamo y sobre los tejidos
diana, incluidas las SM y es significativamente involucrados en la
determinación de los mecanismos reguladores de acción periférica a la insulina
y la sensibilidad [16].

El sitio principal de la utilización de glucosa postabsortivo es SM y el

principal mecanismo de almacenamiento de la glucosa es a través de su
conversión en glucógeno. En los estados de la RI, una deficiencia en la
utilización de glucosa no oxidativa se ha relacionado principalmente con un
defecto en la síntesis de glucógeno. Freymond, en biopsias estudiadas del
músculo vasto lateral, tanto antes como durante una pinza-hiperinsulinémico
euglucémicos, demostró que los sujetos con IR tenían disminución de la
actividad de la glucógeno sintasa [17]. Este defecto en el nivel de actividad de
la glucógeno sintasa y la síntesis de glucógeno en SM, establece un
mecanismo patogénico más, de la IR sistémica subyacente e IR muscular.

Trastornos tiroideos y IR muscular

Las hormonas tiroideas (THS) constituyen importantes mediadores del

metabolismo corporal y afectan a diversos aspectos del metabolismo de la
glucosa y la participación metabólica de la insulina, a través de una variedad de
mecanismos. Los datos de los estudios en animales han demostrado que las
THS desempeñan un papel clave en la regulación y activación de los
receptores de insulina y las proteínas transportadoras de glucosa, en las vías
de señalización y en la expresión de diferentes isoformas de la miosina en el
SM [18-25].
 Además, THS regulan la diferenciación, el crecimiento y metabolismo de
casi todas las células del cuerpo humano. En el SM, triyodotironina (T3) regula
el tipo de fibra muscular y el contenido mitocondrial a través de una acción
genómica, que consiste en una modulación directa de la transcripción génica
mediante la activación ligando-dependiente de los receptores de TH (TR) y
elementos específicos de la respuesta TH (TRES). Otros efectos de la TH,
como la modulación de la actividad de canales iónicos, la movilización
intracelular, la fosfolipasa, y la activación de la cinasa, se han atribuido a las
acciones no genómicas de TH. Este modo de acción, explica la activación TH-
inducida de una cascada de señalización protagonizada por la activación de la
fosfolipasa C, la acumulación intracelular de inositol trifosfato (IP3), la
movilización y la fosforilación de la PKC y ERK 1 / 2, lo que resulta en última
instancia en la activación de la membrana plasmática de intercambiadores y
aumento del pH intracelular en las células del SM [26]. Además, con el mismo
modo de acción, induce una rápida fosforilación de p38 y tanto AMPK (AMP-
quinasa dependiente) en las fibras SM y estimula la biogénesis mitocondrial
[27].
El hipotiroidismo e IR muscular

El Hipotiroidismo (HP) se ha asociado con trastornos de la glucosa y

metabolismo de la insulina, con la participación de una secreción de insulina
defectuosa en respuesta a la glucosa, hiperinsulinemia, alteración de glucosa
periférica y de IR.

De acuerdo con datos in vivo, HP se asocia con una disminución de la

secreción de insulina inducida por glucosa en las células debido a los cambios
en las propiedades físico-químicas de las membranas de los islotes y
disminución de la cantidad de islotes [28].

Además, se sugiere que el HP es un estado de resistencia de insulina.

Curiosamente, incluso sutiles disminuciones en los niveles de TH dentro del
rango normal se ha demostrado que se correlacionan inversamente con los
marcadores de IR [29]. Los datos in vivo, que salen de los estudios en animales
con hipotiroidismo inducido por propiltiouracilo mostraron una asociación de HP
con IR mediada por adipocinas [30]. Mitrou, demostró que los pacientes
euglucémicos con clínica y subclínica de HP fueron resistentes a la insulina. En
un estudio reciente, los mismos autores apoya el papel importante de las
adipoquinas en IR, mostrando que una comida induce aumento de IL-6 y un
aumento concomitante de TNF-α, el cual parece ser el resultado y no la causa
de este proceso [4].

La IR en HP se asocia con una regulación negativa de una o más enzimas

intracelulares que participan en el catabolismo de la glucosa [31]. Una
alteración en la translocación de GLUT4 en la membrana plasmática también
se ha observado en los monocitos de pacientes con clínica y subclínica de HP,
en relación con una disminución de IMGU [32]. Dimitriadis, documentó una tasa
de disminución de la síntesis de glucógeno con concentraciones
suprafisiológicas de insulina en el SM de ratas hipotiroideas, así como una
disminución en la tasa de oxidación de la glucosa en todas las concentraciones
de insulina [33].
 Un efecto de la TH sobre los receptores de insulina se ha sugerido, pero los
datos existentes son bastante contradictorios, ya sea apoyando ninguna
relación entre el estado de la tiroides y la afinidad de los receptores de insulina
o disminución de receptores de alta afinidad de la insulina en HP [ 34]. El efecto
de la TH sobre la acción de la insulina en los tejidos periféricos como el SM no
se ha estudiado sistemáticamente en vivo. Dimitriadis y colaboradores
mostraron un aumento en los niveles de insulina plasmática inducida por la
ingesta de comida en pacientes con HP y una tasa sin cambios de la captación
de glucosa en los músculos del antebrazo y AT, indicando que IR es
posiblemente el resultado de la disminución del flujo sanguíneo en AT y SM
[35]. En apoyo de esto, Rochon y colaboradores, mostraron disminución de el
flujo de la sangre antebrazo y en las tasas de eliminación de glucosa de el AT
en pacientes con HP [36].

Es obvio que, a pesar de que el HP constituye un estado de resistencia de

insulina, más estudios se deben hacer a fin de clarificar los mecanismos
patogénicos subyacentes. Sin embargo, hay que mencionar que el IR parece
ser similar en pacientes con manifiesta clínica y subclínica con HP [38,37],
Mientras que el tratamiento con tiroxina no IMGU restaurar en el antebrazo de
los pacientes con HP, lo que sugiere que TH per se no puede ser el único
responsable de esta manifestación, que parece ser una interacción más
compleja entre los tejidos y moléculas.

En general se ha sugerido que la THS no son los únicos factores

implicados en el inicio de la cascada de IR, pero con mayor frecuencia
interactúan con diferentes tejidos y moléculas, con el fin de regular el
metabolismo de la glucosa y la acción de la insulina.

Resumen y Conclusiones

El SM constituye un tejido periférico sensible a la insulina, con un papel

importante en el mantenimiento de metabolismo de la glucosa sistémica.
Alteraciones específicas a nivel del receptor de insulina o la vía de transducción
de señales se han sugerido como los principales mecanismos patogénicos
subyacentes que conducen a IMGU deteriorada y la síntesis de glucógeno
defectuoso.

La IR en hipotiroidismo, se debe al deterioro en la translocación de los

GLUT4, disminución de la síntesis de glucógeno, y del catabolismo de la
glucosa intracelular, alteración del flujo sanguíneo, y disminución de la
capacidad oxidativo del músculo.

Con base en los datos presentados en este documento, es mucho hincapié

en que todos los pacientes con trastornos de la tiroides deben someterse a una
minuciosa evaluación del metabolismo, ya que IR-en particular a nivel de SM-
parece ser un característica destacada en esta patología. Mucho más estudios
clínicos y experimentales se requieren a fin de aclarar completamente la
fisiopatología subyacente de la relación entre la enfermedad clínicamente
significativa y la alteración de la sensibilidad a la insulina en SM.

Lista de las abreviaturas importantes

IR: Resistencia a la Insulina

HP: Hipotiroidismo
SM: El músculo esquelético
AT: El tejido adiposo
IMGU: de glucosa mediada por la insulina captación
GLUT4: Transportador de Glucosa de 4
IRS-1: Receptor de insulina sustrato-1
PI3K: Fosfatidilinositol 3-quinasa
Akt / PKB: Akt / proteína quinasa B
aPKC: Atípicas proteína quinasa C
GSK-3: El glucógeno sintasa quinasa-3
ERK 1 / 2: Reguladas por señales extracelulares quinasas 1 / 2
AS160: Akt sustrato de 160 kDa
mTOR: Objetivo de mamíferos de la rapamicina
MAPKs: Mitógenos activados por la proteína quinasas
IP3: El inositol trifosfato
AMPK: Quinasa dependiente de AMP
PKA: La proteína quinasa A
TNF-a: Factor de necrosis tumoral-a
FFA: Ácidos grasos libres
Il-6: La interleucina-6
NFB: Factor nuclear B
PPAR: Peroxisoma proliferador activado del receptor-
PGC-1a: PPAR 1a coactivador
eNOS: La óxido nítrico sintasa endotelial
NADPH: NADPH
ROS: Especies reactivas del oxígeno
RAS: sistema renina-angiotensina-aldosterona
OXPHOS: Fosforilación oxidativa
THS: Hormonas tiroideas
TR: Receptores de la hormona tiroidea
TRES: Tiroides elementos de respuesta hormonal
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